JP7239563B2 - アミノピラゾロピリミジン含有大環状化合物とその医薬組成物、ならびにそれらの使用 - Google Patents
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Description
本願は、2017年8月23日に中華人民共和国国家知的所有権局に出願された出願番号が201710728132.Xである中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該出願の内容全体を引用により本明細書に組み込む。
Xは、結合、-O-、-S-、および-NR4-からなる群より選ばれ、
Yは、
R1およびR2は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、ここで、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは、R1およびR2は、組み合わせて
R3は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より選ばれ、ここで、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R4およびR5は、水素およびC1-C6アルキルからなる群より独立に選ばれ、
mは、0、1、2、3、4、5、または6から選ばれ、
nは、0、1、2、3、4、5、6、または7から選ばれ、
Cyは、6~10員芳香環、5~10員芳香族複素環、3~10員脂肪族複素環、および3~10員シクロアルキル環からなる群より選ばれ、ここで、6~10員芳香環、5~10員芳香族複素環、3~10員脂肪族複素環、または3~10員シクロアルキル環は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、
本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
Xは、結合、-O-、-S-、および-NR4-からなる群より選ばれ、
Yは、
R1およびR2は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、ここで、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは、R1およびR2は、組み合わせて
R3は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より選ばれ、ここで、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R4およびR5は、水素およびC1-C6アルキルからなる群より独立に選ばれ、
mは、0、1、2、3、4、5、または6から選ばれ、
nは、0、1、2、3、4、5、6、または7から選ばれ、
Cyは、6~10員芳香環、5~10員芳香族複素環、3~10員脂肪族複素環、および3~10員シクロアルキル環からなる群より選ばれ、ここで、6~10員芳香環、5~10員芳香族複素環、3~10員脂肪族複素環、または3~10員シクロアルキル環は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、
いくつかの実施形態において、R4は、水素およびC1-C3アルキルからなる群より選ばれ、好ましくは水素である。
いくつかの実施形態において、Yは、
いくつかのさらなる典型的な実施形態において、Yは、*-CONH-、*-CON(CH3)-、および*-CONHO-からなる群より選ばれ、そのうち「*」は、Y基がアミノピラゾロピリミジン環に接続している末端を表す。
いくつかの実施形態において、mは、1、2、3、4、または5から選ばれる。いくつかの典型的な実施形態において、mは、2、3、または4から選ばれる。
Rbは、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C3アルキル、より好ましくはエチルから選ばれ、
Rcは、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C3アルキル、より好ましくはメチルから選ばれ、
R1、R2、R3、R5、Cyおよびmは、前記式(II)の化合物で定義されたとおりである。
Rbは、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C3アルキル、より好ましくはエチルから選ばれ、
Rcは、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C3アルキル、より好ましくはメチルから選ばれ、
R1、R2、R3、R5、Cyおよびmは、前記式(II)の化合物で定義されたとおりである。
Rbは、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C3アルキル、より好ましくはエチルから選ばれ、
Rcは、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C3アルキル、より好ましくはメチルから選ばれ、
Rdは、ハロゲン、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選ばれ、
R1、R2、R3、R5、Cyおよびmは、前記式(II)の化合物で定義されたとおりである。
Rbは、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C3アルキル、より好ましくはエチルから選ばれ、
Rcは、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C3アルキル、より好ましくはメチルから選ばれ、
R1、R2、R3、Cyおよびmは、前記式(II)の化合物で定義されたとおりである。
Rbは、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C3アルキル、より好ましくはエチルから選ばれ、
Rcは、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C3アルキル、より好ましくはメチルから選ばれ、
Pは、0、1、2、3、または4から選ばれる。
R1、R2、R3、R5、およびCyは、前記式(II)の化合物で定義されたとおりである。
他に断らない限り、本明細書に用いられる下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある1つの特定の用語は、特に定義されない場合、不確定または不明確とが認定されておらず、当該分野の一般的な意味として理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、その対応の商品又はその活性成分を示すことである。
用語「ヒドロキシ」とは、-OH基を意味する。
用語「シアノ」とは、-CN基を意味する。
用語「アミノ」は、-NH2基を意味する。
用語「ニトロ」は、-NO2基を意味する。
用語「アルキル」とは、一般式がCnH2n+1である炭化水素基を意味する。該アルキルは直鎖または分岐鎖であってもよい。例えば、用語「C1-C6アルキル」とは、1~6個の炭素原子を有するアルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、2―メチルペンチルなど)を意味する。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルチオにおけるアルキルの部分(すなわちアルキル基)は、上記と同じ定義を有する。
用語「アルコキシ」とは-O-アルキルを意味する。
(i) 哺乳類において疾患または疾患状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が前記疾患状態に罹りやすいが、そのような疾患状態にすでに罹患していることがまだ診断されていない場合、予防することと、
(ii) 疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
(iii) 疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることとを含む。
用語「薬学的に許容される補助剤」とは、生体に対して顕著な刺激作用がなく、且つ該活性化合物の生物学的活性や性能を損なうことのない補助剤を意味する。適切な賦形剤は、当業者に周知されるもの、例えば炭水化物、ワックス、水溶性および/または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などである。
minは、分(分間)を意味し、
hは、時間を意味し、
℃はセ氏温度を意味し、
V:Vは体積比を意味し、
DCMはジクロロメタンを意味し、
Ac2Oは無水酢酸を意味し、
EAは酢酸エチルを意味し、
PEは石油エーテルを意味し、
MeOHはメタノールを意味し、
THFはテトラヒドロフランを意味し、
ACNはアセトニトリルを意味し、
Tolueneはトルエンを意味し、
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを意味し、
DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、
TEAはトリエチルアミンを意味し、
EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、
HOBTは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、
Ti(OEt)4はテトラエチルチタネートを意味し、
DMAPは4-ジメチルアミノピリジンを意味し、
