BR112021011147A2 - Benzamidas de derivados de pirazolil-amino-pirimidinila e composições e métodos das mesmas - Google Patents

Benzamidas de derivados de pirazolil-amino-pirimidinila e composições e métodos das mesmas Download PDF

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pyrazol
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benzamide
pyrimidin
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Zhaokui Wan
Michael Lawrence Vazquez
Xiaodong Li
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Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd.
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Abstract

benzamidas de derivados de pirazolil-amino-pirimidinila e composições e métodos das mesmas. a presente invenção refere-se a uma nova classe de inibidores de jak seletivos e potentes, disponíveis oral e/ou topicamente, como agentes terapêuticos seguros e eficazes contra várias doenças e transtornos. a invenção também fornece uma composição farmacêutica destes compostos e métodos para sua preparação e uso.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BENZAMIDAS DE DERIVADOS DE PIRAZOLIL-AMINO- PIRIMIDINILA E COMPOSIÇÕES E MÉTODOS DAS MESMAS". Reivindicações de Prioridade e Pedidos de Patente Relacionados
[0001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Internacional PCT Nº PCT/CN2018/121165, depositado em 14 de dezembro de 2018, cujo conteúdo na íntegra é incorporado ao presente documento a título de referência para todas as finalidades. Campos Técnicos da Invenção
[0002] A presente invenção refere-se, de modo geral, a novos compostos e métodos para seu uso terapêutico. Mais particular- mente, a invenção refere-se a uma nova classe de agentes terapêu- ticos que são inibidores de JAK seguros e eficazes. A invenção refere-se também a composições farmacêuticas destes compostos e métodos de preparação e uso dos mesmos contra várias doenças e transtornos. Antecedentes da Invenção
[0003] A quinase Janus (JAK) é uma família de tirosina quinases intracelulares não receptoras que transduzem sinais mediados por citocinas por meio da via da quinase Janus - Ativadores de Transdução de Sinal (JAK-STAT). Há quatro membros na família de enzimas JAK em seres humanos, ou seja, JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. A família é definida pela presença de dois domínios de quinase adjacentes, JH1 e JH2, dos quais JH1 realiza a fosforilação envolvida na ativação da via, enquanto que JH2 regula a função de JH1 (Thomas, et al., 2015 British Journal of Cancer 113, 365-371).
[0004] Estas tirosina quinases citoplasmáticas estão associadas a receptores de citocinas na membrana, tais como os receptores de cadeia gama comuns e as proteínas transmembrana da glicoproteína
130 (gp130) (Murray, et al. 2007 Immunol. 178 (5): 2623-2629). Cerca de 40 receptores de citocinas sinalizam por meio de combinações destas quatro JAKs e seus 7 substratos a jusante: os membros da família STAT. (Ghoreschi et al., 2009 Immunol Rev. 228 (l): 273-287.)
[0005] A via de sinalização JAK-STAT desempenha um papel importante em muitos processos biológicos fundamentais, tais como apoptose e inflamação, por meio da comunicação de sinais químicos fora de uma célula para o núcleo da célula, resultando na ativação de genes por meio de transcrição. Uma via JAK-STAT disfuncional pode levar a uma série de doenças, tais como câncer e doenças que afetam o sistema imune.
[0006] Tem havido um interesse crescente nos inibidores de JAK como um medicamento para inibir a atividade de um ou mais membros da família JAK, deste modo, interferindo com a via de sinalização JAK- STAT. Foi demonstrado que alguns inibidores de JAK têm benefícios terapêuticos no tratamento de câncer ou doenças inflamatórias, tal como artrite reumatoide (Kontzias, et al. 2012 Current Opinion in Pharmacology 12 (4): 464–70; Pesu, et al. 2008 Immunological Reviews 223: 132–42; Norman 2014 Expert Opinion on Investigational Drugs 23 (8): 1067–77; Forster, et al. 2017 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 27 (18): 4229–4237).
[0007] O desenvolvimento de inibidores de JAK para o tratamento de câncer com baixa suscetibilidade à resistência a medicamentos permanece um desafio, mas necessário para melhorar a eficácia a longo prazo desta classe de medicamentos. Há uma necessidade urgente em amplas áreas terapêuticas de inibidores de JAK com potência aumentada e efeitos colaterais mínimos que também sejam menos suscetíveis a ou possam superar a resistência aos medicamentos em relação aos produtos terapêuticos existentes.
Sumário da Invenção
[0008] A invenção fornece compostos novos, seletivos e potentes que estão disponíveis oral e/ou topicamente e/ou são adequados para administração restrita e/ou tópica ao trato gastrintestinal (GI). Estes agentes terapêuticos são inibidores de JAK seguros e eficazes e podem exibir poucos e/ou menos efeitos colaterais do que os medicamentos atualmente disponíveis. A invenção também fornece composições farmacêuticas destes compostos e métodos de sua preparação e uso.
[0009] É descrita no presente documento uma série de novos inibidores de JAK que foram especificamente concebidos para se encaixar em perfis que são potencialmente adequados para (I) administrações orais ou (II) GI e/ou usos tópicos na pele. Para compostos concebidos para administração oral, eles são potentes contra JAK2 com uma variedade de seletividade contra outras quinases JAK e com bons perfis gerais de medicamento. Para os compostos que são potencialmente adequados para usos restritos ao trato GI ou tópicos na pele, eles são concebidos para mostrar atividades de pan JAK fortes, incluindo JAK1 e/ou TYK2. Em particular, estes compostos são concebidos para mostrar absorção oral mínima para limitar a exposição sistêmica, mas alta exposição no local de ação, em particular no intestino gástrico.
[0010] Esta nova classe de inibidores exibe perfis de potência excepcionais com valores de IC50 para JAK2 na faixa nanomolar baixa na concentração de Km de ATP. Alguns destes compostos também mostraram potência excepcional contra JAK1 e/ou TYK2.
[0011] Em um aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um composto com a fórmula estrutural (I):
4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é Cl; R2 é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.
[0012] Em outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por um ou mais de CN, CONRR', ou NRCOR' o qual é, por sua vez, opcionalmente substituído por F, OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.
[0013] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C3-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por 0-4 C1-C6 alquila; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.
[0014] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0015] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é Cl; R2 é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0016] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR';
cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por um ou mais de CN, CONRR', ou NRCOR' o qual é, por sua vez, opcionalmente substituído por F, OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0017] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto que tem a fórmula estrutural (I):
4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C3-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por 0 a 4 grupos C1-C6 alquila; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0018] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a uma forma de dosagem unitária que compreende uma composição farmacêutica descrita no presente documento.
[0019] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um método para tratamento ou redução de uma doença ou transtorno que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
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X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é Cl; R2 é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída; ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas, câncer ou uma doença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0020] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um método para tratamento ou redução de uma doença ou transtorno que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3;
R2 é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por um ou mais de CN, CONRR', ou NRCOR' o qual é, por sua vez, opcionalmente substituído por F, OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas, câncer ou uma doença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0021] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um método para tratamento ou redução de uma doença ou transtorno que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fórmula estrutural (I):
4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C3-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por 0-4 grupos C1-C6 alquila; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas, câncer ou uma doença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero,
incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0022] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, ao uso de um composto descrito no presente documento, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou transtorno. Definições
[0023] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por aqueles versados na técnica à qual a presente invenção pertence. Os princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006.
[0024] Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoméricas particulares. A presente invenção considera todos estes compostos, incluindo cis- e trans-isômeros, atropisômeros, R- e S-enantiômeros, diastereômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, misturas racêmicas dos mesmos e outras misturas dos mesmos como caindo dentro do escopo da invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte, tal como um grupo alquila. Pretende-se que todos estes isômeros, bem como misturas dos mesmos, sejam incluídos na presente invenção.
[0025] Misturas isoméricas que contêm qualquer uma de uma variedade de proporções de isômeros podem ser usadas de acordo com a presente invenção. Por exemplo, onde apenas dois isômeros são combinados, misturas que contêm proporções de isômeros de 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 ou 100:0 são consideradas pela presente invenção. Aqueles versados na técnica reconhecerão prontamente que proporções análogas são consideradas para misturas de isômeros mais complexas.
[0026] Se, por exemplo, um enantiômero particular de um composto da presente invenção for desejado, ele pode ser preparado por meio de síntese assimétrica ou através de derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar clivado para fornecer os enantiômeros puros desejados. Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como carboxila, os sais diastereoméricos são formados com um ácido ou base opticamente ativo apropriado, seguido por decomposição dos diastereômeros assim formados através de cristalização fracionada ou métodos cromatográficos bem conhecidos na técnica e subsequente recuperação dos enantiômeros puros.
[0027] Solvatos e polimorfos dos compostos da invenção também são considerados no presente documento. Os solvatos dos compostos da presente invenção incluem, por exemplo, hidratos.
[0028] Definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritos em mais detalhes abaixo. Quando uma faixa de valores é listada, a intenção é abranger cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo, "C1-6 alquila" se destina a abranger C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 e C5-6 alquila.
[0029] Quando os grupos substituintes são especificados por suas fórmulas químicas convencionais, escritas da esquerda para a direita, eles abrangem igualmente os substituintes quimicamente idênticos que resultariam da escrita da estrutura da direita para a esquerda, por exemplo, -C(=O)-O- é equivalente a -OC(=O)-.
[0030] As estruturas dos compostos da invenção são limitadas por princípios de ligação química conhecidos por aqueles versados na técnica. Consequentemente, onde um grupo pode ser substituído por um ou mais de uma série de substituintes, tais substituições são selecionadas de modo a cumprir os princípios de ligação química e fornecer compostos que não são inerentemente instáveis e/ou que seriam conhecidos por aqueles versados na técnica como provavelmente instáveis sob condições ambiente (por exemplo, aquosa, neutra e várias condições fisiológicas conhecidas).
[0031] Conforme usado no presente documento, o termo "alquila" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, tendo a partir de um a dez átomos de carbono (por exemplo, C1-10 alquila). Sempre que aparece no presente documento, uma faixa numérica como "1 a 10" refere-se a cada número inteiro na faixa fornecida; por exemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo "alquila" onde nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, "alquila" pode ser um grupo C1-6 alquila. Em algumas modalidades, os grupos alquila têm 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6 ou 1 a 3 átomos de carbono. Alquilas de cadeia linear saturada representativas incluem, porém sem limitações, -metila, -etila, -n- propila, -n-butila, -n-pentila e -n-hexila; enquanto que alquilas ramificadas saturadas incluem, porém sem limitações, -isopropila, -sec- butila, -isobutila, -terc-butila, -isopentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2- metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2-metil-hexila, 3-metil-hexila, 4-metil-hexila, 5-metil-hexila, 2,3-dimetilbutila e assim por diante. A alquila está ligada à molécula precursora através de uma ligação simples. A menos que indicado de outra forma no relatório descritivo,
um grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes que incluem, independentemente: acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilarila, cicloalquila, aralquila, arila, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, hidróxi, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonila, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, silila, sulfinila, sulfonila, sulfonamidila, sulfoxila, sulfonato, ureia,, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)- Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila e cada destas porções pode ser opcionalmente substituída conforme definido no presente documento. Em uma modalidade não limitativa, uma alquila substituída pode ser selecionada a partir de fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2-fluoroetila, 3-fluoropropila, hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, benzila e fenetila.
[0032] Conforme usado no presente documento, o termo "alcóxi" refere-se ao grupo -O-alquila, incluindo a partir de 1 a 10 átomos de carbono (C1-10) de uma configuração cíclica linear, ramificada, saturada e combinações das mesmas, ligadas à estrutura molecular precursora através de um oxigênio. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, pentóxi, ciclopropilóxi, ciclo-hexilóxi e assim por diante. "Alcóxi inferior" refere-se a grupos alcóxi que contêm um a seis carbonos. Em algumas modalidades, C1-3 alcóxi é um grupo alcóxi que abrange alquilas de cadeia linear e ramificada a partir de 1 a 3 átomos de carbono. A menos que indicado de outra forma no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que incluem, independentemente: acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilarila, cicloalquila, aralquila, arila, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, hidróxi, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonila, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, silila, sulfinila, sulfonila, sulfonamidila, sulfoxila, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)- Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada uma destas porções pode ser opcionalmente substituída conforme definido no presente documento.
[0033] Conforme usado no presente documento, os termos "aromático" ou "arila" referem-se a um radical com 6 a 14 átomos de anel (por exemplo, C6-14 aromático ou C6-14 arila) que tem pelo menos um anel que tem um sistema de pi elétrons conjugados que é carbocíclico (por exemplo, fenila, fluorenila e naftila). Em algumas modalidades, a arila é um grupo C6-10 arila. Por exemplo, radicais bivalentes formados a partir de derivados de benzeno substituídos e que têm as valências livres nos átomos do anel são nomeados como radicais fenileno substituídos. Em outras modalidades, os radicais bivalentes derivados de radicais de hidrocarbonetos policíclicos univalentes cujos nomes terminam em "-ila" pela remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com a valência livre são nomeados adicionando "-ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftila com dois pontos de ligação é denominado naftilideno. Sempre que aparece no presente documento, uma faixa numérica tal como "6 a 14 arila" refere-se a cada número inteiro na faixa fornecida; por exemplo, "6 a 14 átomos no anel" significa que o grupo arila pode consistir em 6 átomos no anel, 7 átomos no anel, etc., até e incluindo 14 átomos no anel. O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos de anel fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos do anel). Grupos arila policíclicos incluem biciclos, triciclos, tetraciclos e assim por diante. Em um grupo com múltiplos anéis, é necessário que apenas um anel seja aromático, de modo que grupos tal como indanila são abrangidos pela definição de arila. Exemplos não limitativos de grupos arila incluem fenila, fenalenila, naftalenila, tetra- hidronaftila, fenantrenila, antracenila, fluorenila, indolila, indanila e assim por diante. A menos que indicado de outra forma no relatório descritivo, uma porção arila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que incluem independentemente: acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilarila, cicloalquila, aralquila, arila, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, hidróxi, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonila, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silila, sulfonamida, sulfonamida, sulfoxila, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada uma destas porções pode ser opcionalmente substituída conforme definido presente documento.
[0034] Conforme usado no presente documento, os termos "cicloalquila" e "carbociclila" referem-se, cada um, a um radical monocíclico ou policíclico que contém apenas carbono e hidrogênio e pode ser saturado ou parcialmente insaturado.
Grupos cicloalquila parcialmente insaturados podem ser denominados "cicloalquenila" se o carbociclo contém pelo menos uma ligação dupla ou "cicloalquinila" se o carbociclo contém pelo menos uma ligação tripla.
Grupos cicloalquila incluem grupos com 3 a 13 átomos no anel (isto é, C3-13 cicloalquila). Sempre que aparece no presente documento, uma faixa numérica como "3 a 10" refere-se a cada número inteiro na faixa fornecida; por exemplo, "3 a 13 átomos de carbono" significa que o grupo cicloalquila pode consistir em 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, etc., até e incluindo 13 átomos de carbono.
O termo "cicloalquila" também inclui estruturas cíclicas em ponte e espiro- fundidas que não contêm heteroátomos.
O termo também inclui grupos monocíclicos ou policíclicos de anel fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos do anel). Grupos arila policíclicos incluem biciclos, triciclos, tetraciclos e assim por diante.
Em algumas modalidades, "cicloalquila" pode ser um radical C3-8 cicloalquila.
Em algumas modalidades, "cicloalquila" pode ser um radical C3-5 cicloalquila.
Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem, porém sem limitações, as seguintes porções: grupos C3-6 carbociclila incluem, sem limitação, ciclopropila (C3), ciclobutila (C4), ciclopentila (C5), ciclopentenila (C5), ciclo-hexila (C6), ciclo-hexenila (C6), ciclo- hexadienila (C6) e assim por diante.
Exemplos de grupos C3-7 carbociclila incluem norbornila (C7). Exemplos de grupos C3-8 carbociclila incluem os grupos C3-7 carbociclila supracitados, bem como ciclo-heptila (C7), ciclo-heptadienila (C7), ciclo-heptatrienila (C7), ciclo- octila (C8), biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[2.2.2]octanila e assim por diante.
Exemplos de grupos C3-13 carbociclila incluem os grupos C3-8 carbociclila supracitados, bem como octa-hidro-1H indenila, deca- hidronaftalenila, espiro[4.5]decanila e assim por diante.
A menos que indicado de outra forma no relatório descritivo, um grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que incluem, independentemente: acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilarila, cicloalquila, aralquila, arila, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, hidroxi, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonila, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, silila, sulfinila, sulfonila, sulfonamidila, sulfoxila, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)- Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada uma destas porções pode ser opcionalmente substituída conforme definido no presente documento. Os termos "cicloalquenila" e "cicloalquinila" refletem a descrição acima de "cicloalquila", em que o prefixo "alq" é substituído por "alquen" ou "alquin" respectivamente, e os termos precursores "alquenila" ou "alquinila" são conforme descritos no presente documento. Por exemplo, um grupo cicloalquenila pode ter 3 a 13 átomos no anel, tal como 5 a 8 átomos no anel. Em algumas modalidades, um grupo cicloalquenila pode ter 5 a 13 átomos no anel.
[0035] Conforme usado no presente documento, o termo "halogênio" refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). Conforme usado no presente documento, o termo "halogeneto" ou "halo", significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os termos "haloalquila", "haloalquenila", "haloalquinila" e "haloalcóxi" incluem estruturas alquila, alquenila, alquinila e alcóxi que são substituídas por um ou mais grupos halo ou combinações dos mesmos. Por exemplo, os termos
"fluoroalquila" e "fluoroalcóxi" incluem grupos haloalquila e haloalcóxi, respectivamente, em que o halo é flúor tal como, porém sem limitações, trifluorometila, difluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1-fluorometil-2- fluoroetila e assim por diante. Cada um dos grupos alquila, alquenila, alquinila e alcóxi são conforme definido no presente documento e podem ser opcionalmente ainda substituídos conforme definido no presente documento.
[0036] Conforme usado no presente documento, o termo "heteroátomo" refere-se a oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e fósforo (P).
[0037] Conforme usado no presente documento, o termo "heteroalquila" refere-se a um radical alquila que tem um ou mais átomos da cadeia do esqueleto selecionados a partir de um átomo diferente de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo ou combinações dos mesmos. Uma faixa numérica pode ser fornecida, por exemplo, C1-4 heteroalquila, a qual refere-se ao comprimento da cadeia no total que, neste exemplo, tem 4 átomos de comprimento. Por exemplo, um radical -CH2OCH2CH3 é denominado como uma "C4" heteroalquila que inclui o centro do heteroátomo na descrição do comprimento da cadeia do átomo. A conexão com a estrutura molecular precursora pode ser por meio de um heteroátomo ou um carbono na cadeia de heteroalquila. Por exemplo, uma porção heteroalquila que contém N refere-se a um grupo no qual pelo menos um dos átomos do esqueleto é um átomo de nitrogênio. Um ou mais heteroátomos no radical heteroalquila podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, também podem ser opcionalmente quaternizados. Por exemplo, heteroalquila também inclui cadeias de esqueleto substituídas por um ou mais substituintes de óxido de nitrogênio (-O-). Grupos heteroalquila exemplificativos incluem, sem limitação, éteres, tais como metoxietanila (-CH2CH2OCH3), etoximetanila
(-CH2OCH2CH3), (metoximetóxi)etanila (-CH2CH2OCH2OCH3), (metoximetóxi)metanila (-CH2OCH2OCH3) e (metoxietóxi)metanila (-CH2OCH2CH2OCH3) e assim por diante; aminas, tais como (-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2CH3, -CH2N(CH2CH3)(CH3)) e assim por diante.
[0038] Conforme usado no presente documento, o termo "heteroarila" ou, alternativamente, "heteroaromático", refere-se a um radical de um sistema de anel aromático monocíclico ou policíclico de 5-18 elementos (por exemplo, bicíclico, tricíclico, tetracíclico e assim por diante) (por exemplo, que tem 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) que tem átomos de carbono no anel e 1-6 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre ("heteroarila de 5-18 elementos"). Os sistemas de anéis heteroarila policíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou em ambos os anéis. Sempre que aparece no presente documento, uma faixa numérica como "5 a 18" refere-se a cada número inteiro na faixa fornecida; por exemplo, "5 a 18 átomos no anel" significa que o grupo heteroarila pode consistir em 5 átomos no anel, 6 átomos no anel, etc., até e incluindo 18 átomos no anel. Em alguns casos, uma heteroarila pode ter 5 a 14 átomos no anel. Em algumas modalidades, a heteroarila tem, por exemplo, radicais bivalentes derivados de radicais heteroarila univalentes cujos nomes terminam em "-ila" pela remoção de um átomo de hidrogênio do átomo com a valência livre são nomeados adicionando "-eno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo piridila com dois pontos de ligação é um piridileno.
[0039] Por exemplo, uma porção "heteroaromática" ou "heteroarila" que contém N refere-se a um grupo aromático no qual pelo menos um dos átomos do esqueleto do anel é um átomo de nitrogênio. Um ou mais heteroátomos no radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados.
Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, também podem ser opcionalmente quaternizados. Heteroarila também inclui sistemas de anel substituídos por um ou mais substituintes de óxido de nitrogênio (-O-), tais como N-óxidos de piridinila. A heteroarila está ligado à estrutura molecular precursora através de qualquer átomo do(s) anel(éis).
[0040] "Heteroarila" também inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila em que o ponto de ligação à estrutura molecular precursora está no anel de arila ou heteroarila ou em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos cicloalquila ou heterociclila, em que o ponto de ligação à estrutura molecular precursora está no anel de heteroarila. Para grupos heteroarila policíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolila, quinolinila, carbazolila e assim por diante), o ponto de ligação à estrutura molecular precursora pode estar em qualquer um dos anéis, ou seja, o anel que traz um heteroátomo (por exemplo, 2-indolila) ou o anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolila). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5-10 elementos que tem átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre ("heteroarila de 5-10 elementos"). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5-8 elementos com átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre ("heteroarila de 5-8 elementos"). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5-6 elementos que tem átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre ("heteroarila de 5-6 elementos"). Em algumas modalidades, a heteroarila de 5-6 elementos tem 1-3 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5-6 elementos tem 1-2 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5-6 elementos tem 1 heteroátomo no anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre.
[0041] Exemplos de heteroarilas incluem, porém sem limitações, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzindolila, 1,3-benzodioxolila, benzofuranila, benzo-oxazolila, benzo[d]tiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, benzo[b][1,4]oxazinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzoxazolila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzopiranonila, benzofurazanila, benzotiazolila, benzotienila (benzotiofenila), benzotieno[3,2-d]pirimidinila, benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, ciclopenta[d]pirimidinila, 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3- d]pirimidinila, 5,6-di-hidrobenzo[h]quinazolinila, 5,6-di- hidrobenzo[h]cinolinila, 6,7-di-hidro-5H benzo[6,7]ciclo-hepta[1,2- c]piridazinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furazanila, furanonila, furo[3,2-c]piridinila, 5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo- octa[d]pirimidinila, 5,6,7,8,9,10-hexa-hidrociclo-octa[d]piridazinila, 5,6,7,8,9,10- hexa-hidrociclo-octa[d]piridinila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, 5,8-metano-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolinila, naftiridinila, 1,6-naftiridinonila, oxadiazolila, 2- oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octa-
hidrobenzo[h]quinazolinila, 1-fenil-lH-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, piranila, pirrolila, pirazolila, pirazolo[3,4-d]pirimidinila, piridinila, pirido[3,2-d]pirimidinila, pirido[3,4- d]pirimidinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 5,6,7,8- tetra-hidroquinazolinila, 5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidinila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[4,5]tieno[2,3- d]pirimidinila, 5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,5-c]piridazinila, tiazolila, tiadiazolila, tiapiranila, triazolila, tetrazolila, triazinila, tieno[2,3- d]pirimidinila, tieno[3,2-d]pirimidinila, tieno[2,3-c]piridinila e tiofenila (isto é, tienila). A menos que indicado de outra forma no relatório descritivo, uma porção heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que incluem independentemente: acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilarila, cicloalquila, aralquila, arila, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, hidroxi, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonila, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, silila, sulfinila, sulfonila, sulfonamidila, sulfoxila, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)- Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra) ou -O-P(=O)(ORa)2 onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, carbociclila, carbociclilalquila, arila, aralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila, e cada uma destas porções pode ser opcionalmente substituída conforme definido no presente documento.
[0042] Conforme usado no presente documento, o termo "administração" refere-se à administração oral, administração como um supositório, contato tópico, intravenosa, parentérica, intraperitoneal,
intramuscular, intralesional, intratecal, intracraniana, intranasal ou subcutânea, ou a implantação de um dispositivo de liberação lenta, por exemplo, uma bomba mini-osmótica, a um indivíduo. Vias de administração adequadas para um determinado paciente dependerão da natureza e gravidade da doença ou condição a ser tratada ou da natureza da terapia a ser usada e da natureza do composto ativo.
[0043] A administração pode ser através de qualquer via adequada, incluindo parentérica e transmucosal (por exemplo, bucal, sublingual, palatal, gengival, nasal, vaginal, retal ou transdérmica). Administração parentérica inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra- arteríola, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular e intracraniana. Outros modos de administração incluem, porém sem limitações, o uso de formulações lipossômicas, infusão intravenosa, adesivos transdérmicos, etc.
[0044] Por "coadministrar" entenda-se que uma composição descrita no presente documento é administrada ao mesmo tempo, imediatamente antes ou logo após a administração de uma ou mais terapias adicionais.
[0045] O composto da invenção pode ser administrado sozinho ou pode ser coadministrado ao paciente. A coadministração se destina a incluir administração simultânea ou sequencial do composto individualmente ou em combinação (mais de um composto ou agente). Assim, as preparações também podem ser combinadas, quando desejado, com outras substâncias ativas (por exemplo, para reduzir a degradação metabólica).
[0046] As composições da presente invenção podem ser administradas transdermicamente, através de uma via tópica, formuladas como bastões aplicadores, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, pomadas, pastas, geleias, tintas, pós e aerossóis. As preparações orais incluem comprimidos, pílulas, pó,
drágeas, cápsulas, líquidos, pastilhas, hóstias, géis, xaropes, pastas, suspensões, etc., adequados para ingestão pelo paciente. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersíveis. As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, géis, por exemplo, soluções aquosas ou soluções de água/propileno glicol.
[0047] As composições da presente invenção podem incluir adicionalmente componentes para permitir liberação sustentada e/ou conforto. Tais componentes incluem polímeros mucomiméticos aniônicos de elevado peso molecular, polissacarídeos gelificantes e substratos de transporte de fármaco finamente divididos. Estes componentes são discutidos em mais detalhes nas Patentes Norte- Americanas Nos 4.911.920; 5.403.841; 5.212.162; e 4.861.760. Todo o conteúdo destas patentes é incorporado ao presente documento a título de referência na íntegra para todas as finalidades. As composições da presente invenção também podem ser administradas como microesferas para liberação lenta no corpo. Por exemplo, as microesferas podem ser administradas via injeção intradérmica de microesferas que contêm medicamento, os quais são liberados lentamente através da via subcutânea (consulte Rao, 1995 J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7: 623-645; como formulações de gel biodegradáveis e injetáveis (consulte, por exemplo, Gao 1995 Pharm. Res. 12: 857-863); ou como microesferas para administração oral (consulte, por exemplo, Eyles 1997 J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674).
[0048] Conforme usado no presente documento, os termos "doença", "condição" e "transtorno" são usados indistintamente no presente documento e referem-se a um estado de bem-estar ou estado de saúde de um paciente ou indivíduo capaz de ser tratado com um composto, composição farmacêutica ou método fornecido no presente documento.
[0049] Conforme usado no presente documento, o termo "quantidade eficaz" de um agente ativo refere-se a uma quantidade suficiente para desencadear a resposta biológica desejada. Conforme será reconhecido por aqueles versados na técnica, a quantidade eficaz de um composto da invenção pode variar dependendo de fatores tais como o parâmetro biológico desejado, a farmacocinética do composto, a doença a ser tratada, o modo de administração e o paciente.
[0050] Conforme usado no presente documento, os termos "inibição", "inibir" e "inibido" e assim por diante, em referência a uma interação de inibidor de alvo biológico (por exemplo, JAKs), referem-se a afetar negativamente (por exemplo, diminuir) a atividade ou função da proteína em relação à atividade ou função da proteína na ausência do inibidor. Em modalidades, inibição significa afetar negativamente (por exemplo, diminuir) a concentração ou os níveis da proteína em relação à concentração ou nível da proteína na ausência do inibidor. Em modalidades, a inibição refere-se à redução de uma doença ou sintomas da doença. Em modalidades, inibição refere-se a uma redução na atividade de uma proteína alvo particular. Inibição inclui, pelo menos em parte, bloqueio parcial ou total da estimulação, diminuição, prevenção ou retardo da ativação, ou inativação, dessensibilização ou regulação negativa da transdução de sinal ou atividade enzimática ou quantidade de uma proteína. Em modalidades, inibição refere-se a uma redução da atividade de uma proteína alvo resultante de uma interação direta (por exemplo, um inibidor que se liga à proteína alvo). Em modalidades, inibição refere-se a uma redução da atividade de uma proteína alvo a partir de uma interação indireta (por exemplo, um inibidor que se liga a uma proteína que ativa a proteína alvo, deste modo, evitando a ativação da proteína alvo).
[0051] Conforme usado no presente documento, os termos "isolado" ou "purificado" referem-se a um material que é substancial ou essencialmente isento de componentes que normalmente o acompanham em seu estado nativo. A pureza e homogeneidade normalmente são determinadas usando técnicas de química analítica, tais como eletroforese em gel de poliacrilamida ou cromatografia de líquido de alto desempenho.
[0052] Conforme usado no presente documento, uma "forma farmaceuticamente aceitável" de um composto descrito inclui, porém sem limitações, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, hidratos, solvatos, isômeros, profármacos e derivados isotopicamente marcados dos mesmos. Em uma modalidade, uma "forma farmaceuticamente aceitável" inclui, porém sem limitações, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, profármacos e derivados isotopicamente marcados dos mesmos. Em algumas modalidades, uma "forma farmaceuticamente aceitável" inclui, porém sem limitações, isômeros e estereômeros farmaceuticamente aceitáveis, profármacos e derivados isotopicamente marcados dos mesmos.
[0053] Em determinadas modalidades, a forma farmaceuticamente aceitável é um sal farmaceuticamente aceitável. Conforme usado no presente documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere- se aos sais que são, dentro do escopo do julgamento médico sensato, adequados para uso em contato com os tecidos de indivíduos sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e assim por diante, e são comensuráveis com uma proporção risco/benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos fornecidos no presente documento incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclorato, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou usando outros métodos usados na técnica, tal como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, besilato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforossulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco- heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato e assim por diante. Em algumas modalidades, os ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e assim por diante.
[0054] Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação dos compostos descritos, ou separadamente, tal como através de reação da base livre ou ácido livre de um composto original com uma base ou ácido adequado, respectivamente. Os sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, amônio e N+(C1-4alquila)4. Sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e assim por diante. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados usando contra-íons, tais como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato inferior e aril sulfonato. As bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas e assim por diante, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina. Em algumas modalidades, o sal de adição de base farmaceuticamente aceitável pode ser escolhido a partir de sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[0055] Em determinadas modalidades, a forma farmaceuticamente aceitável é um "solvato" (por exemplo, um hidrato). Conforme usado no presente documento, o termo "solvato" refere-se a compostos que incluem ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente ligada através de forças intermoleculares não covalentes. O solvato pode ser de um composto descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Onde o solvente é água, o solvato é um "hidrato". Solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis são complexos os quais, por exemplo, podem incluir 1 a cerca de 100, ou 1 a cerca de 10, ou 1 a cerca de 2, cerca de 3 ou cerca de 4 moléculas de água ou solvente. Será entendido que o termo "composto", conforme usado no presente documento, abrange o composto e solvatos do composto, bem como misturas dos mesmos.
[0056] Em determinadas modalidades, a forma farmaceuticamente aceitável é um profármaco. Conforme usado no presente documento, o termo "profármaco" (ou "pro-fármaco") refere-se a compostos que são transformados in vivo para produzir um composto descrito ou uma forma farmaceuticamente aceitável do composto. Um profármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo, mas é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, através de hidrólise (por exemplo, hidrólise no sangue). Em determinados casos, um profármaco tem propriedades físicas e/ou de distribuição aprimoradas em relação ao composto original. Os profármacos podem aumentar a biodisponibilidade do composto quando administrados a um indivíduo (por exemplo, permitindo absorção aumentada no sangue após administração oral) ou que aumentar a distribuição a um compartimento biológico de interesse (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) em relação ao composto precursor. Profármacos exemplificativos incluem derivados de um composto descrito com solubilidade aquosa aumentada ou transporte ativo através da membrana intestinal em relação ao composto original.
[0057] O composto de profármaco frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade tecidual ou liberação retardada em um organismo mamífero (consulte, por exemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), páginas 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdã). Uma discussão sobre profármacos é fornecida em Higuchi, T., et al., "Pro-drug as Novel Delivery Systems", ACS Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incorporados na íntegra ao presente documento a título de referência.
[0058] As formas de profármaco muitas vezes oferecem vantagens de solubilidade, compatibilidade tecidual ou liberação retardada no organismo mamífero (consulte Bundgard, Design of Prodrugs, páginas 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdã 1985 e Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, páginas 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). Profármacos comumente conhecidos na técnica incluem derivados de ácido bem conhecidos tais como, por exemplo, ésteres preparados pela reação dos ácidos precursores com um álcool adequado, amidas preparadas pela reação do composto ácido precursor com uma amina, reação de grupos básicos para formar um derivado de base acilado, etc. Outros derivados de profármaco podem ser combinados com outras características descritas no presente documento para aumentar a biodisponibilidade. Como tal, aqueles versados na técnica reconhecerão que alguns dos compostos presentemente descritos que têm grupos amino, amido, hidróxi ou carboxílico livres podem ser convertidos em profármacos. Os profármacos incluem compostos que têm uma porção carbonato, carbamato, amida ou éster alquílico covalentemente ligada a qualquer um dos substituintes acima descritos no presente documento.
[0059] Vantagens exemplificativas de um profármaco podem incluir, porém sem limitações, suas propriedades físicas, tal como melhor solubilidade em água para administração parentérica em pH fisiológico comparado com o composto original, ou podem aumentar a absorção através do trato digestivo, ou podem aumentar a estabilidade do medicamento para armazenamento a longo prazo.
[0060] Conforme usado no presente documento, o termo excipiente, carreador ou diluente "farmaceuticamente aceitável" refere-se a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um material de enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação envolvido no carreamento ou transporte do agente farmacêutico em questão de um órgão, ou parte do corpo, para outro órgão ou parte do corpo. Cada carreador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e derivados da mesma, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tal como propileno glicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água apirogênica; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções tampão de fosfato; e outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas. Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio e copolímero de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes as composições.
[0061] Conforme usado no presente documento, o termo "indivíduo" refere-se a qualquer animal (por exemplo, um mamífero) incluindo, porém sem limitações, seres humanos, primatas não humanos, roedores e assim por diante, os quais devem ser os receptores de um determinado tratamento. Um indivíduo para o qual a administração é considerada inclui, porém sem limitações, seres humanos (por exemplo, um homem ou mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, um indivíduo pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto sênior)) e/ou outros animais não humanos, por exemplo, mamíferos não humanos (por exemplo, primatas (por exemplo, macacos cynomolgus, macacos rhesus); mamíferos comercialmente relevantes, tais como gado, porcos,
cavalos, ovelhas, cabras, gatos e/ou cães), roedores (por exemplo, ratos e/ou camundongos), etc. Em determinadas modalidades, o animal não humano é um mamífero. O animal não humano pode ser macho ou fêmea em qualquer estágio de desenvolvimento. Um animal não humano pode ser um animal transgênico. Normalmente, os termos "indivíduo" e "paciente" são usados indistintamente no presente documento em referência a um ser humano.
[0062] Conforme usado no presente documento, os termos "tratamento" ou "tratar" uma doença ou transtorno referem-se a um método para reduzir, retardar ou melhorar tal condição antes ou após sua ocorrência. O tratamento pode ser direcionado a um ou mais efeitos ou sintomas de uma doença e/ou patologia subjacente. O tratamento pode ser qualquer redução e pode ser, porém sem limitações, a ablação completa da doença ou dos sintomas da doença. Tratar ou tratamento, portanto, refere-se a qualquer indício de sucesso na terapia ou melhora de uma lesão, doença, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, tal como redução; remissão; diminuição dos sintomas ou tornar a lesão, patologia ou condição mais tolerável para o paciente; diminuir a taxa de degeneração ou declínio; tornar o resultado da degeneração menos debilitante; melhorar o bem-estar físico ou mental de um paciente. O tratamento ou melhora dos sintomas pode ser com base em parâmetros objetivos ou subjetivos, por exemplo, resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos e/ou uma avaliação psiquiátrica. Comparado com um controle equivalente não tratado, tal redução ou grau de melhora pode ser de pelo menos 5%, 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, 95% ou 100%, conforme medido através de qualquer técnica padrão.
[0063] Métodos de tratamento incluem administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento. A etapa de administração pode ser uma administração única ou pode incluir uma série de administrações. A duração do período de tratamento depende de uma variedade de fatores, tais como a gravidade da condição, a idade do paciente, a concentração do composto, a atividade das composições usadas no tratamento ou uma combinação dos mesmos. Será também reconhecido que a dosagem eficaz de um agente usado para o tratamento pode aumentar ou diminuir ao longo do curso de um regime de tratamento particular. Alterações na dosagem podem resultar e se tornarão evidentes através de ensaios diagnósticos padrão conhecidos na técnica. Em alguns casos, a administração crônica pode ser necessária. Por exemplo, as composições são administradas ao indivíduo em uma quantidade e durante um período suficiente para tratar o paciente. Descrição Detalhada da Invenção
[0064] A invenção se baseia em uma descoberta inesperada de compostos novos, seletivos e potentes que estão oral e/ou topicamente disponíveis e/ou são adequados para administração restrita ao trato gastrintestinal (GI). Uma série de novos inibidores de JAK são descritos no presente documento os quais foram concebidos para serem potencialmente adequados para qualquer um de (I) administração oral ou (II) ao trato GI e/ou uso tópico na pele. Para compostos concebidos para administração oral, eles são potentes contra JAK2 com uma variedade de seletividades contra outras quinases JAK e com bons perfis gerais de um medicamento. Para os compostos que são potencialmente adequados para usos restritos ao trato GI ou tópicos na pele, eles são concebidos para mostrar atividades de pan JAK fortes, incluindo JAK1 e/ou TYK2. Em particular, estes compostos são concebidos para mostrar absorção oral mínima para limitar a exposição sistêmica, mas alta exposição no local de ação, em particular no intestino gástrico.
[0065] A inibição de quinases Janus inibirá inevitavelmente a função imune e potencialmente aumentará o risco de infecções bacterianas e virais. Ao restringir a inibição de JAK ao trato GI, para compostos restritos ao trato GI ou topicamente para compostos concebidos para uso externo na pele, a exposição sistêmica dos compostos é grandemente reduzida ou eliminada, deste modo, preservando a função imune. Em indicações oncológicas nas quais a JAK2 é o condutor do câncer e a inibição de JAK2 é um tratamento apropriado, os inibidores seletivos de JAK2 preservam a função imune que não depende da sinalização à JAK2.
[0066] Os compostos selecionados da invenção são adequados para administrações orais contra o câncer. Estes compostos são concebidos para mostrar boa potência contra a JAK2 com boa absorção oral e boa estabilidade in vivo. Além disso, os compostos podem possuir seletividade contra outras quinases JAK (por exemplo, JAK1).
[0067] Os compostos selecionados da invenção são adequados para tratamento de doenças gastrintestinais com exposição sistêmica limitada após administração oral. Estes compostos possuem boa potência contra quinases JAK (por exemplo, JAK1, TYK2 e JAK2) e, através de absorção limitada, demonstram maior exposição no local de ação.
[0068] Os compostos selecionados da invenção são adequados para administração tópica na pele. Estes compostos apresentam boa potência contra quinases JAK (por exemplo, JAK1, TYK2 e JAK2) com exposição sistêmica limitada e maior exposição na derme/epiderme e, portanto, no local de ação na pele.
[0069] A invenção também fornece composições farmacêuticas destes compostos e métodos de preparação e uso dos mesmos. Os inibidores de JAK descritos no presente documento exibiram perfis de potência excepcionais, ao mesmo tempo em que desfrutavam de perfis farmacocinéticos favoráveis e propriedades de medicamentos que são adequadas para as indicações alvo.
[0070] Em um aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é hidrogênio, halogênio (por exemplo, Cl, F), CN, C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila não substituída ou substituída ou OR'; R2 é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; cada um de R4 e R4' é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e grupos C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alifáticos que compreendem opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e R4 e R4' juntos podem formar um anel de 3 a 7 elementos (por exemplo, 3 ou 4 elementos) que tem 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S, e em que cada um de R4 e R4' é opcionalmente substituído por CN, CF3 ou OR'; contanto que se um de R4 e R4' é hidrogênio, o outro não é hidrogênio; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substituída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.
[0071] Em determinadas modalidades, X é CRx, em que Rx é R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; Z1 é CR' e Z2 é N; R1 é halogênio (por exemplo, Cl, F), CN, C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila não substituída ou substituída ou OR'; R2 é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; cada um de R4 e R4' é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e grupos C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alifáticos que compreendem opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, e R4 e R4' juntos podem formar um anel de 3 a 7 elementos (por exemplo, 3 ou 4 elementos) que tem 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S, e em que cada um de R4 e R4' é opcionalmente substituído por CN, CF3 ou OR'; contanto que se um de R4 e R4' é hidrogênio, o outro não é hidrogênio; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substituída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3).
[0072] Em outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é Cl; R2 é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a
4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substituída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.
[0073] Em determinadas modalidades, X é CRx.
[0074] Em determinadas modalidades, X é N.
[0075] Em determinadas modalidades, Rx é H.
[0076] Em determinadas modalidades, R4' é H, X é CRx, Z1 é CH e Z2 é N, que tem a fórmula estrutural (II): H 5
O N R x H R"
R 3
R 1
R N
N 2
N R N N H . (II)
[0077] Em determinadas modalidades, Rx é hidrogênio, halogênio (por exemplo, Cl, F), C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila não substituída ou substituída ou alcóxi.
[0078] Em determinadas modalidades, R3 é H.
[0079] Em determinadas modalidades, R3 é F, CH3 ou Cl.
[0080] Em determinadas modalidades, X é CRx, R4' é H, Z1 é CH e
Z2 é N, que tem a fórmula estrutural (III): H 5
O N R x H R"
R 3
R 1
R N
N 2
N R N N H . (III)
[0081] Em determinadas modalidades, Rx é H, R'' é CH3, R3 é H e R5 é CN.
[0082] Em determinadas modalidades, R2 é um grupo C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) com 0 a 2 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, opcionalmente substituído por um grupo CN ou CF3.
[0083] Em determinadas modalidades, R2 é um grupo C7-C16 alifático (por exemplo, linear ou cíclico) com 0 a 3 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, opcionalmente substituído por um grupo CN ou CF3.
[0084] Em determinadas modalidades, R2 compreende uma C3 -C16 alquila cíclica com 0 a 8 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, opcionalmente substituído por um grupo CN ou CF3.
[0085] Em determinadas modalidades, R2 compreende uma C3-C6 alquila cíclica.
[0086] Em determinadas modalidades, R2 é ciclopropila.
[0087] Em determinadas modalidades, o composto tem a fórmula estrutural (II):
H 5
O N R x H R"
R 3
R 1
R N
N 2
N R
N N H , (II) em que R2 é uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R3 é R'; R5 compreende CN; Rx é R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; R' é hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7- C12) alquila não substituída ou substituída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3); e R" é a H, C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquil, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.
[0088] Em determinadas modalidades, R" está na configuração S e o composto tem a fórmula estrutural (III): H 5
O N R x H R"
R 3
R 1
R N
N 2
N R N N H . (III)
[0089] Em determinadas modalidades, R" é metila.
[0090] Em determinadas modalidades, Rx é H, R3 é H e R5 é CN.
[0091] Em determinadas modalidades, R2 compreende uma C3-C6 alquila cíclica.
[0092] Em determinadas modalidades, R2 é ciclopropila.
[0093] Em outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é substituído por um ou mais de CN, CONRR', ou NRCOR' o qual é, por sua vez, opcionalmente substituído por F (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN;
R4' é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substituída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.
[0094] Em determinadas modalidades, X é N.
[0095] Em determinadas modalidades, X é CRx.
[0096] Em determinadas modalidades, Rx é H.
[0097] Em determinadas modalidades, R2 é um grupo C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alifático substituído por um grupo CN.
[0098] Em determinadas modalidades, R2 é uma C1-C3 alquila substituída por um grupo CN.
[0099] Em determinadas modalidades, R2 é CH2CN.
[0100] Em determinadas modalidades, R4' é H.
[0101] Em determinadas modalidades, R4 é -CH2R5, em que R5 compreende CN ou CF3.
[0102] Em determinadas modalidades, R5 é CN.
[0103] Em determinadas modalidades, R3 é H.
[0104] Em determinadas modalidades, Z1 é CH e Z2 é N.
[0105] Em determinadas modalidades, R2 é CH2CN, R3 é H, R4' é H, X é CRx, em que Rx é H, Z1 é CH e Z2 é N.
[0106] Em determinadas modalidades, R4 é -CH2CN.
[0107] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C3-C16 alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é substituído por 0-4 grupos C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R3 é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3)
alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substituída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.
[0108] Em determinadas modalidades, R4' é H, X é CRx, Z1 é CH e Z2 é N, e o composto tem a fórmula estrutural (II): H 5
O N R x H R"
R 3
R 1
R N
N 2
N R N N H . (II)
[0109] Em determinadas modalidades, X é CRx, em que Rx é hidrogênio, halogênio (por exemplo, Cl, F), C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila não substituída ou substituída ou alcóxi.
[0110] Em determinadas modalidades, Rx é H.
[0111] Em determinadas modalidades, X é N.
[0112] Em determinadas modalidades, R3 é H.
[0113] Em determinadas modalidades, R3 é F, CH3 ou Cl.
[0114] Em determinadas modalidades, Z1 é CH e Z2 é N.
[0115] Em determinadas modalidades, R" é H e R5 é CN.
[0116] Em determinadas modalidades, X é CRx, R3 é H, R4' é H, Z1 é CH e Z2 é N, e o composto tem a fórmula estrutural (III):
H 5
O N R x H R"
R 3
R 1
R N
N 2
N R N N H . (III)
[0117] Em determinadas modalidades, R" é CH3 e R5 é CN.
[0118] Em determinadas modalidades, R2 é um grupo C5-C7 alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é substituído por dois ou mais grupos C1-C6 (por exemplo, C1- C3) alquila.
[0119] Em determinadas modalidades, R2 é um grupo alifático cíclico de seis elementos que compreende O, em que o grupo alifático é substituído por dois ou mais grupos C1-C3 alquila.
[0120] Em determinadas modalidades, R2 é um grupo alifático cíclico de seis elementos que compreende O, em que o grupo alifático é substituído por dois ou mais grupos metila.
[0121] Em determinadas modalidades, R2 é um grupo alifático cíclico de seis elementos que compreende O, em que o grupo alifático é substituído por quatro grupos metila.
[0122] Em determinadas modalidades, R2 é: m 6 Z3 R n em que Z3 é N, CH ou O em que, quando Z3 é O, R6 está ausente;
cada um de m e n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; contanto que m e n não sejam ambos 0 ao mesmo tempo e R6 é uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila, CN, halogênio (por exemplo, Cl, F) ou C(O)R7, em que R7 é uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; contanto que, quando Z3 é N, R6 não seja CN ou halo.
[0123] Em determinadas modalidades, o composto tem a fórmula estrutural (IV): H 5
O N R H R" 1
R N
N 6
N N R
N N H , (IV) em que Rx é H, R3 = H, R" é H ou C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila, R6 é uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila ou C(O)R7, em que R7 é uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila, e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático (por exemplo, linear ou cíclico) com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'.
[0124] Em determinadas modalidades, R2 é R8-CN, em que R8 é (CH2)m, em que m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[0125] Em determinadas modalidades, m é 1.
[0126] Em determinadas modalidades de (I) em que R4 e R4' juntos formam um anel de 3 a 7 elementos (por exemplo, 3 ou 4 elementos), o composto tem a fórmula estrutural (V):
CN
O N k 1
R N
N 2
N R N N
H (V) em que k é 0, 1, 2 ou 3.
[0127] Em determinadas modalidades de (V), k é 0 ou 1.
[0128] Em determinadas modalidades de (V), R1 é H.
[0129] Em determinadas modalidades de (V), R1 é F, CH3 ou Cl.
[0130] Uma lista de exemplos não limitativos para o componente amida (i.e., -C(=O)NR4R4') do composto (I) é fornecida na Tabela 1. Tabela 1
H N H N H N H N N N N N O O O O H H H N N N N N O O O N N H N N N N N O O O
H H H N CF3 N CF3 N CF3
O O O
[0131] Uma lista de exemplos não limitativos para R2 do composto (I) é fornecida na Tabela 2.
Tabela 2
R R CN OH
OR CN CHF2 CF3 R = H, Me R = H, Me R = H, Me
F F CN N OH O O F F O O
O O O O O O NH N N CN N CF3 N CF3 N CHF2
O O O O O OH F
N N N N N N CF3
O O O O CF3 O CN OH
OH N N N N N O O O O O N N N N O N O O NH O N N S N O N O N O O O
[0132] Exemplos não limitativos de compostos de acordo com a invenção incluem: (S)-4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(cianometil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida-2,3,5,6-d4 (S)-4-(5-cloro-2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(1-cianoetil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- (1-cianoetil)benzamida 4-metilbenzenossulfonato (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida 4-(5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida 4-(5-cloro-2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- N-(cianometil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida 4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(1-cianoetil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida.
