KR20210125983A - 피라졸일-아미노-피리미딘일 유도체의 벤즈아미드, 이의 조성물 및 방법 - Google Patents

피라졸일-아미노-피리미딘일 유도체의 벤즈아미드, 이의 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다양한 질병 및 장애에 대한 안전하고 효과적인 치료제로서 경구 및/또는 국소적으로 이용 가능한, 선택적이고 강력한 JAK 억제제의 새로운 클래스를 제공한다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 약학 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도를 제공한다.

Description

피라졸일-아미노-피리미딘일 유도체의 벤즈아미드, 이의 조성물 및 방법
본 출원은 2018 년 12 월 14 일에 출원된 PCT 국제 출원 번호 PCT/CN2018/121165에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 모든 목적을 위해 여기에 참조로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 신규 화합물 및 이들의 치료 용도를 위한 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 안전하고 효과적인 JAK 억제제인 새로운 클래스의 치료제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 약학 조성물 및 다양한 질병 및 장애에 대한 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
야누스 키나제(JAK)는 야누스 키나제-전사 신호 전달 활성화제(JAK-STAT)경로를 통해 사이토카인 매개 신호를 전달하는 세포 내 비수용체 티로신 키나제의 패밀리이다. 인간의 JAK 효소 패밀리에는 4 가지 구성원, 즉 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2가 있다. 이러한 패밀리는 JH1과 JH2라는 2 개의 인접한 키나제 도메인의 존재로 정의되며, JH1은 경로 활성화와 관련된 인산화를 수행하는 반면, JH2는 JH1 기능을 조절하다(Thomas, et al., 2015 British Journal of Cancer 113, 365-371.)
이러한 세포질 티로신 키나제는 일반적인 감마-사슬 수용체 및 당 단백질 130(gp130)막관통 단백질과 같은 막 사이토카인 수용체와 관련된다(Murray, et al. 2007 Immunol. 178(5):2623-2629). 약 40 개의 사이토카인 수용체가 이러한 4 개의 JAK와 그것들의 7 개의 다운스트림 기질인 STAT 패밀리 구성원의 조합을 통해 신호를 전달한다(Ghoreschi et al. 2009 Immunol Rev. 228(l):273-287.)
JAK-STAT 신호 전달 경로는 세포 외부의 화학적 신호를 세포핵으로 전달하여 세포 사멸 및 염증과 같은 많은 기본적인 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하고, 그 결과 전사를 통한 유전자 활성화를 초래한다. 기능 장애 JAK-STAT 경로는 암 및 면역 체계에 영향을 미치는 질병과 같은 여러 질병으로 이어질 수 있다.
JAK 패밀리의 하나 이상의 구성원의 활성을 억제하여 JAK-STAT 신호 전달 경로를 방해하는 약물로서, JAK 억제제에 대한 관심이 증가하고 있다. 일부 JAK 억제제는 암 또는 류마티스 관절염과 같은 염증성 질병 치료에 치료 효과가 있는 것으로 나타났다(Kontzias, et al. 2012 Current Opinion in Pharmacology 12(4):464-70; Pesu, et al. 2008 Immunological Reviews 223:132-42; Norman 2014 Expert Opinion on Investigational Drugs 23(8):1067-77; Forster, et al. 2017 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 27(18):4229-4237.)
약물 내성에 대한 낮은 민감성을 갖는 암 치료를 위한 JAK 억제제의 개발은 여전히 도전적이지만, 이러한 종류의 약물의 장기적 효과를 개선하기 위해 필요하다. 기존 치료제보다 약물 내성에 덜 민감하거나 극복할 수 있는 부작용이 최소화되고 효능이 개선된 JAK 억제제에 대한 긴급한 요구가 광범위한 치료 영역에 존재하다.
본 발명은 경구 및/또는 국소적으로 이용 가능하고, 및/또는 위장(GI)관 제한 및/또는 국소 투여에 적합한 신규하고 선택적이고 강력한 화합물을 제공한다. 이러한 치료제는 안전하고 효과적인 JAK 억제제이며, 현재 이용 가능한 약물보다 부작용이 미미하거나 적을 수 있다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 약학 조성물 및 이의 제조 및 용도를 제공한다.