DIADは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、
PPh3はトリフェニルホスフィンを意味し、
Pd(PPh3)4は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを意味し、
PdCl2は塩化パラジウムを意味し、
CuIはヨウ化第一銅を意味し、
TFAはトリフルオロ酢酸を意味し、
TBDMSClは、tert-ブチルジメチルクロロシランを意味し、
NaBH4は水素化ホウ素ナトリウムを意味し、
LiHMDSはリチウムヘキサメチルジシラジドを意味し、
(BOC)2Oは二炭酸ジt-ブチルを意味し、
NBSはN-ブロモスクシンイミドを意味し、
Dess-MartinはDess-Martin酸化剤(Dess-Martin periodinane)を意味し、
DASTはジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味し、
HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N、N’、N’-テトラメチルウロニウムtetramethylureaヘキサフルオロホスフェートを意味し、
DIEAは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを意味し、
FDPPは、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフェートを意味し、
LC-MSは、液体クロマトグラフィーと質量分析を併用することを意味し、
HMPAはヘキサメチルリン酸トリアミドを意味し、
Cs2CO3は炭酸セシウムを意味し、
LiHは水素化リチウムを意味し、
TLCは薄層クロマトグラフィを意味し、
Mはモル濃度単位mol/Lを意味し、例えば、2Mは2mol/Lを表し、
mMはモル濃度単位mmol/Lを意味し、たとえば2mMは2mmol/Lを意味し、
Nは当量濃度を意味し、例えば、1N HClは濃度1mol/Lの塩酸を表し、2N NaOHは、濃度2mol/Lの水酸化ナトリウムを表し、
Tsはp-メチルベンゼンスルホニルを意味し、
TsClは、p-トルエンスルホニルクロリドを意味し、
Etはエチルを意味し、
Meはメチルを意味し、
Acはアセチルを意味し、
PMBはp-メトキシベンジルを意味し、
Bocはt-ブトキシカルボニルを意味し、
TBSはt-ブチルジメチルシリルを意味する。
フタルイミド(20.0g)、3-ブチン-1-オール(10.5g)およびトリフェニルホスフィン(39.3g)のトルエン(200mL)混合溶液に、DIAD(34.0g)を0℃で徐々に滴下し、滴下終了後、反応液を室温まで昇温し、継続して1時間撹拌した。反応混合物に、メタノール(50mL)を加え、1時間撹拌し、大量の白色固体を析出させ、濾過し、メタノールで濾過ケーキを洗浄し、表題化合物(15.6g)を得た。濾液を濃縮させ、残渣をメタノールで叩解(スラリー化)し、次に濾過して表題化合物(7.95g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.88-7.81(m, 4H), 3.69(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80(t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.55-2.51(m, 2H)。
室温で、3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシピリジン(24.4g)、2-(3-ブチン-1-イル)イソインドール-1,3-ジオン(23.6g)およびトリエチルアミン(66mL)を、DMF(200mL)に溶解し、反応系に窒素ガスで10分間パージした後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.0g)およびヨウ化第一銅(2.3g)を加えた。窒素保護下で、混合物を90℃まで加熱して2時間撹拌した後、室温まで冷却し、メタノール(100mL)を加え、大量の固体を析出させた後、濾過し、メタノールで濾過ケーキを洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物(38.3g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.89-7.86(m, 3H), 7.75-7.73(m, 2H), 7.35-7.30(m, 1H), 3.99(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 2.90(t, J = 7.2 Hz, 2H)。
室温で、2-(4-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)3-ブチン-1-イル)イソインドール-1,3-ジオン(38.3g)のメタノール(120mL)およびジクロロメタン(600mL)における混合溶液に、ヒドラジン水和物(12.0g、純度80%)を徐々に滴下し、室温で12時間撹拌し、濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、濾液に水(500mL)を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物(17.6g)を得た。
室温で、4-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-ブチン-1-アミン(17.6g)および塩化パラジウム(178mg)をアセトニトリル(200mL)および水(70mL)に加えた混合溶液を、80℃で5時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮させてアセトニトリルを除去し、ジクロロメタン(200mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=20:1(V:V))により精製して表題化合物(11.2g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.04(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92(dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.05-3.96(m, 5H), 3.03-2.98(m, 2H), 2.04-1.96(m, 2H)。
3-(3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-イル)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン(11.2g)のメタノール(100mL)および水(25mL)における混合溶液に、0℃でNaBH4(4.4g)をバッチで加え、添加完了後、室温まで徐々に昇温して2時間撹拌し、2N塩酸水溶液で反応をクエンチし、減圧下で濃縮させてメタノールを除去し、さらに飽和水酸化ナトリウム水溶液で反応系をpH8に調整し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させて表題化合物(11.3g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.83(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.28(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.15-3.01(m, 2H), 2.28-2.19(m, 1H), 1.95-1.78(m, 3H), 1.59-1.52(m, 1H)。
N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(100.0g)のDCM(1500mL)溶液に、0℃で撹拌しながらピリジン(250mL)を加え、継続して30分間撹拌した。その後、該混合物に4-クロロブチリルクロリド(145.0g)を滴下し、滴下完了後、反応混合物を室温まで昇温し、継続して2時間撹拌した。反応混合物を水(250mL)に注ぎ、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相をそれぞれ1N塩酸、水で洗浄し、その後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物(125.1g)を得た。
n-ブチルリチウム(2.5M、ヘキサン溶液)(43mL)を、-90℃で3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシピリジン(20.0g)のTHF(200mL)溶液に滴下し、滴下途中で反応系温度を-90℃に維持し、滴下終了後、-90℃で2時間撹拌し、該反応混合物に、4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルブチルアミド(17.7g)のTHF(100mL)溶液を滴下し、滴下途中で反応系温度を-90℃に維持し、滴下終了後、徐々に10℃まで昇温し、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液石油エーテル:酢酸エチル=20:1(V:V))により精製して表題化合物(3.82g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.17(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 3.66(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19(dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 2H)。
