KR20200044062A - 아미노피라졸 및 피리미딘을 함유하는 마크로사이클 및 그의 약학적 조성물 및 용도 - Google Patents

아미노피라졸 및 피리미딘을 함유하는 마크로사이클 및 그의 약학적 조성물 및 용도 Download PDF

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KR20200044062A
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롄윈강 룬종 파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드
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Abstract

본 출원은 하기 화학식 (I)로 표시되는, 아미노피라졸 및 피리미딘 함유 마크로사이클, 그의 약학적 조성물, 및 트로포미오신 수용체 키나제 (Trk) 활성 억제 및 포유동물에서 Trk에 의해 매개되는 질환 치료에서 그의 용도에 관한 것이다:

Description

아미노피라졸 및 피리미딘을 함유하는 마크로사이클 및 그의 약학적 조성물 및 용도
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2017년 8월 23일자로 중국 지식 재산권청 (China National Intellectual Property Administration)에 출원된 중국 발명 특허 출원 제201710728132.X호의 우선권 및 이익을 주장하며, 이는 그의 전문이 본원에 참조로서 통합된다.
기술 분야
본 출원은 아미노피라졸로피리미딘-함유 마크로사이클릭 (macrocyclic) 화합물, 이를 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 Trk 키나제에 의해 매개된 질환의 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.
NTRK/TRK (트로포미오신 수용체 키나제)는 신경영양성 인자 티로신 키나제 수용체이며, 수용체 티로신 키나제의 패밀리에 속한다. 상기 Trk 패밀리는 주로 3가지 구성원인, 즉 NTRK1/TrkA, NTRK2/TrkB 및 NTRK3/TrkC를 포함하며, 상기에서 NGF (신경 성장 인자)는 TrkA에 결합하고; BDNF (유래된 신경영양성 인자)는 TrkB에 결합하며; NT3 (신경영양성 인자 3)은 TrkC에 결합한다.
Trk 키나제는 신경 발달에 중요한 생리학적 역할을 한다. 많은 연구로부터 Trk 신호전달 경로의 활성화는 또한 종양 발생 및 발달과 밀접하게 관련되어 있다는 것이 밝혀졌다. 활성화된 Trk 신호전달 단백질은 신경모세포종, 폐 선암종, 췌장 암종, 유방 암종 등에서 발견된다. 최근 다양한 Trk 융합 단백질의 발견으로 종양형성을 촉진시키는 이의 생물학적 기능을 추가적으로 입증하였다. 최초의 TPM3-TrkA 융합 단백질은 결장암 세포에서 발견되었다. 그 후에, CD74-NTRK1, MPRIP-NTRK1, QKI-NTRK2, ETV6-NTRK3, BTB1-NTRK3 등과 같은 상이한 유형의 Trk 융합 단백질이 폐암, 두경부암, 유방암, 갑상선암, 신경아교종 등과 같은 다양한 유형의 종양의 환자 샘플에서 발견되었다. 이들 상이한 NTRK 융합 단백질 그 자체는 리간드에 결합할 필요없이 키나제 활성이 고도로 활성화된 상태에 있으며, 이로 인해 지속적으로 하류 신호전달 경로를 인산화시킬 수 있고, 세포 증식을 유도할 수 있으며, 종양의 발생 및 발달을 촉진시킬 수 있다. 더욱이, Trk 저해제는 암의 전임상 모델에서 종양 성장을 억제하고 종양 전이를 방지하는데 효과적이다. 그러므로, 최근에, Trk 융합 단백질은 효과적인 항암 표적이 되었다. 예를 들어, WO2010048314, WO2012116217, WO2010033941, WO2011146336, WO2017035354 등은 상이한 코어 구조를 갖는 Trk 키나제 저해제를 개시하였다.
Trk 키나제의 중요한 생리학적 기능을 고려하여, 효과적인 Trk 키나제 저해제를 찾는 것이 필수적이다.
일 양상에서, 본 출원은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서,
Figure pct00001
상기에서, X는 결합 (bond), -O-, -S- 및 -NR4-로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Y는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되며:
Figure pct00002
여기서 "*"는 아미노피라졸로피리미딘 고리에 부착된 Y 기의 단부를 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
R1 및 R2는 함께
Figure pct00003
을 형성하고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택되며;
Cy는 6- 내지 10-원 방향족 고리, 5- 내지 10-원 방향족 헤테로사이클, 3- 내지 10-원 지방족 헤테로사이클 및 3- 내지 10-원 시클로알킬 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 6- 내지 10-원 방향족 고리, 5- 내지 10-원 방향족 헤테로사이클, 3- 내지 10-원 지방족 헤테로사이클 또는 3- 내지 10-원 시클로알킬 고리는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시,
Figure pct00004
, 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
다른 양상에서, 본 출원은 본 출원의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가적 일 양상에서, 본 출원은 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 Trk 키나제에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 Trk 키나제에 의해 매개된 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 Trk 키나제에 의해 매개된 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서,
Figure pct00005
상기에서 X는 결합, -O-, -S- 및 -NR4-로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Y는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되며:
Figure pct00006
여기서 "*"는 아미노피라졸로피리미딘 고리에 부착된 Y 기의 단부를 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
R1 및 R2는 함께
Figure pct00007
를 형성하며;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택되며;
Cy는 6- 내지 10-원 방향족 고리, 5- 내지 10-원 방향족 헤테로사이클, 3- 내지 10-원 지방족 헤테로사이클 및 3- 내지 10-원 시클로알킬 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 6- 내지 10-원 방향족 고리, 5- 내지 10-원 방향족 헤테로사이클, 3- 내지 10-원 지방족 헤테로사이클 또는 3- 내지 10-원 시클로알킬 고리는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시,
Figure pct00008
, 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, X는 결합 및 -O-로 구성된 그룹으로부터 선택된다;
일부 구체예에서, R4는 수소 및 C1-C3 알킬, 바람직하게는 수소로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Y는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00009
, 여기서 "*"는 아미노피라졸로피리미딘 고리에 부착된 Y 기의 단부를 나타낸다.
일부 구체예에서, R5는 수소 및 C1-C3 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 전형적인 구체예에서, R5는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 보다 전형적인 구체예에서, Y는 *-CONH-, *-CON(CH3)- 및 *-CONHO-로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 "*"는 아미노피라졸로피리미딘 고리에 부착된 Y 기의 단부를 나타낸다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 상기 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 전형적인 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 플루오로 및 C1-C3 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 보다 전형적인 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 플루오로 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, m은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다. 일부 전형적인 구체예에서, m은 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
일부 가장 전형적인 구체예에서, 구조 단위
Figure pct00010
는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00011
, 여기서 **는 X에 부착된 구조 단위
Figure pct00012
의 단부를 나타낸다.
일부 가장 전형적인 구체예에서, 구조 단위
Figure pct00013
는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00014
여기서 **는 X에 부착된 구조 단위
Figure pct00015
의 단부를 나타낸다.
일부 구체예에서, R3은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 전형적인 구체예에서, R3은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 히드록시로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 보다 전형적인 구체예에서, R3은 플루오로 및 히드록시로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다. 일부 전형적인 구체예에서, n은 0 또는 1로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Cy는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 옥시란, 테트라히드로푸란, 디히드로푸란, 피롤리딘, 디히드로피롤리딘, 2H-피리딘, 피페리딘, 피페라진, 피라졸리딘, 테트라히드로피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로티오펜, 시클로프로판, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 각각은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시,
Figure pct00016
, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 전형적인 구체예에서, Cy는 벤젠 고리, 피리딘 및 1,2-2H-피리딘으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 각각은 플루오로 및
Figure pct00017
으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 보다 전형적인 구체예에서, Cy는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되며:
Figure pct00018
각각은 플루오로 및
Figure pct00019
으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 보다 전형적인 구체예에서, Cy는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00020
.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물로부터 선택되고,
Figure pct00021
상기에서 X, R1, R2, R3, R5, Cy, m 및 n은 상기 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
.
다른 양상에서, 본 출원은 본 출원의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 출원에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가적으로 포함한다.
본 출원에 따른 약학적 조성물은 본 출원에 따른 화학식 (I)의 화합물을 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제(들)와 배합하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 약학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립제, 연고제, 에멀젼, 현탁제, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔제, 마이크로스피어, 에어로졸 등과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제제로 제제화될 수 있다.
본 출원에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 전형적인 투여 경로는 경구, 직장, 국소, 흡입, 비경구, 설하, 질내, 비강내, 안구내 (intraocular), 복강내, 근육내, 피하 및 정맥내 투여를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 출원의 약학적 조성물은 당분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 예를 들어 통상적인 혼합 방법, 용해 방법, 과립화 방법, 당의정 (dragee) 제조 방법, 분쇄 방법, 유화 방법, 동결-건조 방법 등이 있다.
일부 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 경구 형태이다. 경구 투여를 위해, 상기 약학적 조성물은 활성 화합물(들)과 당분야에 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 혼합함으로써 제제화될 수 있다. 이러한 부형제는 본 출원의 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 경구 투여하기 위한 정제, 환제, 로젠지제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁제 등으로 제제화될 수 있게 한다.
고체 경구용 약학적 조성물은 통상적인 혼합, 충전 또는 타정 (tabletting) 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이는 상기 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 결과의 혼합물을 선택적으로 분쇄하며, 필요에 따라, 다른 적절한 부형제를 부가하고, 그 다음에 정제 또는 당의정의 코어를 수득하기 위해 혼합물을 과립으로 가공함으로써 수득될 수 있다. 적절한 부형제는 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미료, 향미제 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물은 또한 비경구 투여, 예컨대 적절한 단위 제형의 멸균 용액, 현탁액 또는 동결 건조 제품에 적합할 수 있다.
추가적 일 양상에서, 본 출원은 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 Trk 키나제에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 모든 투여 방식에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 1일 용량은 단일 용량 또는 분할 용량의 형태로, 0.01 mg/kg 체중 내지 300 mg/kg 체중, 바람직하게는 10 mg/kg 체중 내지 300 mg/㎏ 체중, 보다 바람직하게는 25 ㎎/㎏ 체중 내지 200 ㎎/㎏ 체중이다.