본원에는 (I)경구 투여 또는 (II)GI 및/또는 피부 국소 용도에 잠재적으로 적합한 프로파일에 알맞도록 특별히 설계된 일련의 신규 JAK 억제제가 개시되어 있다. 경구 투여용으로 설계된 화합물의 경우, 다른 JAK 키나제에 대한 다양한 선택 성과 전반적인 우수한 약물 프로파일로 JAK2에 대해 강력하다. GI 제한 또는 피부 국소 사용에 잠재적으로 적합한 화합물의 경우, JAK1 및/또는 TYK2를 포함한 강력한 범(pan) JAK 활성을 나타내도록 설계되었다. 특히, 이러한 화합물은 전신 노출을 제한하기 위해 최소 구강 흡수를 나타내도록 설계되지만, 작용 부위, 특히 위장에서 높은 노출을 나타낸다.
이러한 새로운 클래스의 억제제는 Km ATP 농도에서 낮은 나노 몰 범위의 JAK2 IC50 값을 갖는 탁월한 효능 프로파일을 나타낸다. 이들 화합물 중의 일부는 또한 JAK1 및/또는 TYK2에 대해 탁월한 효능을 나타냈다.
일 측면에서, 본 발명은 일반적으로 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00001
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 Cl이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이고,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체에 관한 것이다:
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00002
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 CH3이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 CN, CONRR' 또는 NRCOR' 중의 하나 이상으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이고,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00003
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 CH3이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C3-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 0 내지 4 개의 C1-C6 알킬 기로 치환되고;
R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이고,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 인간을 포함하는 포유 동물에서 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료하거나 감소시키는 데 효과적인 본원에 개시된 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 인간을 포함한 포유 동물에서 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료하거나 감소시키는 데 효과적인 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00004
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 Cl이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이고;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체의 양, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 인간을 포함한 포유 동물에서 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료하거나 감소시키는 데 효과적인 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00005
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 CH3이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 CN, CONRR' 또는 NRCOR' 중의 하나 이상으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이고,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체의 양, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 인간을 포함한 포유 동물에서 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료하거나 감소시키는 데 효과적인 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00006
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 CH3이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C3-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 0 내지 4 개의 C1-C6로 치환되고;
R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이고,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체의 양, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 본원에 개시된 약학 조성물을 포함하는 단위 제형에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 질병 또는 장애를 치료 또는 감소시키는 방법으로서, 인간을 포함한 포유 동물에서 염증성 질환, 면역 매개 질환, 암 또는 이의 관련 질병 또는 장애 중의 하나 이상을 치료하거나 감소시키는 데 효과적인, 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00007
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 Cl이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 질병 또는 장애를 치료 또는 감소시키는 방법으로서, 인간을 포함한 포유 동물에서 염증성 질환, 면역 매개 질환, 암 또는 이의 관련 질병 또는 장애 중의 하나 이상을 치료하거나 감소시키는 데 효과적인, 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00008
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 CH3이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 CN, CONRR' 또는 NRCOR' 중의 하나 이상으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 질병 또는 장애를 치료 또는 감소시키는 방법으로서, 인간을 포함한 포유 동물에서 염증성 질환, 면역 매개 질환, 암 또는 이의 관련 질병 또는 장애 중의 하나 이상을 치료하거나 감소시키는 데 효과적인, 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00009
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 CH3이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C3-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 0 내지 4 개의 C1-C6 알킬 기로 치환되고;
R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 개시된 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제의 용도에 관한 것이다.
정의들
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 유기 화학의 일반적인 원리뿐만 아니라 특정 기능 부분 및 반응성은 "Organic Chemistry"(Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:2006)에 설명되어 있다.
