ES2951427T3 - Macrociclo que contiene aminopirazol y pirimidina y composición farmacéutica y uso del mismo - Google Patents

Macrociclo que contiene aminopirazol y pirimidina y composición farmacéutica y uso del mismo Download PDF

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ES2951427T3 ES18849368T ES18849368T ES2951427T3 ES 2951427 T3 ES2951427 T3 ES 2951427T3 ES 18849368 T ES18849368 T ES 18849368T ES 18849368 T ES18849368 T ES 18849368T ES 2951427 T3 ES2951427 T3 ES 2951427T3
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Abstract

La presente solicitud se refiere a un macrociclo que contiene aminopirazol y pirimidina, que está representado por la fórmula (I), una composición farmacéutica del mismo y un uso del mismo para inhibir la actividad del receptor quinasa de tropomiosina (Trk) y en el tratamiento de enfermedades en mamíferos que están mediadas por Trk. . (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Macrociclo que contiene aminopirazol y pirimidina y composición farmacéutica y uso del mismo
Campo técnico
La presente solicitud se refiere a un compuesto macrocíclico que contiene aminopirazolopirimidina, un proceso para preparar el mismo, una composición farmacéutica que comprende el compuesto y un uso del mismo en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa Trk.
Antecedentes
NTRK/TRK (receptor de tropomiosina quinasa) es un receptor de tirosina quinasa del factor neurotrófico y pertenece a una familia de receptores de tirosina quinasa. La familia Trk incluye principalmente tres miembros, a saber, NTRK1/TrkA, NTRK2/TrkB y NTRK3/TrkC, en los que el NGF (factor de crecimiento nervioso) se une a TrkA; BDNF (factor neurotrófico derivado) se une a TrkB; y NT3 (factor neurotrófico 3) se une a TrkC.
La quinasa Trk juega un papel fisiológico importante en el desarrollo de los nervios. Una gran cantidad de estudios han demostrado que la activación de la vía de señalización de Trk también está fuertemente relacionada con la aparición y el desarrollo de un tumor. Las proteínas de señalización Trk activadas se encuentran en neuroblastoma, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de páncreas, carcinoma de mama, etc. El descubrimiento de varias proteínas de fusión de Trk en los últimos años ha demostrado aún más su función biológica en la promoción de la tumorigénesis. La primera proteína de fusión TPM3-TrkA se encontró en células de cáncer de colon. Posteriormente, se encontraron diferentes tipos de proteínas de fusión de Trk, tal como CD74-NTRK1, MPRIP-NTRK1, QKI-NTRK2, ETV6-NTRK3, BTB1-NTRK3, etc., en diferentes tipos de muestras de pacientes con tumores, tal como cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de tiroides, glioma, etc. Estas diferentes proteínas de fusión NTRK per se se encuentran en un estado altamente activado de actividad quinasa sin la necesidad de unirse a un ligando y, por lo tanto, pueden fosforilar continuamente las vías de señalización posteriores, inducir la proliferación celular y promover la aparición y el desarrollo de un tumor. Además, los inhibidores de T rk son eficaces para inhibir el crecimiento tumoral y prevenir la metástasis tumoral en un modelo preclínico de cáncer. Por lo tanto, en los últimos años, las proteínas de fusión de Trk se han convertido en un objetivo eficaz contra el cáncer. Por ejemplo, los documentos de Patentes WO2010048314, WO2012116217, WO2010033941, WO2011146336, WO2017035354, etc. describen inhibidores de la quinasa Trk que tienen diferentes estructuras centrales.
En vista de las importantes funciones fisiológicas de las quinasas T rk, es esencial encontrar un inhibidor de quinasas Trk eficaz.
Compendio de la invención
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
X se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-, -S- y -NR4-;
Y se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000003_0001
en donde "*" representa el extremo del grupo Y unido al anillo de aminopirazolopirimidina;
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6 , alcoxi de C1-C6 , halo, nitro, hidroxi, ciano y amino, en donde el alquilo de C1-C6 y el alcoxi de C1-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano y amino; o
R1 y R2 se juntan para formar
Figure imgf000003_0002
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 , alcoxi de C1-C6 , halo, nitro, hidroxi, ciano y amino, en donde el alquilo de C1-C6 y el alcoxi de C1-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano y amino;
R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C6 ;
m se selecciona de 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
n se selecciona de 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7;
Cy se selecciona del grupo que consiste en un anillo aromático de 6 a 10 miembros, un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, un heterociclo alifático de 3 a 10 miembros y un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el anillo aromático de 6 a 10 miembros, el heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, el heterociclo alifático de 3 a 10 miembros o el anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 , alcoxi de C1-C6 ,
Figure imgf000003_0003
halo, nitro, hidroxi, ciano y amino.
En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable.
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).
En un aspecto adicional, la presente solicitud se refiere a un método para tratar una enfermedad mediada por la quinasa Trk en un mamífero, que comprende administrar al mamífero, preferiblemente a un ser humano, que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En otro aspecto más, la presente solicitud se refiere al uso del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa Trk.
En otro aspecto más, la presente solicitud se refiere al compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para su uso en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad mediada por la Trk quinasa.
Descripción detallada de la invención
La presente solicitud se refiere a un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
X se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-, -S- y -NR4-;
Y se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000004_0002
en donde "*" representa el extremo del grupo Y unido al anillo de aminopirazolopirimidina;
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6 , alcoxi de C1-C6 , halo, nitro, hidroxi, ciano y amino, en donde el alquilo de C1-C6 y el alcoxi de C1-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano y amino; o
R1 y R2 se juntan para formar
Figure imgf000005_0001
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 , halo, nitro, hidroxi, ciano y amino, en donde el alquilo de C1-C6 y el alcoxi de C1-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano y amino;
R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C6 ;
m se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
n se selecciona de 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7;
Cy se selecciona del grupo que consiste en un anillo aromático de 6 a 10 miembros, un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, un heterociclo alifático de 3 a 10 miembros y un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el anillo aromático de 6 a 10 miembros, el heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, el heterociclo alifático de 3 a 10 miembros o el anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 , alcoxi de C1-C6 ,
Figure imgf000005_0002
halo, nitro, hidroxi, ciano y amino.
En algunas realizaciones, X se selecciona del grupo que consiste en un enlace y -O-;
En algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C3 , preferiblemente hidrógeno.
En algunas realizaciones, Y se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0003
en donde representa el extremo del grupo Y unido al anillo de aminopirazolopirimidina.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C3. En algunas realizaciones típicas, R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
En algunas realizaciones más típicas, Y se selecciona del grupo que consiste en *-CONH-, *-CON(CH3)- y ‘ -CONHO-, en donde "*" representa el extremo del grupo Y unido al anillo de aminopirazolopirimidina.
En algunas realizaciones, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C3 , alcoxi de C1-C3 , flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, ciano y amino, en los que el alquilo de C1-C3 y el alcoxi de C1-C3 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, ciano y amino.
En algunas realizaciones típicas, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo de C1-C3. En algunas realizaciones más típicas, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y metilo.
En algunas realizaciones, m se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5. En algunas realizaciones típicas, m se selecciona de 2, 3 o 4.
En algunas realizaciones más típicas, la unidad estructural
Figure imgf000005_0004
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0001
en donde ** representa el extremo de la unidad estructural
Figure imgf000006_0002
unido a X.
En algunas realizaciones más típicas, la unidad estructural
Figure imgf000006_0003
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0004
en donde ** representa el extremo de la unidad estructural
Figure imgf000006_0005
unido a X.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C3 , alcoxi de C1-C3 , flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, ciano y amino, en los que el alquilo de C1-C3 y el alcoxi de C1-C3 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, ciano y amino.
En algunas realizaciones típicas, R3 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo e hidroxi. En algunas realizaciones más típicas, R3 se selecciona del grupo que consiste en flúor e hidroxi.
En algunas realizaciones, n se selecciona de 0, 1,2 o 3. En algunas realizaciones típicas, n se selecciona de 0 o 1. En algunas realizaciones, Cy se selecciona del grupo que consiste en anillo de benceno, anillo de naftaleno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, oxirano, tetrahidrofurano, dihidrofurano, pirrolidina, dihidropirrolidina, 2H-piridina, piperidina, piperazina, pirazolidina, tetrahidropirano, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrotiofeno, ciclopropano, ciclopentano y ciclohexano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-C3 , alcoxi de C1-C3 ,
Figure imgf000007_0001
flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, ciano y amino.
En algunas realizaciones típicas, Cy se selecciona del grupo que consiste en anillo de benceno, piridina y 1, 2-2H-piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor y
Figure imgf000007_0002
En algunas realizaciones más típicas, Cy se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000007_0004
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor y
Figure imgf000007_0003
En algunas realizaciones más típicas, Cy se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000008_0001
En algunas realizaciones de la presente solicitud, el compuesto de Fórmula (I) anteriormente mencionado se selecciona de un compuesto de Fórmula (II),
Figure imgf000008_0002
en donde X, R1, R2, R3, R5, Cy, m y n son como se definen en el compuesto de Fórmula (I) anteriormente mencionado. En algunas realizaciones de la presente solicitud, el compuesto de Fórmula (I) anteriormente mencionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I) de la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica según la presente solicitud comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica según la presente solicitud se puede preparar combinando el compuesto de Fórmula (I) según la presente solicitud con excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s) apropiado(s). Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud se pueden formular en formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, emulsiones, suspensiones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas, aerosoles y similares.
Las vías de administración típicas del compuesto de Fórmula (I) según la presente solicitud o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica del mismo incluyen, pero no se limitan a, administración oral, rectal, tópica, por inhalación, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea e intravenosa.
Las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud se pueden preparar utilizando métodos bien conocidos en la técnica, tal como método de mezcla convencional, método de disolución, método de granulación, método de fabricación de grageas, método de molienda, método de emulsificación, método de liofilización y similares.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma oral. Para la administración oral, la composición farmacéutica se puede formular mezclando el (los) compuesto(s) activo(s) con excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos excipientes permiten que los compuestos de Fórmula (I) de la presente solicitud se formulen en comprimidos, píldoras, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones y similares, para administración oral a pacientes.
Una composición farmacéutica oral sólida se puede preparar mediante un método convencional de mezcla, llenado o formación de comprimidos. Por ejemplo, puede obtenerse mezclando el principio activo con un excipiente sólido, triturando opcionalmente la mezcla resultante, añadiendo otros excipientes adecuados, si es necesario, y procesando después la mezcla en gránulos para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, diluyentes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y similares.
La composición farmacéutica también es adecuada para administración parenteral, tal como soluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados en una forma de dosificación unitaria adecuada.
En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a un método para tratar una enfermedad mediada por la quinasa Trk en un mamífero, que comprende administrar al mamífero que lo necesita, preferiblemente a un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
Una dosis diaria del compuesto de Fórmula (I) en todas las formas de administración descritas en la presente memoria es de 0,01 mg/kg de peso corporal a 300 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 10 mg/kg de peso corporal a 300 mg/kg de peso corporal, y más preferiblemente de 25 mg/kg de peso corporal a 200 mg/kg de peso corporal, en la forma de una dosis única o una dosis dividida.