다른 양상에서, 본 출원은 Trk 키나제에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 Trk 키나제에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 있어서 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가적 일 양상에서, 본 출원은 Trk 키나제에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원의 화합물은 하기에 예시된 특정 구체예, 이러한 특정 구체예와 다른 화학 합성 방법의 조합으로 수득된 구체예 및 당업자에게 잘 알려져 있는 동등 방법을 포함하는, 당업자에게 잘 알려져 있는 다양한 합성 방법을 통해 제조될 수 있다. 바람직한 구체예는 본 출원의 실시예를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 출원의 특정 구체예에서 화학 반응은 화학 변화(들)에 적절한 용매 및 필요한 시약(들) 및 본 출원의 물질(들)로 수행된다. 본 출원의 화합물을 수득하기 위해서, 때로 당업자는 기존의 구체예에 기초하여 합성 단계(들) 또는 반응식(들)에 대한 변경 또는 선택을 하는 것이 필요하다.
당분야에서 합성 경로 디자인에서 중요한 고려사항은 본 출원에서 아미노기와 같은 반응성 관능기에 대한 적절한 보호기를 선택하는 것이다. 예를 들어, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.를 참조할 수 있다. 본원에 인용된 모든 참조문헌은 그 전체가 본원에 통합된다.
일부 구체예에서, 유기 합성 분야의 당업자라면 본 출원의 화학식 (II)의 화합물을 하기 합성 반응식을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 하기 예시되는 합성 반응식을 통한 표준 방법을 사용하여 제조할 수 있다:
합성 반응식 I:
Figure pct00025
상기에서 Ra는 할로, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되고;
Rb는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 보다 바람직하게는 에틸로부터 선택되며;
Rc는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 보다 바람직하게는 메틸로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R5, Cy 및 m은 상기 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
합성 반응식 II:
Figure pct00026
상기에서 Ra는 할로, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되고;
Rb는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 보다 바람직하게는 에틸로부터 선택되며;
Rc는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 보다 바람직하게는 메틸로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R5, Cy 및 m은 상기 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
합성 반응식 III:
Figure pct00027
상기에서 Ra는 할로, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되고;
Rb는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 보다 바람직하게는 에틸로부터 선택되며;
Rc는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 보다 바람직하게는 메틸로부터 선택되고;
Rd는 할로, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되며;
R1, R2, R3, R5, Cy 및 m은 상기 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
합성 반응식 IV:
Figure pct00028
상기에서 Ra는 할로, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되고;
Rb는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 보다 바람직하게는 에틸로부터 선택되며;
Rc는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 보다 바람직하게는 메틸로부터 선택되고;
R1, R2, R3, Cy 및 m은 상기 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
합성 반응식 V:
Figure pct00029
상기에서 Ra는 할로, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되고;
Rb는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 보다 바람직하게는 에틸로부터 선택되며;
Rc는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 보다 바람직하게는 메틸로부터 선택되고;
P는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;
R1, R2, R3, R5 및 Cy는 상기 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
정의
달리 명시하지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어는 하기의 의미를 갖는다. 특정한 용어가 구체적으로 정의되지 않은 경우 불명확하거나 정의되지 않은 것으로 간주되어서는 안된다. 이는 이의 일반적인 의미에 따라 이해되어야 한다. 본원에 사용되는 상표명은 해당하는 제품 또는 이의 활성 성분을 의미한다.
상기 용어 "치환된"은 주어진 원자 상에 하나 이상의 수소 원자를 치환기로 대체하는 것을 의미하며, 단 주어진 원자는 정상 원자가 상태를 가지며 치환 후에 화합물은 안정하다. 상기 치환기가 옥소 (즉, =O)인 경우, 이는 2개의 수소 원자가 대체된 것을 의미하며, 상기 옥소 치환은 방향족기 상에서는 일어나지 않을 것이다.
상기 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 추후 기재된 이벤트 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 이러한 기재는 상기 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 및 상기 이벤트 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, 에틸기는 할로겐 원자(들)로 "선택적으로" 치환되며, 이는 에틸기가 비치환 (CH2CH3), 일-치환 (예컨대 CH2CH2F), 다중-치환 (예컨대 CHFCH2F, CH2CHF2 등) 또는 전체 치환 (CF2CF3)된 것일 수 있다. 당업자라면 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 그룹에 관해서, 공간적으로 불가능하거나 및/또는 합성될 수 없는 임의의 치환 또는 치환 방식은 도입되지 않을 것이라는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용된 표현 Cm-Cn은 이 모이어티 (moiety)가 주어진 범위 내의 탄소 원자의 정수를 갖는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-C6"은 이 그룹이 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있음을 의미한다.
임의의 변수 (예컨대 R)가 화합물의 조성 또는 구조에서 1회 초과로 발생하는 경우, 상기 변수는 각 경우에서 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들어, 하나의 그룹이 두 개의 R로 치환되면, 각 R은 독립적인 옵션을 갖는다. 다른 예로서, 구조 단위
Figure pct00030
에서 m ≥ 2인 경우, 각 반복 단위에서 R1 및 R2 모두는 독립적인 옵션을 갖는다. 다른 예로서, 구조 단위
Figure pct00031
에서 n ≥ 2인 경우, 각 R3은 독립적인 옵션을 갖는다.
X는 결합이며, 이는 상기 화학식 (I)의 화합물에서 X가 부재한 것을 의미한다. 즉, 상기 화학식 (I)의 화합물에서 Cy 기는 구조 단위
Figure pct00032
에 공유 결합을 통해 직접 연결된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "히드록시"는 -OH 기를 의미한다.
용어 "시아노"는 -CN 기를 의미한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 의미한다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 의미한다.
용어 "알킬"은 화학식 CnH2n+1의 히드로카르빌기를 의미한다. 상기 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등)를 의미한다. 유사하게, 알콕시기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬설포닐기 및 알킬티오기에서 알킬 모이어티 (즉, 알킬)는 상기 정의된 바와 동일한 정의를 갖는다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 의미한다.
용어 "시클로알킬 고리"는 완전히 포화되고, 모노사이클릭 고리, 브릿지된 고리 또는 스피로사이클릭 고리의 형태로 존재할 수 있는 탄소 고리를 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 카르보사이클은 전형적으로 3- 내지 10-원 고리이다. 시클로알킬 고리의 비제한적인 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 비시클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "지방족 헤테로사이클"은 모노사이클릭 고리, 비사이클릭 고리 또는 스피로사이클릭 고리의 형태로 존재할 수 있는 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 (그러나 완전히 불포화된 헤테로방향족은 아닌) 비방향족 고리를 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 상기 헤테로사이클은 전형적으로 황, 산소 및/또는 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 (바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자)를 함유하는 3- 내지 6-원 고리이다. 지방족 헤테로사이클의 비제한적인 예는 옥시란, 테트라히드로푸란, 디히드로푸란, 피롤리딘, N-메틸피롤리딘, 디히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 피라졸리딘, 4H-피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로티오펜 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "방향족 헤테로사이클"은 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 고리 원자를 함유하며, 나머지 고리 원자는 C이고, 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 시스템을 의미한다. 바람직한 방향족 헤테로사이클은 단일 4- 내지 8-원 고리, 특히 단일 5- 내지 8-원 고리를 갖거나, 또는 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 융합된 폴리사이클릭 고리를 갖는다. 방향족 헤테로사이클의 비제한적인 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 하기를 포함하는, 질환 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 예방, 개선 또는 제거하기 위한 본 출원의 화합물 또는 제제의 투여를 의미한다:
(i) 포유동물에서 질환 또는 병태의 발생을 예방하는 것, 구체적으로 포유동물이 병태에 민감한 경우이지만, 이에 대해 진단을 받지 않은 경우의 예방;
(ⅱ) 질환 또는 병태의 억제, 즉 이의 발달 억제; 또는
(ⅲ) 질환 또는 병태의 완화, 즉 질환 또는 병태로부터의 회복.
용어 "치료적으로 유효한 양"은 본원에 개시된 바와 같이 (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방, (ⅱ) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거, 또는 (ⅲ) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 방지 또는 지연시키는 본 출원의 화합물의 양을 의미한다. 소위 "치료적으로 유효한 양"을 구성하는 본 출원의 화합물의 양은 상기 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 투여 방법 및 치료하고자 하는 포유동물의 연령에 의존하지만, 당업자는 이들의 지식 및 본원의 개시내용을 근거로 통상적으로 결정할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물 조직과의 접촉에 적용가능한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미하며, 허용가능한 유익/위험 비율에 상응한다.
약학적으로 허용가능한 염으로서, 예를 들어 금속염, 암모늄염, 유기 염기로 형성된 염, 무기산으로 형성된 염, 유기산으로 형성된 염, 염기성 또는 산성 아미노산으로 형성된 염 등이 언급될 수 있다.
용어 "약학적 조성물"은 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 의미한다. 약학적 조성물의 목적은 유기체로 본 출원의 화합물 투여를 용이하게 하기 위한 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 유기체에 유의한 자극을 유발하지 않고 활성 화합물의 생체활성 및 특성을 손상시키지 않는 부형제를 의미한다. 예를 들어 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수-팽윤성 폴리머, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 적절한 부형제가 당업자에게 잘 알려져 있다.
문구 "포함한다" 및 그의 영어 변형인 "포함하다" 및 "포함하는"은 "포함하지만, 이에 한정되지 않는다"와 같이 개방적이고 포괄적인 의미로 해석되어야 한다.