본 발명의 특정 화합물은 특정 기하 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이러한 것의 라세미 혼합물, 및 이러한 것의 다른 혼합물을 포함하는 모든 화합물을 본 발명의 범위에 포함하는 것으로 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자가 알킬 기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
다양한 이성질체 비율 중의 임의의 것을 함유하는 이성질체 혼합물이 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 예컨대, 단지 2개의 이성질체가 결합되는 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 또는 100:0 이성질체 비율을 함유하는 혼합물이 본 발명에 의해 고려된다. 당업자는 보다 복잡한 이성질체 혼합물에 대해 유사한 비율이 고려됨을 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
예컨대, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 바람직하다면, 이는 비대칭 합성에 의해 또는 키릴 보조제에 의한 유도에 의해 준비될 수 있는데, 이 경우 생성된 부분 입체 이성질체 혼합물이 분리되고 보조 기가 절단되어 순수한 원하는 거울상 이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기 또는 카르복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 부분 입체 이성질체 염이 적절한 광학 활성 산 또는 염기로 형성되고, 이어서 당 업계에 널리 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 형성되는 부분 입체 이성질체의 분리, 및 후속적인 순수한 거울상 이성질체의 회수가 뒤따른다.
본 발명의 화합물의 용매화물 및 다형체도 본원에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 예를 들어 수화물을 포함한다.
특정 작용기 및 화학적 용어의 정의는 아래에서 더 자세히 설명된다. 값 범위가 나열되면, 범위 내의 각 값과 하위 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다.
치환기가 왼쪽에서 오른쪽으로 표기된 통상적인 화학식에 의해 지정되는 경우, 이들은 그 구조를 오른쪽에서 왼쪽으로 표기함으로써 생성되는 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포함하며, 예를 들어 -C(=O)-O-는 -O-C(=O)-와 동등하다.
본 발명의 화합물의 구조는 당업자에게 공지된 화학적 결합 원리에 의해 제한된다. 따라서, 기가 하나 이상의 다수의 치환기에 의해 치환될 수 있는 경우, 그러한 치환은 화학적 결합의 원리를 준수하고, 본질적으로 불안정하지 않고, 및/또는 주변 조건(예를 들어, 수성, 중성 및 몇몇 공지된 생리학적 조건)하에서 불안정할 가능성이 있는 것으로 당업자에게 알려진 화합물을 제공하도록 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 불포화를 함유하지 않는 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼(예컨대, C1-10 알킬)을 지칭한다. 본 명세서에서 "1 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타낸다. 예컨대, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 10개의 탄소 원자를 포함하여 10개의 탄소 원자까지로 구성될 수 있음을 의미하며, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 존재를 포함한다. 일부 실시 예에서, "알킬"은 C1-6 알킬 기일 수 있다. 일부 실시 예에서, 알킬 기는 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다; 포화 분지쇄 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알킬은 단일 결합으로 모 분자에 결합된다. 명세서에서 달리 언급되지 않으면, 알킬 기는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카르보네이트, 카르바메이트, 카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 메르캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르보닐, 니트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실일, 설피닐, 술포닐, 설포나미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2), P(=O)(Ra)(Ra), 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 독립적으로 포함하는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 상기에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 모이어티 각각은 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 비-제한적인 실시 예에서, 치환된 알킬은 플루오로 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 벤질 및 펜에틸로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 1 내지 10개의 탄소 원자(C1-10)의 직쇄, 분지쇄, 포화된 고리형 구조 및 이들의 조합을 포함하는-O-알킬 기를 지칭하고, 산소를 통한 모 분자 구조에 결합된다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등이 포함된다. "저급 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 알콕시 기를 의미한다. 일부 실시 예에서, C1-3 알콕시는 1 내지 3개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 알킬을 모두 포함하는 알콕시 기이다. 