4-クロロ-1-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ブタン-1-オン(3.82g)および(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.01g)のTHF(20mL)溶液に、室温で撹拌しながらチタン酸テトラエチル(5.66g)を加えた。混合物を70℃で継続して5時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を分液し、有機相を水および飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物(5.09g)を得た。
(S,E)-N-(4-クロロ-1-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ブチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.09g)のTHF(20mL)溶液に、-78℃でNaBH4(576mg)をバッチで加え、添加途中で反応系温度を-78℃以下に維持し、滴下終了後、室温まで徐々に昇温して1時間撹拌し、反応液を徐々に氷水に注ぎ入れてクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物(5.12g)得た。
-10℃で、化合物E-2-1(2.25g)の固体をジクロロメタン(20mL)に溶解し、HClの1,4-ジオキサン溶液(4M、10mL)に徐々に滴下し、滴下終了後、室温まで昇温し、10分間撹拌し、大量の白色固体を析出させ、濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物(1.75g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ10.07(brs, 1H), 9.31(brs, 1H), 8.18(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.62(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.28-3.24(m, 2H), 2.30-2.24(m, 1H), 2.10-1.91(m, 3H). m/z=197[M+1]+。
イソプロピルマグネシウムクロリド(2M)のTHF(54mL)溶液を、-50℃で2-ブロモ-4-フルオロアニソール(23.5g)のTHF(150mL)溶液に滴下し、滴下完了後、室温まで昇温し、継続して1時間撹拌した。反応混合物を再度-50℃まで冷却した。該反応混合溶液に、撹拌しながら4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルブチルアミド(9.0g)のTHF(30mL)溶液を滴下し、滴下終了後、30℃まで徐々に昇温して30℃で継続して2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=20:1(V:V))により精製し、表題化合物(7.6g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33(dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.07-7.02(m,1H), 6.83(dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.55(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12-2.15(m, 2H)。
(R)-1-((S)-(t-ブチル)スルフィニル)-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン(2.8g)の1,4-ジオキサン溶液(25mL)に、0℃でHClの1,4-ジオキサン溶液(4M、14mL)を徐々に滴下し、滴下終了後、室温まで昇温し、継続して1時間撹拌した後、NaOH水溶液でpH8に調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて中間体3化合物(1.8g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.19(dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 6.92-6.83(m, 1H), 6.75(dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.38(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.19-3.14(m, 1H), 3.10―2.98(m, 1H), 2.89(brs, 1H), 2.34-2.12(m, 1H), 1.96-1.76(m, 2H), 1.72-1.52(m, 1H)。
中間体5の合成のステップD-5で得られたラセミ体を原料として合成のステップE-5を参照して合成される。
中間体7: 2-メトキシ-6-(ピロリジン-2-イル)ピリジンの合成
5-フルオロ-2-メトキシニコチンアルデヒド(54g)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に、0℃で(R)-(t-ブチル)スルフィンアミド(54.8g)を加え、その後、反応系にチタン酸テトラエチル(103.2g)を滴下し、滴下終了後、室温まで昇温して継続して3時間撹拌した。反応系を0℃まで冷却した後、飽和食塩水(80mL)を滴下し、継続して20分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、洗浄液と濾液とを合わせて分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=20:1(V:V))により精製して表題化合物(88.0g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.89(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 1.27(s, 9H)。
(R,E)-N-((5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(88.0g)のヘキサメチルリン酸トリアミド(400mL)溶液に、0℃で3-ブロモプロピレン(59.2mL)、亜鉛粉末(44.7g)および水(6.15mL)を順次加え、添加完了後、氷浴を除去し、25℃まで昇温して一晩撹拌した。0℃まで冷却し、反応系に水(500mL)を加え、20分間撹拌し、さらにメチル(t-ブチル)エーテル(500mL)および10%クエン酸溶液(100mL)を加え、継続して30分間撹拌した。吸引濾過し、濾液を分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=20:1(V:V))により精製して表題化合物(48.4g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.90(d, J = 3.2Hz, 1H), 7.34(dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 5.69-5.60(m, 1H), 5.08-5.03(m, 2H), 4.50(dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 4.07(d, J = 8.0Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 2.65-1.72(m, 2H), 1.21(s, 9H)。
(R)-N-((R)-1-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ブト-3-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(48.4g)のメタノール(250mL)溶液に、室温でHClの1,4-ジオキサン溶液(4M、67.5mL)を加え、2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を水(250mL)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8になるように調整し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物(40.0g)を得た。
(R)-1-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-ブト-3-エン-1-アミン(40.0g)のジクロロメタン(200mL)溶液に、0℃でピリジン(19.5mL)および無水酢酸(16mL)を加え、室温まで昇温して一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)に注ぎ、ジクロロメタン(200mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物(37.9g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.90(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.22(d, J = 8.0Hz, 1H), 5.67-5.58(m, 1H), 5.13-5.04(m, 3H), 3.98(s, 3H), 2.56-2.52(m, 2H), 2.00(s, 3H)。
