发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐:
其中:
环A为芳基或杂芳基;
G为CR4或N原子;
R1选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、-NR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氧代基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
R2选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和环烷基;
R3相同或不同,各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、-(CH2)rNR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、-(CH2)sNR9R10、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
R4选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、烯基、炔基、氰基、氨基、环烷基和杂环基;
R5和R6相同或不同,各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基和杂环基;
R7选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基;
R8相同或不同,各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
R9和R10相同或不同,各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基和杂环基;
n为1、2、3或4;
p为0、1、2或3;
q为0、1、2或3;
r为0、1、2或3;且
s为0、1、2或3。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐:
其中:
环A为芳基或杂芳基;
G为CR4或N原子;
R1选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、-NR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
R2选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和环烷基;
R3相同或不同,各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、-(CH2)rNR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、-(CH2)sNR9R10、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
R4选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、烯基、炔基、氰基、氨基、环烷基和杂环基;
R5和R6相同或不同,各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基和杂环基;
R7选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基;
R8相同或不同,各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基和杂环基;
R9和R10相同或不同,各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基和杂环基;
n为1、2、3或4;
p为0、1、2或3;
q为0、1、2或3;
r为0、1、2或3;且
s为0、1、2或3。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐:
其中:环A、R1至R4和n如通式(I)化合物中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐:
其中:环A、R1至R3和n如通式(I)化合物中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中环A为苯基、5元或6元杂芳基;优选地,环A为苯基或噻吩基。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中
为
R
3a、R
3b、R
3c和R
3d相同或不同,各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、-(CH
2)
rNR
5R
6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、-(CH
2)
sNR
9R
10、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;R
5、R
6、R
9、R
10、r和s如通式(I)中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其为通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐:
其中:
R3a、R3b和R3c相同或不同,各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、-(CH2)rNR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、-(CH2)sNR9R10、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;优选地,R3a、R3b和R3c相同或不同,各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、羟基、氰基、氨基、6至10元芳基和5至10元杂芳基,其中所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基和-(CH2)sNR9R10中的一个或多个取代基取代;
G、R1、R2、R5、R6、R9、R10、s和r如通式(I)化合物中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中R1选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基和杂环基,其中所述的烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10和-C(O)(CH2)pNR9R10中的一个或多个取代基取代;优选地,R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、3至10元环烷基氧基、3至10元杂环基氧基、3至10元环烷基和3至10元杂环基,其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至10元环烷基氧基、3至10元杂环基氧基、3至10元环烷基和3至10元杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、、-NR9R10和-C(O)(CH2)pNR9R10中的一个或多个取代基取代;更优选地,R1选自C1-6烷氧基、3至10元环烷基氧基、3至10元杂环基氧基和3至10元杂环基,其中所述的C1-6烷氧基、3至10元环烷基氧基、3至10元杂环基氧基和3至10元杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10和-C(O)(CH2)pNR9R10中的一个或多个取代基取代;R7至R10、q和p如通式(I)化合物中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中R
1选自
R
0相同或不同,各自独立地选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、-C(O)(CH
2)
qOR
7、-NHC(O)R
8、-C(O)R
8、NR
9R
10和-C(O)(CH
2)
pNR
9R
10中的一个或多个取代基取代;t为0、1、2、3或4;R
7至R
10、q和p如通式(I)化合物中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中R
1选自
R
0相同或不同,各自独立地选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、-C(O)(CH
2)
qOR
7、-NHC(O)R
8、-C(O)R
8、-NR
9R
10和-C(O)(CH
2)
pNR
9R
10中的一个或多个取代基取代;t为0、1、2、3或4;R
7至R
10、q和p如通式(I)化合物中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中R2为C1-6烷基;优选为甲基。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中R3相同或不同,各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、羟基、氰基、氨基、6至10元芳基和5至10元杂芳基,其中所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基和-(CH2)sNR9R10中的一个或多个取代基取代;R9、R10和s如通式(I)化合物中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)、通式(II)或通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中R4选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和3至6元环烷基氧基。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)、通式(II)或通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中R4选自氢原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中R3a选自氢原子、C1-6烷基和卤素;优选地,R3a选自氢原子、甲基和卤素。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中R3b选自氢原子、C1-6烷基和羟C1-6烷基,其中所述的C1-6烷基和羟C1-6烷基各自独立地被卤素取代。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中R3c选自氢原子、C1-6烷基和氨基;优选地,R3c为氢原子和氨基。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中n为1、2或3;优选地,n为2。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中R7选自氢原子、C1-6烷基和卤代C1-6烷基;优选地,R7为C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中R8相同或不同,且各自独立地为C1-6烷基或3至6元环烷基;其中所述的C1-6烷基任选被卤素或氰基中的一个或多个取代基取代;所述的3至6元环烷基优选为环丙基。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中R9和R10相同或不同,各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中p为1。
在本公开的一些优选的实施方案中,一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中q为1。
表A本公开的典型化合物包括但不限于:
本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐:
其中:
R1选自烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基,其中所述的烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
G、R2、R7至R10、q和p如通式(I)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐:
其中:
R1选自烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基,其中所述的烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
R2、R4、R7至R10、q和p如通式(II)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐:
其中:
R1选自烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基,其中所述的烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
R2、R7至R10、q和p如通式(III)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IMC)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐:
其中:
R1选自烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基,其中所述的烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
G、R2、R7至R10、q和p如通式(I)化合物中所定义。
以上通式(IA)、(IIA)、(IIIA)和(IMC)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中R1选自C1-6烷氧基、3至10元环烷基氧基、3至10元杂环基氧基和3至10元杂环基,其中所述的C1-6烷氧基、3至10元环烷基氧基、3至10元杂环基氧基和3至10元杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10和-C(O)(CH2)pNR9R10中的一个或多个取代基取代;R7至R10、q和p如通式(I)化合物中所定义。
本公开的典型中间体化合物包括但不限于:
本公开的另一方面涉及通式通式(IC)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐:
其中:
X为卤素或羟基,优选为溴原子或羟基;
环A、G、R2、R3和n如通式(I)中所定义。
本公开的典型中间体化合物包括但不限于:
本公开的另一方面涉及通式(IMA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐:
其中:G、R1、R2、R3a和R3b如通式(IM)化合物中所定义。
本公开的典型中间体化合物包括但不限于:
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法,该方法包括以下步骤:
通式(IA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IB)化合物发生反应,得到通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐;
其中:
M为HCl;
y为0或1;
R1选自烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基,其中所述的烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
环A、G、R2、R3、R7至R10、n、q和p如通式(I)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法,该方法包括以下步骤:
通式(IIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IB)化合物发生反应,得到通式(II)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐;
其中:
M为HCl;
y为0或1;
R1选自烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基,其中所述的烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
环A、R2至R4、R7至R10、n、q和p如通式(II)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法,该方法包括以下步骤:
通式(IIIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IB)化合物发生反应,得到通式(III)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐;
其中:
M为HCl;
y为0或1;
R1选自烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基,其中所述的烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
环A、R2、R3、R7至R10、n、q和p如通式(III)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法,该方法包括以下步骤:
通式(IMC)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IMD)化合物发生反应,得到通式(IM)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐;
其中:
M为HCl;
y为0或1;
R1选自烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基,其中所述的烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
G、R2、R3a、R3b、R3c、R7至R10、q和p如通式(IM)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法,该方法包括以下步骤:
通式(IMA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐发生还原反应,得到通式(IM)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐;
其中:
R3c为NH2;
G、R1、R2、R3a和R3b如通式(IM)化合物中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法,该方法包括以下步骤:
通式(IC)化合物或其可药用的盐与化合物
发生反应,得到通式(I)的化合物;
X为卤素或羟基,优选为溴原子或羟基;
当X为卤素,优选为溴原子时,通式(IC)化合物或其可药用的盐与化合物
发生偶联反应,得到通式(I)的化合物;
当X为羟基时,通式(IC)化合物或其可药用的盐与化合物
发生亲核取代反应,得到通式(I)的化合物;
环A、G、R1、R2、R3和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法,该方法包括以下步骤:
通式(IIC)化合物或其可药用的盐与化合物
发生反应,得到通式(II)的化合物;
X为卤素或羟基,优选为溴原子或羟基;
当X为卤素,优选为溴原子时,通式(IIC)化合物或其可药用的盐与
化合物发生偶联反应,得到通式(II)的化合物;
当X为羟基时,通式(IIC)化合物或其可药用的盐与化合物
发生亲核取代反应,得到通式(II)的化合物;
环A、R1、R2、R3、R4和n如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法,该方法包括以下步骤:
通式(IIIC)化合物或其可药用的盐与化合物
发生反应,得到通式(III)的化合物;
X为卤素或羟基,优选为溴原子或羟基;
当X为卤素,优选为溴原子时,通式(IIIC)化合物或其可药用的盐与
化合物发生偶联反应,得到通式(III)的化合物;
当X为羟基时,通式(IIIC)化合物或其可药用的盐与化合物
发生亲核取代反应,得到通式(III)的化合物;
环A、R1、R2、R3和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物,所述药物组合物含有治疗有效量的本公开通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IM)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IM)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物,在制备用于抑制SOS1的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IM)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐,或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合征(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病的药物中的用途,优选在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途,所述的癌症选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤;所述的RAS病优选为1型神经纤维瘤病(NF1);所述的肺癌优选为非小细胞肺癌,进一步优选为转移性非小细胞肺癌;所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病;所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤;所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤;所述的骨瘤优选为骨软骨瘤;所述肝癌优选为肝细胞癌;所述头颈瘤优选为头颈鳞状细胞癌;所述肉瘤优选为骨肉瘤;所述结肠直肠癌优选为结肠癌或直肠癌。