[0133] Exemplos não limitativos de compostos de acordo com a invenção incluem: (S)-N-(1-cianobutil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)-N-(1-cianopropil)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-(trans-2,6-dimetilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida
N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-((2S,4s,6R)-2,6-dimetilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-((2S,4r,6R)-2,6-dimetilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianobutil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianopropil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra- hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra- hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra- hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(2-ciano-2-metilpropil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-(1-metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida 4-(2-((1-(trans-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-((S)-1-cianoetil)benzamida N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-((S*)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-((R*)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-((R*)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-((S*)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
[0134] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0135] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1 H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é Cl; R2 é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo,
Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substituída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0136] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1 H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por um ou mais de CN, CONRR', ou NRCOR' o qual é, por sua vez, opcionalmente substituído por F (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substituída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0137] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1 H (I) em que
X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C3-C16 alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por 0 a 4 grupos C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R3 é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substituída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0138] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica da invenção é adequada para administração oral.
[0139] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica da invenção é adequada para administração tópica.
[0140] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica da invenção é adequada para administração restrita ao trato GI.
[0141] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica da invenção é útil para tratar ou reduzir uma ou mais de doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas e cânceres, ou uma doença ou transtorno relacionado.
[0142] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno adequado para tratamento é uma doença inflamatória.
[0143] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno adequado para tratamento é uma doença imuno-mediada.
[0144] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno adequado para tratamento é câncer.
[0145] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno adequado para tratamento é selecionado a partir de: doença inflamatória intestinal, psoríase, vitiligo, dermatite atópica, lúpus eritematoso sistêmico, asma, nefropatia diabética, leucemia mielogênea crônica (CML), trombocitemia essencial (ET), policitemia vera (PV), mielofibrose (MF), câncer de mama e câncer ovariano.
[0146] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a uma forma de dosagem unitária que compreende uma composição farmacêutica descrita no presente documento.
[0147] Em determinadas modalidades, a dosagem unitária está na forma de um comprimido.
[0148] Em determinadas modalidades, a dosagem unitária está na forma de uma cápsula.
[0149] Em determinadas modalidades, a dosagem unitária está na forma de uma formulação tópica.
[0150] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um método para tratamento ou redução de uma doença ou transtorno que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1 H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é Cl; R2 é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3)
alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substituída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas, câncer ou uma doença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0151] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um método para tratamento ou redução de uma doença ou transtorno que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1 H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C1-C16 (por exemplo, C1-C6, C7-C16) alifático
(por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por um ou mais de CN, CONRR', ou NRCOR' o qual é, por sua vez, opcionalmente substituído por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substituída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3), ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas, câncer ou uma doença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0152] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a um método para tratamento ou redução de uma doença ou transtorno que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fórmula estrutural (I):
4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1 H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio (por exemplo, Cl, F), CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C3-C16 alifático (por exemplo, linear ou cíclico) que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por 0-4 grupos C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R3 é R', halogênio (por exemplo, Cl, F) ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (por exemplo, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 (por exemplo, C1-C3) alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F (por exemplo, CH2F, CHF2, ou CF3), OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 (por exemplo, C1-C6, C7-C12) alquila não substituída ou substituída (por exemplo, CH2F, CHF2 ou CF3),
ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas, câncer ou uma doença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0153] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se, de modo geral, a um método para tratamento ou redução de uma doença ou transtorno, que compreende administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento, em que a doença ou transtorno é um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas e câncer ou uma doença ou transtorno relacionado.
[0154] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é uma doença inflamatória.
[0155] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é uma doença imuno-mediada.
[0156] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é câncer.
[0157] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é selecionado a partir de: doença inflamatória intestinal, psoríase, vitiligo, dermatite atópica, lúpus eritematoso sistêmico, asma, nefropatia diabética, leucemia mielogênea crônica (CML), trombocitemia essencial (ET), polici- temia vera (PV), mielofibrose (MF), câncer de mama e câncer ovariano.
[0158] Em determinadas modalidades, administração é através de administração oral.
[0159] Em determinadas modalidades, administração é através de administração tópica.
[0160] Em determinadas modalidades, administração é através de administração restrita ao trato GI.
[0161] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se, de modo geral, a use de um composto de descrito no presente documento, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável, in preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou transtorno.
[0162] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas e câncer.
[0163] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é uma doença inflamatória.
[0164] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é uma doença imuno-mediada.
[0165] Em determinadas modalidades, a doença ou transtorno é câncer.
[0166] Em determinadas modalidades, o medicamento é para administração oral.
[0167] Em determinadas modalidades, o medicamento é para administração tópica.
[0168] Em determinadas modalidades, o medicamento é para administração restrita ao trato GI.
[0169] Uma lista de exemplos não limitativos dos compostos da invenção é fornecida na Tabela 3. Alguns dados exemplificativos de compostos selecionados são fornecidos na Tabela 4.
[0170] Conforme discutido no presente documento, compostos derivados de isótopos com um ou mais átomos de hidrogênio (por exemplo, 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.) substituídos por átomos de deutério são considerados na presente invenção.
[0171] O termo "doença inflamatória" refere-se a uma doença ou condição caracterizada por inflamação aberrante, por exemplo, um nível elevado de inflamação comparado com um controle, tal como uma pessoa saudável que não sofre de uma doença. Exemplos de doenças inflamatórias que podem ser tratadas com um composto, composição farmacêutica ou método descrito no presente documento incluem doenças autoimunes, lesão cerebral traumática, artrite, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite idiopática juvenil, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (ELS), miastenia gravis, diabetes juvenil, diabetes mellitus de tipo 1, síndrome de Guillain-Barré, encefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjogren, vasculite, glomerulonefrite, tireoidite autoimune, tireoidite de Behcet, doença de coligoide bolhosa, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, Vitiligo, asma, asma alérgica, acne comum, doença celíaca, prostatite crônica, doença inflamatória intestinal, doença inflamatória pélvica, lesão de reperfusão, lesão de isquemia por reperfusão, acidente vascular cerebral, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intersticial, aterosclerose, esclerodermia e dermatite atópica.
Estas condições estão, muitas vezes, inextricavelmente ligadas a outras doenças, transtornos e condições.
Uma lista não limitativa de doenças, transtornos e condições inflamatórias relacionadas que podem, por exemplo, ser causadas por citocinas inflamatórias, inclui artrite, insuficiência renal, lúpus, asma, psoríase, colite, pancreatite, alergias, fibrose, complicações cirúrgicas (por exemplo, onde as citocinas inflamatórias impedem a cura), anemia e fibromialgia.
Outras doenças e transtornos que podem estar associados à inflamação crônica incluem mal de Alzheimer, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, estenose da válvula aórtica, arteriosclerose, osteoporose, mal de Parkinson, infecções, doença inflamatória intestinal (DII), dermatite de contato alérgica e outros eczemas, esclerose sistêmica, transplante e esclerose múltipla.
Algumas das doenças, transtornos e condições supracitados para as quais um composto da presente invenção pode ser particularmente eficaz (em virtude, por exemplo, de limitações das terapias atuais) são descritos em mais detalhes a seguir.
[0172] O termo "doença autoimune" refere-se a uma doença ou condição na qual o sistema imune de um indivíduo tem uma resposta imune aberrante contra uma substância que normalmente não provoca uma resposta imune em um indivíduo saudável. Exemplos de doenças autoimunes que podem ser tratadas com um composto, composição farmacêutica ou método descrito no presente documento incluem acne comum, encefalomielite disseminada aguda, leucoencefalite hemorrágica necrosante aguda, doença de Addison, agamaglobulinemia, síndrome de Aicardi-Goutières (AGS), alopecia areata, alopecia totalis, amiloidose, espondilite anquilosante, nefrite anti-GBM/anti-TBM, síndrome antifosfolipídica, angioedema autoimune, anemia aplástica autoimune, disautonomia autoimune, hepatite autoimune, hiperlipidemia autoimune, doença autoimune do ouvido interno, imunodeficiência autoimune, retinopatia autoimune, púrpura trombocitopênica autoimune, doença autoimune da tireoide, urticária autoimune, neuropatias axonais ou neuronais, doença de Balo, doença de Behçet, penfigoide bolhoso, cardiomiopatia, doença de Castleman, doença celíaca, doença de Chagas, dermatopatia crônica atípica com lipodistrofia e temperatura elevada (CANDLE), hepatite crônica ativa, síndrome da fadiga crônica, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, ostomielite multifocal recorrente crônica, síndrome de Churg- Strauss, penfigoide cicatricial/penfigoide benigno da mucosa, doença de Crohn, síndrome de Cogans, doença de aglutinina fria, bloqueio cardíaco congênito, miocardite por coxsackie, doença CREST, doença de Cushing, neuropatias desmielinizantes, depressão, dermatite herpetiforme, dermatomiosite, doença de Devic (neuromielite óptica), lúpus discoide, síndrome de Dressler, síndrome do olho seco DES (queratoconjuntivite sicca), endometriose, esofagite eosinofílica, fasciíte eosinofílica, eritema nodoso, crioglobulinemia mista essencial, encefalomielite alérgica experimental, síndrome de Evans, fibromialgia, alveolite fibrosante, arterite de células gigantes (arterite temporal), miocardite de células gigantes, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, granulomatose com poliangiíte, doença do enxerto contra hospedeiro (GVDH), doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré, encefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional, hidradenite supurativa, hipogamaglobulinemia, púrpura trombocitopênica idiopática, nefropatia por IgA, doença esclerosante relacionada à IgA, doença inflamatória intestinal (DII), lipoproteínas imunorreguladoras, miosite por corpos de inclusão, cistite intersticial, artrite juvenil, diabetes juvenil (diabetes de tipo 1), dermatomiosite juvenil (JDM), miosite juvenil, síndrome de Kawasaki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculite leucocitoclástica, líquen plano, líquen escleroso, conjuntivite lenhosa, doença de IgA linear, lúpus, doença de Lyme, crônica, doença de Meniere, poliangiíte microscópica, doença mista do tecido conjuntivo, úlcera de Mooren, doença de Mucha-Habermann, esclerose múltipla (MS), miastenia gravis, miosite, narcolepsia, neuromielite óptica, neutropenia, penfigoide cicatricial ocular, neurite óptica, reumatismo palindrômico, transtornos neuropsiquiátricos autoimunes pediátricos associados a estreptococos, degeneração cerebelar paraneoplásica, hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonnage-Turner, Pars planitis (uveíte periférica), pênfigo, neuropatia periférica, encefalomielite perivenosa, encefalomielite perivenosa, anemia perniciosa, síndrome POEMS, poliarterite nodosa, síndrome do ovário policístico (SOP), síndromes poliglandulares autoimunes tipo I, II e III, polimialgia reumática, polimiosite, síndrome pós-infarto do miocárdio, síndrome pós- pericardiotomia, dermatite de progesterona, colangite esclerótica primária, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, psoríase, artrite psoriática, psoríase em placas, fibrose pulmonar idiopática, pioderma gangrenoso, aplasia pura de glóbulos vermelhos, fenómeno de Raynauds, artrite reativa, distrofia simpática reflexa, síndrome de Reiter's, síndrome de pernas inquietas, policondrose recidivante, febre reumática, artrite reumatóide, sarcoidose, síndrome de Schmidt, esclerite, esclerodermia, síndrome de Sjögren, autoimunidade espermática e testicular, síndrome de pessoa rígida, vasculopatia associada a estimulador de genes do interferon (STING) com início na infância (SAVI), endocardite bacteriana subaguda, síndrome de Susac, oftalmia simpática, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), arterite de Takayasu, arterite temporal/arterite de células gigantes, púrpura trombocitopênica, síndrome de Tolosa-Hunt, rejeição de transplante (rejeição de transplante de aloenxerto), mielite transversa, diabetes Tipo 1, colite ulcerativa, doença indiferenciada do tecido conjuntivo, uveíte, vasculite, dermatose vesículo-bolhosa, vitiligo ou granulomatose de Wegener.
[0173] O termo "doença imuno-mediada" refere-se a doenças inflamatórias crônicas perpetuadas por anticorpos e imunidade celular. As doenças imuno-mediadas incluem, por exemplo, porém sem limitações, asma, alergias, artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática e espondilite anquilosante), artrite juvenil, doenças inflamatórias intestinais (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), endocrinopatias (por exemplo, diabetes tipo 1 e doença de Graves), doenças neurodegenerativas (por exemplo, esclerose múltipla (MS)), transtorno do espectro autista, depressão, mal de Alzheimer, síndrome de Guillain-Barré, transtorno obsessivo-compulsivo, neurite óptica, degeneração da retina, seca síndrome do olho DES, síndrome de Sjogren, esclerose lateral amiotrófica (ALS), mal de Parkinson, doença de Huntington, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis e doença desmielinizante idiopática crônica (CID)), doenças vasculares (por exemplo, perda auditiva autoimune, vasculite sistêmica e aterosclerose) e doenças de pele (por exemplo, dermatomiosite, acne comum, pênfigo, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), lúpus eritematoso discoide, escleroderma, psoríase, psoríase em placas, vasculite, vitiligo e alopecias), tireoidite de Hashimoto, anemia perniciosa, doença de Cushing, doença de Addison, hepatite crônica ativa, síndrome dos ovários policísticos (SOP), doença celíaca, pênfigo, rejeição de transplante (rejeição de transplante de aloenxerto), doença enxerto contra hospedeiro (GVDH).
[0174] O termo "câncer", conforme usado no presente documento, refere-se a todos os tipos de câncer, neoplasias ou tumores malignos encontrados em mamíferos, por exemplo, seres humanos, incluindo cânceres hematológicos, leucemia e linfomas, T-ALL, linfoma de células B grandes, cânceres sólidos, tais como carcinomas e sarcomas. Cânceres exemplificativos incluem câncer de sangue, câncer de cérebro, glioma, glioblastoma, neuroblastoma, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer cervical, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer de pulmão e câncer de cabeça. Cânceres exemplificativos incluem câncer da tireoide, do sistema endócrino, cérebro, mama, colo do útero, cólon, cabeça e pescoço, fígado, rim, pulmão, pulmão de células não pequenas, melanoma, mesotelioma, ovário, sarcoma, estômago, útero, meduloblastoma, colorretal, câncer pancreático. Exemplos adicionais incluem câncer de pênis, melanoma não cutâneo, câncer anal, hepatobiliar, esofagogástrico, sarcoma uterino, tumor estromal gastrintestinal, glândula salivar, sistema nervoso periférico, sarcoma de tecidos moles, osso, renal, neoplasias mieloproliferativas, carcinoma tireoidiano, colangiocarcinoma de pâncreas, adenocarcinoma pancreático, melanoma cutâneo, adenocarcinoma do cólon, adenocarcinoma do reto, adenocarcinoma do estômago, carcinoma do esôfago, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, carcinoma invasivo da mama, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma das células escamosas do pulmão, doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, câncer de ovário, rabdomiossarcoma, trombocitose primária, macroglobulinemia primária, tumores cerebrais primários, câncer, insulanoma pancreático maligno, carcinoide maligno, câncer de bexiga urinária, câncer de tireoide neuroblastoma, câncer de esôfago, câncer do trato genitourinário, hipercalcemia maligna, câncer endometrial, câncer cortical adrenal, neoplasias endócrinas ou exócrinas do pâncreas, câncer medular da tireoide, carcinoma medular da tireoide, melanoma, câncer colorretal, câncer papilar da tireoide, carcinoma hepatocelular, leiomiossarcoma metastático, sarcoma sinovial, sarcoma pleomórfico indiferenciado, lipossarcoma de células redondas ou câncer de próstata.
[0175] Em determinadas modalidades do uso, a doença ou transtorno é selecionado a partir de: doença inflamatória intestinal, psoríase, vitiligo, dermatite atópica, lúpus eritematoso sistêmico, asma, nefropatia diabética, leucemia mieloide crônica (CML), trombocitemia essencial (ET), policitemia vera (PV), mielofibrose (MF), câncer de mama e câncer de ovário.
[0176] Compostos isotopicamente marcados também estão dentro do escopo da presente invenção. Conforme usado no presente documento, um "composto isotopicamente marcado" refere-se a um composto presentemente descrito que inclui sais farmacêuticos e profármacos dos mesmos, cada um conforme descrito no presente documento, em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos presentemente descritos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18 O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl, respectivamente.
[0177] Os compostos isotopicamente marcados presentemente descritos podem ser úteis em ensaios de distribuição de fármaco e/ou substrato tecidual. Compostos tritiados (3H) e marcados com carbono- 14 (14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério (2H), pode conferir determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente marcados presentemente descritos, incluindo sais farmacêuticos, ésteres e profármacos dos mesmos, podem ser preparados através de qualquer meio conhecido na técnica.
[0178] Além disso, a substituição de hidrogênio normalmente abundante (1H) por isótopos mais pesados, tal como deutério, pode conferir determinadas vantagens terapêuticas, por exemplo, resultantes de propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e/ou excreção (ADME) aprimoradas, criando medicamentos com eficácia, segurança e/ou tolerabilidade aprimoradas. Benefícios também podem ser obtidos 12 13 com a substituição de C normalmente abundante por C (consulte documentos WO 2007/005643, WO 2007/005644, WO 2007/016361 e WO 2007/016431.)
[0179] Estereômeros (por exemplo, isômeros cis e trans) e todos os isômeros ópticos de um composto presentemente descrito (por exemplo, enantiômeros R e S), bem como misturas racêmicas, diastereoméricas e outras misturas de tais isômeros estão dentro do escopo da presente invenção.
[0180] Os compostos da presente invenção são,
subsequentemente à sua preparação, de preferência isolados e purificados para obter uma composição que contém uma quantidade em peso igual ou maior do que 95% ("substancialmente pura") a qual é, então, usada ou formulada conforme descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, os compostos da presente invenção são mais de 99% puros. Solvatos e polimorfos dos compostos da invenção também são considerados no presente documento. Os solvatos dos compostos da presente invenção incluem, por exemplo, hidratos.
[0181] Qualquer via de administração apropriada pode ser empregada, por exemplo, administração parentérica, intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraventricular, intracorpórea, intraperitoneal, retal ou oral. Os meios de administração mais adequados para um determinado paciente dependerão da natureza e gravidade da doença ou condição a ser tratada ou da natureza da terapia a ser usada e da natureza do composto ativo.
[0182] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, os compostos descritos no presente documento ou derivados dos mesmos são misturados com pelo menos um excipiente (ou carreador) habitual inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico ou (i) materiais de enchimento ou extensores tais como, por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, (ii) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, (iii) umectantes tal como, por exemplo, glicerol, (iv) agentes desintegrantes tais como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos complexos e carbonato de sódio, (v) retardadores de solução tal como, por exemplo, parafina, (vi) aceleradores de absorção tais como, por exemplo, compostos de amônio quaternário, (vii) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, (viii) adsorventes tais como, por exemplo, caulim e bentonita e (ix) lubrificantes tais como, por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurilsulfato de sódio ou misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como materiais de enchimento em cápsulas de gelatina mole e dura usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular e assim por diante. As formas de dosagem sólidas, tais como comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e envoltórios, tais como revestimentos entéricos e outros conhecidos na técnica.
[0183] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como, por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos, em particular óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino, óleo de gergelim, glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, ou misturas destas substâncias e assim por diante. Além de tais diluentes inertes, a composição também pode incluir agentes adicionais, tais como agentes umectantes, emulsificantes, agentes de suspensão, adoçantes, aromatizantes ou perfumantes.
[0184] Materiais, composições e componentes descritos no presente documento podem ser usados para, podem ser usados em conjunto com, podem ser usados na preparação de ou são produtos dos métodos e composições descritos. Deve ser entendido que, quando combinações, subconjuntos, interações, grupos, etc. destes materiais são descritos, embora a referência específica de cada uma das várias combinações e permutações individuais e coletivas destes compostos possa não ser explicitamente descrita, cada uma é especificamente considerada e descrita no presente documento. Por exemplo, se um método for descrito e discutido e uma série de modificações que podem ser feitas em uma série de moléculas incluídas no método forem discutidas, cada combinação e permutação do método e as modificações que são possíveis são especificamente consideradas, a menos que seja especificamente indicado o contrário. Da mesma forma, qualquer subconjunto ou combinação destes também é especificamente considerado e descrito. Este conceito se aplica a todos os aspectos da presente invenção incluindo, porém sem limitações, etapas em métodos que usam as composições descritas. Assim, se houver uma variedade de etapas adicionais que podem ser realizadas, deve ser entendido que cada uma destas etapas adicionais pode ser realizada com quaisquer etapas de método específicas ou combinação de etapas de método dos métodos descritos, e que cada combinação ou subconjunto de combinações são especificamente contemplados e devem ser considerados descritos.
[0185] Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoméricas particulares. A presente invenção considera todos estes compostos, incluindo cis- e trans-isômeros, R- e S-enantiômeros, diastereômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, misturas racêmicas dos mesmos e outras misturas dos mesmos como caindo dentro âmbito da invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte, tal como um grupo alquila. Pretende-se que todos estes isômeros, bem como misturas, dos mesmos, sejam incluídos na presente invenção.
[0186] Misturas isoméricas que contêm qualquer uma de uma variedade de proporções de isômeros podem ser usadas de acordo com a presente invenção. Por exemplo, onde apenas dois isômeros são combinados, misturas que contêm proporções de isômeros de 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 ou 100:0 são consideradas pela presente invenção. Aqueles versados na técnica reconhecerão prontamente que proporções análogas são consideradas para misturas de isômeros mais complexas.
[0187] Se, por exemplo, um enantiômero particular de um composto da presente invenção for desejado, ele pode ser preparado por meio de síntese assimétrica ou derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar clivado para fornecer os enantiômeros puros desejados. Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como carboxila, os sais diastereoméricos são formados com um ácido ou base opticamente ativo apropriado, seguido por decomposição dos diastereômeros assim formados através de cristalização fracionada ou métodos cromatográficos bem conhecidos na técnica e subsequente recuperação dos enantiômeros puros. Exemplos
[0188] Uma série de análogos foi concebida, sintetizada e testada. Exemplos de tais compostos são fornecidos abaixo. Abreviações
[0189] Determinadas abreviaturas são listadas abaixo. Metanol: MeOH Diclorometano: DCM Éter de petróleo: PE
Acetato de etila: EtOAc Acetonitrila: ACN Tetra-hidrofurano: THF Trietilamina: TEA 4-Dimetilaminopiridina: DMAP Tetraquis(trifenilfosfina)paládio: Pd(PPh3)4 1,2-Dicloroetano: DCE N,N-Di-isopropiletilamina: DIPEA N,N-Dimetilformamida: DMF Diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina: X-Phos Hexafluorofosfato de O-(7-Aza-1H-benzo- triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio: HATU Tris(Dibenzilidenoacetona)dipaládio: Pd2(dba)3 [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II): Pd(dppf)Cl2 Temperatura ambiente: RT Horas: hrs Métodos representativos de prep-HPLC: (vazão e gradiente podem variar)
[0190] Métodos exemplificativos para prep-HPLC são fornecidos abaixo. Método A: NH4HCO3:
[0191] (Coluna: XBrige Prep C18 5 μm OBD 19*150 mm, PN 186002979; fase móvel: CH3CN em água (NH4HCO3 a 0,1%) a partir de 20% a 60%, vazão: 15 mL/min). Método B: ácido fórmico
[0192] (Coluna: XBridge Prep C18 5 μm OBD 19*150 mm, PN 186002979; fase móvel: CH3CN em água (ácido fórmico a 0,1%) a partir de 15% a 40%, vazão: 15 mL/min) Métodos representativos de HPLC analítica
[0193] Método 1: Análise foi realizada em um instrumento Agilent
1260 série HPLC-6120MS. Equivalente de Gradiente Longo para UHPLC de acetonitrila a 5% a 95% (contendo NH4OAc a 0,02%) em água, tempo de operação de 6,5 minutos com uma vazão de 1,5 mL/min. Uma coluna XBridge C18 (5 μm, 4,6*50 mm; PN 186003113) foi usada em uma temperatura de 40°C.
[0194] Método 2: Análise foi realizada em um instrumento Agilent 1200 série HPLC-6120MS. Equivalente de Gradiente Longo para UHPLC de acetonitrila a 5% a 95% (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) em água tempo de operação de 6,5 minutos com uma vazão de 1,5 mL/min. Uma coluna XBridge C18 (5 μm, 4,6*50 mm; PN 186003113) foi usada em uma temperatura de 40°C.
[0195] Método 3: Análise foi realizada em um instrumento Agilent 1260 série HPLC-6120MS. Equivalente de Gradiente Longo para UHPLC de acetonitrila a 5% a 95% (contendo NH4OAc a 0,02%) em água, tempo de operação de 6,5 minutos com uma vazão de 2 mL/min. Uma coluna Diamonsil Plus C18 (5 μm, 4,6*30 mm Cat.# 99436) foi usada em uma temperatura de 40°C. Exemplo 1 Etapa 1. 4-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (1b)
[0196] A uma mistura de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (12,86 g, 78,9 mmols) em 1,4-dioxano (100 mL) e H2O (20 mL) foram sequencialmente adicionados ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (14,2 g, 78,9 mmols), Na2CO3 (6,73 g, 157,8 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (4,04 g, 5,52 mmols). A mistura foi agitada a 60oC durante 7 horas sob uma atmosfera de N2, Após esfriar, a mistura foi concentrada para remover os voláteis e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL), separada e, então, concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 1:1) para proporcionar o produto do título como um sólido branco (4,8 g, 23% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Etapa 2. 4-(4-((4-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5-metilpirimidin-2-il) amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-Butila (1c)
[0197] Composto 1b (2,96 g, 11,28 mmols), 4-(4-amino-1H-pirazol- 1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,0 g, 11,28 mmols), Cs2CO3 (7,3 g, 22,56 mmols), X-Phos (1,08 g, 2,26 mmols) e Pd2(dba)3 (1,03 g, 1,13 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (100 mL) e a mistura resultante foi agitada a 110°C durante 7 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 1:1) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (5,5 g, 99% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 1,85 min, m/z (M+H) += 492,8. Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (1d)
[0198] A uma solução de composto 1c (1,0 g, 2,03 mmols), MeOH (10 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado NaOH (406 mg, 10,15 mmols) em uma porção. A mistura foi agitada a 40°C durante 7 horas. A mistura foi ajustada para um pH = 6~7 com HCl aq. a 10%. A mistura foi extraída com uma mistura de DCM e MeOH (55 mL, V/V= 10/1). A camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuo para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (980 mg, 100% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 1,25 min, m/z (M+H) += 478,8.
Etapa 4. 4-(4-((4-(4-((Cianometil)carbamoil)fenil)-5-metilpirimidin- 2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1e)
[0199] Composto 1d (272 mg, 0,57 mmol), 2-aminoacetonitrila (33 mg, 0,57 mmol), HATU (258 mg, 0,68 mmol) e DIPEA (220 mg, 1,71 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de DMF e a mistura resultante foi agitada em RT durante 3 horas. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (225 mg, 77% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 3,62 min, m/z (M+H) += 517,3; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,41 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,32 - 4,26 (m, 1H), 4,17 - 4,13 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,14 - 2,12 (m, 2H), 1,90 - 1,86 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 5. Cloridrato de N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (1f)
[0200] A uma mistura de composto 1e (200 mg, 0,39 mmol) e EtOAc (6 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de HCl(g) em EtOAc (2 N, 2 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 3 horas nesta temperatura. A mistura foi filtrada e bolo de filtração foi seco para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (100 mg, 63% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 1,08 min, m/z (M+H) += 416,8. Etapa 6. N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(cianometil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (1)
[0201] Composto 1f (100 mg, 0,24 mmol), 2-bromoacetonitrila (29 mg 0,24 mmol) e K2CO3 (133 mg 0,96 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). A mistura resultante foi agitada a 30°C de um dia para o outro. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com água (30 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 20:1) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (50 mg, 46% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 3,03 min, m/z (M+H) += 456,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 9,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,09 - 4,13 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,87 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,02 - 1,90 (m, 4H). Exemplo 2 Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzoato de metila (2a)
[0202] Composto 2a (2,8 g) foi sintetizado em 74% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando composto 1b (3,1 g, 11,8 mmols) e 1-metil-1H- pirazol-4-amina (1,14 g, 11,8 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,03 -7,18 (br s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (2b)
[0203] Composto 2b (2,67 g) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando composto 2a (2,8 g, 8,72 mmols) como matéria- prima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Etapa 3. N-(2-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (2)
[0204] Composto 2 (36 mg) foi sintetizado em 43% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (70 mg, 0,23 mmol) e 3-aminopropanonitrila (16,1 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,82 min, m/z (M+H) += 362,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,95 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,53 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 3 Etapa 1. Cloridrato de 4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (3a)
[0205] A uma solução de composto 1c (1,0 g, 2,0 mmols) e MeOH (10 mL) foi adicionado uma solução de HCl(g) em MeOH (2 N, 15 mL) em RT. A mistura foi agitada em RT durante 3 horas e, então, concentrada até secagem para proporcionar o produto do título bruto (1,1 g, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,09 min, m/z (M+H) + =393,0. Etapa 2. 4-(2-((1-(1-(Terc-butilcarbamoil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (3b)
[0206] A uma mistura bem agitada de composto 3a (300 mg, 0,77 mmol), DMAP (18,7 mg, 0,15 mmol), TEA (232 mg, 2,28 mmols) e DCM
(15 mL) foi adicionado gota a gota 2-isocianato-2-metilpropano (91mg, 0,92 mmol). A mistura foi agitada em RT durante duas horas, seguido pela adição de DCM (30 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa (eluente de gradiente: acetonitrila a 5% a 95% em água) para proporcionar o produto do título (239 mg, 64% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,72 min, m/z (M+H) + =491,8. Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-(1-(terc-Butilcarbamoil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (3c)
[0207] A uma solução de composto 3b (170 mg, 0,35 mmol), THF (4 mL) e H2O (0,7 mL) foi adicionado LiOH.H2O sólido (72,6 mg, 1,73 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada a 40°C durante 5 horas e, então, ajustada para um pH de 6~7 com HCl aq. a 10%. A mistura foi extraída com uma solução de DCM e MeOH (55 mL, V/V= 10/1). A camada orgânica foi separada e, então, concentrada até secagem sob vácuo para proporcionar o produto do título (140 mg, 85% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 2,73 min, m/z (M+H) + =478,2. Etapa 4. N-(terc-butil)-4-(4-((4-(4-((cianometil)carbamoil)fenil)-5- metilpirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxamida (3)
[0208] Composto 3 (30 mg) foi sintetizado em 21% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 3c (130 mg, 0,27 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (25 mg, 0,27 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,42 min, m/z (M+H) + =516,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz,2H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,36 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,24 - 4,22 (m, 1H), 4,02 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,91 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,76 - 1,70 (m, 2H), 1,25 (s, 9H).
Exemplo 4 Etapa 1. 4-Nitro-1H-pirazole-1-carboxilato de terc-butila (4b)
[0209] A uma solução de composto 4a (10,0 g, 88,44 mmols), dicarbonato de di-terc-butila (19,3 g, 88,50 mmols) e DCM (100 mL) foi adicionado DMAP (23,14 g, 106,1 mmols) em uma porção. A mistura foi agitada a 30°C durante duas horas sob uma atmosfera de N2. A mistura foi diluída com água (300 mL) e, então, extraída com EtOAc (300 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o produto do título (18 g, 96% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 1): tR = 1,60 min, m/z (M+H) + =214,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 150 (s, 9H). Etapa 2. 4-Amino-1H-pirazole-1-carboxilato de terc-butila (4c)
[0210] A uma solução bem agitada de composto 4b (18,0 g, 84,5 mmols) e EtOH (200 mL) foi adicionado Pd/C (2 g, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) em uma porção. A mistura foi hidrogenada a 30°C sob H2 (50 psi) durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto do título (15 g, 97% de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (Método 1): tR = 1,18 min, m/z (M+H-56) + =128,0; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,34 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,40 (br.s, 2H), 1,53 (s, 9H).
Etapa 3. 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (4d)
[0211] Composto 4c (3,49 g, 19,08 mmols), 1b (5,0 g, 19,08 mmols), Cs2CO3 (12,36 g, 38,16 mmols), X-Phos (1,82 g, 3,82 mmols) e Pd2(dba)3 (1,75 g, 1,91 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (100 mL). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 3 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM:MeOH = 10:1) para proporcionar o produto do título (3,5g, 59% de rendimento) como um + sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 1,45 min, m/z (M+H-100) =310,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,55 (s, 9H). Etapa 4. Ácido 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzoico (4e)
[0212] A uma solução de 4d (3,5 g, 11,33 mmols), MeOH (120 mL) e H2O (24 mL) foi adicionado NaOH sólido (2,27g, 56,75 mmols) em uma porção. A mistura foi agitada a 40°C durante 18 horas e, então, ajustada para um pH de 6~7 com HCl aq. a 10%. A solução de reação foi extraída com uma mistura de DCM e MeOH (110 mL, V/V=10:1). A camada orgânica foi separada e, então, concentrada até secagem para proporcionar o produto do título (3,1 g, 93% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 0,92 min, m/z (M+H) + =296,0. Etapa 5. 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N- (cianometil)benzamida (4f)
[0213] Composto 4e (3,1 g, 10,51 mmols), 2-aminoacetonitrila (972 mg, 10,51 mmols), HATU (4,2 g, 11,04 mmols) e DIPEA (5,4 g, 42,04 mmols) foram dissolvidos em DMF (50 mL). A mistura resultante foi agitada em RT durante 18 horas. A mistura foi diluída com água
(100 mL) e, então, extraída com EtOAc (200 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 10:1) para proporcionar o produto do título (2,26 g, 65% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 1,13 min, m/z (M+H) + =334,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,39 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,32 (br.s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,75 (br.s, 1H), 4,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H). Etapa 6. N-(cianometil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzamida (4)
[0214] A uma solução de composto 4f (100 mg, 0,3 mmol), 2- cloroacetonitrila (46 mg, 0,6 mmol) e DMF (2 mL) foi adicionado Cs2CO3 (292 mg, 0,9 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada a 120°C durante 4 horas sob irradiação de micro-ondas. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com água (10 mL) e, então, extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 10:1) para proporcionar o produto do título (9,9 mg, 9% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,20 min, m/z (M+H) + =373,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 9,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 3H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H).
Exemplo 5 Etapa 1. 1-(4-(2-((1H-Pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoil) azetidina-3-carbonitrila (5a)
[0215] Composto 5a (648 mg) foi sintetizado em 77% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quinta etapa do Exemplo 4 usando composto 4f (696 mg, 2,36 mmols) e azetidina-3-carbonitrila (420 mg, 3,54 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 1,12 min, m/z (M+H) + =360,0. Etapa 2. 1-(4-(5-Metil-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (5)
[0216] Composto 5 (17,4 mg) foi sintetizado em 9% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 4 usando composto 5a (150 mg, 0,42 mmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (194 mg, 0,84 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,43 min, m/z (M+H) + =442,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (s, 4H), 7,65 (s, 1H), 5,12 - 5,05 (m, 2H), 4,63 - 4,57 (m, 2H), 4,41 - 4,35 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 2,21 (s, 3H). Exemplo 6
N-(2-metoxietil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (6)
[0217] Composto 2b (65 mg, 0,21 mmol), 2-metoxietanamina (19 mg, 0,25 mmol), HATU (160 mg, 0,42 mmol) e DIPEA (109 mg, 0,84 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL) e a mistura resultante foi agitada a 30°C de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (10 mL) e, então, extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (22,5 mg, 26% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 4,04 min, m/z (M+H) += 367,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 8,64 - 8,62 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,50 - 3,44 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 7 N-(3-hidroxipropil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (7)
[0218] Composto 7 (19,9 mg) foi sintetizado em 29% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (65 mg, 0,21 mmol) e 3-aminopropan-1-ol (19 mg, 0,25 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,48 min, m/z (M+H) += 367,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 8,56
- 8,53 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,49 - 4,47 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,51 - 3,46 (m, 2H), 3,37 - 3,32 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,74 - 1,67 (m, 2H). Exemplo 8 N-(2-hidroxietil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida (8)
[0219] Composto 8 (20 mg) foi sintetizado em 25% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com composto 2b (70 mg, 0,23 mmol) e 2-aminoetanol (14 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. A mistura foi purificada por meio de prep- HPLC (Método A). LC-MS (Método 1): tR = 2,89 min, m/z (M+H) += 353,0; 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,37 (s, 1H), 8,55 -8,51 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz,2H), 7,8 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 9
N-(3-hidroxiciclobutil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (9)
[0220] Composto 9 (43 mg) foi sintetizado em 49% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (70 mg, 0,23 mmol) e 3-aminociclobutanol (56 mg, 0,28 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,97 min, m/z (M+H) += 379,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,40 (s, 1H), 8,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 4,48 - 4,31 (m, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,59 - 2,54 (m, 1H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,17 - 2,14 (m, 1H), 1,97 - 1,90 (m, 1H). Exemplo 10 N-metil-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) benzamida (10)
[0221] Composto 10 (51,5 mg) foi sintetizado em 69% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (70 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de metilamina (16 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,08 min, m/z (M+H) += 323,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8,30 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,19 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,06 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H).
Exemplo 11 N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida (11)
[0222] Composto 11 (40 mg) foi sintetizado em 50% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (70 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (21 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,01 min, m/z (M+H) += 348,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9,39 (s, 1H), 9,32 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 12 N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (12)
[0223] Composto 12 (45 mg) foi sintetizado em 40% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (90 mg, 0,29 mmol) e 1-
(aminometil)ciclopropanocarbonitrila (56 mg, 0,58 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,97 min, m/z (M+H) +=388,2; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,73 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,35 - 1,32 (m, 2H), 1,29 - 1,22 (m, 2H). Exemplo 13 N-(2-ciano-2-metilpropil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (13)
[0224] Composto 13 (52 mg) foi sintetizado em 46% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (90 mg, 0,29 mmol) e 3-amino-2,2- dimetilpropanonitrila (57 mg, 0,58 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,74 min, m/z (M+H) +=390,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,94 (br s, 1H), 6,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,45 (s, 6H).
Exemplo 14 N-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (14)
[0225] Composto 14 (30 mg) foi sintetizado em 27% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (90 mg, 0,29 mmol) e 3-aminopropano-1,2-diol (535 mg, 5,82 mmols) como matérias-primas. A mistura foi purificada por meio de prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 2,49 min, m/z (M+H) + = 383,0; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,39 (s, 1H), 8,50 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,46 - 3,41 (m, 2H), 3,40 - 3,36 (m, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 1H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 15 1-(4-(5-Metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (15)
[0226] Composto 15 (30 mg) foi sintetizado em 36% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (70 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de azetidina-3- carbonitrila (27 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,78 min, m/z (M+H) + = 374,1; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,38 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 4,65 - 4,55 (m, 2H), 4,38 - 4,22 (m, 2H), 3,89 - 3,86 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). Exemplo 16 N-((cis)-3-Cianociclobutil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il) amino)pirimidin-4-il)benzamida (16)
[0227] Composto 16 (20 mg) foi sintetizado em 14% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (117 mg, 0,38 mmol) e cloridrato de (cis)-3- aminociclobutanocarbonitrila (50 mg bruto, 0,38 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,19 min, m/z (M+H)+ =388,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 8,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 2H), 2,19 (s, 3H).
Exemplo 17 N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida (17)
[0228] Composto 17 (180 mg) foi sintetizado em 77% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (200 mg, 0,65 mmol) e cloridrato de 2- aminopropanonitrila (69 mg, 0,65 mmol；CAS: 59981-03-2) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,69 min, m/z (M+H)+ = 362,0; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,22 - 5,15 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 18 (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (18)
[0229] Composto 18 (40 mg) foi sintetizado em 49% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (70 mg, 0,23 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (55 mg, 0,23 mmol; CAS: 2119588-41-7) como matérias-primas. A mistura foi purificada por meio de prep-HPLC (Método A). LC-MS (Método 1): tR = 2,95 min, m/z (M+H) + =362,2; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,40 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 - 7,78 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 19 N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (19)
[0230] Composto 1f (50 mg, 0,11 mmol), trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila (117,7 mg, 0,55 mmol) e DIPEA (42 mg, 0,33 mmol) foram dissolvidos em THF (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 40°C durante 4 horas e, então, concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (12 mg, 23% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 3,29 min, m/z (M+H) += 481,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,76 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 6,04 - 5,76 (m, 1H), 4,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,12 - 4,07 (m, 1H), 3,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,83 - 2,75 (m, 2H), 2,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,14 - 2,04 (m, 4H).
Exemplo 20 4-(2-((1-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)-N-(cianometil)benzamida (20)
[0231] A uma solução bem agitada de composto 1f (110 mg, 0,24 mmol), TEA (131 mg, 1,30 mmol) e DCM (5 mL) foi adicionado anidrido acético (29,8 mg, 0,29 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante duas horas e, então, concentrada até secagem para proporcionar um resíduo o qual foi adicionalmente purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (30 mg, 21% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 2,79 min, m/z (M+H) += 459,0; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,40 (s, 1H), 9,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,45 -4,40 (m, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 3H), 3,89 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,70-1,66 (m, 1H). Exemplo 21
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (21)
[0232] A uma solução bem agitada de composto 1f (180 mg, 0,43 mmol), TEA (131 mg, 1,30 mmol) e DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de pivaloíla (62,6 mg, 0,52 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante duas horas e, então, concentrada até secagem para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (10 mg, 5% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 3,67 min, m/z (M+H) += 501,0; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,36 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz,2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 4,56 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 4,46 - 4,41 (m, 3H), 3,08 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,97 -1,90 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). Exemplo 22 N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (22)
[0233] Composto 1f (100 mg, 0,24 mmol), trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (56 mg, 0,24 mmol) e TEA (97 mg, 0,96 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL) e a mistura resultante foi agitada a 30°C de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até secagem e, então, purificadas por meio de prep- TLC (DCM: MeOH = 10: 1) para proporcionar o composto do título (10,3 mg, 9% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): RT =
3,07 min, m/z (M+H) + =499,0, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,91 - 7,89 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 - 4,09 (m, 1H), 3,11 - 3,00 (m, 4H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,11 - 2,05 (m, 4H). Exemplo 23 Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(Cianometil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (23a)
[0234] Composto 3a (200 mg, 0,47 mmol), 2-cloroacetonitrila (39 mg, 0,52 mmol) e DIPEA (182 mg, 1,41 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL). A mistura resultante foi agitada a 40°C de um dia para o outro e, então, concentrada até secagem para proporcionar o produto (400 mg, crude) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 1,61 min, m/z (M+H) + = 432,1. Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(cianometil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (23b)
[0235] Composto 23b (387 mg bruto) foi sintetizado usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1. LC-MS (Método 1): tR = 1,12 min, m/z (M+H) + = 418,1. Etapa 3. 1-(4-(2-((1-(1-(Cianometil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (23)
[0236] Composto 23 (56 mg) foi sintetizado em 25% de rendimento global usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com composto 23b e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,01 min, m/z (M+H) + =482,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (s, 4H), 7,55 (s, 1H), 4,63 - 4,58 (m, 2H), 4,41 - 4,36 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,37 - 2,32 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,03 - 1,87 (m, 4H). Exemplo 24 Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (24a)
[0237] A uma mistura de composto 3a (200 mg, 0,684 mmol), DIPEA (265 mg, 2,050 mmols) e DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de ciclopropanocarbonila (86 mg, 0,823 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT durante 4 horas. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi diluído com H2O (30 mL) e extraído com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até secagem para proporcionar o composto do título bruto (220 mg, 70% de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (Método 3): tR = 1,52 min, m/z (M+H) + = 461,2.
Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (24b)
[0238] A uma mistura de composto 24a (220 mg, 0,478 mmol) e MeOH (2 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de NaOH (96 mg, 2,40 mmols) em H2O (2 mL). A mistura foi agitada a 40°C durante duas horas. A mistura foi ajustada para um pH de 6~7 com HCl aq. a 10%, extraída com uma solução misturada de DCM e MeOH (110 mL; V/V=10:1). A camada orgânica foi separada, concentrada sob vácuo para proporcionar o composto do título bruto (210 mg, 99%) como um sólido marrom. LC-MS (Método 3): tR = 1,37 min, m/z (M+H) + =447,0, Etapa 3. N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (24)
[0239] Composto 24 (14,6 mg) foi sintetizado em 14% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 24b (100 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (31 mg, 0,33 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,22 min, m/z (M+H) + =485,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 - 9,35 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 4,39 - 4,37 (m, 5H), 3,26 - 3,24 (m, 1H), 2,76 - 2,74 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,06 - 1,85 (m, 3H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 0,75 - 0,71 (m, 4H). Exemplo 25
N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metil- pirimidin-4-il)benzamida (25)
[0240] Composto 4f (100 mg, 0,3 mmol), ácido ciclopropilborônico (26 mg, 0,6 mmol), Na2CO3 (64 mg, 0,6 mmol) e acetato de cobre (II) (55 mg, 0,3 mmol) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (2 mL), seguido pela adição de 2,2'-bipiridina (47 mg, 0,3 mmol). A mistura foi agitada a 70°C durante uma hora sob uma atmosfera de N2 e, então, diluída com água (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 10:1) para proporcionar o produto do título (19,9 mg, 18% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 2,90 min, m/z (M+H) + = 374,0; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,35 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 - 7,99 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,67 - 3,63 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,00 - 0,89 (m, 4H). Exemplo 26 N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (26)
[0241] Composto 26 foi (14,3 mg) sintetizado em 6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 4 usando composto 4f (200 mg, 0,6 mmol) e metanossulfonato de tetra-
hidro-2H-piran-4-ila (217 mg, 1,2 mmol) como matérias-primas. LC-MS + (Método 1): tR = 3,07 min, m/z (M+H) =418,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,37 - 4,34 (m, 3H), 3,95 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,47 - 3,42 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,92 - 1,88 (m, 4H). Exemplo 27 N-(cianometil)-4-(2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (27)
[0242] Composto 27 (6 mg) foi sintetizado em 14% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 4 usando composto 4f (48 mg, 0,14 mmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila (23 mg, 0,11 mmol) como matérias-primas. LC-MS + (Método 1): tR = 3,27 min, m/z (M+H) =398,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,37 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,02 - 7,99 (m, 3H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 6,46 - 6,19 (m, 1H), 4,62 - 4,54 (m, 2H), 4,37 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H).
Exemplo 28 N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (28)
[0243] Composto 28 (14 mg) foi sintetizado em 12% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 4 usando composto 4f (100 mg, 0,28 mmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (131 mg, 0,56 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 4,20 min, m/z (M+H) + =416,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 9,34 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 5,11 - 5,04 (m, 2H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H). Exemplo 29 1-(4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (29)
[00244] A uma mistura de composto 5a (150 mg, 0,418 mmol) e DCE (3 mL) foram sequencialmente adicionados ácido ciclopropilborônico (71,8 mg, 0,836 mmol), 2,2'-bipiridina (65,3 mg, 0,418 mmol), acetato cúprico (75,9 mg, 0,418 mmol) e carbonato de sódio (88,6 mg, 0,836 mmol). A mistura foi agitada a 70°C durante 3 horas e, então, concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 60: 1) e adicionalmente purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (89 mg, 53,6% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 2,58 min, m/z (M+H) += 400,2; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), δ 8,42 (s, 1H), δ7,94 (s, 1H), δ7,81 (s, 4H), δ7,52 (s, 1H), 4,65 - 4,62 (m, 2H), 4,42 - 4,41 (m, 1H), 4,28 - 4,26 (m, 1H), 3,94 - 3,90 (m, 1H), 3,72 - 3,66 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,01 - 0,94 (m, 4H). Exemplo 30 1-(4-(2-((1-(Cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (30)
[00245] Composto 30 (56 mg) foi sintetizado em 38% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 4 usando composto 5a (200 mg, 0,56 mmol) e 2-cloroacetonitrila (28 mg, 0,37 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,06 min, m/z (M+H) + =399,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 4H), 7,65 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,61 - 4,58 (m, 2H), 4,40 - 4,36 (m, 1H), 4,24 - 4,20 (m, 1H), 3,91 - 3,86 (m, 1H), 2,21 (s, 3H).