(R)-N-(1-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ブト-3-エニル)アセトアミド(37.6g)のテトラヒドロフラン(360mL)および水(84mL)における溶液に、室温でヨウ素(113.7g) を加え、一晩撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物(43.0g)を得た。
(5R)-5-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-3-イルアセテート(43.0g)の1,4-ジオキサン(250mL)溶液に、室温でBoc酸無水物(56.0mL)を滴下し、続いてpH9の水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、3時間撹拌し、反応系に水1Lを加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物(45.0g)を得た。
(2R)-4-アセトキシ-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(45.0g)のメタノール(500mL)溶液に、室温で水酸化ナトリウム溶液(2N、88mL)を加え、1時間撹拌し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残渣に塩酸(1N、180mL)を加え、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1(V:V))により精製して表題化合物(34.0g)を得た。
(2R,4RS)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(15.1g)を、ジクロロメタン(200mL)に溶解し、室温で炭酸水素ナトリウム(4.06g)を加え、そしてDess-Martin酸化剤(92g)を加えて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7になるように調整し、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1(V:V))により精製して表題化合物(10.1g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.92(brs, 1H), 7.30(brs, 1H), 5.30-5.16(m, 1H), 4.09-3.88(m, 5H), 3.06(dd, J = 18.4, 10.8 Hz, 1H), 2.56(d, J = 18.0Hz, 1H), 1.47-1.29(m, 9H)。
(R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(14g)のメタノール(100mL)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.42g)をバッチで加え、0℃に維持しながら45分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、続いて室温まで徐々に昇温し、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1(V:V))により精製して表題化合物(13.6g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.84(brs, 1H), 7.35-7.19(m, 1H), 5.09-4.92(m, 1H), 4.44(d, J = 2.8Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.73-3.70(m, 1H), 3.62-3.55(m, 1H), 2.50(brs, 1H), 1.95(dd, J = 14.0, 1.2 Hz, 1H), 1.57-1.18(m, 10H)。
(2R,4R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(5.1g)のジクロロメタン(50mL)溶液に、-78℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(5.27g)を加え、-78℃に維持しながら20分間撹拌し、室温まで徐々に昇温し、一晩撹拌した。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1(V:V))により精製して表題化合物(3.71g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.88(brs, 1H), 7.23-2.16(m, 1H), 5.29-5.02(m, 2H), 4.13-4.04(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.71-3.58(m, 1H), 2.84-2.61(m, 1H), 2.09-1.80(m, 1H), 1.50-1.12(m, 9H)。
(2R,4S)-4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(3.71g)に、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4M、25mL)を加え、室温で30分間撹拌し、飽和水酸化ナトリウム水溶液でpH8に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物(3.0g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.85(d, J = 3.2Hz, 1H), 7.62(dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.33-5.17(m, 1H), 4.61(t, J = 7.2Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.35(dd, J = 25.6, 13.6 Hz, 1H), 3.23-3.10(m, 1H), 3.71-2.60(m, 2H), 1.74-0.96(m, 1H)。
シアノ酢酸エチル(41.22g)およびトリクロロアセトニトリル(100g)のエタノール(120mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(2.0g)を滴下した。0℃で2時間撹拌し、室温まで徐々に昇温した後継続して30分間撹拌した。濃縮で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン溶出)により精製して表題化合物(93.0g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ10.20(brs, 1H), 6.93(brs, 1H), 4.30(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
(Z)-3-アミノ-4,4,4-トリクロロ-2-シアノ-ブテン酸エチルエステル(92.1g)のDMF(250mL)溶液に、ヒドラジン水和物(50g、濃度80%)を徐々に滴下し、反応混合物を100℃まで加熱して1.5時間撹拌した。濃縮で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで叩解し、吸引濾過し、固体ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて表題化合物(41.0g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ10.4(brs, 1H), 5.35(brs, 4H), 4.13(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
2-アミノ-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(33.6g)のアセトニトリル(500mL)溶液に、室温でオキシ塩化リン(110mL)を加え、40℃まで加熱した後継続して5時間撹拌した。室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL)を加え、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル=2:1(V:V))により精製して表題化合物(4.5g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45(brs, 1H), 8.13(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93(dd, J = 9.2, 2.8, Hz, 1H), 5.60-5.42(m, 1H), 4.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.58-3.36(m, 2H), 2.77-2.60(m, 1H), 2.49-2.36(m, 1H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.21(d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.01(dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 4.80(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48-4.53(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.29-3.34(m, 1H), 3.01-3.18(m, 1H), 2.46-2.55(m, 1H), 2.07-2.14(m, 1H)。