本公开还涉及一种抑制SOS1的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IM)及表A或所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防SOS1介导的疾病的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IM)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合征(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病的方法,优选治疗癌症的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IM)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用盐,或包含其的药物组合物;其中所述的癌症优选选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤;所述的RAS病优选为1型神经纤维瘤病(NF1);所述的肺癌优选为非小细胞肺癌,进一步优选为转移性非小细胞肺癌;所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病;所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤;所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤;所述的骨瘤优选为骨软骨瘤;所述肝癌优选为肝细胞癌;所述头颈瘤优选为头颈鳞状细胞癌;所述肉瘤优选为骨肉瘤;所述结肠直肠癌优选为结肠癌或直肠癌。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IM)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物,其用作药物。
本公开还涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IM)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其用作SOS1抑制剂。
本公开还涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IM)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其治疗和/或预防SOS1介导的疾病。
本公开还涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IM)及表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其用于治疗和/或预防癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病,优选用于治疗和/或预防癌症;其中所述的癌症优选选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤;所述的RAS病优选为I型神经纤维瘤病(NF1);所述的肺癌优选为非小细胞肺癌,进一步优选为转移性非小细胞肺癌;所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病;所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤;所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤;所述的骨瘤优选为骨软骨瘤;所述肝癌优选为肝细胞癌;所述头颈瘤优选为头颈鳞状细胞癌;所述肉瘤优选为骨肉瘤;所述结肠直肠癌优选为结肠癌或直肠癌。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式,通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此,本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药,吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型,例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。本公开
作为一般性指导,活性化合物优选是以单位剂量的方式,或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1~1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外,可含有一种或多种辅料,所述辅料选自以下成分:填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同,组合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收,因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油,或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂,以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油,或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂,乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射,将注射液或微乳注入患者的血流中。或者,最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度,可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术,用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外,可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的,可使用任何调和固定油。此外,脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体,因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的,药物的给药剂量依赖于多种因素,包括但并非限定于以下因素:所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等;另外,最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述,在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团,其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团,优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基,更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基,及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基,非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基,其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基,其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团,优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子,更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选独立地任选选自烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物,其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基化合物,其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基,环烷基环包含3至20个碳原子,优选包含3至12个碳原子,优选包含3至10个碳原子(例如3、4、5、6、7、8、9或10个),更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等;多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元,单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团,其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元,更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基,优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括:
术语“稠环烷基”指5至20元,系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团,其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元,更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基,优选为双环或三环,更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括:
术语“桥环烷基”指5至20元,任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团,其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元,更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基,优选为双环、三环或四环,更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括:
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为环烷基,非限制性实例包括
等;优选
环烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基),其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,其优选为一个或多个以下基团,其独立地选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基,其包含3至20个环原子,其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子,所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜),但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分,其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子,其中1~4个(例如1、2、3和4个)是杂原子;更优选包含3至10个环原子(例如3、4、5、6、7、8、9和10个),其中1-3是杂原子(例如1、2和3个);更优选包含3至6个环原子,其中1-3个是杂原子;最优选包含5或6个环原子,其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元,单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团,其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子,所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜),其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元,更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基,优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括:
术语“稠杂环基”指5至20元,系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团,一个或多个环可以含有一个或多个双键,其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子,所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜),其余环原子为碳。优选为6至14元,更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基,优选为双环或三环,更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括:
术语“桥杂环基”指5至14元,任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团,其可以含有一个或多个双键,其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子,所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜),其余环原子为碳。优选为6至14元,更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基,优选为双环、三环或四环,更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括:
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂环基,其非限制性实例包括:
杂环基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团,优选为6至10元,例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为芳基环,其非限制性实例包括:
芳基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系,其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元),更优选为5元或6元,例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环,其非限制性实例包括:
杂芳基可以是取代的或非取代的,当被取代时,其可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基(即1价基团),或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基(即2价基团)即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变,用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基和硝基中的1-3个取代基所取代。
术语“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团,参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”,5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例,优选地,所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基,例如:三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基等;可以是C1-10烷基或取代烷基,优选烷氧基或芳基取代的烷基,更优选C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基,最优选C1-4烷氧基取代的C1-4烷基,例如:甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)等;可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基,例如:甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等;可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基;也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-,其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-,其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-,其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-,其中杂芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-,其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代,其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代,其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代,其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指被烷基被一个或多个羟基取代,其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”或“氧代”指“=O”。
术语“羰基”指C=O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-,其中烷基和环烷基如上所定义。
本公开还包括各种氘化形式的化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质,或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成,氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性,并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性,从而获得某些治疗优势。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生,该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如,“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在,该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子,优选为1至5个,更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如,具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物,以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐,这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性,且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中,或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱,例如氢氧化钠和氢氧化钾,以及有机碱,例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言,术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异,取决于受体的年龄和一般情况,也取决于具体的活性物质,个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“溶剂化物”是指本公开的化合物与一种或多种,优选地为1-3种,无论是有机的还是无机的溶剂分子的物理结合。该物理结合包括氢键。在某些情况下,例如,当在结晶固体的晶格中掺入一种或多种,优选1-3种溶剂分子时,溶剂化物将被分离。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域公知的。