Exemplo 31 1-(4-(5-Metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (31)
[00246] Composto 31 (40 mg) foi sintetizado em 16% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 4 usando composto 5a (200 mg, 0,56 mmol) e metanossulfonato de tetra- hidro-2H-piran-4-ila (201 mg, 1,12 mmol) como matérias-primas. LC-MS + (Método 1): tR = 2,90 min, m/z (M+H) =444,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 4H), 7,55 (s, 1H), 4,63 - 4,58 (m, 2H), 4,40 - 4,30 (m, 2H), 4,24 - 4,19 (m, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 3H), 3,47 - 3,41 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,95 - 1,86 (m, 4H). Exemplo 32 Etapa 1. 1-(Aminometil)ciclopropanol (32b)
[00247] A uma mistura de composto 32a (300 mg, 1,1 mmol), Pd/C (150 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) e MeOH (5 mL) foi adicionado ácido acético (1 mL). A mistura foi hidrogenada a 50°C durante 12 horas sob H2 (50 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto do título bruto como um óleo incolor (97,6 mg, 100% de rendimento). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2,84 (s, 2H), 0,77 - 0,59 (m, 2H), 0,55-0,54 (m, 2H). Etapa 2. N-((1-hidroxiciclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (32)
[00248] Composto 32 (15 mg) foi sintetizado em 18% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 2b (58 mg, 0,19 mmol) e composto 32b (65 mg, 0,74 mmol) como matérias-primas. A mistura foi purificada por meio de prep-HPLC (Método A). LC-MS (Método 1): tR = 2,75 min, m/z (M+H) += 379,0; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,38 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz,2H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz,2H), 7,49 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,79 (s,3H), 3,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 0,58 (s, 4H). Exemplo 33 Etapa 1. 4-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-metoxibenzoato de metila (33b)
[00249] Composto 33b (500 mg) foi sintetizado em 72% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 1 usando composto 33a (388 mg, 2,38 mmols) e ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (500 mg, 2,38 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). Etapa 2. 2-Metóxi-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoato de metila (33c)
[00250] Composto 33c (450 mg) foi sintetizado em 75% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando composto 33b (500 mg, 1,71 mmol) e 1- metil-1H-pirazol-4-amina (166 mg, 1,71 mmol) como matérias-primas. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). Etapa 3. Ácido 2-metóxi-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (33d)
[00251] Composto 33d (432 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando composto 33c (450 mg, 1,27 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 0,96 min, m/z (M+H) + =340,0, Etapa 4. N-(cianometil)-2-metóxi-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (33)
[00252] Composto 33 (30 mg) foi sintetizado em 35% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 33d (80 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (21 mg, 0,23 mg) como matérias-primas. O composto final foi purificado por meio de prep-HPLC (Método B) para proporcionar + o composto do título. LC-MS (Método 1): tR = 3,19 min, m/z (M+H) =378,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 8,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,97-3,95 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Exemplo 34 Etapa 1. 4-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)benzoato de metila (34b)
[00253] A uma mistura de composto 34a (2,80 g, 15,3 mmols), ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (2,76 g, 15,3 mmols), DME (30 mL) e H2O (10 mL) foram sequencialmente adicionados Na2CO3 (3,26 g, 30,7 mmols) e Pd(PPh3)4 (177 mg, 1,53 mmol). A mistura foi agitada a 40°C durante 4 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem. EtOAc (100 mL) e água (100 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o composto do título (950 mg, 22% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H). Etapa 2. 4-(5-Cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzoato de metila (34c)
[00254] Composto 34b (950 mg, 3,36 mmols), 1-metil-1H-pirazol-4- amina (391 mg, 4,03 mmols), Cs2CO3 (2,18 g, 6,72 mmols), X-Phos (320 mg, 0,67 mmol) e Pd2(dba)3 (308 mg, 0,33 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 3 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 3:1) para proporcionar o composto do título (552 mg, 48% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,58 min, m/z (M+H) + =344,1. Etapa 3. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimi- din-4-il)benzoico (34d)
[00255] Composto 34d (140 mg) foi sintetizado em 97% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando composto 34c (150 mg, 0,44 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,09 min, m/z (M+H) + =330,1. Etapa 4. 4-(5-Cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(cianometil)benzamida (34)
[00256] Composto 34 (17,4 mg) foi sintetizado em 11% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 34d (140 mg, 0,42 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (59 mg, 0,64 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,15 min, m/z (M+H) + =367,9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 (s, 1H), 8,00 - 7,94 (s, 4H), 7,90 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Exemplo 35
Etapa 1. 4-(2-Cloropirimidin-4-il)-3-fluorobenzoato de metila (35b)
[00257] Composto 35a (290 mg, 1,95 mmol), ácido (2-fluoro-4- (metoxicarbonil)fenil)borônico (386 mg, 1,95 mmol), Na2CO3 (413 mg, 3,90 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0,1365 mmol) foram dissolvidos em uma mistura que contém 1,4-dioxano (4 mL) e H2O (1 mL). A mistura resultante foi agitada a 60°C sob uma atmosfera de N2 de um dia para o outro. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o composto do título (440 mg, 85% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 1,52 min, m/z (M+H) + =267,1, Etapa 2. 3-Fluoro-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzoato de metila (35c)
[00258] Composto 35b (440 mg, 1,65 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4- amina (176 mg, 1,81 mmol), Pd2(dba)3 (151 mg, 0,165 mmol), X-Phos (157 mg, 0,33 mmol) e Cs2CO3 (1,08 g, 3,3 mmols) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (6 mL). A mistura resultante foi agitada a 100°C sob uma atmosfera de N2 durante 8 horas. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: DCM: MeOH = 50:1) para proporcionar o composto do título (290 mg, 54% de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (Método 3): tR = 1,49 min, m/z (M+H) + =328,2. Etapa 3. Ácido 3-fluoro-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (35d)
[00259] Composto 35d (277 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando composto 35c (290 mg, 0,89 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,10 min, m/z (M+H) + =314,2.
Etapa 4. N-(cianometil)-3-fluoro-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (35)
[00260] Composto 35 (49,6 mg) foi sintetizado em 37% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 35d (120 mg, 0,38 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (53 mg, 0,56 mmol) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H), 9,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 - 8,14 (m, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,4, 5,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H). Exemplo 36 Etapa 1. 4-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (36b)
[00261] Composto 36a (5,0 g, 29,95 mmols) foi dissolvido em uma mistura de 1,4-dioxano (75 mL) e H2O (15 mL). Ácido (3-fluoro-4- (metoxicarbonil)fenil)borônico (5,93 g, 29,95 mmols), K3PO4 (12,7 g, 59,9 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (2,44 g, 2,99 mmols) foram sequencialmente adicionados à solução acima. A mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem. EtOAc (100 mL) e água (100 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 10:1) para proporcionar o composto do título (7,2 g, 85% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 1,60 min, m/z (M+H) + =285,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 3,98 (s, 3H). Etapa 2. 2-Fluoro-4-(5-fluoro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoato de metila (36c)
[00262] Composto 36b (700 mg, 2,46 mmols), 1-metil-1H-pirazol-4- amina (263 mg, 2,71 mmols), Cs2CO3 (1,6 g, 4,92 mmols), X-Phos (234 mg, 0,49 mmol) e Pd2(dba)3 (225 mg, 0,25 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10 mL). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 16 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 3:1) para proporcionar o composto do título (540 mg, 64% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,38 min, m/z (M+H) + =346,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,14 - 8,09 (m, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,95 (br s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (s, 3H). Etapa 3. Ácido 2-fluoro-4-(5-fluoro-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (36d)
[00263] A uma solução de composto 36c (540 mg, 1,57 mmol), MeOH (3 mL), THF (3 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado LiOH (132 mg, 3,14 mmols) em uma porção. A mistura de reação foi agitada em RT durante duas horas. A mistura foi ajustada para um pH de 6~7 com HCl aq. a 10% e, então, extraída com uma mistura de DCM e MeOH (55 mL, V/V = 10:1). A camada orgânica foi separada e concentrada até secagem sob vácuo para proporcionar o composto do título (426 mg, 82% de rendimento) como um sólido laranja. LC-MS (Método 3): tR = 1,04 min, m/z (M+H) + =332,1.
Etapa 4. N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-fluoro-2-((1-metil-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (36)
[00264] Composto 36 (62 mg) foi sintetizado em 62% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 36d (90 mg, 0,27 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (50 mg, 0,54 mmol) como matérias-primas. LC-MS + (Método 1): tR = 2,98 min, m/z (M+H) =370,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (s, 1H), 9,19 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 3H), 7,53 (br s, 1H), 4,37 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H). Exemplo 37 Etapa 1. 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de etila (37a)
[00265] A uma suspensão de composto 4e (1,5 g, bruto) em etanol (20 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (0,2 mL). A mistura foi aquecida a 90°C durante 24 horas. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi concentrada para proporcionar o composto desejado (1,7 g, bruto) como um sólido amarelo, o qual foi usado diretamente para a próxima etapa. LC-MS (Método 3): tR = 1,49 min, m/z (M+H) + =324,0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,14 (s, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (37b)
[00266] Composto 37a (1,7 g, 5,08 mmols), metanossulfonato de tetra-hidro-2H-piran-4-ila (2,3 g, 12,7 mmols) e carbonato de césio (8,3 g, 25,4 mmols) foram dissolvidos em DMF (15 mL). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 16 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (Método A) para proporcionar o produto do título 37b (620 mg, 32% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,11 min, m/z (M+H) + =380,2. Etapa 3. N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (37)
[00267] Composto 37 (20 mg) foi sintetizado em 21% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 37b (80 mg, 0,21 mmol) e 1- (aminometil)ciclopropanocarbonitrila (61 mg, 0,63 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,49 min, m/z (M+H)+= 458,0; 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,32 (s, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 3H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 4,35 - 4,31 (m, 1H), 4,07 - 4,03 (m, 2H), 3,59 - 3,52 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,06 - 2,00 (m, 4H), 1,31 - 1,28 (m, 2H), 1,21 - 1,18 (m, 2H).
Exemplo 38 Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1-(1-metilciclopropanocarbonil)piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (38a)
[00268] Composto 3a (380 mg, 0,89 mmol), ácido 1- metilciclopropanocarboxílico (134 mg, 1,34 mmol), HOBT (600 mg, 4,45 mmols), EDCI (877 mg, 4,45 mmols) e DIPEA (574 mg, 4,45 mmols) foram dissolvidos em DMF (1 mL). A mistura foi agitada em RT durante 3 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto do título (380 mg, 90% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR= 1,55 min, m/z (M+H)+= 475,2. Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1-(1-metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (38b)
[00269] Composto 38b (360 mg) foi sintetizado em 98% de rendimento usando um procedimento similar à terceira etapa do Exemplo 1 com composto 38a (380 mg, 0,8 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,20 min, m/z (M+H) += 461,2. Etapa 3. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-(1-metilciclopropano-carbo- nil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (38)
[00270] Composto 38 (55,2 mg) foi sintetizado em 65% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 38b (80 mg, 0,17 mmol) e cloridrato de
2-aminoacetonitrila (47 mg, 0,51 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,288 min, m/z (M+H)+=499,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,33 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,40 - 4,31 (m, 5H), 2,98 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 2,01 (m, 2H), 1,76 - 1,74 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 0,81 - 0,79 (m, 2H), 0,56 - 0,53 (m, 2H). Exemplo 39 Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de butila (39a)
[00271] Composto 39a (2,0 g) foi sintetizado em 44% de rendimento usando a similar procedure à segunda etapa do Exemplo 1 usando composto 34b (2,96 g, 11,1 mmols) e 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-amina (42,40 g, 13,3 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,85 min, m/z (M+H)+= 414,1. Etapa 2. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (39b)
[00272] Composto 39b (210 mg) foi sintetizado em 96% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando composto 39a (250 mg, 0,55 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR= 1,11 min, m/z (M+H)+= 400,1. Etapa 3. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (39)
[00273] Composto 39 (20,2 mg) foi sintetizado em 22% de rendimento usando a similar procedure à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 39b (85 mg, 0,21 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (62,9 mg, 0,26 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,22 min, m/z (M+H)+= 452,2; 1H NMR
(400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (s, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 5H), 7,64 (s, 1H), 5,12 - 5,07 (m, 1H), 4,41 - 4,33 (m, 1H), 4,10 - 4,06 (m, 2H), 3,34 - 3,32 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 4H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 40 Etapa 1. 2-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)acetonitrila (40a)
[00274] Uma mistura de 4-nitro-1H-pirazol (10,0 g, 88,5 mmols), 2- bromoacetonitrila (21,0 g, 177 mmols) e K2CO3 (37,0 g, 266 mmols) em DMF (50 mL) foi agitada a 50°C durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (150 mL). A camada orgânica separada foi concentrada para proporcionar 40a (13,5 g, 100% de rendimento) como um óleo marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 5,18 (s, 2H). Etapa 2. 2-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)acetonitrila (40c)
[00275] A uma mistura que consiste em 40a (13,5 g, 88,5 mmols), NH4Cl (71 g, 1327 mmols), EtOH (50 ml) e H2O (10 mL) foi adicionado pó de Fe (17,4 g, 310 mmols) a 80°C. A mistura foi agitada a 80°C durante 4 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (PE: EtOAc = 1:1) para proporcionar 40c (4,0 g, 40% de rendimento) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,14 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,06 (s, 2H). Etapa 3. Ácido 4-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (40b)
[00276] 2,4-Dicloro-5-metilpirimidina (14,7 g, 90,2 mmols), ácido 4- boronobenzoico (15 g, 90,2 mmols), Na2CO3 (19,2 g, 181,1 mmols) e Pd(PPh3)4 (5,3 g, 4,6 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de ACN e H2O (200 mL, V/V=1:1). A solução resultante foi agitada a 90°C sob uma atmosfera de N2 de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL * 3). A fase aquosa foi acidificada com HCl a 1N para um pH = 2 e a mistura foi filtrada para proporcionar o produto do título (19,8 g, 88% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H). Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoico (40d)
[00277] Composto 40b (3 g, 12,1 mmols), 40c (1,5 g, 12,1 mmols) e TsOH (208 mg, 1,21 mmol) foram dissolvidos em n-BuOH (30 mL). A solução acima foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (100 mL) e NaOH aq. (0,5N, 100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL * 3). A fase aquosa foi acidificada com HCl (1N) para um pH = 2. O sólido formado foi filtrado para proporcionar o composto do título (2,8 g, 70% de rendimento) como um sólido verde escuro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,20 (s, 3H). Etapa 5. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (40)
[00278] Composto 40 (19 mg) foi sintetizado em 20% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 40d (80 mg, 0,24 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (174 mg, 0,72 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 2,97 min, m/z (M+H) +=387,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 41 & Exemplo 42 Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoato de metila (41a)
[00279] Composto 41a (440 mg) foi sintetizado em 35% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 34b (967 mg, 3,42 mmols) e 40c (500 mg, 4,1 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,58 min, m/z (M+H) += 369,1. Etapa 2. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (41b) & ácido 4-(2-((1-(2-amino-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)benzoico (42a)
[00280] Compostos 41b & 42a (282 mg, proporção= 1:1) foram sintetizados usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 41a (440 mg, 1,19 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR1 = 0,97 min, m/z (M+H) += 373,1, LC-MS (Método 3): tR2 = 1,09 min, m/z (M+H) += 355,1. Etapa 3. 4-(5-Cloro-2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(cianometil)benzamida (41) & 4-(2-((1-(2-amino-2-oxoetil)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (42)
[00281] Compostos 41 (13,2 mg) & 42 (6,0 mg) foram sintetizados usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 41b & 42a (70 mg) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (37 mg, 0,395 mmol) como matérias-primas.
[00282] 41：LC-MS (Método 1): t1 = 3,43 min, m/z (M+H) += 393,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (s, 1H), 9,38-9,34 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,94 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H).
[00283] 42：LC-MS (Método 1): t2 = 3,07 min, m/z (M+H) += 411,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,36 - 9,34 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H). Exemplo 43 Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino) pirimidin-4-il)benzoato de metila (43a)
[00284] Composto 43a (50 mg) foi sintetizado em 11% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 34b (300 mg, 1,06 mmol) e 1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-amina (229 mg, 1,27 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,37 min, m/z (M+H) += 427,0. Etapa 2. 4-(5-Cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de lítio (43b)
[00285] Composto 43a (50 mg, 0,12 mmol) e LiOH.H2O (25 mg, 0,60 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de THF e H2O (1 mL, V/V = 1/1). A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 50°C. A mistura foi concentrada até secagem para proporcionar o produto desejado (48 mg, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,26 min, m/z (M+H) += 413,0. Etapa 3. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (43)
[00286] Composto 43 (10,1 mg) foi sintetizado em 19% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 43b (48 mg, 0,12 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (31 mg, 0,13 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,96 min, m/z (M+H) += 465,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,06 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,95 - 7,87 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 5,08 - 5,03 (m, 1H), 4,10 - 4,07 (m, 1H), 2,86 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,08 - 2,01 (m, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 4H), 1,60 (d, J = 9,6 Hz, 3H). Exemplo 44 Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (44)
[00287] Composto 44 (5,6 mg) foi sintetizado em 6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 43b (85 mg, 0,21 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (23 mg, 0,25 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,67 min, m/z (M+H) += 451,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,37 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,98 - 7,88 (m, 3H), 7,56 - 7,53 (m, 1H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,08 - 4,04 (m, 1H), 2,83 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,05 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,02 - 1,84 (m, 4H).
Exemplo 45 Etapa 1. 4-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)benzoato de metila (45a)
[00288] Composto 45a (1,5 g) foi sintetizado em 70% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 36 com composto 36a (1,34g, 8,04 mmols) e ácido (4- (metoxicarbonil)fenil)borônico (1,45g, 8,04 mmols) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,71 min, m/z (M+H) + =267,0. Etapa 2. 4-(2-((1-(Cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoropirimidin-4-il)benzoato de metila (45b)
[00289] Composto 45b (523 mg) foi sintetizado em 72% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 45a (500 mg, 1,9 mmol) e 40c (274 mg, 2,2 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,52 min, m/z (M+H) +=353,1. Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoropirimidin-4-il)benzoico (45c)
[00290] Composto 45b (240 mg) foi sintetizado em 53% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 45a (471 mg, 1,3 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,14 min, m/z (M+H) +=339,1.
Etapa 3. N-(cianometil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-fluoropirimidin-4-il)benzamida (45)
[00291] Composto 45 (27,1 mg) foi sintetizado em 30% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 45b (80 mg, 0,24 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (44 mg, 0,48 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,98 min, m/z (M+H) += 377,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 9,37 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,15 - 8,13 (m, 2H), 8,09 - 8,05 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H). Exemplo 46 & Exemplo 47 (S)-4-(5-cloro-2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- N-(1-cianoetil)benzamida (46) & (S)-4-(2-((1-(2-amino-2-oxoetil)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (47)
[00292] Compostos 46 (21 mg) e 47 (31 mg) foram sintetizados usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 41b & 42a (212 mg) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (291 mg, 1,20 mmol) como matérias-primas.
[00293] 46：LC-MS (Método 1): t1 = 3,49 min, m/z (M+H) += 407,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 1H), 9,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,93 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,05 - 5,01 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
[00294] 47：LC-MS (Método 1): t2 = 2,57 min, m/z (M+H) += 425,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 9,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,93 - 7,89 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 1,57 (d, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 48 Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (48b)
[00295] Composto 48b (300 mg) foi sintetizado em 79% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 1b (300 mg, 1,15 mmol) e 1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (248 mg, 1,37 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,54 min, m/z (M+H) += 407,2. Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (48c)
[00296] Composto 48c (96 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 48b (100 mg, 0,25 mmol) e LiOH.H2O (52 mg, 1,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,33 min, m/z (M+H) += 393,2. Etapa 3. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (48)
[00297] Composto 48 (33,7 mg) foi sintetizado em 31% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 48c (96 mg, 0,25 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (66 mg, 0,27 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,34 min, m/z (M+H) += 445,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,06 - 5,00 (m, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 1H), 2,85 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 1,93 - 1,87 (m, 4H), 1,58 (t, J =7,6 Hz, 3H).
Exemplo 49 N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (49)
[00298] Composto 49 (29,8 mg) foi sintetizado em 34% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 48c (80 mg, 0,2 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (37 mg, 0,4 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,84 min, m/z (M+H) += 431,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,33 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,06-3,99 (m, 1H), 2,82 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 4,4 Hz, 6H), 2,04 - 1,98 (m, 2H), 1,92 - 1,84 (m, 4H). Exemplo 50 Etapa 1. 4-(5-Fluoro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (50a)
[00299] Composto 50a (2,0 g) foi sintetizado em 44% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando composto 45a (2,96 g, 11,1 mmols) e 1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (2,40 g, 13,3 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,54 min, m/z (M+H) += 411,2.
Etapa 2. Ácido 4-(5-fluoro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (50b)
[00300] Composto 50b (1,73 g) foi sintetizado em 90% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando composto 50a (2,0 g, 4,87 mmols) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,012 min, m/z (M+H) += 397,1. Etapa 3. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-fluoro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (50)
[00301] Composto 50 (17 mg) foi sintetizado em 22% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 50b (70 mg, 0,177 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)- 2-aminopropanonitrila (47 mg, 0,193 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 2,86 min, m/z (M+H) += 449,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 9,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,05 - 5,01 (m, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 1H), 2,85 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,07 - 2,00 (m, 2H), 1,95 - 1,90 (m, 4H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 51 Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(2-Hidróxi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (51a)
[00302] Composto 51a (190 mg) foi sintetizado em 66% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 3a (239 mg, 0,6 mmol) e ácido 2-hidróxi-2- metilpropanoico (56 mg, 0,6 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,51 min, m/z (M+H) += 479,3.
Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (51b)
[00303] Composto 51b (186 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 51a (190 mg, 0,4 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,07 min, m/z (M+H) += 465,2. Etapa 3. N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropanoil)pipe- ridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (51)
[00304] Composto 51 (30 mg) foi sintetizado em 32% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 51b (90 mg, 0,19 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (35 mg, 0,38 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,14 min, m/z (M+H) += 503,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,56 - 4,54 (m, 2H), 4,42 - 4,37 (m, 3H), 4,20 (s, 1H), 3,15 - 3,03 (m, 2H), 2,28 - 2,21 (m, 5H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,52 (s, 6H). Exemplo 52 Etapa 1. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropanoil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida (52)
[00305] Composto 52 (43,5 mg) foi sintetizado em 44% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 51b (90 mg, 0,19 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (92 mg, 0,38 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,34 min, m/z
(M+H) += 517,3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,22 - 5,18 (m, 1H), 4,53 - 4,37 (m, 3H), 4,21 (s, 1H), 3,16 - 3,04 (m, 2H), 2,27 - 2,21 (m, 5H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,53 (s, 3H). Exemplo 53 (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoropirimidin-4-il)benzamida (53)
[00306] Composto 53 (24,3 mg) foi sintetizado em 26% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 45c (80 mg, 0,24 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (116 mg, 0,48 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,28 min, m/z (M+H) += 391,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,15 - 8,13 (m, 2H), 8,10 - 8,04 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,07 - 4,99 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 54 Etapa 1. (R)-(1-cianoetil)carbamato de benzila (54b)
[00307] Composto 54b (8,8 g) foi sintetizado em 96% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 208 com (R)-(1-amino-1-oxopropan-2-il)carbamato de benzila 54a (10 g, 45 mmols) como matéria-prima. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,17 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,63 - 4,56 (m, 1H), 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2. 4-Metilbenzenossulfonato de (R)-2-aminopropanonitrila (54c)
[00308] Uma mistura de 54b (4,0 g, 20 mmols), Pd/C (600 mg, 10% em peso, umedecido com aprox. 55% de água) e Pd(OH)2 (600 mg, 20% em peso, umedecido com aprox. 50% de água) em EtOAc (30 mL) foi agitada a 40°C durante 7 horas sob H2 (50 psi). O catalisador foi filtrado e ao filtrado foi adicionado TsOH (3,7 g, 20 mmols) com agitação. Após agitação durante 20 minutos em RT, o sólido formado foi coletado por meio de filtração e seco para proporcionar o produto do título (2,8 g, 59% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 3H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,59 - 4,54 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 3. (R)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (54)
[00309] Composto 54 (6,9 mg) foi sintetizado em 12% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 40d (50 mg, 0,15 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (R)-2- aminopropanonitrila 54c (72,6 mg, 0,3 mmol) como matérias-primas.
[00310] LC-MS (Método 1): tR = 3,37, m/z (M+H) += 387,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 9,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 - 8,01 (m, 3H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,06 - 4,98 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 55 Etapa 1. (S)-(1-amino-1-oxobutan-2-il)carbamato de benzila (55b)
[00311] Ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)butanoico 55a (5,0 g, 21,1 mmols) e NMM (6,4 g, 63,2 mmols) foram dissolvidos em THF (40 mL), seguido pela adição gota a gota de cloroformato de metila (4,0 g, 42,2 mmols) a 0°C durante uma hora. O sólido formado foi filtrado. Uma solução de NH3(g) em THF (30 mL, 4 M em THF) foi adicionada ao filtrado acima. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante duas horas. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc (20 mL) para proporcionar o produto do título (4,5 g, 90% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 1,23 min, m/z (M+H) += 237,1.
Etapa 2. (S)-(1-cianopropil)carbamato de benzila (55c)
[00312] Uma solução de 55b (4,5 g, 19,0 mmols) em DMF (45 mL) foi adicionado gota a gota POCl3 (12,0 mL) a 0°C durante uma hora. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (400 mL). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (300 mL*3). A camada orgânica foi concentrada para proporcionar o produto do título (3,3 g, 80% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,48 (dd, J = 14,8 Hz, 7,2 Hz, 1H), 1,79 - 1,71 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3. (S)-2-aminobutanonitrila (55d)
[00313] Uma mistura de 55c (3,3 g, 15,1 mmols), Pd/C (330 mg, 10% em peso, umedecido com aprox. 55% de água) e Pd(OH)2 (330 mg, 20% em peso, umedecido com aprox. 50% de água) em EtOAc (30 ml) foi agitada a 40°C durante 6 horas sob H2 (50 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto bruto (720 mg, 57% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,62 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,41 - 2,10 (m, 2H), 1,64 - 1,57 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa.4 (S)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (55)
[00314] Composto 55 (13,3 mg) foi sintetizado em 16% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 40d (70 mg, 0,21 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (88 mg, 1,05 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,51 min, m/z (M+H) += 401,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,93 - 4,91 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,95 - 1,90 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 56 Etapa 1. 4-(5-Fluoro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (56a)
[00315] Composto 56a (420 mg) foi sintetizado em 92% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 45a (320 mg, 1,2 mmol) e 1-(4-(4-amino- 1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (300 mg, 1,2 mmol) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,63 - 4,58 (m, 2H), 4,42 - 4,35 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,05 (t, J =16,0 Hz, 2H), 2,28 - 2,24 (m, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,36 (s, 9H). Etapa 2. Ácido 4-(5-Fluoro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (56b)
[00316] A uma solução que consiste em 56a (90 mg, 0,237 mmol), THF (2 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH.H2O (30 mg, 0,711 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada em RT durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com HCl aq. a 2N e concentrada até secagem para proporcionar o produto bruto (87 mg, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,23 min, m/z (M+H) += 467,2. Etapa 3. N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (56)
[00317] Composto 56 (68,5 mg) foi sintetizado em 73% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 56b (87 mg, 0,19 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (19 mg, 0,21 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 6,41min, m/z (M+H) += 505,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 9,65 (s, 1H), 9,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 5H), 2,96 (t, J =12,4 Hz, 2H), 2,04 (d, J =10,0 Hz, 2H), 1,77 - 1,74 (m, 2H), 1,22 (s, 9H). Exemplo 57 (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-fluoro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (57)
[00318] Composto 57 (49,3 mg) foi sintetizado em 46% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 56b (97 mg, 0,21 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (56 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,33 min, m/z (M+H) += 519,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 9,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,03 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 3H), 2,96 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,05 (d, J =16,8 Hz, 2H), 1,77 - 1,73 (m, 2H), 1,57 (d, J =7,6 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H). Exemplo 58
(R)-4-(5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (58)
[00319] Composto 58 (5,5 mg) foi sintetizado em 6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 43b (82,8 mg, 0,20 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (R)- 2-aminopropanonitrila (48,4 mg, 0,20 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 2,97 min, m/z (M+H) += 465,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 5H), 7,50 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,22 - 5,15 (m, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 2,99 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,18 - 2,13 (m, 4H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,68 (d, J = 11,2 Hz, 3H). Exemplo 59 (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-fluoro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (59)
[00320] Composto 59 (2,5 mg) foi sintetizado em 3% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando (S)-2-aminobutanonitrila (25 mg, 0,30 mmol) e 50b (60 mg, 0,15 mmol) como matérias-primas.
[00321] LC-MS (Método 1): tR = 10,71 min, m/z (M+H) += 463,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,12 - 5,06 (m, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 3,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 - 1,97 (m, 8H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 60 Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoato de metila (60a)
[00322] Composto 60a (2,0 g) foi sintetizado em 52% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 34 usando 34b (3,0 g, 10,5 mmols) e 1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-amina (1,55 g, 10,5 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,60 - 3,56 (m, 1H), 1,15 - 1,11 (m, 2H), 1,03 - 0,96 (m, 2H). Etapa 2. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (60b)
[00323] Composto 60b (1,93 g) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 60a (2,0 g, 5,42 mmols) e LiOH.H2O (683 mg, 16,3 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,166 min, m/z (M+H) += 356,1. Etapa 3. 4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-((1-cianociclopropil)metil)benzamida (60)
[00324] Composto 60 (14,6 mg) foi sintetizado em 15% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 60b (80 mg, 0,22 mmol) e 1- (aminometil)ciclopropanocarbonitrila (26 mg, 0,27 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificada por meio de prep- HPLC (Método A). LC-MS (Método 1): tR = 3,850 min, m/z (M+H) += 434,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,04 (t, J = 5,6 Hz,
1H), 8,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 - 7,90 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 1H), 3,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,26 - 1,23 (m, 2H), 1,16 - 1,13 (m, 2H), 0,98 - 0,92 (m, 4H). Exemplo 61 (S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- N-(1-cianopropil)benzamida (61)
[00325] Composto 61 (12,5 mg) foi sintetizado em 21% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 60b (50 mg, 0,14 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (59 mg, 0,70 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,08 min, m/z (M+H) += 422,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 10,0 Hz, 3H), 7,50 (s, 1H), 4,94 – 4,88 (m, 1H), 3,69 - 3,64 (m. 1H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,03 (t, J = 14,8 Hz, 3H), 0,98 - 0,89 (m, 4H). Exemplo 62
(R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (62)
[00326] Composto 62 (13,6 mg) foi sintetizado em 15% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 48c (80 mg, 0,20 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (R)-2-aminopropanonitrila (99 mg, 0,40 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,08 min, m/z (M+H) += 445,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 4,06 - 4,00 (m, 1H), 2,83 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,05 - 1,99 (m, 2H), 1,95 - 1,84 (m, 4H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 2H). Exemplo 63 (R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-fluoro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (63)
[00327] A uma mistura que consiste em 50b (70 mg, 0,18 mmol), 4- metilbenzenossulfonato de (R)-2-aminopropanonitrila (51 mg, 0,21 mmol) e DMF (2 mL) foram adicionados HATU (101 mg, 0,27 mmol) e TEA (54 mg, 0,54 mmol) sequencialmente. A mistura foi agitada em RT durante 18 horas. A mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi diluído com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL * 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (método A) para proporcionar o produto do título (16,4 mg, 21% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método
1): tR = 3,49 min, m/z (M+H) += 449,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,05 - 5,01 (m, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 1H), 2,84 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,96 - 1,90 (m, 4H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 64 Etapa 1. 3-((Metilsulfonil)óxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carboxilato de (1R,3s,5S)-terc-butila (64b)
[00328] A uma solução de 64a (2,5 g, 11,0 mmols; número CAS 194222-05-4) e TEA (3,3 g, 33,0 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado MsCl (2,5 g, 22,0 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante duas horas. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (50 mL * 2). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar o produto desejado, 76b (3,4 g, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,99 - 4,95 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,14 - 2,07 (m, 2H), 1,87 - 1,86 (m, 2H), 1,73 - 1,72 (m, 2H), 1,62 - 1,60 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 2. 3-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carboxilato de (1R,3r,5S)-terc-butila (64c)
[00329] A uma mistura bem agitada que consiste em 64b (3,4 g, 11,1 mmols), 4-nitro-1H-pirazol (630 mg, 5,57 mmols) e NMP (40 mL) foi adicionado Cs2CO3 (5,4 g, 16,7 mmols) em uma porção. A mistura foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até secagem para proporcionar o produto bruto desejado (1,8 g, 100% de rendimento) como um óleo marrom. LC-MS (Método 3): tR = 1,66 min, m/z (M+H-56) += 267,1. Etapa 3. Cloridrato de (1R,3r,5S)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8- azabiciclo[3,2,1]octano (64d)
[00330] Composto 64d (620 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quinta etapa do Exemplo 1 (1,3 g, 4,03 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,50 min, m/z (M+H) += 223,1. Etapa 4. Ciclopropil((1R,3r,5S)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona (64e)
[00331] Composto 64e (260 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 24 com 64d (200 mg, 0,90 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (141 mg, 1,35 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 3): tR = 1,36 min, m/z (M+H) += 291,1. Etapa 5. ((1R,3r,5S)-3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)(ciclopropil)metanona (64f)
[00332] Composto 64f (230 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 64e (260 mg, 0,90 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,98 min, m/z (M+H) += 261,1.
Etapa 6. Ácido 4-(2-((1-((1R,3r,5S)-8-(ciclopropanocarbonil)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)benzoico (64g)
[00333] 64f (250 mg, 0,96 mmol), 40b (238 mg, 0,96 mmol) e ácido 4-metilbenzenossulfônico (17 mg, 0,096 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5 ml). A mistura resultante foi agitada a 120°C durante 3 horas em um tubo selado. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida em fase reversa para proporcionar o produto do título (320 mg, 71% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,14 min, m/z (M+H) += 473,2. Etapa 7. N-(cianometil)-4-(2-((1-((1R,3r,5S)-8- (ciclopropanocarbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (64)
[00334] Composto 64 (30 mg) foi sintetizado em 39% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 64g (70 mg, 0,15mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (70 mg, 0,75 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,38 min, m/z (M+H) += 511,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 9,35 - 9,32 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,37 - 4,34 (m, 2H), 2,67 - 2,60 (m, 2H), 2,33 - 2,24 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,97 - 1,80 (m, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 2H), 1,23 (s, 1H), 0,76 - 0,64 (m, 4H).
Exemplo 65 Etapa 1. 3-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carboxilato de(1R,3r,5S)-terc-butila (65b)
[00335] Composto 65b (450 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 64c (500 mg, 1,55 mmol) como matérias- primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,17 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,23 - 4,19 (m, 2H), 4,15 - 4,13 (m, 1H), 2,17 - 2,12 (m, 2H), 1,95 - 1,94 (m, 2H), 1,85 - 1,81 (m, 2H), 1,72 - 1,68 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2. 3-(4-((4-(4-(Metoxicarbonil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de (1R,3r,5S)-terc-butila (65c)
[00336] Composto 65c (510 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 com 65b (400 mg, 1,37 mmol) e 1b (240 mg, 0,91 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,83 min, m/z (M+H) += 519,2. Etapa 3. Cloridrato de 4-(2-((1-((1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3,2,1]octan- 3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (65d)
[00337] Composto 65d (420 mg) foi sintetizado em 97% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 com 65c (510 mg, 0,98 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,46 min, m/z (M+H) += 419,2. Etapa 4. 4-(5-Metil-2-((1-((1R,3r,5S)-8-(1-metilciclopropanocarbo- nil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzoato de metila (65e)
[00338] Composto 65e (160 mg) foi sintetizado em 36% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 38 com 65d (370 mg, 0,89 mmol) e ácido 1- metilciclopropanocarboxílico (89 mg, 0,89 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,65 min, m/z (M+H) += 501,2. Etapa 5. Ácido 4-(5-metil-2-((1-((1R,3r,5S)-8-(1-metilciclopropano- carbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoico (65f)
[00339] Composto 65f (155 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 65e (160 mg, 0,32 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,20 min, m/z (M+H) += 487,2. Etapa 6. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-((1R,3r,5S)-8-(1- metilciclopropanocarbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (65)
[00340] Composto 65 (15 mg) foi sintetizado em 20% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 65f (70 mg, 0,14 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (67 mg, 0,72 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificada por meio de prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 10,25 min, m/z (M+H) += 525,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,28 - 4,25 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,04 (s, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 4H), 1,36 (s, 3H), 0,94 (s, 2H), 0,59 (s, 2H).
Exemplo 66 Etapa 1. 4-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona (66b)
[00341] A uma suspensão que consiste em 4a (1,9 g, 17,0 mmols), 4-hidroxipiperidin-2-ona (1,3 g, 11,3 mmols), PPh3 (4,5 g, 17,0 mmols) e THF (20 mL) foi adicionado DIAD (3,4 g, 17,0 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante 18 horas e concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (PE:EtOAc = 2:1) para proporcionar 66b como um sólido amarelo (1,1 g, 48% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,72 - 4,69 (m, 1H), 3,46 - 3,40 (m, 2H), 2,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 - 2,39 (m, 2H). Etapa 2. 1-Metil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona (66c)
[00342] A uma suspensão que consiste em 66b (200 mg, 0,95 mmol), CH3I (176 mg, 1,24 mmol) e DMF (2 mL) foi adicionado NaH (57,2 mg, 1,43 mmol, 60% em óleo mineral) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante 40 mins. A mistura foi diluída com água (1 ml) e extraída com EtOAc (6 mL). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (2 mL) e concentrada até secagem para proporcionar 66c como um sólido amarelo (180 mg, 85% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 1,03 min, m/z (M+H) += 225,1. Etapa 3. 4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)-1-metilpiperidin-2-ona (66d)
[00343] Composto 66d (200 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 66c (180 mg, 0,80 mmol) como matérias- primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,46 - 3,36 (m, 2H), 2,97 - 2,93 (m, 2H), 2,40 - 2,37 (m, 2H). Etapa 4. Ácido 4-(5-Metil-2-((1-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (66e)
[00344] Composto 66e (140 mg) foi sintetizado em 51% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 com 66d (130 mg) e 40b (166 mg) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 1,07 min, m/z (M+H) +=407,1. Etapa 5. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (66)
[00345] Composto 66 (2,7 mg) foi sintetizado em 4% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 66e (70 mg, 0,17mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (79 mg, 0,85 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,63 min, m/z (M+H) += 445,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,59 - 4,57 (m, 1H), 4,42 - 4,27 (m, 2H), 3,26 - 3,17 (m, 2H), 2,88 - 2,78 (m, 5H), 2,27 - 2,19 (m, 5H). Exemplo 67
Etapa 1. 4-Nitro-1-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol (67b)
[00346] A uma solução que consiste em 4a (1 g, 8,8 mmols), tetra- hidro-2H-piran-3-ol (1 g, 9,8 mmols), PPh3 (3,34 g, 12,7 mmols) e THF (20 mL) foi adicionado DIAD (2,57 g, 12,7 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C ~ RT durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada até secagem e purificada por meio de cromatografia rápida (PE:EtOAc = 4:1) para proporcionar o produto (1,5 g, 78% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 4,37 - 4,33 (m, 1H), 4,10 - 4,08 (m, 1H), 3,89 - 3,81 (m, 2H), 3,71 - 3,66 (m, 1H), 2,23 - 2,15 (m, 2H), 1,81 - 1,72 (m, 2H). Etapa 2. 1-(Tetra-hidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol-4-amina (67c)
[00347] Composto 67c (1,2 g) foi sintetizado em 92% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 67b (1,5 g, 7,6 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,60 min, m/z (M+H) += 168,1. Etapa 3. 4-(5-Metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (67d)
[00348] Composto 67d (90 mg) foi sintetizado em 20% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 67c (230 mg, 1,37 mmol) e 1b (300 mg, 1,15 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,55 min, m/z (M+H) += 394,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,28 - 4,22 (m, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 - 3,90 (m, 1H), 3,69 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,22 - 2,20 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 1,85 - 1,74 (m, 2H). Etapa 4. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (67e)
[00349] Composto 67e (86 mg) foi sintetizado em 99% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do
Exemplo 3 com 67d (90 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,36 min, m/z (M+H) += 380,0. Etapa 5. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (67)
[00350] Composto 67 (33,1 mg) foi sintetizado em 34% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 67e (86 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (64 mg, 0,69 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 4,93 min, m/z (M+H) += 418,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 9,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,57 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,73 - 1,61 (m, 2H). Exemplo 68 Etapa 1. Cis-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-ol (68b)
[00351] Composto 68a (4 g, 32,2 mmols) e Pd/C (4 g, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) foram dissolvidos em EtOH (40 ml) e a suspensão resultante foi agitada em RT sob H2 (50 psi) durante 18 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto desejado (4g, bruto) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,90 - 3,75 (m, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 1,96 - 1,90 (m, 3H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,15 - 1,09 (m, 2H). Etapa 2. Cis-2,6-dimetilmetanossulfonato de tetra-hidro-2H-piran-4- ila (68c)
[00352] A uma mistura que consiste em 68b (1,0 g, 7,69 mmols), Et3N (2,3 g, 23,07 mmols) e DCM (20 mL) foi adicionado MsCl (1,76 g, 15,37 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 100: 1) para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor (1,35 g, 84% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 4,84 - 4,76 (m, 1H), 3,54 - 3,46 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,12 - 2,08 (m, 2H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Etapa 3. 1-(Cis-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-4-nitro-1H- pirazol (68d)
[00353] Uma solução de 68c (1,35 g, 6,47 mmols), 4-nitro-1H-pirazol (366 mg, 3,23 mmols) e Cs2CO3 (3,2 g, 9,69 mmols) em 20 mL de NMP foi agitada a 140°C durante 18 horas sob uma atmosfera de N2. A mistura foi esfriada para a RT, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 3:1) para proporcionar o produto do título (655 mg, 89% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,40 min, m/z (M+H) += 226,1. Etapa 4. 1-(Cis-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- amina (68e)
[00354] Uma mistura de 68d (655 mg, 2,89 mmols) e Pd/C (100 mg,
paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) em MeOH (20 ml) foi agitada a 50°C sob H2 (50 psi) durante 18 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto desejado (523 mg, 92% de rendimento) como um óleo marrom. LC-MS (Método 3): tR = 0,74 min, m/z (M+H) += 196,2. Etapa 5. 4-(2-((1-(Cis-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de butila (68f)
[00355] Composto 68f (468 mg) foi sintetizado em 64% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 40 com 40b (392mg, 1,58 mmol) e 68e (463 mg, 2,37 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,89 min, m/z (M+H) += 464,3. Etapa 6. Ácido 4-(2-((1-(Cis-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (68g)
[00356] Composto 68g (411 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 68f (468 mg,1,01 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,11 min, m/z (M+H) += 408,2. Etapa 7. N-(cianometil)-4-(2-(1-cis-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (68)
[00357] Composto 68 (14,9 mg) foi sintetizado em 23% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 68g (60 mg, 0,15 mmol) e cloridrato de aminoacetonitrila (68 mg, 0,74 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,25 min, m/z (M+H) +=446,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,14(s, 1H), 8,02 - 8,00 (m, 2H), 7,82 - 7,79 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,80 - 3,76 (m, 2H), 2,31 - 2,26 (m, 5H), 1,76 - 1,69 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Exemplo 69 Etapa 1. (1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-ol (69b)
[00358] A uma solução de 69a (2 g, 15,9 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada uma solução de LiAlH4 (13 mL, 32 mmols, 2,5 M em THF) a 0°C. Após agitação durante uma hora em RT, a mistura foi diluída com THF (100 mL) e novamente esfriada para 0°C. A mistura de reação foi extinta com água (1,2 mL) e NaOH aq. a 10% (1,2 mL), seguido por água (3,6 mL). A mistura resultante foi diluída com EtOAc (50 mL) e, então, agitada durante 10 horas em RT. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto desejado (2,03 g) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,48 - 4,37 (m, 1H), 4,14 - 3,17 (m, 1H), 3,71 - 3,68 (m, 1H), 2,30 - 2,23 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 3H), 1,78 - 1,45 (m, 4H). Etapa 2. 1-((1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-4-nitro-1H-pirazol (69c)
[00359] A 69b (1,61 g, 12,5 mmols), TEA (3,8 g, 37,5 mmols) e DCM (20 mL) foi adicionado MsCl (2,1 g, 18,7 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante duas horas e, então, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (50 mL). A fase orgânica separada foi concentrada até secagem para proporcionar o intermediário bruto metanossulfonato de (1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-ila (2,5 g, 96% de rendimento) como um óleo amarelo. Uma mistura de metanossulfonato de (1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-ila (2,5 g, 12,1 mmols), 4-nitro-1H-pirazol (1,4 g, 12,1 mmols) e K2CO3 (5 g, 36,3 mmols) em 40 mL de DMF foi agitada a 60°C de um dia para o outro. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). A fase orgânica separada foi concentrada e purificada por meio de uma coluna de sílica gel (PE:EtOAc = 2:1) para proporcionar 69c (2 g, 76% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 4,70 - 4,40 (m, 1H), 4,26 - 4,22 (m, 1H), 4,05- 4,00 (m, 1H), 2,20 - 1,90 (m, 4H), 1,90 - 1,85 (m, 2H), 1,57 - 1,52 (m, 2H). Etapa 3. 1-((1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4- amina (69d)
[00360] Composto 69c (2 g, 8,96 mmols) e paládio a 10% sobre carbono (400 mg) foram suspensos em MeOH (40 mL). A mistura resultante foi agitada em RT durante duas horas sob H2 (50 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (CH 3CN a 5- 95% em água) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (400 mg, produto bruto, 23% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 0,42 min, m/z (M+H) += 194,0. Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-((1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (69e)
[00361] Uma mistura de 69d (100 mg, 0,52 mmol), 40b (194 mg, 0,78 mmol) e TsOH (9 mg, 0,052 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até secagem sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia rápida em fase reversa (ACN em água a partir de 5% a 60%) para proporcionar o produto desejado (160 mg, 76% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,09 min, m/z (M+H) += 406,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,42 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60 -
4,51 (m, 0,6H), 4,41 (br.s, 2H), 4,41 - 4,30 (m, 0,4H), 2,19 (s, 3H), 2,01 - 1,95 (m, 2H), 1,86 - 1,82 (m, 5H), 1,72 - 1,52 (m, 1H). Etapa 6. 4-(2-((1-((1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (69)
[00362] Composto 69 (30,1 mg) foi sintetizado em 56% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 69e (50,0 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (34,0 mg, 0,37 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,29 min, m/z (M+H) += 444,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 - 9,38 (m, 1H), 9,32 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 - 8,37 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 - 7,54 (m, 1H), 4,58 - 4,53 (m, 0,6H), 4,41 (br.s, 2H), 4,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,33 -4,31 (m, 0,4H), 2,38 - 2,23 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,02 - 1,95 (m, 2H), 1,86 - 1,83 (m, 4H), 1,66 - 1,56 (m, 1H). Exemplo 70 4-(2-((1-((1R,5S)-8-oxabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-((S)-1-cianoetil)benzamida (70)
[00363] Composto 70 (27,6 mg) foi sintetizado em 50% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 69e (50,0 mg, 0,12 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (89,0 mg, 0,37 mmol) como matérias-primas.
[00364] LC-MS (Método 1): tR = 3,43 min, m/z (M+H) += 458,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 7,2
Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,61 - 4,51 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,50 - 2,49 (m, 1H), 2,34 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 4H) Exemplo 71 Etapa 1. 3-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (71b)
[00365] Uma mistura de 4a (2,0 g, 17,7 mmols), 3-hidroxiazetidina-1- carboxilato de terc-butila (3,1 g, 17,7 mmols) e PPh3 (7,0 g, 26,5 mmols) em THF (50 mL) foi agitada a 0°C durante 5 minutos. Então, DIAD (5,4 g, 26,5 mmols) foi adicionado à mistura de reação. Após agitação durante 16 horas em RT, a mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica separada foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (PE: EtOAc = 10:1) para proporcionar o produto bruto (4,7 g, 100% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 5,09 - 5,06 (m, 1H), 4,45 - 4,41 (m, 2H), 4,35 - 4,31 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2. 3-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (71c)
[00366] Uma mistura de 71b (4,0 g, 14,9mmols) e paládio a 10% sobre carbono (400 mg) em MeOH (8 mL) foi agitada em RT durante 12 horas sob H2 (50 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna (DCM: MeOH = 20:1) para proporcionar o produto do título (1,3 g, 35% de rendimento) como um sólido vermelho. LC-MS (Método 3): tR = 1,160 min, m/z (M+H-56)+= 183,1. Etapa 3. 3-(4-((4-(4-(Metoxicarbonil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (71d)
[00367] Composto 71c (800 mg, 3,36 mmols), 1b (880 mg, 3,36 mmols), Pd2(dba)3 (308 mg, 0,34 mmol), XantPhos (320 mg, 0,67 mmol) e Cs2CO3 (2,16 g, 6,72 mmols) foram dissolvidos em dioxano (20 mL). A mistura acima foi agitada a 110°C durante duas horas sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação foi esfriada para a RT, concentrada até secagem e purificada por meio de cromatografia rápida (PE: EtOAc = 1: 1) para proporcionar o produto do título (1,5 g, 75% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 1,67 min, m/z (M+H)+= 465,2. Etapa 4. 4-(2-((1-(Azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (71e)
[00368] Composto 71d (1,1 g, 0,25 mmol) foi dissolvido em MeOH (20 mL), seguido pela adição de uma solução de HCl(g) em metanol (2N, 8 mL). A mistura resultante foi agitada em RT durante 4 horas. A mistura foi concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de fase reversa (acetonitrila em água a partir de 5 a 50%) para proporcionar o produto do título (600 mg, 70% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,33 min, m/z (M+H)+= 365,1, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 9,12 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 5,39 - 5,37(m, 1H), 4,30 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,20 (s, 3H). Etapa 5. 4-(2-((1-(1-(Ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (71f)
[00369] Uma mistura de 71e (200 mg, 0,55 mmol) e DIPEA (213mg, 1,65 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada a 0°C durante 5 minutos. Então, cloreto de ciclopropanocarbonila (86 mg, 0,82 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após agitação durante duas horas em RT, a mistura de reação foi concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (PE:EtOAc = 3:7) para proporcionar o produto (160 mg, 67% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,45 min, m/z (M+H) += 433,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,27 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,57 (m, 1H), 0,72 (m, 4H). Etapa 6. Ácido 4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (71g)
[00370] Composto 71f (160 mg, 0,37mmol) e LiOH.H2O (62,0 mg, 1,48 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de THF e H2O (6 mL, V: V = 1: 1). A mistura acima foi agitada em RT durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada até secagem para proporcionar o produto bruto (150 mg, 97% de rendimento) como um sólido laranja. LC-MS (Método 3): tR = 1,05 min, m/z (M+H) += 419,1. Etapa 7. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)azetidin- 3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (71)
[00371] Composto 71 (4 mg) foi sintetizado em 6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo
1 usando 71e (60 mg, 0,14 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (35 mg, 0,14 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,81 min, m/z (M+H) += 471,3, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (s 1H), 5,27 - 5,21 (m, 1H), 5,12 - 5,06 (m, 1H), 4,79 - 4,77 (m, 1H), 4,65 - 4,62 (m, 1H), 4,47 - 4,43 (m, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,69 - 1,59 (m, 4H), 0,90 - 0,83 (m, 4H). Exemplo 72 Etapa 1. 1-(2-Metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-4-nitro-1H-pirazol (72b)
[00372] Composto 72b (1,8 g) foi sintetizado em 97% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 71 usando 4a (1,0 g, 8,8 mmols) e 2-metiltetra-hidro-2H-piran- 4-ol (1,0 g, 8,8 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,37 min, m/z (M+H) += 212,1. Etapa 2. 1-(2-Metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-amina (72c)
[00373] Composto 72c (3,4 g) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 71 usando 72b (3,7 g, 17,6 mmols) como matérias-primas. LC- MS (Método 3): tR = 0,60 min, m/z (M+H) += 182,1.