(R)-4-ヒドロキシ-2-ピロリドン(6.0g)をDMF(60mL)に溶解し、0℃でTBDMSCl(9.8g)およびイミダゾール(6.05g)を加え、室温まで昇温し、3時間撹拌した。反応終了をモニターした後、反応系に水を加え、固体を析出させ、濾過し、赤外線ランプ下で一晩乾燥させて表題化合物(10.7g)を得た。
(R)-4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-オン(10.67g)のアセトニトリル溶液に、0℃でトリエチルアミン(8.26mL)およびDMAP(3.0g)を加え、窒素保護下で(Boc)2O(15mL)を滴下し、滴下完了後、5分間撹拌し、室温まで昇温して一晩継続して撹拌した。反応系を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して表題化合物(14.5g)を得た。
5-フルオロ-2-メトキシ-ブロモベンゼン(9.75g)を、乾燥後のテトラヒドロフランに溶解し、0℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(2M、23.5mL)を加え、反応系を70℃まで昇温し、2時間撹拌した後、さらに0℃まで冷却し、反応系に(R)-4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(15.0g)のテトラヒドロフラン溶液を加え、再度室温まで昇温し、2時間撹拌した。0℃でメタノールを加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム(1.78g)を加えて2時間撹拌し、反応終了後飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=13/1)により精製して表題化合物(4.2g)を得た。
(2R)-2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシブチルカルバミン酸t-ブチル(4.2g)を、ジクロロメタンに溶解し、-60℃まで冷却し、トリエチルアミン(3.95mL)および塩化メチルスルホニル(0.807mL)を滴下し、該温度に維持しながら1時間撹拌し、DBU(2.1mL)を加え、室温まで昇温して3時間継続して撹拌し、反応終了をモニターした後、反応系を水に注ぎ、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=15/1)により精製して表題化合物(3.18g)を得た。
(4R)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(3.18g)を、テトラヒドロフランに溶解し、0℃でテトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物(3.5g)を加えて1時間撹拌し、反応終了をモニターした後、反応系を氷水に注ぎ、酢酸エチル(×2)で抽出し、カラムクロマトグラフィー(溶離液による勾配溶離:PE/EA=20/1-10/1-1/1(V:V))により精製して表題化合物(1.2g)を得た。
(2R,4R)-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(600mg)のジクロロメタン溶液に、0℃で三臭化ホウ素溶液(0.746mL)を滴下し、室温まで昇温して一晩撹拌した。LCMSおよびTLCで反応終了をモニターした後、反応系を氷水に注ぎ、DCM/iPrOH=3/1(V/V)の混合溶媒(150mL×3)で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液から溶媒を除去して(3R,5R)-5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-3-オール(391mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.83-6.95(m, 2H), 6.63-6.66(m, 1H), 4.26-4.33(m, 2H),3.32(s, 1H), 3.01-3.04(m, 1H), 2.76-2.79(m, 1H), 2.38-2.45(m, 1H),1.55-1.62(m, 1H)。
(3R,5R)-5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-3-オール(391mg)のジクロロメタン溶液に、室温でBoc2O(476mg)およびトリエチルアミン(602mg)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応終了をモニターした後、溶媒を除去してカラムクロマトグラフィー(溶離液による勾配溶離:PE/EA=3/1-1/1(V/V))により精製して表題化合物(330mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.60(s,1H), 7.16(s,1H), 6.72-6.76(m, 1H), 6.62-6.66(m, 1H), 5.15(s, 1H), 4.55(s,1H), 3.77-3.81(m, 1H), 3.53-3.56(m, 1H), 2.58-2.66(m, 1H), 2.04-2.15(m, 1H), 1.41(s, 9H)。
(2R,4R)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(330mg)のジクロロメタン溶液に、-78℃でDAST(359mg)試薬を滴下し、該温度に維持しながら2時間撹拌し、室温まで徐々に昇温して一晩撹拌した。0℃で飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタン(200ml×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液:PE/EA=7/1(V/V)により精製して表題化合物(145mg)を得た。
(2R,4S)-4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(145mg)のジクロロメタン溶液に、室温で4N塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(3mL)を加え、1時間撹拌し、反応終了をモニターした後、溶媒を除去し、さらに精製することなく、4-フルオロ-2-((2R,4S)-4フルオロピロリジン-2-イル)フェノール(100mg)を得た。
[実施例1] (13E,14E)-12-アミノ-35-フルオロ-4-オキサ-7-アザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,2)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロオクタンファン-8-オンの合成
2-アミノ-5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(3.3g)および2-(2-メトキシ-5-フルオロピリジル)ピロリジン(3.0g)のn-ブタノール(50mL)溶液を反応管に入れ、DIEA(5.39g)を加えて封管し、160℃まで昇温して5時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=4:1(V:V))により精製して表題化合物(5.2g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.89-8.07(m, 2H), 7.04(s, 1H), 5.63(s, 1H), 5.22-5.30(m, 2H), 5.03(m, 1H), 3.50-4.50(m, 7H), 2.45(s, 1H), 1.86-2.04(m, 3H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.13-1.20(m, 1H)。
2-アミノ-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(600mg)のn-ブタノール(3mL)溶液を反応管に入れ、エタノールアミン(4mL)を加えて封管し、160℃まで加熱して16時間反応させ、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(263mg)を得た。
トリフェニルホスフィン(344mg)および2-アミノ-5-(2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボキサミド(263mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(265mg)を加え、室温まで昇温して一晩撹拌し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製して表題化合物(66.0mg)を得た。