“前药”是指可以在生理条件下,例如通过在血液中水解,在体内转化以产生活性原药化合物。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型,在合理的医学判断范围内,适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症,具有合理的获益/风险比,并且对预期的用途是有效。
本文所使用的,单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用,反之亦然,除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时,表明该参数可以变化±10%,并且有时更优选地在±5%之内。如本领域技术人员将理解的,当参数不是关键的时,通常仅出于说明目的给出数字,而不是限制。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如,具有本公开的结构,除了用“氘”或“氚”代替氢,或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟,或者用11C-,13C-,或者14C-富集的碳(11C-,13C-,或者14C-碳标记;11C-,13C-,或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针,或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂,或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的,本公开采用如下技术方案:
方案一
本公开通式(I)所示的化合物或其盐的制备方法,或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐制备方法,包括以下步骤:
通式(IA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IB)化合物在碱性条件下,偶联剂存在下发生反应,得到通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐;
其中:
M为HCl;
y为0或1;
R1选自烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基,其中所述的烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
环A、G、R2、R3、R7至R10、n、q和p如通式(I)中所定义。
方案二
本公开通式(II)所示的化合物或其盐的制备方法,或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐制备方法,包括以下步骤:
通式(IIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IB)化合物在碱性条件下,偶联剂存在下发生反应,得到通式(II)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐;
其中:
M为HCl;
y为0或1;
R1选自烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基,其中所述的烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
环A、R2至R4、R7至R10、n、q和p如通式(II)化合物中所定义。
方案三
本公开通式(III)所示的化合物或其盐的制备方法,或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐制备方法,包括以下步骤:
通式(IIIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IB)化合物在碱性条件下,偶联剂存在下发生反应,得到通式(III)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐;
其中:
M为HCl;
y为0或1;
R1选自烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基,其中所述的烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
环A、R2、R3、R7至R10、n、q和p如通式(III)化合物中所定义。
方案四
本公开通式(IM)所示的化合物或其盐的制备方法,或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐制备方法,包括以下步骤:
通式(IMC)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐与通式(IMD)化合物在碱性条件下,偶联剂存在下发生反应,得到通式(IM)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐;
其中:
M为HCl;
y为0或1;
R1选自烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基,其中所述的烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-C(O)(CH2)qOR7、-NHC(O)R8、-C(O)R8、-NR9R10、-C(O)(CH2)pNR9R10、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代;
G、R2、R3a、R3b、R3c、R7至R10、q和p如通式(IM)化合物中所定义。
方案一至方案四中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类,所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯,所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾;优选为N,N-二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
方案一至方案四中所用的缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷;优选为苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
上述反应优选在溶剂中进行,所用溶剂包括但不限于:醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案五
本公开通式(IM)所示的化合物或其盐的制备方法,或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐制备方法,包括以下步骤:
通式(IMA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐在催化剂存在下发生还原反应,得到通式(IM)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐;
其中:
R3c为NH2;
G、R1、R2、R3a和R3b如通式(IM)化合物中所定义。
方案五中所用的催化剂包括但不限于钯碳、铁粉、雷尼镍、锌粉、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯,优选为钯碳。所用的还原剂包括但不限于氢气、稀盐酸、醋酸或稀硫酸,优选为氢气。
上述反应优选在溶剂中进行,所用溶剂包括但不限于:醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案六
本公开通式(I)所示的化合物或其盐的制备方法,或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐制备方法,包括以下步骤:
通式(IC)化合物或其可药用的盐与化合物
发生反应,得到通式(I)的化合物;
X为卤素或羟基,优选为溴原子或羟基;
当X为卤素,优选为溴原子时,通式(IC)化合物或其可药用的盐与
化合物在碱性条件下,在催化剂存在下,发生偶联反应,得到通式(I)的化合物;
当X为羟基时,通式(IC)化合物或其可药用的盐与化合物
在碱性条件下,发生亲核取代反应,得到通式(I)的化合物;
环A、G、R1、R2、R3和n如通式(I)中所定义。
方案六中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类,所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯,所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾;优选为碳酸钠或碳酸铯。
方案六中所用的催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯等,优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
上述反应优选在溶剂中进行,所用溶剂包括但不限于:醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开,但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M,测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商:Agilent,MS型号:6110/6120Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商:waters,MS型号:waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商:THERMO,MS型号:THERMO Q Exactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm~0.2mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm~0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成,或可购买自ABCR GmbH&Co.KG,Acros Organics,Aldrich Chemical Company,韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明,反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空,充入氢气,反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明,溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明,反应的温度为室温,为20℃~30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC),反应所使用的展开剂,纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括:A:二氯甲烷/甲醇体系,B:正己烷/乙酸乙酯体系,C:石油醚/乙酸乙酯体系,,溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节,也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6,7-二甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺1
第一步
3-溴-5,6-二甲氧吡啶-2-胺1b
将化合物5,6-二甲氧基吡啶-2-胺1a(2g,13mmol,上海毕得医药科技有限公司),溶于10mL冰乙酸中,冰浴下滴加溴素(2.0g,13mmol),搅拌反应3小时,反应液减压浓缩,加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL),乙酸乙酯萃取(50mL×3),有机相减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化所得残余物,得到标题化合物1b(2g)。产率:66.1%。
MS m/z(ESI):233.1[M+1]。
第二步
N-(3-溴-5,6-二甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺1c
将化合物1b(1.3g,5.6mmol),溶于20mL1,,4-二氧六环中,加入5mL乙酸酐,50℃搅拌反应14小时,反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化所得残余物,得到标题化合物1c(1.3g)。产率:84.7%。
MS m/z(ESI):275.1[M+1]。
第三步
2-乙酰氨基-5,6-二甲氧基烟酸甲酯1d
将化合物1c(1.3g,4.7mmol),溶于50mL甲醇中,加入[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(692mg,0.95mmol),三乙胺(956mg,9.45mmol),一氧化碳置换三次,90℃搅拌反应14小时,反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化所得残余物,得到标题化合物1d(400mg)。产率:33.3%。
MS m/z(ESI):255.0[M+1]。
第四步
6,7-二甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酚1e
将化合物1d(400mg,1.6mmol),溶于5mL甲酰胺中,封管145℃反应48小时,反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化所得残余物,得到标题化合物1e(100mg),产率:28.7%。
MS m/z(ESI):222.2[M+1]。
第五步
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6,7-二甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-
胺1
将化合物1e(100mg,0.45mmol),化合物(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺盐酸盐1f(102mg,0.45mmol,采用专利申请“WO2019122129A1”中说明书第141页的实施例B-5公开的方法制备而得),苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(260mg,0.59mmol),1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(138mg,0.9mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌10分钟,然后60℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,用高效液相制备纯化所得标题化合物1(3mg),产率:1.7%。MS m/z(ESI):393.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),7.61-7.58(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.12-6.99(m,1H),5.82(q,1H),4.08(s,3H),3.99(s,3H),2.39(s,3H),1.68(d,3H)。
实施例2
N-((1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺2
第一步
6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酚2b
将化合物2-氨基-5-溴烟酸2a(5g,23mmol,上海毕得医药有限公司),溶于2mL乙酸酐中,回流反应8小时,冷却静止过夜,稍微搅拌后析出大量固体,过滤,滤饼少量乙酸酐洗,将滤饼加入到40mL氨水中,先室温搅拌4小时,再60℃搅拌0.5小时,冷却至室温,冰水浴下滴加浓盐酸,调节pH至8左右(先溶解,后析出固体),过滤,滤饼水洗,真空干燥后得到标题化合物2b(4.5g),产率:81.4%。MS m/z(ESI):240.1[M+1]。
第二步
(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺2c
将化合物2b(400mg,1.7mmol),化合物1f(315mg,1.7mmol),苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(958mg,2.1mmol),1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(380mg,2.5mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌10分钟,然后60℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化所得残余物,得到标题化合物2c(260mg),产率:37.9%。
MS m/z(ESI):411.2[M+1]。
第三步
N-((1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺2
将化合物(S)-四氢呋喃3-羟基2d(65mg,0.73mmol,上海韶远试剂有限公司),溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中,加入钠氢(30mg,0.743mmol,60%),搅拌反应1小时后,加入化合物2c(100mg,0.24mmol),碘化亚铜(18mg,0.1mmol),然后90℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,用高效液相制备纯化所得标题化合物2(10mg),产率:9.8%。
MS m/z(ESI):419.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),8.23(s,1H)7.64-7.61(m,1H),7.50-7.49(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.14-6.92(m,1H),5.86(q,1H),5.23(s,1H),4.08-3.96(m,4H),2.45-2.39(m,4H),2.25-2.22(m,1H),1.72(d,3H)。
实施例3
2,2-二氟-2-(2-氟-3-((R)-1-((2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯基)乙醇3
第一步
(S)-2-甲基-6-((-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酚3a
将化合物6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酚2b(400mg,1.7mmol),溶于3mL 1,4-二氧六环中,加入1.5mL化合物2d,甲烷磺酸基(2-(二叔丁基膦)-3-甲氧基-6-甲基,2',4,6-三异丙基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(112mg,0.13mmol),碳酸铯(1.6g,5mmol),氮气保护,微波100℃反应1小时,反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物3a(80mg)。产率:19.4%。MS m/z(ESI):248.2[M+1]。
第二步
2,2-二氟-2-(2-氟-3-((R)-1-((2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯基)乙醇3
将化合物3a(80mg,0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL),依次加入化合物(R)-2-(3-(1-乙基胺)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醇盐酸盐3b(71mg,0.32mmol,采用专利申请“US20190194192A1”中说明书第105页的实施例B-5公开的方法制备而得),苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(171mg,0.39mmol)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(74mg,0.49mmol),氮气置换三次,加热至80℃反应14小时。冷却,用高效液相制备纯化所得标题化合物3(20mg),产率:13.8%。
MS m/z(ESI):449.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.66(s,1H),8.19(s,1H),7.61-7.58(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.23-7.20(m,1H),5.86(q,1H),5.22-5.20(m,1H),4.08-3.93(m,6H),2.46-2.36(m,4H),2.24-2.22(m,1H),1.70(d,3H)。
实施例4
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺4
第一步