Etapa 3. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (72d)
[00374] Composto 72d (110 mg) foi sintetizado em 47% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 69 usando 72c (217 mg, 1,2 mmol) e 1b (150 mg, 0,6 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,07 min, m/z (M+H) += 394,2. Etapa 4. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(2-metiltetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (72)
[00375] Composto 72 (32 mg) foi sintetizado em 27% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 72d (110 mg, 0,28 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (52 mg, 0,56 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 7,79 min, m/z (M+H) += 432,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 4,60 - 4,56 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,91 - 3,87 (m, 2H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 2,37 - 2,10 (m, 6H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,23 (d, J = 8,4 Hz, 3H). Exemplo 73 N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-(cis-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (73)
[00376] Composto 73 (22 mg) foi sintetizado em 20% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 68g (100 mg, 0,25 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-
2-aminopropanonitrila (65 mg, 0,27 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,34 min, m/z (M+H) += 460,3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 5,13 - 5,07 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,80 - 3,76 (m, 2H), 2,31 - 2,26 (m, 5H), 1,76 - 1,67 (m, 5H), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Exemplo 74 Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(1-Hidroxiciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (74b)
[00377] Composto 3a (800 mg, 2,04 mmols), ácido 1-hidroxiciclopro- panocarboxílico (208 mg, 2,04 mmols), DIPEA (789 mg, 6,12 mmols), EDCI (482 mg, 2,45 mmols) e HOBT (330,7 mg, 2,45 mmols) foram dissolvidos em DMF (8 mL). A mistura resultante foi agitada em RT de um dia para o outro. H2O (10 mL) foi adicionado à solução acima, seguido por extração com EtOAc (10 mL*3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de prep-HPLC para proporcionar o produto desejado (500 mg, 51% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,47 min, m/z (M+H) += 477,2. Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (74c)
[00378] Composto 74b (190 mg, 0,4 mmol) e (CH3)3SiOK (154 mg, 1,2 mmol) foram dissolvidos em THF (seco, 2 mL). A solução resultante foi agitada em RT durante uma hora. A mistura de reação foi ajustada com HCl (aq., 10%) para um pH = 2~3 e concentrada sob vácuo para proporcionar o produto desejado (400 mg, bruto, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 0,84 min, m/z (M+H) + = 463,2.
Etapa 3. N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(1-hidroxiciclopropanocarbonil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (74)
[00379] Composto 74 (50 mg) foi sintetizado em 25% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 74c (400 mg, bruto, 0,4 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (44 mg. 0,48 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,30 min, m/z (M+H) += 501,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 9,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,34 (m, 5H), 3,14 - 2,83 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 0,92 (dd, J1 = 8,4, 4,0 Hz, 2H), 0,76 (d, J = 2,4 Hz, 2H). Exemplo 75 Etapa 1. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (75b)
[00380] Composto 75a (1,7 g, 5,08 mmols), metanossulfonato de tetra-hidro-2H-piran-4-ila (2,3 g, 12,7 mmols) e carbonato de césio (8,3 g, 25,4 mmols) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (15 mL). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 16 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (eluente: acetonitrila a 5% a 95% em água) para proporcionar o produto desejado 89b (620 mg, 32% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,11 min, m/z (M+H) + =380,2.
Etapa 2. (S)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamida (75)
[00381] Composto 75 (65 mg) foi sintetizado em 65% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 75b (80 mg, 0,21 mmol) e cloridrato de (S)-1,1,1- trifluoropropan-2-amina (63 mg, 0,42 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,27 min, m/z (M+H) += 475,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 4,92 - 4,86 (m, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 3,94 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,47 - 3,41(m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,93 - 1,84 (m, 4H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 76 4-(5-Metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (76)
[00382] Composto 76 (74,2 mg) foi sintetizado em 77% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 75b (80 mg, 0,21 mmol) e 2,2,2-trifluoroetanamina (42 mg, 0,42 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,30 min, m/z (M+H) += 461,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 9,21 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,37 - 4,29 (m, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 2H), 3,94 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,48 - 3,41(m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,92 - 1,84 (m, 4H).
Exemplo 77 4-(5-Metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida (77)
[00383] Composto 77 (69 mg) foi sintetizado em 69% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 75b (80 mg, 0,21 mmol) e 3,3,3-trifluoropropan-1-amina (63 mg, 0,42 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,42 min, m/z (M+H) += 475,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,81 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,35 - 4,30 (m, 1H), 3,94 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,55 - 3,50 (m, 2H), 3,47 - 3,41 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,92 - 1,83 (m, 4H). Exemplo 78 4-(5-Cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-((1-cianociclopropil)metil)benzamida (78)
[00384] Composto 78 (73,6 mg) foi sintetizado em 77% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 39b (80 mg, 0,2mmol) e 1-
(aminometil)ciclopropanocarbonitrila (38 mg, 0,4 mmol) como matérias- primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 3,22 min, m/z (M+H) += 478,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,04 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (br s, 3H), 7,57 (s, 1H), 4,36-4,32 (m, 1H), 3,95-3,92 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 4H), 1,93-1,87 (m, 4H), 1,25- 1,22 (m, 2H), 1,19-1,13 (m, 2H). Exemplo 79 (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(1-hidroxiciclopropanocarbonil) piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (79)
[00385] Composto 79 (56 mg) foi sintetizado em 29% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 74c (250 mg, bruto, 0,378 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (109,7 mg, 0,454 mmol) como matérias- primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 3,03 min, m/z (M+H) += 515,3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,10 (dd, J1 = 14,4, 6,8 Hz, 1H), 4,89 - 4,55 (m, 2H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 3,21 - 2,86 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,07 - 1,92 (m, 2H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (s, 2H), 0,92 (d, J = 2,4 Hz, 2H).
Exemplo 80 4-(5-Cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(2-ciano-2-metilpropil)benzamida (80)
[00386] Composto 80 (47,4 mg) foi sintetizado em 79% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 39b (50 mg, 0,12 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de 3-amino-2,2-dimetilpropanonitrila (68 mg, 0,25 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 3,30 min, m/z (M+H) += 480,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 8,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,90 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 4,37 - 4,31 (m, 1H), 3,93 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 - 3,41 (m, 2H), 1,93 - 1,92 (m, 4H), 1,36 (s, 6H). Exemplo 81
Etapa 1. 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (81a)
[00387] Composto 1b (5,0 g, 19,10 mmols), 4-amino-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila (5,20 g, 28,6 mmols) e TsOH (328 mg, 1,91 mmol) foram dissolvidos em 1, 4-dioxano (5 mL). A solução resultante foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada, diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (300 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL*2), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: DCM: MeOH = 20:1) para proporcionar o produto desejado (1,6 g, 27% de rendimento) como um sólido verde. LC-MS (Método 3): tR = 1,40 min, m/z (M+H) += 310,1. Etapa 2. 4-(2-((1-(2-Ciano-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (81b)
[00388] Composto 81a (300 mg, 0,97 mmol), metanossulfonato de 2- ciano-2-metilpropila (344 mg, 1,94 mmol) e Cs2CO3 (629 mg, 1,94 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,5 mL). A mistura foi agitada a 120°C de um dia para o outro e esfriada para a RT. Água (30 mL) e EtOAc (60 mL) foram adicionados à solução acima. A camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuo para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: DCM: MeOH = 10:1) para proporcionar o produto do título (255 mg, 67% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,55 min, m/z (M+H) += 391,2. Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-(2-ciano-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzoico (81c)
[00389] Composto 81c (200 mg) foi sintetizado em 83% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 81b (250 mg, 0,64 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,10 min, m/z (M+H) += 377,1.
Etapa 4. 4-(2-((1-(2-Ciano-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (81)
[00390] Composto 81 (80 mg) foi sintetizado em 33% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 81c (200 mg, 0,53 mmol) e 2,2,2-trifluoroetanamina (63 mg, 0,64 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,09 min, m/z (M+H) += 458,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 9,22 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,02 - 8,00 (m, 3H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,17 - 4,09 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,31 (s, 6H). Exemplo 82 Etapa 1. 4-(4-((4-(4-((Cianometil)carbamoil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (82a)
[00391] Composto 82a (22,5 mg) foi sintetizado em 77% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 1d (272 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (32,8 mg, 0,57 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,63 min, m/z (M+H) += 517,3;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,41 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,32 - 4,26 (m, 1H), 4,17 - 4,13 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,14 - 2,12 (m, 2H), 1,90 - 1,86 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2. Cloridrato de N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(5-metil-2-((1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (82)
[00392] Composto 82a (50 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em
HCl/EtOAc (2 N, 2 mL) e a solução resultante foi agitada em RT durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de Prep-HPLC (método A) para proporcionar o composto do título 82 (10 mg, 24% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 2,38 min, m/z (M+H) += 435,0;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,10 - 4,14 (m, 1H), 3,85 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,61 - 2,54 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,92 - 1,90 (m, 2H), 1,74 - 1,71 (m, 2H). Exemplo 83 Etapa 1. 5-(2-Cloro-5-metilpirimidin-4-il)picolinato de metila (83a)
[00393] Composto 1a (632 mg, 3,88 mmols) foi dissolvido em uma mistura de 1,4-dioxano e H2O (4,5 mL, V/V = 8:1), seguido pela adição de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinato de metila (510 mg, 1,94 mmol), Na2CO3 (411 mg, 3,88 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (142 mg, 0,19 mmol) sequencialmente. A mistura foi agitada a 85 oC durante 16 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 1:1) para proporcionar o produto do título (290 mg, 57% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 1,297 min, m/z (M+H) += 264,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,99 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Etapa 2. 5-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)picolinato de metila (83b)
[00394] Composto 83b (210 mg) foi sintetizado em 78% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 83a (200 mg, 0,76 mmol) e 1-ciclopropil- 1H-pirazol-4-amina (112 mg, 0,91 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,373 min, m/z (M+H) += 351,1. Etapa 3. Ácido 5-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)picolínico (83c)
[00395] Composto 83c (80 mg) foi sintetizado em 40% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 83b (210 mg. 0,6 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 3): tR = 0,994 min, m/z (M+H) += 337,1. Etapa 3. N-(cianometil)-5-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)picolinamida (83)
[00396] Composto 83 (7 mg) foi sintetizado em 16% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 83c (40 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (13,3 mg) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 3,070 min, m/z (M+H) += 375,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,0, 1H), 8,36 (d, J = 8,0, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,46 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,60 - 3,55 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,14 - 1,10 (m, 2H), 1,03 - 0,98 (m, 2H).
Exemplo 84 Etapa 1. 8,8-Difluoro-1,4-dioxaspiro[4,5]decano (84b)
[00397] A uma solução de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona (1 g, 6,4 mmols) em DCM (5 mL) foi adicionado DAST (1,3 g, 8,2 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 35 oC durante 4 horas. A mistura foi diluída com NaHCO3 sat. Aquoso (20 mL) e extraída com DCM (20 mL*2). Às camadas orgânicas combinadas foi adicionada uma solução de KMnO4 (1,3 g, 8,2 mmols, em 20 mL H2O). A mistura resultante foi agitada em R.T. de um dia para o outro. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor (1 g, 91% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,96 (s, 4H), 2,11 - 2,00 (m, 4H), 1,82 - 1,78 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -105,03. Etapa 2. 4,4-Difluorociclo-hexanona (84c)
[00398] Composto 84b (1 g, 5,6 mmols) foi dissolvido em HCl aq. (2 mL, 2N). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 12 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com DCM (10 mL) e ajustada para um pH de = 7~8 com NaHCO3 sat. A camada orgânica separada foi lavada com NaHCO3 sat., seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor (700 mg, 93% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, 19 CDCl3) δ 2,56 - 2,53 (m, 4H), 2,36 - 2,27 (m, 4H). F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -100,27.
Etapa 3. 4,4-Difluorociclo-hexanol (84d)
[00399] A uma solução de 84c (700 mg, 5,2 mmols) em MeOH (15 mL) foi adicionado NaBH4 (395 mg, 10,4 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante duas horas. A mistura foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com DCM (20 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até secagem para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor (700 mg, 99% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,94 - 3,90 (m, 1H), 2,17 - 2,01 (m, 2H), 1,90 - 1,73 (m, 6H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl3) δ - 99,68, -102,94. Etapa 4. 1-(4,4-Difluorociclo-hexil)-4-nitro-1H-pirazol (84e)
[00400] 4-Nitro-1H-pirazol (576 mg, 5,1 mmols), 84d (700 mg, 5,1 mmols), PPh3 (2 g, 7,7 mmols) e DIAD (1,56 g, 7,7 mmols) foram dissolvidos em THF (10 mL) e a mistura resultante foi agitada em R.T. de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até secagem. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 2:1) para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (220 mg, 19% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4,32 - 4,26 (m, 1H), 2,33 - 2,24 (m, 4H), 2,19 - 2,11 (m, 2H), 2,04 - 1,90 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ - 95,32, -95,96, -100,89, -101,53. Etapa 5. 1-(4,4-Difluorociclo-hexil)-1H-pirazol-4-amina (84f)
[00401] Composto 84e (220 mg, 0,95 mmol), pó de Fe (160 mg, 2,86 mmols) e NH4Cl (252 mg, 4,75 mmols) foram suspensos em uma mistura de EtOH e H2O (4,5mL, V:V= 8:1) a qual foi agitada a 85°C durante 3 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto desejado como um sólido preto (190 mg, 99% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7,20 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 2,23 - 2,05 (m, 6H), 1,97 - 19 1,82 (m, 2H). F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ - 94,80, -95,43, -100,63, - 101,26.
Etapa 6. Ácido 4-(2-((1-(4,4-difluorociclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (84g)
[00402] A uma mistura de 40b (233 mg, 0,94 mmol) e 84f (190 mg, 0,94 mmol) em n-BuOH (4 mL) foi adicionado H2SO4 cat. (0,25 mL, 1 gota em 1 mL n-BuOH). A mistura foi agitada a 120°C de um dia para o outro. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem e purificada por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (100 mg, 26% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 1,13 min, m/z (M+H) += 414,1. Etapa 7, N-(cianometil)-4-(2-((1-(4,4-difluorociclo-hexil)-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (84)
[00403] Composto 84 (14 mg) foi sintetizado em 21% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 84g (50 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (55 mg, 0,6 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,42 min, m/z (M+H) += 452,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,03 - 8,01 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,34 - 19 4,30 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,21 - 1,99 (m, 8H). F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -95,69, -96,32, -102,62, -103,25. Exemplo 85 (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(4,4-difluorociclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (85)
[00404] Composto 85 (32 mg) foi sintetizado em 36% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo
1 usando 84g (80 mg, 0,19 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (94 mg, 0,38 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,61 min, m/z (M+H) += 466,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 - 8,31 (m, 1H), 8,00 - 7,99 (m, 3H), 7,78 - 7,76 (m, 2H), 7,61 - 7,59 (m, 1H), 5,09 - 5,05 (m, 1H), 4,28 - 4,27 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,23 - 1,96 (m, 8H), 1,67 - 1,63 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -91,65, -92,28, -98,76, -99,34 (m, CF2). Exemplo 86 & Exemplo 87 Etapa 1. 4-(2-((1-(4-Cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (86b)
[00405] Composto 86b (55 mg) foi sintetizado em 16% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 81 usando 86a (250 mg, 0,81 mmol) e metanossulfonato de 4- cianociclo-hexila (328 mg, 1,6 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,57 min, m/z (M+H) += 417,1. Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoico (86c)
[00406] Composto 86c (53 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 86b (55 mg, 0,13 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,11 min, m/z (M+H) += 403,2.
Etapa 3. 4-(2-((1-(Cis-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (86) & 4-(2-((1- (Trans-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin4- il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (87)
[00407] Composto 86(3,5 mg) e 87 (3,6 mg) foi sintetizado em 12% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 86c (50 mg, 0,12 mmol) e 2,2,2- trifluoroetanamina (15 mg, 0,15 mmol) como matérias-primas. O resíduo foi purificado por meio de prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) para proporcionar o composto do título(s).
[00408] 86: LC-MS (Método 1): tR = 3,77 min, m/z (M+H) += 484,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 - 7,89 (m, 2 H), 7,72 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 4,04 - 4,02 (m, 3H), 3,04 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,17 - 2,01 (m, 6H), 1,82 - 1,75 (m, 2H).
[00409] 87: LC-MS (Método 1): tR = 3,78 min, m/z (M+H) += 484,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 7,90 - 7,77 (m, 3H), 7,69 - 7,67 (m, 2 H), 7,50 (s, 1H), 4,07 - 4,03 (m, 3H), 2,60 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 4H), 1,20 (m, 2H). Exemplo 88 (S)-4-(5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (88)
[00410] Composto 88 (200,2 mg) foi sintetizado em 43% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 43b (400 mg, 0,96 mmol) e (S)-2-
aminobutanonitrila (122 mg, 1,45 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,09 min, m/z (M+H) += 479,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 - 7,88 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 4,91 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 - 4,01 (m, 1H), 2,83 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,07 - 2,02 (m, 2H), 2,00 - 1,85 (m, 6H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 89 Etapa 1. 1-Ciclo-hexil-4-nitro-1H-pirazol (89b)
[00411] 4-Nitro-1H-pirazol (3,39 g, 30 mmols), composto 89a (3 g, 30 mmols), PPh3 (11,8 g, 45 mmols) e DIAD (9,1 g, 45 mmols) foram dissolvidos em THF (40 mL). A mistura resultante foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até secagem. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5: 1) para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (2 g, 34% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 4,27 - 4,19 (m, 1H), 2,04 - 1,98 (m, 2H), 1,83 - 1,63 (m, 5H), 1,44 - 1,32 (m, 2H), 1,25 - 1,20 (m, 1H). Etapa 2. 1-Ciclo-hexil-1H-pirazol-4-amina (89c)
[00412] Composto 89b (2 g, 10 mmols), Fe (1,68 g, 30 mmols) e NH4Cl (2,65 g, 50 mmols) foram suspensos em uma mistura de EtOH e H2O (45 mL, V:V = 8:1). A mistura resultante foi agitada a 85°C durante
3 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto bruto como um sólido preto (1,7 g, 100% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,18 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,96 - 3,90 (m, 1H), 1,94 - 1,90 (m, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 2H), 1,65 - 1,58 (m, 3H), 1,39 - 1,29 (m, 2H), 1,21 - 1,15 (m, 1H). Etapa 3. 4-(2-((1-Ciclo-hexil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)benzoato de metila (89d)
[00413] Composto 1b (300 mg, 1,14 mmol), 89c (376 mg, 2,28 mmols) e conc. H2SO4 (uma gota) foram dissolvidos em n-BuOH (10 mL). A mistura foi agitada a 120°C de um dia para o outro. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de uma coluna de sílica (PE: EtOAc = 2:1) para proporcionar o produto como um sólido amarelo (250 mg, 56% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,97 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,78 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,64 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,46 - 1,31 (m, 3H), 0,98 - 0,94 (m, 1H). Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-ciclo-hexil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoico (89e)
[00414] A uma solução de 89d (250 mg, 0,64 mmol) em MeOH e H2O (6 mL, V: V = 1: 1) foi adicionado NaOH (128 mg, 3,20 mmols) em uma porção. A mistura foi agitada a 50°C for 0,5 hora. A mistura de reação foi diluída com H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (10 mL*2). A fase aquosa foi ajustada para um pH de = 3 com aq. HCl (1 N). O sólido formado foi filtrado e seco para proporcionar o produto bruto como um sólido amarelo (200 mg, 83% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 1,18 min, m/z (M+H) += 378,1.
Etapa 5. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-ciclo-hexil-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (89)
[00415] Composto 89 (51 mg) foi sintetizado em 56% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 89e (80 mg, 0,21 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (57 mg, 0,24 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,73 min, m/z (M+H)+= 430,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (s, 1H), 9,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 5,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01 - 4,07 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,60 - 1,70 (m, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3), 1,33 - 1,43 (m, 2H), 1,17 - 1,24 (m, 1H). Exemplo 90 & Exemplo 91 Etapa 1. 1-(4-Metoxiciclo-hexil)-4-nitro-1H-pirazol (90a)
[00416] A uma mistura de 4-metoxiciclo-hexanol (500 mg, 3,85 mmols) e Et3N (1,2 g, 11,5 mmols) em DCM (5 mL) foi adicionado MsCl (664 mg, 5,77 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante duas horas. Então, a mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e extraída com DCM (5 mL*3). As camadas orgânicas separadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado para proporcionar metanossulfonato de 4-metoxiciclo- hexila (600 mg bruto, 75% de rendimento). Metanossulfonato de 4-
Metoxiciclo-hexil (167 mg, 1,48 mmol), 4-nitro-1H-pirazol (400 mg, 1,92 mmol) e K2CO3 (612 mg, 4,44 mmols) foram dissolvidos em DMF (1 mL). A mistura acima foi agitada a 100°C durante uma hora. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com água (1 mL) e extraída com EtOAc (5 mL*3). As camadas orgânicas separadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de FCC (Éter de petróleo: EtOAc = 5:1) para proporcionar o composto desejado (220 mg, 62% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,44 min, m/z (M+H)+ = 226,1. Etapa 2. 1-(4-Metoxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4-amina (90b)
[00417] Composto 90a (220 mg, 0,97 mmol) e Pd/C (50 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) foram suspensos em MeOH (20 mL). A mistura resultante foi agitada a 40°C sob uma atmosfera de H2 (50 psi) durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto bruto (220 mg, 100% de rendimento) como um sólido vermelho. LC-MS (Método 3): tR = 1,00 min, m/z (M+H)+ = 196,1. Etapa 3. 4-(2-((1-(4-Metoxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (90c)
[00418] Composto 90b (120 mg, 0,61 mmol), 1b (108 mg, 0,41 mmol) e TsOH (7 mg, 0,04 mmol) foram dissolvidos em n-butanol (3 mL). A reação acima foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até secagem e purificada por meio de uma coluna de sílica gel (PE : EtOAc = 4 : 1) para proporcionar o produto bruto (90 mg, 52% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,67 min, m/z (M+H) + = 422,2. Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-(4-metoxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzoico (90d)
[00419] Composto 90c (90 mg, 0,21 mmol) e LiOH.H2O (45 mg, 1,06 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de THF e H2O (6 mL, V:V = 1:1). A mistura resultante foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (10 mL). A camada aquosa separada foi acidificada com aq.HCl (1N) para um pH = 4,0. Então, a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL*3). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL). A fase orgânica separada foi concentrada até secagem para proporcionar o produto bruto (65 mg, 76% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,24 min, m/z (M+H)+ = 408,2. Etapa 5. N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-(cis-4-metoxiciclo-hexil)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (90) & N-((S)-1- cianoetil)-4-(2-((1-(trans-4-metoxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (91)
[00420] Compostos 90 (4 mg) e 91 (5,2 mg) foram sintetizados em 5% e 7% de rendimento, respectivamente, usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 90d (65 mg, 0,16 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (78 mg, 0,32 mmol) como matérias-primas. Eles foram purificados por meio de prep-HPLC (Método A).
[00421] 90: LC-MS (Método 1): tR = 3,61 min, m/z (M+H)+ = 460,3, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 3H), 7,68 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 4,97 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,39 (br s, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,96 - 1,90 (m, 4H), 1,76 - 1,74 (m, 2H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50 - 1,47 (m, 2H).
[00422] 91: LC-MS (Método 1): tR= 3,52 min, m/z (M+H)+ = 460,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 5,09 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,15 - 4,09 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,27 - 3,24 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 - 2,13 (m, 4H), 1,89 - 1,80 (m, 2H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 - 1,35 (m, 2H).
Exemplo 92 Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (92a)
[00423] A uma mistura de 3a (500 mg, 0,934 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados iodometano (165,2 mg, 1,214 mmol) e K2CO3 (646 mg, 4,68 mmols) sequencialmente. A mistura foi agitada a 60°C durante 16 horas. Após esfriar, a mistura foi concentrada e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com água e separada. A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de prep-TLC (eluato: DCM: MeOH = 10:1) para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (82 mg, 22% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,52 - 3,49 (m, 2H), 3,04 - 3,01 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 - 2,06 (m, 4H). Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (92b)
[00424] A uma solução de 92a (60 mg, 0,148 mmol) em MeOH e H2O (4 mL, V: V =3:1) foi adicionado NaOH (8,9 mg, 0,221 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 3 horas. A mistura foi ajustada para um pH = 6~7 com HCl aq. a 10% e filtrada para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (116 mg, 100% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 1,049 min, m/z (M+H)+= 393,2.
Etapa 3. 1-(4-(5-Metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (92)
[00425] Composto 92b (116 mg, 0,296 mmol), cloridrato de azetidina-3-carbonitrila (35 mg, 0,296 mmol), HATU (169 mg, 0,444 mmol) e DIEA (153 mg, 1,184 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL). A mistura acima foi agitada a 30°C durante duas horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (8,5 mg, 6% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 2,782 min, m/z (M+H) + = 457,0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (s, 4H), 7,59 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 5H), 2,08 - 2,01 (m, 4H). Exemplo 93 Etapa 1. Éster metílico de ácido 4-[2-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-4- ilamino)-5-metil-pirimidin-4-il]-benzoico (93a)
[00426] Composto 93a (784 mg) foi sintetizado em 30% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 1b (2,0 g, 7,6 mmols) e 1-ciclopropil-1H- pirazol-4-amina (935 mg, 7,6 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,562 min, m/z (M+H) += 350,1. Etapa 2. Ácido 4-[2-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-5-metil- pirimidin-4-il]-benzoico (93b)
[00427] Composto 93b (747 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 93a (780 mg, 2,23 mmols) como matéria- prima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11
(d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 3,73 - 3,68 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,05 - 0,91 (m, 4H). Etapa 3. N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (93)
[00428] Composto 93 (38,9 mg) foi sintetizado em 45% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 93b (70 mg, 0,21 mmol) e 1-aminometil- ciclopropanocarbonitrila (68 mg, 0,83 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,327 min, m/z (M+H) += 414,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,62 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,57 - 3,55 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,35 - 1,32 (m, 2H), 1,24 - 1,23 (m, 2H), 1,12 - 1,11 (m, 2H), 1,00 - 0,98 (m, 2H). Exemplo 94 (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (94)
[00429] Composto 94 (24,3 mg) foi sintetizado em 26% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 93b (60 mg, 0,18 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (87 mg, 0,36 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (Método A). LC-MS (Método 1): tR = 3,28 min, m/z (M+H) += 388,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 3,67 - 3,63 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 - 0,90 (m, 4H).
Exemplo 95 4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- (cianometil)benzamida (95)
[00430] Composto 95 (23,3 mg) foi sintetizado em 42% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 60b (50 mg, 0,14 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (26 mg, 0,28 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,86 min, m/z (M+H) += 394,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,35 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,98 - 7,90 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,67-3,66 (m, 1H), 0,98 - 0,91 (m, 4H). Exemplo 96 Etapa 1. (R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (96)
[00431] Composto 96 (12,5 mg) foi sintetizado em 15% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 75b (75 mg, 0,20 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (R)-2-aminopropanonitrila (53 mg, 0,218 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,38 min, m/z
(M+H) += 432,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 5,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,37 - 4,29 (m, 1H), 3,93 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,47 - 3,41 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,92 - 1,87 (m, 4H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 97 (R)-4-(5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida (97)
[00432] Composto 97 (45 mg) foi sintetizado em 56% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 2b (70 mg, 0,21 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (R)-2- aminopropanonitrila (103 mg, 0,42 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,26 min, m/z (M+H) += 382,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,29 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,99 - 7,83 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 98 Etapa 1. 2,2-Dimetil-1-(4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-1- il)propan-1-ona (98b)
[00433] A uma solução de 98a (3,0 g, 12,9 mmols) e TEA (3,9 g, 38,7 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado cloreto de pivaloíla (2,33 g, 19,35 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi diluída com DCM (100 mL) e H2O (30 mL). A fase orgânica separada foi seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar o composto do título (4,0 g, 100% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 1): tR = 1,48 min, m/z (M+H) += 281,2. Etapa 2. 1-(4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)-2,2- dimetilpropan-1-ona (98c)
[00434] Composto 98b (4,0 g, 12,9 mmols) e Pd/C (600 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) foram suspensos em MeOH (40 mL). A mistura resultante foi agitada em RT sob H2 (50 psi) de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (ACN a 5 a 95% em água) para proporcionar o composto do título (1,4 g, 44% de rendimento) como um óleo vermelho. LC-MS (Método 1): tR = 1,15 min, m/z (M+H) += 251,2.
Etapa 3. 4-(5-Cloro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (98d)
[00435] Composto 98d (200 mg) foi sintetizado em 11% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 98c (300 mg, 1,06 mmol) e 34b (338 mg, 1,06 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 1,72 min, m/z (M+H) += 497,0. Etapa 4. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (98e)
[00436] Composto 98e (171 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 98d (180 mg, 0,36 mmol) como matéria- prima. LC-MS (Método 1): tR = 1,15 min, m/z (M+H) += 483,0. Etapa 5. 4-(5-Cloro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (98)
[00437] Composto 98 (16,1 mg) foi sintetizado em 16% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 98e (95 mg, 0,20 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (22 mg, 0,24 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 4,93 min, m/z (M+H) += 521,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 4,37 (s, 5H), 2,95 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,21 (s, 9H). Exemplo 99
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (99)
[00438] Composto 99 (21,3 mg) foi sintetizado em 19% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 98e (95 mg, 0,20 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (57 mg, 0,24 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 4,42 min, m/z (M+H) += 535,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 5,02 (t, J = 7,2 Hz 1H), 4,43 - 4,34 (m, 3H), 2,95 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H). Exemplo 100 Etapa 1. 4-(2-Cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (100b)
[00439] Composto 100b foi sintetizado em 85% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 1 usando 1a e ácido (3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)borônico como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 1,55 min, m/z (M+H) + =281,1. Etapa 2. 2-Fluoro-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoato de metila (100c)
[00440] Composto 100c foi sintetizado em 60% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 100b e 1-metil-1H-pirazol-4-amina como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,46 min, m/z (M+H) + =342,2. Etapa 3. Ácido 2-fluoro-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (100d)
[00441] Composto 100d foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 100c e NaOH como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 1,03 min, m/z (M+H) + =328,1. Etapa 4. N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (100)
[00442] Composto 100 foi sintetizado em 38% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 100d e cloridrato de 2-aminoacetonitrila como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,97 min, m/z (M+H) + =365,9, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,12 - 9,10 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 2H), 7,64 - 7,60 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -113,31. Exemplo 101 Etapa 1. (1-Cianoetil)carbamato de (R)-terc-butila (101b)
[00443] A uma mistura de 101a (5,0 g, 26,56 mmols) em DMF (50 mL) foi adicionado POCl3 (50 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante duas horas e, então, extinta com H2O (1500 mL). A solução foi extraída com DCM (1000 mL * 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (1,97 g, 44% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,48 - 4,51 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2. (R)-2-Aminopropanonitrila (101c)
[00444] A uma mistura de 101c (66 mg, 0,388 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL, 6,732 mmols). A mistura foi agitada em RT durante duas horas e, então, concentrada até secagem para proporcionar o produto bruto (65 mg, 100%) como um óleo marrom, o qual foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação. Etapa 3. (R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (101)
[00445] Composto 101 (27,1 mg) foi sintetizado em 29% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 2b (80 mg, 0,26 mmol) e 101c (44 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,038 min, m/z (M+H) += 362,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,79 - 7384 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 5,01 - 5,05 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 102 Etapa 1. 4-(4-((4-(4-(3-Cianoazetidina-1-carbonil)fenil)-5- metilpirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (102a)
[00446] Composto 102a foi sintetizado em 57% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 1d e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila como matérias-
primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,706 min, m/z (M+H) += 543,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (s, 4H), 7,54 (s, 1H), 4,63 - 4,58 (m, 2H), 4,38 - 4,22 (m, 3H), 4,02 - 3,96 (m, 2H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 2,96 - 2,82 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). Etapa 2. Cloridrato de 1-(4-(5-Metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (102b)
[00447] Uma mistura de 102a (100 mg, 0,18 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionada uma solução de HCl(g) em EtOAc (4 N, 3 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante duas horas nesta temperatura. A mistura foi concentrada sob vácuo a 0-5 oC para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (150 mg, bruto). LC-MS (Método 1): tR = 1,299 min, m/z (M+H) += 443,1. Etapa 3. 1-(4-(2-((1-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (102)
[00448] Composto 102b (150 mg, bruto, 0,18 mmol), anidrido acético (18 mg, 0,18 mmol) e TEA (91 mg, 0,9 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL). A mistura foi agitada em RT durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título (17 mg, 20% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,450 min, m/z (M+H) += 485,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,71 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,60 - 4,47 (m, 4H), 4,34 - 4,26 (m, 1H), 3,94 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 1H), 3,23 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,20 - 2,13 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 2H).
Exemplo 103 1-(2-Fluoro-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila (103)
[00449] Composto 103 foi sintetizado em 35% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 100d e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,81 min, m/z (M+H) + =392,0, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,37 - 4,24 (m, 4H), 3,90 - 3,86 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -114,27. Exemplo 104 Etapa 1. 2-(Benzilóxi)-5,8-dioxaspiro[3,4]octano (104b)
[00450] Uma mistura de 104a (3,9 g, 22,1 mmols), etileno glicol
(1,65 g, 26,52 mols), ácido p-toluenossulfônico (42 mg, 0,22 mmol) e tolueno (50 mL, anidro) em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi equipado com um aparelho de Dean-Stark. A mistura de reação foi aquecida para 140°C durante 40 horas com remoção azeotrópica de água. Após a coleta de água ter cessado, a mistura foi esfriada para a RT, concentrada e o resíduo foi purificado por meio de Cromatografia em sílica gel (acetato de etila a 5% em éter de petróleo) para proporcionar o produto (1,29 g, 26%) como um óleo marrom claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,27 (m, 5H), 4,43 (s, 2H), 4,02 - 2,94 (m, 1H), 3,87 (s, 4H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 2,42 - 2,34 (m, 2H). Etapa 2. 5,8-Dioxaspiro[3,4]octan-2-ol (104c)
[00451] Uma mistura de 104b (1,29 g, 5,86 mmols), paládio sobre carbono (250 mg, 10% em peso) e hidróxido de paládio sobre carbono (250 mg, 20% em peso) em metanol (20 mL) foi agitada a 50°C sob uma atmosfera de hidrogênio a 50 psi durante 48 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto desejado (760 mg, 100% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,30 - 2,20 (m, 1H), 3,88 (s, 4H), 2,70 - 2,61 (m, 2H), 234 - 2,27 (m, 2H). Etapa 3. 4-Nitro-1-(5,8-dioxaspiro[3,4]octan-2-il)-1H-pirazol (104d)
[00452] DIAD (1,33 g, 6,57 mmols) foi lentamente adicionado a uma solução de 104c (570 mg, 4,38 mmols), 4-nitro-1H-pirazol (496 mg, 4,38 mmols) e PPh3 (1,73 g, 6,57 mmols) em diclorometano (15 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi concentrada até secagem e purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila a 10% em éter de petróleo) para proporcionar o produto desejado (600 mg, 61% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 1,380 min, m/z (M+H) += 226,1.
Etapa 4. 1-(5,8-Dioxaspiro[3,4]octan-2-il)-1H-pirazol-4-amina (104e)
[00453] Uma mistura de 104d (600 mg, 2,67 mmols) e paládio sobre carbono (250 mg, 10% em peso) em etanol (16 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) durante uma hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto desejado (520 mg, 100% de rendimento) como um sólido preto. LC-MS (Método 3): tR = 0,561 min, m/z (M+H) += 196,1.
[00454] Etapa 5. 4-(2-((1-(5,8-Dioxaspiro[3,4]octan-2-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (104f)
[00455] Composto 104e (490 mg, 2,51 mmols), 1b (550 mg, 2,10 mmols), tris(dibenzilidinoacetona) dipaládio (192 mg, 0,21 mmol), Xphos (200 mg, 0,42 mmol) e carbonato de césio (1,37 g, 4,2 mmols) foram dissolvidos em dioxano (20 mL). A mistura foi agitada a 110°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 4 horas. A mistura foi concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (metanol a 2% em diclorometano) para proporcionar o produto desejado (590 mg, 66% de rendimento) como um sólido marrom amarelado. LC-MS (Método 3): tR = 1,444 min, m/z (M+H) += 422,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 6,88 (br s, 1H), 4,67 - 4,58 (m, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 7H), 2,99 - 2,80 (m, 4H), 2,23 (s, 3H). Etapa 6. 4-(5-Metil-2-((1-(3-oxociclobutil)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (104g)
[00456] Ácido clorídrico (2N, 6 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 104e (545 mg, 1,29 mmol) em acetonitrila (6 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta com solução saturada aq. de Na2CO3 (30 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL * 3), lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (metanol a 2%em diclorometano) para proporcionar o produto desejado (321 mg, 66% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,392 min, m/z (M+H) + = 378,1. Etapa 7. 4-(2-((1-(3,3-Difluorociclobutil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (104h)
[00457] DAST (197 mg, 1,22 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de 104g (230 mg, 0,61 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi extinta com solução saturada aq. de Na2CO3 (30 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL * 3), lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (metanol a 1%em diclorometano) para proporcionar o produto desejado (120 mg, 49% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,682 min, m/z (M+H+H2O) += 418,1. Etapa 8. Ácido 4-(2-((1-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (104j)
[00458] LiOH.H2O (25 mg, 0,30 mmol) foi adicionado a uma solução de 104h (120 mg, 0,30 mmol) em metanol (2 mL) e H2O (0,5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi concentrada em temperatura ambiente, então, H2O (3 mL) foi adicionada. A mistura foi ajustada para um pH = 4 com aq. HCl (0,5 N). O sólido foi filtrado e seco para proporcionar o produto do título desejado (92 mg, 80% de rendimento) como um sólido marrom amarelado. LC- MS (Método 3): tR = 1,230 min, m/z (M+H+H2O) += 404,1. Etapa 9. N-(cianometil)-4-(2-((1-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (104)
[00459] Composto 104j (30 mg, 0,078 mmol), cloridrato de 2-
aminoacetonitrila (14 mg, 0,156 mmol), HATU (59 mg, 0,156 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (40 mg, 0,312 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título (4,6 mg, 14% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC-MS (Método 1): tR = 7,035 min, m/z (M+H+H2O) += 442,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,91 - 4,81 (m, 1H), 4,34 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,23 - 3,06 (m, 4H), 2,17 (s, 3H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -82,48 (d, J = 198 Hz, 1F), -97,10 (d, J = 195 Hz, 1F). Exemplo 105 N-(2-(Dimetilamino)etil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (105)
[00460] Composto 105 foi sintetizado em 46% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 2 usando 2b e N,N-dimetiletano-1,2-diamina como matérias-primas. LC-MS + (Método 1): tR = 2,94 min, m/z (M+H) =380,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58 - 3,54 (m, 2H), 3,55 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,23 (s, 3H).
Exemplo 106 Etapa 1. 3-Cianociclobutil metanossulfonato (106b)
[00461] NaBH4 (600 mg, 15,78 mmols) foi adicionado a uma solução de 106a (1 g, 10,52 mmols) em tetra-hidrofurano (50 mL) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi filtrada. Trietil amina (2,12 g, 21,04 mmols) e MsCl (1,45 g, 12,62 mmols) foram adicionados ao filtrado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Então, a mistura de reação foi extinta com 50 mL de solução saturada aq. de cloreto de amônio. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (PE:EtOAc = 20:1 a 10:1) para proporcionar o produto desejado como um óleo amarelo claro (440 mg, 24% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,00 - 4,91 (m, 0,9H), 4,80 - 4,72 (m, 0,1H), 3,04 (s, 3H), 2,95 -2,88 (m, 2H), 2,84 - 2,76 (m, 3H). Etapa 2. 4-(2-((1-(3-Cianociclobutil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (106)
[00462] Composto 4f (68 mg, 0,20 mmol), 106b (105 mg, 0,60 mmol) e carbonato de césio (192 mg, 0,60 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL). A mistura resultante foi irradiada sob micro-ondas a 120°C durante duas horas. A mistura foi filtrada. O filtrado foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto (5,2 mg,
6% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,488 min & 3,688 min, m/z (M+H) += 413,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 - 8,30 (m, 1,4H), 8,00 - 7,80 (m, 3,4H), 7,74 -7,67 (m, 1,2H), 7,58 -7,49 (m, 0,8H), 7,47 -7,33 (m, 0,8H), 7,12 (s, 0,4H), 7,08 (s, 0,5H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 0,5H), 5,05 -4,95 (m, 0,6H), 4,89 -4,79 (m, 0,4H), 4,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4, 34 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 3,32 - 3,22 (m, 0,6H), 3,10 - 2,78 (m, 4,6H), 2,33 (s, 1H), 2,24 (s, 2H). Exemplo 107 Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4- il)benzoato de metila (107a)
[00463] Composto 107a foi sintetizado em 64% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 1b e 1-metil-1H-pirazol-3-amina como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,41 min, m/z (M+H) + =324,0, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,25 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino) pirimidin-4-il)benzoico (107b)
[00464] Composto 107b foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 107a e NaOH como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,28 min, m/z (M-H) - = 308,0. Etapa 3. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-3- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (107)
[00465] Composto 107 foi sintetizado em 27% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 107b e cloridrato de 2-aminoacetonitrila como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,90 min, m/z (M+H) + =348,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 9,31 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 108 N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpi- rimidin-4-il)-N-metilbenzamida (108)
[00466] Composto 108 (5 mg) foi sintetizado em 6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 93b (70 mg, 0,2 mmol) e 2-(metilamino)acetonitrila (82 mg, 1,1 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 6,34 m/z (M+H) + = 388,0, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,62 - 3,58 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,07 - 1,02 (m, 4H).
Exemplo 109 Etapa 1. (4-Cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol (109b)
[00467] A uma solução de 109a (20 g, 85,95 mmols) em THF (300 mL) foi adicionado DIBAL-H (172 mL, 257,8 mmols, 1,5 M em tolueno) a -78°C. A mistura foi gradualmente aquecida para a RT e agitada durante 18 horas sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (500 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto desejado (11,6 g, 71% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,177 min, m/z (M+H) += 191,0. Etapa 2. 4-Cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carbaldeído (109c)
[00468] A uma mistura de 109b (11,6 g, 60,84 mmols) em clorofórmio (200 mL) foi adicionado MnO2 (53 g, 608,4 mmols) aos poucos a 0°C. Após agitação em RT durante 18 horas sob uma atmosfera de N2, a mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto do título desejado (8,5 g, 74% de rendimento)
como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 2,61 (s, 3H). Etapa 3. 2-Fluoro-4-(5-formil-2-(metiltio)pirimidin-4-il)benzoato de metila (109d)
[00469] Composto 109c (4,0 g, 21,2 mmols) foi dissolvido em uma mistura de DME e H2O (120 mL, V: V= 5: 1), seguido pela adição de ácido (3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (4,2 g, 21,2 mmols), Na2CO3 (4,5 g, 42,4 mmols) e Pd (Pph3)4 (244 mg, 0,21 mmol) sequencialmente. A mistura foi agitada a 90°C durante 18 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto desejado (2,3 g, 35% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,638 min, m/z (M+H) += 307,0. Etapa 4. 4-(5-(Difluorometil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2- fluorobenzoato de metila (109e)
[00470] A uma solução de 109d (2,3 g, 7,5 mmols) em DCM (50 mL) foi adicionado DAST (2,4 g, 15,02 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 30°C durante 18 horas. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto desejado (2,3 g, bruto) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,751 min, m/z (M+H) += 329,0. Etapa 5. 4-(5-(Difluorometil)-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2- fluorobenzoato de metila (109f)
[00471] A uma solução de 109e (2,3 g, 7,0 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado m-CPBA (4,87 g, 28,0 mmols) a 0°C. Após agitação a 0°C durante duas horas, a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc
= 5:1) para proporcionar o produto desejado (1,86 g, 74% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,486 min, m/z (M+H) += 361,0. Etapa 6. 4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- (difluorometil)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (109g)
[00472] A uma solução de 109f (1,86 g, 5,1 mmols), 1-ciclopropil-1H- pirazol-4-amina (1,27 g, 10,3 mmols) em 30 mL de THF foi adicionado TsOH (89 mg, 0,51 mmol). A mistura foi agitada a 85 oC durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 3:1) para proporcionar o produto desejado (1,5 g, 72% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,05 - 7,85 (m, 2H), 7,64 - 7,44 (m, 3H), 6,99 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69 (s, 1H), 1,00 - 0,85 (m, 4H). Etapa 7. Ácido 4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- (difluorometil)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzoico (109h)
[00473] A uma solução de 109g (200 mg, 0,5 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado trimetilsilanolato de potássio (191 mg, 1,5 mmol). A mistura foi agitada a 30°C durante uma hora. A mistura foi ajustada para um pH = 5~6 com HCl aq. a 10%. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o produto desejado (193 mg, bruto) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,19 min, m/z (M+H) += 390,3. Etapa 8. N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- (difluorometil)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (109)
[00474] Composto 109h (40 mg, 0,10 mmol), cloridrato de 2- aminoacetonitrila (46 mg, 0,5 mmol), HATU (380 mg, 1,0 mmol) e DIEA (129 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). A mistura foi agitada em RT durante 18 horas. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título (7,5 mg, 17% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 2,471 min, m/z (M+H)+ = 428,0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD.) δ 8,76 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,63 - 7,60 (m, 3H), 6,79 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 4,41(s, 2H), 3,63 (s, 1H), 1,06 (s, 4H). Exemplo 110 Etapa 1. 4-(5-Formil-2-(metiltio)pirimidin-4-il)benzoato de metila (110b)
[00475] Composto 110b (1,6 g) foi sintetizado em 30% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 109 usando 109c (3,5 g, 18,6 mmols) e 110a (3,33 g, 18,6 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). Etapa 2. 4-(5-(Difluorometil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)benzoato de metila (110c)
[00476] Composto 110c (1,5 g) foi sintetizado em 93% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 109 usando 110b (1,5 g, 5,2 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,75 min, m/z (M+H) += 311,1.
Etapa 3. 4-(5-(Difluorometil)-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)benzoato de metila (110d)
[00477] Composto 110d (1,5 g) foi sintetizado em 94% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quinta etapa do Exemplo 109 usando 110c (1,5 g, 4,8 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,44 min, m/z (M+H) += 343,0. Etapa 4. 4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- (difluorometil)pirimidin-4-il)benzoato de metila (110e)
[00478] Composto 110e (1,4 g) foi sintetizado em 83% de rendimento usando um procedimento preparativo similar to the sixth etapa de Exemplo 109 usando 110d (1,5 g, 4,4 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,99 - 7,88 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,07 - 6,80 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,69 - 3,67 (m, 1H), 1,00 - 0,93 (m, 4H). Etapa 5. Ácido 4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- (difluorometil)pirimidin-4-il)benzoico (110f)
[00479] Composto 110f (96 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à sétima etapa do Exemplo 109 usando 110e (100 mg, 0,26 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,18 min, m/z (M+H) += 372,1. Etapa 6. N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- (difluorometil)pirimidin-4-il)benzamida (110)
[00480] Composto 110 (9,4 mg) foi sintetizado em 8,9% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 109 usando 110f (96 mg, 0,26 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (48 mg, 0,52 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,10 min, m/z (M+H) += 410,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 - 7,91 (m, 3H), 7,79 - 7,72 (m, 2H), 7,55 - 7,52 (m, 1H), 6,95 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 1H), 1,00-0,94 (m, 4H).
Exemplo 111 Etapa 1. 4-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)benzoato de metila (34b)
[00481] A uma mistura de composto 34a (50,0 g, 0,27 mol), ácido (4- (metoxicarbonil)fenil)borônico (44,3 g, 0,25 mol), DME (500 mL) e H2O (50 mL) foram sequencialmente adicionados Na2CO3 (57,8 g, 0,55 mol) e Pd(PPh3)4 (3,16 g, 2,73 mmols). A mistura foi agitada a 90°C durante 9 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com água (1500 mL) e extraído com EtOAc (1500 mL&*2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 10:1) para proporcionar o composto do título (37 g, 52% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H). Etapa 2. 4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoato de metila (60a)
[00482] Composto 34b (3,0 g, 10,5 mmols), 1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-amina (1,55 g, 11,6 mmols), Cs2CO3 (6,9 g, 21,1 mmols), X-Phos (1,0 g, 21,1 mmols) e Pd2(dba)3 (961 mg, 1,05 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (50 mL). A mistura resultante foi agitada a 70°C durante duas horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 1: 1) para proporcionar o produto do título (2,0 g, 52% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,60 - 3,56 (m, 1H), 1,15 - 1,11 (m, 2H), 1,03 - 0,96 (m, 2H).