본원에서 달리 언급되지 않으면, 알콕시 기는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카르보네이트, 카르바메이트,카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 메르캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르보닐, 니트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실일, 설피닐, 술포닐, 설포나미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2), -P(=O)(Ra)(Ra), 또는 -O-P(=O)(ORa)2를 독립적으로 포함하는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 상기에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 모이어티 각각은 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "방향족" 또는 "아릴"은 6 내지 14개의 고리 원자를 갖는 라디칼(예컨대, C6-14 방향족 또는 C6-14 아릴)을 지칭하며, 이는 결합된 pi 전자계를 갖는 하나 이상의 고리를 가지며, 이는 탄소 고리(예컨대, 페닐, 플루오레 닐 및 나프틸)이다. 일부 실시 예에서, 아릴은 C6-10 아릴 기이다. 예컨대, 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되며 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 지칭된다. 다른 실시 예에서, 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써, 이름이 "-일"로 끝나는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 이름에 "-이덴"을 부가함으로서 명명된다. 예컨대, 2개의 부착 점을 갖는 나프틸 기는 나프틸리덴으로 지칭된다. 본원에서 볼 때마다, "6 내지 14 아릴"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 의미한다; 예컨대, "6 내지 14개의 고리 원자"는 아릴 기가 6개의 고리 원자, 7개의 고리 원자, 14개를 포함하여 그 이하의 고리 원자로 구성될 수 있음을 의미한다. 이 용어는 단일 고리 또는 융합-고리 다중 고리(즉, 인접한 쌍의 고리 원자를 공유하는 고리)기를 포함한다. 다중 고리 아릴 기는 바이시클, 트리시클, 테트라시클 등을 포함한다. 다중 고리 기에서, 단지 하나의 고리만이 방향족이어서, 인다닐과 같은 기는 아릴 정의에 포함된다. 아릴 기의 비-제한적인 예는 페닐, 페날레닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 플루오레닐, 인돌릴, 인다닐 등을 포함한다. 본원에서 달리 언급되지 않으면, 알릴 부분은 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카르보네이트, 카르바메이트,카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 메르캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르보닐, 니트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실일, 설피닐, 술포닐, 설포나미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2), -P(=O)(Ra)(Ra), 또는 -O-P(=O)(ORa)2 를 독립적으로 포함하는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 상기에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 모이어티 각각은 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬" 및 "카르보사이클릴"은 각각 탄소 및 수소만을 함유하고, 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 단일 고리 또는 다중 고리 라디칼을 지칭한다. 부분적으로 불포화된 시클로알킬 기는 탄소 고리가 적어도 하나의 이중 결합을 함유하면, "시클로알케닐"로 명명될 수 있고, 또는 탄소 고리가 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하면, "시클로알키닐"로 명명될 수 있다. 시클로알킬 기는 3 내지 13개의 고리 원자를 갖는 그룹(즉, C3-13 시클로알킬)을 포함한다. 여기에 표시될 때마다, "3 내지 10"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위의 각 정수를 나타낸다. 예컨대, "3 내지 13개의 탄소 원자"는 시클로알킬 기가 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 또는 13개를 포함하여 13개 까지의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 헤테로원자를 함유하지 않는 가교 고리 및 스피로-융합 고리 구조를 포함한다. 이 용어는 또한 단일 고리 또는 융합-고리 단일 고리(즉, 인접한 쌍의 고리 원자를 공유하는 고리)기를 포함한다. 다중 고리 아릴 기는 바이시클, 트리시클, 테트라시클 등을 포함한다. 일부 실시 예에서, "시클로알킬"은 C3-8 시클로알킬 라디칼일 수 있다. 일부 실시 예에서, "시클로알킬"은 C3-5 시클로알킬 라디칼일 수 있다. 시클로알킬 기의 예시적인 예는 여기에 제한되지 않지만, 다음의 부분들을 포함한다:C3-6 카르보시클릴 기로는 시클로프로필(C3), 시클로부틸(C4), 시클로펜틸(C5), 시클로펜테닐(C5), 시클로헥실(C6), 시클로헥세닐(C6), 시클로헥사디에닐(C6)등을 포함한다. C3-7 카르보시클릴 기의 예로는 노르보닐(C7)이 포함된다. C3-8 카르보시클릴 기의 예로는 시클로헵틸(C7), 시클로헵타디에닐(C7), 시클로헵타트리에닐(C7), 시클로옥틸(C8), 바이시클로[2.2.1]헵타닐, 바이시클로[2.2.2]옥타닐 등을 들 수 있다. C3-13 카르보시클릴 기의 예로는 전술한 C3-8 카르보시클릴 기뿐만 아니라 옥타하이드로-1H-인데닐, 데카히드로나프탈레닐, 스피로[4.5]데카닐 등이 포함된다. 