6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酚4a
将化合物2b(600mg,2.5mmol),溶于50mL甲醇中,加入硝酸铈铵(8.2g,15mmol)回流反应5小时,反应液减压浓缩,加入20mL水,有固体析出,过滤,滤饼水洗,真空干燥得到标题化合物4a(250mg)。产率:30%。
MS m/z(ESI):271.1[M+1]。
第二步
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酚4c
将化合物4a(100mg,0.37mmol),2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷4b(78mg,0.37mmol),溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺和1mL水中,加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(27mg,0.037mmol),碳酸钠(78mg,0.74mmol),氮气保护,微波100℃反应1小时,反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物4c(70mg),产率:69.1%。
MS m/z(ESI):274.2[M+1]。
第三步
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺4
将化合物4c(70mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL),依次加入化合物(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐4d(53mg,0.56mmol,采用专利申请“WO2018115380A1”中说明书第106页的实施例B-6n公开的方法制备而得),N,N-二异丙基乙胺(50mg,0.4mmol),苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(147mg,0.33mmoL)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(58mg,0.38mmol),氮气置换三次,加热至80℃反应14小时。冷却后浓缩,用高效液相制备纯化所得标题化合物4(15mg),产率:15.7%。
MS m/z(ESI):460.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),7.00-6.98(m,2H),6.82(s,1H),6.19-6.17(m,1H),5.62(q,1H),4.35-4.33(m,2H),4.09(s,3H),3.94-3.92(m,2H),2.59-2.57(m,2H),2.49(s,3H),1.70(d,3H)。
实施例5
2-甲基-N-((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺5
第一步
N-((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺5b
将化合物3a(80mg,0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL),依次加入化合物(R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙烷-1-胺基盐酸盐5a(67mg,0.32mmol,采用专利申请“WO2018/172250”中说明书第117页的实施例INT-29公开的方法制备而得),N,N-二异丙基乙胺(67mg,0.52mmol),苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(172mg,0.38mmoL)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(74mg,0.48mmol),氮气置换三次,加热至80℃反应14小时。冷却,过滤,滤液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物5b(40mg),产率:28.4%。
MS m/z(ESI):435.2[M+1]。
第二步
2-甲基-N-((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺5
将化合物5b(40mg,0.10mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL),加入水(1mL),室温搅拌10分钟,依次加入四三苯基膦钯(10mg,0.01mmol),碳酸钾(25mg,0.18mmol)和N-甲基-1-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲胺(22mg,0.10mmol,上海毕得医药科技有限公司),氮气置换三次,加热至100℃搅拌反应16小时。冷却,用硅藻土过滤,滤液减压浓缩干,用高效液相制备纯化所得标题化合物5(2mg),产率:4.6%。
MS m/z(ESI):476.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),7.50-7.38(m,5H),7.38(d,1H),7.19(s,1H),6.08(q,1H),5.20(dq,1H),4.05-3.95(m,5H),3.90(td,1H),2.58-2.20(m,8H),1.84(d,3H)。
实施例6
N-((R)-1-(2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺6
第一步
(R)-N-(1-(4-羟基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺6b
将化合物2b(200mg,0.83mmol),化合物(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺6a(106.8mg,0.83mmol,梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)溶于5mL二甲基亚砜中,依次加入碘化亚铜(31.7mg,0.17mmol),L-脯氨酸(9.6mg,83μmol),氮气置换三次,加热至100℃反应14小时。冷却,过滤,滤液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物6b(100mg),产率:41.8%。
MS m/z(ESI):287.4[M+1]。
第二步
N-((R)-1-(2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺6
采用实施例5中的合成路线,将第一步原料化合物3a替换为化合物6b,制得化合物6(3mg),产率:5.9%。
MS m/z(ESI):516.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.74(s,1H),7.57-7.56(m,1H),7.51-7.47(m,2H),7.42-7.40(m,1H),7.37(m,1H),7.57-7.37(m,6H),7.25(s,1H),6.25(q,1H),4.55-4.52(m,1H),4.28(s,2H),3.78–3.58(m,3H),3.53–3.36(m,1H),3.71(s,3H),2.61(s,3H),2.40-2.34(m,1H),2.32-2.18(m,1H),1.96(s,3H),1.88(d,3H)。
实施例7
(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙酮7
第一步
(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺7b
将化合物4a(60mg,222.2μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL),依次加入化合物(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺盐酸盐7a(60mg,222.2mmol,采用专利申请“CN110167928A”中说明书第89页的实施例B-6a公开的方法制备而得),N,N-二异丙基乙胺(29mg,224.4μmol),苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(128mg,289.4μmol)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(51mg,335mmol),氮气置换三次,加热至80℃反应14小时。冷却,过滤,滤液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物7b(106mg),产率:98.1%。
MS m/z(ESI):487.2[M+1]。
第二步
(R)-1-(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮7d
将化合物7b(106mg,218μmol),化合物1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮7c(72mg,286.7μmol),溶于5mL 1,4-二氧六环和1mL水中,加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(17.8mg,21.8μmol),碳酸钠(46.2mg,436.0μmol),氮气保护,加热至80℃反应14小时,反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物7d(105mg),产率:90.8%。
MS m/z(ESI):531.0[M+1]。
第三步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙酮7
将化合物7d(105mg,197.9μmol)溶于甲醇5mL,加入10%的钯碳催化剂110mg,氢气置换3次,搅拌反应16小时,过滤,滤液浓缩至干,用高效液相制备纯化所得标题化合物7(5mg),产率:5.1%。
MS m/z(ESI):503.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),6.98(d,2H),6.81(s,1H),5.59(dt,1H),4.72(d,1H),4.09(s,3H),4.06(s,1H),3.24(dd,2H),2.76(t,1H),2.47(s,3H),2.15(d,3H),2.03(d,1H),1.96(d,1H),1.70(dp,2H),1.63(d,3H)。
实施例8
N-((R)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺8
第一步
(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺8a
将化合物2b(500mg,2.08mmol),化合物7a(564mg,2.08mmol),N,N-二异丙基乙胺(323mg,2.5mmol),苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(1.2g,2.7mmol),1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(476mg,3.12mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌10分钟,然后80℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物8a(431mg),产率:45.3%。MS m/z(ESI):456.2[M+1]。
第二步
N-((R)-1-(2-甲基-4-((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺8b
将化合物8a(310mg,0.68mmol),化合物6a(123mg,0.96mmol)溶于二氧六环中(6mL),依次加入醋酸钯(31mg,0.13mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(79mg,0.14mmol),氮气置换三次,加热至100℃反应14小时。冷却,过滤,滤液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物8b(200mg),产率:58.4%。
MS m/z(ESI):504.4[M+1]。
第三步
N-((R)-1-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺8
将化合物8b(200mg,397.2μmol)溶于甲醇5mL,加入10%的钯碳催化剂100mg,氢气置换3次,搅拌反应16小时,过滤,滤液浓缩至干,用高效液相制备纯化所得标题化合物8(56mg),产率:29.7%。
MS m/z(ESI):474.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.48(d,1H),7.62(d,1H),7.05–6.93(m,2H),6.81(d,1H),5.64(q,1H),4.56(p,1H),3.74(dd,1H),3.67–3.59(m,1H),3.53(td,1H),3.37–3.34(m,1H),2.48(s,3H),2.37(ddt,1H),2.14–2.06(m,1H),1.97(s,3H),1.65(d,3H)。
实施例9
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮9
第一步
(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯9b
将化合物2c(294mg,0.71mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯9a(288mg,0.93mmol),溶于5mL 1,4-二氧六环和1mL水中,加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(59mg,72.3μmol),碳酸钠(155mg,1.46mmol),氮气保护,加热至80℃反应5小时,反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物9b(290mg),产率:78.9%。
MS m/z(ESI):514[M+1]。
第二步
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺9c
将化合物9b(290mg,0.56mmol)溶于3mL二氯甲烷中,滴加1mL三氟乙酸,加毕,搅拌反应1小时。有机相浓缩,得到标题化合物9c(233mg),产率:99%。MS m/z(ESI):414.2[M+1]。
第三步
(R)-1-(4-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲氨基)乙酮9d
将化合物9c(233mg,0.56mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(65mg,0.63mmol,上海皓鸿生物医药科技有限公司)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中,加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(159mg,0.67mmol),N,N-二异丙基乙胺(292mg,2.2mmol),搅拌反应14小时。减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物9d(280mg),产率:99.6%。
MS m/z(ESI):499.1[M+1]。
第四步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)-2-(二甲氨基)乙酮9
将化合物9d(280mg,561.3μmol)溶于甲醇5mL,加入10%的钯碳催化剂200mg,氢气置换3次,搅拌反应16小时,过滤,滤液浓缩至干,用高效液相制备纯化所得标题化合物9(9mg),产率:3.2%。
MS m/z(ESI):501.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),7.94-7.81(m,1H),7.58(d,1H),7.50(t,1H),7.21(t,1H),6.92(t,1H),6.22(s,1H),5.82(p,1H),4.81(s,1H),4.30(d,1H),3.28-3.08(m,3H),2.96(t,1H),2.69(t,1H),2.59(s,3H),2.33(s,6H),1.98(s,2H),1.72(d,3H),1.69-1.66(m,2H)。
实施例10
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺10
第一步
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酚10a
将化合物2b(200mg,0.83mmol),化合物4b(350mg,1.67mmol),溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺,5ml 1,4-二氧六环和1mL水中,加入四三苯基膦钯(192.6mg,0.17mmol),碳酸钠(176.6mg,1.67mmol),氮气保护,微波105℃反应1.5小时,反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化到标题化合物10a(200mg),产率:99%。
MS m/z(ESI):244.0[M+1]。
第二步
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺10
将化合物10a(200mg,0.82mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL),依次加入化合物4d(237mg,0.99mmol),N,N-二异丙基乙胺(106mg,0.82mmol),苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(545mg,1.23mmol)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(150mg,0.99mmol),氮气置换三次,室温搅拌10分钟,加热至80℃反应16小时。冷却,用高效液相制备纯化所得标题化合物10(150mg),产率:42.5%。MS m/z(ESI):430.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.14(s,1H),7.10(s,1H),6.99(s,1H),6.82(s,1H),6.64-6.60(m,1H),6.34(s,1H),5.68-5.66(m,2H),4.36-4.33(m,2H),3.97-3.95(m,3H),2.67(s,3H),2.58-2.56(s,2H),1.73(d,3H)。
实施例11
(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲氨基)乙酮11
第一步
(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯11a
将化合物7b(129mg,0.26mmol),化合物9a(107mg,0.35mmol),溶于5mL1,4-二氧六环和1mL水中,加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(22mg,26.9μmol),碳酸钠(57mg,0.54mmol),氮气保护,加热至80℃反应14小时,反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物11a(142mg),产率:90.3%。
MS m/z(ESI):589.2[M+1]。
第二步
(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺11b
将化合物11a(142mg,0.24mmol)溶于3mL二氯甲烷中,滴加1mL三氟乙酸,加毕,搅拌反应1小时。有机相浓缩,得到标题化合物11b(117mg),产率:99%。
MS m/z(ESI):489.2[M+1]。
第三步
(R)-2-(二甲氨基)-1-(4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮11c
将化合物11b(117mg,0.24mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(30mg,0.29mmol,上海皓鸿生物医药科技有限公司)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中,加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(68mg,0.29mmol),N,N-二异丙基乙胺(124mg,0.96mmol),搅拌反应14小时。减压浓缩,用薄层层析以展开剂体系C纯化得到标题化合物11c(70mg),产率:50.9%。
MS m/z(ESI):574.1[M+1]。
第四步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲氨基)乙酮11