Etapa 3. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoico (60b)
[00483] A uma solução de 60a (2,0 g, 5,42 mmols) em uma mistura de THF (10 mL) e de H2O (3 mL) foi adicionado LiOH.H2O (683 mg, 16,26 mmols) em uma porção. A mistura foi agitada a 40°C durante duas horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi ajustada para um pH = 6~7 com HCl aq. a 10%. A mistura foi extraída com DCM (30 mL*2). As camadas orgânicas separadas foram concentradas sob vácuo para proporcionar o produto do título (1,93 g, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,166 min, m/z (M+H) += 356,1. Etapa 4. (S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (111)
[00484] Composto 60b (80 mg, 0,23 mmol), 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (75 mg, 0,31 mmol), HATU (131 mg, 0,34 mmol) e DIEA (148 mg, 1,15 mmol) foram misturados em DMF (2 mL). A reação foi agitada em RT durante duas horas. A mistura foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com água (20 mL*3). A camada orgânica separada foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título (14 mg, 15% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,678 min, m/z (M+H) += 408,2; 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,48 (s, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 5H), 7,59 (s, 1H), 5,10 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 1H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 - 1,02 (m, 4H). Exemplo 112
Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (112b)
[00485] Composto 112b (145 mg) foi sintetizado em 47% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 1b (200 mg, 0,761 mmol) e 112a (150 mg, 0,837 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,70 min, m/z (M+H) += 406,1. Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (112c)
[00486] Composto 112c (100 mg) foi sintetizado em 71% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 112b (145 mg, 0,358 mmol) e LiOH.H2O (75 mg, 1,790 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,22 min, m/z (M+H) += 392,1. Etapa 3. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (112)
[00487] Composto 112 (29,7 mg) foi sintetizado em 45% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 112c (60 mg, 0,153 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (21 mg, 0,230 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,35 min, m/z (M+H) +=430,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,32 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,38 - 5,35 (m, 1H), 4,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74,81,
Exemplo 113 Etapa 1. 2,2,6,6-Tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-ol (113a)
[00488] A uma solução de 2,2,6,6-tetrametildi-hidro-2H-piran-4(3H)- ona (25 g, 160 mmols) em THF e EtOH (400 mL, V: V = 3: 1) foi adicionado NaBH4 (7,3 g, 192 mmols) em uma porção a 0°C. Após agitação durante duas horas em RT, a reação foi extinta com 2 N HCl (200 mL). Água (500 mL) foi adicionada à solução acima. A mistura foi extraída com EtOAc (500 mL*3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (700 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (25,3 g, rendimento de 100%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,21 - 4,10 (m, 1H), 1,99 - 1,93 (m, 2H), 1,30 - 1,28 (m, 14H). Etapa 2. 2,2,6,6-Tetrametilmetanossulfonato de tetra-hidro-2H- piran-4-ila (113b)
[00489] A uma mistura de 113a (18 g, 114,0 mmols) e TEA (34,5 g, 342,0 mmols) em THF (200 mL) foi adicionado MsCl (26 g, 227 mmols) lentamente a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante duas horas. A mistura foi diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (300 mL*3). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (400 mL*3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (27 g, rendimento de 100%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,15 - 5,07 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 - 1,19 (m, 12H).
Etapa 3. 4-Nitro-1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol (113c)
[00490] Uma solução de 113b (27 g, 114 mmols), 4-nitro-1H-pirazol (8,6 g, 76 mmols) e Cs2CO3 (75 g, 219 mmols) em DMF (90 mL) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com água (300 mL) e extraída com EtOAc (200 mL*3). As camadas orgânicas separadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente: PE: EtOAc = 10: 1) para proporcionar o composto do título (6,6 g, rendimento de 34%) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,521 min, m/z (M+H) += 254,1. Etapa 4. 1-(2,2,6,6-Tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- amina (113d)
[00491] Composto 113c (6,6 g bruto, 26 mmols) e NH4Cl (7 g, 130 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de EtOH e H2O (77 mL, V: V= 10: 1), seguido pela adição de pó de Fe (4,4 g, 78 mmols) aos poucos a 60°C. A reação foi agitada durante 3 horas a 80°C e esfriada para a RT. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com água (200 mL) e extraído com EtOAc (200 mL*3). As camadas orgânicas separadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente: PE: EtOAc = 5: 1) para proporcionar o composto do título (4 g, rendimento de 69%) como um sólido púrpura. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,08 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,55 - 4,47 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 1,85 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,14 (s, 6H). Etapa 5. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (113e)
[00492] Compostos 113d (1,5 g, 6,7 mmols) e 40b (1,1 g, 4,5 mmols)
foram dissolvidos em uma mistura de NMP e dioxano (20 mL, V:V = 1: 1) seguido pela adição gota a gota de uma quantidade catalítica de H2SO4 (44 mg, 0,4 mmol). A mistura resultante foi agitada a 130°C de um dia para o outro. Após esfriar para a RT. EtOAc (100 mL) e MeOH (10 mL) foram adicionados. A mistura foi lavada com água (50 mL*3). A camada orgânica separada foi concentrada até secagem. O resíduo foi suspenso em uma mistura de PE e EtOAc (30 mL, V: V = 2: 1) e agitado durante 30 minutos. O sólido formado foi filtrado. O bolo de filtração foi seco para proporcionar o composto do título (1,08 g, rendimento de 56%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,94 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 2H), 1,65 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,14 (s, 6H). Etapa 6. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra- hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (113)
[00493] Composto 113e (100 mg, 0,23 mmol), cloridrato de 2- aminoacetonitrila (25 mg, 0,27 mmol), HATU (342 mg, 0,90 mmol) e DIEA (116 mg, 0,90 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL). A reação foi agitada em RT durante duas horas. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título (22 mg, 20% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,183 min, m/z (M+H) += 474,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,66 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 12,8 Hz, 1H),4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,09 - 2,06 (m, 2H), 1,78 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,29 (s, 6H).
Exemplo 114 Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(Biciclo[1,1,1]pentano-1-carbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (114a)
[00494] Composto 114a (190 mg) foi sintetizado em 106% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 38 usando 3a (157 mg, 0,36 mmol) e ácido biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxílico (45 mg, 0,4 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,687 min, m/z (M+H) += 487,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,41 - 4,34 (m, 2H), 4,23 - 4,19 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,18 - 3,15 (m, 1H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,46 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,12 - 1,96 (m, 8H), 1,76 - 1,65 (m, 2H). Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(biciclo[1,1,1]pentano-1-carbonil)piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (114b)
[00495] Uma mistura de 114a (190 mg, 0,39 mmol) e LiOH.H2O (25 mg, 0,59 mmol) em THF/H2O (4 mL/2 mL) foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto (150 mg, 81% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,330 min, m/z (M+H) += 473,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H),
8,37 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 2H), 4,23 - 4,19 (m, 1H), 3,18 - 3,15 (m, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 1H), 2,46 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,12 - 1,96 (m, 8H), 1,78 - 1,62 (m, 2H). Etapa 3. 4-(2-((1-(1-(Biciclo[1,1,1]pentano-1-carbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N- (cianometil)benzamida (114)
[00496] Uma mistura de 114b (100 mg, 0,21 mmol), 2- aminoacetonitrila (19 mg, 0,21 mmol), HATU (403 mg, 1,06 mmol) e DIEA (137 mg, 1,06 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada em RT durante 4 horas. A mistura foi diluída com H2O (20 mL), extraída com EA (30 mL). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto (22 mg, 21% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,267 min, m/z (M+H) += 511,3, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 4,59 - 4,56 (m, 1H), 4,42 - 4,40 (m, 4H), 3,26 - 3,25 (m, 1H), 2,88 - 2,81 (m, 1H), 2,52 (s, 1H), 2,27-2,11 (m, 11H), 1,94 - 1,88 (m, 2H). Exemplo 115 Etapa 1. 4-(5-metil-2-((1-(1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbo- nil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (115a)
[00497] Composto 115a foi sintetizado em 95% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 38 usando 3a e ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,702 min, m/z (M+H) += 529,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,53 - 4,50 (m, 2H), 4,34 - 4,29 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 - 2,18 (m, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1,37 - 1,34 (m, 2H), 1,20 - 1,17 (m, 2H). Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocar- bonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (115b)
[00498] Composto 115b foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 114 usando 115a como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,508 min, m/z (M+H) += 515,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,43 - 4,29 (m, 3H), 3,28 - 3,26 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 2,03 (m, 2H), 1,83 - 1,77 (m, 2H), 1,31 - 1,22 (m, 4H). Etapa 3. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-(1-(trifluorometil)ciclo- propanocarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida (115)
[00499] Composto 115 foi sintetizado em 28% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 114 usando 115b e cloridrato de 2-aminoacetonitrila como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,367 min, m/z (M+H) += 553,0, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,33 - 9,30 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 5H), 3,14 - 3,01 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 2,03 (m, 2H), 1,81 - 1,78 (m, 2H), 1,33-1,22 (m, 4H).
Exemplo 116 Etapa 1. 1-Ciclopropil-4-nitro-1H-pirazol (116b)
[00500] A uma mistura de 4a (50 g, 0,44 mol), ácido ciclopropilborônico (76 g, 0,688 mol), Na2CO3 (94 g, 0,88 mol), acetato de cobre (II) (80 g, 0,88 mol) em 1 L de 1, 2-dicloroetano foi adicionada 2,2'-bipiridina (69 g, 0,44 mol). A mistura foi agitada a 70°C durante 3 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com DCM (3 L). A mistura foi lavada com HCl aq. a 2M. A camada orgânica foi seca e concentrada para proporcionar o produto desejado (30 g, 45% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 3,69 - 3,67 (m, 1H), 1,21 - 1,12 (m, 4H). Etapa 2. 1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-amina (116c)
[00501] Uma mistura de 116b (15 g, 98 mmols) e Pd/C a 10% (1,5 g, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) em 300 mL de EtOH foi agitada a 30°C durante uma hora sob uma atmosfera de H2 (50 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto desejado (11 g, 93% de rendimento) como um sólido marrom. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,12 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,48 - 3,45 (m, 1H), 2,86 (br s, 2H), 1,07 - 1,03 (m, 2H), 0,96 - 0,91 (m, 2H).
Etapa 3. 4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoropirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (116d)
[00502] Composto 116d (1,0 g) foi sintetizado em 77% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 36b (1,0 g, 3,52 mmols) e 116c (520 mg, 4,22 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,551 min, m/z (M+H) += 372,1. Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoropirimidin-4-il)-2-fluorobenzoico (116e)
[00503] Composto 116e (626 mg) foi sintetizado em 65% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 116d (1,0 g, 2,69 mmols) e LiOH (227 mg, 5,40 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,808 min, m/z (M+H) += 358,1. Etapa 5. N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoropirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (116)
[00504] Composto 116 (32 mg) foi sintetizado em 32% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 116e (90 mg, 0,25 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (46 mg, 0,50 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,004 min, m/z (M+H) += 396,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97-7,93 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,64 - 3,58 (m, 1H), 1,09-1,01 (m, 4H). Exemplo 117
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoropirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (117)
[00505] Composto 117 (30 mg) foi sintetizado em 33% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 116e (80 mg, 0,22 mmol) e (S)-2-aminopropanonitrila (54 mg, 0,22 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,178 min, m/z (M+H) += 410,2; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,45 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 2H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,07 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,63-3,59 (m, 1H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09-1,03 (m, 4H). Exemplo 118 Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (118a)
[00506] Composto 118a foi sintetizado em 79% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 38 usando 3a e ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,238 min, m/z (M+H) += 491,2, 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 8,18 - 8,16 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 4,99 - 4,86 (m, 2H), 4,63 - 4,60 (m, 1H), 4,44 - 4,37 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,26 - 3,24 (m, 2H), 2,92 - 2,86 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,16 - 2,13 (m, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 2H), 1,70 (s, 3H).
Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperi- din-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (118b)
[00507] Composto 118b foi sintetizado em 98% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 114 usando 118a como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,528 min, m/z (M+H) += 477,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,44 - 4,34 (m, 2H), 4,27 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,80 - 2,74 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,03 - 2,00 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,56 (s, 3H). Etapa 3. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-(3-metiloxetano-3- carbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida (118)
[00508] Composto 118 foi sintetizado em 13% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 114 usando 118b e cloridrato de 2-aminoacetonitrila como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,957 min, m/z (M+H) += 515,0, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 5,01 - 4,97 (m, 2H), 4,63 - 4,58 (m, 1H), 4,44 - 4,37 (m, 5H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 2,91 - 2,85 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,17 - 2,14 (m, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 2H), 1,69 (s, 3H). Exemplo 119 Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(2-Acetoxiacetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (119a)
[00509] Composto 3a (800 mg, 2,04 mmols), ácido 2-acetoxiacético (240 mg, 2,04 mmols), DIPEA (789 mg, 6,12 mmols), EDCI (482 mg, 2,45 mmols) e HOBT (330,7 mg, 2,45 mmols) foram dissolvidos em DMF
(8 mL). A mistura resultante foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com H2O (5 mL * 2). A fase orgânica separada foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC para proporcionar o produto desejado (946 mg, 94% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,47 min, m/z (M+H) += 493,2. Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (119b)
[00510] Composto 119a (100 mg, 0,2 mmol) e (CH3)3SiOK (77 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em THF seco (1 mL). A mistura resultante foi agitada em RT durante uma hora. A mistura foi ajustada para um pH = 2~3 com HCl aq. a 10% e concentrada sob vácuo para proporcionar o produto desejado (170 mg, bruto, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 0,92 min, m/z (M+H) += 437,2. Etapa 3. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (119)
[00511] Composto 119 (50 mg) foi sintetizado em 51% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 119b (170 mg, bruto, 0,2 mmol) e 4-metil benzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (73 mg. 0,3 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 3,29 min, m/z (M+H) += 489,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 5,06 - 4,98 (m, 1H), 4,43 - 4,35 (m, 2H), 4,12 (dd, J = 14,4, 25,2 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,91 - 1,68 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 120 Etapa 1. 5-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)picolinato de metila (120a)
[00512] Composto 120 a (1,3 g) foi sintetizado em 81% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 1 usando 34a (1,05 g, 5,7 mmols) e 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinato de metila (1,5 g, 5,7 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,398 min, m/z (M+H) += 284,0. Etapa 1. 5-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)picolinato de metila (120b)
[00513] Composto 120b (210 mg) foi sintetizado em 81% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 120a (200 mg, 0,7 mmol) e 1-ciclopropil- 1H-pirazol-4-amina (172 mg, 1,4 mmol) como matérias-primas. O composto desejado foi purificada por meio de prep-HPLC (Método A). LC-MS (Método 3): tR = 1,47 min, m/z (M+H) += 371,1. Etapa 2. Ácido 5-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)picolínico (120c)
[00514] Composto 120b (200 mg, 0,54 mmol) e LiOH.H2O (113 mg, 2,70 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de THF e H2O (4,5 mL, V:V = 8:1). A mistura acima foi agitada a 40°C durante uma hora. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). Então, a solução aquosa foi acidificada com HCl aq. (1N). A suspensão foi filtrada e o bolo de filtração foi seco para proporcionar o produto bruto desejado como um sólido marrom (192 mg, 100% de rendimento). LC- MS (Método 3): tR = 1,08 min, m/z (M+H) += 357,1.
Etapa 3. 5-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)picolinamida (120)
[00515] Composto 120 (12,0 mg) foi sintetizado em 15% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 120c (75 mg, 0,17 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (16 mg, 0,17 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,23 min, m/z (M+H) += 395,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,41 - 8,40 (m, 1H), 8,30 - 8,22 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 1H), 4,35 - 4,34 (m, 2H), 3,68 (s, 1H), 0,99 - 0,64 (m, 4H). Exemplo 121 (S)-5-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- N-(1-cianoetil)picolinamida (121)
[00516] Composto 121 (41,4 mg) foi sintetizado em 36% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 120c (100 mg, 0,28 mmol) e (S)-2- aminopropanonitrila (181 mg, 0,75 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,45 min, m/z (M+H) +=409,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 9,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85(s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,11 - 5,03 (m, 1H), 3,71 - 3,65 (m,1H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,98 - 0,92 (m, 4H).
Exemplo 122 4-(5-Cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(2- ciano-2-metilpropil)benzamida (122)
[00517] Composto 122 foi sintetizado em 26% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 34d e 3-amino-2,2-dimetilpropanonitrila como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,383 min, m/z (M+H) += 410,0, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 8,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,90 (br s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H). Exemplo 123 4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- (2-ciano-2-metilpropil)benzamida (123)
[00518] Composto 123 (12,4 mg) foi sintetizado em 13% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 60b (80 mg, 0,22 mmol) e 3-amino-2,2- dimetilpropanonitrila (26 mg, 0,27 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de prep-HPLC. LC-MS
(Método 1): tR = 3,959 min, m/z (M+H) += 436,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,95 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,90 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 1H), 3,50 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H), 0,98 - 0,92 (m, 4H). Exemplo 124 (S)-4-(5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida (124)
[00519] Composto 124 (35,0 mg) foi sintetizado em 40% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 34d (70 mg, 0,212 mmol) e cloridrato de 1- (aminometil)ciclopropanocarbonitrila (60 mg, 0,45 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,437 min, m/z (M+H) += 408,2, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,05 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,26 - 1,13 (m, 4H). Exemplo 125
(S)-4-(5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida (125)
[00520] Composto 125 (11,2 mg) foi sintetizado em 16% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 34d (60 mg, 0,18 mmol) e 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-2-aminopropanonitrila (67,2 mg, 0,40 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,104 min, m/z (M+H) += 381,9, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 9,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,92 - 7,83 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,56 (d, J = 7,2Hz, 3H). Exemplo 126 1-(4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4- il)-2-fluorobenzoil)azetidina-3-carbonitrila (126)
[00521] Composto 126 (8,4 mg) foi sintetizado em 9% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 109 usando 109h (77 mg, 0,20 mmol) e cloridrato de azetidina-3- carbonitrila (47 mg, 0,40 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,548 min, m/z (M+H) + = 454,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,74 (s, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 3H), 6,79 (t, J = 14,0 Hz, 1H), 4,56 - 4,36 (m, 4H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,63 (s, 1H),1,05 (s, 4H).
Exemplo 127 1-(4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)- 2-fluorobenzoil)azetidina-3-carbonitrila (127)
[00522] Composto 127 foi sintetizado em 19% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 116e e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,444 min, m/z (M+H) += 422,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 2H), 7,71 (s, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,53-4,34 (m, 4H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 1,10 - 1,00 (m, 4H). Exemplo 128 Etapa 1. 4-(2-Cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (128a)
[00523] A uma mistura de 1a (805 mg, 4,93 mmols) em 1,4- dioxano/H2O (9 mL, V:V = 2: 1) foram sequencialmente adicionados ácido (3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (1,0 g, 5,10 mmols),
Na2CO3 (1,05 g, 9,88 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (181 mg, 0,25 mmol). A mistura foi agitada a 80°C durante duas horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar, a mistura foi concentrada sob vácuo. EtOAc (40 mL) e água (60 mL) foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi separada e concentrada para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (1,16 g, 84% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 1,65 min, m/z (M+H) += 281,0. Etapa 2. 4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)-2-fluorobenzoato de metila (128b)
[00524] Composto 128a (860 mg, 3,07 mmols), 1-ciclopropil-1H- pirazol-4-amina (378 mg, 3,07 mmols), Pd2(dba)3 (281 mg, 0,307 mmol), X-Phos (292 mg, 0,614 mmol) e Cs2CO3 (2 g, 6,14 mmols) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura foi agitada a 110°C durante 3 horas. Após esfriar, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 2:1) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (537 mg, 49% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 1,607 min, m/z (M+H) += 368,1. Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzoico (128c)
[00525] A uma solução que consiste em 128b (537 mg, 1,46 mmol), MeOH (15 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado NaOH (585 mg, 14,6 mmols). A mistura foi agitada a 40°C durante duas horas. A mistura foi ajustada para um pH = 6~7 com HCl aq. a 10% e filtrada para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (515 mg, 100% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 1,043 min, m/z (M+H) += 354,1.
Etapa 4. N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (128)
[00526] Composto 128 (21,3 mg) foi sintetizado em 32% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 128c (60 mg, 0,17 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (47 mg, 0,51 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,117 min, m/z (M+H) += 392,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,66 - 3,64 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 0,98 - 0,91 (m, 4H). Exemplo 129 (S)-N-(1-Cianoetil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (129)
[00527] Composto 129 (37,4 mg) foi sintetizado em 54% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 128c (63,5 mg, 0,18 mmol) e trifluoroacetato de (S)-2-aminopropanonitrila (67,2 mg, 0,40 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR =3,538 min, m/z (M+H) +=406,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 3H), 5,11 - 5,06 (m, 1H), 3,62 - 3,57 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,67 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 - 1,00 (m, 4H).
Exemplo 130 Etapa 1. 4-((5-Fluoro-4-(3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil) pirimidin- 2-il)amino)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (130a)
[00528] Composto 130a foi sintetizado em 63% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 36b e 4-amino-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,665 min, m/z (M+H- 100) += 332,1. Etapa 2. 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-2- fluorobenzoato de metila (130b)
[00529] Composto 130a (1,9 g, 4,4 mmols) foi dissolvido em uma solução de HCl(g) em EtOAc (4 N, 15 mL). A mistura foi agitada durante 5 horas a 0°C. A mistura foi filtrada e bolo de filtração foi seco para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (1,27 g, 87% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 1,249 min, m/z (M+H) += 332,1. Etapa 3. Ácido 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-2- fluorobenzoico (130c)
[00530] Composto 130c foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 130b como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 0,983 min, m/z (M+H) += 318,0.
Etapa 4. 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-N- (cianometil)-2-fluorobenzamida (130d)
[00531] Composto 130d foi sintetizado em 56% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 130c e 3-aminopropanonitrila como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,126 min, m/z (M+H) += 356,1. Etapa 5. N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-fluoro-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (130)
[00532] A uma solução de 130d (100 mg, 0,28 mmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (131 mg, 0,56 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado Cs2CO3 (274 mg, 0,84 mmol). A mistura foi irradiada sob micro-ondas a 120°C durante 4 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (14 mg, 11% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 2,008 min, m/z (M+H) += 438,1, 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 4,88 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H). Exemplo 131 Etapa 1. 4-(2-((1-(2,2-Difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoropirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (131a)
[00533] Composto 131a (58 mg) foi sintetizado em 24% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 130 usando 130b (200 mg, 0,6 mmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila (259 mg, 1,21 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,450 min, m/z (M+H) += 396,1.
Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoropirimidin-4-il)-2-fluorobenzoico (131b)
[00534] Composto 131b (48 mg bruto) foi sintetizado em 86% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 131a (58 mg, 0,15 mmol) como matéria- prima. LC-MS (Método 3): tR = 0,555 min, m/z (M+H) += 382,1. Etapa 3. N-(cianometil)-4-(2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (131)
[00535] Composto 131 (6 mg) foi sintetizado em 12% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 131b (48 mg bruto, 0,12 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (23 mg, 0,25 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,236 min, m/z (M+H) += 419,9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 9,19 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 6,34 (tt, J = 54,8 Hz, 3,6 Hz, 1H), 4,61 (td, J = 15,2 Hz, 3,2 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H). Exemplo 132 Etapa 1. 4-Nitro-1-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H-pirazol (132b)
[00536] Composto 132b (5 g) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 66 usando 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol (2,8 g, 19,6 mmols) e 4-nitro-1H-pirazol (2 g, 19,6 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,34 min, m/z (M+H) += 254,1.
Etapa 2. 1-(1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H-pirazol-4-amina (132c)
[00537] Composto 132c (3,5 g) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 usando 132b (4 g, 15,8 mmols) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,99 min, m/z (M+H) += 224,1. Etapa 3. 4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexanona (132d)
[00538] A uma solução de 132c (890 mg, 4 mmols) em ACN (5 mL) foi adicionado HCl aq. (5mL, 2N). A mistura foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi ajustada para um pH = 7~8 através de NaHCO3 saturado aq. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida (DCM: MeOH = 20:1) para proporcionar o composto do título (716 mg, 100%) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 0,37 min, m/z (M+H) +=180,1. Etapa 4. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(4-oxociclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (132e)
[00539] Composto 132e (100 mg) foi sintetizado em 23% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 usando 132d (200 mg, 1,1 mmol) e 40b (273 mg, 1,1 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,01 min, m/z (M+H) += 392,1. Etapa 5. Ácido 4-(2-((1-(4-hidroxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzoico (132f)
[00540] Composto 132e (80 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH e DCM (3 mL, V:V =2: 1). NaBH4 (16 mg, 0,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em RT durante 1 hora. A mistura foi extinta com acetona(3 gotas) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto desejado (79 mg, 100% de rendimento). LC- MS (Método 3): tR = 0,95 min, m/z (M+H) += 394,2.
Etapa 6. N-(cianometil)-4-(2-((1-(4-hidroxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (132)
[00541] Composto 132 (12 mg) foi sintetizado em 18% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 132f (60 mg, 0,15 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (69 mg, 0,75 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,44 min, m/z (M+H) += 432,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 3,72 - 3,63 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,16 - 2,09 (m, 4H), 1,95 - 1,83 (m, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 2H). Exemplo 133 N-(2-ciano-2-metilpropil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (133)
[00542] Composto 133 (29,3 mg) foi sintetizado em 49% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 75b (50 mg, 0,13 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de 3-amino-2,2-dimetilpropanonitrila (71 mg. 0,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,20 min, m/z (M+H) += 460,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,91 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 1H), 3,94 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,50 - 3,46 (m, 2H), 3,44 - 3,41 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,92 - 1,83 (m, 4H), 1,35(s, 6H).
Exemplo 134 Etapa 1. (1R,3r,5S)-3-((metilsulfonil)óxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano- 8-carboxilato de terc-butila (134a)
[00543] A uma mistura de 3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carboxilato de terc-butila (2 g, 8,8 mmols; número CAS: 143557-91-9) e Et3N (2,8 g, 26,4 mmols) em DCM (40 mL) foi adicionado MsCl (2 g, 8,8 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 60°C durante 18 horas. A mistura de reação foi esfriada para a RT e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado como um óleo marrom (2,4 g, 90% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 1,56 min, m/z (M+H-56) += 250,1. Etapa 2. (1R,3s,5S)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1] octano-8-carboxilato de terc-butila (134b)
[00544] Composto 134a (2,4 g, 7,84 mmols), 4-nitro-1H-pirazol (443 mg, 3,92 mmols) e Cs2CO3 (3,8 g, 11,76 mmols) foram dissolvidos em NMP (30 mL). A mistura foi agitada a 140°C durante 18 horas sob uma atmosfera de N2. A mistura foi esfriada para a RT, diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL * 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 3:1) para proporcionar o produto desejado (927 mg, 74% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 4,91 - 4,85 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 6H), 1,78 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H). Etapa 3. (1R,3s,5S)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1] octano (134c)
[00545] Composto 134b (500 mg, 1,55 mmol) foi dissolvido em uma mistura de TFA e DCM (2 mL, V:V = 1:1). A solução acima foi agitada em RT durante uma hora sob uma atmosfera de N2. A mistura foi concentrada até secagem para proporcionar o produto desejado (345 mg, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 0,32 min, m/z (M+H) += 223,1. Etapa 4. (1R,3s,5S)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8-(2,2,2-trifluoroetil)- 8-azabiciclo[3,2,1]octano (134d)
[00546] A uma solução que consiste em 134c (414 mg, 1,86 mmol), trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (864 mg, 3,72 mmols) e DMF (15 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,81 g, 5,57 mmols). A mistura foi agitada a 120°C durante 8 horas. A mistura foi esfriada para a RT, diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL * 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE:EtOAc = 3:1) para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (160 mg, 28% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 1,60 min, m/z (M+H) +=305,1. Etapa 5. 1-((1R,3s,5S)-8-(2,2,2-trifluoroetil)-8-azabiciclo[3,2,1] octan-3-il)-1H-pirazol-4-amina (134e)
[00547] Composto 134e (170 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 usando 134d (160 mg, 0,526 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,38 min, m/z (M+H) += 275,1. Etapa 6. 4-(5-Metil-2-((1-((1R,3s,5S)-8-(2,2,2-trifluoroetil)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzoato de metila (134f)
[00548] Composto 134f (110 mg) foi sintetizado em 43% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 134e (140 mg, 0,51 mmol) e 1b (200 mg, 0,77 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,78 min, m/z (M+H) += 501,2. Etapa 7. Ácido 4-(5-metil-2-((1-((1R,3s,5S)-8-(2,2,2-trifluoroetil)-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzoico (134g)
[00549] Composto 134g (110 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 134f (110 mg, 0,22 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,29 min, m/z (M+H) += 487,2. Etapa 8. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-((1R,3s,5S)-8-(2,2,2- trifluoroetil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (134)
[00550] Composto 134 (17,8 mg) foi sintetizado em 30% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 134g (55 mg, 0,113 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (42 mg, 0,453 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,71 min, m/z (M+H) += 525,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,57 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,01 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 4H), 1,79 - 1,74 (m, 2H).
Exemplo 135 Etapa 1. 4-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (135a)
[00551] Composto 34a (1,03 g, 5,61 mmols) foi dissolvido em uma mistura de DME e H2O (13 mL, V: V = 10: 3). Ácido 3-Fluoro-4- metoxicarbonilfenilborônico (1 g, 5,05 mmols), Na2CO3 (1,19 g, 11,22 mmols) e Pd (PPh3)4 (64,8 mg, 0,056 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi agitada a 90°C durante 3 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto do título (1,01 g, 67% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 1,727 min, m/z (M+H) += 301,0. Etapa 2. 4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (135b)
[00552] Composto 135a (1,01 g, 3,36 mmols), 1-ciclopropil-1H- pirazol-4-ilamina (414 mg, 3,36 mmols), Cs2CO3 (2,18 g, 6,72 mmols), X-Phos (34 mg, 0,67 mmol) e Pd2(dba)3 (33 mg, 0,33 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura acima foi agitada a 110°C durante 18 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto desejado (433 mg, 33% de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (Método 1): tR = 1,716 min, m/z (M+H) += 388,1. Etapa 3. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzoico (135c)
[00553] A uma solução de 135b (433 mg, 1,12 mmol) em uma mistura de MeOH (10 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado NaOH (224 mg, 5,59 mmols). A mistura foi agitada a 40°C durante 18 horas. A mistura foi ajustada para um pH = 6~7 com HCl aq. a 10%. A mistura foi extraída com uma mistura de DCM e MeOH (50 mL, V:V = 10:1). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o produto desejado (417 mg, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC- MS (Método 1): tR = 1,117 min, m/z (M+H) += 374,1. Etapa 4. 4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimi- din-4-il)-N-(cianometil)-2-fluorobenzamida (135)
[00554] Composto 135 foi sintetizado em 45% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 135c e cloridrato de 2-aminoacetonitrila como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,705 min, m/z (M+H) +=412,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 9,22 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,89 - 7,46 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,69 - 3,66 (m, 1H), 1,01 - 0,90 (m, 4H). Exemplo 136 1-(4-(5-Cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- 2-fluorobenzoil)azetidina-3-carbonitrila (136)
[00555] Composto 136 foi sintetizado em 31% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 135c e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,882 min, m/z (M+H) +=438,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 4,53 - 4,34 (m, 4H), 3,84 - 3,79 (m, 1H), 3,61 - 3,58 (m, 1H), 1,05 - 1,00 (m, 4H). Exemplo 137 (S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- N-(1-cianoetil)-2-fluorobenzamida (137)
[00556] Composto 137 (13,4 mg) foi sintetizado em 19% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 135c (63,4 mg, 0,17 mmol) e (S)-2- aminopropanonitrila (22 mg, 0,33 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,361 min, m/z (M+H) +=426,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,50 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,75 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 5,11 - 5,06 (m, 1H), 3,59 - 3,63 (m, 1H), 1,67 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 - 1,05(m, 4H). Exemplo 138
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- (difluorometil)pirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (138)
[00557] Composto 138 (5,8 mg) foi sintetizado em 5% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 109 usando 109h (113 mg, 0,29 mmol) e (S)-2-aminopropanonitrila 2,2,2-trifluoroacetate (97 mg, 0,58 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,712 min, m/z (M+H) + = 442,2,; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,74 (s, 1H), 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 3H), 6,78 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 5,11 - 5,06 (m, 1H), 3,63 (s, 1H), 1,67 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 1,05 (s, 4H). Exemplo 139 Etapa 1. 4-(2-Cloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzoato de metila (139a)
[00558] Ácido 3-Fluoro-4-metoxicarbonilfenilborônico (1 g, 5,1 mmols), 2,4-dicloropirimidina (0,9 g, 6,1 mmols), Pd(dppf)Cl2 (369 mg, 0,51 mmol) e Na2CO3 (1,07 g, 10,1 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano e H2O (10mL, V: V=8: 2). A solução acima foi agitada a 80°C durante 3 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (PE: EtOAc = 4: 1) para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (1,0 g, 75% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 2H), 7,68 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
Etapa 2. 4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2- fluorobenzoato de metila (139b)
[00559] Uma mistura de composto 139a (1,0 g, 3,76 mmols), 1- ciclopropil-1H-pirazol-4-amina (555 mg, 4,51 mmols), Pd2(dba)3 (344 mg, 0,38 mmol), X-Phos (358 mg, 0,75 mmol) e Cs2CO3 (2,45 g, 7,52 mmols) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (15 mL). A mistura acima foi agitada a 110°C durante 4 horas. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (PE: EtOAc = 2: 3) para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (1,0 g, 75% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 1,484 min, m/z (M+H) += 354,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,10 - 7,08 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,64 - 3,59 (m, 1H), 1,20 - 1,15 (m, 2H), 1,06 - 1,02 (m, 2H). Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-2-fluorobenzoico (139c)
[00560] A uma solução de composto 139b (1 g, 2,83 mmols) em THF (10 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (357 mg, 8,50 mmols) em H2O (2 mL). A mistura foi agitada a 40°C durante uma hora. A mistura foi acidificada com HCl (1 N) para um pH = ~ 5-6 e extraída com EtOAc (30 mL). A fase orgânica (30 mL) foi seca sobre NaSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (963 mg, 100% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 1,044 min, m/z (M+H) += 340,1. Etapa 4. N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-2-fluorobenzamida (139)
[00561] Composto 139 foi sintetizado em 30% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 139c e cloridrato de 2-aminoacetonitrila como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 3,144 min, m/z (M+H) += 378,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 9,13 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,73 - 3,32 (m, 1H), 1,05 - 0,94 (m, 4H). Exemplo 140 1-(4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)- 2-fluorobenzoil)azetidina-3-carbonitrila (140)
[00562] Composto 140 foi sintetizado em 32% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 128c e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,093 min, m/z (M+H) += 418,0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 3H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,68 - 3,63 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,00 - 0,89 (m, 4H).
Exemplo 141 1-(4-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-fluoro- benzoil)azetidina-3-carbonitrila (141)
[00563] Composto 141 foi sintetizado em 12% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 139c e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,383 min, m/z (M+H) += 404,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,22 (m, 4H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,73 - 3,68 (m, 1H), 1,05 - 0,93 (m, 4H). Exemplo 142 (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-2-fluorobenzamida (142)
[00564] Composto 142 (15,8 mg) foi sintetizado em 20% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 139c (67,8mg, 0,20 mmol) e (S)-2-
aminopropanonitrila (28 mg, 0,40 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 3,416 min, m/z (M+H) += 392,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 9,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (br, 1H), 7,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,02 - 4,99 (m, 1H), 3,73 - 3,69 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 - 0,93 (m, 4H). Exemplo 143 Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(2,2-Dimetilciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de (S)-metila (143a)
[00565] Composto 143a (200 mg) foi sintetizado em 54% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 38 usando 3a (300 mg, 0,765 mmol) e ácido (R)-2,2- dimetilciclopropanocarboxílico (131 mg, 1,148 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,627 min, m/z (M+H) += 489,2. Etapa 2. Ácido (S)-4-(2-((1-(1-(2,2-dimetilciclopropanocarbo- nil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il) benzoico (143b)
[00566] Composto 143b (194 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 143a (200 mg, 0,41 mmol) como matéria- prima. LC-MS (Método 1): tR = 3,179 min, m/z (M+H) += 475,2.
Etapa 3. (S)-N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2,2-dimetilciclopropanocar- bonil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida (143)
[00567] Composto 143 (16,2 mg) foi sintetizado em 22% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 143b (70 mg, 0,148 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (55 mg, 0,59 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,169 min, m/z (M+H) += 513,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,63 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,47 - 4,38 (m, 3H), 4,12 (t, J = 16,0 Hz, 1H), 3,35 - 3,29 (m, 1H), 2,91 (q, J = 9,6 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,31 - 2,16 (m, 2H), 1,95 - 1,90 (m, 2H), 1,56 - 1,51 (m, 1H), 1,22 (s, 2H), 1,13 (s, 2H), 1,08 (s, 2H), 0,81 - 0,71 (m, 2H). Exemplo 144 (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (144)
[00568] Composto 144 (37 mg) foi sintetizado em 41% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 75b (90 mg, 0,19 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (56 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,12 min, m/z (M+H) += 432,3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H),
4,39 - 4,32 (m, 1H), 4,08 - 4,03 (m, 2H), 3,63 - 3,55 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,10 - 2,03 (m, 4H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 145 Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(2,2-Difluorociclopropanocarbonil)piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (145a)
[00569] Composto 145a (120 mg) foi sintetizado em 78% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 3a (120 mg, 0,31 mmol) e ácido 2,2- difluorociclopropanocarboxílico (45 mg, 0,37 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 1,449 min, m/z (M+H) + = 497,2. Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(2,2-difluorociclopropanocarbonil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (145b)
[00570] Composto 145b (110 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 145a (120 mg, 0,24 mmol) e LiOH.H2O (20 mg, 0,48 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,143 min, m/z (M+H) += 483,2.
Etapa 3. N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2,2-difluorociclopropanocar- bonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il) benzamida (145)
[00571] Composto 145 (80 mg) foi sintetizado em 67% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 145b (110 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (42 mg, 0,46 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,385 min, m/z (M+H) += 521,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 8,26 (s, 0,6H), 8,11 (s, 0,4H), 8,03 - 7,91 (m, 2H), 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,50 (s, 0,4H), 7,41 (s, 0,6H), 7,31 (s, 1H), 4,69 - 4,36 (m, 4H), 4,20 - 4,16 (m, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 1H), 3,09 - 2,90 (m, 1H), 2,74 - 2,59 (m, 1H), 2,42 - 2,32 (m, 4H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 2,14 - 1,89 (m, 3H). Exemplo 146 4-(5-Cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (146)
[00572] Composto 146 (20,2 mg) foi sintetizado em 22% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 39b (85 mg, 0,21 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (24 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (Método B). LC-MS (Método 1): tR = 3,65 min, m/z (M+H) += 438,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 3H), 3,96 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 2H), 1,97 - 1,92 (m, 4H).
Exemplo 147 Etapa 1. 4-Hidroxiciclo-hexanocarbonitrila (147a)
[00573] A uma solução de 4-cianociclo-hexanona (2,0 g, 16,24 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado NaBH4 (1,23 g, 32,48 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante duas horas. A reação foi extinta com acetona (2 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 2:1) para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor (2 g, 100% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,74 (br s, 1H), 2,75 - 2,72 (m, 0,5H), 2,57 - 2,50 (m, 0,5H), 2,15 - 2,09 (m, 1H), 2,07 - 1,97 (m, 2H), 1,84 - 1,60 (m, 5H), 1,45 - 1,36 (m, 1H). Etapa 2. Metanossulfonato de 4-cianociclo-hexila (147b)
[00574] A uma mistura de 147a (2 g, 16,1 mmols) e Et3N (4,8 g, 48,32 mmols) em DCM (40 mL) foi adicionado MsCl (5,6 g, 48,32 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 100: 1) para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor (1,3 g, 88% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,83 -
4,79 (m, 1H), 3,04 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 2,74 - 2,71 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 4H), 1,94 - 1,76 (m, 4H). Etapa 3. 4-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarbonitrila (147c)
[00575] Composto 147b (3,0 g, 14,9 mmols), 4-nitro-1H-pirazol (840 mg, 7,4 mmols) e Cs2CO3 (7,2 g, 22,2 mmols) foram dissolvidos em NMP (100 mL). A mistura de reação resultante foi agitada a 140°C durante 18 horas sob uma atmosfera de N2. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (200 mL*2). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (200 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o produto desejado (1,04 g, bruto) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,31min, m/z (M+H) += 221,1. Etapa 4. 4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexanocarbonitrila (147d)
[00576] Composto 147c (1,04 g, 4,75 mmols) e Pd/C (100 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) foram suspensos em MeOH (20 ml). A mistura resultante foi agitada em RT sob H2 (50 psi) durante 18 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado (897mg, bruto, 100% de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (Método 3): tR = 0,48 min, m/z (M+H) += 191,1. Etapa 5. 4-(2-((1-(Trans-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (147e) & 4-(2-((1-(cis-4- cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzoato de metila (147f)
[00577] Composto 147d (897 mg, 4,74 mmols), 1b (1,1 g, 4,31 mmols), Pd2(dba)3 (394 mg, 0,43 mmol), XantPhos (205 mg, 0,43 mmol) e CsCO3 (1,82 g, 5,60 mmols) foram dissolvidos em dioxano (30 mL). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida (eluato: PE: EtOAc = 5:1 a 1:1) para proporcionar o produto.
[00578] 147e (218 mg, 13% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,57 min, m/z (M+H) += 417,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,16 - 4,13 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,79 - 2,75 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,12 - 2,10 (m, 2H), 2,01 - 1,98 (m, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 4H).
[00579] 147f (200 mg, 12% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,55 min, m/z (M+H) += 417,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,17 - 4,14 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,18 - 3,16 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,02 - 1,95 (m, 4H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,76 - 1,71 (m, 2H). Etapa 6. Ácido 4-(2-((1-(Trans-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (147g)
[00580] Composto 147g (193 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 147e (200 mg, 0,48 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,18 min, m/z (M+H) += 403,2. Etapa 7, 4-(2-((1-(Trans-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (147)
[00581] Composto 147 (33,2 mg) foi sintetizado em 60% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 147g (50 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (58 mg, 0,62 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,20 min, m/z (M+H) + = 441,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98(s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,20 - 4,13 (m, 1H), 2,75 - 2,69 (m, 1H), 2,27 - 2,25 (m, 5H), 2,18 - 2,16 (m, 2H), 1,90 - 1,73 (m, 4H).
Exemplo 148 Etapa 1. Ácido 4-(2-((1-(Cis-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (148a)
[00582] Composto 148a foi sintetizado (193 mg) em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 147f (200 mg, 0,48 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,17 min, m/z (M+H) += 403,2. Etapa 2. 4-(2-((1-(Cis-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (148)
[00583] Composto 148 (9,6 mg) foi sintetizado em 18% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 148a (50 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (11 mg, 0,12 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,04 min, m/z (M+H) + = 441,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 8,01(s, 1H), 7,95(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,10 - 4,08 (m, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 1,99 (m, 6H), 1,83 - 1,75 (m, 2H). Exemplo 149
Etapa 1. 4-(2-((1-(Cis-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-((S)-1-cianoetil)benzamida (149)
[00584] Composto 149 (14,1 mg) foi sintetizado em 11% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 148a (120 mg, 0,28 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (67 mg, 0,28 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,19 min, m/z (M+H) + = 455,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 5,11 - 5,06 (m, 1H), 4,18 - 4,15 (m, 1H),3,16 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 - 2,03 (m, 6H), 1,89 - 1,82 (m, 2H), 1,69 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 150 Etapa 1. 5-(2-((1-(1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)picolinato de metila (150a)
[00585] Composto 150a (135 mg) foi sintetizado em 32% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 83a (225 mg, 0,86 mmol) e 4-(4-amino- 1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (239 mg, 0,90 mg) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,585 min, m/z (M+H) += 494,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,24 - 4,18 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 2,89 (br s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,12 - 2,09 (m, 2H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 2. 5-(5-Metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)picolinato de metila (150b)
[00586] Composto 150b (106 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 3 usando composto 150a (135 mg, 0,27 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,104 min, m/z (M+H) += 394,2. Etapa 3. 5-(2-((1-(1-(Ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)picolinato de metila (150c)
[00587] Composto 150c (75 mg) foi sintetizado em 60% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 24 usando composto 150b (150 mg, 0,27 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (34 mg, 0,33 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,372 min, m/z (M+H) += 462,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28-8,26 (m, 1H), 8,11 (dd, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,71 - 4,70 (m, 1H), 4,36 - 4,28 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,28 (br s, 1H), 2,80 (br s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 - 2,12 (m, 2H), 2,01 - 1,98 (m, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 1H), 1,02 - 0,98 (m, 2H), 0,80-0,77 (m, 2H). Etapa 4. Ácido 5-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)picolínico (150d)
[00588] Composto 150d (72 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando composto 150c (75 mg, 0,16 mmol) e LiOH.H2O (14 mg, 0,33 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,041 min, m/z (M+H) += 448,2. Etapa 5. N-(cianometil)-5-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)picolinamida (150)
[00589] Composto 150 (20 mg) foi sintetizado em 26% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 150d (80 mg, 0,16 mmol) e cloridrato de 2-
aminoacetonitrila (74 mg, 0,80 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,226 min, m/z (M+H) += 486,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,55 - 8,52 (m, 1H), 8,40 - 8,26 (m, 2H), 8,15 - 8,12 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,69 (br s, 1H), 4,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 - 4,32 (m, 2H), 3,31 (br s, 1H), 2,83 (br s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,17 - 2,14 (m, 2H), 2,02 - 1,96 (m, 2H), 1,82 - 1,76 (m, 1H), 1,03 - 1,00 (m, 2H), 0,81 - 0,77 (m, 2H). Exemplo 151 (S)-N-(1-cianoetil)-5-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)picolinamida (151)
[00590] Composto 151 (18,0 mg) foi sintetizado em 32% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 150d (50,0 mg, 0,11 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (27,0 mg, 0,11 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,173 min, m/z (M+H) += 500,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,10 - 5,06 (m, 1H), 4,43 - 4,37 (m, 3H), 3,29 - 3,25 (m, 1H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,04 - 1,98 (m, 3H), 1,84 - 1,69 (m, 2H), 1,60 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,72 - 0,70 (m, 4H).
Exemplo 152 Etapa 1. 4-(2-((1-(1-(1-Fluorociclopropanocarbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (152a)
[00591] Composto 152a (200 mg) foi sintetizado em 55% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 38 usando 3a (300 mg, 0,765 mmol) e ácido 1- fluorociclopropanocarboxílico (177 mg, 1,148 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,616 min, m/z (M+H) += 479,2. Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(1-fluorociclopropanocarbonil)piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (152b)
[00592] Composto 152b (194 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 152a (200 mg, 0,418 mmol) como matérias- primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,44 - 4,33 (m, 3H), 2,75 (s, 1H), 2,51 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,05 - 1,98 (m, 2H), 1,83 - 1,69 (m, 2H), 0,71 (d, J = 8,4 Hz, 4H). Etapa 3. N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(1-fluorociclopropanocarbonil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (152)
[00593] Composto 152 (5,9 mg) foi sintetizado em 8% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo
1 usando 152b (70 mg, 0,15 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (55 mg, 0,6 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,977 min, m/z (M+H) += 503,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 4,49 - 4,36 (m, 5H), 3,32 - 3,02 (m, 2H), 2,33 - 2,20 (m, 5H), 1,98 (s, 2H), 1,36 - 1,22 (m, 4H). Exemplo 153 Etapa 1. 4-Cloro-N-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-amina (153a) & 2-Cloro-N-(1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (153b)
[00594] 1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-amina (776 mg, 4,65 mmols), 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (1 g, 4,65 mmols) e DIPEA(900 mg, 6,97 mmols) foram dissolvidos em butan-1-ol (20 mL). A mistura foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água (200 mL). A fase orgânica separada foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de uma coluna de sílica gel (DCM: MeOH = 100:1) para proporcionar uma mistura de 153a e 153b como um óleo amarelo (400 mg, 25% de rendimento).
Etapa 2. 4-(2-((1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)benzoato de metila (153c) & 4-(4-((1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il)benzoato de metila (153d)
[00595] Uma mistura de compostos 153a e 153b (400 mg, 1,15 mmol), ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (228 mg, 1,26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (84 mg, 0,11 mmol) e Na2CO3 (243 mg, 2,3 mmols) foi dissolvida em uma mistura de 1,4-dioxano e H2O (15 mL, V: V=4:1). A mistura resultante foi agitada a 80°C durante duas horas sob uma atmosfera de N2. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de prep-TLC (PE: EtOAc = 1:1) para proporcionar 153c como um sólido amarelo (60 mg, 10% de rendimento) e 153d como um sólido amarelo (81 mg, 16% de rendimento).
[00596] 153c: LC-MS (Método 3): tR = 1,61 min, m/z (M+H) += 448,1, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 8,01 (s, 0,5H), 7,84 (s, 0,5 H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,36 - 4,29 (m, 1H), 3,95 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48 - 3,38 (m, 2H), 2,00-1,88 (m, 4H).
