JP2010516680A - キナーゼ阻害薬化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、共に2007年1月19日に出願された米国特許出願第60/881,791号、及び第60/881,792号の利益を主張するものである。この両出願の内容は、その全体が、参照することで本明細書に組み入れられる。
本発明は、新規なピリジン及びピリダジン誘導体、それらの塩、溶媒和物、水和物、並びに多形体に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物を含む組成物、並びにタンパク質キナーゼの調節に関連する疾患及び状態を治療する方法におけるそのような組成物の使用に関する。
タンパク質キナーゼは、タンパク質のチロシン、セリン、及びスレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。細胞の一生の多くの局面(例えば、細胞成長、分化、増殖、細胞周期、及び生存)は、タンパク質キナーゼ活性に依存している。さらに、タンパク質キナーゼの異常活性は、癌及び炎症等の数多くの障害と関連付けられてきた。従って、タンパク質キナーゼ活性を調節する方法の識別に対して、非常に多くの労力が向けられてきた。特に、タンパク質キナーゼ阻害薬として作用する小分子を識別する多くの試みが実施されてきた。
本発明は、ピリジン及びピリダジン誘導体化合物、その化合物を含む組成物、並びにその化合物及び化合物組成物を用いる方法に関する。この化合物及びそれを含む組成物は、タンパク質キナーゼ調節活性によって媒介される若しくはそれと関連するものを含む疾患又は疾患の症状の治療、又は予防に有用である。
ここで:
R1は、各々、1乃至4個の独立したZ1で任意に置換されていてもよい、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり;
R2は、各々、1乃至4個の独立したZ2で任意に置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はアミドであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、又はアルキルアミノであり;
R4は、水素又はCH3であり;
R5は、水素、NH2、又はCH3であり;
Z1及びZ2は、各々、独立して、ハロゲン、CN、NO2、OR15、SR15、S(O)2OR15、NR15R16、C1‐C2パーフルオロアルキル、C1‐C2パーフルオロアルコキシ、1,2‐メチレンジオキシ、C(O)OR15、C(O)NR15R16、OC(O)NR15R16、NR15C(O)NR15R16、C(NR16)NR15R16、NR15C(NR16)NR15R16、S(O)2NR15R16、R17、C(O)R17、NR15C(O)R17、S(O)R17、S(O)2R17、R16、オキソ、C(O)R16、C(O)(CH2)nOH、(CH2)nOR15、(CH2)nC(O)NR15R16、NR15S(O)2R17であって、ここで、nは、独立して、0乃至6のこれらを含む数であり;
R15は、各々、独立して、水素、C1‐C4アルキル、又はC3‐C6シクロアルキルであり;
R16は、各々、独立して、水素、アルケニル、アルキニル、C3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1‐C4アルキル、又はC3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールで置換されたC1‐C4アルキルであり;
R17は、各々、独立して、C3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1‐C4アルキル、又はC3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールで置換されたC1‐C4アルキルであり;並びに、
Xは、N又はCR5である。
定義
「改善」及び「治療」という用語は、交換可能に使用され、両語共に、疾患(例:本明細書で示す疾患または障害)の発症若しくは進行の低下、抑制、減衰、減少、停止、又は安定化を意味する。
例:動力学的に有利である多形体が熱力学的により安定な多形体に変換されるにつれて、保存中に錠剤が崩壊する)、又はその両方(例:ある多形体の錠剤は、高湿度においてより崩壊を起こしやすい)の変化の結果生じ得る。多形体の異なる物理的特性は、その加工に影響を及ぼし得る。例えば粒子の形状又はサイズ分布のために、一方の多形体は、他方よりも溶媒和物を形成しやすい、又は、ろ過若しくは洗浄で不純物取り除くことがより難しい、等が例えば考えられる。
ここで:
R1は、各々、1乃至4個の独立したZ1で任意に置換されていてもよい、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり;
R2は、各々、1乃至4個の独立したZ2で任意に置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はアミドであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、又はアルキルアミノであり;
R4は、水素又はCH3であり;
R5は、水素、NH2、又はCH3であり;
Z1及びZ2は、各々、独立して、ハロゲン、CN、NO2、OR15、SR15、S(O)2OR15、NR15R16、C1‐C2パーフルオロアルキル、C1‐C2パーフルオロアルコキシ、1,2‐メチレンジオキシ、C(O)OR15、C(O)NR15R16、OC(O)NR15R16、NR15C(O)NR15R16、C(NR16)NR15R16、NR15C(NR16)NR15R16、S(O)2NR15R16、R17、C(O)R17、NR15C(O)R17、S(O)R17、S(O)2R17、R16、オキソ、C(O)R16、C(O)(CH2)nOH、(CH2)nOR15、(CH2)nC(O)NR15R16、NR15S(O)2R17であって、ここで、nは、独立して、0乃至6のこれらを含む数であり;
R15は、各々、独立して、水素、C1‐C4アルキル、又はC3‐C6シクロアルキルであり;
R16は、各々、独立して、水素、アルケニル、アルキニル、C3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1‐C4アルキル、又はC3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールで置換されたC1‐C4アルキルであり;
R17は、各々、独立して、C3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1‐C4アルキル、又はC3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールで置換されたC1‐C4アルキルであり;並びに、
Xは、N又はCR5である。
ここで:
R1は、任意に置換されていてもよい、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり;
R2は、任意に置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、又はアルキルアミノである。
ここで:
R1は、任意に置換されていてもよい、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり;
R2は、任意に置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノであり;及び、
R4は、NH2である。
(4‐{6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐イル}‐フェニル)‐モルホリン‐4‐イル‐メタノン;
(4‐{6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐イル}‐フェニル)‐(4‐メチル‐ピペラジン‐1‐イル)‐メタノン;
(4‐{6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐イル}‐フェニル)‐ピペラジン‐1‐イル‐メタノン;