En otro aspecto, la presente solicitud se refiere al uso del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa Trk.
En otro aspecto más, la presente solicitud se refiere al uso del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa Trk.
En otro aspecto, la presente solicitud proporciona el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa Trk.
Los compuestos de la presente solicitud se pueden preparar a través de varios métodos de síntesis bien conocidos por un experto en la técnica, incluyendo las realizaciones específicas que se ilustran a continuación, las realizaciones obtenidas combinando dichas realizaciones específicas con otros métodos de síntesis química y equivalentes bien conocidos por un experto en la técnica. Las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a, los Ejemplos de trabajo en la presente solicitud.
Una reacción química en las realizaciones específicas de la presente solicitud se lleva a cabo en un disolvente apropiado que debe ser adecuado para el (los) cambio(s) químico(s) y el (los) reactivo(s) y material(es) requerido(s) en la presente solicitud. Con el fin de obtener los compuestos de la presente solicitud, a veces es necesario que un experto en la técnica realice una modificación o selección de la(s) etapa(s) de síntesis o esquema(s) de reacción sobre la base de las realizaciones existentes.
Una consideración importante en el diseño de una ruta sintética en la técnica es la selección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional reactivo, tal como un grupo amino en la presente solicitud. Por ejemplo, se puede hacer referencia a Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed.). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc. Todas las referencias citadas en la presente memoria se incorporan en la presente memoria en su totalidad. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II) de la presente solicitud puede ser preparado por un experto en el campo de la síntesis orgánica usando un método estándar a través de los siguientes esquemas de síntesis ejemplares que incluyen, pero no se limitan a:
Esquema sintético I:
Figure imgf000011_0001
en donde Ra se selecciona de halo, preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo;
Rb se selecciona de alquilo de C1-C6 , preferiblemente alquilo de C1-C3 , y más preferiblemente etilo;
Rc se selecciona de alquilo de C1-C6 , preferiblemente alquilo de C1-C3 , y más preferiblemente metilo;
R1, R2, R3, R5, Cy y m son como se definen en el compuesto de Fórmula (II) anteriormente mencionado.
Esquema sintético II:
Figure imgf000012_0001
en donde Ra se selecciona de halo, preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo;
Rb se selecciona de alquilo de C1-C6 , preferiblemente alquilo de C1-C3 , y más preferiblemente etilo; Rc se selecciona de alquilo de C1-C6 , preferiblemente alquilo de C1-C3 , y más preferiblemente metilo; R1, R2, R3, R5, Cy y m son como se definen en el compuesto de Fórmula (II) anteriormente mencionado.
Esquema Sintético III:
Figure imgf000012_0002
en donde Ra se selecciona de halo, preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo;
Rb se selecciona de alquilo de C1-C6 , preferiblemente alquilo de C1-C3 , y más preferiblemente etilo;
Rc se selecciona de alquilo de C1-C6 , preferiblemente alquilo de C1-C3 , y más preferiblemente metilo; Rd se selecciona de halo, preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo;
R1, R2, R3, R5, Cy y m son como se definen en el compuesto de Fórmula (II) anteriormente mencionado.
Esquema Sintético IV:
Figure imgf000013_0001
en donde, Ra se selecciona de halo, preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo;
Rb se selecciona de alquilo de C1-C6 , preferiblemente alquilo de C1-C3 , y más preferiblemente etilo;
Rc se selecciona de alquilo de C1-C6 , preferiblemente alquilo de C1-C3 , y más preferiblemente metilo;
R1, R2, R3, Cy y m son como se definen en el compuesto de Fórmula (II) anteriormente mencionado.
Esquema Sintético V:
Figure imgf000013_0002
en donde Ra se selecciona de halo, preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo;
Rb se selecciona de alquilo de C1-C6 , preferiblemente alquilo de C1-C3 , y más preferiblemente etilo;
Rc se selecciona de alquilo de C1-C6 , preferiblemente alquilo de C1-C3 , y más preferiblemente metilo; P se selecciona de 0, 1,2, 3 o 4.
R1, R2, R3, R5, y Cy son como se definen en el compuesto de Fórmula (II) anteriormente mencionado.
Definición
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la presente memoria tienen los siguientes significados. Un término específico no se considerará confuso o indefinido cuando no esté especialmente definido. Debe entenderse según su significado general. Un nombre comercial utilizado en la presente memoria se refiere a un producto correspondiente o un ingrediente activo del mismo.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en un átomo dado se sustituyen con un sustituyente, siempre que el átomo dado tenga un estado de valencia normal y el compuesto después de la sustitución sea estable. Cuando el sustituyente es un oxo (es decir, =O), lo que significa que se reemplazan dos átomos de hidrógeno, la sustitución oxo no ocurrirá en un grupo aromático.
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en los que dicho suceso o circunstancia no ocurre. Por ejemplo, el grupo etilo está "opcionalmente" sustituido con átomo(s) de halógeno, lo que significa que el grupo etilo puede no estar sustituido (CH2CH3), monosustituido (tal como CH2CH2F), con sustitución múltiple (tal como CHFCH2 F, CH2CHF2 , y así sucesivamente) o completamente sustituido (CF2CF3). Un experto en la técnica comprenderá que respecto de cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, no se introducirá ninguna sustitución o modo de sustitución espacialmente imposible y/o no sintetizable.
La expresión Cm-Cn como se usa en la presente memoria indica que este resto tiene un número entero de átomos de carbono dentro de un intervalo dado. Por ejemplo, "C1-C6" significa que este grupo puede tener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono o 6 átomos de carbono. Cuando cualquier variable (tal como R) aparece más de una vez en la composición o estructura de un compuesto, la variable se define de forma independiente en cada aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si un grupo se sustituye con dos Rs, entonces cada R tiene una opción independiente. Como otro ejemplo, cuando m > 2 en la unidad estructural
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tanto R1 como R2 en cada unidad de repetición tiene una opción independiente. Para otro ejemplo, cuando n > 2 en la unidad estructural
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cada R3 tiene opción independiente.
X es un enlace, lo que significa que X está ausente en el compuesto de Fórmula (I). Es decir, el grupo Cy en el compuesto de Fórmula (I) está unido a la unidad estructural
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directamente a través de un enlace covalente.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "hidroxi" se refiere al grupo -OH.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "nitro" se refiere al grupo -NO2.
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo de Fórmula CnH2n+1. El grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo de C1-C6 " se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, hexilo, 2-metilpentilo, etc.) De manera similar, el resto alquilo (es decir, alquilo) en un grupo alcoxi, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo alquilsulfonilo y un grupo alquiltio tiene la misma definición definida anteriormente.
El término "alcoxi" se refiere a -O-alquilo.
El término "anillo de cicloalquilo" se refiere a un anillo de carbono que está completamente saturado y puede existir en forma de anillo monocíclico, anillo con puente o anillo espirocíclico. A menos que se indique lo contrario, el carbociclo es típicamente un anillo de 3 a 10 miembros. Los ejemplos no limitantes de anillo de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, biciclo[2.2.2]octano, adamantano, etc.
El término "heterociclo alifático" se refiere a un anillo no aromático totalmente saturado o parcialmente insaturado (pero no heteroaromático totalmente insaturado) que puede existir en forma de anillo monocíclico, anillo bicíclico o anillo espirocíclico. A menos que se indique lo contrario, el heterociclo es típicamente un anillo de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos (preferiblemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados independientemente de azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de heterociclo alifático incluyen, pero no se limitan a, oxirano, tetrahidrofurano, dihidrofurano, pirrolidina, N-metilpirrolidina, dihidropirrol, piperidina, piperazina, pirazolidina, 4H-pirano, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrotiofeno, etc.
El término "heterociclo aromático" se refiere a un sistema monocíclico o policíclico fusionado que contiene al menos un átomo en el anillo seleccionado entre N, O y S, siendo C los átomos restantes del anillo y tiene al menos un anillo aromático. El heterociclo aromático preferido tiene un solo anillo de 4 a 8 miembros, especialmente un solo anillo de 5 a 8 miembros, o tiene un anillo policíclico condensado que contiene de 6 a 14, especialmente de 6 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de heterociclo aromático incluyen, pero no se limitan a, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, etc.
El término "tratamiento" o "que trata" se refiere a la administración de los compuestos o preparaciones de la presente solicitud para prevenir, mejorar o eliminar enfermedades o uno o más síntomas asociados con las enfermedades, que comprende:
(i) profilaxis de la aparición de enfermedades o afecciones en mamíferos, particularmente cuando los mamíferos son susceptibles a las afecciones, pero no han sido diagnosticados con ellas;
(ii) inhibición de enfermedades o afecciones, es decir, restricción de su desarrollo; o
(iii) alivio de enfermedades o afecciones, es decir, recuperación de las enfermedades o afecciones.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente solicitud que (i) trata o previene una enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de una enfermedad en particular, afección o trastorno, o (iii) previene o retarda la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad, afección o trastorno particular como se describe en la presente memoria. La cantidad de los compuestos de la presente solicitud que constituyen la denominada "cantidad terapéuticamente eficaz" depende del compuesto, la afección de la enfermedad y la gravedad de la misma, la forma de administración y la edad del mamífero que se va a tratar, pero los expertos en la técnica pueden determinarla de forma rutinaria sobre la base de su conocimiento y la descripción en la presente memoria.
El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto, material, composición y/o forma de dosificación que es aplicable al contacto con tejidos humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones en el ámbito de un juicio médico fiable, y es proporcional a una relación beneficios/riesgo aceptable.
Como una sal farmacéuticamente aceptable se pueden mencionar, por ejemplo, una sal metálica, una sal de amonio, una sal formada con una base orgánica, una sal formada con un ácido inorgánico, una sal formada con un ácido orgánico, una sal formada con un aminoácido básico o ácido, etc.
El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más compuestos de la presente solicitud o una sal de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La finalidad de la composición farmacéutica es facilitar la administración de los compuestos de la presente solicitud al organismo.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos excipientes que no provocan una estimulación significativa en un organismo y no perjudicarán la bioactividad y las propiedades de un compuesto activo. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares.
La frase "comprende" y variaciones de la misma en inglés, tal como "comprende" y "que comprende", deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es decir, "que incluye, pero no se limita a".