将化合物11c(24mg,41.8μmol)溶于2mL甲醇中,加入铁粉(22mg,0.39mmol),氯化铵(23mg,0.43μmol),回流反应1小时,反应液冷却至室温,过滤,滤液浓缩至干,用高效液相制备纯化所得标题化合物11(8.4mg),产率:36.9%。MS m/z(ESI):544.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),6.98(d,2H),6.81(s,1H),6.10(d,1H),5.60(q,1H),4.26(d,2H),4.07(s,3H),3.78(d,2H),3.43(s,2H),3.32(p,6H),2.62(d,2H),2.48(s,3H),1.62(d,3H)。
实施例12
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺12
将化合物2c(50mg,0.12mmol),化合物4b(25.5mg,0.12mmol),溶于2mL二氧六环和0.5mL水中,加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg,0.012mmol),碳酸钠(25.77mg,2mmol),氮气保护,加热至80℃反应14小时,反应液减压浓缩,用高效液相制备纯化所得标题化合物12(5mg),产率:10%。
MS m/z(ESI):415.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),7.93(s,1H),7.58(t,1H),7.53(t,1H),7.23(t,1H),6.94(t,1H),6.35(s,1H),6.14(s,1H),5.87-5.81(m,1H),4.40(d,2H),4.01(t,2H),2.62(s,5H),1.75(d,3H)。
实施例13
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺13
将化合物12(50mg,120μmol)溶于5mL甲醇中,加入10%的钯碳催化剂10mg,用氢气置换气3次,搅拌反应16小时。将反应液用硅藻土过滤,滤液旋干后用高效液相制备纯化得到标题化合物13(2mg),产率:4%。
MS m/z(ESI):417.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),7.94(s,1H),7.56(dt,2H),7.24(t,1H),6.94(t,1H),6.17(s,1H),5.82(s,1H),4.17(d,2H),3.60(t,2H),3.02(d,1H),2.60(s,3H),2.03(q,4H),1.75(d,3H)。
实施例14
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
采用实施例3中的合成路线,将第二步原料化合物3b替换为化合物4d,制得标题化合物14(6mg),产率:6.8%。
MS m/z(ESI):434.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.65(d,1H),8.15(d,1H),7.00(d,2H),6.83(d,1H),5.65(q,1H),5.20(m,1H),4.11-3.99(m,3H),3.95(td,1H),2.52(s,3H),2.37(m,1H),2.21(dt,1H),1.67(d,3H)。
实施例15
(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮15
采用实施例10的合成路线,将第一步原料化合物2b替换为化合物4a,化合物4b替换为化合物7c,制得标题化合物15(72mg),产率:41.3%。
MS m/z(ESI):501.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,1H),7.06(s,1H),6.90(d,1H),6.81(q,1H),6.00-5.80(m,2H),5.61(td,1H),4.25-4.20(m,1H),4.13(q,1H),4.10(s,3H),3.88(s,2H),3.79(t,1H),3.64(t,1H),2.61(d,3H),2.60-2.46(m,2H),2.14(d,3H),1.65(d,3H)。
实施例16
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺16
将化合物10(20mg,0.046mmol)溶于5mL甲醇中,加入10%的钯碳催化剂11mg,氢气置换3次,搅拌反应16小时,过滤,滤液浓缩至干,用高效液相制备纯化所得标题化合物16(8mg),产率:39.8%。
MS m/z(ESI):432.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.04(s,1H),7.10(s,1H),6.98(s,1H),6.83(s,1H),6.49(br,1H),5.66-5.65(m,1H),4.14-4.10(m,2H),3.08-4.05(m,2H),.359-3.50(m,2H),2.96(br,1H),2.66(s,2H),1.90-1.86(m,5H),1.72(d,3H)。
实施例17
(R)-2-(3-(1-((6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基-1-醇17
采用实施例4的合成路线,将第三步原料化合物4d替换为3b,制得标题化合物17(30mg),产率:13.3%。
MS m/z(ESI):475.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),7.67-7.58(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.23-7.20(t,1H),6.20-6.19(m,1H),5.88(q,1H),4.36-4.34(m,2H),4.18(s,3H),4.08-4.02(m,2H),3.99-3.93(m,2H),2.62-2.59(m,2H),2.44(s,3H),1.68(d,3H)。
实施例18
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙酮18
第一步
1-(4-(4-羟基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮18a
将化合物2b(250mg,1.04mmol),化合物7c(267mg,1.06mmol),溶于5mL1,4-二氧六环和1mL水中,加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(39mg,53.3μmol),碳酸钠(221mg,2.0mmol),氮气保护,微波110℃反应1小时,反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物18a(240mg),产率:81%。MS m/z(ESI):285.0[M+1]。
第二步
1-(4-(4-羟基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙酮18b
将化合物18a(100mg,0.35mmol)溶于5mL甲醇中,加入10%的钯碳催化剂30mg,氢气置换3次,搅拌反应16小时,过滤,滤液浓缩至干,用柱层析以洗脱剂体系A纯化所得标题化合物18b(60mg),产率:59.6%。
MS m/z(ESI):287.1[M+1]。
第三步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙酮18
将化合物18b(60mg,0.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL),依次加入化合物3b(54mg,0.21mmol),苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(186mg,0.42mmol)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(64mg,0.42mmol),氮气置换三次,室温搅拌10分钟,加热至80℃反应16小时。冷却,用高效液相制备纯化所得标题化合物18(13mg),产率:12.7%。
MS m/z(ESI):488.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.00-8.99(s,1H),8.89(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.57-7.54(m,1H),7.32-7.29(m,1H),6.07-6.03(m,1H),4.77-4.74(m,1H),4.16-4.12(m,1H),4.06-4.00(m,2H),2.92-2.85(m,1H),2.83-2.81(m,2H),2.67(s,3H),2.20(s,3H),2.10-2.02(m,2H),1.81-1.79(m,5H)。
实施例19
(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙酮19
第一步
(R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯19a
将化合物8a(100mg,0.22mmol),化合物9a(67.8mg,0.22mmol),溶于5mL1,4-二氧六环和1mL水中,加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(32.1mg,43.8μmol),碳酸钠(69.7mg,0.66mmol),氮气保护,微波100℃反应1.5小时,反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物19a(100mg),产率:81.7%。
MS m/z(ESI):559.2[M+1]。
第二步
(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺三氟醋酸盐19b
将化合物19a(340mg,0.75mmol)溶于3mL二氯甲烷中,滴加1mL三氟乙酸,加毕,搅拌反应1小时。反应液浓缩,得到标题化合物19b(400mg),产率:3.29%。
MS m/z(ESI):459.2[M+1]。
第三步
(R)-2-甲氧基-1-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮19d
将化合物19b(99.8mg,174.5μmol),N,N-二异丙基乙胺(67.8mg,523.5μmol)溶于5mL二氯甲烷中,冰浴下加入化合物甲氧基乙酰氯19c(18.9mg,174.5μmol,上海皓鸿生物医药科技有限公司),维持温度反应0.5小时,减压浓缩,用薄层层析以展开剂体系C纯化得到标题化合物19d(80mg),产率:86.4%。
MS m/z(ESI):531.1[M+1]。
第四步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙酮19
将化合物19d(80mg,150.8μmol)溶于甲醇5mL和1mL水中,加入铁粉(84.2mg,1.5mmol),80℃搅拌反应3小时,反应液冷却至室温,过滤,滤液浓缩至干,用高效液相制备纯化所得标题化合物19(5mg),产率:6.6%。
MS m/z(ESI):501.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.09-9.06(m,1H),8.75(s,1H),7.01(d,2H),6.83(s,1H),6.43-6.41(m,1H),5.68-5.64(m,1H),4.62(s,1H),4.30-4.25(m,4H),3.89-3.83(m,2H),3.45(s,3H),2.77-2.71(m,2H),2.56(s,3H),1.67(d,3H)。
实施例20
(R)-2-(3-(1-((6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醇20
采用实施例10的合成路线,将第二步原料化合物4d替换为化合物3b,制得标题化合物20(40mg),产率:8.1%。
MS m/z(ESI):445.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.20(s,1H),8.98(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.69-7.68(m,1H)7.56-7.54(m,1H),6.60(q,1H),6.07(d,1H),4.41-4.40(m,1H),4.06-4.00(m,5H),2.68-2.66(m,5H),1.80(d,3H)。
实施例21
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,7-二甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺21
第一步
2-氨基-5-溴-6-甲基烟酸21b
将化合物21a(2.0g,13.1mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺,室温下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(2.46g,13.8mmol),搅拌反应2小时。反应液用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭,乙酸乙酯萃取(30mL×3),饱和氯化钠溶液(30mL)水洗后,有机相浓缩,用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物21b(1.7g),产率:51.5%。MS m/z(ESI):232.2[M+1]。
第二步
6-溴-2,7-二甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酚21c
将化合物21b(1.7g,7.36mmol),溶于20mL乙酸酐中,回流反应8小时,冷却静止过夜,稍微搅拌后析出大量固体,过滤,滤饼少量乙酸酐洗,将滤饼加入到20mL氨水中,先室温搅拌4小时,再60℃搅拌0.5小时,冷却至室温,冰水浴下滴加稀盐酸,调节pH至8左右(先溶解,后析出固体),过滤,滤饼水洗,真空干燥后,即标题化合物21c(500mg),产率:26.7%。
MS m/z(ESI):255.1[M+1]。
第三步
(S)-2,7-二甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酚21d
将化合物21c(211.7mg,0.83mmol),溶于3mL 1,4-二氧六环中,加入1.5mL化合物2d,甲烷磺酸基(2-(二叔丁基膦)-3-甲氧基-6-甲基,2',4,6-三异丙基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(69.8mg,0.083mmol),碳酸铯(542mg,1.67mmol),氮气置换,微波100℃反应1小时,反应液减压浓缩,用薄层层析以展开剂体系A纯化得到标题化合物21d(30mg),产率:13.8%。
MS m/z(ESI):262.2[M+1]。
第四步
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,7-二甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺21
将化合物21d(40mg,0.153mmol),化合物4d(36.8mg,0.153mmol),N,N-二异丙基乙胺(29.7mg,0.229mmol),苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(88.0mg,0.199mmol),1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(35.0mg,0.229mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌10分钟,然后80℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,用高效液相制备纯化得到标题化合物21(6mg),产率:8.8%。MS m/z(ESI):448.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.02(s,1H),7.01-6.99(m,2H),7.69-7.68(m,1H),6.83-6.82(m,1H),5.64(q,1H),5.22-5.20(m,1H),4.11-3.96(m,4H),2.58(s,3H),2.50(s,3H),2.25-2.24(m,1H),2.22-2.20(m,1H),1.66(d,3H)。
实施例22
(R)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮22
采用实施例10的合成路线,将第一步原料化合物4b替换为化合物7c,制得化合物22(30mg),产率:13.3%。
MS m/z(ESI):471.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.09-9.06(d,1H),8.75(s,1H),7.01(d,2H),6.83(s,1H),6.43(s,1H),5.68-5.64(m,1H),4.32-4.30(m,2H),3.89-3.83(m,2H),2.69-2.68(m,2H),2.51(s,3H),2.22(d,3H),1.67(d,3H)。
实施例23
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲基-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5-胺
第一步
3-氨基-6-氯哒嗪-4-羧酸乙酯23b
将化合物3,6-二氯哒嗪-4-羧酸乙酯23a(3g,13.5mmol),三乙胺(1.36g,13.5mmol),20mL氨的1,4-二氧六环溶液混合,封管100℃反应14小时,冷却至室温,反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物23b(1.2g),产率:43.9%。
MS m/z(ESI):202.2[M+1]。
第二步
3-氨基-6-氯哒嗪-4-羧酸23c
将化合物23b(1g,4.96mmol)溶于甲醇20mL和2mL水中,加入氢氧化锂(1.18g,49.6mmol),搅拌反应14小时,反应液浓缩,滴加稀盐酸调节pH至5左右,析出固体,静置后过滤,将滤饼抽干得到标题化合物23c(0.7g),产率:81.3%。MS m/z(ESI):174.2[M+1]。
第三步
3-氯-7-甲基嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5-酚23d
将化合物23c(0.7g,4.03mmol),溶于20mL乙酸酐中,回流反应8小时,冷却静止过夜,稍微搅拌后析出大量固体,过滤,滤饼少量乙酸酐洗,将滤饼加入到20mL氨水中,先室温搅拌4小时,再60℃搅拌0.5小时,冷却至室温,冰水浴下滴加浓盐酸,调节pH至8左右(先溶解,后析出固体),过滤,滤饼水洗,真空干燥后得白色固体,即标题化合物23d(260mg),产率:33.1%。
MS m/z(ESI):197.1[M+1]。
第四步
(S)-7-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5-酚23e
将化合物23d(100mg,0.51mmol),1,10-菲罗啉(55mg,0.35mmol),碘化亚铜(29mg,0.15mmol),碳酸铯(331.5mg,1.01mmol),2mL(S)-(+)3-羟基-四氢呋喃混合,氮气保护,微波120℃搅拌反应4小时。反应液减压浓缩,用薄层层析以展开剂体系A纯化得到标题化合物23e(15mg),产率:11.8%。
MS m/z(ESI):249.1[M+1]。
第五步
N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲基-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5-胺23
将化合物23e(15mg,66.6μmol),化合物4d(14.6mg,66.6μmol),N,N-二异丙基乙胺(7.8mg,66.6μmol),苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(34.9mg,78.9μmol),1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(13.8mg,91μmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌10分钟,然后80℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,用高效液相制备纯化得到标题化合物23(2mg),产率:7.5%。
MS m/z(ESI):435.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.02(s,1H),7.00-6.97(m,2H),,6.83(s,1H),5.88-5.87(m,1H),5.62-5.61(m,1H),4.61-4.59(m,1H),4.13-3.98(m,4H),2.47(s,3H),2.45-2.43(m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.66(d,3H)。
实施例24
(R)-2-(3-(1-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醇24
第一步
3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5-酚24a
将化合物23d(50mg,0.25mmol),化合物4b(80.1mg,0.38mmol),溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺,3mL 1,4-二氧六环和1mL水中,加入四三苯基膦钯(58mg,0.05mmol),碳酸钠(53.9mg,0.51mmol),氮气保护,微波105℃反应1.5小时,反应液减压浓缩,用薄层层析以展开剂体系A纯化得到标题化合物24a(30mg),产率:48.2%。