[00597] 153d: LC-MS (Método 3): tR = 1,67 min, m/z (M+H) +=448,1. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,44 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 4,49 - 4,43 (m, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 2,05 -1,91 (m, 4H). Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)benzoico (153e)
[00598] Composto 153e (58 mg) foi sintetizado em 99% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 153c (60 mg, 0,12 mmol) como matéria- prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,52 min, m/z (M+H) += 433,9,
Etapa 4. N-(cianometil)-4-(2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)benzamida (153)
[00599] Composto 153 (28,8 mg) foi sintetizado em 47% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 153e (58 mg, 0,13 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (36 mg, 0,39 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,99 min, m/z (M+H) += 472,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 0,5H), 8,09 - 7,96 (m, 2,5H), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 4,36 (s, 3H), 4,05 - 4,04 (m, 2H), 3,61 - 3,47 (m, 2H), 2,11 - 2,02 (m, 4H). Exemplo 154 4-(2-((1-(Trans-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metil- pirimidin-4-il)-N-((S)-1-cianoetil)benzamida (154)
[00600] Composto 154 (23,8 mg) foi sintetizado em 18% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 147g (120 mg, 0,28 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (67 mg, 0,28 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,22 min, m/z (M+H) +=455,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 5,13 - 5,07 (m, 1H), 4,19 - 4,14 (m, 1H), 2,72 - 2,69 (m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 7H), 1,90 - 1,74 (m, 4H), 1,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 155 (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-4-il) amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (155)
[00601] Composto 155 (9,0 mg) foi sintetizado em 20% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 104j (40,0 mg, 0,10 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (28,0 mg, 0,11 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A). LC-MS (Método 1): tR = 3,60 min, m/z (M+H+18) += 456,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 5,03 - 4,50 (m, 1H), 4,89 - 4,84 (m, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 156 Etapa 1. (S)-4-(4-((4-(4-((ciano(ciclopropil)metil)carbamoil)fenil)-5- metilpirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (156b)
[00602] Composto 156b (150 mg) foi sintetizado em 88% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 170b (150 mg, 0,29 mmol) e 180d (43 mg, 0,44 mmol)
como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,42 min, m/z (M+H)+= 591,3. Etapa 2. (S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (156)
[00603] Composto 156 (19,8 mg) foi sintetizado em 17% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 170 com 156 (150 mg, 0,25 mmol) como matéria-prima. LC- MS (Método 1): tR= 3,07 min, m/z (M+H)+= 457,2, 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 4,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,54 - 4,48 (m, 1H), 3,56 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,24 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,32 - 2,24 (m, 7H), 1,56 - 1,53 (m, 1H), 0,82 - 0,75 (m, 2H), 0,67 - 0,56 (m, 2H). Exemplo 157 Etapa 1. Ácido 4-(2-((1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoico (157b)
[00604] Composto 157b (373 mg, bruto) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 157a (208 mg, 0,57 mmol) e LiOH.H2O (125 mg, 2,86 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,76 min, m/z (M+H) += 351,1. Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzoico (157c)
[00605] Composto 157b (206 mg, 0,571 mmol) e TEA (173 mg, 1,713 mmol) foram dissolvidos em THF (6 mL), seguido pela adição de Ac2O (70 mg, 0,685 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 5 horas. A mistura foi diluída com HCl (2N) e concentrada para proporcionar um resíduo. Ao resíduo foi adicionada H2O (2 mL) e filtrado. O bolo de filtração foi seco para proporcionar o produto desejado (67 mg, 30%) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 0,97 min, m/z (M+H) + = 393,1. Etapa 3. (S)-4-(2-((1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (157)
[00606] Composto 157 (17,1 mg) foi sintetizado em 25% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 157c (60 mg, 0,153 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (48 mg, 0,199 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,82 min, m/z (M+H) += 445,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,02 - 8,00 (m, 3H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,65 (s 1H), 5,23 - 5,17 (m, 1H), 5,06 - 4,99 (m, 1H), 4,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,37 - 4,33 (m, 1H), 4,25 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,08 - 4,04 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 158 N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperi- din-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (158)
[00607] Composto 158 (32 mg) foi sintetizado em 40% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 24b (80 mg, 0,22 mmol) e 1-(aminometil)ciclopropano- carbonitrila (26 mg, 0,27 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,094 min, m/z (M+H) += 525,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
9,42 (s, 1H), 9,04 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 3H), 3,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 1,99 (m, 3H), 1,84 - 1,67 (m, 2H), 1,24 - 1,15 (m, 4H), 0,72 (s, 4H). Exemplo 159 Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (159a)
[00608] Composto 3a (100 mg, 0,25 mmol) e TEA (76 mg, 0,75 mmol) foram dissolvidos em DCM (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 5 min. Então, MsCl (57 mg, 0,5 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 30 minutos em RT, a mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL). A mistura resultante foi lavada com água (5 mL), salmoura (5 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o produto bruto (117 mg, 99% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC-MS (Método 3): tR = 1,537 min, m/z (M+H) += 471,1. Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (159b)
[00609] Composto 159a (117 mg, 0,25mmol) e LiOH.H2O (52,5 mg, 1,25 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de THF e H2O (8 mL, V: V=1: 1). A mistura foi agitada em RT durante 1 hora. A mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de fase reversa (acetonitrila em água a partir de 5% a 25%) para proporcionar o produto (110 mg, 96% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,080 min, m/z (M+H) += 457,1. Etapa 3. N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida (159)
[00610] Composto 159 (81,5 mg) foi sintetizado em 64% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 159b (110 mg, 0,24 mmol) e 1- (aminometil)ciclopropanocarbonitrila (456 mg, 1,2 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,088 min, m/z (M+H) += 535,0, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 9,02 - 9,05 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (br s, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 4,29 - 4,24 (m, 1H), 3,64 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,94 - 2,68 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 1,96 - 1,89 (m, 4H), 1,26 - 1,23 (m, 2H), 1,20 - 1,13 (m, 2H). Exemplo 160 N-(1-cianociclopropil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (160)
[00611] Composto 160 (8 mg) foi sintetizado em 10% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 93b (70 mg, 0,21 mmol) e cloridrato de 1- aminociclopropanocarbonitrila (25 mg, 0,21 mmol) como matérias-
primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,127 min, m/z (M+H) += 400,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 3,66 - 3,63 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,60 - 1,57 (m, 2H), 1,33 - 1,29 (m, 2H), 0,98 - 0,90 (m, 4H). Exemplo 161 Etapa 1. 4-(4-((4-Cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H- pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (161a) & 4-(4-((2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)-1H-pirazol-1- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (161b)
[00612] A uma solução de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (500 mg, 2,31 mmols) e 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (493 mg, 1,85 mmol) em n-BuOH (15 mL) foi adicionado DIPEA (596 mg, 4,62 mmols). Após agitação de um dia para o outro em RT, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de FCC (PE: EtOAc = 3: 1) para proporcionar o composto do título (825 mg, 100% de rendimento) como uma mistura. LC-MS (Método 3): tR = 1,58 e 1,67, m/z (M+H-56) += 391,1. Etapa 2. 4-(4-((4-(4-(Metoxicarbonil)fenil)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (161c) & 4-(4-((2-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (161d)
[00613] A mistura de compostos 161a e 161b (450 mg, 1,01 mmol), ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (144 mg, 1,11 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol) e Na2CO3 (213 mg, 2,01 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano e H2O (20 mL, V:V = 4:1). A solução acima foi agitada a 80°C durante 3 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de FCC (PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o composto do título 161c (210 mg, 38%) como um sólido amarelo e 161d (140 mg, 25%) como um sólido amarelo.
[00614] 161c: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 6,8 Hz, 1,6 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 2,08 - 2,05 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
[00615] 161d: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 16,4Hz, 1H), 8,12 - 8,08 (m, 2H), 8,01 (s, 0,5H), 7,76 (s, 0,5H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,91 - 2,87 (m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,42 - 1,36 (m, 9H).
Etapa 3. 4-(2-((1-(Piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)benzoato de cloridrato de metila (161e)
[00616] Composto 161e (169 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 3 usando 161c (207 mg, 0,38 mmol) como matéria- prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,51 min, m/z (M+H) += 447,1. Etapa 4. 4-(2-((1-(1-(Ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)benzoato de metila (161f)
[00617] Composto 161f (220 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 21 usando 161e (169 mg, 0,38 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (48 mg, 0,45 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,64 min, m/z (M+H) += 515,1. Etapa 5. Ácido 4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)benzoico (161g)
[00618] Composto 161g (214 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 161f (220 mg, 0,43 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,18 min, m/z (M+H) += 501,1. Etapa 6. N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)benzamida (161)
[00619] Composto 161 (60 mg) foi sintetizado em 52% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 161g (150 mg, 0,18 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (18 mg, 0,20 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,67 min, m/z (M+H) += 539,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,84 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 8,03 - 8,00 (m, 3H), 7,74 - 7,60 (m, 3H), 4,46 - 4,37 (m, 5H), 3,37 - 3,21 (m, 1H), 2,75 - 2,74 (m, 1H), 2,08 - 1,66 (m, 5H), 0,72 (s, 4H).
Exemplo 162 Etapa 1. 4-Bromobenzaldeído-2,3,5,6-d4 (162a)
[00620] A uma solução de 1,4-dibromobenzeno-2,3,5,6-d4 (4,0 g, 16,7 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado n-BuLi (10 mL, 2,5 M em THF) a -70°C. Após agitação durante duas horas nesta temperatura, DMF (1,46 g, 20 mmols) foi adicionada à mistura de reação. A mistura resultante foi lentamente aquecida para a RT e agitada durante 30 minutos. Água (500 mL) foi adicionada para extinguir a reação. A mistura foi extraída com EtOAc (500 mL). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (200 mL*2), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (3,0 g, 95% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 1H). Etapa 2. 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído- 2,3,5,6-d4 (162b)
[00621] Composto 162a (3,0 g, 15,9 mmols), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (4,0 g, 15,9 mmols), Pd(dppf)Cl2 (1,17g, 1,6 mmol) e KOAc (3,12 g, 31,8 mmols) foram suspensos em dioxano (30 mL). A mistura resultante foi agitada durante duas horas a 80°C sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5: 1) para proporcionar o composto do título (3,0 g, 80% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 1,32 (s, 12H). Etapa 3. 4-(2,5-Dicloropirimidin-4-il)benzaldeído-2,3,5,6-d4 (162c)
[00622] Composto 162b (3,0 g, 12,7 mmols), 2,4,5-tricloropirimidina (3,5 g, 19,1 mmols), Pd(PPh3)4 (733 mg, 0,6 mmol) e Na2CO3 (2,7 g, 25,4 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de dioxano e H2O (30 mL, V: V = 2: 1). A mistura foi agitada durante duas horas a 80°C sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar o composto do título (1,5 g, 47% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). Etapa 4. Ácido 4-(2,5-dicloropirimidin-4-il)benzoico-2,3,5,6-d4 (162d)
[00623] Composto 162c (1,4 g, 5,5 mmols), NaIO4 (3,5 g, 16,5 mmols) e RuCl3 (566 mg, 2,7 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de ACN (15 mL) e H2O (8 mL). A mistura foi agitada de um dia para o outro em RT. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica separada foi lavada com água (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 1: 5) para proporcionar o composto do título (620 mg, 41% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). Etapa 5. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico-2,3,5,6-d4 (162e)
[00624] Composto 162d (600 mg, 2,2 mmols), 1-ciclopropil-1H- pirazol-4-amina (464 mg, 2,9 mol) e TsOH.H2O (42 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 28 horas a 120°C. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: DCM: MeOH = 20: 1) para proporcionar o composto do título (300 mg, 38% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),3,69 - 3,66 (m, 1H), 1,23 - 0,94 (m, 2H), 0,93 - 0,89 (m, 2H). Etapa 6. (S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida-2,3,5,6-d4 (162)
[00625] Uma mistura de 162e (270 mg, 0,75 mmol), 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (363 mg, 1,50 mmol), HATU (855 mg, 2,25 mmols) e DIEA (484 mg, 3,75 mmols) em DMF (3 mL) foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de prep- HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título como um sólido amarelo (270 mg, 88% de rendimento). LC-MS (Método 1): tR = 3,65 min, m/z (M+H) += 412,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,06 - 4,99 (m, 1H), 3,70 - 3,64 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,01 - 0,98 (m, 2H), 0,93 - 0,89 (m, 2H). Exemplo 163 (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (163)
[00626] Composto 163 (45,0 mg) foi sintetizado em 69% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 24b (60,0 mg, 0,13 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (34,3 mg, 0,14 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,283 min, m/z (M+H) += 499,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,04 - 5,02 (m, 1H), 4,42 - 4,33 (m, 3H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 2,74 - 2,73 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 3H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,72 - 0,70 (m, 4H). Exemplo 164 Etapa 1. 5-(2-((1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)picolinato de metila (164a)
[00627] Composto 164a (180 mg) foi sintetizado em 51% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 83b (264 mg, 1,0 mmol) e 1-ciclopropil-1H- pirazol-4-amina (135 mg, 1,1 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,308 min, m/z (M+H) += 351,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,58 - 3,55 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,15 - 1,11 (m, 2H), 1,02 - 0,97 (m, 2H).
Etapa 2. Ácido 5-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)picolínico (164b)
[00628] Composto 164b (100 mg) foi sintetizado em 65% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 83 usando composto 164a (160 mg, 0,46 mmol) e LiOH.H2O (38 mg, 0,91 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 2): tR = 3,282 min, m/z (M+H) += 337,2.
[00629] Etapa 3. (S)-N-(1-cianoetil)-5-(2-((1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)picolinamida (164)
[00630] Composto 164 (3,5 mg) foi sintetizado em 3% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando composto 164b (90 mg, 0,27 mmol) e trifluoroacetato de (S)- 2-aminopropanonitrila (92 mg, 0,54 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,382 min, m/z (M+H) += 389,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (s, 1H), 8,36 - 8,31 (m, 3H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,17 - 5,14 (m, 1H), 3,59 - 3,56 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,51 - 1,11 (m, 2H), 1,03 - 0,98 (m, 2H). Exemplo 165 Etapa 1. 4-(4-((5-Cloro-4-(4-(metoxicarbonil)fenil)pirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (165b)
[00631] Composto 165b (308 mg) foi sintetizado em 9% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 50 usando 34b (2 g, 7,0 mmols) e 4-(4-amino-1H- pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,8 g, 10,6 mol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,77 min, m/z (M+H) += 513,2. Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)benzoico (165c)
[00632] Composto 165b (300 mg, 0,59 mmol) e LiOH.H2O (123 mg, 2,93 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de THF e H2O (20 mL, V: V=19: 1). A mistura resultante foi agitada a 40°C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até secagem para proporcionar bruto o produto (290 mg, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. LC- MS (Método 3): tR = 1,22 min, m/z (M+H) += 499,1. Etapa 3. 4-(4-((5-Cloro-4-(4-((1-cianoetil)carbamoil)fenil) pirimidin- 2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila (165d)
[00633] Composto 165d (230 mg) foi sintetizado em 72% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 165c (290 mg, 0,58 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (155 mg, 0,64 mmol) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,04 - 8,02 (m, 2H), 7,98 - 7,85 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 5,06 - 4,99 (m, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 1H), 4,04 - 4,00 (m, 2H), 3,00 - 2,79 (m, 2H), 1,99 - 1,95 (m, 2H), 1,77 - 1,69 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H).
[00634] Etapa 4. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (165)
[00635] A uma solução de 165d (100 mg, 0,18 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionada uma solução de HCl(g) em EtOAc (2N, 4 mL) a 0°C. Após agitação durante 7 horas a 0°C, a mistura foi concentrada sob vácuo abaixo de 10°C. O resíduo foi dissolvido em MeOH (6 mL). Resina
Amberlist 21 foi adicionada à mistura para ajustar o valor de pH para mais de 7. A mistura foi agitada em R.T. durante 30 minutos e filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto (9,0 mg, 11% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,10 min, m/z (M+H) += 451,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 5H), 7,50 (s, 1H), 5,00 - 4,95 (m, 1H), 4,15 - 4,09 (m, 1H), 3,07 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,98 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 166 Etapa 1. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (166a)
[00636] Composto 166a (80 mg) foi sintetizado em 24% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 usando 40b (200 mg, 0,81 mmol) e 1-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-4-amina (173 mg, 0,97 mmol) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,08 (br s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,41 - 5,33 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2. N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (166)
[00637] Composto 166(4,9 mg) foi sintetizado em 11% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 166a (40 mg, 0,10 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-
2-aminopropanonitrila (48 mg, 0,20 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,20 min, m/z (M+H)+ = 444,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,39 - 5,35 (m, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 167 Etapa 1. Ácido 4-(2,5-dicloropirimidin-4-il)benzoico (167a)
[00638] 2,4,5-Tricloropirimidina (81,5 g, 450 mmols) e ácido 4- boronobenzoico (50 g, 300 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano e H2O (1350 mL, V: V= 2: 1) seguido por adições sequenciais de Na2CO3 (63,6 g, 600 mmols) e Pd(PPh3)4 (17,3 g, 15 mmols). A mistura foi agitada a 80°C durante 18 horas sob uma atmosfera de N2. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com água (1 L) e extraída com EtOAc/MeOH (2 L). A camada aquosa separada foi ajustada para um pH de = 4~5 com aq. HCl (2 N). A mistura foi extraída com EtOAc/MeOH (1,1 L*2, V: V = 1: 1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até secagem. O sólido obtido foi suspenso em MeOH (1 L) e agitado durante 18 horas em RT. O sólido foi filtrado e seco para proporcionar o composto desejado (38,5 g, 48% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 2. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (167b)
[00639] Composto 167a (500 mg, 1,87 mmol) e 2-(4-amino-1H- pirazol-1-il)etanol (478 mg, 3,73 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano e NMP (10 mL, V: V=1:1) seguido pela adição de conc. H2SO4 (1 gota). A mistura resultante foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura foi diluída com salmoura (50 mL) e extraída com uma mistura de EtOAc e MeOH (50 mL*3, V: V= 10: 1). A camada orgânica combinada foi concentrada até secagem. O resíduo foi purificado por meio de FCC (eluente: DCM: MeOH = 5:1) para proporcionar o produto desejado (120 mg, 18% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 - 7,94 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 4,89 (br s, 1H), 4,08 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,69 (d, J = 4,8 Hz, 2H). Etapa 3. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (167)
[00640] Composto 167 (16,5 mg) foi sintetizado em 23% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 167b (60 mg, 0,17 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (21 mg, 0,25 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 5,87 min, m/z (M+H)+ = 426,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 - 7,89 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 4,92 - 4,90 (m, 1H), 4,87 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,09 - 4,07 (m, 2H), 3,71 - 3,66 (m, 2H), 1,95 - 1,90 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 168 Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (168a)
[00641] Composto 168a (600 mg) foi sintetizado em 31% de rendimento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 69 com 1b (1,3 g, 7,26 mmols) e 1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-4- amina (1,2 g, 4,58 mmols) como matérias-primas. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 5,40 - 5,33 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 2. 4-(5-Metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de (R*)-metila – isômero 1 (168b) e 4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de (S*)-metila – isômero 2 (168c)
[00642] Composto 168a (600 mg) foi separada através de Quiral- HPLC (Método, Coluna: CHIRALPAK IB, tamanho de partícula de 5 μm, 4,6 mm *250 mm; Hex:EtOH = 70:30, 30 mL/min, 254 nm) para proporcionar dois isômeros arbitrariamente designados 168b (257 mg, rendimento de 43%, tR = 7,19 min) e 168c (250 mg, rendimento de 42%, tR = 5,79 min). Etapa 3. (S*)-4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de lítio (168d)
[00643] Uma mistura de 168c (250 mg, 0,62 mmol) e LiOH.H2O (52 mg, 1,23 mmol) em THF (8 mL) e H2O (2 mL) foi agitada em RT durante 4 horas. A mistura foi concentrada para proporcionar o composto desejado (245 mg, rendimento de 100%) como um sólido amarelo. LC- MS (Método 1): tR= 1,00 min, m/z (M-Li+OH+H)+= 392,1. Etapa 4. N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-((S*)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (168)
[00644] Composto 168 (43 mg) foi sintetizado em 40% de rendimento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 1 usando 168d (98 mg, 0,24 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (76 mg, 0,31 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,60 min, m/z (M+H)+= 444,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,53 (s, 1H), 9,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,38 - 5,34 (m, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 169 Etapa 1. (R*)-4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de lítio (169a)
[00645] Composto 169a (225 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 168 usando 168b (230 mg, 0,57 mmol)) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR= 1,21 min, m/z (M-Li+OH+H)+= 392,4. Etapa 2. N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-((R*)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (169)
[00646] Composto 169 (43 mg) foi sintetizado em 34% de rendimento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 1 usando 169a
(117 mg, 0,29 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (93 mg, 0,38 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,60 min, m/z (M+H)+= 444,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,53 (s, 1H), 9,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,38 - 5,34 (m, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 170 Etapa 1. 4-(4-((4-(4-(Metoxicarbonil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (170a)
[00647] Composto 3a (600 mg, 1,53 mmol) e DIPEA (987 mg, 7,65 mmols) foram dissolvidos em DCM (10 mL). CbzCl (340 mg, 1,99 mmol) foi adicionado a 0°C. Após agitação durante 1 hora em RT, a mistura de reação foi diluída com água (60 mL) e extraída com EAOAc (50 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL*3), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o composto desejado (807 mg) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,72 min, m/z (M+H)+ = 527,2. Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-((benzilóxi)carbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (170b)
[00648] Composto 170a (800 mg, 1,52 mmol) e LiOH.H2O (319 mg, 7,60 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de THF e H2O (9,5 mL,
V: V =16: 3). A mistura resultante foi agitada a 40°C durante 18 horas. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada aquosa separada foi ajustada para um pH de = 2~3 com HCl (1N). O sólido formado foi coletado por meio de filtração e seco para proporcionar o composto desejado (600 mg, 77% de rendimento) como um sólido amarelo. LC- MS (Método 3): tR = 1,24 min, m/z (M+H)+ = 513,2. Etapa 3. 4-(4-((4-(4-((1-Cianoetil)carbamoil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-benzila (170c)
[00649] Composto 170b (200 mg, 0,390 mmol), 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (104 mg, 0,430 mmol), HATU (741 mg, 1,95 mmol) e DIPEA (252 mg, 1,95 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL). A mistura foi agitada em RT durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água (40 mL) e extraída com EtOAc (35 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL*2), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (CH3CN em água a partir de 5 a 95%) para proporcionar o composto do título (170 mg, 78% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 2,25 min, m/z (M+H)+ = 565,0. Etapa 4. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (170)
[00650] Composto 170c (170 mg, 0,300 mmol), Pd/C (60 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) e Pd(OH)2/C (60 mg, 20% em peso, umedecido com aprox. 50% de água) foram suspensos em MeOH (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 40°C sob H2 (1 atm) durante 18 horas. A mistura de reação foi esfriada para a RT e filtrada. O filtrado foi concentrado para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de prep-HPLC (método A) para proporcionar o composto desejado (35 mg, 27% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,23 min, m/z (M+H)+ = 431,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 5,04 - 4,98 (m, 1H), 4,14 - 4,08 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,67 - 2,54 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,92 - 1,88 (m, 2H), 1,77 - 1,67 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 171 Etapa 1. 4-(4-((4-(4-((1-Cianopropil)carbamoil)fenil)-5- metilpirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-benzila (171a)
[00651] Composto 171a (50 mg) foi sintetizado em 15% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 170 usando 170b (300 mg, 0,59 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (98 mg, 1,17 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,64 min, m/z (M+H)+ = 579,3. Etapa 2. (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (171)
[00652] Composto 171 (3,5 mg) foi sintetizado em 10% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 170 usando 171a (170 mg, 0,30 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 1): tR = 2,90 min, m/z (M+H)+ = 445,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,92 - 4,90 (m, 1H), 4,14 - 4,11 (m, 1H), 3,03 (d, J = 12,4 Hz, 2H),
2,67 - 2,55 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,97 - 1,86 (m, 4H), 1,77 - 1,68 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 172 Etapa 1. 4-(2-((1-(2-Hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoato de metila (172a)
[00653] Composto 172a (1,2 g, bruto) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 167 usando 1b (500 mg, 3,09 mmols) e 2-(4-amino- 1H-pirazol-1-il)etanol (589 mg, 4,64 mmols) como matérias-primas. LC- MS (Método 3): tR = 1,41 min, m/z (M+H)+ = 354,2. Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoico (172b)
[00654] Composto 172b (380 mg) foi sintetizado em 38% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 172a (1,2 g, 3,09 mmols) como matéria- prima. LC-MS (Método 3): tR = 0,61 min, m/z (M+H)+ = 340,2. Etapa 3. (S)-N-(1-cianopropil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (172)
[00655] Composto 172 (20 mg) foi sintetizado em 21% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 172b (80 mg, 0,24 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (30 mg, 0,35 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,20 min, m/z (M+H)+ = 406,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,45 - 6,39 (m, 1H), 5,13 - 5,07 (m, 1H), 4,24 - 4,18 (m, 2H), 4,01 - 3,98 (m, 2H), 3,06 - 3,02 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,04 - 1,97 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 173 (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (173)
[00656] Composto 113e (70 mg, 0,16 mmol), 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (43 mg, 0,18 mmol), HATU (91 mg, 0,24 mmol) e DIEA (62 mg, 0,48 mmol) foram misturados em DMF (1 mL). A reação foi agitada em RT durante duas horas. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com água (10 mL*3). A camada orgânica separada foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título (9,3 mg, 12% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,30 min, m/z (M+H) += 488,3, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,94 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,66 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,40 (s, 6H), 1,31 (s, 6H).
Exemplo 174 Etapa 1. 4-((Metilsulfonil)óxi)piperidina-1-carboxilato de benzila (174a)
[00657] Composto 174a (13,20 g) foi sintetizado em 99% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 147 usando 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila (10,0 g, 42,50 mmols) e MsCl (5,4 g, 47,16 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,30 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,93 - 4,88 (m, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 2H), 3,46 - 3,39 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,97 - 1,96 (m, 2H), 1,88 - 1,82 (m, 2H). Etapa 2. 4-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (174b)
[00658] Composto 174b (7,11 g) foi sintetizado em 58% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 147 usando 174a (13,5 g, 43,13 mmols) e 4-nitro-1H- pirazol (4,14 g, 36,64 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,35 - 4,28 (m, 3H), 2,99 - 2,88 (m, 2H), 2,20 - 2,17 (m, 2H), 1,95 - 1,92 (m, 2H).
Etapa 3. 4-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (174c)
[00659] Composto 174c (6,4 g) foi sintetizado em 98% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 89 usando 174b (7,11 g, 21,55 mmols) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,20 min, m/z (M+H)+ = 301,2. Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-(1-((benzilóxi)carbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (174d)
[00660] Composto 174d (2,2 g) foi sintetizado em 71,4% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 usando 174c (2,35 g, 7,83 mmols) e 40b (1,5 g, 6,02 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,23 min, m/z (M-H)- = 511,1. Etapa 5. 4-(4-((4-(4-((1-Ciano-2-metilpropil)carbamoil)fenil)-5- metilpirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-Benzila (174e)
[00661] Composto 174e (100 mg) foi sintetizado em 86% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 174d (100 mg, 0,20 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (106 mg, 0,39 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,64 min, m/z (M+H)+ = 593,2. Etapa 6. (S)-N-(1-ciano-2-metilpropil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (174f)
[00662] Composto 174f (50 mg) foi sintetizado em 68% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 170 usando 174e (100 mg, 0,17 mmol) como matéria-prima. LC-MS (Método 1): tR = 3,13 min, m/z (M+H)+ = 459,3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,93 (br s, 2H), 5,09 - 5,05 (m, 1H), 4,22
- 4,18 (s, 1H), 3,24 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,24 - 2,19 (m, 1H), 2,15 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,92 - 1,88 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 7. (S)-N-(1-ciano-2-metilpropil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperi- din-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (174)
[00663] Composto 174f (50 mg, 0,11 mmol), 37% aq. formaldeído (1 gota) e Pd/C (50 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) foram suspensos em MeOH (3 mL). A reação foi agitada durante 4 horas a 40°C sob uma atmosfera de H2 (50 psi). Após esfriar para a RT, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de Prep-HPLC (Método A) para proporcionar o composto do título (7,8 mg, 15% yeild) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,07 min, m/z (M+H) += 473,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,07 - 5,04 (m, 1H),4,15 - 4,10 (m, 1H), 3,02 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23 - 2,09 (m, 4H), 2,06 - 2,03 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 175 Etapa 1. 4-(4-((4-(4-((1-Cianobutil)carbamoil)fenil)-5-metilpirimidin- 2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)-Benzila (175b)
[00664] Composto 175b (173 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 170b (150 mg, 0,29 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (95 mg, 0,35 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,67 min, m/z (M+H)+ = 593,3. Etapa 2. (S)-N-(1-cianobutil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (175)
[00665] Composto 175 (3 mg) foi sintetizado em 2% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 usando 175b (170 mg, 0,29 mmol) como matéria-prima. LC- MS (Método 1): tR = 2,98 min, m/z (M+H)+ = 459,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 4,93 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,18 - 4,11 (m, 1H), 3,12 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,02 - 2,00 (m, 2H), 1,90 - 1,81 (m, 4H), 1,50 - 1,45 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 176 (S)-N-(1-cianobutil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (176)
[00666] Composto 176 (10 mg) foi sintetizado em 8% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 174 usando 175b (170 mg, 0,29 mmol) e 37% aq. formaldeído (1 gota) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,17 min, m/z (M+H) += 473,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,99 - 4,94 (m, 1H), 4,05 - 4,11 (m, 1H), 2,62 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,05 - 2,00 (m, 2H), 1,92 - 1,86 (m, 6H), 1,49 - 1,44 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 177 Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (177a)
[00667] Composto 177a (305 mg) foi sintetizado em 42% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 69 usando 34b (534 mg, 1,89 mmol) e 1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-amina (400 mg, 2,84 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,20 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,64 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H). Etapa 2. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (177b)
[00668] Composto 177b (149 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 177a (154 mg, 0,30 mmol) como matéria- prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,42 min, m/z (M+H) += 373,9. Etapa 3. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (177)
[00669] Composto 177 (4 mg) foi sintetizado em 2% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 177b (160 mg, 0,43 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)- 2-aminopropanonitrila (208 mg, 0,86 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,36 min, m/z (M+H) += 426,1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,37 (s, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 5H), 7,51 (s, 1H), 5,00 - 4,96 (m, 1H), 4,14 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,56 (d, J = 3,6 Hz, 3H).
Exemplo 178 Etapa 1. Ácido 4-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-fluorobenzoico (178b)
[00670] Composto 178b (1,2 g) foi sintetizado em 83% de rendimento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 35 usando ácido 4-borono-2-fluorobenzoico (1,0 g, 5,43 mmols) e 2,4-dicloro-5- metilpirimidina (1,3 g, 8,07 mmols) como matérias-primas. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 7,91 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). Etapa 2. Ácido 2-fluoro-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra- hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (178c)
[00671] Composto 178c (900 mg) foi sintetizado em 58% de rendimento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 69 usando 178b (1,2 g, 4,51 mmols) e 1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4-amina (76 mg, 3,40 mmols) como matérias- primas. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,45 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00 - 7,97 (m, 2H), 7,63- 7,61 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,70 - 4,67 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,95 - 1,92 (m, 2H), 1,68 - 1,62 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,17 (s, 6H). Etapa 3. N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6- tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)benzamida (178)
[00672] Composto 178 (269,1 mg) foi sintetizado em 55% de rendimento usando um procedimento preparativo similar ao Exemplo 1 usando 178c (450 mg, 0,99 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (117 mg, 1,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,75 min, m/z (M+H)+= 492,3, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 9,10 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,73 - 4,65 (m, 1H), 4,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,95 - 1,91 (m, 2H), 1,69 - 1,63 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H). Exemplo 179 (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (179)
[00673] Composto 179 (8,9 mg) foi sintetizado em 11% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 113e (70 mg, 0,16 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (20 mg, 0,24 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,86 min, m/z (M+H) += 502,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 9,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,73 - 4,67 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,95 - 1,89 (m, 4H), 1,65 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 180 Etapa 1. (S)-(2-amino-1-ciclopropil-2-oxoetil)carbamato de benzila (180b)
[00674] Composto 180b (1,16 g) foi sintetizado em 83% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 187 com ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2- ciclopropilacético 180a (1,4 g, 5,62 mmols) como matéria-prima. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,30 (m, 7H), 6,98 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,02 - 0,99 (m, 1H), 0,47 - 0,39 (m, 3H), 0,22 - 0,27 (m, 1H). Etapa 2. (S)-(ciano(ciclopropil)metil)carbamato de benzila (180c)
[00675] Composto 180c (0,78 g) foi sintetizado em 72% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 187 com 180b (1,16 g, 4,68 mmols) como matéria- prima. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,32 (m, 5H), 5,20 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,44 (br.s, 1H), 1,28 - 1,22 (m, 1H), 0,72 - 0,67 (m, 2H), 0,57 - 0,52 (m, 2H). Etapa 3. (S)-2-amino-2-ciclopropilacetonitrila (180d)
[00676] Composto 180d (0,30 g) foi sintetizado em 91% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 187 com 180c (0,78 g, 3,39 mmols) como matéria- prima. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,56 - 3,54 (m, 1H), 1,23 - 1,21 (m, 1H), 0,68 - 0,66 (m, 2H), 0,49 - 0,48 (m, 2H).
Etapa 4. (S)-4-(4-((4-(4-((ciano(ciclopropil)metil)carbamoil)fenil)-5- metilpirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (180e)
[00677] Composto 180e (170 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 191b (150 mg, 0,29 mmol) e (S)-2-amino-2- ciclopropilacetonitrila (43 mg, 0,44 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,37 min, m/z (M+H)+ = 591,4. Etapa 5. (S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (180)
[00678] Composto 180 (11,9 mg) foi sintetizado em 8% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 176 com 180e (170 mg, 0,29 mmol) e formaldeído (44 mg, 1,45 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,07 min, m/z (M+H)+ = 471,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 2,83 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 3,2 Hz, 6H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,92 - 1,84 (m, 4H), 1,53 - 1,49 (m, 1H), 0,70 - 0,60 (m, 3H), 0,46 - 0,43 (m, 1H). Exemplo 181 Etapa 1. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (181a)
[00679] Uma mistura de 113d (300 mg, 1,3 mmol), ácido 4-(2,5-
dicloropirimidin-4-il)benzoico (349 mg, 1,3 mmol) e TsOH (22 mg, 0,13 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura foi esfriada para a RT e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (ACN a 5 a 95% em água) para proporcionar o produto do título (200 mg, 34% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,16 min, m/z (M+H)+ = 456,1. Etapa 2. 4-(5-Cloro-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (181)
[00680] Composto 181 (10 mg) foi sintetizado em 16% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 181a (60 mg, 0,13 mmol) e cloridrato de 2-aminoacetonitrila (36 mg, 0,39 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,80 min, m/z (M+H)+ = 494,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,56 - 6,54 (m, 1H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,44 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,08 (dd, J = 2,8 Hz, 12,4 Hz, 2H), 1,78 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,29 (s, 6H). Exemplo 182 (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (182)
[00681] Composto 182 (30 mg) foi sintetizado em 38% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 181a (70 mg, 0,15 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (18 mg,
0,22 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 4,06 min, m/z (M+H)+ = 522,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 3H), 7,57 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,75 - 4,67 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 4H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 183 Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (183a)
[00682] Composto 165b (300 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em uma mistura de HCl(g) em EtOAc (4 mL, 1N) e EtOAc (2 mL) e agitado a 30°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada por meio de prep-HPLC para proporcionar o produto do título (241 mg, 100% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 1,73 min, m/z (M+H) + = 413,1. Etapa 2. 4-(4-((5-Cloro-4-(4-(metoxicarbonil)fenil)pirimidin-2-il) amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (183b)
[00683] A uma mistura de 183a (241 mg, 0,58 mmol) e DIPEA (150 mg, 1,16 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado CbzCl (129 mg, 0,75 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 4 horas. Então, a mistura de reação foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com DCM (10 mL*2). As camadas orgânicas separadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida (PE: EtOAc = 3: 1) para proporcionar o produto do título (320 mg, 100% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,73 min, m/z (M+H)+ = 547,1.
Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-(1-((benzilóxi)carbonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)benzoico (183c)
[00684] Composto 183c (300 mg) foi sintetizado em 97% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 usando 183b (320 mg, 0,58 mmol) e LiOH.H2O (98 mg, 2,34 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,32 min, m/z (M+H)+ = 533,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,09 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,94 - 7,83 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,41 - 4,34 (m, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 2H), 3,11 - 2,94 (m, 2H), 2,03 - 2,00 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 2H). Etapa 4. 4-(4-((5-Cloro-4-(4-((1-cianopropil)carbamoil)fenil) pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de (S)- benzila (183d)
[00685] Composto 183d (100 mg) foi sintetizado em 59% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 183c (150 mg, 0,28 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (47 mg, 0,56 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,70 min, m/z (M+H)+ = 599,2. Etapa 5. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (183)
[00686] Composto 183d (100 mg, 0,17 mmol), Pd/C (30 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) e Pd(OH)2 (30 mg, 20% em peso) foram dissolvidos em MeOH (4 mL). A mistura de reação acima foi agitada a 40°C durante 4 horas sob H2 (50 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Método A) para proporcionar o produto do título (35 mg, 44% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,28 min, m/z (M+H)+ = 465,3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,74 (br s, 1H), 5,12 - 5,07 (m, 1H), 4,22 - 4,15 (m, 1H), 3,23 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 12 Hz,
2H), 2,15 - 2,13 (m, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1,93 - 1,82 (m, 2H), 1,19 (t, J =7,2 Hz, 3H). Exemplo 184 Etapa 1. 4-(5-Metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoato de metila (184a)
[00687] Composto 1b (1,0 g, 3,81 mmols)), 1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-amina (824 mg, 4,58 mmols) e TsOH (66 mg, 0,38 mmol) foram dissolvidos em n-BuOH (10 mL). A mistura de reação resultante foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até secagem para proporcionar um resíduo o qual foi adicionalmente purificado por meio de FCC (eluente: DCM: MeOH a partir de 100:1 a 10:1) para proporcionar o produto bruto desejado (700 mg, 45% de rendimento) como um óleo marrom. LC-MS (Método 3): tR = 1,46 min, m/z (M+H) + = 407,2. Etapa 2. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (184b)
[00688] Composto 184b (253 mg) foi sintetizado em 40% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 1 usando 184a (650 mg, 1,60 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,97 min, m/z (M+H) + = 393,2. Etapa 3. (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (184)
[00689] Composto 184 (141,5 mg) foi sintetizado em 48% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 184b (253 mg, 0,645 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (82 mg, 0,968 mmol) como matérias-primas. LC-MS + (Método 1): tR = 2,95 min, m/z (M+H) = 459,3, 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 9,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 2,83 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,05 - 1,99 (m, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 6H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 185 Etapa 1. Ácido 4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4- il)benzoico (185b)
[00690] Composto 185b (3,6 g, bruto) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 167 usando 167a (500 mg, 1,86 mmol) e terc-butila 4-amino-1H-pirazol-1-carboxilato de (340 mg, 1,86 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,94 min, m/z (M-H)+ = 314,1. Etapa 2. (S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)-N-(1- cianopropil)benzamida (185)
[00691] Composto 185 (7,3 mg) foi sintetizado em 7% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 185b (80 mg, 0,25 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (43 mg, 0,50 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 10,05 min, m/z (M+H)+ = 382,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 - 7,87 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 44,91 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,91 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 186 (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(1-cianoetil)benzamida (186)
[00692] Composto 186 (16,4 mg) foi sintetizado em 23% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 167b (60 mg, 0,17 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (63 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,46 min, m/z (M+H)+ = 412,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 - 7,89 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,86 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,71 - 3,67 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 187
Etapa 1. (1-Amino-3-metóxi-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)- Benzila (187b)
[00693] Composto 187a (400 mg, 1,58 mmol) e N-metilmorfolina (6,40 g, 63,2 mmols) foram dissolvidos em THF (10 mL), seguido pela adição gota a gota cloroformato de metila (558 mg, 5,53 mmols). A reação foi agitada em RT durante 3 horas. O sólido formado foi filtrado e o filtrado foi esfriado para -20°C. Então, hidróxido de amônio (NH3 a 28%em H2O) foi adicionado ao filtrado a -20°C. Após agitação durante dyuas horas nesta temperatura, a mistura de reação foi concentrada para proporcionar um resíduo, o qual foi triturado com 5 mL de EtOAc e agitado durante 20 minutos. O sólido foi filtrado e seco para proporcionar o composto do título (208 mg, 52% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 - 7,29 (m, 7H), 7,12 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 3,51 - 3,43 (m, 2H), 3,21 (s, 3H). Etapa 2. (1-Ciano-2-metoxietil)carbamato de (R)-benzila (187c)
[00694] Uma solução de composto 187b (200 mg, 0,790 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado gota a gota POCl3 (1 ml) a 0°C durante uma hora. A mistura de reação foi agitada durante duas horas e, então, extinta com água morna (100 mL). A solução de reação foi extraída com EtOAc (50 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL*4), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o composto desejado (165 mg, 89% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,81 - 4,76 (m, 1H), 3,57 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H). Etapa 3. (R)-2-amino-3-metoxipropanonitrila (187d)
[00695] Composto 187c (165 mg, 0,700 mmol), Pd/C (25 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) e Pd(OH)2 (25 mg, 20% em peso, umedecido com aproximadamente 50% de água) foram suspensos em EtOAc (4 mL). A mistura resultante foi agitada a 40°C durante 7 horas sob H2 (50 psi) e, então, esfriada para a RT. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite. O filtrado foi concentrado até secagem para proporcionar o composto desejado (65 mg, 93% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,30 (s, 2H). Etapa 4. (R)-N-(1-ciano-2-metoxietil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (187)
[00696] Composto 187 (2,3 mg) foi sintetizado em 11% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 93b (40 mg, 0,12 mmol) e 187d (14 mg, 0,14 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,14 min, m/z (M+H)+ = 418,2, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57(s, 1H), 5,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,07 - 1,01 (m, 4H). Exemplo 188 Etapa 1. (S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida (188)
[00697] Composto 188 (8,7 mg) foi sintetizado em 11% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 185b (65 mg, 0,21 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (102 mg, 0,42 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,56 min, m/z
(M+H)+ = 368,0, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,57 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 - 7,93 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 5,12 - 5,05 (m, 1H), 1,63 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 189 Etapa 1. 4-(5-Cloro-2-((1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimi- din-4-il)benzoato de metila (189b)
[00698] Composto 189b (300 mg) foi sintetizado em 44% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (360 mg, 2,65 mmols) e 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (500 mg, 1,77 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,53 min, m/z (M+H)+ = 383,1. Etapa 2. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoico (189c)
[00699] Composto 189c (288 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 3 com 189b (300 mg, 0,78 mmol) como matéria- prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,30 min, m/z (M+H)+ = 369,1. Etapa 3. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)piri- midin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (189)
[00700] Composto 189 (12,9 mg) foi sintetizado em 14% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 189c (80 mg, 0,22 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (63 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,09 min, m/z (M+H)+ = 421,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 - 7,85 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 5,06 - 4,98 (m, 1H), 4,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 190 (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(1-cianopropil)benzamida (190)
[00701] Composto 190 (19,8 mg) foi sintetizado em 21% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 189c (80 mg, 0,22 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (22 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,73 min, m/z (M+H)+ = 435,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 - 7,86 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 4,91 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 191 Etapa 1. (1-Ciano-2-metilpropil)carbamato de (S)-benzila (191b)
[00702] Composto 191b (4,11 g) foi sintetizado em 89% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 187 usando 191a (5 g, 20 mmols) como matérias- primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 2. (S)-2-amino-3-metilbutanonitrila (191c)
[00703] Composto 191c (700 mg) foi sintetizado em 83% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 187 usando 191b (2 g, 8,6 mmols) como matérias- primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,50 (s, 2H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 0,95 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 5,2 Hz, 3H). Etapa 3. (S)-N-(1-ciano-2-metilpropil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (191)
[00704] Composto 191 (50 mg) foi sintetizado em 53% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 172b (60 mg, 0,18 mmol) e 191b (73 mg, 0,27 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-
HPLC (método B). LC-MS (Método 1): tR = 2,78 min, m/z (M+H)+ = 420,2, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 9,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,22 - 2,17 (m, 4H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 192 (S)-N-(1-cianobutil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (192)
[00705] Composto 192 (18,2 mg) foi sintetizado em 24,6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 172b (60 mg, 0,18 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopentanonitrila (57 mg, 0,21 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 7,34 min, m/z (M+H)+ = 420,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,97 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,70 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,51 - 1,40 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 193 (S)-N-(1-cianopropil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (193)
[00706] Composto 193 (14,0 mg) foi sintetizado em 17% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 93b (70,0 mg, 0,21 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (35,0 mg, 0,42 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,70 min, m/z (M+H) += 402,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 4,98 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,62 - 3,57 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,06 - 0,99 (m, 4H). Exemplo 194 (S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (194)
[00707] Composto 194 (5,6 mg) foi sintetizado em 7,5% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 180d (26 mg, 0,27 mmol) e 60b (60 mg, 0,18 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,47 min, m/z (M+H)+= 414,2, 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 4,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,62 - 3,57 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,55 - 1,49 (m, 1H), 1,06 - 0,99 (m, 4H), 0,85 - 0,72 (m, 2H), 0,68 - 0,60 (m, 2H). Exemplo 195 N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (195)
[00708] Composto 195 (2,1 mg) foi sintetizado em 4,5% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 166a (40 mg, 0,10 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (13 mg, 0,15 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,49 min, m/z (M+H)+ = 458,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 5,39 - 5,35 (m, 1H), 4,90 - 4,92 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 196 (R)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- N-(1-cianoetil)benzamida (196)
[00709] Composto 196 (380 mg) foi sintetizado em 58% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 60b (588 mg, 1,63 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (R)-2-aminopropanonitrila (791 mg, 3,27 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,40 min, m/z (M+H)+ = 408,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 3,69 - 3,65 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 - 0,91 (m, 4H). Exemplo 197 (S)-N-(1-ciano-2-metilpropil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il) amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (197)
[00710] Composto 197 (9 mg) foi sintetizado em 15% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo
1 usando 93b (50 mg, 0,15 mmol) e (S)-2-amino-3-metilbutanonitrila (29 mg, 0,30 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,59 min, m/z (M+H)+ = 416,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,63 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,13 - 5,08 (m, 1H), 3,61 - 3,57 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 - 2,22 (m, 1H), 1,25 - 1,20 (m, 6H), 1,16 - 1,15 (m, 2H), 1,07 - 1,03 (m, 2H). Exemplo 198 (R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (198)
[00711] Composto 198 (36 mg) foi sintetizado em 32% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 113e (100 mg, 0,23 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (R)-2- aminopropanonitrila (72 mg, 0,29 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,33 min, m/z (M+H)+= 488,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 4,73 - 4,66 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,93 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 2H), 1,66 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H).