A menos que se defina particularmente de otro modo, las abreviaturas utilizadas en la presente memoria tienen los siguientes significados.
min se refiere a minuto;
h se refiere a hora;
°C se refiere a grados Celsius;
V: V se refiere a una relación en volumen;
DCM se refiere a diclorometano;
Ac2O se refiere a anhídrido acético;
EA se refiere a acetato de etilo;
PE se refiere a éter de petróleo;
MeOH se refiere a metanol;
THF se refiere a tetrahidrofurano;
ACN se refiere a acetonitrilo;
Tolueno se refiere a metilbenceno;
DMF se refiere a N,N-dimetilformamida;
DMSO se refiere a dimetilsulfóxido;
TEA se refiere a trietilamina;
EDCI se refiere a clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
HOBT se refiere a 1-hidroxibenzotriazol;
Ti(OEt)4 se refiere a titanato de tetraetilo;
DMAP se refiere a 4-dimetilaminopiridina;
DIAD se refiere a azodicarboxilato de diisopropilo;
PPh3 se refiere a trifenilfosfina;
PD(PPh3)4 se refiere a tetrakis(trifenilfosfina)paladio;
PdCl2 se refiere a cloruro de paladio;
CuI se refiere a yoduro cuproso;
TFA se refiere a ácido trifluoroacético;
TBDMSCl se refiere a terc-butildimetilclorosilano;
NaBH4 se refiere a borohidruro de sodio;
LiHMDS se refiere a hexametildisilazida de litio;
(BOC)2O se refiere a dicarbonato de diterc-butilo;
NBS se refiere a N-bromosuccinimida;
Dess-Martin se refiere al peryodinano de Dess-Martin;
DAST se refiere a trifluoruro de dietilaminoazufre;
HATU se refiere a hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
DIEA se refiere a N,N-diisopropiletilamina;
FDPP se refiere a difenilfosfato de pentafluorofenilo;
LC-MS se refiere a cromatografía líquida-espectrometría de masas;
HMPA se refiere a triamida hexametilfosfórica;
Cs2CO3 se refiere a carbonato de cesio;
LiH se refiere a hidruro de litio;
TLC se refiere a cromatografía en capa fina;
M se refiere a la unidad de concentración molar mol/L, por ejemplo, 2M se refiere a 2 mol/L;
mM se refiere a la unidad de concentración molar milimoles por litro, por ejemplo, 2 mM se refiere a 2 mmol/L; N se refiere a una concentración equivalente, por ejemplo, HCl 1N se refiere a ácido clorhídrico con una concentración de 1 mol/L; 2N NaOH se refiere a hidróxido de sodio con una concentración de 2 mol/L;
Ts se refiere a p-metilbencenosulfonilo;
TsCl se refiere a cloruro de p-toluenosulfonilo;
Et se refiere a etilo;
Me se refiere a metilo;
Ac se refiere a acetilo;
PMB se refiere a p-metoxibencilo;
Boc se refiere a terc-butoxicarbonilo;
TBS se refiere a terc-butildimetilsililo.
Los intermedios y compuestos según la presente solicitud también pueden existir en forma de diferentes tautómeros, y todas estas formas están incluidas en el alcance de la presente solicitud. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales con diferentes energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tal como las isomerizaciones de ceto-enol e iminaenamina. Un ejemplo específico de tautómeros de protones es un resto de imidazol, en el que un protón puede migrar entre los dos átomos de nitrógeno del anillo. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace. Los ejemplos no limitantes de tautómeros incluyen, pero no se limitan a ellos,
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Los compuestos de la presente solicitud también incluyen compuestos marcados isotópicamente de la presente solicitud que son idénticos a los enumerados en la presente memoria, pero por el hecho de que uno o más átomos sean sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la presente solicitud incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I y
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente solicitud (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución de tejidos de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiado (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos emisores de positrones tales como 15O, 13N, 11C, y 18F son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones
(PET) para examinar la ocupación del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente solicitud se pueden preparar generalmente mediante los siguientes procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o Ejemplos de la presente memoria más adelante, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
Además, la sustitución con isótopos más pesados (tal como el deuterio, es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumentando la vida media in vivo o reduciendo los requisitos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias, en las que la deuteración puede ser parcial o completa, y deuteración parcial significa que al menos un hidrógeno se sustituye con al menos un deuterio. Los ejemplos no limitantes de compuestos deuterados incluyen, pero no se limitan a ello,
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Los compuestos de la presente solicitud pueden ser asimétricos, por ejemplo, tener uno o más estereoisómeros. A menos que se indique lo contrario, todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, están incluidos en la presente memoria. Los compuestos que contienen átomos de carbono asimétricos de la presente solicitud se pueden aislar en una forma ópticamente pura activa o en una forma racémica. La forma ópticamente pura activa puede resolverse a partir de una mezcla racémica o sintetizarse utilizando materia(s) prima(s) quiral(es) o reactivo(s) quiral(es). Los ejemplos no limitantes de estereoisómeros incluyen, pero no se limitan a,
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Para mayor claridad, la presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, pero los ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente solicitud. Todos los reactivos usados en la presente solicitud están disponibles comercialmente y pueden usarse sin purificación adicional.
Ejemplos específicos
Preparación de intermedios
Intermedio 1: Síntesis de 5-fluoro-2-metoxi-3-(pirrolidin-2-il) piridina
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Etapa A-1: Síntesis de 2-(3-butin-1-il)isoindol-1,3-diona
A una solución mixta de ftalimida (20,0 g), 3-butin-1 -ol (10,5 g) y trifenilfosfina (39,3 g) en tolueno (200 mL) se añadió lentamente DIAD (34,0 g) gota a gota a 0°C. Una vez completada la adición, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió metanol (50 mL) y se agitó durante 1 h. Se precipitó una gran cantidad de sólido blanco y después se filtró. La torta del filtro se lavó con metanol para proporcionar el compuesto del título (15,6 g). El filtrado se concentró y el residuo se suspendió con metanol y después se filtró para proporcionar el compuesto del título (7,95 g).
1H NMR (400 MHz, CDCls) 57,88-7,81 (m, 4H), 3,69 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 2,55-2,51 (m, 2H).
Etapa B-1: Síntesis de 2-(4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-3-butin-1-il) isoindol-1,3-diona
Se disolvieron 3-bromo-5-fluoro-2-metoxipiridina (24,4 g), 2-(3-butin-1 -il)isoindol-1,3-diona (23,6 g) y trietilamina (66 mL) en DMF (200 mL) a temperatura ambiente. Se burbujeó nitrógeno gaseoso en el sistema de reacción durante 10 minutos y después se añadieron a la misma tetrakis(trifenilfosfina)paladio (7,0 g) y yoduro cuproso (2,3 g). La mezcla se calentó a 90°C y se agitó durante 2 h bajo la protección de gas nitrógeno y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió metanol (100 mL) y se precipitó una gran cantidad de sólido y después se filtró. La torta del filtro se lavó con metanol y se secó al vacío para dar el compuesto del título (38,3 g).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,89-7,86 (m, 3H), 7,75-7,73 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 3,99 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Etapa C-1: Síntesis de 4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-3-butin-1-amina
A una solución mixta de 2-(4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-3-butin-1 -il) isoindol-1,3-diona (38,3 g) en metanol (120 mL) y diclorometano (600 mL) se añadió lentamente hidrato de hidrazina (12,0 g, 80 % de pureza) gota a gota a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y después se filtró. La torta del filtro se lavó con diclorometano. Al filtrado se añadió agua (500 mL) y después la mezcla resultante se colocó en capas. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (17,6 g).
Etapa D-1: Síntesis de 3-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-5-fluoro-2-metoxipiridina
A temperatura ambiente, se añadieron 4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-3-butin-1-amina (17,6 g) y cloruro de paladio (178 mg) a una mezcla de acetonitrilo (200 mL) y agua (70 mL), y la solución de la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El residuo resultante se extrajo con diclorometano (200 mL x 3) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 (V:V)) para proporcionar el compuesto del título (11,2 g).1
1H NMR (400 MHz, CDCls) 58,04 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 4,05-3,96 (m, 5H), 3,03-2,98 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H) .
Etapa E-1: 5-Fluoro-2-metoxi-3-(pirrolidin-2-il) piridina
A una solución mixta de 3-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-5-fluoro-2-metoxipiridina (11,2 g) en metanol (100 mL) y agua (25 mL) se añadió NaBH4 (4,4 g) en porciones a 0°C. Una vez completada la adición, la mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N y después se concentró a presión reducida para eliminar el metanol. Después, el pH del sistema de reacción se ajustó a 8 con una solución acuosa saturada de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (100 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (11,3 g).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,15-3,01 (m, 2H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 3H), 1,59-1,52 (m, 1H).
Intermedio 2: Síntesis del Clorhidrato de (R)-5-fluoro-2-metoxi-3-(pirrolidin-2-il) piridina
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Etapa A-2: Síntesis de 4-cloro-N-metoxi-N-metilbutiramida
A una solución del clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (100,0 g) en DCM (1500 mL) se añadió piridina (250 mL) a 0°C con agitación y se agitó continuamente durante 30 min. Después, a esta mezcla se le añadió gota a gota cloruro de 4-clorobutirilo (145,0 g). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (250 mL) y después se extrajo con diclorometano (100 mL x 3). La fase orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N, agua y después con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcinar el compuesto del título (125,1 g).
Etapa B-2: Síntesis de 4-cloro-1-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)butan-1-ona
A una solución de 3-bromo-5-fluoro-2-metoxipiridina (20,0 g) en THF (200 mL) se le añadió gota a gota n-butillitio (solución 2,5 M en hexano) (43 mL) a -90°C, durante lo cual la temperatura del sistema de reacción se mantuvo a -90°C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla resultante se agitó a -90°C durante 2 h y después se añadió a la mezcla de reacción una solución de 4-cloro-N-metoxi-N-metilbutiramida (17,7 g) en THF (100 mL) gota a gota, durante el cual la temperatura del sistema de reacción se mantuvo a -90°C. Una vez completada la adición gota a gota, la temperatura de reacción se calentó gradualmente hasta 10°C. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y después se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). La fase orgánica se lavó con agua y después con una solución salina saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 (V:V)) para proporcionar el compuesto del título (3,82 g).1
1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0, 3,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz, 2H).
Etapa C-2: Síntesis de (S,E>N-(4-cloro-1-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)butilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 4-cloro-1-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)butan-1-ona (3,82 g) y (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3,01 g) en THF (20 mL) se añadió titanato de tetraetilo (5,66 g) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se agitó continuamente a 70°C durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se filtró, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se colocó en capas y la fase orgánica se lavó con agua y después con una solución salina saturada. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5,09 g).
Etapa D-2: Síntesis de (S)-N-(4-cloro-1-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)butil)-2-metilpropan-2-sulfinamida
A una solución de (S,£)-N-(4-cloro-1 -(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)butilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (5,09 g) en THF (20 mL) se añadió NaBH4 (576 mg) en porciones a -78°C, durante las cuales el sistema de reacción se mantuvo a una temperatura no superior a -78°C. Una vez completada la adición en porciones, la mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después, la solución de reacción se vertió lentamente en agua con hielo para pararla y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5,12 g).
Etapa E-2: Síntesis de 3-((fi)-1-((S)-ferc-butilsulfinil) pirrolidin-2-il)-5-fluoro-2-metoxipiridina y 3-((S)-1-((S)-íercbutilsulfinil) pirrolidin-2-il)-5-fluoro-2-metoxipiridina
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A una solución de (S)-N-(4-cloro-1-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)butil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (5,12 g) en THF (30 mL) se añadió lentamente LiHMDS (solución 1 M en THF) (23 mL) gota a gota a -78°C, durante lo cual el sistema de reacción se mantuvo a una temperatura no superior a -78°C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 (V:V)) para proporcionar los dos compuestos del título (1,1 g), respectivamente.
E-2-1: 1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 3,2 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,18 (s, 9H). m/z=301[M+1]+.