MS m/z(ESI):245.2[M+1]。
第二步
(R)-2-(3-(1-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醇24
将化合物24a(30mg,122.8μmol),化合物3b(31.4mg,122.8μmol),N,N-二异丙基乙胺(15.9mg,122.8μmol),苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(108.6mg,245.6μmol),1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(37.4mg,245.6μmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌10分钟,然后80℃搅拌反应14小时。反应液减压浓缩,用高效液相制备纯化得到标题化合物24(6mg),产率:10.9%。MS m/z(ESI):446.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.69(s,1H),7.65-7.62(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.26-7.23(t,1H),7.02(s,1H),5.90(q,1H),4.47-4.45(m,2H),4.07-4.01(m,4H),2.86-2.82(m,2H),2.56(s,3H),1.74(d,3H)。
实施例25
(R)-1-(4-(5-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲基嘧啶并[4,5-c]哒嗪-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮25
采用实施例24的合成路线,将第一步原料化合物4b替换为化合物7c,第二步原料化合物3b替换为化合物4d制得标题化合物25(15mg),产率:6.0%。MS m/z(ESI):472.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.71-8.64(m,1H),7.00(d,2H),6.90-6.84(m,2H),5.65(q,1H),4.40-4.37(m,2H),3.93-3.85(m,2H),3.03-3.00(m,1H),2.86-2.85(m,1H),2.60(s,3H),2.24-2.20(m,3H),1.70(d,3H)。
实施例26
(R)-1-(4-(5-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲基嘧啶并[4,5-c]哒嗪-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮26
采用实施例24的合成路线,将第一步原料化合物4b替换为化合物7c制得标题化合物26(10mg),产率:3.9%。
MS m/z(ESI):487.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.72-7.67(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.12(d,1H),6.60-6.64(m,1H),4.29-4.28(m,1H),4.05(t,2H),3.81-3.76(m,2H),2.81-2.72(m,2H),2.66(s,3H),2.45(s,3H),2.44-2.27(m,2H),1.79(d,3H)。
实施例27
2,2-二氟-2-(2-氟-3-((R)-1-((7-甲基-3-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶并[4,5-c]哒嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)乙醇27
采用实施例23的路线,将第五步原料化合物4b替换为化合物7c制得标题化合物27(3mg),产率:2.7%。
MS m/z(ESI):450.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.25-7.22(m,1H),5.88-5.84(m,2H),4.12-4.01(m,7H),2.50-2.43(m,4H),2.28-2.27(m,1H),1.70(d,3H)。
实施例28
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮28
将化合物18a(80mg,0.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL),依次加入化合物3b(72mg,0.28mmol),苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(249mg,0.56mmol)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(86mg,0.56mmol),氮气置换三次,室温搅拌10分钟,加热至80℃反应16小时。冷却,用高效液相制备纯化所得标题化合物28(40mg),产率:29.2%。
MS m/z(ESI):486.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ9.07(br,1H),8.77(s,1H),7.63-7.60(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.24-7.21(m,1H),6.42(m,1H),5.90-5.86(m,1H),4.32-4.29(m,2H),4.08-4.01(m,2H),3.90-3.82(m,2H),2.78-2.70(m,2H),2.49(s,3H),2.23-2.19(d,3H),1.72-1.71(d,3H)。
实施例29
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲氨基)乙烷-1-酮29
第一步
(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺29b
将化合物4a(200mg,740.5μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL),依次加入化合物(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)乙烷-1-胺盐酸盐29a(165mg,744.3μmol,采用专利申请“WO2018/115380”中说明书第105页的实施例B-6h公开的方法制备而得),N,N-二异丙基乙胺(96mg,742.7μmol),苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(491mg,1.11mol)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(226mg,1.48mmol),氮气置换三次,加热至80℃反应14小时。冷却,过滤,滤液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物29b(250mg),产率:77.3%。
MS m/z(ESI):438.2[M+1]。
第二步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并
[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲氨基)乙烷-1-酮29
采用实施例11中第一步到第三步的合成路线,将第一步原料化合物7b替换为化合物29b,制得标题化合物29(29mg),产率:8.6%。
MS m/z(ESI):525.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.43(s,1H),7.58(d,1H),7.38(d,1H),7.25(t,1H),6.95(t,1H),6.09(dd,1H),5.83(q,1H),4.31(q,1H),4.22(t,1H),4.06(d,3H),3.79(dt,2H),3.29(s,2H),2.64(s,2H),2.58(s,3H),2.43(s,3H),2.35(s,6H),1.60(dd,3H)。
实施例30
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮30
采用实施例4的合成路线,将第二步原料化合物4b替换为化合物7c,将第三步化合物4d替换为3b,制得标题化合物30(30mg),产率:13.3%。
MS m/z(ESI):516.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.47(s,1H),7.59(t,1H),7.47(t,1H),7.22(t,1H),6.15-6.11(m,1H),5.86(q,1H),4.27-4.25(m,2H),4.11-4.05(m,5H),3.82-3.75(m,2H),2.67-2.56(m,2H),2.45(s,3H),2.18(d,3H),1.68(d,3H)。
实施例31
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲氨基)乙烷-1-酮31
第一步
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐31b
将化合物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯31a(1g,3.23mmol,上海毕得,来源)溶于4M盐酸1,4-二氧六环溶液中,搅拌反应3小时。反应液减压浓缩得到粗产物31b(790mg),产率:99.4%,产物不经纯化,直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):210.1[M+1]。
第二步
2-(二甲氨基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮31c
将化合物31b(790mg,3.22mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(336mg,3.25mmol,上海皓鸿)溶于25mL四氢呋喃中,加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.86g,4.89mmol),N,N-二异丙基乙胺(1.05g,8.12mmol),搅拌反应14小时。减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物31c(800mg),产率:83.4%。
MS m/z(ESI):295.1[M+1]。
第三步
(R)-2-(3-(1-((6-溴-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙烷-1-醇31d
将化合物4a(500mg,1.85mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL),依次加入化合物3b(473.3mg,1.85mmol),苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(1.23g,2.78mol)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一碳-7-烯(704.6mg,4.63mmol),氮气置换三次,加热至80℃反应14小时。冷却,过滤,滤液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物31d(570mg),产率:65.3%。
MS m/z(ESI):471.2[M+1]。
第四步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲氨基)乙烷-1-酮31
将化合物31d(100mg,212.2μmol),化合物31c(156.06mg,530.4μmol),溶于5mL 1,4-二氧六环和1mL水中,加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(34.63mg,42.4μmol),碳酸钠(45mg,424.3μmol),氮气保护,加热至80℃反应14小时,反应液减压浓缩,残余物用高效液相制备纯化得到标题化合物31(15mg),产率:12.7%。
MS m/z(ESI):559.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.47(s,1H),7.59(t,1H),7.47(t,1H),7.22(t,1H),6.13(d,1H),5.86(q,1H),4.33-4.24(m,2H),4.08(s,3H),4.04(td,2H),3.84-3.77(m,2H),3.37-3.35(m,2H),3.34(s,6H),2.67-2.60(m,2H),2.37(s,3H),1.67(d,3H)。
实施例32
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-甲氧基乙烷-1-酮32
第一步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙烷-1-酮32a
采用实施例31的合成路线,将第二步化合物N,N-二甲基甘氨酸替换为甲氧基乙酸,将第三步化合物3b替换为化合物1f,制得标题化合物32a(100mg),产率:24.4%。
MS m/z(ESI):516.2[M+1]。
第二步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-甲氧基乙烷-1-酮32
将化合物32a(100mg,194μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和异丙醇(5mL)的混合溶液中,加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)锰(23.46mg,38.79μmol),苯硅烷(63mg,582μmol),在氧气氛下搅反应16小时。减压浓缩,残余物用高效液相制备纯化得到标题化合物32(12mg),产率:11.6%。
MS m/z(ESI):534.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),7.63(t,1H),7.49(t,1H),7.24(t,1H),7.02(t,1H),5.86(q,1H),4.48(d,1H),4.30(d,1H),4.18(d,1H),4.10(s,3H),3.83(d,1H),3.61(t,1H),3.46(s,3H),3.22(t,1H),2.54-2.35(m,5H),1.91-1.79(m,2H),1.69(d,3H)。
实施例33
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)乙烷-1-酮33-1
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮33-2
第一步
(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺33a
将化合物4a(600mg,2.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL),依次加入化合物1f(551.39mg,2.44mmol),苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(1.96g,4.43mmol)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(676.4mg,4.44mmol),氮气置换三次,加热至80℃反应14小时。冷却,过滤,滤液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物33a(600mg),产率:61.2%。
MS m/z(ESI):442.2[M+1]。
第二步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮33b
将化合物33a(150mg,339.9μmol),化合物7c(102.44mg,407.9μmol),溶于5mL 1,4-二氧六环和1mL水中,加入四(三苯基膦)钯(78.57mg,67.99μmol),无水碳酸钠(54.05mg,509.96μmol),氮气保护,加热至80℃反应14小时,反应液减压浓缩,用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物33b(100mg),产率:60.5%。
MS m/z(ESI):486.2[M+1]。
第三步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)乙烷-1-酮33-1
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮33-2
将化合物33b(600mg,1.23mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)和异丙醇(15mL)的混合溶液中,加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)锰(149.5mg,247.16μmol),苯硅烷(401.2mg,3.7mmol),在氧气氛下室温搅拌16小时。减压浓缩,残余物用高效液相制备纯化得到标题化合物33-1(180mg),33-2(60mg),产率:28.9%,9.95%。33-1:MS m/z(ESI):504.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),7.63(t,1H),7.50(t,1H),7.25(t,1H),7.03(t,1H),5.87(q,1H),4.54-4.47(m,1H),4.11(s,3H),3.91-3.84(m,1H),3.68(td,1H),3.23-3.13(m,2H),2.43(s,3H),2.42-2.40(m,1H),2.19(s,3H),1.88-1.82(m,2H),1.69(d,3H)。
33-2:MS m/z(ESI):488.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.46(s,1H),7.60(t,1H),7.49(t,1H),7.28-7.21(m,1H),7.02(t,1H),5.84(qd,1H),4.75-4.33(m,1H),4.10(s,3H),4.14-4.06(m,1H),3.32-3.20(m,2H),2.78(td,1H),2.42(s,3H),2.17(s,3H),2.10-1.95(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.69(d,3H)。
实施例34
(R)-3-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-氧代丙腈34
采用实施例31的合成路线,将第二步化合物N,N-二甲基甘氨酸替换为化合物氰基乙酸,将第三步化合物3b替换为化合物1f,制得标题化合物34(20mg),产率:17.2%。
MS m/z(ESI):511.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.48(s,1H),7.62(t,1H),7.51(t,1H),7.26(t,1H),7.02(t,1H),6.15-6.10(m,1H),5.86(q,1H),4.60(s,1H),4.32-4.28(m,2H),4.09(s,3H),3.86-3.78(m,2H),3.33-3.30(m,2H),2.71-2.63(m,2H),2.44(s,3H),1.68(d,3H)。
实施例35
(R)-3-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈35
将化合物34(50mg,97.9μmol)溶于5mL甲醇中,加入10%的钯碳催化剂5mg,氢气置换3次,搅拌反应16小时,过滤,滤液减压浓缩,残余物用高效液相制备纯化得到标题化合物35(3mg),产率:5.9%。
MS m/z(ESI):513.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.47(s,1H),7.62(t,1H),7.49(t,1H),7.26(t,1H),7.02(t,1H),5.86(q,1H),4.60(s,1H),4.11(s,3H),3.34-3.26(m,4H),3.25(s,2H),2.90-2.84(m,1H),2.44(s,3H),2.20-2.10(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.68(d,3H)。
实施例36
(R)-3-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈36
将化合物34(200mg,391.6mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)和异丙醇(15mL)的混合溶液中,加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)锰(118mg,195.1μmol),苯硅烷(85mg,785.5μmol),在氧气氛下室温搅拌16小时。减压浓缩,残余物用高效液相制备纯化得到标题化合物36(25mg),产率:12%。