특별히 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 약어는 하기 의미를 갖는다.
min은 분을 의미한다;
h는 시를 의미한다;
℃는 섭씨 (Celsius degree)를 의미한다;
V : V는 부피 비율을 의미한다;
DCM은 디클로로메탄을 의미한다;
AC2O는 아세트산 무수물을 의미한다;
EA는 에틸 아세테이트를 의미한다;
PE는 석유 에테르를 의미한다;
MeOH는 메탄올을 의미한다;
THF는 테트라히드로푸란을 의미한다;
ACN은 아세토니트릴을 의미한다;
톨루엔은 메틸벤젠을 의미한다;
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다;
DMSO는 디메틸설폭시드를 의미한다;
TEA는 트리에틸아민을 의미한다;
EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미한다;
HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸을 의미한다;
Ti(OEt)4는 테트라에틸 티타네이트를 의미한다;
DMAP는 4-디메틸아미노피리딘을 의미한다;
DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 의미한다;
PPh3은 트리페닐포스핀을 의미한다;
PD(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미한다;
PdCl2는 팔라듐 클로라이드를 의미한다;
CuI는 큐프로스 요오다이드 (cuprous iodide)를 의미한다;
TFA는 트리플루오로아세트산을 의미한다;
TBDMSCl은 tert-부틸디메틸클로로실란을 의미한다;
NaBH4는 소듐 보로히드라이드를 의미한다;
LiHMDS는 리튬 헥사메틸디실라지드를 의미한다;
(BOC)2O는 디tert-부틸 디카르보네이트를 의미한다;
NBS는 N-브로모숙신이미드를 의미한다;
Dess-Martin은 Dess-Martin 페리오디난을 의미한다;
DAST는 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드를 의미한다;
HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다;
DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미한다;
FDPP는 펜타플루오로페닐 디페닐포스페이트를 의미한다;
LC-MS는 액체 크로마토그래피-질량 분광계를 의미한다;
HMPA는 헥사메틸인산 트리아미드를 의미한다;
Cs2CO3은 세슘 카르보네이트를 의미한다;
LiH는 리튬 히드라이드를 의미한다;
TLC는 박층 크로마토그래피를 의미한다;
M은 몰 농도 단위 mol/L로, 예를 들어 2M은 2 mol/L를 의미한다;
mM은 몰 농도 단위인 리터당 밀리몰로, 예를 들어 2 mM은 2 mmol/L를 의미한다;
N은 당량 농도로, 예를 들어 1N HCl은 1 mol/L의 농도를 갖는 염산을 의미하고; 2N NaOH는 2 mol/L의 농도를 갖는 소듐 히드록시드를 의미한다;
Ts는 p-메틸벤젠설포닐을 의미한다;
TsCl은 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 의미한다;
Et는 에틸을 의미한다;
Me는 메틸을 의미한다;
Ac는 아세틸을 의미한다;
PMB는 p-메톡시벤질을 의미한다;
Boc는 tert-부톡시카르보닐을 의미한다;
TBS는 tert-부틸디메틸실릴을 의미한다.
본 출원에 따른 중간체 및 화합물은 또한 상이한 토토머의 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 출원의 범위에 포함된다. 용어 "토토머" 또는 "토토머 형태"는 저에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지를 갖는 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 양성자 토토머 (또한 향양성자 (prototropic) 토토머로도 알려짐)는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화와 같이, 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 양성자 토토머의 특정한 예는 양성자가 두 개의 고리 질소 원자 사이에서 이동할 수 있는, 이미다졸 모이어티이다. 원자가 토토머 (valence tautomer)는 결합 전자의 일부를 재구성함에 의한 상호전환을 포함한다. 토토머의 비제한적인 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00033
본 출원의 화합물은 또한 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 원자 번호와는 상이한 원자량 또는 원자 번호를 갖는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체될 수 있다는 사실을 제외하고, 본원에 기재된 것과 동일한 본 출원의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 출원의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위 원소, 예를 들어 각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36C1을 포함한다.
본 출원의 소정의 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소 (즉 3H) 및 탄소-14 (즉 14C) 동위 원소는 제조 및 검출능의 용이함으로 인해 특히 바람직하다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 점유 (occupancy)를 검사하는 양전자방출 단층촬영(positron emission tomography: PET) 연구에 유용하다. 본 출원의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소로 표지된 시약을 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써, 본원의 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해 제조될 수 있다.
또한, 더 무거운 동위원소로의 치환 (예컨대 중수소, 즉 2H)은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 인 비보 (in vivo) 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소로 인한 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 중수소화가 일부 또는 전부일 수 있는 몇몇 상황에서 바람직할 수 있고, 일부 중수소화는 적어도 하나의 수소가 적어도 하나의 중수소로 대체되는 것을 의미한다. 중수소화 화합물의 비제한적인 예는 하기에 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00034
본 출원의 화합물은, 예를 들어 하나 이상의 입체이성질체를 갖는 비대칭일 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체가 본원에 포함된다. 본 출원의 비대칭 탄소 원자(들)를 함유하는 화합물은 광학적으로 활성인 순수 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 상기 광학적으로 활성인 순수 형태는 라세미 혼합물로부터 분해될 수 있거나, 키랄 원료(들) 또는 키랄 시약(들)을 사용하여 합성될 수 있다. 입체이성질체의 비제한적인 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00035
Figure pct00036
명확함을 위해, 본 발명은 하기 실시예에 의해 추가적으로 예시되지만, 하기 실시예는 본 출원의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 출원에서 사용되는 모든 시약은 상업적으로 입수가능하며, 추가적인 정제 없이 사용될 수 있다.
특정 실시예
중간체의 제조
중간체 1: 5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘의 합성
Figure pct00037
단계 A-1: 2-(3-부틴-1-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
톨루엔 (200 mL) 중 프탈이미드 (20.0 g), 3-부틴-1-올 (10.5 g) 및 트리페닐포스핀 (39.3 g)의 혼합물 용액에 0 ℃에서 DIAD (34.0 g)를 천천히 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 연속적으로 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 메탄올 (50 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 다량의 백색 고형물을 침전시키고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올로 세척하여 표제의 화합물 (15.6 g)을 제공하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 메탄올로 슬러리화하고, 그 다음에 여과하여 표제의 화합물 (7.95 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.81 (m, 4H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H).
단계 B-1: 2-(4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-부틴-1-일) 이소인돌-1,3-디온의 합성
3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘 (24.4 g), 2-(3-부틴-1-일)이소인돌-1,3-디온 (23.6 g) 및 트리에틸아민 (66 mL)을 실온에서 DMF (200 mL)에 용해시켰다. 질소 가스를 반응 시스템으로 10분 동안 버블링하고, 그 다음에 상기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (7.0 g) 및 큐프로스 요오다이드 (2.3 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃로 가열하고, 질소 가스 보호하에 2시간 동안 교반하고, 그 다음에 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 (100 mL)을 첨가하고, 다량의 고형물을 침전시키고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조하여 표제의 화합물 (38.3 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.89-7.86 (m, 3H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 C-1: 4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-부틴-1-아민의 합성
메탄올 (120 mL) 및 디클로로메탄 (600 mL) 중 2-(4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-부틴-1-일)이소인돌-1,3-디온 (38.3 g)의 혼합물 용액에 실온에서 히드라진 히드레이트 (12.0 g, 80% 순도)를 천천히 적가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물에 물 (500 mL)을 첨가하고, 그 다음에 결과의 혼합물을 층을 분리시켰다. 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 그 다음에 여과하였고, 여과물을 감압하에 농축시켜서 표제의 화합물 (17.6 g)을 제공하였다.
단계 D-1: 3-(3,4-디히드로-2H-피롤-5-일)-5-플루오로-2-메톡시피리딘의 합성
실온에서, 4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-3-부틴-1-아민 (17.6 g) 및 팔라듐 클로라이드 (178 mg)를 아세토니트릴 (200 mL) 및 물 (70 mL)의 혼합물에 첨가하고, 결과의 혼합물 용액을 80 ℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 그 다음에 감압하에 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 결과의 잔류물을 디클로로메탄 (200 mLХ3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 그 다음에 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 (V: V))로 정제하여 표제의 화합물 (11.2 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 5H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H).
단계 E-1: 5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘
메탄올 (100 mL) 및 물 (25 mL) 중 3-(3,4-디히드로-2H-피롤-5-일)-5-플루오로-2-메톡시피리딘 (11.2 g)의 혼합물 용액에 0 ℃에서 NaBH4 (4.4 g)를 조금씩 (portionwise) 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산 수용액으로 퀀칭하고, 그 다음에 감압하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 그 다음에 반응 시스템을 포화된 수산화나트륨 수용액으로 pH 8로 조정하고, 디클로로메탄 (100 mLХ3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 그 다음에 여과하고, 여과물을 농축하여 표제의 화합물 (11.3 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 3H), 1.59-1.52 (m, 1H).
중간체 2: ( R )-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00038
단계 A-2: 4-클로로-N-메톡시-N-메틸부티르아미드의 합성
DCM (1500 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (100.0 g)의 용액에 0 ℃에서 교반하에 피리딘 (250 mL)을 첨가하고, 30분 동안 연속적으로 교반하였다. 그 다음에 상기 혼합물에 4-클로로부티릴 클로라이드 (145.0 g)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 연속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 붓고, 그 다음에 디클로로메탄 (100 mLХ3)으로 추출하였다. 유기상을 1 N 염산, 물 그 다음에 포화된 식염수 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 그 다음에 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (125.1 g)을 제공하였다.
단계 B-2: 4-클로로-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부탄-1-온의 합성
THF (200 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘 (20.0 g)의 용액에 -90 ℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액)(43 mL)을 적가하고, 이 때 반응 시스템의 온도를 -90 ℃로 유지하였다. 적가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 -90 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음에 반응 혼합물에 THF (100 mL) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸부티르아미드 (17.7 g) 용액을 적가하고, 이 때 반응 시스템의 온도를 -90 ℃로 유지하였다. 적가를 완료한 후에, 반응 온도를 10 ℃로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 퀀칭하고, 그 다음에 에틸 아세테이트 (100 mLХ3)로 추출하였다. 유기상을 물 그 다음에 포화된 식염수 용액으로 세척하였다. 그 다음에 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 (V: V))로 정제하여 표제의 화합물 (3.82 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 2H).
단계 C-2: (S,E)-N-(4-클로로-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일) 부틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
THF (20 mL) 중 4-클로로-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부탄-1-온 (3.82 g) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (3.01 g)의 용액에 실온에서 교반하에 테트라에틸 티타네이트 (5.66 g)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 5시간 동안 연속적으로 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 퀀칭하고, 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 층을 분리시키고, 유기상을 물 그 다음에 포화된 식염수 용액으로 세척하였다. 그 다음에 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (5.09 g)을 제공하였다.