E-2-2: 1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,65-3,54 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,18 (s, 9H). m/z=301[M+1]+.
Etapa F-2: Síntesis del Clorhidrato de (R)-5-fluoro-2-metoxi-3-(pirrolidin-2-il) piridina
Se disolvió el compuesto E-2-1 (2,25 g) como un sólido en diclorometano (20 mL) a -10°C, y se le añadió lentamente gota a gota una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 10 mL). Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 min. Precipitó una gran cantidad de sólido blanco y se filtró, y la torta del filtro se lavó con diclorometano y después se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,75 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 510,07 (sa, 1H), 9,31 (sa, 1H), 8,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,28-3,24 (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 3H). m/z=197[M+1 ]+.
Intermedios 3 y 4: Síntesis de (fl)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil) pirrolidina (Intermedio 3) y (S)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil) pirrolidina (Intermedio 4)
Figure imgf000022_0002
Etapa A-3: Síntesis de 4-cloro-1-(5-fluoro-2-metoxifenil)butan-1-ona
A una solución de 2-bromo-4-fluoroanisol (23,5 g) en THF (150 mL) se añadió gota a gota una solución de cloruro de isopropilmagnesio (2 M) en THF (54 mL) a -50°C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 1 h y después se enfrió nuevamente a -50°C. A la mezcla de reacción se añadió una solución de 4-cloro-N-metoxi-N-metilbutiramida (9,0 g) en THF (30 mL) gota a gota con agitación. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla resultante se calentó gradualmente a 30°C y se agitó continuamente a 30°C durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 (V:V)) para proporcionar el compuesto del título (7,6 g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,33 (dd, J = 9,0, 3,2 Hz, 1H), 7,07-7,02 (m,1H), 6,83 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,12-2,15 (m, 2H).
Las Etapas B-3, C-3 y D-3 se llevaron a cabo secuencialmente con referencia a las Etapas C-2, D-2 y E-2 como se muestra en el método sintético del Intermedio 2.
Etapa E-3: Síntesis de (fí)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil) pirrolidina
A una solución de (R)-1-((S)-ferc-butilsulfinil)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil) pirrolidina (2,8 g) en 1,4-dioxano (25 mL) se añadió lentamente una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 14 mL) gota a gota a 0°C. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 1 h, y después se ajustó a pH=8 con una solución acuosa de NaOH y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto intermedio 3 (1,8 g).
Intermedio 3: 1H NMR (400 MHz, CDCls) 57,19 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 6,92-6,83 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,19-3,14 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,89 (sa, 1H), 2,34-2,12 (m, 1H), 1,96­ 1,76 (m, 2H), 1,72-1,52 (m, 1H).
Intermedio 4: Haciendo referencia al método de la Etapa E-3, el compuesto intermedio 4 se preparó usando (S)-1-((S)-ferc-butilsulfinil)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil) pirrolidina como material de partida.
1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,19 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 6,92-6,83 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,19-3,14 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,89 (sa, 1H), 2,34-2,12 (m, 1H), 1,96- 1,76 (m, 2H), 1,72-1,52 (m, 1H).
Intermedio 5: Síntesis de (fí)-2-metoxi-3-(pirrolidin-2-il) piridina
Figure imgf000023_0001
La síntesis del Intermedio 5 se llevó a cabo usando 2-metoxi-3-bromopiridina como material de partida en referencia a los procedimientos de síntesis del Intermedio 3 y el Intermedio 4.
Figure imgf000023_0002
Intermedio 5: 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,03 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,14-3,19 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,16-2,24 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 2H), 1,60-1,65 (m, 1H).
Intermedio 6: Síntesis de (fí,S)-2-metoxi-3-(pirrolidin-2-il)piridina
La síntesis del Intermedio 6 se llevó a cabo usando el producto racemato obtenido en la Etapa D-5 en la síntesis del Intermedio 5 como material de partida con referencia a la etapa sintética E-5.
Figure imgf000023_0003
1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,03 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,14-3,19 (m, 1 H), 3,06-3,00 (m, 1 H), 2,16-2,24 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 2H), 1,60-1,65 (m, 1 H).
Intermedio 7: Síntesis de 2-metoxi-6-(pirrolidin-2-il) piridina
Figure imgf000024_0001
La síntesis del Intermedio 7 se llevó a cabo usando 2-metoxi-6-bromopiridina como material de partida con referencia al procedimiento de síntesis del Intermedio 1.
Figure imgf000024_0002
Intermedio 7: 1H NMR (400 MHz, CDCb) 57,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,26-3,20 (m, 1H), 3,01 -2,95 (m, 1H), 2,48 (sa, 1 H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,89-1,74 (m, 3H).
Intermedio 8: Síntesis de (fl)-4-metoxi-3-(pirrolidin-2-il) piridina
Figure imgf000024_0003
La síntesis del Intermedio 8 se llevó a cabo usando 3-bromo-4-metoxipiridina como material de partida con referencia a los procedimientos sintéticos del Intermedio 3 y el Intermedio 4.
Figure imgf000024_0004
Intermedio 8: 1H NMR (400 MHz, CDCL) 58,51 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,71 (sa, 1H), 3,22-3,16 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1 H).
Intermedio 9: Síntesis de 5-fluoro-3-((2fí,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-2-metoxipiridina
Figure imgf000025_0001
Etapa A-9: Síntesis de (fí,£)-N-((5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il) metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida
A una solución de 5-fluoro-2-metoxinicotinaldehído (54 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se añadió (R)-terc-butilsulfinamida (54,8 g) a 0°C, y después al sistema de reacción se añadió titanato de tetraetilo (103,2 g) gota a gota. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 3 h. Después el sistema de reacción se enfrió a 0°C, se añadió al mismo gota a gota una solución salina saturada (80 mL) y la mezcla resultante se agitó continuamente durante 20 min y después se filtró. La torta del filtro se lavó con diclorometano y los lavados y el filtrado se combinaron y después se colocaron en capas. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 (V:V)) para proporcionar el compuesto del título (88,0 g).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
Etapa B-9: Síntesis de (fí)-N-((fí)-1-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)but-3-enil)-2-metilpropan-2-sulfinamida
A una solución de (R,£j-N-((5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (88,0 g) en triamida hexametilfosfórica (400 mL) se añadieron secuencialmente 3-bromopropileno (59,2 mL), polvo de zinc ( 44,7 g) y agua (6,15 mL) a 0°C, y se retiró un baño de hielo una vez completada la adición. La mezcla resultante se calentó a 25°C y se agitó durante la noche y después se enfrió a 0°C. Al sistema de reacción se añadió agua (500 mL) y se agitó durante 20 min. Después se añadió al mismo metil terc-butil éter (500 mL) y solución de ácido cítrico al 10% (100 mL) y se agitó continuamente durante 30 min. La mezcla resultante se filtró por succión y el filtrado se colocó en capas. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 (V:V)) para proporcionar el compuesto del título (48,4 g).1
1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 5,69-5,60 (m, 1H), 5,08-5,03 (m, 2H), 4,50 (dd, J = 14,8, 7,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,65-1,72 (m, 2H), 1,21 (s, 9H).
Etapa C-9: Síntesis de (fí)-1-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)but-3-en-1-amina
A una solución de (R)-N-((R)-1-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)but-3-enil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (48,4 g) en metanol (250 mL) se añadió una solución de HCl en 1, 4-dioxano (4 M, 67,5 mL) a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se vertió en agua (250 mL) y la mezcla resultante se ajustó a pH=8 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (40,0 g).
Etapa D-9: Síntesis de (fí)-N-(1-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)but-3-enil)acetamida
A una solución de (R)-1-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-but-3-en-1-amina (40,0 g) en diclorometano (200 mL) se añadieron piridina (19,5 mL) y anhídrido acético (16 mL) a 0°C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (500 mL) y se extrajo con diclorometano (200 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (37,9 g).
1H NMR (400 MHz, CDCls) 57,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,67-5,58 (m, 1H), 5,13-5,04 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,56-2,52 (m, 2H), 2,00 (s, 3H).
Etapa E-9: Síntesis del acetato de (5fí>5-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡lo
A una solución de (fí)-N-(1-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)but-3-enil)acetamida (37,6 g) en tetrahidrofurano (360 mL) y agua (84 mL) se añadió yodo (113,7 g) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la solución de reacción se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (100 mL), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (43,0 g).
Etapa F-9: Síntes¡s de (2fí)-4-acetox¡-2-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l) pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butNo
A una solución del acetato de (5R)-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-3-ilo (43,0 g) in 1,4-dioxane (250 mL) se añadió gota a gota anhídrido de Boc (56,0 mL) y después una disolución acuosa de hidróxido de sodio (50 mL) con pH=9 a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió al sistema de reacción 1 L de agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (45,0 g).
Etapa G-9: Síntes¡s de (2fí,4fíS)-2-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butNo
A una solución de (2R)-4-acetoxi-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il) pirrolidin-1-carboxylato de íerc-butilo (45,0 g) en metanol (500 mL) se añadió una solución de hidróxido de sodio (2 N, 88 mL) a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y al residuo se le añadió ácido clorhídrico (1 N, 180 mL). Después, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (150 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 (V:V)) para proporcionar el compuesto del título (34,0 g).
Etapa H-9: Síntes¡s de (fí)-2-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-oxop¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butNo
(2fí,4fíS)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de íerc-butilo (15,1 g) se disolvió en diclorometano (200 mL) y se le añadió bicarbonato de sodio (4,06 g) y después Periodinano de Dess-Martin (92 g) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 7 y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (150 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 (V:V)) para proporcionar el compuesto del título (10,1 g).
1H NMR (400 MHz, CDCls) 57,92 (sa, 1H), 7,30 (sa, 1H), 5,30-5,16 (m, 1H), 4,09-3,88 (m, 5H), 3,06 (dd, J = 18,4, 10,8 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 1,47-1,29 (m, 9H).
Etapa I-9: Síntes¡s de (2fí,4fl)-2-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butNo
A una solución de (R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-4-oxopirrolidin-1 -carboxilato de íerc-butilo (14 g) en metanol (100 mL) se añadió en porciones borohidruro de sodio (1,42 g) a 0°C, y la mezcla resultante se mantuvo a 0°C y se agitó durante 45 min. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL) y la mezcla resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y después se extrajo con diclorometano (150 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 (V:V)) para proporcionar el compuesto del título (13,6 g).1
1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,84 (sa, 1H), 7,35-7,19 (m, 1H), 5,09-4,92 (m, 1H), 4,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, 1H), 2,50 (sa, 1H), 1,95 (dd, J = 14,0, 1,2 Hz, 1H), 1,57-1,18 (m, 10H).
Etapa J-9: Síntes¡s de (2fí,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l) pirrolidin-1-carboxilato de ferc-but¡lo
A una solución de (2fí,4fíj-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,1 g) en diclorometano (50 mL) se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (5,27 g) a -78°C. La mezcla resultante se mantuvo a -78°C y se agitó durante 20 min y después se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Al sistema de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (100 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 (V:V)) para proporcionar el compuesto del título (3,71 g).