MS m/z(ESI):529.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.73(s,1H),7.64(t,1H),7.49(t,1H),7.25(t,1H),7.02-6.91(m,1H),5.86(q,1H),4.49-4.47(m,1H),4.11(s,3H),3.73-3.70(m,2H),3.30-3.26(m,3H),2.54-2.44(m,5H),1.88-1.79(m,2H),1.68(d,3H)。
实施例37
(R)-环丙基(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮37
第一步
(R)-环丙基(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮37a
采用实施例31的合成路线,将第二步化合物N,N-二甲基甘氨酸替换为化合物环丙基甲酸,将第三步化合物3b替换为化合物1f,制得标题化合物37a(230mg),产率:66.1%。
MS m/z(ESI):512.2[M+1]。
第二步
(R)-环丙基(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)甲酮37
将化合物37a(230mg,449.6mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)和异丙醇(15mL)的混合溶液中,加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)锰(81.57mg,134.88μmol),苯硅烷(145.91mg,1.34mmol),在氧气氛下搅拌反应16小时。减压浓缩,残余物用高效液相制备纯化得到标题化合物37(40mg),产率:16.7%。
MS m/z(ESI):530.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),7.63(t,1H),7.49(t,1H),7.25(t,1H),7.02(t,1H),5.87(q,1H),4.48(d,1H),4.29(d,1H),4.11(s,3H),3.77-3.68(m,1H),3.27-3.18(m,1H),2.48-2.52(m,1H),2.44(s,4H),2.07(tt,1H),1.93-1.86(m,1H),1.79(d,1H),1.69(d,3H),0.97-0.89(m,2H),0.86(td,2H)。
实施例38
(R)-1-(3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮38
将化合物33a(112.9mg,256μmol),化合物1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(58.9mg,512μmol,上海毕得)溶于5mL 1,4-二氧六环中,依次加入碘化亚铜(24.4mg,128μmol),1,10-菲罗啉(13.8mg,76.8μmol),碳酸铯(125.1mg,384μmol),氮气置换,封管120℃反应14小时。冷却,过滤,滤液减压浓缩,用高效液相制备纯化所得标题化合物38(3mg),产率:2.4%。
MS m/z(ESI):476.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.68(t,1H),7.55(t,1H),7.32-7.29(m,2H),7.04(t,1H),5.80(q,1H),4.59-4.51(m,2H),4.40-4.28(m,2H),4.21-4.10(m,2H),4.03(s,3H),2.44(s,3H),1.96(s,3H),1.69(d,3H)。
实施例39
(R)-1-(4-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氧基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮39
采用实施例38的合成路线,将化合物1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮替换为化合物N-乙酰基-4-羟基哌啶,制得标题化合物39(5mg),产率:4.8%。
MS m/z(ESI):504.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.66-7.64(m,1H),7.63(t,1H),7.32(t,1H),7.03(t,1H),5.75(q,1H),6.51(s,1H),4.11(s,3H),4.08-4.07(m,1H),3.78-3.75(m,2H),3.52-3.48(m,2H),3.38-3.36(m,1H),2.43(s,3H),2.29-2.23(m,2H),2.20(s,3H),1.90-1.75(m,2H),1.69(d,3H)。
实施例40
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-氟乙烷-1-酮40
第一步
2-氟乙酸40b
将化合物2-氟乙酸乙酯40a(0.5g,4.7mmol,上海毕得)用甲醇(20mL)溶解,加入氢氧化钠(1M,10mL),搅拌反应14小时。减压浓缩,残余物中加入少量水溶解,用1M盐酸中和pH到7-8,减压浓缩得到标题化合物40b(367mg)粗品,不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):77.1[M-1]。
第二步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙烷-1-酮40c
采用实施例31的合成路线,将第二步化合物N,N-二甲基甘氨酸替换为化合物40b,将第三步化合物3b替换为化合物1f,制得标题化合物40c(120mg),产率:52.5%。
MS m/z(ESI):504.2[M+1]。
第三步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-氟乙烷-1-酮40
将化合物40c(120mg,238.3mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)和异丙醇(15mL)的混合溶液中,加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)锰(28.8mg,47.6μmol),苯硅烷(51.5mg,476.6mmol),在氧气氛下搅拌反应16小时。减压浓缩,残余物用高效液相制备纯化得到标题化合物40(20mg),产率:16.1%。
MS m/z(ESI):522.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.72(s,1H),7.64(t,1H),7.49(t,1H),7.25(t,1H),7.02-6.91(m,1H),5.86(q,1H),5.22-5.12(m,2H),4.50-4.47(m,1H),4.11(s,3H),3.64-3.61(m,2H),3.28-3.23(m,1H),2.48-2.42(m,5H),1.86(t,2H),1.68(d,3H)。
实施例41
(1s,4S)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)环己烷-1,4-二醇41-P1
(R)-1-(4-((-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶[2,3-d]并嘧啶-6-基)环己烷-1,4-二醇41-P2
第一步
4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)环己-3-烯-1-醇41a
将化合物33a(500mg,1.13mmol),化合物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯醇(330mg,1.47mmol,上海毕得),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(92.5mg,113.3μmol)和无水碳酸钠(240.2mg,2.26mmol)溶于20mL1,4-二氧六环和4mL水中,氮气置换3次,加热至80℃反应14小时。冷却至室温,用硅藻土过滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物41a(200mg),产率:38.4%。
MS m/z(ESI):4591[M+1]。
第二步
(1s,4S)-1-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)环己烷-1,4-二醇41-P1
(R)-1-(4-((-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基吡啶[2,3-d]并嘧啶-6-基)环己烷-1,4-二醇41-P2
将化合物41a(170mg,370.8μmol)溶于二氯甲烷(1mL)和异丙醇(10mL)的混合溶液中,加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)锰(44.8mg,74.1μmol),苯硅烷(120.3mg,1.11mmol),在氧气氛下室温搅拌16小时。减压浓缩,残余物用高效液相制备纯化得到标题化合物10mg和15mg,产率:5.6%,8.4%。
单一构型化合物(较短保留时间)(10mg,5.6%)
MS m/z(ESI):477.2[M+1]。
HPLC分析:保留时间10.2分钟,纯度:98.5%(色谱柱:SharpSil-T,Prep 30*150mm;5um;流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈,梯度配比:A 30%-95%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.69(s,1H),7.64(t,1H),7.51(t,1H),7.26(t,1H),7.02-6.91(m,1H),5.86(q,1H),4.12(s,3H),3.71-3.69(m,1H),2.44-2.33(m,5H),1.92-1.85(m,6H),1.68(d,3H)。
单一构型化合物(较长保留时间)(15mg,8.4%)
MS m/z(ESI):477.2[M+1]。
HPLC分析:保留时间10.89分钟,纯度:97.2%(色谱柱:SharpSil-T,Prep 30*150mm;5um;流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈,梯度配比:A 30%-95%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.69(s,1H),7.64(t,1H),7.51(t,1H),7.26(t,1H),7.02-6.91(m,1H),5.86(q,1H),4.12-4.05(m,4H),2.65(q,2H),2.50(s,3H),2.18(t,2H),1.75-1.68(d,7H)。
实施例42
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-乙氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-氟乙烷-1-酮42
第一步
4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶-5-甲醛42b
将化合物4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-乙醛42a(50g,261.76mmol)溶于2000mL氨的1,4-二氧六环溶液中,搅拌反应16小时。反应液直接浓缩得到粗产物42b(58g),产物不经纯化,直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):172.1[M+1]。
第二步
(E)-3-(4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯42c
将化合物42b(30g,174.8mmol),甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(70.14g,209.8mmol)溶解于四氢呋喃(500mL)中,70℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,残余物用柱层析以洗脱剂体系A纯化,得到标题化合物42c(30g),产率:75.3%。MS m/z(ESI):228.2[M+1]。
第三步(R,E)-3-(4-氨基-6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯42d
将化合物42c(17g,74.6mmol),化合物1f(17g,75.3mmol),N,N-二异丙基乙胺(28.9g,224mmol)溶于200mL二甲亚砜中,加热120℃反应48小时。冷却,反应液中加入水,用乙酸乙酯萃取(200mL×3),合并有机相,减压浓缩,得到标题化合物42d(38g)粗产物,不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):381.1[M+1]。
第四步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮42e
将化合物42d(11g,28.9mmol)溶于甲醇(100mL)中,加入甲醇钠(4.68g,86.8mmol),回流反应3小时。反应液减压浓缩,残余物用柱层析洗脱剂体系A纯化,得到标题化合物42e(6.8g),产率:67.5%。
MS m/z(ESI):349.2[M+1]。
第五步
(R)-6-溴-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮42f
将化合物42e(6.8g,19.5mol)溶解于四氢呋喃(70mL)中,加入N-溴代丁二酰亚胺(5.2g,19.2mmol),40℃反应2小时。反应液降至室温,加入饱和硫代硫酸钠淬灭,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,减压浓缩,残余物用柱层析洗脱剂体系A纯化,标题化合物42f(7.7g),产率:93%。
MS m/z(ESI):428.2[M+1]。
第六步
(R)-6-溴-7-氯-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺42g
将化合物42f(1.9g,4.44mmol)溶解于三氯氧磷(50mL)中,100℃反应2小时。反应液降至室温,减压浓缩,残余物用柱层析洗脱剂体系A纯化,标题化合物42g(1.5g),产率:75.6%。
MS m/z(ESI):446.2[M+1]。
第七步
(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-乙氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺42h
将化合物42g(600mg,1.34mmol)溶解于乙醇(20mL)中,加入乙醇钠(458mg,6.7mmol),75℃反应2小时。反应液降至室温,减压浓缩,残余物用柱层析洗脱剂体系A纯化,标题化合物42h(400mg),产率:65.2%。
MS m/z(ESI):456.2[M+1]。
第八步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-乙氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙烷-1-酮42i
采用实施例31的合成路线将第二步化合物N,N-二甲基甘氨酸替换为化合物40b,将第四步化合物31d替换为化合物42h,制得标题化合物42i(100mg),产率:87.9%。
MS m/z(ESI):518.2[M+1]。
第九步
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-乙氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-氟乙烷-1-酮42
将化合物42i(100mg,193.2μmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)和异丙醇(15mL)的混合溶液中,加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)锰(35.1mg,57.9μmol),苯硅烷(52.3mg,483μmol),在氧气氛下室温搅拌16小时。减压浓缩,残余物用高效液相制备纯化得到标题化合物42(10mg),产率:9.6%。
MS m/z(ESI):536.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.74(s,1H),7.63-1.62(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.02(t,1H),5.87-5.85(m,1H),5.37-5.13(m,4H),4.60-4.47(m,4H),3.64(s,2H),2.61-2.58(m,2H),2.43(s,3H),1.80-1.77(m,3H),1.70(d,3H)。
实施例43
(1s,4S)-1-(7-环丙烷氧基-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基)环己烷-1,4-二醇43-P1
(1r,4R)-1-(7-环丙烷氧基-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基)环己烷-1,4-二醇43-P2
第一步
(R)-6-溴-7-环丙烷氧基-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺43a
将化合物42g(200mg,448.7μmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中,加入4M双(三甲基硅烷基)氨基钾的四氢呋喃溶液(1.5mL),环丙醇(260.6mg,4.48mmol),封管加热至70℃反应1小时。反应液降至室温,加入饱和氯化铵溶液,乙酸乙酯萃取(10mL×3),收集有机相,无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残余物用柱层析洗脱剂体系A纯化,标题化合物43a(100mg),产率:47.6%。
MS m/z(ESI):468.2[M+1]。
第二步
(R)-7-环丙烷氧基-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺43b
将化合物43a(100mg,214μmol),化合物1,4-二氧螺环[4,5]癸烷-7-烯-8-硼酸频哪醇酯(85.4mg,321μmol,上海乐妍),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(34.9mg,0.42mmol)和无水碳酸钠(44.9mg,428μmol)溶于10mL二氧六环和2mL水中,氮气置换3次,80℃反应14小时。冷却至室温,用硅藻土过滤,滤液减压浓缩,残余物用用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物43b(100mg),产率:88.7%。
MS m/z(ESI):527.1[M+1]。
第三步
(R)-8-(7-环丙烷氧基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇43c
将化合物43b(100mg,189.9μmol)溶于二氯甲烷(1mL)和异丙醇(10mL),加入三(二戊酰甲烷)锰(23mg,38μmol),苯硅烷(61.6mg,569.7μmol),氧气置换三次,搅拌反应48小时。反应液减压浓缩,残余物用用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物43c(100mg),产率:96.7%。
MS m/z(ESI):545.1[M+1]。
第四步
(R)-4-(7-环丙烷氧基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羟基环己烷-1-酮43d
将化合物43c(100mg,183.6μmol)溶于丙酮(3mL),加入6N盐酸(0.5mL),搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8,二氯甲烷萃取(5mL×3),有机相干燥后减压浓缩,得到粗品标题化合物43d(90mg),产率:97.9%。MS m/z(ESI):501.1[M+1]。
第五步
(1s,4S)-1-(7-环丙烷氧基-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基)环己烷-1,4-二醇43-P1
(1r,4R)-1-(7-环丙烷氧基-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶-6-基)环己烷-1,4-二醇43-P2
将化合物43d(90mg,179.8μmol)溶于甲醇(3mL),冰浴下加入硼氢化钠(7.4mg,195.4μmol),搅拌反应1小时。反应液用饱和氯化铵溶液,减压浓缩,残余物用高效液相制备纯化得到标题化合物10mg和3mg,产率:11%,3.3%。
单一构型化合物(较短保留时间)(10mg,11%)
MS m/z(ESI):503.1[M+1]。
HPLC分析:保留时间11.4分钟,纯度:99.1%(色谱柱:SharpSil-T,Prep 30*150mm;5um;流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈,梯度配比:A 20%-45%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.70(s,1H),7.64(t,1H),7.51(t,1H),7.26(t,1H),7.03-6.96(m,1H),5.89(q,1H),4.68(t,1H),3.37-3.50(m,1H),2.48(s,3H),2.37-2.30(m,2H),1.80-1.45(m,9H),0.90-0.85(m,4H)。