단계 D-2: (S)-N-(4-클로로-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
THF (20 mL) 중 (S,E)-N-(4-클로로-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (5.09 g)의 용액에 -78 ℃에서 NaBH4 (576 mg)를 조금씩 첨가하고, 이 때 반응 시스템은 -78 ℃ 이하의 온도로 유지하였다. 조금씩 첨가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 용액을 얼음물에 천천히 부어서 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트 (50 mLХ3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (5.12 g)을 제공하였다.
단계 E-2: 3-((R)-1-((S)-tert-부틸설피닐)피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-메톡시피리딘 및 3-((S)-1-((S)-tert-부틸설피닐)피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-메톡시피리딘의 합성
Figure pct00039
THF (30 mL) 중 (S)-N-(4-클로로-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (5.12 g)의 용액에 -78 ℃에서 LiHMDS (THF 중 1M 용액) (23 mL)를 천천히 적가하고, 이 때 반응 시스템을 -78 ℃ 이하의 온도로 유지하였다. 적가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음에 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mLХ3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 (V: V))로 정제하고, 2개의 표제 화합물 (1.1 g) 각각을 제공하였다.
E-2-1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.18 (s, 9H). m/z=301[M+1]+.
E-2-2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.18 (s, 9H). m/z=301[M+1]+.
단계 F-2: (R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘 히드로클로라이드의 합성
고체로서 화합물 E-2-1 (2.25 g)을 -10 ℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 HCl 용액 (4 M, 10 mL)을 상기에 천천히 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 실온으로 가온시키고, 10분 동안 교반하였다. 다량의 백색 고형물을 침전시키고, 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 그 다음에 진공하에 건조하여 표제의 화합물 (1.75 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ10.07 (brs, 1H), 9.31 (brs, 1H), 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 3H). m/z=197[M+1]+.
중간체 3 및 4: ( R )-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 피롤리딘 (중간체 3) 및 ( S )-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘 (중간체 4)의 합성
Figure pct00040
단계 A-3: 4-클로로-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)부탄-1-온의 합성
THF (150 mL) 중 2-브로모-4-플루오로아니솔 (23.5 g)의 용액에 -50 ℃에서 THF (54 mL) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2M)의 용액을 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 연속적으로 교반하고, 그 다음에 -50 ℃로 다시 냉각시켰다. 반응 혼합물에 THF (30 mL) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸부티르아미드 (9.0 g)의 용액을 교반하에 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 30 ℃로 서서히 가온시키고, 30 ℃에서 2시간 동안 연속적으로 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mLХ 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 (V: V))로 정제하여 표제의 화합물 (7.6 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J=9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m,1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12-2.15 (m, 2H).
단계 B-3, C-3 및 D-3은 중간체 2의 합성 방법에 기재된 단계 C-2, D-2 및 E-2를 참조하여 순차적으로 수행하였다.
단계 E-3: (R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘의 합성
1,4-디옥산 (25 mL) 중 (R)-1-((S)-tert-부틸설피닐)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 피롤리딘 (2.8 g)의 용액에 0 ℃에서 1,4-디옥산 중 HCl 용액 (4 M, 14 mL)을 천천히 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 연속적으로 교반하고, 그 다음에 NaOH 수용액으로 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트 (100 mL Х3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 중간체 화합물 3 (1.8 g)을 제공하였다.
중간체 3: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.89 (brs, 1H), 2.34-2.12 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 1H).
중간체 4: 단계 E-3의 방법을 참조하여, 중간체 화합물 4는 출발 물질로서 (S)-1-((S)-tert-부틸설피닐)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘을 사용하여 제조되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.89 (brs, 1H), 2.34-2.12 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 1H).
중간체 5: ( R )-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘의 합성
Figure pct00041
중간체 5의 합성은 중간체 3 및 중간체 4의 합성 절차를 참조하여 출발 물질로서 2-메톡시-3-브로모피리딘을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00042
중간체 5: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.2, 5.2Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.6Hz, 1H ), 3.96 (s, 3H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.60-1.65(m, 1H).
중간체 6: ( R , S )-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘의 합성
중간체 6의 합성은 합성 단계 E-5를 참조하여 출발 물질로서 중간체 5의 합성에서 단계 D-5에서 수득된 라세미 (racemate) 산물을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00043
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.2, 5.2Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.6Hz, 1H ), 3.96 (s, 3H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.60-1.65(m, 1H).
중간체 7: 2-메톡시-6-(피롤리딘-2-일)피리딘의 합성
Figure pct00044
중간체 7의 합성은 중간체 1의 합성 절차를 참조하여 출발 물질로서 2-메톡시-6-브로모피리딘을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00045
중간체 7: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.48 (brs, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 3H).
중간체 8: ( R )-4-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘의 합성
Figure pct00046
중간체 8의 합성은 중간체 3 및 중간체 4의 합성 절차를 참조하여 출발 물질로서 3-브로모-4-메톡시피리딘을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00047
중간체 8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (t, J =7.6Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (brs, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H).
중간체 9: 5-플루오로-3-((2 R ,4 S )-4-플루오로피롤리딘-2-일)-2-메톡시피리딘의 합성
Figure pct00048
단계 A-9: (R,E)-N-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
테트라히드로푸란 (250 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시니코틴알데히드 (54 g)의 용액에 0 ℃에서 (R)-tert-부틸설핀아미드 (54.8 g)를 첨가하고, 그 다음에 반응 시스템에 테트라에틸 티타네이트 (103.2 g)를 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 연속적으로 교반하였다. 반응 시스템을 0 ℃로 냉각시킨 후에, 포화된 식염수 용액 (80 mL)을 상기에 적가하고, 결과의 혼합물을 20분 동안 연속적으로 교반하고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 세척액 및 여과물을 조합하고, 그 다음에 층을 분리시켰다. 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 (V: V))로 정제하여 표제의 화합물 (88.0 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
단계 B-9: (R)-N-((R)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
헥사메틸인산 트리아미드 (400 mL) 중 (R,E)-N-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (88.0 g)의 용액에 0 ℃에서 3-브로모프로필렌 (59.2 ml), 아연 분말 (44.7 g) 및 물 (6.15 ml)을 순차적으로 첨가하고, 첨가를 완료한 후에 얼음 배스 (ice bath)를 제거하였다. 결과의 혼합물을 25 ℃로 가온시키고, 밤새 교반하고, 그 다음에 0 ℃로 냉각시켰다. 반응 시스템에 물 (500 ml)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 그 다음에 메틸 tert-부틸 에테르 (500 mL) 및 10% 시트르산 용액 (100 mL)을 상기에 첨가하고, 30분 동안 연속적으로 교반하였다. 결과의 혼합물을 흡인-여과하고 (suction-filtered), 여과물을 층을 분리시켰다. 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 (V: V))로 정제하여 표제의 화합물 (48.4 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.90 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 5.69-5.60 (m, 1H), 5.08-5.03 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.65-1.72 (m, 2H), 1.21 (s, 9H).
단계 C-9: (R)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부트-3-엔-1-아민의 합성
메탄올 (250 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (48.4 g)의 용액에 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl의 용액 (4 M, 67.5 mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 그 다음에 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (250 mL)에 붓고, 결과의 혼합물을 포화된 소듐 비카르보네이트 수용액으로 pH=8로 조정하고, 그 다음에 에틸 아세테이트 (200 mLХ3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (40.0 g)을 제공하였다.
단계 D-9: (R)-N-(l-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부트-3-에닐) 아세트아미드의 합성
디클로로메탄 (200 mL) 중 (R)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-부트-3-엔-1-아민 (40.0 g)의 용액에 0 ℃에서 피리딘 (19.5 mL) 및 아세트산 무수물 (16 mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 포화된 소듐 비카르보네이트 수용액 (500 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (200 mLХ3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (37.9 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.90 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 5.13-5.04 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.00 (s, 3H).
단계 E-9: (5R)-5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-3-일 아세테이트의 합성
테트라히드로푸란 (360 mL) 및 물 (84 mL) 중 (R)-N-(l-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부트-3-에닐)아세트아미드 (37.6 g)의 용액에 실온에서 요오드 (113.7 g)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화된 소듐 비카르보네이트 수용액 (100 mL) 및 포화된 소듐 설파이트 수용액 (100 mL)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mLХ3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (43.0 g)을 제공하였다.
단계 F-9: tert-부틸 (2R)-4-아세톡시-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산 (250) 중 (5R)-5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-3-일 아세테이트 (43.0 g)의 용액에 Boc 무수물 (56.0 mL)을 적가하고, 그 다음에 실온에서 수산화나트륨 수용액 (50 mL)으로 pH=9로 조정하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 시스템에 1 L의 물을 첨가하고, 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mLХ3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (45.0 g)을 제공하였다.
단계 G-9: tert-부틸 (2R,4RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
메탄올 (500 mL) 중 tert-부틸 (2R)-4-아세톡시-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (45.0 g)의 용액에 실온에서 수산화나트륨 용액 (2N, 88 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물에 염산 (1 N, 180 mL)을 첨가하였다. 그 다음에 결과의 혼합물을 디클로로메탄 (150 mLХ3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 (V: V))로 정제하여 표제의 화합물 (34.0 g)을 제공하였다.
단계 H-9: tert-부틸 (R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Tert-부틸 (2R,4RS)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (15.1 g)를 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시키고, 상기에 실온에서 소듐 비카르보네이트 (4.06 g) 그 다음에 Dess-Martin 페리오디난 (92 g)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화된 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 결과의 혼합물을 디클로로메탄 (150 mLХ3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 (V: V))로 정제하여 표제의 화합물 (10.1 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92 (brs, 1H), 7.30 (brs, 1H), 5.30-5.16 (m, 1H), 4.09-3.88 (m, 5H), 3.06 (dd, J = 18.4, 10.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 18.0Hz, 1H), 1.47-1.29 (m, 9H).