Exemplo 199 (S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil) benzamida (199)
[00712] Composto 199 (10 mg) foi sintetizado em 11% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 4e (80 mg, 0,27 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (131 mg, 0,54 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 4,44 min, m/z (M+H)+ = 348,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 - 7,56 (m, 2H), 5,05 - 4,98 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,57 (d, J =7,2 Hz, 3H). Exemplo 200 (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (200)
[00713] Composto 200 (24,4 mg) foi sintetizado em 42% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 172b (50 mg, 0,15 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (53 mg, 0,22 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,04 min, m/z
(M+H)+ = 392,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,85 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,71 - 3,67 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 201 (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (201)
[00714] Composto 201 (15,0 mg) foi sintetizado em 18% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 75b (70,0 mg, 0,18 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (46,2 mg, 0,55 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,50 min, m/z (M+H) += 446,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,40 (s, 1H), 9,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 4,93 - 4,91 (m, 1H), 4,35 - 4,32 (m, 1H), 3,94 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,96 - 1,88 (m. 6H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 202 Etapa 1. (1-Amino-1-oxopentan-2-il)carbamato de (S)-benzila (202b)
[00715] Composto 202b (2,8 g) foi sintetizado em 56% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 187 usando ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino) pentanoico (5,0 g, 19,9 mmols) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,32 min, m/z (M+H) += 251,1. Etapa 2. (1-Cianobutil)carbamato de (S)-benzila (202c)
[00716] Composto 202c (2,0 g) foi sintetizado em 80% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 187 usando 202b (2,8 g, 11,1 mmols) como matéria-prima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,52 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,74 - 1,68 (m, 2H), 1,43 - 1,34 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3. 4-Metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopentanonitrila (202d)
[00717] Composto 202d (940 mg) foi sintetizado em 41% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 187 usando 202c (2,0 g, 8,62 mmols) como matéria- prima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 3H), 7,5 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,55 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,83 - 1,77 (m, 2H), 1,50 - 1,38 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 4. (S)-N-(1-cianobutil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (202)
[00718] Composto 202 (8,0 mg) foi sintetizado em 11% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 202d (58 mg, 0,21 mmol) e 93b (60 mg, 0,18 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,33 min, m/z (M+H) += 416,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 5,02 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,59 - 1,54 (m, 2H), 1,03 - 1,01 (m, 7H). Exemplo 203 (S)-4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (203)
[00719] Composto 203 (13,0 mg) foi sintetizado em 19% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 39b (60,0 mg, 0,15 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (38 mg, 0,45 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,02 min, m/z (M+H) += 466,2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 4,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,26 - 4,22 (m, 1H), 3,97 - 3,94 (m, 2H), 3,49 - 3,43 (m, 2H), 1,97 - 1,84 (m. 6H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 204 Etapa 1. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (204a)
[00720] A uma solução de composto 1d (600 mg, 1,25 mmol) em EtOAc (5 mL) foi adicionada uma solução de HCl(g) em EtOAc (2 N, 3 mL) e agitada em RT durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada até secagem para proporcionar o composto desejado (467 mg, 90% de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (Método 3): tR = 1,08 min, m/z (M+H) += 379,4. Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (204b)
[00721] Composto 204a (467 mg, 1,13 mmol), 2-bromoetanol (231 mg, 1,85 mmol) e TEA (623 mg, 6,18 mmols) foram dissolvidos em DMF (3 mL). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 48 horas. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (CH3CN em água a partir de 5 a 95%) para proporcionar o composto desejado (470 mg, 98% de rendimento) como um sólido marrom. LC-MS (Método 3): tR = 1,81 min, m/z (M+H) += 423,5. Etapa 3. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (204)
[00722] Composto 204 (10 mg) foi sintetizado em 9% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 204b (100 mg, 0,24 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-
2-aminopropanonitrila (87 mg, 0,36 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 2,52 min, m/z (M+H) += 475,3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 9,26 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,95 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,00 - 1,85 (m, 4H), 1,57 (d, J = 6,8, 3H). Exemplo 205 Etapa 1. Metanossulfonato de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ila (205a)
[00723] 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-ol (11,0 g, 69,6 mmols) e trietilamina (10,5 g, 103,9 mmols) foram dissolvidos em DCM (50 mL). A reação foi esfriada em um banho de água gelada e tratada com adição gota a gota de cloreto de metanossulfonila (9,52 g, 83,5 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 25°C de um dia para o outro. A mistura foi tratada com NaHCO3 saturado aquoso (200 mL) e extraída com DCM (100 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi recristalizado a partir de hexanos (50 mL) para proporcionar o composto do título (15,9 g, rendimento de 97%) como um sólido branco. O composto foi usado diretamente sem purificação. Etapa 2. 4-Nitro-1-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H-pirazol (205b)
[00724] Composto 205b (8,34 g) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 68 usando 205a (7,8 g, 33 mmols) e 4-nitro-1H- pirazol (7,5 g, 66 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,25 min, m/z (M+H) + = 254,2. Etapa 3. 1-(1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H-pirazol-4-amina (205c)
[00725] Composto 205c (2,1 g) foi sintetizado em 56% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 68 usando 205b (4,2 g, 16,6 mmols) como matéria-prima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,14 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 3,93 (s, 4H), 2,86 (s, 2H), 2,11 - 1,86 (m, 4H), 1,87 - 1,84 (m, 2H), 1,74 - 1,68 (m, 2H). Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (205d)
[00726] Composto 205d (750 mg) foi sintetizado em 42% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 205c (1,1 g, 4,9 mmols) e 40b (1,0 g, 4,1 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 4,23 - 4,18 (m, 1H), 3,89 (s, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,01 - 1,86 (m, 4H), 1,78 - 1,65 (m, 4H). Etapa 5. Ácido 4-(5-metil-2-((1-(4-oxociclo-hexil)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (205e)
[00727] Composto 205e (300 mg, 0,69 mmol) e aq. HCl (6N, 0,2 mL) foram dissolvidos em CH3CN (2 mL). A mistura resultante foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura foi purificada por meio de cromatografia de fase reversa (CH3CN em água a partir de 5% a 95%)
para proporcionar o composto desejado (240 mg, 89% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,30 min, m/z (M+H) + = 392,2. Etapa 6. Ácido 4-(2-((1-(4-hidroxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzoico (205f)
[00728] A uma solução de 205e (240 mg, 0,61 mmol) em MeOH e DCM (9 mL, V: V =2: 1) foi adicionado NaBH4 (47 mg, 1,22 mmol) a 0°C. Após agitação nesta temperatura durante 1 hora, a reação foi extinta com acetona e concentrada até secagem para proporcionar o composto desejado (240 mg, 100% de rendimento). LC-MS (Método 3): tR = 0,47 min, m/z (M+H) + = 394,0. Etapa 7. (S)-N-(1-cianopropil)-4-(2-((1-(4-hidroxiciclo-hexil)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (205)
[00729] Composto 205 (4,0 mg) foi sintetizado em 4% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 205f (100 mg, 0,25 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (25 mg, 0,30 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,89 min, + m/z (M+H) = 460,3, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 4,98 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,12 - 4,08 (m, 1H), 3,68 - 3,63 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,13 - 2,00 (m, 6H), 1,87 - 1,80 (m, 2H), 1,49 - 1,45 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 206
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (206)
[00730] Composto 206 (30 mg) foi sintetizado em 39% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 181a (70 mg, 0,15 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)- 2-aminopropanonitrila (53 mg, 0,22 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,90 min, m/z (M+H)+ = 508,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 9,28 (d, J =7,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 5,05 - 4,98 (m, 1H), 4,75 - 4,67 (m, 1H), 1,93 (dd, J = 3,2 Hz, 12,4 Hz, 2H), 1,73 - 1,63 (m, 2H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H). Exemplo 207 N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (207)
[00731] Composto 207 (13,7 mg) foi sintetizado em 13% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 119b (100 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (21 mg, 0,23 mmol) como matérias-primas. LC-MS + (Método 1): tR = 7,44 min, m/z (M+H) = 475,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 9,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,54 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 4H), 4,16 - 4,08 (m, 2H), 3,78 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01 - 1,98 (m, 2H), 1,91 - 1,86 (m, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 1H).
Exemplo 208 Etapa 1. (1-Amino-1-oxobutan-2-il)carbamato de(R)-benzila (208b)
[00732] Composto 208a (5,0 g, 21 mmols), NH4Cl (1,7 g, 3,1 mmols), HOBT (8,5 g, 63 mmols), EDCI (12,1 g, 63 mmols) e DIPEA (8,1 g, 63 mmols) foram dissolvidos em DMF (50 mL). A mistura resultante foi agitada durante 18 horas em RT. A mistura foi diluída com água (400 mL) e extraída com EtOAc (400 mL). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (200 mL*2) e concentrada para proporcionar o composto do título (4,8 g, rendimento de 96%) como um sólido branco. LC-MS (Método 3): tR = 0,98 min, m/z (M+H) += 237,1. Etapa 2. (1-Cianopropil)carbamato de(R)-Benzila (208c)
[00733] Composto 208c (400 mg) foi sintetizado em 87% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 187 com 208b (500 mg, 2,1 mmols) como matéria- prima. tR = 1,30 min, m/z (M+H) += 219,1. Etapa 3. (R)-2-aminobutanonitrila (208d)
[00734] Composto 208d (144 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 187 com 208c (400 mg, 1,7 mmol) como matéria- prima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,63 - 3,60 (m, 1H), 1,60 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 4. (R)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6- tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)benzamida (208)
[00735] Composto 208 (46 mg) foi sintetizado em 40% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 113e (100 mg, 0,23 mmol) e 208d (25 mg, 0,30 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,71 min, m/z (M+H) += 502,3; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,72 - 4,64 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,96 - 1,89 (m, 4H), 1,65 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 209 (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(4-hidroxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4-il) amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (209)
[00736] Composto 209 (4,3 mg) foi sintetizado em 7% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 205f (50 mg, 0,13 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)- 2-aminopropanonitrila (37 mg, 0,15 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 3,23 min, m/z (M+H) + = 446,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 5,06 - 4,98 (m, 1H), 4,64 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 1H), 3,51 - 3,44 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,29 - 2,19 (m, 4H), 1,77 - 1,66 (m, 2H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,52 - 1,23 (m, 2H).
Exemplo 210 Etapa 1. 3-(4-((4-(4-(Metoxicarbonil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (210a)
[00737] Composto 210a (680 mg) foi sintetizado em 36% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,2 g, 3,82 mmols) e 1b (1,2 g, 4,58 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,70 min, m/z (M+H)+ = 493,5. Etapa 2. 4-(5-Metil-2-((1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoato de metila (210b)
[00738] Composto 210b (542 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 3 usando 210a (860 mg, 1,38 mmol) como matéria- prima. LC-MS (Método 1): tR = 1,36 min, m/z (M+H)+ = 393,4. Etapa 3. 3-(4-((4-(4-(Metoxicarbonil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (210c)
[00739] Composto 210c (180 mg) foi sintetizado em 45% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 170 usando 210b (300 mg, 0,77 mmol) e carbonocloridato de benzila (196 mg, 1,15 mmol) como matérias- primas. LC-MS (Método 1): tR = 1,69 min, m/z (M+H)+ = 527,5.
Etapa 4. Ácido 4-(2-((1-(1-((benzilóxi)carbonil)piperidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (210d)
[00740] Composto 210d (175 mg) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 170 usando 210c (180 mg, 0,34 mmol) como matéria- prima. LC-MS (Método 1): tR = 1,28 min, m/z (M+H)+ = 513,5. Etapa 5. 3-(4-((4-(4-(((S)-1-cianopropil)carbamoil)fenil)-5- metilpirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (210e)
[00741] Composto 210e (115 mg) foi sintetizado em 60% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 170 usando 210d (170 mg, 0,33 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (84 mg, 1,0 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 1,59 min, m/z (M+H)+ = 579,6. Etapa 6. N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (210)
[00742] Composto 210e (115 mg, 0,2 mmol), Pd/C (57 mg, paládio a 10% sobre carbono umedecido com 55% de água) e Pd(OH)2 (57 mg) foram dissolvidos em MeOH (3 mL). A mistura acima foi agitada a 40°C de um dia para o outro sob uma atmosfera de H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de Prep-HPLC (Método A) para proporcionar o composto do título (40 mg, rendimento: 45%) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,14 min, m/z (M+H)+ = 445,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (s, 1H), 9,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,08 - 4,03 (m, 1H), 3,27 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,72 - 2,67 (m, 1H), 2,45 - 2,40 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,19-2,17 (m, 1H), 2,07 - 2,02 (m, 2H), 1,97-1,79 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 1H), 1,53-1,46 (m, 1H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 211 N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (211)
[00743] Composto 210 (30 mg, 0,07 mmol), formaldeído aq. a 37% (1 gota) e NaBH3CN (17 mg, 0,27 mmol) foram dissolvidos em MeOH (2 mL). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas em RT. A mistura de reação foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de Prep-HPLC (método A) para proporcionar o composto do título (10 mg, 32% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 1): tR = 3,13 min, m/z (M+H) += 459,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 2,97 - 2,98 (m, 1H), 2,70 - 2,67 (m, 1H), 2,41 - 2,22 (m, 7H), 1,98 - 1,88 (m, 4H), 1,88 - 1,56 (m, 3H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 212 Etapa 1. 4-(4-((4-(4-((cianometil)carbamoil)fenil)-5-metilpirimidin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (212a)
[00744] Composto 212a (120 mg) foi sintetizado em 71% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 170b (160 mg, 0,31 mmol) e cloridrato de 2-
aminoacetonitrila (35 mg, 0,38 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,53 min, m/z (M+H)+ = 551,2. Etapa 2. N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (212)
[00745] Composto 212 (5,9 mg) foi sintetizado em 6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 170 usando 212a (120 mg, 0,22 mmol)) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,46 min, m/z (M+H)+ = 417,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 9,33 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,15 - 4,09 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,60 - 2,54 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,90 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,77 - 1,67 (m, 2H). Exemplo 213 (R)-N-(1-ciano-2-metoxietil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (213)
[00746] Composto 213 (7,7 mg) foi sintetizado em 16% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 48c (40 mg, 0,10 mmol) e (R)-2-amino-3- methoxypropanonitrila (12 mg, 0,10 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 2,86 min, m/z (M+H)+ = 475,3, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 5,17 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,05 - 3,99 (m, 1H), 3,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,90 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,18 - 2,12 (m, 5H), 2,02 - 1,91 (m, 4H).
Exemplo 214 Etapa 1. 4-(5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoato de metila (214a)
[00747] Composto 214a (1,2 g) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 71 usando 165b (1,5 g, 2,9 mmols) como matéria-prima. LC-MS (Método 3): tR = 1,70 min, m/z (M+H)+ = 413,1. Etapa 2. 4-(2-((1-(1-(2-acetoxiacetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)benzoato de metila (214b)
[00748] Composto 214b (1,0 g) foi sintetizado em 67% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à primeira etapa do Exemplo 119 usando 214a (1,2 g, 2,9 mmols) e ácido 2-acetoxiacético (682 mg, 5,8 mmols) como matérias-primas. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,82 - 3,77 (m, 1H), 3,23 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,92 - 2,88 (m, 1H), 2,25 - 2,22 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,04 - 1,97 (m, 2H). Etapa 3. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzoico (214c)
[00749] Composto 214c (860 mg) foi sintetizado em 94% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 119 usando 214b (1,0 g, 1,9 mmol) e trimetilsilanolato de potássio (749 mg, 5,85 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,00 min, m/z (M+H)+ = 457,1.
Etapa 4. (S)-4-(5-cloro-2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (214)
[00750] Composto 214 (12,9 mg) foi sintetizado em 10% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 119 usando 214c (120 mg, 0,26 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (64 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,61 min, m/z (M+H)+ = 509,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 - 7,85 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 5,08 - 4,99 (m, 1H), 4,54 (4, J = 5,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,37 (m, 2H), 4,16 - 4,10 (m, 2H), 3,77 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,01 - 1,98 (m, 2H), 1,90 - 1,84 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 215 (S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (215)
[00751] Composto 215 (30 mg) foi sintetizado em 33% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 172b (80 mg, 0,22 mmol) e (S)-2-amino-2- ciclopropilacetonitrila (25 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,10 min, m/z (M+H)+ = 418,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 4,86 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,69
(q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,52 - 1,48 (m, 1H), 0,70 - 0,60 (m, 3H), 0,47 - 0,42 (m, 1H). Exemplo 216 Etapa 1. 3-(4-Nitro-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (216a)
[00752] 4-Nitro-1H-pirazol (10 g, 88,5 mmols), acrilonitrila (9,85 g, 185,8 mmols) e DBU (53,8 g, 354,0 mmols) foram dissolvidos em CH3CN (50 mL). A mistura de reação acima foi agitada a 80°C durante 24 horas. Após esfriar to RT, a mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi diluído com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE: EtOAc = 5: 1) para proporcionar o produto desejado (1,8 g, 12% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 4,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 6,8 Hz, 2H). Etapa 2. 3-(4-Amino-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (216b)
[00753] Composto 216b (1,2 g) foi sintetizado em 82% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 116 usando 216a (1,8 g, 10,8 mmols) como matéria-prima. LC- MS (Método 3): tR = 0,25 min, m/z (M+H)+ = 137,1. Etapa 3. Ácido 4-(2-((1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzoico (216c)
[00754] Composto 216c (200 mg) foi sintetizado em 30% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 1 usando 216b (525 mg, 3,86 mmols) e 40b (480 mg, 1,93 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 0,95 min, m/z (M+H)+ = 349,1. Etapa 4. (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (216)
[00755] Composto 216 (21,4 mg) foi sintetizado em 31% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 216c (60 mg, 0,17 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (50 mg, 0,21 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,53 min, m/z (M+H)+ = 401,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 5,06 - 4,98 (m, 1H), 4,33 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 217 (S)-4-(2-((1-(2-cianoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)-N-(1-cianopropil)benzamida (217)
[00756] Composto 217 (20,2 mg) foi sintetizado em 28% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 216c (60 mg, 0,17 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (17 mg, 0,21 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 7,70 min, m/z (M+H)+ = 415,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 4,91
(q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,99 - 1,87 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 218 4-(5-Cloro-2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (218)
[00757] Composto 218 (10,2 mg) foi sintetizado em 8% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 214c (120 mg, 0,26 mmol) e cloridrato de 2- aminoacetonitrila (24 mg, 0,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 8,12 min, m/z (M+H)+ = 495,1, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 - 7,83 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 4,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 4H), 4,16 - 4,08 (m, 2H), 3,75 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,01 - 1,99 (m, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H). Exemplo 219
(S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzamida (219)
[00758] Composto 219 (29,8 mg) foi sintetizado em 42% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 2b (60 mg, 0,19 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (32 mg, 0,38 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 2,85 min, m/z (M+H)+= 376,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 220 (S)-4-(5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- cianopropil)benzamida (220)
[00759] Composto 220 (7,5 mg) foi sintetizado em 10% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 34d (60 mg, 0,18 mmol) e (S)-2- aminobutanonitrila (30 mg, 0,36 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,25 min, m/z (M+H)+= 396,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 221 (R)-N-(1-ciano-2-metoxietil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (221)
[00760] Composto 221 (4 mg) foi sintetizado em 6% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 172b (50 mg, 0,15 mmol) e (R)-2-amino-3- methoxypropanonitrila (30 mg, 0,30 mmol) como matérias-primas. LC- MS (Método 1): tR = 2,97 min, m/z (M+H)+ = 422,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 5,25 - 5,20 (m, 1H), 4,86 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,74 - 3,67 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 222 N-etil-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) benzamida (222)
[00761] Composto 222 (18,7 mg) foi sintetizado em 21% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 2b (80 mg, 0,26 mmol) e cloridrato de etanamina
(42 mg, 0,52 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,18 min, m/z (M+H) += 337,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H), 8,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,35 - 3,31 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 223 N-isopropil-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida (223)
[00762] Composto 223 (10,3 mg) foi sintetizado em 13% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 usando 2b (70 mg, 0,23 mmol) e propan-2-amina (41 mg, 0,68 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 2,92 min, m/z (M+H) += 351,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,97 - 5,95 (m, 1H), 4,35 - 4,30 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). Exemplo 224
(S)-N-(1-cianoetil)-2-fluoro-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra- hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (224)
[00763] Composto 224 (134,4 mg) foi sintetizado em 27% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 178c (450 mg, 0,99 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (315 mg, 1,26 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,45 min, m/z (M+H)+= 506,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 9,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 5,02 - 4,98 (m, 1H), 4,73 - 4,66 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,94 (dd, J = 3,6, 12,4 Hz, 2H), 1,66 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (s, 6H). Exemplo 225 N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-((R*)-1,1,1-trifluoropropan-2- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (225)
[00764] Composto 225 (53 mg) foi sintetizado em 47% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 169a (101 mg, 0,25 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (27 mg, 0,32 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,87 min, m/z (M+H)+= 458,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,38 - 5,33 (m, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,92 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 226 Etapa 1. N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-((S*)-1,1,1-trifluoro- propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (226)
[00765] Composto 226 (50 mg) foi sintetizado em 44% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 168d (101 mg, 0,25 mmol) e (S)-2-aminobutanonitrila (27 mg, 0,32 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR= 3,77 min, m/z (M+H)+= 458,2, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,38 - 5,33 (m, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,92 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 227
Etapa 1. 4-Nitro-1-propil-1H-pirazol (227b)
[00766] Composto 4a (5,0 g, 44,2 mols), 1-bromopropano (10,8 g, 87,8 mmols) e K2CO3 (18,3 g, 132,6 mmols) foram dissolvidos em DMF (25 mL). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 4 horas. Após esfriar para a RT, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (150 mL*3). As camadas orgânicas separadas foram concentradas até secagem para proporcionar o composto do título (5,0 g, rendimento de 73%) como um óleo incolor. Etapa 2. 1-Propil-1H-pirazol-4-amina (227c)
[00767] Composto 227c (4,04 g) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 227b (5,0 g, 32,3 mmols) como matéria-prima. δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,00 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,76 (br.s, 1H), 3,33 (br.s, 1H), 1,71 - 1,65 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Etapa 3. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-propil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoico (227d)
[00768] Composto 227d (8,4 g) foi sintetizado em 84% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 com 167a (4,54 g, 36,3 mmols) e 227c (7,46 g, 27,9 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13,20 (br.s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,02 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,79 - 1,70 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00769] Etapa 4. (S)-4-(5-cloro-2-((1-propil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (227)
[00770] Composto 227 (3,13 g) foi sintetizado em 65% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 227d (4,20 g, 11,76 mmols) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)- 2-aminopropanonitrila (3,42 g, 14,12 mmols) como matérias-primas. LC-
MS (Método 1): tR = 3,64 min, m/z (M+H) += 410,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 4,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,77 - 1,72 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 228 Etapa 1. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)benzoico (228a)
[00771] Composto 228a (1,6 g) foi sintetizado em 54% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 com 167a (2,22 g, 8,31 mmols) e 1-isopropil-1H-pirazol-4-amina (1,35 g, 10,8 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,83 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Etapa 2. (S)-4-(5-cloro-2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (228)
[00772] Composto 228 (290,3 mg) foi sintetizado em 51% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 228a (500 mg, 1,40 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (520 mg, 2,10 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 3,65 min, m/z (M+H) += 410,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 229 Etapa 1. Ácido 4-(5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)benzoico (229a)
[00773] Composto 229a (3,0 g) foi sintetizado em 51% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 com 167a (4,6 g, 17,2 mmols) e 1-etil-1H-pirazol-4-amina (2,5 g, 22,5 mmols) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2. (S)-4-(5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(1-cianoetil)benzamida (229)
[00774] Composto 229 (1,73 g) foi sintetizado em 50% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 229a (3,0 g, 8,75 mmols) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2- aminopropanonitrila (2,54 g, 10,5 mmols) como matérias-primas. LC-MS (Método 1): tR = 9,36 min, m/z (M+H) += 396,1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 5,04 - 4,98 (m, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 230 Etapa 1. (Cis)-1-benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-ona 252b & (Trans)-1- benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-ona (230c)
[00775] A uma mistura de 230a (25,0 g, 0,17 mol) em água (60 mL) foi adicionado acetaldeído (15,8 g, 0,36 mol) a 0°C. Após agitação durante 20 minutos nesta temperatura, benzilamina (20,0 g, 0,19 mol) foi adicionada à reação acima em uma porção. A mistura resultante foi agitada a 50°C de um dia para o outro. Após esfriar para a RT, a mistura foi concentrada até secagem. O resíduo foi diluído com H2O (300 mL) e extraído com EtOAc (300 mL* 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL) e, então, concentradas até secagem para proporcionar um resíduo o qual foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluato: PE : EtOAc = 10: 1) duas vezes para proporcionar o composto do títulos 230b (1,29 g, rendimento de 4%) e 230c (12,5 g, rendimento de 34%) como um óleo amarelo.
[00776] Composto 230b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 3,83 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 2,13 - 2,08 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[00777] Composto 230c: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 - 7,32 (m, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,18 - 7,15 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,05 - 3,03 (m, 2H), 2,22 - 2,25 (m, 4H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Etapa 2. 2-(Trans-1-benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-ilideno)hidrazina- 1-carboxilato de terc-butila (230d)
[00778] Composto 230c (3,31 g, 15,2 mmols), hidrazinacarboxilato de terc-butila (2,62 g, 19,8 mmols) e ácido acético (912 mg, 15,2 mmols) foram dissolvidos em DCM (30 mL). A mistura resultante foi agitada durante 5 horas em RT. A mistura foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com água (30 mL*3). A camada orgânica separada foi concentrada até secagem para proporcionar o composto do título (4,3 g, rendimento de 86%) como um sólido amarelo. LC-MS (Método 3): tR = 1,76 min, m/z (M+H) += 332,2. Etapa 3. 2-(Trans-1-benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-il)hidrazina-1- carboxilato de terc-butila (230e)
[00779] A uma solução de 230d (4,3 g, 13,0 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado BH 3 (30 mL, 1 M em THF) em RT. A reação foi agitada de um dia para o outro a 30°C. MeOH (4 mL) foi adicionado à reação cuidadosamente e agitado durante 30 minutos em RT. A mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (acetonitrila a 5-95% em água) para proporcionar o composto do título (2,6 g, rendimento de 60%) como um sólido amarelo. LCMS (Método 3): t R = 1,57 min, m/z (M+H) + = 334,2. Etapa 4. Cloridrato de Trans-1-benzil-4-hidrazina-il-2,6-dimetilpipe- ridina (230f)
[00780] Composto 230g (2,6 g, 7,8 mmols) foi dissolvido em uma solução de HCl(g) em EtOAc (8 mL, 2 M). A mistura resultante foi agitada em RT de um dia para o outro. O sólido formado foi coletado por meio de filtração e o bolo de filtração foi seco para proporcionar o composto do título (2,65 g, rendimento de 99%) como um sólido amarelo. LCMS (Método 3): tR = 0,26 min, m/z (M+H) += 234,2. Etapa 5. Trans-1-benzil-2,6-dimetil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1- il)piperidina (230g)
[00781] A uma solução de 230f (2,12 g, 6,24 mmols) em DMF (20 mL) foi adicionado nitromalonaldeído de sódio (870 mg, 6,24 mmols) e TMSCl (8 mL) em RT. A mistura resultante foi agitada a 100°C de um dia para o outro. Após esfriar para a RT, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL*3). A camada aquosa separada foi ajustada para um pH de = 7 e extraída com EtOAc (100 mL*3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até secagem para proporcionar o composto do título (433 mg, rendimento de 23%) como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 5H), 4,67 - 4,61 (m, 1H), 3,86 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,06 - 2,89 (m, 2H), 2,13 - 2,06 (m, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,78 - 1,72 (m, 2H), 1,09-1,05 (m, 6H). Etapa 6. 1-(Trans-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (230h)
[00782] Composto 230h (150 mg) foi sintetizado em 57% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 230g (433 mg, 1,38 mmol) como matéria- prima. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,17 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,44 - 4,40 (m, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 3,20 - 3,13 (m, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 2H), 2,01 - 1,87 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,3, 3H). Etapa 7. Ácido 4-(2-((1-(Trans-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (230i)
[00783] Composto 230i (120 mg) foi sintetizado em 46% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à sexta etapa do Exemplo 64 com 230h (150 mg, 0,77 mmol) e 40b (160 mg, 0,64 mmol) como matérias-primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s,
1H), 8,34 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 4,54 - 4,49 (m, 1H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,17 - 3,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,08 - 2,05 (m, 2H), 1,97 - 1,81 (m, 2H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 5,6 Hz, 3H). Etapa 8. N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-(trans-2,6-dimetilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (230)
[00784] Composto 230 (22,8 mg) foi sintetizado em 46% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 230i (50 mg, 0,12 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (36 mg, 0,15 mmol) como matérias- primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (método B). LCMS (Método 2): tR = 2,11 min, m/z (M+H) += 459,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,67 - 4,64 (m, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,56 - 3,54 (m, 1H), 2,19 - 2,13 (m, 5H), 2,02 - 1,99 (m, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 231 Etapa 1. 2-(Cis-1-benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-ilideno)hidrazina-1- carboxilato de terc-butila (231a)
[00785] Composto 231a (2,4 g) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 230 com 230b (1,29 g, 5,9 mmols) e hidrazinacarboxilato de terc-butila (1,02 g, 7,7 mmols) como matérias- primas. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 7,48 - 7,46 (m, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H), 2,86 - 2,80 (m, 1H), 2,38 - 2,34 (m, 1H), 2,29 - 2,21 (m, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,17 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Etapa 2. 2-(Cis-1-benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-il)hidrazina-1- carboxilato de terc-butila (231b)
[00786] Composto 231b (1,94 g) foi sintetizado em 81% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à terceira etapa do Exemplo 230 com 231a (2,4 g, 7,25 mmols) e BH3 (9,4 mL, 1 M em THF) como matérias-primas. LCMS (Método 3): tR = 1,36 min, m/z (M+H) += 334,3. Etapa 3. Trans-1-benzil-4-hidrazina-il-2,6-dimetilpiperidina (231c)
[00787] Composto 231c (1,85 g) foi sintetizado em 99% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 230 com 231b (1,94 g, 5,38 mmols) como matéria-prima. Etapa 4. (2S,4r,6R)-1-benzil-2,6-dimetil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1- il)piperidina (231d) e (2S,4s,6R)-1-benzil-2,6-dimetil-4-(4-nitro-1H- pirazol-1-il)piperidina (231e)
[00788] Compostos 231d (160 mg) e 231e (180 mg) foram sintetizados em 21% e 24% de rendimento, respectivamente, usando um procedimento preparativo similar à quinta etapa do Exemplo 230 com 231c (800 mg, 2,35 mmols) e nitromalonaldeídeo de sódio (327 mg, 2,35 mmols) como matérias-primas.
[00789] Composto 231d: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,44 - 7,28 (m, 5H), 4,32 - 4,24 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,00 - 2,80 (m, 2H), 2,23 - 2,15 (m, 2H), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,25 (d, J = 5,7 Hz, 6H).
[00790] Composto 231e: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 5H), 4,67 - 4,64 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 2,76 - 2,60 (m, 2H), 2,31 - 2,26 (m, 2H), 1,60 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Etapa 5. 1-((2S,4s,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (231f)
[00791] Composto 231f (100 mg) foi sintetizado em 91% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 231e (180 mg, 0,57 mmol) como matéria- prima. LC-MS (Método 3): tR = 0,30 min, m/z (M+H) += 195,2. Etapa 6. Ácido 4-(2-((1-((2S,4s,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (231g)
[00792] Composto 231g (207 mg bruto) foi sintetizado em 100% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 40 com 231f (100 mg, 0,51 mmol) e 40b (152 mg, 0,61 mmol) como matérias-primas. LC-MS (Método 3): tR = 1,00 min, m/z (M+H) += 407,2. Etapa 7. N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-((2S,4s,6R)-2,6-dimetilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (231)
[00793] Composto 231 (16,6 mg) foi sintetizado em 14% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 1 com 231g (100 mg, 0,25 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (90 mg, 0,37 mmol) como matérias-primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (método B). LCMS (Método 2): tR = 3,80 min, m/z (M+H) += 459,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1H), 9,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,52 (br.s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,12 (br.s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 5,06 - 4,99 (m, 1H), 4,68 - 4,63 (m, 1H), 3,46 - 3,24 (m, 2H), 2,37 - 2,32 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,88 - 1,56 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 5,6 Hz, 6H).
Exemplo 232 Etapa 1. 1-((2S,4r,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (232a)
[00794] Composto 232a (77 mg) foi sintetizado em 77% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à segunda etapa do Exemplo 4 com 232d (160 mg, 0,51 mmol) como matéria- prima. LCMS (Método 3): tR = 0,31 min, m/z (M+H) += 195,1. Etapa 2. Ácido 4-(2-((1-((2S,4r,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzoico (232b)
[00795] Composto 232b (60 mg) foi sintetizado em 38% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à quarta etapa do Exemplo 40 com 232a (77 mg, 0,40 mmol) e 40b (116 mg, 0,47 mmol) como matérias-primas. LCMS (Método 3): tR = 1,02 min, m/z (M+H) += 407,2. Etapa 3. N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-((2S,4r,6R)-2,6-dimetilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (232)
[00796] Composto 232 (15,7 mg) foi sintetizado em 28% de rendimento usando um procedimento preparativo similar à etapa final do Exemplo 1 com 232b (50 mg, 0,12 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-aminopropanonitrila (36 mg, 0,15 mmol) como matérias-
primas. O composto do título foi purificado por meio de Prep-HPLC (método B). LCMS (Método 2): tR = 2,09 min, m/z (M+H) += 459,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,70 (br.s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,13 (br.s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 1H), 3,46 - 3,24 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 5H), 1,89 - 1,72 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 233. Testagem de Atividades Biológicas
[00797] Os compostos foram testados contra JAK1, JAK2, JAK2V617F e TYK2.
[00798] Formatos de Ensaio: A atividade de JAK foi determinada no tampão de reação de HEPES a 50 mM, Brij35 a 0,01%, MgCl2 a 10 mM, DTT a 2 mM através de um ensaio microfluídico. A fosforilação de um substrato peptídico marcado com FAM foi monitorada no Caliper EZ Reader II (Perkin Elmer). A condição de ensaio para cada lote de enzima (Carna Biosciences) foi otimizada para obter uma taxa de conversão de 10% do substrato peptídico.
[00799] Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO para uma concentração de estoque de 10 mM. Os compostos diluídos em série 3 vezes com concentração máxima de 5 µM foram pré-incubados com JAK1, JAK2, JAK2V617F ou TYK2 nas concentrações indicadas durante 10 min em temperatura ambiente. A concentração final de DMSO da mistura de ensaio foi de 1%. Substrato peptídico marcado com FAM (concentração final de 3 µM) e ATP (Km ou concentração de 1 mM) foram sequencialmente adicionados para iniciar a reação de quinase a 28°C. A reação foi interrompida pela adição de EDTA a 50 mM. O tempo de reação para JAK1, JAK2, JAK2V617F e TYK2 foi de 120 min, 20 min, 30 min e 10 min, respectivamente.
[00800] A cavidade na placa de teste sem enzima foi definida como
100% de inibição. E a cavidade sem composto, mas com DMSO equivalente, foi definida como sem inibição. A inibição percentual foi calculada por meio da fórmula a seguir: Inibição % = (Conversãomax - Conversãoamostra)/(Conversãomax - Conversãomin) * 100 Conversãomax significa a taxa de conversão na cavidade positiva sem adição de composto Conversãomin significa a taxa de conversão na cavidade sem adição de enzima Conversãoamostra significa a taxa de conversão dos compostos de teste
[00801] A curva de dose-resposta (porcentagem de inibição) foi traçada e os valores de IC50 foram determinados pelo software GraphPad.
[00802] Resultados exemplificativos são resumidos na Tabela 3. Tabela 3. Resumo das Estruturas Exemplificativas Exem- Peso Estrutura Nome IUPAC plo Molecular N-(cianometil)-4-(2-((1-(1- (cianometil)piperidin-4-il)-1H- 1 455,51 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)benzamida N-(2-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1- 2 metil-1H-pirazol-4- 361,40 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(terc-butil)-4-(4-((4-(4- ((cianometil)carbamoil)fenil)-5- 3 metilpirimidin-2-il)amino)-1H- 515,61 pirazol-1-il)piperidina-1- carboxamida
N-(cianometil)-4-(2-((1- 4 (cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 372,38 5-metilpirimidin-4-il)benzamida
1-(4-(5-metil-2-((1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazol-4- 5 441,41 il)amino)pirimidin-4- il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila
N-(2-metoxietil)-4-(5-metil-2-((1- 6 metil-1H-pirazol-4- 366,42 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(3-hidroxipropil)-4-(5-metil-2-((1- 7 metil-1H-pirazol-4- 366,42 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(2-hidroxietil)-4-(5-metil-2-((1- 8 metil-1H-pirazol-4- 352,39 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(3-hidroxiciclobutil)-4-(5-metil-2- 9 ((1-metil-1H-pirazol-4- 378,43 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-metil-4-(5-metil-2-((1-metil-1H- 10 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- 322,36 il)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1- 11 metil-1H-pirazol-4- 347,37 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(5- 12 metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- 387,44 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(2-ciano-2-metilpropil)-4-(5- 13 metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- 389,45 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(2,3-di-hidroxipropil)-4-(5-metil- 14 2-((1-metil-1H-pirazol-4- 382,42 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
1-(4-(5-metil-2-((1-metil-1H- 15 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- 373,41 il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila
N-((1s,3s)-3-cianociclobutil)-4-(5- 16 metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- 387,44 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1- 17 metil-1H-pirazol-4- 361,40 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1- 18 metil-1H-pirazol-4- 361,40 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2,2- difluoroetil)piperidin-4-il)-1H- 19 480,51 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)benzamida
4-(2-((1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1H- 20 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 458,51 4-il)-N-(cianometil)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1- 21 pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 500,59 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)- 22 498,50 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
1-(4-(2-((1-(1-(cianometil)piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- 23 481,55 metilpirimidin-4- il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila
N-(cianometil)-4-(2-((1-(1- (ciclopropanocarbonil)piperidin-4- 24 484,55 il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil- 25 1H-pirazol-4-il)amino)-5- 373,41 metilpirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- 26 417,46 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-(2,2- 27 difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 397,38 5-metilpirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1- 28 (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4- 415,37 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
1-(4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- 29 il)amino)-5-metilpirimidin-4- 399,45 il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila
1-(4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol- 30 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- 398,42 il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila
1-(4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4- 31 443,50 il)amino)pirimidin-4- il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila
N-((1-hidroxiciclopropil)metil)-4-(5- 32 metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- 378,43 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-2-metóxi-4-(5-metil- 33 2-((1-metil-1H-pirazol-4- 377,40 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
4-(5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4- 34 il)amino)pirimidin-4-il)-N- 367,79 (cianometil)benzamida
N-(cianometil)-3-fluoro-4-(2-((1- 35 metil-1H-pirazol-4- 351,34 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-fluoro- 36 2-((1-metil-1H-pirazol-4- 369,33 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(5- metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4- 37 457,53 il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1- (1- 38 metilciclopropanocarbonil)piperidin 498,58 -4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- 39 451,91 il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1- 40 (cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 386,41 5-metilpirimidin-4-il)benzamida
4-(5-cloro-2-((1-(cianometil)-1H- 41 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 392,80 (cianometil)benzamida
4-(2-((1-(2-amino-2-oxoetil)-1H- 42 pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin- 410,82 4-il)-N-(cianometil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 43 464,95 il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida
4-(5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4- 44 il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 450,92 4-il)-N-(cianometil)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1- 45 (cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 376,35 5-fluoropirimidin-4-il)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(cianometil)- 46 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- 406,83 il)-N-(1-cianoetil)benzamida
(S)-4-(2-((1-(2-amino-2-oxoetil)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5- 47 424,84 cloropirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1- 48 (1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 444,53 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1- 49 metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 430,50 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-fluoro-2- ((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- 50 448,50 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2- hidróxi-2-metilpropanoil)piperidin- 51 502,57 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(2- hidróxi-2-metilpropanoil)piperidin- 52 516,59 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1- 53 (cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 390,37 5-fluoropirimidin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1- 54 (cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 386,41 5-metilpirimidin-4-il)benzamida
(S)-4-(2-((1-(cianometil)-1H- 55 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 400,44 4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-fluoro-2-((1-(1- 56 pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 504,56 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-fluoro-2- ((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H- 57 518,58 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
(R)-4-(5-cloro-2-((1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 58 464,95 il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida
(S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-fluoro-2- ((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- 59 462,52 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 60 433,89 ((1- cianociclopropil)metil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H- 61 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 421,88 (1-cianopropil)benzamida
(R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1- 62 (1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 444,53 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-fluoro-2- ((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- 63 448,50 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-((1R,3r,5S)- 8-(ciclopropanocarbonil)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H- 64 510,59 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1- ((1R,3r,5S)-8-(1- metilciclopropanocarbonil)-8-
65 azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H- 524,62 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1- metil-2-oxopiperidin-4-il)-1H- 66 444,49 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1- (tetra-hidro-2H-piran-3-il)-1H- 67 417,46 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-(1-cis-2,6- dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-
68 1H-pirazol-4-il)amino)-5- 445,52 metilpirimidin-4-il)benzamida
4-(2-((1-((1R,5S)-8- oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H- 69 443,50 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)-N-(cianometil)benzamida
4-(2-((1-((1R,5S)-8- oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H- 70 457,53 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)-N-((S)-1-cianoetil)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1- (ciclopropanocarbonil)azetidin-3- 71 470,53 il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(2- metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- 72 431,49 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-(cis- 2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-
73 il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- 459,54 metilpirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(1- hidroxiciclopropano-1- 74 carbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 500,55 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
(S)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4- 75 474,48 il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)benzamida
4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4- 76 460,45 il)amino)pirimidin-4-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida
4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4- 77 474,48 il)amino)pirimidin-4-il)-N-(3,3,3- trifluoropropil)benzamida
4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4- 78 477,95 il)amino)pirimidin-4-il)-N-((1- cianociclopropil)metil)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(1- hidroxiciclopropano-1- 79 carbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 514,58 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4- 80 479,96 il)amino)pirimidin-4-il)-N-(2-ciano- 2-metilpropil)benzamida
4-(2-((1-(2-ciano-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 81 457,45 4-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida
N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(5-metil-2- 82 ((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 434,49 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-5-(2-((1-ciclopropil- 83 1H-pirazol-4-il)amino)-5- 374,40 metilpirimidin-4-il)picolinamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-(4,4- difluorociclo-hexil)-1H-pirazol-4- 84 451,47 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(4,4- difluorociclo-hexil)-1H-pirazol-4- 85 465,50 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
4-(2-((1-(cis-4-cianociclo-hexil)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 86 483,49 4-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida
4-(2-((1-(trans-4-cianociclo-hexil)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5- 87 483,49 metilpirimidin-4-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 88 478,98 il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- cianopropil)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-ciclo- 89 hexil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- 429,52 metilpirimidin-4-il)benzamida
N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-(cis-4- metoxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4- 90 459,54 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-(trans- 4-metoxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4- 91 459,54 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
1-(4-(5-metil-2-((1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 92 456,54 il)amino)pirimidin-4- il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila
N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(2- ((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- 93 413,47 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1- 94 ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 387,44 5-metilpirimidin-4-il)benzamida
4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H- 95 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 393,83 (cianometil)benzamida
(R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- 96 431,49 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
(R)-4-(5-cloro-2-((1-metil-1H- 97 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 381,82 (1-cianoetil)benzamida
4-(5-cloro-2-((1-(1-pivaloilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4- 98 521,01 il)amino)pirimidin-4-il)-N- (cianometil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(1- pivaloilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 99 535,04 il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida
N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-metil- 100 2-((1-metil-1H-pirazol-4- 365,36 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1- 101 metil-1H-pirazol-4- 361,40 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
1-(4-(2-((1-(1-acetilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5- 102 484,55 metilpirimidin-4- il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila
1-(2-fluoro-4-(5-metil-2-((1-metil- 103 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- 391,40 il)benzoil)azetidina-3-carbonitrila
N-(cianometil)-4-(2-((1-(3,3- difluorociclobutil)-1H-pirazol-4- 104 423,42 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(5-metil- 105 2-((1-metil-1H-pirazol-4- 379,46 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
4-(2-((1-(3-cianociclobutil)-1H- 106 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 412,45 4-il)-N-(cianometil)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1- 107 metil-1H-pirazol-3- 347,37 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil- 1H-pirazol-4-il)amino)-5- 108 387,44 metilpirimidin-4-il)-N- metilbenzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil- 1H-pirazol-4-il)amino)-5- 109 427,38 (difluorometil)pirimidin-4-il)-2- fluorobenzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil- 1H-pirazol-4-il)amino)-5- 110 409,39 (difluorometil)pirimidin-4- il)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H- 111 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 407,86 (1-cianoetil)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1- (1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H- 112 429,40 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1- (2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H- 113 473,57 piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
4-(2-((1-(1-(biciclo[1.1.1]pentano- 1-carbonil)piperidin-4-il)-1H- 114 510,59 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)-N-(cianometil)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1- (1-(trifluorometil)ciclopropano-1- 115 552,55 carbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil- 1H-pirazol-4-il)amino)-5- 116 395,36 fluoropirimidin-4-il)-2- fluorobenzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 117 409,39 5-fluoropirimidin-4-il)-2- fluorobenzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1- (3-metiloxetano-3- 118 514,58 carbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il)-1H- 119 488,54 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)benzamida
5-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H- 120 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 394,82 (cianometil)picolinamida
(S)-5-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H- 121 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 408,84 (1-cianoetil)picolinamida
4-(5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4- 122 il)amino)pirimidin-4-il)-N-(2-ciano- 409,87 2-metilpropil)benzamida
4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H- 123 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 435,91 (2-ciano-2-metilpropil)benzamida
4-(5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4- 124 il)amino)pirimidin-4-il)-N-((1- 407,86 cianociclopropil)metil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-metil-1H- 125 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 381,82 (1-cianoetil)benzamida
1-(4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-5-(difluorometil)pirimidin- 126 453,42 4-il)-2-fluorobenzoil)azetidina-3- carbonitrila
1-(4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-2- 127 421,40 fluorobenzoil)azetidina-3- carbonitrila
N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil- 1H-pirazol-4-il)amino)-5- 128 391,40 metilpirimidin-4-il)-2- fluorobenzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 129 405,43 5-metilpirimidin-4-il)-2- fluorobenzamida
N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-fluoro- 130 2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol- 437,33 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-(2,2- difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 131 419,34 5-fluoropirimidin-4-il)-2- fluorobenzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-(4- hidroxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4- 132 431,49 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
N-(2-ciano-2-metilpropil)-4-(5- metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4- 133 459,54 il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1- ((1R,3s,5S)-8-(2,2,2-trifluoroetil)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H- 134 524,54 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H- 135 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 411,82 (cianometil)-2-fluorobenzamida
1-(4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2- 136 437,86 fluorobenzoil)azetidina-3- carbonitrila
(S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H- 137 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 425,85 (1-cianoetil)-2-fluorobenzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 138 441,41 5-(difluorometil)pirimidin-4-il)-2- fluorobenzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil- 139 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- 377,37 il)-2-fluorobenzamida
1-(4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-2- 140 417,44 fluorobenzoil)azetidina-3- carbonitrila
1-(4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-2- 141 403,41 fluorobenzoil)azetidina-3- carbonitrila
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1- ciclopropil-1H-pirazol-4- 142 391,40 il)amino)pirimidin-4-il)-2- fluorobenzamida
(S)-N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2,2- dimetilciclopropano-1- 143 carbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 512,60 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- 144 431,49 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2,2- difluorociclopropano-1- 145 carbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 520,53 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4- 146 437,88 il)amino)pirimidin-4-il)-N- (cianometil)benzamida
4-(2-((1-(trans-4-cianociclo-hexil)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5- 147 440,50 metilpirimidin-4-il)-N- (cianometil)benzamida
4-(2-((1-(cis-4-cianociclo-hexil)-1H- 148 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 440,50 4-il)-N-(cianometil)benzamida
4-(2-((1-(cis-4-cianociclo-hexil)-1H- 149 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 454,53 4-il)-N-((S)-1-cianoetil)benzamida
N-(cianometil)-5-(2-((1-(1- (ciclopropanocarbonil)piperidin-4- 150 485,54 il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)picolinamida
(S)-N-(1-cianoetil)-5-(2-((1-(1- (ciclopropanocarbonil)piperidin-4- 151 499,57 il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)picolinamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(1- fluorociclopropano-1- 152 carbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol- 502,54 4-il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- 153 471,43 il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin- 4-il)benzamida
4-(2-((1-(trans-4-cianociclo-hexil)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5- 154 454,53 metilpirimidin-4-il)-N-((S)-1- cianoetil)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(3,3- difluorociclobutil)-1H-pirazol-4- 155 437,44 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
(S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(5- metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H- 156 456,54 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
(S)-4-(2-((1-(1-acetilazetidin-3-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5- 157 444,49 metilpirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida
N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(2- ((1-(1- 158 (ciclopropanocarbonil)piperidin-4- 524,62 il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida
N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(5- metil-2-((1-(1- 159 (metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H- 534,63 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
N-(1-cianociclopropil)-4-(2-((1- 160 ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 399,45 5-metilpirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-(1- (ciclopropanocarbonil)piperidin-4- 161 il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- 538,52 (trifluorometil)pirimidin-4- il)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H- 162 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 411,88 (1-cianoetil)benzamida-2,3,5,6-d4
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1- (ciclopropanocarbonil)piperidin-4- 163 498,58 il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-5-(2-((1- 164 ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 388,43 5-metilpirimidin-4-il)picolinamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)- 165 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- 450,92 il)-N-(1-cianoetil)benzamida
N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1- (1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H- 166 443,42 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)- 167 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- 425,87 il)-N-(1-cianopropil)benzamida
N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1- ((S*)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H- 168 443,42 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1- ((R*)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H- 169 443,42 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1- 170 (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 430,50 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2- 171 ((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 444,53 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianopropil)-4-(2-((1-(2- 172 hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 405,45 5-metilpirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1- (2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H- 173 487,60 piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-ciano-2-metilpropil)-4-(5- metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)- 174 472,58 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
(S)-N-(1-cianobutil)-4-(5-metil-2- 175 ((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 458,56 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianobutil)-4-(5-metil-2- ((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- 176 472,58 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)- 177 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- 425,87 il)-N-(1-cianoetil)benzamida
N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-metil- 2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro- 178 491,56 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2- ((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro- 179 501,62 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(5- metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)- 180 470,57 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6- tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)- 181 493,99 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(cianometil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6- tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)- 182 522,04 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(1-cianopropil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)- 183 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- 464,95 il)-N-(1-cianopropil)benzamida
(S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2- ((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- 184 458,56 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
(S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5- 185 cloropirimidin-4-il)-N-(1- 381,82 cianopropil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)- 186 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- 411,84 il)-N-(1-cianoetil)benzamida
(R)-N-(1-ciano-2-metoxietil)-4-(2- ((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- 187 417,46 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
(S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5- 188 cloropirimidin-4-il)-N-(1- 367,79 cianoetil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-cianoetil)- 189 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- 420,85 il)-N-(1-cianoetil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-cianoetil)- 190 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- 434,88 il)-N-(1-cianopropil)benzamida
(S)-N-(1-ciano-2-metilpropil)-4-(2- ((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- 191 419,48 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
(S)-N-(1-cianobutil)-4-(2-((1-(2- 192 hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 419,48 5-metilpirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianopropil)-4-(2-((1- 193 ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 401,46 5-metilpirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(2- ((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- 194 413,47 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2- ((1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H- 195 457,45 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
(R)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H- 196 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 407,86 (1-cianoetil)benzamida
(S)-N-(1-ciano-2-metilpropil)-4-(2- ((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- 197 415,49 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
(R)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1- (2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H- 198 487,60 piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5- 199 metilpirimidin-4-il)-N-(1- 347,37 cianoetil)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(2- 200 hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 391,43 5-metilpirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2- ((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- 201 445,52 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
(S)-N-(1-cianobutil)-4-(2-((1- 202 ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 415,49 5-metilpirimidin-4-il)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- 203 465,93 il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- cianopropil)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(2- hidroxietil)piperidin-4-il)-1H- 204 474,56 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianopropil)-4-(2-((1-(4- hidroxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4- 205 459,54 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6- tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4-il)- 206 508,01 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(1-cianoetil)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-(1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il)-1H- 207 474,51 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)benzamida
(R)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2- ((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro- 208 501,62 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(4- hidroxiciclo-hexil)-1H-pirazol-4- 209 445,52 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2- 210 ((1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4- 444,53 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2- ((1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H- 211 458,56 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1- 212 (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- 416,48 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(R)-N-(1-ciano-2-metoxietil)-4-(5- metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)- 213 474,56 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il)-1H- 214 508,96 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- (1-cianoetil)benzamida
(S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(2- ((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- 215 417,46 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(2- 216 cianoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- 400,44 metilpirimidin-4-il)benzamida
(S)-4-(2-((1-(2-cianoetil)-1H- 217 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 414,46 4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida
4-(5-cloro-2-((1-(1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il)-1H- 218 494,93 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- (cianometil)benzamida
(S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2- 219 ((1-metil-1H-pirazol-4- 375,43 il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-metil-1H- 220 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 395,84 (1-cianopropil)benzamida
(R)-N-(1-ciano-2-metoxietil)-4-(2- ((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- 221 421,45 il)amino)-5-metilpirimidin-4- il)benzamida
N-etil-4-(5-metil-2-((1-metil-1H- 222 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- 336,39 il)benzamida
N-isopropil-4-(5-metil-2-((1-metil- 223 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- 350,42 il)benzamida
(S)-N-(1-cianoetil)-2-fluoro-4-(5- metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra- 224 505,59 hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida
N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2- ((1-((R*)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 225 457,45 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2- ((1-((S*)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 226 457,45 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-propil-1H- 227 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 409,87 (1-cianoetil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-isopropil-1H- 228 pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N- 409,87 (1-cianoetil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol- 229 4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1- 395,84 cianoetil)benzamida
N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-(trans- 2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1H- 230 458,56 pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin- 4-il)benzamida
N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1- ((2S,4s,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4- 231 458,56 il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida
N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1- ((2S,4r,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4- 232 458,56 il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida
Tabela 4. Sumário da IC50 (nM) JAK1 (10 JAK2 TYK2 (10 JAK2 J2V617F (2,5 TYK2 (2,5 Exem- JAK1 (5 nM) nM) (Km (0,25nM) nM) (Km (0,25nM) nM) (1mM nM) (1mM plo (1mM ATP) ATP) (Km ATP) ATP) (1mM ATP) ATP) ATP)
1 1,79 0,42 0,84 - 1,34 37,77 -
2 - 1,77 - 33,6 57,22 - -
3 - < 0,25 - 17,05 < 0,25 5,26 -
4 1,73 2,04 - 8,75 43,04 109 62,9
5 - 16,58 - - - - -
6 - 8,4 - 75,37 - 668,9 -
7 - 10,1 - - - - -
8 - 14 - - - - -
9 - 17,19 - - - - -
10 - 30 - > 5000 > 5000 > 5000 > 5000
11 3,32 1,3 - 19,58 46,53 114,9 83
12 - 3,2 - 37,5 95,48 - -
13 - 2,7 - 34,3 78,7 - -
14 - 14,27 - - - - -
15 - 8,6 - - - - -
16 - 13,6 - 124,5 - 795,5 -
17 - 5,15 - - - - -
18 - 0,85 - 10 - 53 49,59
19 1,92 0,65 - - - - -
20 - 0,25 - - 0,3 13,75 -
21 2,22 < 0,25 0,51 10,93 < 0,25 3,55 17,42
22 2,37 0,43 - - 1,59 46,13 -
23 - 2,9 - - - - -
24 - < 0,25 - 13,76 < 0,25 2,53 -
25 1,34 0,69 - 11,17 20,87 47,49 -
26 - 0,33 - 14,12 1,03 31,12 -
27 - 1,97 - - 50,21 103,9 -
28 - 2,73 - - 82,18 193,4 -
29 - 5,49 - - - - -
30 - 11,47 - - - - -
31 - 2,07 - 234,8 71,68 131 -
32 - 5,15 - 52,99 165,3 - -
33 - 41 - - - - -
34 - 0,7 - 11,78 24,36 - 98,43
35 - 34,88 - - - - -
36 - 22 - - - - -
37 - 0,54 28,78 4,17 50,48 -
38 - - - 13 < 0,25 < 0,25 -
39 - - - 18,69 - 5,37 -
40 - - - 19,13 - 15 92,34
41 - - - 6,45 31,81 - 71,16
42 - - - - - 90,81 -
43 - - - 11,22 0,57 45,16 29
44 - - - 6,55 0,54 5,11 78,74
45 - - - 59,6 256,1 - 251,2
46 - - - 5,55 25,19 53,47 42,66
47 - - - 5,67 36,62 - 50,6
48 - - - 3,83 1,02 31,71 10,61
49 - - - 7,13 0,81 57,19 38,22
50 - - - 91,23 110,5 185,9 218
51 - - - 8,7 - 0,51 -
52 - - - 10,72 - 0,86 -
53 - - - 69,75 293,4 658,1 198,4
54 - - - 34,3 210 - 304,2
55 - - - 4,33 48,71 - 48,23
56 - - - 166,9 - 52,61 -
57 - - - 132,3 - 39,06 -
58 - - - 34,77 42,23 - 272
59 - - - 23,61 83,43 135,9 111,1
60 - - - 15,33 30,64 - -
61 - - - 5,81 4,73 34,83 52,78
62 - - - 23,09 70,96 - 215,4
63 - - - 293,1 - 842,4 -
64 - - - 33,65 - 40,94 -
65 - - - 27,24 - 4,54 -
66 - - - 18,27 - 51,75 69,99
67 - - - 17 - 27 -
68 - - - 30,42 - 9,07 -
69 - - - 14,3 - 21,95 -
70 - - - 12,38 - 7,22 -
71 - - - 26 - 42,83 -
72 - - - 28,01 - 33,63 -
73 - - - 34,41 - 8,15 74,36
74 - - - 14,37 - 4,18 -
75 - - - 12,9 - 8,91 -
76 - - - 7,47 - 6,93 -
77 - - - 43,45 - 76,31 -
78 - - - 37,79 - 45,29 -
79 - - - - - 0,44 -
80 - - - 22,72 0,58 7,74 370,2
81 - - - - - 113,7 -
82 - 7,53 - 300 202,1 - -
83 - - - 20,02 30,85 67,82 45,25
84 - - - 11,09 - 13,21 -
85 - - - 11,12 - 2,17 -
86 - - - 14,31 1,21 4,91 -
87 - - - 9 < 0,25 0,65 -
88 - - - 0,82 0,61 2,42 6,68
89 - - - 4,78 < 0,25 10,12 -
90 - - - 13,05 0,47 34,3 -
91 - - - 12,01 0,35 15,81 -
92 - 3,6 - 253,1 113,6 -
93 - 1,39 - 20,06 44,33 102,5 -
94 - - - 5,17 10,57 33,26 31,36
95 - - - 7,29 4,48 25,33 58,88
96 - - - 51,54 - 84,2 -
97 - - - 11,27 - 147 218,5
98 - - - 17,77 - 1,3 -
99 - - - 23,63 - 1,32 -
100 - 4,34 - - - -
101 - 4,5 - 75,11 - 361,7 -
102 - 2,6 - - - - -
103 - 11,96 - - - - -
104 - - - 280 1153 -
105 - 55,87 - - - - -
106 - 0,25 - 14,9 2,17 23,68 -
107 - 28,1 - 2309 1146 - > 5000
108 - - - 627,8 460,8 - 1147
109 - - - - 456,5 - -
110 - - - 152,4 - 555,8 -
111 - - - 8,64 2,79 31,38 43,3
112 - - - 6,43 79,04 119,2
113 - - - 10,45 < 0,25 - 1,66
114 - - - 12,53 < 0,25 0,46 -
115 - < 0,25 - 20,82 < 0,25 2,06 -
116 - 10,6 - - - - -
117 - 19 - - - - -
118 - < 0,25 - - - - -
119 - - - 8,45 < 0,25 0,96 5,15
120 - - - 39,77 - 131,4 -
121 - - - 67,4 - 245,4 -
122 - 1,1 - 19,25 - 73,93 -
123 - - - 19 13 55,96 -
124 - - - 21,99 47,06 - -
125 - 1,48 - 18,89 41,22 - 145,6
126 - - 1772 1589 - -
127 - 53,5 - - - - -
128 - 1,5 - - - - -
129 - 1,6 - 39,9 48,98 118,2 -
130 - 58,1 - - - - -
131 - 26,2 - - - - -
132 - - - 6,44 < 0,25 2,89 20,38
133 - - - 18,88 - 35,11 -
134 - - - 22,44 10,67 - -
135 - 2,8 - - - - -
136 - 9,2 - - - - -
137 - 2,1 - 37,05 46,36 92,34 -
138 - - - 432,1 687,8 - -
139 - 5,3 - 290,7 219,5 - -
140 - 6,4 - 257,3 155,1 341,4 -
141 - 40,4 - - - - -
142 - 12,6 - - - - -
143 - - - 15,39 0,4 17,29 -
144 - - - 13,93 - 30,06 -
145 - - - 15,06 0,47 6,97 -
146 - - - 13,47 - 14,14 -
147 - - - 10,8 - 19,94 -
148 - - - 13,66 - 34,59 -
149 - - - 15,01 - 30,5 -
150 - - - 23,45 - 4,19 -
151 - - - 72,11 32,41 -
152 - - - 14,93 < 0,25 0,67 -
153 - - - 235,2 - 282,8 -
154 - - - 12 - 4,5 -
155 - - - 480 - 1893 -
156 - - - 2,93 0,79 - 3,15
157 - - - 22,21 - 33,15 -
158 - - - 23,86 0,88 28,23 -
159 - - - 24,13 4,82 36,67 -
160 - 0,73 17,17 29,82 70,42 -
161 - - - > 5000 > 5000 - -
162 - - - 4,61 1,12 - -
163 - - 12 - 0,69 -
164 - - - 36,59 89,35 141,8 -
165 - - - 5,94 1,16 - 64,99
166 - - - 10,45 15,58 - 22,13
167 - - - 1,2 4,4 - 2,64
168 - - - - - - -
169 - - - - - - -
170 - - - 6,66 0,78 - 1,04
171 - - - 1,84 0,78 - 0,88
172 - - - 1,93 24,62 - 1,74
173 - - - 15,17 < 0,25 - 1,07
174 - - - 1,28 0,86 - 1,33
175 - - - 1,48 0,51 - 2,22
176 - - - 1,35 0,85 - 1,1
177 - - - 13,52 2,74 43,95 -
178 - - - - - - -
179 - - - 6,03 0,43 - < 0,25
180 - - - 0,85 0,59 - 1,04
181 - - - 11,52 < 0,25 - -
182 - - - 8,65 < 0,25 - 0,58
183 - - - 1,95 0,42 - 2,29
184 - - - 0,61 0,37 - 1,34
185 - - - 1,58 15,24 - 3,51
186 - - - 2,47 25,16 - 39,69
187 - - - 5,77 13,75 - -
188 - - - 2,9 18,25 - 20,36
189 - - - 4,02 43,96 - 85,03
190 - - - 3,83 22,14 - 44,98
191 - - - 1,63 41,27 - 53,92
192 - - - 2,45 22,47 - 14,75
193 - - - 1,5 - 42,59 -
194 - - - 5,65 - 33,54 -
195 - - - 3,61 26,37 61,09 5,42
196 - - - 34,76 41,31 71,61 -
197 - - - 4,14 - 27,61 -
198 - - - - - -
199 - - - 6,05 30,76 - 30,15
200 - - - 2,86 27,15 - 27,26
201 - - - 2,22 - 3,03 -
202 - - - 2,97 - 23,95 -
203 - - - 5,02 - 3,06 -
204 - - - 1,88 0,91 - 33,28
205 - - - 9,06 0,52 -
206 - - - 16,73 < 0,25 - 0,55
207 - - - 15,19 < 0,25 - 50,61
208 - - - -
209 - - - 14,35 < 0,25 - 9,11
210 - - - 11,37 2,39 - 88,25
211 - - - 20,47 0,66 - 58,11
212 - - - 7,81 0,47 - 76,45
213 - - - 4,61 1,73 - 17,42
214 - - - 15,63 < 0,25 - 59,56
215 - - - 5,7 41,05 - 28,05
216 - - - 4,88 40,93 - 73,98
217 - - - 2,71 39,82 - 40,89
218 - - - 12,98 < 0,25 - 58
219 - - - 5,53 42,49 - -
220 - - - 16,21 69,97 - -
221 - - - 10,37 54,83 - 62,26
222 1889 149,3 - > 5000 4523 > 5000 > 5000
223 - - - 3941 1446 4539 > 5000
224 - - - 98,38 0,49 - -
225 - - - 8,95 42,62 - 66,94
226 - - - 4,24 32,19 - 57,25
227 - - - 4,08 3,14 17,58 -
228 - - - 5,89 0,39 21,96 -
229 - - - 3,68 1,68 14,05 -
230 - - - 14,17 0,71 - 24,19
231 - - - 80,63 1,63 - 244,7
232 - - - 9,9 0,43 - 2,97
Exemplo 234. Testagem de Atividades contra FLT3, FLT3ITD e FLT3D835Y
[0244] Os compostos foram testados contra FLT3, FLT3ITD e FLT3D835Y.