본원에서 달리 언급되지 않으면, 시클로알킬 기는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카르보네이트, 카르바메이트,카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 메르캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르보닐, 니트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실일, 설피닐, 술포닐, 설포나미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3, -ORa,-SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2), -P(=O)(Ra)(Ra), 또는 -O-P(=O)(ORa)2 를 독립적으로 포함하는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 상기에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 모이어티 각각은 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "시클로알케닐" 및 "시클로알키닐"은 접두사 "alk"이 각각 "alken" 또는 "alkyn"으로 치환된 "시클로알킬"의 상기 기술을 반영하고, 모 "알케닐" 또는 "알키닐" 용어는 본원에 기재된 바와 같다. 예컨대, 시클로알케닐 기는 3 내지 13개의 고리 원자, 예컨대 5 내지 8개의 고리 원자를 가질 수 있다. 일부 실시 예에서, 시클로알키닐 기는 5 내지 13개의 고리 원자를 가질 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"는 플루오린(F), 클로린(Cl), 브로민(Br) 또는 요오딘(I)를 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "할라이드" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로 기 또는 이들의 조합으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 예컨대, 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 할로가 불소인 할로알킬 및 할로알콕시 기, 예컨대 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸기 등을 들 수 있다. 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 기는 본원에서 정의된 바와 같고, 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 더 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 인(P)을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로알킬"은 탄소 이외의 원자, 예컨대 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 골격 사슬 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다. 예컨대, C1-4 헤테로알킬과 같이 수치 범위가 제공될 수 있는데, 이는 총 사슬 길이를 지칭하며, 이 예에서 4-원자 길이이다. 예컨대, -CH2OCH2CH3 라디칼은 "C4" 헤테로알킬로 지칭되며, 이는 원자 사슬 길이 기재에서 헤테로원자 중심을 포함한다. 모 분자 구조와의 연결은 헤테로알킬 사슬의 헤테로원자 또는 탄소를 통해 이루어질 수 있다. 예컨대, N-함유 헤테로알킬 모이어티는 하나 이상의 골격 원자가 질소 원자인 기를 의미한다. 헤테로알킬 라디칼에서의 하나 이상의 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자가 존재한다면, 선택적으로 4 급화(quaternized)될 수 있다. 예컨대, 헤테로알킬은 또한 하나 이상의 질소 산화물(-O-)치환체로 치환된 골격 사슬을 포함한다. 예시적인 헤테로 알킬 기로는 제한 없이, 메톡시에타닐(-CH2CH2OCH3), 에톡시메타닐((-CH2OCH2CH3), (메톡시메톡시)에타닐(-CH2CH2OCH2OCH3), (메톡시메톡시)메타닐(-CH2OCH2OCH3), 및 (메톡시에톡시)메타닐(-CH2OCH2CH2OCH3)과 같은 에테르류; (-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2CH3, -CH2N(CH2CH3)(CH3))등과 같은 아민류를 들 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 5 내지 18 원 단일 고리 또는 다중 고리(예컨대, 바이시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 등)방향족 고리 시스템(예컨대, 6, 10 또는 14 π 전자를 고리형 배열로 공유함)의 라디컬을 지칭하고, 상기 방향족 고리 시스템에는 고리 탄소 원자 및 1-6 고리 헤테로원자가 제공되고, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 독립적으로 선택된다(5-18 원 헤테로아릴). 헤테로아릴 다중 고리 시스템은 하나 또는 두 개의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 여기에 나타날 때마다 "5 내지 18"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위의 각 정수를 지칭한다. 예컨대, "5 내지 18개의 고리 원자"는 헤테로아릴 기가 5개의 고리 원자, 6개의 고리 원자, 18개를 포함하여 18개 이하의 고리 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 일부의 경우, 헤테로아릴은 5 내지 14개의 고리 원자를 가질 수 있다. 일부 실시 예에서, 헤테로아릴은 예컨대 자유 원자가를 갖는 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 이름이 "-일"로 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼을 가지며, 상응하는 1가 라디칼의 이름에 "-엔"을 부가하여 명명되는데, 예컨대 2개의 부착 지점을 갖는 피리딜 기는 피리딜렌이다.