4‐{6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐イル}‐N‐(2‐ジエチルアミノ‐エチル)‐ベンズアミド;
4‐{6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐イル}‐N,N‐ジメチル‐ベンズアミド;
(4‐{6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐イル}‐フェニル)‐(4‐モルホリン‐4‐イル‐ピペリジン‐1‐イル)‐メタノン;
4‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐ピリミジン‐5‐イル‐ピリダジン‐3‐イルアミン;
4‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐[1‐(テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]‐ピリダジン‐3‐イルアミン;
4‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐(1‐ピペリジン‐4‐イル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)‐ピリダジン‐3‐イルアミン;
3‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐2‐メチル‐5‐(1‐ピペリジン‐4‐イル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)‐ピリジン;
4‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐(6‐モルホリン‐4‐イル‐ピリジン‐3‐イル)‐ピリダジン‐3‐イルアミン;
4‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐[6‐(4‐メチル‐ピペラジン‐1‐イル)‐ピリジン‐3‐イル]‐ピリダジン‐3‐イルアミン;
4‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐[4‐(4‐メチル‐ピペラジン‐1‐イル)‐フェニル]‐ピリダジン‐3‐イルアミン;
(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐モルホリン‐4‐イル‐メタノン;
(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐(4‐モルホリン‐4‐イル‐ピペリジン‐1‐イル)‐メタノン;
(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐(4‐ピロリジン‐1‐イル‐ピペリジン‐1‐イル)‐メタノン塩酸塩;
(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐ピペラジン‐1‐イル‐メタノン塩酸塩;
[1,4]ジアゼパン‐1‐イル‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐メタノン;
3‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐2‐メチル‐5‐[1‐(テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]‐ピリジン;
5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐6’‐モルホリン‐4‐イル‐[3,3’]ビピリジニル;
3‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐2‐メチル‐5‐[1‐(テトラヒドロ‐フラン‐3‐イル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]‐ピリジン;
2‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐エタノール;
3‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐5‐[1‐(2‐メトキシ‐エチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]‐2‐メチル‐ピリジン;
5’‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6’‐メチル‐[3,3’]ビピリジニル‐5‐カルボン酸ジメチルアミド;
3‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐2‐メチル‐5‐[1‐(テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イルメチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]‐ピリジン;
5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐2’‐モルホリン‐4‐イル‐[3,4’]ビピリジニル;
2‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐N,N‐ジメチル‐アセタミド;
5‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐1,3‐ジヒドロ‐インドール‐2‐オン;
3‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐5‐{1‐[1‐(2‐メトキシ‐エチル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル}‐2‐メチル‐ピリジン;
2‐[4‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐ピペリジン‐1‐イル]‐エタノール;
4‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐ピペリジン‐1‐カルボン酸ジメチルアミド;
1‐[4‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐ピペリジン‐1‐イル]‐2‐ヒドロキシ‐エタノン;
4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐カルボン酸ジメチルアミド;
2‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐2‐メチル‐プロパン‐1‐オール;
4‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐ピリミジン;
2‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐ピリミジン;
5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐3’,6’‐ジヒドロ‐2’H‐[3,4’]ビピリジニル‐1’‐カルボン酸ジメチルアミド;
{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐3’,6’‐ジヒドロ‐2’H‐[3,4’]ビピリジニル‐1’‐イル}‐モルホリン‐4‐イル‐メタノン;
6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐カルボン酸ピリジン‐4‐イルアミド;
6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐カルボン酸メチルアミド;
6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐カルボン酸(テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル)‐アミド;