実施例1に記載のステップA-aを参照して実施され、2-(2-メトキシ-5-フルオロピリジル)ピロリジンを、5-フルオロ-3-((2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)-2-メトキシピリジンに置き換えた。
2-アミノ-5-((2R,4S)-4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(1.0g)に、HClの1,4-ジオキサン溶液(3.5M、4mL)を加え、100℃まで加熱し、封管して3時間反応させ、室温まで冷却した後減圧下で濃縮させて表題化合物(0.6g)を得た。
トリフェニルホスフィン(778mg)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(600mg)を加え、20分間撹拌し、2-アミノ-5-((2R,4S)-4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(400mg)を加え、室温まで昇温して一晩撹拌し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=20:1(V:V))により精製して表題化合物(250mg)を得た。
2-アミノ-5-((2R,4S)-2-(2-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(375mg)のメタノール(10mL)溶液に、飽和水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、80℃まで加熱して3時間撹拌し、メタノールを除去し、希塩酸でpHを5未満に調整し、ジクロロメタン/イソプロパノール(V/V=3/1)混合溶媒(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物(310mg)を得た。
2-アミノ-5-((2R,4S)-2-(2-(3-(t-ブトキシカルボニル)プロピル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(310mg)を、ジクロロメタン(100mL)に溶解し、HClの1,4-ジオキサン溶液(4M、30mL)を加えて10分間反応させ、減圧下で濃縮させて表題化合物(205mg)を得た。
2-アミノ-5-((2R,4S)-2-(2-(3-アミノプロピルオキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(20mg)を、DMF(2mL)に溶解し、0℃でペンタフルオロフェニルジフェニルホスフェート(20mg)およびジイソプピルエチルアミン(31mg)を加え、室温まで昇温して一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ(50mL)、酢酸エチル(25mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製して表題化合物(8.2mg)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91-7.98(m, 1H), 7.86(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.02(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.83-5.88(m, 1H), 5.41-5.55(m, 3H), 5.23-5.28(m, 1H), 3.97-4.24(m, 3H), 3.40-3.48(m, 1H), 2.80-2.91(m, 1H), 2.26-2.36(m, 1H), 1.90-2.09(m, 3H)。
実施例1に記載のステップA-aを参照して実施される。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, J = 6.4, 1H), 6.91-6.71(m, 3H), 5.64(d, J = 6.4, 1H), 5.20-5.14(m, 3H), 4.38(m, 2H), 4.06-3.94(m, 2H), 3.88(s, 3H), 2.44(m, 1H), 2.05-1.96(m, 3H), 1.46(m, 3H)。
(S)-2-アミノ-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(160mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、0℃で三臭化ホウ素(193μL)を加えた。室温まで昇温して一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性(pH=8)になるように調整し、さらに1Nの塩酸溶液でpH4に調整し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物(95.3mg)を得た。
0℃で、(S)-2-アミノ-5-(2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(160mg)およびエタノールアミン(72mg)のDMF(8mL)溶液に、EDCI(224mg)、HOBt(158mg)およびトリエチルアミン(272μL)を加え、室温まで昇温して一晩撹拌し、水(10mL)を加えて酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=20:1(V:V))により精製して表題化合物(66mg)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.13-9.20(brs, 1H), 7.92(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.81(m, 3H), 5.96(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.80-5.83(m, 1H), 5.07(s, 2H), 4.41-4.47(m, 1H), 4.26-4.31(m, 1H), 3.78-3.85(m, 2H), 3.55-3.61(m, 2H), 2.33-2.43(m, 2H), 2.08-2.15(m, 1H), 1.83-1.89(m, 1H)。
[実施例21] (R,13E,14E)-12-アミノ-35-フルオロ-4-オキサ-8-アザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,2)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロノナンファン-9-オン
[実施例22] (13E,14E,22R)-12-アミノ-35-フルオロ-31,32-ジヒドロ-7-アザ-1(5,3)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3(3,1)-ピリジン-2(1,2)-ピロリジンシクロオクタンファン-32,8-ジオン
実施例1に記載のステップA-aを参照して実施される。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.20-7.81(m, 2H), 7.05(brs, 1H), 6.22-5.48(m, 1H), 5.23(brs, 2H), 5.03(brs, 1H), 4.45-4.26(m, 1H), 4.20-3.42(m, 6H), 2.45(brs, 1H), 2.10-1.81(m, 3H), 1.45(brs, 2H), 1.23(brs, 1H). m/z=401[M+1]+。
(R)-2-アミノ-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(896mg)、水(2mL)およびメタノール(10mL)の混合物に、室温で水酸化リチウム一水和物(500mg)を加え、80℃まで加熱して5時間還流した。減圧下で濃縮させてメタノールを除去し、残渣に水(20mL)を加え、1N塩酸水溶液でpH2になるように調整し、大量の白色固体を析出させ、濾過し、固体を真空で乾燥させて表題化合物(656mg)を得た。
窒素保護下で、(R)-2-アミノ-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(325mg)および3-アミノプロパノール(100mg)の乾燥DMF(9mL)溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(502mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(354mg)およびトリエチルアミン(441mg)を順次加えた。添加完了後、室温で一晩撹拌した。水(20mL)および酢酸エチル(100mL)を加えて5分間撹拌し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させて表題化合物(137mg)を得た。
(R)-2-アミノ-5-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(130mg)およびHClの1,4-ジオキサン溶液(4M、6mL)の混合物を、加圧管に密閉し、100℃まで加熱して1時間継続して反応させ、室温まで冷却した後、減圧下で濃縮させて1,4-ジオキサンを除去して表題化合物(110mg)を得た。