단계 I-9: tert-부틸 (2R,4R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
메탄올 (100 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (14 g)의 용액에 0 ℃에서 소듐 보로히드라이드 (1.42 g)를 조금씩 첨가하고, 결과의 혼합물을 0 ℃에서 유지하고, 45분 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 (100 mL)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 그 다음에 디클로로메탄 (150 mLХ3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 (V: V))로 정제하여 표제의 화합물 (13.6 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 (brs, 1H), 7.35-7.19 (m, 1H), 5.09-4.92 (m, 1H), 4.44 (d, J = 2.8Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.50 (brs, 1H), 1.95 (dd, J = 14.0, 1.2 Hz, 1H), 1.57-1.18 (m, 10H).
단계 J-9: tert-부틸 (2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 (2R,4R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.1 g)의 용액에 -78 ℃에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (5.27 g)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 -78 ℃에서 유지하고, 20분 동안 교반하고, 그 다음에 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 시스템에 포화된 소듐 비카르보네이트 수용액 (100 mL)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL Х3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 (V: V))로 정제하여 표제의 화합물 (3.71 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.88 (brs, 1H), 7.23-2.16 (m, 1H), 5.29-5.02 (m, 2H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71-3.58 (m, 1H), 2.84-2.61 (m, 1H), 2.09-1.80 (m, 1H), 1.50-1.12 (m, 9H).
단계 K-9: 5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-2-메톡시피리딘의 합성
tert-부틸 (2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.71 g)에 1,4-디옥산 중 수소 클로라이드의 용액 (4 M, 25 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 포화된 수산화나트륨 수용액으로 pH=8로 조정하고, 그 다음에 에틸 아세테이트 (50 mLХ3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (3.0 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.85 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.33-5.17 (m, 1H), 4.61 (t, J = 7.2Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 25.6, 13.6 Hz, 1H), 3.23-3.10 (m, 1H), 3.71-2.60 (m, 2H), 1.74-0.96 (m, 1H).
중간체 10: 에틸 2-아미노-5-클로로피라졸로[1,5- a ] 피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00049
단계 A-10: 에틸 (Z)-3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노-부테노에이트의 합성
에탄올 (120 mL) 중 에틸 시아노아세테이트 (41.22 g) 및 트리클로로아세토니트릴 (100 g)의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (2.0 g)을 적가하였다. 결과의 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음에 실온으로 천천히 가온시키고, 30분 동안 연속적으로 교반하였다. 결과의 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄으로 용출시킴)로 정제하여 표제의 화합물 (93.0 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.20 (brs, 1H), 6.93 (brs, 1H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 B-10: 에틸 3,5-디아미노-lH-피라졸-4-카르복실레이트의 합성
DMF (250 mL) 중 에틸 (Z)-3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노-부테노에이트 (92.1 g)의 용액에 히드라진 히드레이트 (50 g, 80% 농도)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하고, 그 다음에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 슬러리화하고, 그 다음에 흡인-여과하였다. 고형물을 디클로로메탄으로 세척하고, 건조시켜서 표제의 화합물 (41.0 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ10.4 (brs, 1H), 5.35 (brs, 4H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 C-10: 에틸 2-아미노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00050
에탄올 (500 mL) 중 소듐 에톡시드 (33.2 g)의 용액에 실온에서 에틸 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (20.8 g) 및 1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (17.0 g)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 1N 염산으로 pH=7로 조정하고, 그 다음에 여과하였다. 고형물을 에탄올로 세척하고, 그 다음에 건조하여 표제의 화합물 (18.4 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ11.17 (brs, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz,1H), 5.93 (s, 2H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz,1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz,3H).
단계 D-10: 에틸 2-아미노-5-클로로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
아세토니트릴 (500 mL) 중 에틸 2-아미노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카르복실레이트 (33.6 g)의 용액에 실온에서 포스포러스 옥시클로라이드 (110 mL)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 40 ℃로 가열하고, 5시간 동안 연속적으로 교반하고, 그 다음에 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 포화된 소듐 비카르보네이트 수용액 (250 mL)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mLХ3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2: 1 (V: V))로 정제하고, 표제의 화합물 (4.5 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.51 (brs, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 11: 5-플루오로-3-((2 R ,4 R )-4-플루오로피롤리딘-2-일) -2-메톡시피리딘의 합성
Figure pct00051
중간체 11은 중간체 9의 합성에서 단계 J-9 및 단계 K-9를 참조하여 출발 물질로서 중간체 9의 합성에서 단계 G-9에서 수득된 tert-부틸 (2R,4S)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (brs, 1H), 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.2, 2.8, Hz, 1H), 5.60-5.42 (m, 1H), 4.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58-3.36 (m, 2H), 2.77-2.60 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H).
중간체 12: (3 R ,5 R )-5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일) 피롤리딘-3-올의 합성
Figure pct00052
중간체 12는 중간체 9의 합성에서 단계 K-9를 참조하여 출발 물질로서 중간체 9의 합성에서 단계 G-9에서 수득된 tert-부틸 (2R,4R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.21(d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.01(dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 4.80(t, J =7.2 Hz, 1H), 4.48-4.53(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.29-3.34(m, 1H), 3.01-3.18(m, 1H), 2.46-2.55(m, 1H), 2.07-2.14(m, 1H).
중간체 13: 4-플루오로-2-((2 R ,4 S )-4-플루오로피롤리딘-2-일)페놀의 합성
Figure pct00053
단계 A-13: (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-온의 합성
(R)-4-히드록시-2-피롤리돈 (6.0 g)을 DMF (60 mL) 중에 용해시키고, 상기에 0 ℃에서 TBDMSCI (9.8 g) 및 이미다졸 (6.05 g)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 모니터링한 후에, 반응 시스템에 물을 첨가하였다. 고형물을 침전시키고, 여과하고, 적외선 램프하에 밤새 건조시켜서 표제의 화합물 (10.7 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.79 (s, 9H), 0.00 (s, 6 H).
단계 B-13: tert-부틸 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
아세토니트릴 중 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-온 (10.67 g)의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (8.26 mL) 및 DMAP (3.0 g)를 첨가하고, 그 다음에 질소 가스의 보호 하에 (Boc)2O (15 mL)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 다음에 실온으로 가온시키고, 밤새 연속적으로 교반하였다. 반응 시스템을 물에 붓고, 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 다음에 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 표제의 화합물 (14.5 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38-4.40 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 11.4, 5.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 3.4, 5.6 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 0.89 (m, 9H), 0.08 (m, 6H).
단계 C-13: tert-부틸 (2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트의 합성
5-플루오로-2-메톡시-브로모벤젠 (9.75 g)을 건조된 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 그 다음에 상기에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2M, 23.5 mL)를 첨가하였다. 반응 시스템을 70 ℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, 그 다음에 0 ℃로 다시 냉각시켰다. 반응 시스템에 테트라히드로푸란 중 tert-부틸 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (15.0 g)의 용액을 첨가하고, 실온으로 다시 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 메탄올 그 다음에 소듐 보로히드라이드 (1.78 g)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 반응을 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 퀀칭하였다. 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 다음에 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 13/1)로 정제하여 표제의 화합물 (4.2 g)을 제공하였다.
단계 D-13: tert-부틸 (4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Tert-부틸 (2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트 (4.2 g)를 디클로로메탄 중에 용해시키고, -60 ℃로 냉각시키고, 상기에 트리에틸아민 (3.95 mL) 및 메틸설포닐 클로라이드 (0.807 mL)를 적가하고, 동일한 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 DBU (2.1 mL)를 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 연속적으로 교반하였다. 반응 완료를 모니터링한 후에, 반응 시스템을 물에 붓고, 디클로로메탄 (50 mLХ3)으로 추출하였다. 유기상을 포화된 식염수 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 그 다음에 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 15/1)로 정제하여 표제의 화합물 (3.18 g)을 제공하였다.
단계 E-13: tert-부틸 (2R,4R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Tert-부틸 (4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.18 g)를 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 그 다음에 상기에 0 ℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리히드레이트 (3.5 g)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 모니터링한 후에, 반응 시스템을 얼음물에 붓고, 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트 (Х2)로 추출하고, 그 다음에 컬럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EA=20/1-10/1-1/1 (V:V)으로 구배 용출)로 정제하여 표제의 화합물 (1.2 g)을 제공하였다.
단계 F-13: (3R,5R)-5-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-3-올의 합성
디클로로메탄 중 tert-부틸 (2R,4R)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (600 mg)의 용액에 0 ℃에서 보론 트리브로마이드 용액 (0.746 mL)을 적가하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. LCMS 및 TLC로 반응 완료를 모니터링한 후에, 반응 시스템을 얼음물에 붓고, 그 다음에 DCM/iPrOH = 3/1 (V/V)의 혼합 용매 (150 mlХ3)로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 여과물로부터 제거하여 (3R,5R)-5-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-3-올 (391 mg)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83-6.95 (m, 2H), 6.63-6.66 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 2H),3.32(s, 1H), 3.01-3.04 (m, 1H), 2.76-2.79 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H),1.55-1.62 (m, 1H).
단계 G-13: tert-부틸 (2R,4R)-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
디클로로메탄 중 (3R,5R)-5-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-3-올 (391 mg)의 용액에 실온에서 Boc2O (476 mg) 및 트리에틸아민 (602 mg)을 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료를 모니터링한 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EA = 3/1-1/1 (V/V)에 의한 구배 용출)로 정제하여 표제의 화합물 (330 mg)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60(s,1H), 7.16(s,1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.62-6.66 (m, 1H), 5.15(s, 1H), 4.55(s,1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.53-3.56(m, 1H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계 H-13: tert-부틸 (2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐) 피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
디클로로메탄 중 tert-부틸 (2R,4R)-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (330 mg)의 용액에 -78 ℃에서 DAST 시약 (359 mg)을 적가하고, 동일한 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 그 다음에 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 0 ℃에서 포화된 소듐 비카르보네이트 용액으로 퀀칭하고, 결과의 혼합물을 디클로로메탄 (200 mlХ2)으로 추출하였다. 유기상을 포화된 식염수 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 그 다음에 컬럼 크로마토그래피 (용리액: PE/EA = 7/1 (V/V))로 정제하여 표제의 화합물 (145 mg)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82-7.02 (m,1H), 6.62-6.80 (m, 2H), 5.10-5.40 (m, 2H), 3.90-4.20(m, 2H), 3.81-3.50(m,1H), 3.60-3.78 (m, 1H), 2.18-2.6 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
단계 I-13: 4-플루오로-2-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)페놀의 합성
디클로로메탄 중 tert-부틸 (2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (145 mg)의 용액에 실온에서 1,4-디옥산 (3 mL) 중 수소 클로라이드의 4 N 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 모니터링한 후에, 용매를 제거하여 4-플루오로-2-((2R, 4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)페놀 (100 mg)을 추가적 정제 없이 제공하였다.