1H NMR (400 MHz, CDCis) 57,88 (sa, 1H), 7,23-2,16 (m, 1 H), 5,29-5,02 (m, 2H), 4,13-4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,71­ 3,58 (m, 1H), 2,84 -2,61 (m, 1H), 2,09-1,80 (m, 1H), 1,50-1,12 (m, 9H).
Etapa K-9: Síntesis de 5-fluoro-3-((2R,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-2-metoxipiridina
A (2fi,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il) pirroiidin-1-carboxiiato de tere-butilo (3,71 g) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla resultante se ajustó a pH=8 con una solución acuosa saturada de hidróxido de sodio y después se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3,0 g).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,85 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 5,33-5,17 (m, 1H), 4,61 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,35 (dd, J = 25,6, 13,6 Hz, 1 H), 3,23-3,10 (m, 1H), 3,71 -2,60 (m, 2H), 1,74-0,96 (m, 1H). Intermedio 10: Síntesis del 2-amino-5-cloropirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000027_0001
Etapa A-10: Síntesis de (Z)-3-amino-4,4,4-tricloro-2-ciano-butenoato de etilo
A una solución de cianoacetato de etilo (41,22 g) y tricloroacetonitrilo (100 g) en etanol (120 mL) se añadió trietilamina (2,0 g) gota a gota a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas y después se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (93,0 g).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 510,20 (sa, 1H), 6,93 (sa, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa B-10: Síntesis de 3,5-diamino-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de (Z)-3-amino-4,4,4-tricloro-2-cianobutenoato de etilo (92,1 g) en DMF (250 mL) se le añadió lentamente hidrato de hidracina (50 g, una concentración del 80 %) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 100°C y se agitó durante 1,5 horas y después se concentró para eliminar el disolvente. El residuo se suspendió con diclorometano y después se filtró por succión. El sólido se lavó con diclorometano y se secó para proporcionar el compuesto del título (41,0 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 510,4 (sa, 1H), 5,35 (sa, 4H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa C-10: Síntesis de 2-amino-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000027_0002
A una solución de etóxido de sodio (33,2 g) en etanol (500 mL) se añadieron secuencialmente 3,5-diamino-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo (20,8 g) y 1,3-dimetilpirimidina-2,4(1 H,3H)-diona (17,0 g) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a 90°C durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó a pH=7 con ácido clorhídrico 1N y después se filtró. El sólido se lavó con etanol y después se secó para proporcionar el compuesto del título (18,4 g).1 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,17 (sa, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa D-10: Síntesis de 2-amino-5-cloropirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxilato de etilo
A una solución de 2-amino-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxilato de etilo (33,6 g) en acetonitrilo (500 mL) se añadió oxicloruro de fósforo (110 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 40°C y se agitó continuamente durante 5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (250 mL) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 2:1 (V:V)) para proporcionar el compuesto del título (4,5 g).
1H NMR (400 MHz, CDCta) 58,29 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,51 (sa, 2H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Intermedio 11: Síntesis de 5-fluoro-3-((2fl,4fl)-4-fluoropirrolidin-2-il)-2-metoxipiridina
Figure imgf000028_0001
El intermedio 11 se sintetizó usando (2fi,4S)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo obtenido en la Etapa G-9 en la síntesis del Intermedio 9 como material de partida con referencia a la Etapa J-9 y a la Etapa K-9 en la síntesis del Intermedio 9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 59,45 (sa, 1H), 8,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 9,2, 2,8, Hz, 1H), 5,60-5,42 (m, 1H), 4,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,58-3,36 (m, 2H), 2,77-2,60 (m, 1 H), 2,49-2,36 (m, 1H).
Intermedio 12: Síntesis de (3fl,5fl)-5-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il) pirrolidin-3-ol
Figure imgf000028_0002
El intermedio 12 se sintetizó utilizando (2R,4R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo obtenido en la Etapa G-9 en la síntesis del Intermedio 9 como material de partida con referencia a la Etapa K-9 en la síntesis del Intermedio 9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 510,20 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 3,2, 9,2 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,48-4,53 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,29-3,34 (m, 1H), 3,01-3,18 (m, 1H), 2,46-2,55 (m, 1H), 2,07­ 2,14 (m, 1H).
Intermedio 13: Síntesis de 4-fluoro-2-((2ft,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il) fenol
Figure imgf000028_0003
Etapa A-13: Síntesis de (fí)-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-2-ona
(R)-4-hidroxi-2-pirrolidona (6,0 g) se disolvió en DMF (60 mL) y se añadieron al mismo TBDMSCI (9,8 g) e imidazol (6,05 g) a 0°C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después de controlar la finalización de la reacción, se añadió agua al sistema de reacción. Se precipitó un sólido, se filtró y se secó durante la noche bajo una lámpara de infrarrojos para proporcionar el compuesto del título (10,7 g).
1H NMR (400 MHz, CDCls) 57,45 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,79 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Etapa B-13: Síntesis del (ft)-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de (R)-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-2-ona (10,67 g) en acetonitrilo se añadieron trietilamina (8,26 mL) y DMAP (3,0 g) a 0°C y después se añadió (Boc)2O (15 mL) gota a gota bajo la protección de gas nitrógeno. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 5 min y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante la noche. El sistema de reacción se vertió en agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y después se purificó por cromatografía en columna (PE/eA = 10/1) para proporcionar el compuesto del título (14,5 g).
1H NMR (400 MHz, CDCls) 54,38-4,40 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 11,4, 5,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 11,4, 3,2 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 15,6, 5,6 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 3,4, 5,6 Hz, 1H), 1,56 (s, 9H), 0,89 (m, 9H), 0,08 (m, 6H).
Etapa C-13: Síntesis del (2fí)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxibutilcarbamato de ferc-butilo
Se disolvió 5-fluoro-2-metoxi-bromobenceno (9,75 g) en tetrahidrofurano seco y se enfrió a 0°C, y después se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (2 M, 23,5 mL). El sistema de reacción se calentó a 70°C y se agitó durante 2 h y después se enfrió nuevamente a 0°C. Al sistema de reacción se le añadió una solución de (R)-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (15,0 g) en tetrahidrofurano, se calentó de nuevo a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadieron metanol y después borohidruro de sodio (1,78 g) y se agitó durante 2 h. Una vez completada la reacción, la reacción se paró con una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y después se purificó por cromatografía en columna (PE/EA = 13/1) para proporcionar el compuesto del título (4,2 g).
Etapa D-13: Síntesis de (4fí)-4-(ferc-butildimetilsililoxi)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
(2R)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxibutilcarbamato de ferc-butilo (4,2 g) se disolvió en diclorometano y se enfrió a -60°C, y se añadieron al mismo trietilamina (3,95 mL) y cloruro de metilsulfonilo ( 0,807 mL) gota a gota y se agitó durante 1 hora manteniendo la misma temperatura. Después se añadió DBU (2,1 mL) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 3 h. Después de controlar la finalización de la reacción, el sistema de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (50 mL x 3). La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio y después se purificó por cromatografía en columna (PE/EA = 15/1) para proporcionar el compuesto del título (3,18 g).
Etapa E-13: Síntesis del (2R,4R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
(4R)-4-(ferc-butildimetilsililoxi)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (3,18 g) se disolvió en tetrahidrofurano y después se añadió al mismo trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (3,5 g) a 0°C y se agitó durante 1 h. Después de controlar la finalización de la reacción, el sistema de reacción se vertió en agua con hielo y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (x2) y después se purificó mediante cromatografía en columna (elución en gradiente con eluyente: PE/EA = 20/1-10/1-1/1 (V:V)) para proporcionar el compuesto del título (1,2 g).
Etapa F-13: Síntesis de (3fí,5fí)-5-(5-fluoro-2-hidroxifenil)pirrolidin-3-ol
A una solución de (2R,4Rj-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (600 mg) en diclorometano se añadió gota a gota una solución de tribromuro de boro (0,746 mL) a 0°C, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de controlar la finalización de la reacción por LCMS y TLC, el sistema de reacción se vertió en agua con hielo y después se extrajo con un disolvente mixto de DCM/iPrOH = 3/1 (V/V) (150 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se eliminó del filtrado para proporcionar (3R,5R)-5-(5-fluoro-2-hidroxifenil)pirrolidin-3-ol (391 mg).1
1H NMR (400 MHz, CDCla) 56,83-6,95 (m, 2H), 6,63-6,66 (m, 1H), 4,26-4,33 (m, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,01-3,04 (m, 1H), 2,76-2,79 (m, 1H), 2,38 -2,45 (m, 1 H),1,55-1,62 (m, 1H).
Etapa G-13: Síntesis del (2fí,4fí)-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de (3R,5R)-5-(5-fluoro-2-hidroxifenil)pirrolidin-3-ol (391 mg) en diclorometano se añadieron Boc2O (476 mg) y trietilamina (602 mg) gota a gota a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
Después de controlar la finalización de la reacción, se eliminó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna (gradiente de elución con eluyente: PE/EA = 3/1-1/1 (V/V)) para proporcionar el compuesto del título (330 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCls) 58,60 (s,1H), 7,16 (s,1H), 6,72-6,76 (m, 1H), 6,62-6,66 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,55 (s,1H), 3,77-3,81 ( m, 1H), 3,53-3,56 (m, 1H), 2,58-2,66 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Etapa H-13: Síntesis del (2fí,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil) pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo A una solución de (2fí,4fíj-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (330 mg) en diclorometano se añadió gota a gota el reactivo DAST (359 mg) a -78°C y se agitó durante 2 h mientras se mantuvo la misma temperatura y después se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se paró con una solución saturada de bicarbonato de sodio a 0°C y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (200 mL x 2). La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio y después se purificó por cromatografía en columna (eluyente: PE/EA = H1 (V/V) para proporcionar el compuesto del título (145 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 56,82-7,02 (m,1H), 6,62-6,80 (m, 2H), 5,10-5,40 (m, 2H), 3,90-4,20 (m, 2H), 3,81-3,50 (m,1H), 3,60-3,78 (m, 1H), 2,18-2,6 (m, 1H), 1,35 (s, 9H).
Etapa I-13: Síntesis de 4-fluoro-2-((2fí,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)fenol
A una solución de (2fí,4Sj-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (145 mg) en diclorometano se añadió a una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (3 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de controlar la finalización de la reacción, se eliminó el disolvente para proporcinar 4-fluoro-2-((2R, 4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)fenol (100 mg) sin purificación adicional.
Compuestos de ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de (13E,14E)-12-amino-35-fluoro-4-oxa-7-aza-1(5,3)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3(3,2)-piridin-2(1,2)-pirrolidilciclooctanefano-8-ona
Figure imgf000030_0001
Etapa A-a: Síntesis del 2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il) pirrolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
A una solución del 2-amino-5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (3,3 g) y 2-(2-metoxi-5-fluoropiridil) pirrolidina (3,0 g) en n-butanol (50 mL) en un tubo de reacción se añadió DIEA (5,39 g), y el tubo se selló. La mezcla de reacción se calentó a 160°C y se dejó reaccionar durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1 (V:V)) para proporcionar el compuesto del título (5,2 g).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,89-8,07 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,22-5,30 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 3,50-4,50 (m, 7H), 2,45 (s, 1H), 1,86-2,04 (m, 3H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,13-1,20 (m, 1H).