(R)-2-アミノ-N-(3-クロロプロピル)-5-(2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(110mg)、炭酸セシウム(414mg)およびDMF(6mL)の混合物を、80℃まで加熱して6時間撹拌し、水(20mL)および酢酸エチル(100mL)を加えて5分間撹拌し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=20:1(V:V))により精製し、それぞれ前記2種の化合物(15mg)を得た。
2-アミノ-5-((2R,4S)-2-(1-(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(120mg)のメタノール(8mL)溶液に、室温でヒドラジン水和物(0.5mL、濃度80%)を加え、50℃まで加熱して5時間撹拌し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物を得、精製せずに次のステップに直接使用した。
2-アミノ-5-((2R,4S)-2-(1-(3-アミノプロピル)-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルのメタノール(8mL)溶液に、室温で水酸化ナトリウム(300mg)を加え、70℃まで加熱して1時間撹拌し、濃塩酸でpH5になるように調整し、濾過し、固体を乾燥させて粗生成物を得、精製せずに次のステップに直接使用した。
2-アミノ-5-((2R,4S)-2-(1-(3-アミノプロピル)-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを、N,N-ジメチルカルボキサミドおよびジクロロメタンの混合溶媒(50mL、V:V=1:1)に溶解し、室温で4時間撹拌し、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=20:1(V:V))により精製して目的生成物(2mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ8.15(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.64(m, 1H), 7.50-7.52(m, 1H), 7.44-7.46(m, 1H), 6.29(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.43-5.62(m, 2H), 4.92-4.98(m, 1H),4.11-4.25(m, 2H), 3.91-4.00(m, 1H), 3.64-3.68(m, 1H), 3.30-3.37(m, 1H), 2.78-2.80(m, 1H), 2.05-2.23(m, 2H), 1.78-1.81(m, 1H).m/z=416[M+1]+。
2-アミノ-5-((2R,4S)-4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(1.8g)およびトリエチルアミン(1.43mL)のDMF(15mL)溶液に、N-フェニルビス(トリフルオロメタン)スルホンイミド(1.76g)を加えた。室温で一晩撹拌し、水(100mL)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=20:1(V:V))により精製して表題化合物(1.6g)を得た。
2-アミノ-5-((2R,4S)-4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチルホニルオキシ)ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(600mg)およびN-[(1R)-1-メチル-2-プロピン-1-イル]カルバミン酸t-ブチル(378mg)のDMF(8mL)溶液に、室温および窒素保護下でヨウ化第一銅(43mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(157mg)、ジイソプロピルエチルアミン(417μL)を加えた。65℃まで加熱して9時間撹拌し、減圧下で濃縮させてDMFを除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製して表題化合物(563mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.37(s, 1H), 8.04-8.01(m, 1H), 7.28-7.23(m, 1H), 5.80-5.30(m, 4H), 4.85-4.79(m, 3H), 4.33(m, 2H), 4.13-4.10(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.54-1.44(m, 15H). m/z=556[M+1]+。
2-アミノ-5-((2R,4S)-2-(2-((R)-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ブト-1-イン-1-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(563mg)のメタノール(100mL)溶液に、水酸化パラジウム炭素(20%)(860mg)を加え、水素ガスで3回パージ(置換)し、水素ガス(水素バルーン)の保護下、室温で一晩撹拌し、吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて表題化合物を得た。
TrkAキナーゼに対する阻害活性(IC50)の検出
1. TrkAWTキナーゼに対する阻害活性(IC50)の検出
均一時間分解蛍光(HTRF)法を用いてTrkAWTのキナーゼ活性検出プラットフォームを構築し、化合物活性の測定を行った。化合物を出発濃度200μMから始めて100%DMSOで5倍の段階希釈(合計9個の濃度)を8回行い、各濃度について希釈サンプル4μLを、反応緩衝液(50mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、0.1mMのNaVO3、0.001%のTween-20、0.01%のBSAおよび1mMのDTT)96μLに加え、均一に混合して4*化合物として使用されるために用意した。反応緩衝液を使用して2*TrkAキナーゼ(最終濃度:1nM)を調製し、反応緩衝液を使用して4*基質(ATP+TKペプチド)(TKペプチド、HTRF(登録商標)KinEASE(商標)-TK、Cisbioから購入、TKペプチド、最終濃度:1μM、最終ATP濃度:40μM)を調製した。2.5μLの4*化合物を取って384ウェルプレート(OptiPlate-384、PerkinElmer社製)に加え、そして5μLの2*TrkAキナーゼを加え、遠心分離により均一に混合し、次に2.5μLの4*基質混合物を加えて反応を開始させた(総反応体積:10μL)。384ウェルプレートをインキュベーターに入れ、23℃で60分間反応させた後、Eu3+クリプテートラベル化抗ホスホチロシン抗体(Eu3+ cryptate-labled anti-phosphotyrosine antibody、HTRF(商標登録)KinEASE(商標)-TK、Cisbio社製)5μL、およびストレプトアビジン(Streptavidin)-XL-665(HTRF(登録商標)KinEASE(商標)-TK、Cisbio社製)5μLを加えて反応をクエンチさせた。インキュベータにおいて1時間インキュベートした後、Envision (PerkinElmerから購入された)から蛍光値(320nmで励起し、665nmおよび620nmの出射光を検出し、両方の比率は酵素活性である)を読み取った。各化合物は、それぞれ9個の濃度で酵素活性を測定し、ソフトウェアGraFit 6.0(Erithacus Software)を用いてデータを計算し、当該化合物のIC50値を得た。
TrkAG667C(キナーゼドメイン)キナーゼは、pIEX-Bac-4を用い、Sf9細胞に発現され、AKTA Purifier(GE社)でアフィニティークロマトグラフィーにより精製された。均一時間分解蛍光(HTRF)法を用いてTrkAG667Cのキナーゼ活性検出プラットフォームを構築し、化合物活性の測定を行った。化合物を出発濃度200μMから始めて100%DMSOで5倍の段階希釈(合計8個の濃度)を行い、各濃度について希釈サンプル4μLを、反応緩衝液(50mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、0.1mMのNaVO3、0.001%のTween-20、0.01%のBSAおよび1mMのDTT)96μLに加え、均一に混合して4*化合物として使用されるために用意した。反応緩衝液を使用して2*TrkAG667Cキナーゼ(最終濃度:0.5nM)を調製し、4*基質(ATP+TKペプチド)(TKペプチド、HTRF(登録商標)KinEASE(商標)-TK、Cisbioから購入、最終濃度:1μM、最終ATP濃度:15μM)を調製して用意した。2.5μLの4*化合物を取って384ウェルプレート(OptiPlate-384、PerkinElmer社製)に加え、そして5μLの2*TrkAG667Cキナーゼを加え、遠心分離により均一に混合し、次に2.5μLの4*基質混合物を加えて反応を開始させた(総反応体積:10μL)。384ウェルプレートをインキュベーターに入れ、23℃で60分間反応させた後、Eu3+クリプテートラベル化抗ホスホチロシン抗体(Eu3+ cryptate-labled anti-phosphotyrosine antibody、HTRF(登録商標)KinEASE(商標)-TK、Cisbio社製)5μL、およびストレプトアビジン(Streptavidin)-XL-665(HTRF(登録商標)KinEASE(商標)-TK、Cisbio社製)5μLを加えて反応をクエンチさせた。インキュベータにおいて60分間インキュベートした後、Envision(PerkinElmerから購入された)から蛍光値(320nmで励起し、665nmおよび620nmの出射光を検出し、両方の比率は酵素活性である)を読み取った。各化合物は、それぞれ8個の濃度で酵素活性を測定し、ソフトウェアGraFit 6.0(Erithacus Software)を用いてデータを計算し、当該化合物のIC50値を得た。