실시예의 화합물
실시예 1: (1 3 E ,1 4 E )-1 2 -아미노-3 5 -플루오로-4-옥사-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1, 5- a ]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딜시클로옥탄판-8-온의 합성
Figure pct00054
단계 A-a: 에틸 2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일) 피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
반응 튜브 중에서 n-부탄올 (50 mL) 중 에틸 2-아미노-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (3.3 g) 및 2-(2-메톡시-5-플루오로피리딜)피롤리딘 (3.0 g)의 용액에 DIEA (5.39 g)를 첨가하고, 상기 튜브를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 160 ℃로 가온시키고, 5시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 그 다음에 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트=4: 1 (V: V))로 정제하여 표제의 화합물 (5.2 g)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.89-8.07 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.22-5.30 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 3.50-4.50 (m, 7H), 2.45 (s, 1H), 1.86-2.04 (m, 3H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.13-1.20 (m, 1H).
단계 B-a: 2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
반응 튜브 중에서 n-부탄올 (3 mL) 중 에틸 2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (600 mg)의 용액에 에탄올아민 (4 mL)을 첨가하고, 상기 튜브를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 160 ℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시키고, 그 다음에 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (263 mg)을 제공하였다.
단계 C-a: (13 E, 14 E)-12-아미노-35-플루오로-4-옥사-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딜시클로옥탄판-8-온
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 트리페닐포스핀 (344 mg) 및 2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 (263 mg)의 용액에 0 ℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (265 mg)를 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올=20: 1)로 정제하여 표제의 화합물 (66.0 mg)을 제공하였다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.85-8.93 (brs, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.66-5.70 (m, 1H), 5.12-5.21 (brs, 2H), 5.06-5.11 (m, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 3.83-3.95 (m 2H), 3.64-3.69 (m 2H), 2.35-2.57 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 1H), 1.91-1.99 (m 1H).
하기 실시예의 화합물을 실시예 1에 기재된 방법을 참조하여 합성하였다.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 12: ( 1 3 E ,1 4 E ,2 2 R ,2 4 S )-1 2 -아미노-2 4 ,3 5 - 디플루오로 -4-옥사-8-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딜시클로노난판-9-온
Figure pct00058
단계 A-b: 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
이는 실시예 1의 단계 A-a를 참조하여 수행하지만, 2-(2-메톡시-5-플루오로피리딜)피롤리딘을 5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-2-메톡시피리딘으로 대체하였다.
단계 B-b: 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.0 g)에 1,4-디옥산 중 HCl의 용액 (3.5 M, 4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 밀봉된 튜브에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (0.6 g)을 제공하였다.
단계 C-b: 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 트리페닐포스핀 (778 mg)의 용액에 0 ℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (600 mg)를 첨가하고, 20분 동안 교반하고, 그 다음에 상기에 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (400 mg)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하고, 그 다음에 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1 (V: V))로 정제하여 표제의 화합물 (250 mg)을 제공하였다.
단계 D-b: 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐)프로폭시)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 합성
메탄올 (10 mL) 중 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (375 mg)의 용액에 포화된 수산화나트륨 수용액 (2 mL)을 첨가하고, 80 ℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 메탄올의 제거 후에, 결과의 혼합물을 희석된 염산으로 pH 5 미만으로 조정하고, 그 다음에 디클로로메탄/이소프로판올 (V/V=3/1)의 혼합 용매 (50 mLХ3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (310 mg)을 제공하였다.
단계 E-b: 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2-(3-아미노프로폭시)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 합성
2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2-(3-(tert-부톡시카르보닐)프로필)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (310 mg)을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 그 다음에 상기에 1,4-디옥산 중 HCl의 용액 (4M, 30 mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 10분 동안 반응시키고, 그 다음에 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (205 mg)을 제공하였다.
단계 F-b: (13 E,14 E,22 R,24 S)-12-아미노-24,35-디플루오로-4-옥사-8-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딜시클로노난판-9-온의 합성
2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2-(3-아미노프로폭시)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (20 mg)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 그 다음에 상기에 0 ℃에서 펜타플루오로페닐디페닐포스페이트 (20 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (31 mg)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물 (50 mL)에 붓고, 그 다음에 에틸 아세테이트 (25 mLХ3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1)로 정제하여 표제의 화합물 (8.2 mg)을 제공하였다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91-7.98 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.83-5.88 (m, 1H), 5.41-5.55 (m, 3H), 5.23-5.28 (m, 1H), 3.97-4.24 (m, 3H), 3.40-3.48 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 2.26-2.36 (m, 1H), 1.90-2.09 (m, 3H).
하기 실시예의 화합물은 실시예 12에 개시된 방법을 참조하여 합성하였다.
Figure pct00059
Figure pct00060
실시예 20: ( S ,1 3 E ,1 4 E )-1 2 -아미노-3 5 - 플루오로 -4-옥사-7-아자-1(5,3)- 피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -2(1,2)-피롤리딘-3(1,2)-벤조시클로옥탄판-8-온의 합성
Figure pct00061
단계 A-c: 에틸 (S)-2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
단계 A-c는 실시예 1의 단계 A-a를 참조하여 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 6.4, 1H), 6.91-6.71 (m, 3H), 5.64 (d, J = 6.4, 1H), 5.20-5.14 (m, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 3H), 1.46 (m, 3H).
단계 B-c: (S)-2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 에틸 (S)-2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (160 mg)의 용액에 0 ℃에서 보론 트리브로마이드 (193 μL)를 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 소듐 비카르보네이트 수용액으로 염기성 (pH=8)으로 조정하고, 그 다음에 1 N 염산 용액으로 pH=4로 조정하고, 그 다음에 디클로로메탄 (50 mLХ3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (95.3 mg)을 제공하였다.
단계 C-c: (S)-2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시에틸)피라졸로[1, 5-a]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
DMF (8 mL) 중 (S)-2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤리딘-1-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (160 mg) 및 에탄올아민 (72 mg)의 용액에 0 ℃에서 EDCI (224 mg), HOBt (158 mg) 및 트리에틸아민 (272 μL)을 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 그 다음에 물 (10 mL)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mLХ3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화된 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 그 다음에 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄: 메탄올=20: 1 (V: V))로 정제하여 표제의 화합물 (66 mg)을 제공하였다.
단계 D-c: (S,13 E,14 E)-12-아미노-35-플루오로-4-옥사-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2(1,2)-피롤리딘-3(1,2)-벤조시클로옥탄판-8-온의 합성
Figure pct00062
단계 D-c는 실시예 1의 단계 C-a를 참조하여 수행하였다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.13-9.20 (brs, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.81 (m, 3H), 5.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.80-5.83 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.41-4.47 (m, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 1H).
실시예 21 및 실시예 22의 화합물 합성
실시예 21: ( R ,1 3 E ,1 4 E )-1 2 -아미노-3 5 -플루오로-4-옥사-8-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딜시클로노난판-9-온
실시예 22: (1 3 E ,1 4 E ,2 2 R )-1 2 -아미노-3 5 -플루오로-3 1 ,3 2 -디히드로-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3(3,1)-피리딘-2(1,2)-피롤리딜시클로옥탄판-3 2 ,8-디온
Figure pct00063
단계 A-d: 에틸 (R)-2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일) 피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
단계 A-d는 실시예 1의 단계 A-a를 참조하여 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.20-7.81 (m, 2H), 7.05 (brs, 1H), 6.22-5.48 (m, 1H), 5.23 (brs, 2H), 5.03 (brs, 1H), 4.45-4.26 (m, 1H), 4.20-3.42 (m, 6H), 2.45 (brs, 1H), 2.10-1.81 (m, 3H), 1.45 (brs, 2H), 1.23 (brs, 1H). m/z=401[M+1]+.
단계 B-d: (R)-2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 합성
에틸 (R)-2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (896 mg), 물 (2 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물에 실온에서 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (500 mg)를 첨가하고, 80 ℃로 가열하고, 5시간 동안 환류시켰다. 결과의 혼합물을 감압하에 농축하여 메탄올을 제거하고, 잔류물에 물 (20 mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 1 N 염산 수용액으로 pH=2로 조정하고, 다량의 백색 고형물을 침전시키고, 그 다음에 여과하였다. 고형물을 진공하에 건조하여 표제의 화합물 (656 mg)을 제공하였다.
단계 C-d: (R)-2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-(3-히드록시프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
건조 DMF (9 mL) 중 (R)-2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (325 mg) 및 3-아미노프로판올 (100 mg)의 용액에 질소 가스 보호 하에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (502 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (354 mg) 및 트리에틸아민 (441 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음에 상기에 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 그 다음에 결과의 혼합물을 층을 분리하고, 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제의 화합물 (137 mg)을 제공하였다.
단계 D-d: (R)-2-아미노-N-(3-클로로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드의 합성
(R)-2-아미노-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-N-(3-히드록시프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 (130 mg) 및 1,4-디옥산 중 HCl의 용액 (4 M, 6 mL)의 혼합물을 가압 튜브 중에 밀봉하고, 100 ℃로 가열하고, 연속적으로 1시간 동안 반응시켰다. 결과의 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 다음에 1, 4-디옥산을 제거하기 위해 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (110 mg)을 제공하였다.