예컨대, N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 고리의 골격 원자 중의 하나 이상이 질소 원자인 방향족 기를 나타낸다. 헤테로아릴 라디칼에서 하나 이상의 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자가 존재한다면, 선택적으로 4 급화될 수 있다. 또한, 헤테로아릴은 하나 이상의 질소 산화물(-O-)치환기로 치환된 고리 시스템, 예컨대 피리디닐 N-옥사이드를 포함한다. 헤테로아릴은 고리의 임의의 원자를 통해 모 분자 구조에 부착된다.
"헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같이, 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴 기와 융합되는 고리 시스템을 포함하며, 여기서 모 분자 구조에의 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 존재하거나, 또는 상기 정의된 바와 같이, 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 시클로알킬 또는 헤테로시킬 기와 융합되며, 여기서 모 분자 구조에의 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있다. 하나의 고리가 헤테로원자(예컨대, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸일 등)를 함유하지 않는 다중고리 헤테로아릴 기의 경우, 모 분자 구조에의 부착 지점은 헤테로원자를 갖는 고리(예컨대, 2-인돌일), 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예컨대, 5-인돌일)일 수 있다. 일부 실시 예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에서 제공되는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 방향족 고리 계이고, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-10 원 헤테로아릴"). 일부 실시 예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에서 제공되는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8 원 방향족 고리 계이고, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-8 원 헤테로아릴"). 일부 실시 예에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 방향족 고리 계이고, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 독립적으로 선택된다(" 5-6 원 헤테로아릴"). 일부 실시 예에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시 예에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시 예에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
헤테로아릴의 예로는 아제피닐, 아크리딘일, 벤지미다졸릴, 벤진돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토플라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조옥사졸릴, 벤조피라닐, 벤조 피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아졸일, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸일, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리 닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H 벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로 시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸일, 인돌릴, 인다졸일, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메탄-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸일, 2-옥사제피닐, 옥사졸일, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아진일, 페녹사진일, 프탈라 지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸일, 피라졸로[3,4-d]피리미디 닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤일, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[4,5]티에 노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아피라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아진닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐 및 티오페닐(즉, 티에 닐)이다. 본원에서 달리 언급되지 않으면, 헤테로아릴 부분은 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아릴, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아미디노, 이미노, 아지드, 카르보네이트, 카르바메이트,카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 에스테르, 에테르, 메르캅토, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르보닐, 니트로, 옥소, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 실일, 설피닐, 술포닐, 설포나미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2), -P(=O)(Ra)(Ra), 또는 -O-P(=O)(ORa)2 를 독립적으로 포함하는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 상기에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 모이어티 각각은 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "투여"는 경구 투여, 좌약으로서 투여, 국소 접촉, 정맥 내, 비경구, 복강 내, 근육 내, 병변 내, 척추 강내, 두개 내, 비강 내 또는 피하 투여, 또는 대상체에 대한 지연-방출 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 이식을 지칭한다. 특정 환자에 대한 적절한 투여 경로는 치료되는 질병 또는 질환의 성질 및 중증도 또는 사용되는 요법의 성질 및 활성 화합물의 성질에 따라 달라질 것이다.
투여는 비경구 및 경점막(예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 코, 질, 직장 또는 경피)을 포함하는 임의의 적절한 경로에 의해 이루어질 수 있다. 비경구 투여는 예를 들어, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 피부 내, 피하, 복강 내, 심실 내 및 두개 내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제형, 정맥 내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"공동-투여"는 본원에 기재된 조성물이 하나 이상의 추가 요법의 투여 직전 또는 직후에 동시에 투여됨을 의미한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 환자에게 공동-투여될 수 있다. 공동-투여는 화합물을 개별적으로 또는 (하나 이상의 화합물 또는 작용제를) 조합하여 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 제제는 또한 바람직한 경우, (예를 들어, 신진 대사 저하를 감소시키기 위해) 다른 활성 물질과 혼합될 수 있다.
본 발명의 조성물은 어플리케이터 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로 제형화되어, 국소 경로로 경피로 전달될 수 있다. 경구 제제에는 환자의 섭취에 적합한 정제, 알약, 분말, 당의정, 캡슐, 액체, 캔디, 교갑(cachets), 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등이 포함된다. 고체 형태 제제에는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산성 과립이 포함된다. 액체 형태 제제에는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 겔, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액이 포함된다.