TrkAG595R(キナーゼドメイン)キナーゼは、pIEX-Bac-4を用い、Sf9細胞に発現され、AKTA Purifier(GE社)でアフィニティークロマトグラフィーにより精製された。均一時間分解蛍光(HTRF)法を用いてTrkAG595Rのキナーゼ活性検出プラットフォームを構築し、化合物活性の測定を行った。化合物を出発濃度200mMから始めて100%DMSOで5倍の段階希釈(合計8個の濃度)を行い、各濃度について希釈サンプル4μLを、反応緩衝液(50mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、1mMのNaVO3、0.001%のTween-20、0.01%のBAS、1mMのDTT、および50nMのSEB)96μLに加え、均一に混合して4*化合物として使用されるために用意した。反応緩衝液を使用して2*TrkAG595Rキナーゼ(最終濃度:0.2nM)を調製し、4*基質(ATP+TKペプチド)(TKペプチド、HTRF(登録商標)KinEASE(商標)-TK、Cisbioから購入、最終濃度:1μM、ATP最終濃度:5μM)を調製して用意した。2.5μLの4*化合物を取って384ウェルプレート(OptiPlate-384、PerkinElmer社製)に加え、そして5μLの2*TrkAG595Rキナーゼを加え、遠心分離により均一に混合し、次に2.5μLの4*基質混合物を加えて反応を開始させた(総反応体積:10μL)。384ウェルプレートをインキュベーターに入れ、23℃で120分間反応させた後、Eu3+クリプテートラベル化抗ホスホチロシン抗体(Eu3+ cryptate-labled anti-phosphotyrosine antibody、HTRF(登録商標)KinEASE(商標)-TK、Cisbio社製)5μL、およびストレプトアビジン(Streptavidin)-XL-665(HTRF(登録商標)KinEASE(商標)-TK、Cisbio社製)5μLを加えて反応をクエンチさせた。インキュベータにおいて60分間インキュベートした後、Envision (PerkinElmerから購入された)から蛍光値(320nmで励起し、665nmおよび620nmの出射光を検出し、両方の比率は酵素活性である)を読み取った。各化合物は、それぞれ8個の濃度で酵素活性を測定し、ソフトウェアGraFit 6.0(Erithacus Software)を用いてデータを計算し、当該化合物のIC50値を得た。
用語「TrkAGG667C」とは、667位のグリシンがシステインに変異しているTrkAWTを意味する。
用語「TrkAG595R」とは、595位のグリシンがアルギニンに変異しているTrkAWTを意味する。
用語「HEPES」とは、4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸を意味する。
用語「MgCl2」とは、塩化マグネシウムを意味する。
用語「NaVO3」とは、バナジン酸ナトリウムを意味する。
用語「0.01%BAS」とは、100mLの緩衝液中のBSAが0.01gであるような、反応緩衝液に対するウシ血清アルブミンの質量-体積比(質量対体積比)を意味する。
用語「DTT」とは、ジチオトレイトールを意味する。
用語「SEB」とは、酵素反応緩衝液中の添加物を意味する。
用語「mM」とは、ミリモル/リットルを意味する。
雄SDラットは、北京維通利華実験動物技術有限公司により得られた。ラットを群分けて群ごとに3匹にし、被検試料の懸濁液(5mg/kg、懸濁液は10%EtOH、40%PEG 400、および50%H2Oの混合溶液)をそれぞれ経口で単回胃内投与した。実験前に動物を一晩絶食させ、絶食時間は投与前10時間から投与後4時間までである。それぞれ投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間、および24時間で採血した。小動物麻酔器を用いてイソフルランで麻酔した後、眼底静脈叢により全血0.3mLを取り、ヘパリン抗凝固管に入れ、サンプルを4℃、4000rpmで5分間遠心し、血漿を遠心管に移動し、かつ-80℃に置いて分析までに保存した。血漿におけるサンプルをタンパク質沈殿法により抽出し、抽出液をLC/MS/MSにより分析した。その結果を表2([表8])に示す。
Claims (21)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Yは、
R1およびR2は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、ここで、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは、R1およびR2は、組み合わせて
R3は、C1-C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より選ばれ、ここで、C1-C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
R4およびR5は、水素およびC1-C6アルキルからなる群より独立に選ばれ、
mは、0、1、2、3、4、5、または6から選ばれ、
nは、0、1、2、3、または4から選ばれ、
Cyは、6~10員芳香環、5~10員芳香族複素環、3~10員脂肪族複素環、および3~10員シクロアルキル環からなる群より選ばれ、ここで、6~10員芳香環、5~10員芳香族複素環、3~10員脂肪族複素環、または3~10員シクロアルキル環は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、
- Xは、結合および-O-からなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- R5は、水素およびC1-C3アルキルからなる群より選ばれる、請求項1または2に記載の化合物。
- R 5 は、水素およびメチルからなる群より選ばれる、請求項3に記載の化合物。
- R1およびR2は、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、ここで、C1-C3アルキルおよびC1-C3アルコキシは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されている、
請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。 - R 1 およびR 2 は、水素、フルオロ、およびC 1 -C 3 アルキルからなる群より独立に選ばれる、請求項5に記載の化合物。
- R 1 およびR 2 は、水素、フルオロ、およびメチルからなる群より独立に選ばれる、請求項6に記載の化合物。
- mは、1、2、3、4、または5から選ばれる、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。
- mは、2、3、または4から選ばれる、請求項8に記載の化合物。
- R3は、C1-C3アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より選ばれ、ここで、C1-C3アルキルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より独立に選ばれる1つまたは複数の置換基で任意に置換されている、
請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。 - R 3 は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウ素、およびヒドロキシからなる群より選ばれる、請求項10に記載の化合物。
- nは、0、1、2、または3から選ばれる、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- nは、0または1から選ばれる、請求項12に記載の化合物。
- Cyは、ベンゼン環、ナフタリン環、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、オキシラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ピロリジン、ジヒドロピロリジン、2H-ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオフェン、シクロプロパン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンからなる群より選ばれ、それぞれ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、
請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1~18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- Trkキナーゼ媒介性疾患の予防または治療における使用のための請求項19に記載の医薬組成物。
- Trkキナーゼ媒介性疾患が、腫瘍である、請求項20に記載の使用のための医薬組成物。
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