단계 E-d: (R,13 E,14 E)-12-아미노-35-플루오로-4-옥사-8-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딜시클로노난판-9-온 및 (13 E,14 E,22 R)-12-아미노-35-플루오로-31,32-디히드로-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,1)-피리딘-2(1,2)-피롤리딜시클로옥탄판-32,8-디온의 합성
(R)-2-아미노-N-(3-클로로프로필)-5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일) 피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 (110 mg), 세슘 카르보네이트 (414 mg) 및 DMF (6 mL)의 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하고, 상기에 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 층을 분리하고, 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄: 메탄올=20: 1 (V: V))로 정제하여 2개의 각 표제의 화합물 (15 mg)을 제공하였다.
Figure pct00064
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.84 (brs, 1H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 1H),6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.76-5.74 (m, 1H), 5.41 (brs, 2H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.20(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 17.2, 7.6 Hz, 1H), 3.46(t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.49-2.19 (m, 4H), 2.061.95 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H). m/z=398[M+1]+.
Figure pct00065
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (brs, 1H), 7.05-6.98 (brs, 2H), 6.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (brs, 2H), 5.07 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.39-1.98 (m, 3H), 1.94-1.76 (m, 2H). m/z=398[M+1]+.
실시예 23: (1 3 E ,1 4 E ,2 2 R ,2 4 S )-1 2 -아미노-2 4 ,3 5 -디플루오로-3 1 ,3 2 -디히드로-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3(3,1)-피리딘-2(1,2)-피롤리딜시클로옥탄판-3 2 ,8-디온의 합성
Figure pct00066
단계 A-e: 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00067
DMF (8 mL) 중 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (380 mg)의 용액에 0 ℃에서 리튬 히드라이드 (12 mg)를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 그 다음에 상기에 N-브로모프로필프탈아미드 (500 mg)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 디클로로메탄 (50 mLХ3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 용매를 제거하기 위해 감압하에 농축하여 조질 산물을 제공하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 B-e: 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(1-(3-아미노프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
메탄올 (8 mL) 중 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (120 mg)의 용액에 실온에서 히드라진 히드레이트 (0.5 m1, 농도: 80%)를 첨가하고, 50 ℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 용매를 제거하기 위해 감압하에 농축하여 조질 산물을 제공하고, 이는 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 C-e: 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(1-(3-아미노프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 합성
메탄올 (8 mL) 중 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(l-(3-아미노프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 용액에 실온에서 수산화나트륨 (300 mg)을 첨가하고, 70 ℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 진한 염산으로 pH=5로 조정하고, 그 다음에 여과하였다. 고형물을 건조하여 조질 산물을 제공하고, 이는 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 D-e: (13 E,14 E,22 R,24 S)-12-아미노-24,35-디플루오로-31,32-디히드로-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,1)-피리딘-2(1,2)-피롤리딜시클로옥탄판-32,8-디온의 합성
2-아미노-5-((2R,4S)-2-(1-(3-아미노프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산, N,N-디이소프로필에틸아민, 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 및 1-히드록시벤조트리아졸을 N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄의 혼합 용매 (50 m1, V: V=1: 1) 중에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 결과의 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1 (V: V))로 정제하여 표적 산물 (2 mg)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.43-5.62 (m, 2H), 4.92-4.98 (m, 1H),4.11-4.25 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 2.78-2.80 (m, 1H), 2.05-2.23 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 1H).m/z=416[M+1]+.
하기 실시예의 화합물은 실시예 23에 개시된 방법을 참조하여 합성하였다.
Figure pct00068
실시예 26: (1 3 E ,1 4 E ,2 2 R ,2 4 S ,6 R )-1 2 -아미노-2 4 ,3 5 -디플루오로-6-메틸-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리디닐시클로옥탄판-8-온의 합성
Figure pct00069
단계 A-f: 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸 설포닐옥시)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
DMF (15 mL) 중 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.8 g) 및 트리에틸아민 (1.43 mL)의 용액에 N-페닐비스(트리플루오로메탄) 설폰이미드 (1.76 g)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물 (100 mL)로 퀀칭하고, 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mLХ3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1 (V: V))로 정제하여 표제의 화합물 (1.6 g)을 제공하였다.
단계 B-f: 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2-((R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)부트-1-인-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
DMF (8 mL) 중 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸 설포닐옥시)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (600 mg) 및 tert-부틸 N-[(1R)-1-메틸-2-프로핀-1-일]카르바메이트 (378 mg)의 용액에 질소 가스 보호하에 실온에서 큐프로스 요오다이드 (43 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (157 mg), 및 디이소프로필에틸아민 (417 uL)을 첨가하고, 65 ℃로 가열하고, 9시간 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 감압하에 농축하여 DMF를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올=20: 1)로 정제하여 표제의 화합물 (563 mg)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 5.80-5.30 (m, 4H), 4.85-4.79 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 15H). m/z=556[M+1]+.
단계 C-f: 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2-((R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노) 부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성
메탄올 (100 mL) 중 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2-((R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노) 부트-1-인-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (563 mg)의 용액에 탄소상 팔라듐 히드록시드 (20%) (860 mg)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 수소 가스로 3회 퍼지하고 (purged), 수소 가스 보호 하에 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음에 흡인-여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 표제의 화합물을 제공하였다.
단계 D-f, E-f 및 F-f는 실시예 12의 단계 D-b, E-b 및 F-b를 참조하여 수행하였다.
Figure pct00070
1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62-5.67 (m, 1H), 5.47 (dt, J = 52.0, 2.8 Hz, 1H), 5.28-5.39 (brs, 2H), 4.27-4.33 (m, 1H), 3.98-4.18 (m, 2H), 3.67-3.73 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 1H), 2.66-2.84 (m, 2H), 2.32-2.40 (m, 1H), 1.91-2.07 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
하기 실시예의 화합물은 실시예 26에 기재된 방법을 참조하여 합성하였다.
Figure pct00071
Figure pct00072
하기 실시예의 화합물은 실시예 1에 기재된 방법을 참조하여 합성하였다.
Figure pct00073
하기 실시예의 화합물은 실시예 12에 기재된 방법을 참조하여 합성하였다.
Figure pct00074
생체활성 분석
TrkA 키나제에 대한 저해 활성 (IC50) 분석
1. TrkAWT에 대한 저해 활성 (IC50) 분석
TrkAWT 키나제 활성에 대한 테스트 플랫폼을 균일 시간-분해 형광 (Homogeneous Time-Resolved Fluorescence: HTRF) 분석에 기초하여 확립하였고, 상기 화합물의 활성은 상기 플랫폼을 사용하여 테스트하였다. 상기 화합물을 200 μM의 출발 농도로 시작하여 100 % DMSO로 8회의 5-배 구배로 희석시켰다 (총 9가지의 농도). 각 농도에 대해 4 μL의 희석된 샘플을 96 μL의 반응 버퍼 (50 mM HEPES, pH7.4, 5 mM MgCl2, 0.1 mM NaVO3, 0.001% Tween-20, 0.01% BSA 및 1 mM DTT)에 부가하고, 균일하게 혼합하여 4* 화합물로서 사용하였다. 상기 반응 버퍼를 사용하여 2* TrkA 키나제 (이의 최종 농도는 1 nM임) 및 4* 기질 (ATP+TK 펩티드) (TK 펩티드인, HTRF® KinEASETM-TK는 Cisbio로부터 구입하고, TK 펩티드의 최종 농도는 1 μM이며, ATP의 최종 농도는 40 μM임)을 제제화하였다. 2.5 μL의 4* 화합물을 384-웰 플레이트 (OptiPlate-384, PerkinElmer로부터 구입)에 부가하고, 그 다음에 5 μL의 2* TrkA 키나제를 부가하고, 원심분리로 균일하게 혼합하였다. 그 다음에 2.5 μL의 4* 기질 혼합물을 부가하여 반응을 개시하였다 (총 반응 부피는 10 μL임). 상기 384-웰 플레이트를 인큐베이터에 넣고 23℃에서 60분 동안 반응시켰다. 그 다음에 5 μL의 Eu3+ 크립테이트-표지된 항-포스포티로신 항체 (HTRF® KinEASETM-TK, Cisbio로부터 구입) 및 5 μL의 스트렙타비딘-XL-665 (HTRF® KinEASETM-TK, Cisbio로부터 구입)를 부가하여 반응을 종료시켰다. 상기 인큐베이터에서 1시간 동안 인큐베이션한 후에, Envision (PerkinElmer로부터 구입)에서 형광 값을 판독하였다. 여기 (excitation) 파장은 320 nm이고, 검출에 대한 방출 파장은 665 nm 및 620 nm이다. 효소 활성은 상기 2개의 방출 파장의 2개의 판독치의 비율로 표시하였다. 각 화합물에 대한 효소 활성을 9가지 농도로 시험하였고, 상기 화합물의 IC50 값은 GraFit6.0 소프트웨어 (Erithacus Software)를 사용하여 데이터를 계산하여 수득하였다.