单一构型化合物(较短保留时间)(3mg,3.3%)
MS m/z(ESI):503.1[M+1]。
HPLC分析:保留时间13.5分钟,纯度:98.6%(色谱柱:SharpSil-T,Prep 30*150mm;
5um;流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈,梯度配比:A 20%-45%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.70(s,1H),7.64(t,1H),7.51(t,1H),7.27(t,1H),7.03-6.96(m,1H),5.89(q,1H),4.69(t,1H),4.08-4.07(m,1H),2.70-2.68(m,2H),2.47(s,3H),2.07-2.05(m,2H),1.68-1.45(m,7H),0.90-0.85(m,4H)。
实施例44
(1s,4S)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-(2-氟乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)环己烷-1,4-二醇44-P1
(1r,4R)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-(2-氟乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)环己烷-1,4-二醇44-P2
第一步
(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-7-(2-氟乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺44a
将化合物42g(840mg,1.88mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中,加入4M双(三甲基硅烷基)氨基钾的四氢呋喃溶液(5mL),氟乙醇(603mg,9.4mmol),封管加热至70℃反应2小时。反应液降至室温,加入饱和氯化铵溶液,乙酸乙酯萃取,收集有机相,无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残余物用柱层析洗脱剂体系A纯化,标题化合物44a(380mg),产率:42.6%。
MS m/z(ESI):474.2[M+1]。
第二步
(1s,4S)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-(2-氟乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)环己烷-1,4-二醇44-P1
(1r,4R)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-(2-氟乙氧基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)环己烷-1,4-二醇44-P2
采用实施例41的合成路线,将第一步原料化合物4a替换为化合物44a,制得标题化合物6mg和6mg,产率:4.1%,4.1%。
单一构型化合物(较短保留时间)(6mg,4.1%)
MS m/z(ESI):509.2[M+1]。
HPLC分析:保留时间10.2分钟,纯度:98.5%(色谱柱:SharpSil-T,Prep 30*150mm;
5um;流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈,梯度配比:A 30%-95%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.29(s,1H),7.57(d,1H),7.49(d,1H),7.23(d,1H),7.00(s,1H),5.82(d,1H),4.63-4.57(m,2H),3.79(t,2H),2.50(d,1H),2.40(d,3H),2.14(t,3H),1.86(s,1H),1.64(d,3H),1.61-1.59(m,4H)。
单一构型化合物(较长保留时间)(6mg,4.1%)
MS m/z(ESI):509.2[M+1]。
HPLC分析:保留时间11.89分钟,纯度:97.2%(色谱柱:SharpSil-T,Prep 30*150mm;5um;流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈,梯度配比:A 30%-95%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.25(s,1H),7.60(d,1H),7.48(d,1H),7.28(d,1H),7.00(t,1H),5.80(d,1H),4.61(t,2H),3.79(t,2H),2.45(s,1H),2.38(s,3H),2.08(t,3H),1.83(s,1H),1.62(d,3H),1.59-1.54(m,4H)。
实施例45
(R)-1-(3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-乙氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮45
第一步
1-乙酰氮杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯45b
将化合物1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮45a(10g,86.8mmol,上海毕得来源),4-二甲氨基吡啶(534mg,4.3mmol,上海韶远),三乙胺(17.5g,173mmol)溶于200mL二氯甲烷中,加入4-甲苯磺酰氯(24.8g,130.3mmol),搅拌反应14小时,反应液减压浓缩后,残余物用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物45b(15g),产率64.1%。
MS m/z(ESI):270.1[M+1]。
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-乙氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-醇45c
将化合物42h(150mg,329.4μmol)溶于二甲亚砜(3mL)和水(1mL),加入乙酰丙酮酸铜(8mg,30.5μmol),N1,N2-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺(10mg,30.4μmol),氢氧化钾(55mg,980.3μmol),氮气置换三次,加热至95℃反应14小时。反应液减压浓缩,残余物用用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物45c(11mg),产率:8.5%。
MS m/z(ESI):393.1[M+1]。
第三步
(R)-1-(3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-乙氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮45
将化合物45c(10mg,15.4μmol),45b(11mg,40.8μmol),碳酸铯(20mg,61.3μmol),N,N-二甲基甲酰胺(3mL)加入反应瓶中,升至80℃搅拌14小时。反应液冷却后过滤,减压浓缩后残余物用高效液相制备得到标题化合物45(7mg),产率:56.1%。
MS m/z(ESI):490.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.77(s,1H),7.61(t,1H),7.49(t,1H),7.25(t,1H),7.03(t,1H),5.83(q,1H),5.17(tt,1H),4.74(ddt,1H),4.60(q,2H),4.52(dd,1H),4.37(dtd,1H),4.08(dt,1H),2.41(s,3H),1.96(s,3H),1.70(d,3H),1.47(t,3H)。
实施例46
(1s,4S)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-乙氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)环己烷-1,4-二醇46-P1
(1r,4R)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-乙氧基-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)环己烷-1,4-二醇46-P2
采用实施例43的合成路线,将第二步原料化合物43a替换为化合物42h,制得标题化合物260mg和12mg,产率:51.4%,2.7%。
单一构型化合物(较短保留时间)(260mg,51.4%)
MS m/z(ESI):491.2[M+1]。
HPLC分析:保留时间10.2分钟,纯度:98.5%(色谱柱:SharpSil-T,Prep 30*150mm;5um;流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈,梯度配比:A30%-95%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.70(s,1H),7.63(t,1H),7.49(t,1H),7.25(t,1H),7.02(t,1H),5.87(q,1H),4.61(q,2H),3.70(tt,1H),2.48(ddt,2H),2.43(s,3H),1.95-1.83(m,4H),1.78(dt,2H),1.69(d,3H),1.48(t,3H)。
单一构型化合物(较长保留时间)(12mg,2.7%)
MS m/z(ESI):491.2[M+1]。
HPLC分析:保留时间10.89分钟,纯度:97.2%(色谱柱:SharpSil-T,Prep 30*150mm;5um;流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈,梯度配比:A 30%-95%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.70(s,1H),7.64(t,1H),7.51(t,1H),7.26(t,1H),7.02(t,1H),5.89(q,1H),4.63(t,2H),3.73-3.67(m,1H),3.37-3.34(m,1H),2.51-2.45(m,2H),2.43(s,3H),1.96-1.89(m,3H),1.79-1.76(m,2H),1.68(d,3H),1.48(t,3H)。
对照例
N-((R)-1-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基蝶啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺47
第一步
4-氯-2-甲基蝶啶-6-酚47c
将化合物6-氯-2-甲基嘧啶-4,5-二胺47a(463mg,2.26mmol,上海毕得)溶于无水乙醇(8mL),加入化合物乙醛酸乙酯47b(463mg,2.26mmol,50%的甲苯溶液,上海毕得),加热至90℃反应2.5小时,反应液冷却至室温后减压浓缩,残余物用用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物47c(232mg,产率:62.3%)。MS m/z(ESI):197.1[M+1]。
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基蝶啶-6-酚47d
将化合物47c(232mg,1.18mmol),化合物29a(266mg,1.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL),加入N,N-二异丙基乙胺(458mg,3.54mmol),60℃反应2小时。反应液冷却至室温后减压浓缩,残余物用用柱层析以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物47d(190mg,产率:46%)。
MS m/z(ESI):350.2[M+1]。
第三步
N-((R)-1-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基蝶啶-6-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺47
将化合物47d(180mg,515.3μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL),依次加入化合物(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(70mg,546.1μmol,上海毕得),苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(296mg,669.2umol)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(118mg,775μmol),氮气置换三次,加热至80℃反应2小时。反应液冷却至室温后减压浓缩,残余物用高效液相制备得到标题化合物47(10mg,产率:4.2%)。
MS m/z(ESI):460.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4):δ8.22(s,1H),7.65(t,1H),7.49(t,1H),7.26(t,1H),7.00(t,1H),5.83(q,1H),4.51(s,1H),3.91(s,1H),3.85-3.68(m,2H),3.68-3.48(m,1H),2.45(s,3H),2.40-2.20(m,1H),2.11(d,1H),1.96(s,3H),1.67(d,3H)。
测试例:
生物学评价
测试例1、本公开化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12D或G12V或G12C与SOS1蛋白间的相互作用能力。
以下方法用来测定化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12D或G12V或G12C与SOS1蛋白间的相互作用能力。实验方法简述如下:
一、实验材料及仪器
1.生物素标记试剂盒(Dojindo,LK03)
2.GDP(SIGMA,G7127)
3.AlphaLISA谷胱甘肽受体珠(Glutathione Acceptor Beads)(PerkinElmer,AL109C)
4.AlphaScreen链霉亲和素供体珠(Streptavidin Donor Beads)(PerkinElmer,6760002S)
5.384-孔微孔板(PerkinElmer,6007290)
6.BSA(上海生工,A600332-0100)
7.吐温-20(Diamond,A100777-0500)
8.GST-TEV-SOS1(564-1049)(维亚生物科技,SOS1-191010)
9.KRas G12D、Kras G12V和Kras G12C(由上海磐超生物科技有限公司生产提供)
10.磷酸盐缓冲液(PBS)PH7.4(上海源培生物科技股份有限公司,B320)
11.多功能酶标仪(PerkinElmer,Envision)
二、实验步骤
实验准备:
1.实验开始之前先配制实验缓冲液:1x PBS+0.1%BSA+0.05%吐温20。
2.KRAS G12D、KRAS-G12V和KRAS-G12C蛋白用生物素标记试剂盒进行生物素标记。
实验步骤:
1.先将生物素标记后的KRAS G12D或KRAS G12V或KRAS G12C蛋白分别与SOS1蛋白和GDP混合孵育备用。
2.将AlphaLISA谷胱甘肽受体珠和AlphaScreen链霉亲和素供体珠在使用前1:1混合成40μg/ml备用。
3.将化合物用实验缓冲液配制成起始浓度为40μM,5倍梯度稀释,10个梯度系列浓度点。
4.在384-孔微孔板孔板中,每孔加入10μl KRAS G12D或KRAS G12V或
KRAS G12C蛋白与SOS1和GDP混合物和5μl稀释好的化合物,室温,避光孵育30分钟。
5.然后每孔加入5μl AlphaLISA谷胱甘肽受体珠和AlphaScreen链霉亲和素供体珠混合物,室温,避光孵育60分钟。
6.在多功能酶标仪上读取荧光值。
7.用Graphpad Prism计算得到化合物的IC50值。
三、实验数据
本公开化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12D或G12V或G12C与SOS1蛋白间的相互作用能力,测得的IC50值见表1。
表1本公开化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12D或G12V或G12C与SOS1蛋白间的相互作用能力的IC50值。
结论:本公开化合物能很好的抑制KRAS蛋白各亚型G12D或G12V与SOS1蛋白间的相互作用;与对照例相比,本公开化合物具有更好的对KRAS蛋白各亚型G12D或G12V与SOS1蛋白间的相互作用的抑制活性。
测试例2:H358细胞ERK磷酸化抑制实验生物学评价
一、测试目的
本实验通过检测化合物对细胞ERK磷酸化抑制作用,根据IC50大小评价本公开化合物对KRAS靶点(含G12C突变)的抑制作用。
二、实验方法
H358细胞(ATCC,CRL-5807)用含有10%胎牛血清的RPMI1640(Hyclone,SH30809.01)完全培养基进行培养。实验第一天,使用完全培养基将H358细胞以25,000个/孔的密度种于96孔板,每孔190μL细胞悬液,放置37℃,5%CO2细胞培养箱培养过夜。第二天,每孔加入10μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物,化合物的终浓度是从10μM开始进行5倍梯度稀释的9个浓度点,设置含有0.1%DMSO的空白对照,孔板放置37℃,5%CO2的细胞培养箱孵育1个小时。1小时后,取出96孔细胞培养板,吸掉培养基,每孔加入200μL PBS(上海源培生物科技股份有限公司,B320)洗一遍。吸掉PBS,每孔加入50μL含封闭液(blocking reagent,Cisbio,64KB1AAC)的裂解缓冲液(lysis buffer,Cisbio,64KL1FDF),孔板放置振荡器上室温震荡裂解40分钟。裂解后用移液器吹打混匀,每孔各转移16μL裂解液分别至两块HTRF 96孔检测板(Cisbio,66PL96100)中,之后两块板分别加入4μL预混的phospho-ERK1/2抗体溶液(Cisbio,64AERPEG)或4μL预混的total-ERK1/2抗体溶液(Cisbio,64NRKPEG)。微孔板用封板膜密封,在微孔板离心机中离心1分钟,室温避光孵育过夜。第三天,使用PHERAstar多功能酶标仪(BMG Labtech,S/N 471-0361)读取337nm波长激发,665nm和620nm波长发射的荧光值。
三、数据分析
用Graphpad Prism软件根据化合物浓度和pERK/total ERK的比值计算化合物抑制活性的IC50值,结果参见下表2。
表2 H358细胞ERK磷酸化抑制活性数据
实施例编号 |
IC<sub>50</sub>(nM) |
10 |
94 |
11 |
74 |
16 |
94 |
17 |
50 |
22 |
49 |
24 |
52 |
29 |
93 |
30 |
39 |
31 |
154 |
32 |
75 |
33-1 |
42 |
33-2 |
101 |
34 |
60 |
35 |
108 |
36 |
90 |
37 |
102 |
40 |
10 |
42 |
43 |
47(对照例) |
>10000 |
结论:与对照例相比,本公开化合物对H358细胞ERK磷酸化具有更好的抑制活性。
测试例3:H358细胞增殖抑制实验生物学评价
一、测试目的
通过测试本公开化合物对H358细胞的增殖抑制作用,评价本公开化合物对KRAS靶点(含G12C突变)的抑制作用。
二、实验方法
H358细胞(ATCC,CRL-5807)用完全培养基即含有10%胎牛血清(Corning,35-076-CV)的RPMI1640培养基(Hyclone,SH30809.01)进行培养。实验第一天,使用完全培养基将H358细胞以1500个细胞/孔的密度种于96孔低吸附板(Corning,CLS7007-24EA),每孔90μL细胞悬液,2000rpm室温离心5分钟后放置37℃,5%CO
2细胞培养箱培养过夜。第二天,每孔加入10μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物,化合物的终浓度是从10μM开始进行5倍梯度稀释的9个浓度点,设置含有0.5%DMSO的空白对照,孔板放置37℃,5%CO
2的细胞培养箱培养120小时。第七天,取出96孔细胞培养板,每孔加入50μL
3DReagent(Promega,G9682),室温震荡25分钟后,吹吸混匀并取出50μL转移至白色不透底的96孔板(PE,6005290)中,使用多功能微孔板酶标仪(PerkinElmer,VICTOR 3)读取发光信号值。
三、数据分析
用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值,结果参见下表3。
表3 H358细胞增殖抑制活性数据
实施例编号 |
IC<sub>50</sub>(nM) |
3 |
91 |
7 |
64 |
10 |
67 |
11 |
91 |
15 |
49 |
17 |
37 |
21 |
90 |
22 |
83 |
29 |
37 |
30 |
16 |
31 |
80 |
33-1 |
43 |
33-2 |
119 |
34 |
98 |
35 |
124 |
36 |
39 |
37 |
90 |
40 |
8 |
41-P1和41-P2中较短保留时间 |
98 |
42 |
22 |
结论:本公开化合物对H358细胞增殖具有很好的抑制作用。