Etapa B-a: Síntesis de 2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
A una solución del 2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxilato de etilo (600 mg) en n-butanol (3 mL) en un tubo de reacción se añadió etanolamina (4 mL) y se selló el tubo. La mezcla de reacción se calentó a 160°C y se dejó reaccionar durante 16 h y después se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (263 mg).
Etapa C-a: (13E, 14E)-12-amino-35-fluoro-4-oxa-7-aza-1(5,3)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3(3,2)-piridin-2(1,2)-pirrolidilciclooctanefano-8-ona
A una solución de trifenilfosfina (344 mg) y 2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxietil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamida (263 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (265 mg) a 0°C, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para proporcionar el compuesto del título (66,0 mg).
1HRMN (400 MHz, CDCh) 58,85-8,93 (sa, 1 H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,66-5,70 (m, 1H), 5,12-5,21 (sa, 2H), 5,06-5,11 (m, 1H), 4,32-4,38 (m, 1H), 3,83­ 3,95 (m 2H), 3,64-3,69 (m 2H), 2,35-2,57 (m, 2H), 2,16-2,27 (m, 1H), 1,91 -1,99 (m 1H).
Los siguientes compuestos de los Ejemplos se sintetizaron con referencia al método que se muestra en el Ejemplo 1.
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Ejemplo 12: (13E,14E,22fl,24S)-12-Amino-24,35-difluoro-4-oxa-8-aza-1(5,3)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3(3,2)-piridin-2(1,2)-pirrolidilciclononanefano-9-ona
Figure imgf000033_0001
Etapa A-b: Síntesis de 2-amino-5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
Se llevó a cabo con referencia a la Etapa A-a en el Ejemplo 1, pero la 2-(2-metox¡-5-fluorop¡rid¡l)p¡rrol¡d¡na se sustituyó con 5-fluoro-3-((2R,4S)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-2-metox¡p¡r¡d¡na.
Etapa B-b: Síntesis del 2-amino-5-((2fí,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
Al 2-am¡no-5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (1,0 g) se añad¡ó una soluc¡ón de HCl en 1,4-d¡oxano (3,5 M, 4 mL). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 100°C y se dejó reacc¡onar en un tubo sellado durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se enfrió a temperatura amb¡ente y se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título (0,6 g).
Etapa C-b: Síntesis del 2-amino-5-((2fí,4S)-2-(2-(3-(ferc-butoxicarbonilamino)propoxi)-5-fluoropiridin-3-il)-4-fluoropirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
A una soluc¡ón de tr¡fen¡lfosf¡na (778 mg) en tetrah¡drofurano (15 mL) se le añad¡ó azod¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (600 mg) a 0°C y se ag¡tó durante 20 m¡n, y después se añad¡ó al m¡smo 2-am¡no-5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-h¡drox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (400 mg). La mezcla resultante se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante la noche y después se concentró a pres¡ón reduc¡da para el¡m¡nar el d¡solvente. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyente: d¡clorometano:metanol = 20:1 (V:V)) para proporc¡onar el compuesto del título (250 mg).
Etapa D-b: Síntesis del ácido 2-amino-5-((2fí,4S)-2-(2-(3-(ferc-butoxicarbonil)propoxi)-5-fluoropiridin-3-il)-4-fluoropirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
A una soluc¡ón del 2-am¡no-5-((2fí,4S)-2-(2-(3-(ferc-butox¡carbon¡lam¡no)prop¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-1 -¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (375 mg) en metanol (10 mL) se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de h¡dróx¡do de sod¡o (2 mL), se calentó a 80°C y se ag ¡tó durante 3 h. Después de el¡m¡nar el metanol, la mezcla resultante se ajustó a un pH ¡nfer¡or a 5 con ác¡do clorhídr¡co d¡lu¡do y después se extrajo con una mezcla de d¡solventes de d¡clorometano/¡sopropanol (V/V=3/1) (50 mL x 3). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título (310 mg).
Etapa E-b: Síntesis del ácido 2-amino-5-((2fí,4S)-2-(2-(3-aminopropoxi)-5-fluoropiridin-3-il)-4-fluoropirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
El ác¡do 2-Am¡no-5-((2fí,4S)-2-(2-(3-(ferc-butox¡carbon¡l)prop¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxíl¡co (310 mg) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (100 mL), y después se le añad¡ó una soluc¡ón de HCl en 1,4-d¡oxano (4 M, 30 mL). La mezcla resultante se dejó reacc¡onar durante 10 m¡n y después se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título (205 mg).
Etapa F-b: Síntesis de (13E,14E,22fí,24S)-12-amino-24,35-difluoro-4-oxa-8-aza-1(5,3)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3(3,2)-piridin-2(1,2)-pirrolidilciclononanefano-9-ona
El ác¡do 2-Am¡no-5-((2R,4S)-2-(2-(3-am¡nopropox¡)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡n-1 -¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxíl¡co (20 mg) se d¡solv¡ó en DMF (2 mL), y después se añad¡eron al m¡smo pentafluorofen¡ld¡fen¡lfosfato (20 mg) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (31 mg) a 0°C. La mezcla resultante se calentó a temperatura amb¡ente y se agitó durante la noche. La soluc¡ón de reacc¡ón se vert¡ó en agua (50 mL) y después se extrajo con acetato de et¡lo (25 mL x 3). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da.
El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para proporcionar el compuesto del título (8,2 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCls) 58,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,91-7,98 (m, 1 H), 7,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,83-5,88 (m, 1H), 5,41-5,55 (m, 3H), 5,23-5,28 (m, 1H), 3,97-4,24 (m, 3H), 3,40­ 3,48 (m, 1H), 2,80-2,91 (m, 1 H), 2,26-2,36 (m, 1 H), 1,90-2,09 (m, 3H).
Los siguientes compuestos de los Ejemplos se sintetizaron con referencia al método que se muestra en el Ejemplo 12.
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0002
Ejemplo 20: Síntesis de (S,13E,14E>12-amino-35-fluoro-4-oxa-7-aza-1(5,3)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2(1,2)-pirrolidin-3(1,2)-benzociclooctanefano-8-ona
Figure imgf000035_0001
Etapa A-c: Síntesis del (S)-2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
La Etapa A-c se llevó a cabo con referencia a la Etapa A-a en el Ejemplo 1.
1H NMR (400 MHz, CDCta) 57,81 (d, J = 6,4, 1 H), 6,91-6,71 (m, 3H), 5,64 (d, J = 6,4, 1 H), 5,20-5,14 (m, 3H), 4,38 (m, 2H), 4,06-3,94 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,05-1,96 (m , 3H), 1,46 (m, 3H).
Etapa B-c: Síntesis del ácido (S)-2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)pirrolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
A una solución del (S)-2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (160 mg) en diclorometano (10 mL) se añadió tribromuro de boro (193 μl) a 0°C, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se ajustó a básica (pH=8) con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se ajustó a pH=4 con una solución de ácido clorhídrico 1 N y después se extrajo con diclorometano (50 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (95,3 mg).
Etapa C-c: Síntesis de (S)-2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
A una solución del ácido (S)-2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)pirrolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (160 mg) y etanolamina (72 mg) en DMF (8 mL) se añadieron EDCI (224 mg), HOBt (158 mg) y trietilamina (272 μL) a 0°C, se calentaron a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después se añadió agua (10 mL) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano: metanol = 20: 1 (V: V)) para proporcionar el compuesto del título (66 mg).
Etapa D-c: Síntesis de (S,13E,14E>12-amino-35-fluoro-4-oxa-7-aza-1(5,3)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2(1,2)-pirrolidin-3(1,2)-benzociclooctanefano-8-ona
Figure imgf000036_0001
La Etapa D-c se llevó a cabo con referencia a la Etapa C-a del Ejemplo 1.
1H NMR (400 MHz, CDCL) 59,13-9,20 (sa, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75-6,81 (m, 3H), 5,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,80-5,83 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,41 -4,47 (m, 1H), 4,26-4,31 (m, 1 H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,55-3,61 (m, 2H), 2,33-2,43 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 1 H), 1,83-1,89 (m, 1H).
Síntesis de compuestos del Ejemplo 21 y Ejemplo 22
Ejemplo 21: (E,13E,14Ej-12-Amino-35-fluoro-4-oxa-8-aza-1(5,3)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3(3,2)-piridin-2(1,2)-pirrolidilciclononanefano-9-ona
Ejemplo 22: (13E,14E,22fi)-12-Amino-35-fluoro-31,32-dihidro-7-aza-1 (5,3)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3(3,1)-piridin-2(1,2)-pirrolidilciclooctanefano-32,8-diona
Figure imgf000036_0002
Etapa A-d: Síntesis del (R)-2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il) pirrolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
La Etapa A-d se llevó a cabo con referencia a la Etapa A-a en el Ejemplo 1.
1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,20-7,81 (m, 2H), 7,05 (sa, 1H), 6,22-5,48 (m, 1H), 5,23 (sa, 2H), 5,03 (sa, 1H), 4,45­ 4,26 (m, 1H), 4,20-3,42 (m , 6H), 2,45 (sa, 1H), 2,10-1,81 (m, 3H), 1,45 (sa, 2H), 1,23 (sa, 1H). m/z=401[M+1]+. Etapa B-d: Síntesis del ácido (R)-2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5- a ]pirimidin-3-carboxílico
A una mezcla del (fi)-2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (896 mg), agua (2 mL) y metanol (10 mL) a temperatura ambiente, se añadió hidróxido de litio monohidrato (500 mg) a temperatura ambiente, se calentó a 80°C y se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar el metanol y al residuo se le añadió agua (20 mL). La mezcla resultante se ajustó a pH=2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y se precipitó una gran cantidad de sólido blanco y después se filtró. El sólido se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (656 mg).
Etapa C-d: Síntesis de (fí)-2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(3-hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
A una solución del ácido (fi)-2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (325 mg) y 3-aminopropanol (100 mg) en DMF seca (9 mL) se añadieron secuencialmente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (502 mg), 1-hidroxibenzotriazol (354 mg) y trietilamina (441 mg) bajo la protección de gas nitrógeno. Una vez completada la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se añadieron a la misma agua (20 mL) y acetato de etilo (100 mL) y se agitó durante 5 min. Después, la mezcla resultante se colocó en capas y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (137 mg).
Etapa D-d: Síntesis de (fí)-2-amino-N-(3-cloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Una mezcla de (R)-2-amino-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1 -il)-N-(3-hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (130 mg) y una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 6 mL) se sellaron en un tubo presurizado, se calentó a 100°C y se dejó reaccionar continuamente durante 1 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida para eliminar el 1,4-dioxano para proporcionar el compuesto del título (110 mg).