6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐カルボン酸ピリジン‐3‐イルアミド;
6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐カルボン酸ピリミジン‐5‐イルアミド。
別の実施形態によると、本発明は、疾患若しくは障害若しくはその症状(例:本明細書で示すもの)に苦しむ、又はそれらに感受性を持つ対象を治療する方法を提供し、その方法は、該対象に、本発明の化合物又は組成物の効果量を投与する工程を含む。そのような疾患は、本技術分野で公知であり、本明細書にも開示される。
試験化合物に対しては、実質的に以下に示す手順に従って、生化学的活性についてのアッセイが実施される。最終的な反応容量25μl中にて、Met(h)(5‐10mU)を、8mMのMOPS pH7.0、0.2mMのEDTA、250μMのKKKSPGEYVNIEFG、10mMの酢酸マグネシウム、及び[γ‐33P‐ATP](比活性およそ500cpm/pmol、必要に応じた濃度)と共にインキュベートする。MgATP混合物を添加することで反応を開始する。室温にて40分間インキュベートした後、3%リン酸溶液5μlを添加して反応を停止する。次に、10μlの反応物をP30フィルターマット上へスポットし、75mMリン酸中にて5分間3回、メタノール中にて1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション測定に掛ける。
化合物に対しては、実質的に以下に示す手順に従って、生化学的活性についてのアッセイが実施される。最終的な反応容量25μl中にて、Ron(h)(5‐10mU)を、8mMのMOPS pH7.0、0.2mMのEDTA、250μMのKKSRGDYMTMQIG、10mMの酢酸マグネシウム、及び[γ‐33P‐ATP](比活性およそ500cpm/pmol、必要に応じた濃度)と共にインキュベートする。MgATP混合物を添加することで反応を開始する。室温にて40分間インキュベートした後、3%リン酸溶液5μlを添加して反応を停止する。次に、10μlの反応物をP30フィルターマット上へスポットし、75mMリン酸中にて5分間3回、メタノール中にて1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーション測定に掛ける。
本アッセイには、A549細胞を用いる。細胞を、増殖培地(RPMI+10%FBS)中、40000個/ウェルの密度で24ウェルプレート中へ播種し、37℃で一晩培養して接着させる。細胞を飢餓培地(RPMI+1%BSA)に曝露する。試験化合物の希釈物をプレートへ添加し、37℃で1時間インキュベートする。次に、細胞を室温まで15分間冷却し、続いて、40ng/mlのHGFで15分間刺激する。細胞を氷冷PBSで1回洗浄し、次に、110μl/ウェルの溶解バッファー(Cell Signaling #9803+0.2%プロテアーゼ阻害剤、Sigma P1860)により、4℃で1時間溶解した。細胞ライセートをマイクロ遠心チューブに移し、10000rpmにて10分間4℃で遠心に掛け、リン酸化HGFRを、Human Phospho‐HGF R/c‐Met ELISAキット(R&D、DYC2480)により、製造元の説明書に従って定量する。
Claims (11)
- 式I又はIIの化合物:
ここで:
R1は、各々、1乃至4個の独立したZ1で任意に置換されていてもよい、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり;
R2は、各々、1乃至4個の独立したZ2で任意に置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はアミドであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、又はアルキルアミノであり;
R4は、水素又はCH3であり;
R5は、水素、NH2、又はCH3であり;
Z1及びZ2は、各々、独立して、ハロゲン、CN、NO2、OR15、SR15、S(O)2OR15、NR15R16、C1‐C2パーフルオロアルキル、C1‐C2パーフルオロアルコキシ、1,2‐メチレンジオキシ、C(O)OR15、C(O)NR15R16、OC(O)NR15R16、NR15C(O)NR15R16、C(NR16)NR15R16、NR15C(NR16)NR15R16、S(O)2NR15R16、R17、C(O)R17、NR15C(O)R17、S(O)R17、S(O)2R17、R16、オキソ、C(O)R16、C(O)(CH2)nOH、(CH2)nOR15、(CH2)nC(O)NR15R16、NR15S(O)2R17であって、ここで、nは、独立して、0乃至6のこれらを含む数であり;
R15は、各々、独立して、水素、C1‐C4アルキル、又はC3‐C6シクロアルキルであり;
R16は、各々、独立して、水素、アルケニル、アルキニル、C3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1‐C4アルキル、又はC3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールで置換されたC1‐C4アルキルであり;
R17は、各々、独立して、C3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1‐C4アルキル、又はC3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールで置換されたC1‐C4アルキルであり;並びに、
Xは、N又はCR5である、
化合物、若しくはその塩;又はそのプロドラッグ、若しくはそのプロドラッグの塩;又はその水和物、溶媒和物、若しくは多形体。 - R3がHである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、1乃至4個の独立したZ2で任意に置換されていてもよいヘテロ環である、請求項1に記載の化合物。
- 前記の化合物が、
(4‐{6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐イル}‐フェニル)‐モルホリン‐4‐イル‐メタノン;
(4‐{6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐イル}‐フェニル)‐(4‐メチル‐ピペラジン‐1‐イル)‐メタノン;
(4‐{6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐イル}‐フェニル)‐ピペラジン‐1‐イル‐メタノン;
4‐{6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐イル}‐N‐(2‐ジエチルアミノ‐エチル)‐ベンズアミド;
4‐{6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐イル}‐N,N‐ジメチル‐ベンズアミド;
(4‐{6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐イル}‐フェニル)‐(4‐モルホリン‐4‐イル‐ピペリジン‐1‐イル)‐メタノン;
4‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐ピリミジン‐5‐イル‐ピリダジン‐3‐イルアミン;
4‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐[1‐(テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]‐ピリダジン‐3‐イルアミン;
4‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐(1‐ピペリジン‐4‐イル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)‐ピリダジン‐3‐イルアミン;
3‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐2‐メチル‐5‐(1‐ピペリジン‐4‐イル‐1H‐ピラゾール‐4‐イル)‐ピリジン;
4‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐(6‐モルホリン‐4‐イル‐ピリジン‐3‐イル)‐ピリダジン‐3‐イルアミン;
4‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐[6‐(4‐メチル‐ピペラジン‐1‐イル)‐ピリジン‐3‐イル]‐ピリダジン‐3‐イルアミン;
4‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐[4‐(4‐メチル‐ピペラジン‐1‐イル)‐フェニル]‐ピリダジン‐3‐イルアミン;
(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐モルホリン‐4‐イル‐メタノン;
(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐(4‐モルホリン‐4‐イル‐ピペリジン‐1‐イル)‐メタノン;
(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐(4‐ピロリジン‐1‐イル‐ピペリジン‐1‐イル)‐メタノン塩酸塩;
(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐ピペラジン‐1‐イル‐メタノン塩酸塩;
[1,4]ジアゼパン‐1‐イル‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐メタノン;
3‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐2‐メチル‐5‐[1‐(テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]‐ピリジン;
5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐6’‐モルホリン‐4‐イル‐[3,3’]ビピリジニル;
3‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐2‐メチル‐5‐[1‐(テトラヒドロ‐フラン‐3‐イル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]‐ピリジン;
2‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐エタノール;
3‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐5‐[1‐(2‐メトキシ‐エチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]‐2‐メチル‐ピリジン;
5’‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6’‐メチル‐[3,3’]ビピリジニル‐5‐カルボン酸ジメチルアミド;
3‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐2‐メチル‐5‐[1‐(テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イルメチル)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]‐ピリジン;
5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐2’‐モルホリン‐4‐イル‐[3,4’]ビピリジニル;
2‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐N,N‐ジメチル‐アセタミド;
5‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐1,3‐ジヒドロ‐インドール‐2‐オン;
3‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐5‐{1‐[1‐(2‐メトキシ‐エチル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐1H‐ピラゾール‐4‐イル}‐2‐メチル‐ピリジン;
2‐[4‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐ピペリジン‐1‐イル]‐エタノール;
4‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐ピペリジン‐1‐カルボン酸ジメチルアミド;
1‐[4‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐ピペリジン‐1‐イル]‐2‐ヒドロキシ‐エタノン;
4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐カルボン酸ジメチルアミド;
2‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐2‐メチル‐プロパン‐1‐オール;
4‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐ピリミジン;
2‐(4‐{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐ピリジン‐3‐イル}‐ピラゾール‐1‐イル)‐ピリミジン;
5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐3’,6’‐ジヒドロ‐2’H‐[3,4’]ビピリジニル‐1’‐カルボン酸ジメチルアミド;
{5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐6‐メチル‐3’,6’‐ジヒドロ‐2’H‐[3,4’]ビピリジニル‐1’‐イル}‐モルホリン‐4‐イル‐メタノン;
6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐カルボン酸ピリジン‐4‐イルアミド;
6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐カルボン酸メチルアミド;
6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐カルボン酸(テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル)‐アミド;
6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐カルボン酸ピリジン‐3‐イルアミド;
6‐アミノ‐5‐[1‐(2,6‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐フェニル)‐エトキシ]‐ピリダジン‐3‐カルボン酸ピリミジン‐5‐イルアミド、
のうちの一つである、請求項1に記載の化合物。 - 対象の疾患を治療する方法であって、該対象に、請求項1に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 対象の疾患を治療する方法であって、該対象に、請求項1に記載の化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記の疾患が、c‐metキナーゼ又はronキナーゼによって媒介される、請求項7に記載の方法。
- 前記の疾患が、癌又は増殖性疾患である、請求項7に記載の方法。
- 前記の疾患が、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、及び骨癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、グリオーマ、及び肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頚部扁平上皮癌である、請求項7に記載の方法。
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