2. TrkAG667C에 대한 저해 활성 (IC50) 분석
TrkAG667C (키나제 도메인) 키나제는 pIEX-Bac-4를 사용하여 Sf9 세포에서 발현시키고, AKTA Purifier (GE company)에서 친화도 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. TrkAG667C 키나제 활성에 대한 테스트 플랫폼을 균일 시간-분해 형광 (HTRF) 분석에 기반하여 확립하였고, 상기 화합물의 활성은 상기 플랫폼을 사용하여 테스트하였다. 상기 화합물은 200 μM의 출발 농도로 시작하여 100% DMSO로 5-배 구배로 희석시켰다 (총 8가지의 농도). 각 농도에 대해 4 μL의 희석된 샘플을 96 μL의 반응 버퍼 (50 mM HEPES, pH7.4, 5 mM MgCl2, 0.1 mM NaVO3, 0.001% Tween-20, 0.01% BAS, 1 mM DTT)에 부가하고, 균일하게 혼합하여 4* 화합물로서 사용하였다. 상기 반응 버퍼를 사용하여, 2*TrkAG667C 키나제 (그의 최종 농도는 0.5 nM임) 및 4* 기질 (ATP+TK 펩티드) (TK 펩티드인, HTRF® KinEASETM-TK는 Cisbio로부터 구입하고, 그의 최종 농도는 1 μM이며, ATP의 최종 농도는 15 μM임)을 사용을 위해 제제화하였다. 그 다음에 2.5 μL의 4* 화합물을 384-웰 플레이트 (OptiPlate-384, PerkinElmer로부터 구입)에 부가하고, 5 μL의 2*TrkAG667C 키나제를 부가하고, 원심분리로 균일하게 혼합하였다. 그 다음에 2.5 μL의 4* 기질 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다 (총 반응 부피는 10 μL임). 384-웰 플레이트를 인큐베이터에 넣고 23℃에서 60분 동안 반응시켰다. 그 다음에 5 μL의 Eu3+ 크립테이트-표지된 항-포스포티로신 항체 (HTRF® KinEASETM-TK, Cisbio로부터 구입), 및 5 μL의 스트렙타비딘-XL-665 (HTRF® KinEASETM-TK, Cisbio로부터 구입)를 부가하여 반응을 종료시켰다. 인큐베이터에서 60분 동안 인큐베이션한 후에, Envision (PerkinElmer로부터 구입)에서 형광 값을 판독하였다. 여기 파장은 320 nm이고, 검출에 대한 방출 파장은 665 nm 및 620 nm이다. 효소 활성은 상기 2개의 방출 파장의 2개의 판독치의 비율로 표시하였다. 각 화합물에 대한 효소 활성을 8가지 농도로 시험하였고, 상기 화합물의 IC50 값은 GraFit6.0 소프트웨어 (Erithacus Software)를 사용하여 데이터를 계산하여 수득하였다.
3. TrkAG595R 키나제에 대한 저해 활성 (IC50) 분석
TrkAG595R (키나제 도메인) 키나제는 pIEX-Bac-4를 사용하여 Sf9 세포에서 발현시키고, AKTA Purifier (GE company)에서 친화도 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. TrkAG595R 키나제 활성에 대한 테스트 플랫폼을 균일 시간-분해 형광 (HTRF) 분석에 기반하여 확립하였고, 상기 화합물의 활성은 상기 플랫폼을 사용하여 테스트하였다. 상기 화합물은 200 μM의 출발 농도로 시작하여 100% DMSO로 5-배 구배로 희석하였다 (총 8가지의 농도). 각 농도에 대해 4 μL의 희석된 샘플을 96 μL의 반응 버퍼 (50 mM HEPES, pH7.4, 5 mM MgCl2, 0.1 mM NaVO3, 0.001% Tween-20, 0.01% BAS, 1 mM DTT 및 50 nM SEB)에 부가하고, 균일하게 혼합하여 4* 화합물로서 사용하였다. 상기 반응 버퍼를 사용하여, 2* TrkAG595R 키나제 (최종 농도는 0.2 nM임) 및 4* 기질 (ATP+TK 펩티드) (TK 펩티드인, HTRF® KinEASETM-TK는 Cisbio로부터 구입하고, 그의 최종 농도는 1 μM이며, ATP의 최종 농도는 5μM임)을 사용을 위해 제제화하였다. 2.5 μL의 4* 화합물을 384-웰 플레이트 (OptiPlate-384, PerkinElmer로부터 구입)에 부가하고, 그 다음에 5 μL의 2* TrkAG595R 키나제를 부가하고, 원심분리에 의해 균일하게 혼합하였다. 그 다음에 2.5 μL의 4* 기질 혼합물을 부가하여 반응을 개시하였다 (총 반응 부피는 10 μL임). 상기 384-웰 플레이트를 인큐베이터에 넣고 23℃에서 120분 동안 반응시켰다. 그 다음에 5 μL의 Eu3+ 크립테이트-표지된 항-포스포티로신 항체 (HTRF® KinEASETM-TK, Cisbio로부터 구입), 및 5 μL의 스트렙타비딘-XL-665 (HTRF® KinEASETM-TK, Cisbio로부터 구입)를 부가하여 상기 반응을 종료시켰다. 인큐베이터에서 60분 동안 인큐베이션한 후에, Envision (PerkinElmer로부터 구입)에서 형광 값을 판독하였다. 여기 파장은 320 nm이고, 검출에 대한 방출 파장은 665 nm 및 620 nm이다. 효소 활성은 상기 2개의 방출 파장의 2개의 판독치의 비율로 표시하였다. 각 화합물에 대한 효소 활성은 8가지 농도에서 시험되었고, 상기 화합물의 IC50 값은 GraFit6.0 소프트웨어 (Erithacus Software)를 사용하여 데이터를 계산하여 수득하였다.
본 출원의 키나제 저해 활성 분석에서, "*"는 곱셈 (multiplication)을 의미하고, 배수를 나타낸다. 예시적으로, "2*TrkAG595R 키나제 (이의 최종 농도는 0.2 nM임)"는 0.4 nM 농도의 TrkAG595R 키나제를 나타낸다.
구배 희석의 예시되는 의미: 예를 들어, "5-배 구배 희석"은 4 부피의 희석 용액을 1 부피의 스톡 용액 1에 부가하여 스톡 용액 2를 수득하고; 그 다음에 1 부피의 스톡 용액 2를 취하고, 상기에 4 부피의 희석 용액을 부가하여 스톡 용액 3을 수득하는 것을 의미한다. 상이한 농도를 갖는 용액은 유사한 방법으로 수득되었다.
용어 "TrkAWT"는 야생형 트로포미오신-유사 키나제 A를 나타낸다.
용어 "TrkAG667C"는 위치 667의 글리신이 시스테인으로 돌연변이된 TrkAWT를 나타낸다.
용어 "TrkAG595R"은 위치 595의 글리신이 아르기닌으로 돌연변이된 TrkAWT를 나타낸다.
용어 "HEPES"는 4-히드록시에틸피페라진 에탄설폰산을 나타낸다.
용어 "MgCl2"는 마그네슘 클로라이드를 나타낸다.
용어 "NaVO3"은 소듐 바나데이트를 나타낸다.
용어 "0.001% Tween-20"은 Tween 20의 반응 버퍼에 대한 부피 비율이 0.001%인 것을 의미한다.
용어 "0.01% BAS"는 우혈청 알부민의 반응 버퍼에 대한 질량-대-부피 비율로, 예컨대 100 mL의 버퍼 중 0.01 g의 BSA를 나타낸다.
용어 "DTT"는 디티오트레이톨을 나타낸다.
용어 "SEB"는 효소적 반응 버퍼 중 첨가제를 나타낸다.
"Mm"은 리터당 밀리몰을 나타낸다.
상기 실시예에서 제조된 화합물을 본 출원에 기재된 생물학적 방법에 따라 분석하였고, 결과를 하기 표 1에 기재하였다:
Figure pct00075
상기 "---"는 결정되지 않음을 나타냄
약동학적 분석
Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 수컷 SD 래트를 입수하였다. 상기 래트를 그룹당 3마리의 래트로 배정하고, 테스트할 샘플의 현탁액 (5 mg/kg, 현탁액은 10% EtOH, 40% PEG 400 및 50% H2O의 혼합 용액임)을 단회 위내 투여로 경구 투여하였다. 상기 실험 전에, 동물을 밤새 금식시키고, 공복 시간은 투여 10시간 전부터 투여 4시간 후까지이다. 투여 후에, 혈액 샘플을 각각 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 채취하였다. 상기 동물을 소동물용 마취 기계를 사용하여 이소플루란으로 마취시킨 후에, 0.3 mL의 전혈을 기저 정맥 얼기 (fundus venous plexus)로부터 채취하고, 헤파린 항응고제 튜브에 넣었다. 4℃에서, 상기 샘플을 4000 rpm으로 5분 동안 원심분리하여, 혈장을 원심분리 튜브로 옮기고, 분석을 시작할 때까지 -80℃로 보존하였다. 단백질 침전법으로 혈장 중 샘플을 추출하고, 추출된 액체는 LC/MS/MS로 분석하였다. 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pct00076

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00077

    상기에서, X는 결합 (bond), -O-, -S- 및 -NR4-로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    Y는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되며:
    Figure pct00078
    여기서 "*"는 아미노피라졸로피리미딘 고리에 부착된 Y 기의 단부를 나타내고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R1 및 R2는 함께
    Figure pct00079
    을 형성하고;
    R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택되며;
    Cy는 6- 내지 10-원 방향족 고리, 5- 내지 10-원 방향족 헤테로사이클, 3- 내지 10-원 지방족 헤테로사이클 및 3- 내지 10-원 시클로알킬 고리로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 6- 내지 10-원 방향족 고리, 5- 내지 10-원 방향족 헤테로사이클, 3- 내지 10-원 지방족 헤테로사이클 또는 3- 내지 10-원 시클로알킬 고리는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시,
    Figure pct00080
    , 할로, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 X는 결합 및 -O-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 Y는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
    Figure pct00081
    , 상기 "*"는 아미노피라졸로피리미딘 고리에 부착된 Y 기의 단부를 나타내는 것인 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 수소 및 C1-C3 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게, R5는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 바람직하게, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 플루오로 및 C1-C3 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 보다 바람직하게, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 플루오로 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 m은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고; 바람직하게, m은 2, 3 또는 4로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 바람직하게, R3은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 히드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 보다 바람직하게, R3은 플루오로 및 히드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고; 바람직하게, n은 0 또는 1로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Cy는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 옥시란, 테트라히드로푸란, 디히드로푸란, 피롤리딘, 디히드로피롤리딘, 2H-피리딘, 피페리딘, 피페라진, 피라졸리딘, 테트라히드로피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로티오펜, 시클로프로판, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 각각은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시,
    Figure pct00082
    , 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 히드록시, 시아노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 바람직하게, Cy는 벤젠 고리, 피리딘 및 1,2-2H-피리딘으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 각각은 플루오로 및
    Figure pct00083
    으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물인 것인 화합물:
    Figure pct00084

    상기 X, R1, R2, R3, R5, Cy, m 및 n은 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  11. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물:
    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088
    .
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  13. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 12에 따른 약학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 Trk 키나제에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법.
  14. Trk 키나제에 의해 매개된 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 12에 따른 약학적 조성물의 용도.
  15. Trk 키나제에 의해 매개된 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 12에 따른 약학적 조성물.
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