Etapa E-d: Síntesis de (fí,13E,14E>12-amino-35-fluoro-4-oxa-8-aza-1(5,3)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3(3,2)-piridin-2(1,2)-pirrolidilciclononanefano-9-ona y (13E,14 E, 22fi)-12-amino-35-fluoro-31,32-dihidro-7-aza-1 (5,3)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3(3,1)-piridin-2(1,2)-pirrolidilciclooctanefano-32,8-diona
Una mezcla de (fi)-2-amino-N-(3-cloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (110 mg), carbonato de cesio (414 mg) y DMF (6 mL) se calentó a 80°C y se agitó durante 6 h, y se añadieron a la misma agua (20 mL) y acetato de etilo (100 mL ) y se agitó durante 5 min. La mezcla resultante se colocó en capas y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano: metanol = 20: 1 (V: V)) para proporcionar los dos compuestos del título (15 mg), respectivamente.
Figure imgf000037_0001
1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,84 (sa, 1H), 7,14(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,76-5,74 (m, 1 H), 5,41 (sa, 2H), 5,24-5,20 (m, 1H), 4,20(d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 17,2, 7,6 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,49-2,19 (m, 4H), 2,061,95 (m, 1H), 1,90-1,83 (m, 1H). m/z=398[M+1]+.
Figure imgf000037_0002
1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (sa, 1H), 7,05-6,98 (sa, 2H), 6,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,51 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,41 (sa, 2H), 5,07 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 3,81-3,65 (m, 2H), 3,43-3,31 (m, 2H), 2,56-2,53 (m, 1H), 2,39-1,98 (m, 3H ), 1,94-1,76 (m, 2H). m/z=398[M+1]+.
Ejemplo 23: Síntesis de (13E,14E,22fí,24S)-12-amino-24,35-difluoro-3\32 -dihidro-7-aza-1(5,3)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3(3,1)-piridin-2(1,2) -pirrolidilciclooctanefano-32,8-diona
Figure imgf000037_0003
Etapa A-e: Síntesis del 2-amino-5-((2fl,4S)-2-(1-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-4-fluoropirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000038_0001
A una solución del 2-amino-5-((2fi,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (380 mg) en DMF (8 mL) se añadió hidruro de litio (12 mg) a 0°C y se agitó durante 5 min, y después se añadió a la misma N-bromopropilftalamida (500 mg). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (50 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y proporcionar un producto crudo, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa B-e: Síntesis del 2-amino-5-((2fí,4S)-2-(1-(3-aminopropil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-4-fluoropirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
A una solución del 2-amino-5-((2H,4S)-2-(1-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-4-fluoropirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (120 mg) en metanol (8 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,5 mL, concentración: 80%) a temperatura ambiente, se calentó a 50°C y se agitó durante 5 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y proporcionar un producto crudo, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa C-e: Síntesis del ácido 2-amino-5-((2fl,4S)-2-(1-(3-aminopropil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-4-fluoropirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico
A una solución del 2-amino-5-((2fi,4S)-2-(1-(3-aminopropil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-4-fluoropirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo en metanol (8 mL) se añadió hidróxido de sodio (300 mg) a temperatura ambiente, se calentó a 70°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se ajustó a pH=5 con ácido clorhídrico concentrado y después se filtró. El sólido se secó para proporcionar un producto crudo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa D-e: Síntesis de (13E,14E,22E,24S)-12-amino-24,35-difluoro-3\32-dihidro-7-aza-1(5,3)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3(3,1)-piridin-2(1,2)-pirrolidilciclooctanefano-32,8-diona
El ácido 2-amino-5-((2fi,4S)-2-(1 -(3-aminopropil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-4-fluoropirrolidin-1 -il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico, W,N-diisopropiletilamina, clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 1 -hidroxibenzotriazol se disolvieron en una mezcla de disolventes de W,N-dimetilformamida y diclorometano (50 mL, V:V=1:1), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de eliminar el disolvente, la mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano: metanol = 20: 1 (V: V)) para proporcionar el producto objetivo (2 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 58,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62-7,64 (m, 1H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,44-7,46 (m, 1H), 6,29 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,43-5,62 (m, 2H), 4,92-4,98 (m, 1H), 4,11-4,25 (m, 2H), 3,91-4,00 (m, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 3,30-3,37 (m, 1H), 2,78-2,80 (m, 1H), 2,05-2,23 (m, 2H), 1,78-1,81 (m, 1H). m/z=416[M+1]+.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos se sintetizaron con referencia al método que se muestra en el Ejemplo 23.
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0002
Ejemplo 26: Síntesis de (13E,14E,22fí,24S,6fl)-12-amino-24,35-difluoro-6-metil-7-aza-1(5,3)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3(3,2)-piridin-2(1,2)-pirrolidinilciclooctanefano-8-ona
Figure imgf000039_0001
Etapa A-f: Síntesis del 2-amino-5-((2fí,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-(trifluorometilsulfoniloxi)piridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
A una solución del 2-amino-5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (1,8 g) y trietilamina (1,43 mL) en DMF (15 mL) se añadió N-fenilbis(trifluorometano)sulfonimida (1,76 g), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se paró con agua (100 mL) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano:metanol = 20:1 (V:V)) para proporcionar el compuesto del título (1,6 g).
Etapa B-f: Síntesis del 2-amino-5-((2fí,4S)-2-(2-((fí)-3-(ferc-butoxicarbonilamino)but-1-in-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)-4-fluoropirrolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
A una solución del 2-amino-5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil sulfoniloxi)piridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (600 mg) y N-[(1 R)-1-metil-2-propin-1-il]carbamato de terc-butilo (378 mg) en DMF (8 mL) se añadieron yoduro cuproso (43 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (157 mg) y diisopropiletilamina (417 uL ) a temperatura ambiente bajo la protección de gas nitrógeno, y se calentó a 65°C y se agitó durante 9 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar la DMF y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: metanol = 20: 1) para proporcionar el compuesto del título (563 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,37 (s, 1H), 8,04-8,01 (m, 1 H), 7,28-7,23 (m, 1H), 5,80-5,30 (m, 4H), 4,85-4,79 (m, 3H), 4,33 (m, 2H), 4,13 -4,10 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,54-1,44 (m, 15H). m/z=556[M+1]+.
Etapa C-f: Síntesis del 2-amino-5-((2fí,4S)-2-(2-((fí)-3-(ferc-butoxicarbonilamino) butil)-5-fluoropiridin-3-il)-4-fluoropirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo
A una solución del 2-amino-5-((2R,4S)-2-(2-((R)-3-(terc-butoxicarbonilamino) but-1 -in-1 -il)-5-fluoropiridin-3-il)-4-fluoropirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (563 mg) en metanol (100 mL) se añadió hidróxido de paladio sobre carbón (20%) (860 mg). La mezcla resultante se purgó tres veces con hidrógeno gaseoso, se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo la protección de hidrógeno gaseoso y después se filtró por succión. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Las etapas D-f, E-f y F-f se llevaron a cabo con referencia a la etapas D-b, E-b y F-b en ejemplo 12.
Figure imgf000040_0001
1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1 H), 6,06 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,62-5,67 (m, 1H), 5,47 (dt, J = 52,0, 2,8 Hz, 1H), 5,28-5,39 (sa, 2H), 4,27­ 4,33 (m, 1H), 3,98-4,18 (m, 2H), 3,67-3,73 (m, 1H), 2,95-3,00 (m , 1H), 2,66-2,84 (m, 2H), 2,32-2,40 (m, 1H), 1,91 -2,07 (m, 1 H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos de los Ejemplos se sintetizaron con referencia al método que se muestra en el Ejemplo 26.
Figure imgf000040_0002
Los siguientes compuestos de los Ejemplos se sintetizaron con referencia al método que se muestra en el Ejemplo 1.
Figure imgf000041_0001
Los siguientes compuestos de los Ejemplos se sintetizaron con referencia al método que se muestra en el Ejemplo 12.
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
Ensayos de bioactividad
Ensayo de actividad inhibitoria (IC50) contra la quinasa TrkA
1. Ensayo de actividad inhibitoria (IC50) contra TrkAWT
Se estableció una plataforma de prueba para la actividad de la quinasa TrkAWT basándose en el ensayo de fluorescencia resuelta en el tiempo homogéneo (HTRF) y las actividades de los compuestos se probaron utilizando la plataforma. Los compuestos se sometieron a una dilución en gradiente de cinco veces durante ocho veces con DMSO al 100 % con una concentración inicial de 200 μM (9 concentraciones en total). Se añadieron 4 μL de muestra diluida para cada concentración a 96 μL de un tampón de reacción (HEPES 50 mM, pH 7,4, MgCl25 mM, NaVO30,1 mM, Tween-20 al 0,001 %, BSA al 0,01 % y DTT 1 mM) y se mezcló homogéneamente para usarse como un compuesto 4*. El tampón de reacción se usó para formular la quinasa TrkA 2* (la concentración final de la misma fue 1 nM) y el sustrato 4* (ATP+péptido TK) (péptido TK, HTRF® KinEASE™-TK, se adquirió de Cisbio, y la concentración final de péptido TK fue de 1 μM, y la concentración final de ATP fue 40 μM). Se añadieron 2,5 μL del compuesto 4* a una placa de 384 pocillos (OptiPlate-384, adquirida de PerkinElmer), y después se añadió 5 μL de la quinasa TrkA 2* y se mezcló homogéneamente mediante centrifugación. Después se añadieron 2,5 μL de la mezcla de sustrato 4* para iniciar la reacción (el volumen total de reacción fue de 10 μL). La placa de 384 pocillos se colocó en una incubadora para que reaccionara durante 60 min a 23°C. Después, la reacción se terminó añadiendo 5 μl de anticuerpo antifosfotirosina marcado con criptato Eu3+ (HTRF® KinEASE™-TK, adquirido de Cisbio) y 5 μL de Streptavidin-XL-665 (HTRF® KinEASE™-TK, adquirido de Cisbio). Después de incubar durante 1 h en la incubadora, se leyeron los valores de fluorescencia en Envision (adquirido de PerkinElmer). La longitud de onda de excitación fue de 320 nm y las longitudes de onda de emisión para la detección fueron de 665 nm y 620 nm. La actividad enzimática se representó mediante una proporción de las dos lecturas en las dos longitudes de onda de emisión. La actividad enzimática de cada compuesto se probó a 9 concentraciones, y los valores de IC50 de los compuestos se obtuvieron calculando los datos utilizando el software GraFit6.0 (Software Erithacus).