본 발명의 조성물은 서방성 방출 및/또는 편안함을 제공하는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분에는 고 분자량, 음이온성 점액성 중합체, 겔화 다당류 및 미세 분할된 약물 담체 기질이 포함된다. 이러한 성분은 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5,212,162호; 및 제4,861,760호에서 상세하게 논의된다. 이들 특허의 전체 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 조성물은 또한 체내 서방성 방출을 위한 미소구체로서 전달될 수 있다. 예를 들어, 미소 구체는 약물 함유 미소 구체의 피하 내 주사를 통해 투여될 수 있으며, 이는 천천히 피하 내로 방출되고(Rao, 1995 J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645 참조; 생분해성 및 주사 가능한 겔 제형(예를 들어, Gao 1995 Pharm. Res. 12:857-863 참조); 또는 경구 투여용 미소 구체로서(예를 들어, Eyles 1997 J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674 참조) 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "질병", "병태" 및 "장애"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 화합물, 약학 조성물, 또는 본원에서 제공된 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 활성제의 "유효량"이라는 용어는 원하는 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 의미한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료할 질병, 투여 방식, 및 환자와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 생물학적 표적(예를 들어, JAK) 억제제 상호 작용과 관련하여 용어 "억제", "억제하다" 및 "억제하는" 등은 억제제의 부재 하에서의 단백질의 활성 또는 기능에 비하여 단백질의 활성 또는 기능에 부정적인 영향을주는 (예를 들어, 감소시키는) 것을 의미한다. 실시 예에서, 억제는 억제제의 부재하에서의 단백질의 농도 또는 레벨에 비하여 단백질의 농도 또는 레벨에 부정적인 영향을 미치는 (예를 들어, 감소시키는) 것을 의미한다. 실시 예에서, 억제는 질병 또는 질병 증상의 감소를 의미한다. 실시 예에서, 억제는 특정 단백질 표적의 활성 감소를 의미하다. 억제는 자극을 적어도 부분적으로 또는 전체적으로 차단하고, 활성화를 감소, 방지 또는 지연하고, 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질 양을 비활성화, 탈감작(desensitizing) 또는 하향 조절하는 것을 포함하다. 실시 예에서, 억제는 직접적인 상호 작용(예를 들어, 억제제가 표적 단백질에 결합함)으로 인한 표적 단백질의 활성 감소를 의미한다. 실시 예에서, 억제는 간접 상호 작용(예를 들어, 억제제가 표적 단백질을 활성화하는 단백질에 결합하여, 표적 단백질 활성화를 방지함)으로 인한 표적 단백질의 활성 감소를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "분리된(isolated)" 또는 "정제된"이라는 용어는 본래 상태에서 일반적으로 수반되는 성분이 실질적으로 또는 본질적으로 없는 물질을 의미한다. 순도와 균질성은 일반적으로 폴리아크릴아미드 겔 전기 영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 분석 화학 기술을 사용하여 결정된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 개시된 화합물의 "약학적으로 허용가능한 형태"는 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 이성질체, 프로드러그 및 동위 원소로 표지된 이들의 유도체 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일 실시 예에서, "약학적으로 허용가능한 형태"는 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그 및 동위 원소로 표지된 이들의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 예에서, "약학적으로 허용가능한 형태"는 제약상 허용가능한 이성질체, 입체 이성질체, 프로드러그 및 동위 원소로 표지된 이들의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 실시 예에서, 약학적으로 허용가능한 형태는 약학적으로 허용가능한 염이다. 본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으며, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하면서, 피험자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당 업계에 널리 공지되어 있다. 예컨대, Berge et al.은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19]에서 약학적으로 허용가능한 염을 상세하게 기재하고 있다. 본원에서 제공된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 비독성 산 부가 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 퍼치오릭산과 같은 무기 산; 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타릭산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성되는 아미노 기의 염들이거나, 또는 이온 교환과 같은 당 업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 베실레이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로이오디드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 로레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 파스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트 염 등을 포함한다. 일부 실시 예에서, 염이 유도될 수 있는 유기 산은 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타릭산, 시트르산, 벤조산, 신나믹산, 만델린산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 들 수 있다.