[0245] Formatos de Ensaio: A atividade de FLT3 foi determinada no tampão de reação de HEPES a 50 mM, MgCl2 a 10 mM e DTT a 2 mM através de um ensaio microfluídico. A fosforilação de um substrato peptídico marcado com FAM foi monitorada no Caliper EZ Reader II (Perkin Elmer). A condição de ensaio para cada lote de enzima (Carna Biosciences) foi otimizada para obter uma taxa de conversão de 10% do substrato peptídico.
[0246] Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO para uma concentração de estoque de 10 mM. Os compostos diluídos em série 3 vezes com uma concentração máxima de 5 µM foram pré- incubados com FLT3, FLT3ITD ou FLT3D835Y durante 10 min em temperatura ambiente. A concentração final de DMSO da mistura de ensaio foi de 1%. Substrato peptídico marcado com FAM (concentração final de 3 µM) e ATP (concentração Km) foram sequencialmente adicionados para iniciar a reação de quinase a 28°C. A reação foi interrompida pela adição de EDTA a 50 mM. O tempo de reação para FLT3, FLT3ITD e FLT3D8335Y foi de 30 minutos, 40 minutos e 40 minutos, respectivamente.
[0247] A cavidade na placa de teste sem enzima foi definida como 100% de inibição. E a cavidade sem composto, mas com DMSO equivalente, foi definida como sem inibição. A inibição percentual foi calculada por meio da fórmula a seguir. Inibição % = (Conversãomax - Conversãoamostra)/(Conversãomax - Conversãomin) * 100 Conversãomax significa a taxa de conversão na cavidade positiva sem adição de composto
Conversãomin significa a taxa de conversão na cavidade sem adição de enzima Conversãoamostra significa a taxa de conversão dos compostos de teste
[0248] A curva de dose-resposta (porcentagem de inibição) foi traçada e os valores de IC50 foram determinados pelo software GraphPad.
[0249] Resultados exemplificativos são resumidos na Tabela 5. Tabela 5. IC50 sobre a atividade enzimática de FLT3 (nM) FLT3 WT (0,5 nM, FLT3 ITD (5 nM, FLT3 D835Y (0,25 nM, Exemplo ATP 174 mM) ATP 97,2 mM) ATP 46,5 mM) 10 1200 1392 2041 13 - 11,13 57,43 34 10,88 9,93 15,48 38 - 3,75 7,87 61 3,36 2,8 11,53 95 5,35 - - 111 6,73 4,88 11,95 125 23,61 18,32 43,75 222 1890 1859 4323 223 1104 773 2832 Exemplo 235. Testagem de Inibição de CYPs]
[0250] O potencial inibidor de artigos de teste em microssomas de fígado humano agrupados foi avaliado por meio do método que usa um coquetel de substratos de CYP. 0,2 mg/mL de microssomas de fígado humano foram pré-incubados em 180 µL de mistura de reação, a qual contém tampão de fosfato de potássio a 100 mM, várias concentrações de artigos de teste (concentrações finais de 0,1-100 µM) ou inibidores de CYP típicos e um coquetel de cinco substratos de sonda CYP
(fenacetina a 10 µM, diclofenaco a 5 µM, S-mefenitoína a 30 µM, dextrometorfano a 5 µM e midazolam a 2 µM). Para a cavidade de controle negativo, os artigos de teste foram substituídos por 20 µL de tampão de reação. Após 10 min de pré-incubação a 37°C, 20 µL de cofator NADPH a 10 mM foram adicionados às misturas de pré-reação. Após mais 10 minutos de incubação, a reação foi interrompida pela adição de 400 µL de solução de acetonitrila gelada que contém tolbutamida e labetalol que serviram como padrões internos. As misturas de incubação foram centrifugadas a 4000 x g durante 20 min e, em seguida, os sobrenadantes foram analisados por LC-MS/MS após diluição. O SigmaPlot foi aplicado para traçar a atividade % do controle versus as concentrações do composto de teste e para a análise de regressão não linear dos dados. Os valores de IC50 dos artigos de teste foram determinados usando a equação logística de 3 parâmetros. Os valores de IC50 serão relatados como "> 50 µM" quando a inibição % na concentração mais alta (50 µM) for menor do que 50%.
[0251] Resultados exemplificativos são resumidos na Tabela 6. Tabela 6. IC50 sobre CYPs (µM) Exemplo CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4-M 1 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50 3 > 50 16,4 14,5 19,9 16,8 4 45,8 > 50 > 50 > 50 > 50 11 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50 19 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50 20 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50 22 > 50 29,3 28,1 37 > 50 43 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50 46 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50
Exemplo CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4-M
48 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50
50 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50
55 44,8 > 50 > 50 19 21,5
59 > 50 > 50 21,2 14,8 16
80 > 50 1,54 4,14 17,9 > 50
88 > 50 45,3 24 41,9 32,1
111 9,2 10 15,3 9,14 41,2
113 > 50 14,1 6,36 35,4 19,6
119 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50
132 24,5 5,93 10,4 1,76 31,5
165 > 50 19 > 50 > 50 41,5
167 > 50 38,1 > 50 37,8 > 50
170 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50
171 > 50 14,8 > 50 38,2 39,7
172 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50
175 > 50 7,24 > 50 21,5 17,9
183 > 50 3,18 > 50 42 18,2
184 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50
185 10,7 6,04 7,63 2,3 10,9
195 > 50 > 50 > 50 30,7 > 50
200 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50
213 > 50 > 50 > 50 19,4 > 50
215 > 50 > 50 > 50 > 50 > 50
Exemplo 236. Estudo de Microssomas de Fígado
[0252] Microssomas de fígado comercialmente disponíveis (fornecedor de MsLM: XENOTECH; RLM, DLM, MkL, fornecedor de HLM: Corning) foram usados para estudar a estabilidade em Fase I de artigos de teste. Os microssomas foram pré-incubados com o composto de teste ou compostos de controle durante 10 minutos a 37°C em tampão de fosfato de potássio a 100 mM, pH de 7,4, MgCl2 a 3,3 mM. A reação foi iniciada pela adição de 80 µL do sistema de regeneração de NADPH a 320 µL de cada mistura de incubação por ponto de tempo. As condições finais de incubação foram compostas por 0,5 mg/mL de proteína microssômica, artigo de teste/controle positivo a 1 µM, NADP a 1,3 mM, glicose-6-fosfato a 3,3 mM e 0,6 U/mL de glicose-6-fosfato desidrogenase. As amostras de 0 minuto foram preparadas pela adição de uma alíquota de 80 µL de cada mistura de incubação a 400 µL de reagente de extinção para precipitar proteínas. E, então, uma alíquota de 20 µL do sistema de regeneração de NADPH foi adicionada. Aos 10, 30 e 90 minutos, a reação será interrompida pela adição de solução gelada de acetonitrila que contém tolbutamida e propanolol como padrão interno. As amostras coletadas em todos os pontos de tempo foram centrifugadas a 4000 × g durante 15 minutos. 80 µL de sobrenadante são colocados em placas de ensaio com 96 cavidades pré-adicionadas com 160 µL de água ultrapura e, em seguida, analisadas por LC/MS/MS (Shimadzu LC30AD e API4000/API5000)). As concentrações de artigos de teste e compostos de controle nas amostras foram determinadas usando o método de LC/MS/MS. A representação dos cromatogramas e integrações da área de pico são realizadas pelo Analyst (AB Sciex).
[0253] Na determinação da constante de eliminação in vitro, ke, dos compostos de controle, as proporções de analito/área de pico de padrão interno serão convertidas em porcentagem restante (% restante) com a seguinte equação:
Área de pico de analito para IS em cada ponto de tempo % Restante = ______________________________________________ X 100% Proporção de área de pico de analito para IS em t = 0
[0254] A inclinação foi medida pelo logaritmo natural da porcentagem do composto residual e o tempo, T1/2 e CLint foram calculados de acordo com as fórmulas a seguir, V/M era igual a 1/concentração de proteína.
[0255] Resultados exemplificativos são resumidos na Tabela 7. Tabela 7 Exem- HLM T1/2 HLM Clint RLM T1/2 RLM Clint DLM T1/2 DLM Clint plo (min) (uL/min/mg) (min) (uL/min/mg) (min) (uL/min/mg) 1 93,13 14,88 92,6 15 17,2 80,4 3 25,36 54,65 28,05 49,42 46,03 30,11 4 1135,53 1,22 84,59 16,38 190,18 7,29 6 208,5 6,6 536,8 2,58 11 >145 <9,6 112,74 12,3 >145 <9,6 12 302,3 4,6 10,5 131,7 13 909 1,5 11,5 120,1 18 126,6 11 59,6 23,3 19 41,1 33,7 28,2 49,2 11,7 118,5 20 >145 <9,6 >145 <9,6 >145 <9,6 21 4,9 282,3 10,72 129,25 9,5 145,9 22 35,2 39,4 17,3 80,1 29 47,8 24 26,3 52,8 25,9 53,6 25 266,9 5,19 5,3 263,02 26 148,4 9,3 80,9 17,14 182,1 7,6 34 112,7 12,3 43,9 31,6
Exem- HLM T1/2 HLM Clint RLM T1/2 RLM Clint DLM T1/2 DLM Clint plo (min) (uL/min/mg) (min) (uL/min/mg) (min) (uL/min/mg)
37 67 20,7 34 40,7
38 18 77,2 22,7 61 16,5 84,1
39 25,3 54,8 50,4 27,5
40 91,6 15,12 24,08 57,55
41 150,7 9,2 73,6 18,8
43 92,3 15 13,7 101
44 71,21 19,46
46 247,33 5,6 85,76 16,16
48 298,84 4,64 40,2 34,5
49 273,03 5,08
50 155,35 8,92
51 40,9 33,9 81,21 17,07
55 ＞ 90 NA
59 98,91 14,01
60 56,3 24,62 33,99 40,8
62 131,2 10,56
65 62,3 22,2 24,7 56,2
68 9,8 141,15 6,07 228,32
70 32,3 42,91 42,58 32,55
73 5,2 268,3 5,34 259,4
75 61,27 22,62
76 77,46 17,89 16,99 81,6
78 46,25 29,97 29,34 47,2
80 53,5 25,9 31,9 43,42 71,67 19,34
83 ＞90 NA 53,07 26,12
86 15,79 87,8 5,01 276,56
87 177,74 7,8 8,72 158,89
Exem- HLM T1/2 HLM Clint RLM T1/2 RLM Clint DLM T1/2 DLM Clint plo (min) (uL/min/mg) (min) (uL/min/mg) (min) (uL/min/mg)
88 60,91 22,75 6,26 221,24
89 5,27 262,84 11,02 125,77
91 206,81 6,7 17,31 80,09
93 51 27,2 1,5 900
94 403,25 3,44 4,22 328,24 76,43 18,13
95 156,82 8,84 44,54 31,12
97 578,87 2,39 82,19 16,86
98 9,4 147,49
99 12,28 112,86
100 >145 <9,6 132,4 10,5 138,8 10
101 688,8 2 72,1 19,2
106 125,3 11,1 36,1 38,4
111 92,9 14,9 75,5 18,3 76,44 18,13
112 28,2 49,1 18,1 76,4
113 6,8 202,9 18,8 73,9 24,06 57,6
114 6,8 204,4 14,8 93,6
115 8,1 170,1 7,1 194
120 85,7 16,2 29,2 47,5
122 174,85 7,9 31,3 44,3
123 39,3 35,2 17,9 77,3
125 63,2 21,9 48,9 28,4
129 102,7 13,5 1,4 1010,3
134 1,2 1186,8 0,7 1951,4
138 128,7 10,7 162,5 8,5
140 151,7 9,1 2,2 628,04
143 0,97 1432,9 2,3 599
144 71,3 19,4 35,9 38,6
Exem- HLM T1/2 HLM Clint RLM T1/2 RLM Clint DLM T1/2 DLM Clint plo (min) (uL/min/mg) (min) (uL/min/mg) (min) (uL/min/mg)
145 19,5 71,1 17,1 80,9
146 52,6 26,4 33,1 41,9
150 24,6 56,4 17,2 80,8
152 14,4 96 16,1 85,9
154 94,1 14,7 20,1 69
158 9,8 141,6 11,2 124
160 82,2 16,9 12,5 110,5
163 20,3 68,4 25,3 54,9
164 289,13 4,79 14,5 95,9
165 ＞90 NA 53,38 25,96 111,97 12,38
166 190,76 7,27 8,61 161,04
167 196,31 7,06 95,98 14,44
170 321,23 4,31 128,07 10,82
171 231,08 6 68,75 20,16
172 274,28 5,05 93,91 14,76 240,95 5,75
173 3,04 456,43 19,97 69,42
174 30,32 45,72 12,03 115,22
175 58,37 23,74 57,95 23,92
176 32,42 42,75 8,96 154,71
177 35,79 38,72
179 5,44 254,55 9,21 150,53
180 60,06 23,08 15,1 91,8
182 7,71 179,73 26,71 51,9
183 115,91 11,96 73,24 18,92 58,82 23,56
184 122,04 11,36 17,66 78,47 12,41 111,72
Exemplo 237. Estudo Farmacocinético de Cólon de Rato
[0256] O objetivo deste estudo foi obter a farmacocinética de artigos de teste em ratos SD após administração oral. Os artigos de teste foram formulados em DMSO a 5%, Solutol HS 15 a 15%, solução salina a 80% como solução solúvel. Os ratos receberam 10 mg/kg (1 mg/ml) através de uma sonda oral. Após a dosagem, amostras de sangue e cólon foram coletadas em cada ponto de tempo (tipicamente 0,5, 1, 3, 6, 24 horas). O sangue foi coletado em tubos devidamente rotulados que contêm K2EDTA como anticoagulante. O plasma foi obtido dentro de uma hora da coleta de sangue por meio de centrifugação a 8000 x g, 4-10°C durante 6 minutos e, então, armazenado a -20°C até ser analisado por LC-MS/MS para quantificação. Os tecidos do cólon foram coletados de ratos exsanguinados em cada ponto de tempo. O tecido do cólon coletado foi dividido em duas partes. Uma parte para medição dos artigos de teste no cólon foi lavada três vezes com PBS para remover o conteúdo fecal antes da homogeneização. A outra parte foi homogeneizada com o conteúdo fecal para mensuração dos artigos de teste no cólon e conteúdo fecal. As amostras de cólon foram homogeneizadas em tampão fosfato a 1:5 (p/v) (100 mM, pH de 7,4). As amostras homogeneizadas foram extraídas com volumes de 3 vezes de acetonitrila e quantificadas contra uma curva padrão com um sistema de LC-MS/MS.
[0257] Resultados exemplificativos são resumidos na Tabela 8. Tabela 8 Cmax Plasma AUC plasma t1/2 AUC Cólon AUC Cólon + Fezes Exemplo (ng/ml) (h*ng/ml) (h) (h*ng/g) (h*ng/g) 4 68,8 96 1,6 6.623 545.501 43 1,6 0,4 - 3860 559.570 119 16 23,7 - 6898 1.629.181 170 3,6 7,7 - 18.919 1.479.799 184 9,3 8,9 0,5 3.961 827.222
Exemplo 238. Estudo Farmacocinético Dérmico em Mini-porcos
[0258] O objetivo deste estudo foi obter a distribuição tópica de artigos de teste em mini-porcos após administração tópica. Os artigos de teste foram formulados em PEG400 a 50%, Transcutol a 10% e PEG3350 a 40% (50% em água) e, em seguida, aplicados a mini-porcos Guangxi Bama machos (17-20 kg). Vinte e quatro horas antes da dosagem, o pelo dos mini-porcos foi rapado nos lados esquerdo e direito das costas. Duas áreas com pelo menos 5 cm de distância em cada lado das costas foram expostas (um total de quatro áreas, cada uma com cerca de 112 cm2). No tempo zero, o artigo de teste foi dosado às peles expostas com 25 µL/m2 a 6 ml/ml. Após a dosagem, as amostras de sangue e pele foram coletadas em 0,5, 1, 3, 6 horas. O sangue foi coletado por meio de punção venosa e armazenado em tubos que contêm heparina sódica como anticoagulante. A pele exposta foi lavada com água e sabão antes da coleta da amostra de pele. Após a dosagem da pele, biópsia através de punção da camada epidérmica para a camada de músculo foi feita em cada ponto de tempo. A epiderme, derme, subderme e músculo subcutâneo foram separados rapidamente, pesados e congelados em gelo seco. A epiderme e a derme foram homogeneizadas em solução salina normal a 1:3 (p/v). As amostras homogeneizadas foram extraídas com volumes de 3 vezes de acetonitrila e quantificadas contra uma curva padrão com um sistema de LC-MS/MS.
[0259] Resultados exemplificativos são resumidos na Tabela 9. Tabela 9. PK Dérmica de Mini-porcos Exemplo 113 173 Plasma, AUC0-última (h*ng/mL) NA 17.3 Derme, AUC0-última (h*ng/g) 5209,4 4729,8 Epiderme, AUC0-última (h*ng/g) 107236,9 76056 Proporção derme/plasma (AUC) - 273X Proporção epiderme/plasma (AUC) - 4396X
Exemplo 239. Estudo Farmacocinético com Camundongo, Rato e Cachorro
[0260] O perfil farmacocinético dos artigos de teste em roedores foi avaliado em camundongos ICR machos em jejum e ratos Sprague- Dawley. Os artigos de teste foram formulados rotineiramente em DMSO a 5% + Solutol HS 15 a 15% + solução salina a 80% como solução solúvel. Tipicamente, os camundongos receberam doses de 2 mg/kg e 10 mg/kg através de injeção intravenosa e gavagem oral, respectivamente. Os ratos receberam doses de 1 mg/kg e 5 mg/kg através de injeção intravenosa e gavagem oral, respectivamente. Cães Beagle receberam doses de 1 mg/kg e 5 mg/kg através de injeção intravenosa e gavagem oral, respectivamente. Após a dosagem, amostras de sangue foram coletadas em cada tempo. Para o grupo com injeção IV, os pontos de tempo foram definidos em 5, 15, 30 minutos e, em seguida, 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a dosagem. Para o grupo com gavagem oral, os pontos de tempo foram definidos em 15, 30 minutos e, em seguida, 1, 2, 4, 8 e 24 horas. O sangue foi coletado em tubos devidamente rotulados que contêm K2EDTA como anticoagulante. O plasma foi obtido dentro de uma hora da coleta de sangue através de centrifugação a 8.000 x g e 4°C durante 6 minutos e, então, armazenado a -20°C até análise por LC/MS/MS para quantificação. Valores de parâmetros de PK incluindo, mas não necessariamente limitados a, concentrações plasmáticas máximas (Cmax), o tempo para atingir as concentrações máximas (Tmax) e a área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo (AUC) do tempo zero até 24 horas (AUC0-24h) foram determinados usando o programa WinNonlin.
Tabela 10. Parâmetros farmacocinéticos em cães beagle através de administração oral
Estado Final da Dose Cmax T1/2 AUC Exemplo F% Formulação (mg/kg) (ng/ml) (h） (h*ng/mL)
4 solução 20 58 0,439 57,2 1,8
119 solução 5 37,9 1,66 93,6 4,6
165 solução 5 11 NA 27,9 0,9
170 solução 5 9,97 6,75 46,4 1,2
183 solução 5 5,63 3,34 29,9 0,8
184 solução 5 124,8 3,15 527,16 19,1
Tabela 11. Parâmetros farmacocinéticos em ratos Sprague-Dawley através de administração intravenosa
Estado Final da Dose AUC T1/2 Cl Vd Exemplo Formulação (mg/kg) (h*ng/ml) (h) (mL/min/Kg) (L/Kg)
4 solução 1 854,8 0,22 19,4 0,37
12 solução 1 623,7 0,44 27,1 0,98
13 solução 1 880,5 0,36 18,9 0,6
18 solução 1 503,6 0,48 33,1 1,4
21 solução 1 2914,6 0,6 6,7 0,3
24 solução 1 1971,4 0,63 8,4 0,43
25 solução 1 607,2 0,2 29,8 0,6
26 solução 1 1058,4 0,5 15,8 0,6
28 solução 1 732,1 0,4 22,9 0,8
38 solução 1 2882,4 0,56 6,3 0,28
39 solução 1 951,2 0,46 17,5 0,7
111 solução 1 1056,4 0,48 15,8 0,66
129 solução 1 382,1 0,19 44,8 0,73
Tabela 12. Parâmetros farmacocinéticos em ratos Sprague-Dawley através de administração oral Estado Final da Dose Cmax T1/2 AUC Exemplo F(%) Formulação (mg/kg) (ng/ml) (h) (h*ng/ml) 4 solução 2 40,4 0,38 29,8 1,9 21 solução 2 543,8 2,05 1102,6 19 38 solução 5 923,9 1,4 1173,3 8,36 39 solução 10 345,8 1,76 1091,1 11,99 111 solução 2 81,6 2,41 276,1 14,4 129 solução 2 20,43 0,35 25,2 3,3 Tabela 13. Parâmetros farmacocinéticos em camundongos ICR através de administração intravenosa Estado Final da Dose AUC T1/2 Cl Vd Exemplo Formulação (mg/kg) (h*ng/ml) (h) (mL/min/Kg) (L/Kg) 21 solução 2 944,7 0,24 35,2 0,74 111 solução 2 1007,1 0,21 33 0,59 113 solução 1 278,8 0,13 59,5 0,67 Tabela 14. Parâmetros farmacocinéticos em camundongos ICR através de administração oral Estado Final da Dose Cmax T1/2 AUC Exemplo F(%) Formulação (mg/kg) (ng/ml) (h) (h*ng/ml) 111 solução 5 788,7 1,26 1059,8 42,3 113 solução 5 175 1,7 113,2 8,26
[0261] A invenção da Requerente é descrita no presente documento em modalidades preferidas com referência às Figuras, nas quais números similares representam os mesmos ou elementos similares. Referência ao longo do presente relatório descritivo a "uma modalidade", "a modalidade" ou linguagem similar significa que um determinado elemento, estrutura ou característica descrita em relação à modalidade está incluída em pelo menos uma modalidade da presente invenção. Assim, o aparecimento das frases "em uma modalidade", "na modalidade" e linguagem similar ao longo do presente relatório descritivo pode referir-se, mas não necessariamente, à mesma modalidade.
[0262] Os elementos, estruturas ou características descritas da invenção da Requerente podem ser combinados de qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades. Na descrição no presente documento, vários detalhes específicos são citados para fornecer uma compreensão completa das modalidades da invenção. Aqueles versados na técnica relevante reconhecerão, no entanto, que a composição e/ou método da Requerente pode ser praticado sem um ou mais dos detalhes específicos, ou com outros métodos, componentes, materiais e assim por diante. Em outros casos, estruturas, materiais ou operações bem conhecidas não são mostradas ou descritas em detalhes para evitar obscurecer aspectos da invenção.
[0263] No presente relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas no singular "um", "uma" e "o/a" incluem a referência no plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[0264] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por aqueles versados na técnica. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos no presente documento também possam ser usados na prática ou testagem da presente invenção, métodos e materiais preferidos são agora descritos. Os métodos citados no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem que seja logicamente possível, além de uma ordem particular descrita.
Incorporação a Título de Referência
[0265] Referências e citações a outros documentos, tais como patentes, pedidos de patentes, publicações de patentes, periódicos, livros, artigos, conteúdo da web, foram feitas na presente invenção. Todos estes documentos são incorporados ao presente documento a título de referência na íntegra para todas as finalidades. Qualquer material, ou parte do mesmo, que é dito como sendo incorporado a título de referência no presente documento, mas que entra em conflito com as definições existentes, declarações ou outro material de divulgação explicitamente apresentado no presente documento, só é incorporado na medida em que nenhum conflito surja entre este material incorporado e o material da presente invenção. Em caso de conflito, o conflito deve ser resolvido em favor da presente invenção como a descrição preferida. Equivalentes
[0266] Os exemplos representativos se destinam a ajudar a ilustrar a invenção, e não se destinam, nem devem ser interpretados como, limitando o escopo da invenção. Na verdade, várias modificações da invenção e muitas outras modalidades da mesma, além daquelas mostradas e descritas no presente documento, se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir do conteúdo completo do presente documento, incluindo os exemplos e as referências aos documentos científicos e literatura de patentes incluídos no presente documento. Os exemplos contêm informações adicionais importantes, exemplificação e orientação que podem ser adaptadas à prática da presente invenção em suas várias modalidades e seus equivalentes.

Claims (92)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) caracterizado pelo fato de que: X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é Cl; R2 é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída,
ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R4' é H, X é CRx, Z1 é CH e Z2 é N, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural (II): H 5
O N R x H R"
R 3
R 1
R
N
N 2
N R
N N
H (II)
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Rx é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída ou alcóxi.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Rx é H.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é N.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é F, CH3 ou Cl.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é F.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que X é CRx, R4' é H, Z1 é CH e Z2 é N, caracterizado pelo fato de que a fórmula estrutural (III):
H 5
O N R x H R"
R 3
R 1
R
N
N 2
N R
N N
H (III)
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Rx é H, R'' é CH3, R3 é H e R5 é CN.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo C1- C6 alifático com 0 a 2 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, opcionalmente substituído por um grupo CN ou CF3.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo C7- C16 alifático com 0 a 3 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, opcionalmente substituído por um grupo CN ou CF3.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 compreende uma C3 -C16 alquila cíclica com 0 a 8 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, opcionalmente substituído por um grupo CN ou CF3.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que R2 compreende uma C3-C6 alquila cíclica.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R2 é ciclopropila.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula estrutural de (II): H 5
O N R x H R"
R 3
R 1
R
N
N 2
N R
N N H , (II) caracterizado pelo fato de que: R2 é uma C1-C6 alquila; R3 é R'; R5 compreende CN; Rx é R', halogênio, CN ou OR'; R' é hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída; e R" é H, C1-C6 alquila, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R" está na configuração S, que tem a fórmula estrutural (III): H 5
O N R x H R"
R 3
R 1
R
N
N 2
N R
N N H (III)
18. Composto, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que R" é metila.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizado pelo fato de que Rx é H, R3 é H e R5 é CN.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizado pelo fato de que R2 compreende uma C3-C6 alquila cíclica.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R2 é ciclopropila.
22. Composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1 H (I) caracterizado pelo fato de que: X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por um ou mais de CN, CONRR', ou NRCOR' o qual é, por sua vez, opcionalmente substituído por F, OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio ou CN;
R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo C1-C6 alifático substituído por um grupo CN.
24. Composto, de acordo a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que R2 é uma C1-C3 alquila substituída por um grupo CN.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R2 é CH2CN.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de que R4' é H.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2R5, em que R5 compreende CN ou CF3.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R5 é CN.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato de que X é CRx.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que Rx é H.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 30, caracterizado pelo fato de que X é N.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 31, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 32, caracterizado pelo fato de que Z1 é CH e Z2 é N.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R2 é CH2CN, R3 é H, R4' é H, X é CRx, em que Rx é H, Z1 é CH e Z2 é N.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2CN.
36. Composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1 H (I) caracterizado pelo fato de que: X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C3-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por 0-4 grupos C1-C6 alquila; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila;
R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R4' é H, X é CRx, Z1 é CH, e Z2 é N, que tem a fórmula estrutural (II): H 5
O N R x H R"
R 3
R 1
R
N
N 2
N R
N N H . (II)
38. Composto, de acordo com a reivindicação 36, em que X é CRx, caracterizado pelo fato de que Rx é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída ou alcóxi.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que Rx é H.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que X é N.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 40, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 40, caracterizado pelo fato de que R3 é F, CH3 ou Cl.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 42, caracterizado pelo fato de que Z1 é CH e Z2 é N.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 43, caracterizado pelo fato de que R" é H e R5 é CN.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que X é CRx, R3 é H, R4' é H, Z1 é CH e Z2 é N, que tem a fórmula estrutural (III): H 5
O N R x H R"
R 3
R 1
R
N
N 2
N R
N N H (III)
46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que R" é CH3 e R5 é CN.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 46, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo C5-C7 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por dois ou mais grupos C1-C6 alquila.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo alifático cíclico de seis elementos que compreende O, em que o grupo alifático é substituído por dois ou mais grupos C1-C3 alquila.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo alifático cíclico de seis elementos que compreende O, em que o grupo alifático é substituído por dois ou mais grupos metila.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo alifático cíclico de seis elementos que compreende O, em que o grupo alifático é substituído por quatro grupos metila.
51. Composto, de acordo a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R2 é: m 6 Z3 R n em que Z3 é N, CH ou O em que, quando Z3 é O, R6 está ausente; cada um de m e n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; contanto que m e n não sejam ambos 0 ao mesmo tempo e R6 é uma C1-C6 alquila, CN, halogênio ou C(O)R7, em que R7 é uma C1-C6 alquila; contanto que, quando Z3 é N, R6 não seja CN ou halo.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 37, que tem a fórmula estrutural (IV): H 5
O N R H R" 1
R
N
N 6
N N R
N N H , (IV) caracterizado pelo fato de que Rx é H, R3 = H, R" é H ou C1- C6 alquila, R6 é uma C1-C6 alquila ou C(O)R7, em que R7 é uma C1-C6 alquila, e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que R2 é R8-CN, em que R8 é a (CH2)m, em que m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que m é 1.
55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que tem um ou mais átomos de deutério em lugar de hidrogênio.
56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 55, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(cianometil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida-2,3,5,6-d4 (S)-4-(5-cloro-2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4- il)-N-(1-cianoetil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)- N-(1-cianoetil)benzamida 4-metilbenzenossulfonato (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida
(S)-4-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida 4-(5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il) amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida 4-(5-cloro-2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin- 4-il)-N-(cianometil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida 4-(5-cloro-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il) amino)pirimidin-4-il)-N-(cianometil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianoetil)benzamida (S)-4-(5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida.
57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 55, caracterizado pelo fato de que é: (S)-N-(1-cianobutil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzamida
N-(cianometil)-4-(2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-4-(2-((1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimi- din-4-il)-N-(1-cianopropil)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4- il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-(trans-2,6-dimetilpiperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-((2S,4s,6R)-2,6-dimetilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida N-((S)-1-cianoetil)-4-(2-((1-((2S,4r,6R)-2,6-dimetilpiperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(ciano(ciclopropil)metil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H- pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianobutil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida
(S)-N-(1-cianopropil)-4-(2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra- hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-2-fluoro-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra- hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,6,6-tetrametiltetra- hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-((1-cianociclopropil)metil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(2-ciano-2-metilpropil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-pivaloilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-(cianometil)-4-(5-metil-2-((1-(1-(1-metilciclopropanocarbonil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(2-((1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)benzamida
4-(2-((1-(trans-4-cianociclo-hexil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metilpirimidin-4-il)-N-((S)-1-cianoetil)benzamida N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-((S*)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-((S)-1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-((R*)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-N-(1-cianoetil)-4-(5-metil-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida (S)-4-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(1- cianoetil)benzamida N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-((R*)-1,1,1-trifluoropro- pan-2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida N-((S)-1-cianopropil)-4-(5-metil-2-((1-((S*)-1,1,1-trifluoropro- pan-2-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)benzamida.
58. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 55, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
59. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade de um composto que tem uma fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1 H (I)
em que: X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é Cl; R2 é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
60. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade de um composto que tem a fórmula estrutural (I):
4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1 H (I) em que: X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por um ou mais de CN, CONRR', ou NRCOR' o qual é, por sua vez, opcionalmente substituído por F, OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
61. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade de um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1 H (I) em que: X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C3-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por 0 a 4 C1-C6 alquila; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C 1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C 1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo, eficaz para tratar ou reduzir uma ou mais doenças ou transtornos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
62. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 61, caracterizada pelo fato de que é adequada para administração oral.
63. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 61, caracterizada pelo fato de que é adequada para administração tópica.
64. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 61, caracterizada pelo fato de que é adequada para administração restrita ao trato GI.
65. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 64, caracterizada pelo fato de que é útil para tratar ou reduzir uma ou mais das doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas e cânceres ou uma doença ou transtorno relacionado.
66. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 64, caracterizada pelo fato de que a doença ou transtorno é uma doença inflamatória.
67. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 64, caracterizada pelo fato de que a doença ou transtorno é uma doença imuno-mediada.
68. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 64, caracterizada pelo fato de que a doença ou transtorno é câncer.
69. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 68, caracterizada pelo fato de que a doença ou transtorno é selecionado a partir de: doença inflamatória intestinal, psoríase, vitiligo, dermatite atópica, lúpus eritematoso sistêmico, asma, nefropatia diabética, leucemia mieloide crônica (CML), trombocitemia essencial (ET), policitemia vera (PV), mielofibrose (MF), câncer de mama e câncer de ovário.
70. Forma de dosagem unitária, caracterizada pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 58 a 69.
71. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo fato de que é um comprimido.
72. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo fato de que é uma cápsula.
73. Forma de dosagem unitária, de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo fato de que é uma formulação tópica.
74. Método para tratar ou reduzir uma doença ou transtorno, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1 H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR';
cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é Cl; R2 é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas, câncer ou uma doença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
75. Método para tratamento ou redução de uma doença ou transtorno, caracterizado pelo fato de que que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fórmula estrutural (I):
4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C1-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por um ou mais de CN, CONRR', ou NRCOR' o qual é, por sua vez, opcionalmente substituído por F, OR' ou NRR'; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas, câncer ou uma doença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
76. Método para tratamento ou redução de uma doença ou transtorno, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fórmula estrutural (I): 4'
R
O N 4
R
X 3
R 1
R Z2
N 2
N R N N Z1
H (I) em que X é N ou CRx, em que Rx é R', halogênio, CN ou OR'; cada um de Z1 e Z2 é independentemente selecionado a partir de N e CR', contanto que um de Z1 e Z2 seja N e o outro seja CR'; R1 é CH3; R2 é um grupo C3-C16 alifático que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o grupo alifático é substituído por 0-4 C1-C6 alquila; R3 é R', halogênio ou CN; R4' é H ou uma C1-C6 alquila; R4 é -CHR"-R5, em que R" é H ou uma C1-C6 alquila e R5 é CN, CF3, OR' ou um grupo C1-C11 alifático com 0 a 4 átomos de carbono substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N,
O, e S, em que o grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' e C1-C6 alquila a qual é, por sua vez, opcionalmente substituída por F, OR' ou NRR'; e cada R e R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C12 alquila não substituída ou substituída, ou uma forma farmaceuticamente aceitável ou um derivado isotópico do mesmo eficaz para tratar, prevenir ou reduzir um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas, câncer ou uma doença ou transtorno relacionado aos mesmos em um mamífero, incluindo um ser humano, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
77. Método para tratamento ou redução de uma doença ou transtorno, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar a um indivíduo que precisa uma composição farmacêutica que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 55, em que a doença ou transtorno é um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas e câncer ou uma doença ou transtorno relacionado.
78. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é uma doença inflamatória.
79. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é uma doença imuno-mediada.
80. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é câncer.
81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 77 a 80, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é selecionado a partir de: doença inflamatória intestinal, psoríase, vitiligo, dermatite atópica, lúpus eritematoso sistêmico, asma, nefropatia diabética,
leucemia mielogênea crônica (CML), trombocitemia essencial (ET), policitemia vera (PV), mielofibrose (MF), câncer de mama e câncer ovariano.
82. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 81, caracterizado pelo fato de que a administração é através de administração oral.
83. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 81, caracterizado pelo fato de que a administração é através de administração tópica.
84. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 81, caracterizado pelo fato de que a administração é através de administração restrita ao trato GI.
85. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 55, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou transtorno.
86. Uso, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é um ou mais de doenças inflamatórias, doenças imuno-mediadas e câncer.
87. Uso, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é uma doença inflamatória.
88. Uso, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é uma doença imuno- mediada.
89. Uso, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é câncer.
90. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 85 a 89, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para administração oral.
91. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 85 a 89, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para administração tópica.
92. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 85 a 89, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para administração restrita ao trato GI.
BR112021011147-6A 2018-12-14 2019-12-16 Benzamidas de derivados de pirazolil-amino-pirimidinila e composições e métodos das mesmas BR112021011147A2 (pt)

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