2. Ensayo de actividad inhibitoria (IC50) contra TrkAG667C
La quinasa TrkAG667C (dominio de quinasa) se expresó en células Sf9 usando pIEX-Bac-4, y se purificó usando cromatografía de afinidad en AKTA Purifier (compañía GE). Una plataforma de prueba para la actividad de la quinasa TrkAG667C se estableció basándose en el ensayo de fluorescencia resuelta en el tiempo homogéneo (HTRF) y las actividades de los compuestos se probaron utilizando la plataforma. Los compuestos se sometieron a una dilución en gradiente de cinco veces con Dm So al 100 % con una concentración inicial de 200 μM (8 concentraciones en total). Se añadieron 4 μL de muestra diluida para cada concentración a 96 μL de un tampón de reacción (HEPES 50 mM, pH 7,4, MgCl25 mM, NaVO30,1 mM, Tween-20 al 0,001 %, BAS al 0,01 %, DTT 1 mM) y se mezcló homogéneamente para usar como un compuesto 4*. El tampón de reacción se utilizó para formular la quinasa TrkAG667C 2* (la concentración final de la misma fue de 0,5 nM) y sustrato 4* (ATP+péptido TK) (péptido TK, HTRF® KinEASE™-TK, adquirido de Cisbio, y la concentración final de los mismos fue de 1 μM, y la concentración final de ATP fue de 15 μM) para su uso. Después 2,5 μL del compuesto 4* se añadieron a una placa de 384 pocillos (OptiPlate-384, adquirida de PerkinElmer), y se añadieron 5 μL de la quinasa TrkAG667C 2* y se mezcló homogéneamente por centrifugación. Después 2,5 μL de la mezcla de sustratos 4* se añadieron para iniciar la reacción (el volumen de reacción total fue de 10 μL). La placa de 384 pocillos se colocó en una incubadora para que reaccionara durante 60 min a 23°C. Después, la reacción se terminó añadiendo 5 μl de anticuerpo antifosfotirosina marcado con criptato Eu3+ (HTRF® KinEASE™-TK, adquirido de Cisbio) y 5 μL de Streptavidin-XL-665 (HTRF® KinEASE™-TK, adquirido de Cisbio). Después de incubar durante 60 min en la incubadora, se leyeron los valores de fluorescencia en Envision (adquirido de PerkinElmer). La longitud de onda de excitación fue de 320 nm y las longitudes de onda de emisión para la detección fueron de 665 nm y 620 nm. La actividad enzimática se representó mediante una proporción de las dos lecturas en las dos longitudes de onda de emisión. La actividad enzimática de cada compuesto se probó a 8 concentraciones y los valores de IC50 de los compuestos se obtuvieron calculando los datos utilizando el software GraFit6.0 (Software Erithacus).
3. Ensayo de actividad inhibitoria (IC50) contra la quinasa TrkAG595R
La quinasa TrkAG595R (dominio de quinasa) se expresó en células Sf9 usando pIEX-Bac-4 y se purificó usando cromatografía de afinidad en AKTA Purifier (compañía GE). Una plataforma de prueba para la actividad de la quinasa TrkAG595R se estableció basándose en el ensayo de fluorescencia resuelta en el tiempo homogéneo (HTRF) y las actividades de los compuestos se probaron utilizando la plataforma. Los compuestos se sometieron a una dilución en gradiente de cinco veces con DMSO al 100 % con una concentración inicial de 200 μM (8 concentraciones en total). Se añadieron 4 μL de muestra diluida para cada concentración a 96 μL de un tampón de reacción (HEPES 50 mM, pH 7,4, MgCl25 mM, NaVO30,1 mM, Tween-20 al 0,001 %, BAS al 0,01 %, DTT 1 mM y SEB 50 nM) y se mezcló homogéneamente para usar como un compuesto 4*. El tampón de reacción se usó para formular la quinasa TrkAG595R 2* (la concentración final fue de 0,2 nM) y un sustrato 4* (ATP+ péptido TK) (péptido TK, HTRF® KinEASE™-TK, adquirido de Cisbio y la concentración final de los mismos fue de 1 μM, y la concentración final de ATP fue de 5 μM) para su uso. 2,5 μL del compuesto 4* se añadió a una placa de 384 pocillos (OptiPlate-384, adquirida de PerkinElmer), y después 5 μL de la quinasa TrkAG595R 2* se añadieron y se mezclaron homogéneamente por centrifugación. Después 2.5 μL de la mezcla de sustratos 4* se añadieron para iniciar la reacción (el volumen de reacción total fue de 10 μL). La placa de 384 pocillos se colocó en una incubadora para que reaccionara durante 120 min a 23°C. Después, la reacción se terminó añadiendo 5 μl de anticuerpo antifosfotirosina marcado con criptato Eu3+ (HTRF® KinEASE™-TK, adquirido de Cisbio) y 5 μL de Streptavidin-XL-665 (HTRF® KinEASE™-TK, adquirido de Cisbio). Después de incubar durante 60 min en la incubadora, se leyeron los valores de fluorescencia en Envision (adquirido de PerkinElmer). La longitud de onda de excitación fue de 320 nm y las longitudes de onda de emisión para la detección fueron de 665 nm y 620 nm. La actividad enzimática se representó mediante una proporción de las dos lecturas en las dos longitudes de onda de emisión. La actividad enzimática de cada compuesto se probó a 8 concentraciones y los valores de IC50 de los compuestos se obtuvieron calculando los datos utilizando el software GraFit6.0 (Software Erithacus).
En los ensayos de actividad inhibidora de quinasa de la presente solicitud, "*" significa multiplicación e indica múltiplos. Ilustrativamente, "quinasa TrkAG595R 2* (la concentración final de la misma es 0,2 nM)" se refiere a la quinasa TrkAG595R a una concentración de 0,4 nM.
Ejemplo de significado de dilución en gradiente: por ejemplo, "dilución en gradiente de 5 veces" significa que se añadieron 4 volúmenes de una solución diluyente a 1 volumen de una solución madre 1 para obtener una solución madre 2; y después se tomó 1 volumen de la solución madre 2 y se añadieron a la misma 4 volúmenes de la solución diluyente para obtener una solución madre 3. Se obtuvieron soluciones que tenían diferentes concentraciones de manera similar.
El término "TrkAWT" se refiere a una quinasa A similar a la tropomiosina de tipo nativo.
El término "TrkAG667C" se refiere a TrkAWT en donde una glicina en la posición 667 está mutada a cisteína.
El término "TrkAG595R" se refiere a TrkAWT en donde una glicina en la posición 595 está mutada a arginina.
El término "HEPES" se refiere al ácido 4-hidroxietilpiperazin etanosulfónico.
El término "MgCb" se refiere al cloruro de magnesio.
El término "NaVO3" se refiere al vanadato de sodio.
El término "Tween-20 al 0,001 %" significa que la relación en volumen de Tween 20 al tampón de reacción es del 0,001 %.
El término "BAS al 0,01 %" se refiere a una proporción de masa a volumen de albúmina de suero bovino al tampón de reacción, tal como 0,01 g de BSA en 100 mL de tampón.
El término "DTT" se refiere a ditiotreitol.
El término "SEB" se refiere a un aditivo en un tampón de reacción enzimática.
"Mm" se refiere a milimoles por litro.
Los compuestos preparados en los Ejemplos anteriores se analizaron según los métodos biológicos descritos en la presente solicitud, y los resultados se muestran en la Tabla 1:
Tabla 1 Actividad inhibidora (IC50) de compuestos contra quinasas TrkA de tipo nativo y de tipo mutante
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Ensayo farmacocinético
Las ratas macho SD estaban disponibles en Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. Las ratas se asignaron a tres ratas por grupo y se les administró por vía oral la suspensión de una muestra para probar (5 mg/kg, la suspensión es una solución mixta de 10% de EtOH, 40% de PEG 400 y 50% de H2O) por administración intragástrica única, respectivamente. Antes del experimento, los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche, y el tiempo de ayuno fue de 10 horas antes de la administración a 4 horas después de la administración. Después de la administración, se tomó una muestra de sangre a las 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h, respectivamente. Después de narcotizar a los animales con isoflurano utilizando una máquina de anestesia para animales pequeños, se extrajeron 0,3 mL de sangre total del fondo del plexo venoso y se colocaron en un tubo anticoagulante con heparina. A 4°C, la muestra se centrifugó a 4000 rpm durante 5 min, y el plasma se transfirió a un tubo de centrífuga y se conservó a -80°C hasta que se inició el análisis. La muestra en plasma se extrajo por el método de precipitación de proteínas y el líquido extraído se analizó por LC/MS/MS. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Datos farmacocinéticos de los compuestos de los Ejemplos
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Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de Fórmula (I)
    Figure imgf000046_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
    X se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-, -S- y -NR4-;
    Y se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000046_0002
    en donde "*" representa el extremo del grupo Y unido al anillo de aminopirazolopirimidina;
    R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C6 , alcoxi de C1-C6, halo, nitro, hidroxi, ciano y amino, en donde el alquilo de C1-C6 y el alcoxi de C1-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano y amino; o
    R1 y R2 se juntan para formar
    Figure imgf000046_0003
    R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 , alcoxi de C1-C6 , halo, nitro, hidroxi, ciano y amino, en donde el alquilo de C1-C6 y el alcoxi de C1-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxi, ciano y amino;
    R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C6 ;
    m se selecciona de 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
    n se selecciona de 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7;
    Cy se selecciona del grupo que consiste en un anillo aromático de 6 a 10 miembros, un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, un heterociclo alifático de 3 a 10 miembros y un anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el anillo aromático de 6 a 10 miembros, el heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, el heterociclo alifático de 3 a 10 miembros o el anillo de cicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 , alcoxi de C1-C6 ,
    Figure imgf000047_0001
    halo, nitro, hidroxi, ciano y amino.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que X se selecciona del grupo que consiste en un enlace y -O-
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que Y se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000047_0002
    en donde " representa el extremo del grupo Y unido al anillo de aminopirazolopirimidina.
  4. 4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C3 ; preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
  5. 5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, ciano y amino, en los que el alquilo de C1-C3 y el alcoxi de C1-C3 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, ciano y amino; preferiblemente, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo de C1-C3 ; y aún más preferiblemente, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y metilo.
  6. 6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que m se selecciona de 1, 2, 3, 4 o 5; preferiblemente, m se selecciona de 2, 3 o 4.
  7. 7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C3 , alcoxi de C1-C3 , flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, ciano y amino, en los que el alquilo de C1-C3 y el alcoxi de C1-C3 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, ciano y amino; preferiblemente, R3 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo e hidroxi; y aún más preferiblemente, R3 se selecciona del grupo que consiste en flúor e hidroxi.
  8. 8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que n se selecciona de 0, 1, 2 o 3; preferiblemente, n se selecciona entre 0 o 1.
  9. 9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Cy se selecciona del grupo que consiste en anillo de benceno, anillo de naftaleno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, oxirano, tetrahidrofurano, dihidrofurano, pirrolidina, dihidropirrolidina, 2H-piridina, piperidina, piperazina, pirazolidina, tetrahidropirano, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrotiofeno, ciclopropano, ciclopentano y ciclohexano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-C3 , alcoxi de C1-C3 ,
    Figure imgf000047_0003
    flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, ciano y amino; preferiblemente, Cy se selecciona del grupo que consiste en un anillo de benceno, piridina y 1,2-2H-piridina, cada uno de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor y
    Figure imgf000048_0001
    preferiblemente, Cy se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000048_0002
  10. 10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la unidad estructural
    Figure imgf000048_0003
    se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000048_0004
    en donde ** representa el extremo de la unidad estructural
    Figure imgf000048_0005
    unido a X.
  11. 11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto representado por la fórmula (II),
    Figure imgf000049_0001
    en donde X, R1, R2, R3, R5, Cy, m y n son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  12. 12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000049_0002
    Figure imgf000050_0001
    Figure imgf000051_0001
    y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  14. 14. El compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica según la reivindicación 13 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa Trk, en la que la enfermedad es un tumor.
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