염은 개시된 화합물의 격리 및 정제 동안 본래 위치에서 제조될 수 있거나, 또는 모 화합물의 유리 염기 또는 유리 산을 적합한 염기 또는 산과 각각 반응시킴으로써 개별적으로 제조될 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용가능한 염은 경우에 따라 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다. 염이 유도 될 수 있는 유기 염기는 예컨대 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 기본적 이온 교환 수지, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 실시 예에서, 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시 예에서, 약학적으로 허용가능한 형태는 "용매화물"(예컨대, 수화물)이다. 본원에서 사용된 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 화합물을 지칭한다. 용매화물은 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염일 수 있다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 "수화물"이다. 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 수화물은 예컨대 1 내지 약 100, 또는 1 내지 약 10, 또는 1 내지 약 2, 약 3 또는 약 4의 용매 또는 물 분자를 포함할 수 있는 복합체이다. 본원에 사용된 용어 "화합물"은 화합물 및 그 화합물의 용매화물뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
특정 실시 예에서, 약학적으로 허용가능한 형태는 프로드러그이다. 본원에 사용된 용어 "프로드러그"(또는 "프로-드러그")은 개시된 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태를 생성하기 위해 생체 내에서 변형된 화합물을 지칭한다. 프로드러그는 대상에게 투여될 때 불활성 일 수 있지만, 예컨대 가수 분해(예컨대, 혈액 내 가수 분해)에 의해 생체 내에서 활성 화합물로 변환된다. 특정 경우에, 프로드러그는 모 화합물보다 개선된 물리적 및/또는 전달 특성을 가진다. 프로드러그는 대상에게 투여될 때(예컨대, 경구 투여 후 혈액 내로의 향상된 흡수를 허용함으로써), 화합물의 생체 이용률을 증가시킬 수 있거나, 또는 모 화합물에 비해 관심있는 생물학적 부분(예컨대, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 향상시킨다. 예시적인 프로드러그는 모 화합물에 비해, 장막을 통한 향상된 수용성 또는 활성 이송을 갖는 개시된 화합물의 유도체를 포함한다.
프로드러그 화합물은 종종 포유동물 유기체에서, 용해도, 조직 호환성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(Bundgard, H., Design of Prodrugs(1985), pp.7-9, 21-24(Elsevier, Amsterdam)참조). Prodrugs에 대한 논의는 Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol.14, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987)에 기재되어 있으며, 이들 모두는 전체로서 본원에 참고 문헌으로 포함된다.
프로드러그 형태는 종종 포유 동물 유기체에서 용해성, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다.(Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9,21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 및 Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA 참조. , 1992.). 당 업계에 일반적으로 알려진 프로드러그는 잘 알려진 산 유도체, 예를 들어 모산과 적절한 알코올의 반응에 의해 제조된 에스테르, 모 산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 아실화된 염기 유도체 등을 형성하기 위해 반응하는 염기성 기를 포함한다. 다른 프로드러그 유도체는 생체 이용률을 향상시키기 위해 본원에 개시된 다른 특징과 조합될 수 있다. 이와 같이, 당업자는 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실 기를 갖는 현재 개시된 특정 화합물이 프로드러그로 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 프로드러그는 본원에 개시된 임의의 상기 치환기에 공유 결합된 탄산염, 카르바메이트, 아미드 또는 알킬 에스테르 모이어티를 갖는 화합물을 포함한다.
프로드러그의 예시적인 이점은 여기에 제한되지 않지만, 그 물리적 특성들, 예컨대 모 화합물에 비해 생리학적 pH에서 비경구 투여에 대한 향상된 수용성을 포함하거나, 또는 소화관에서 흡수를 증진시키거나 장기간 저장을 위한 약물 안정성을 향상시킬 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한" 부형제, 담체 또는 희석제는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 하나의 기관 또는 신체 일부로부터 다른 기관 또는 신체 일부로 대상 약제를 운반 또는 이송하는 것과 관련된 액체 또는 고체 필러, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예로는 락토오스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그 유도체; 분말형 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 첨가제; 땅콩 유, 면실 유, 잇꽃 유, 참기름, 올리브유, 옥수수 유 및 대두 유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 파이로젠-프리 물; 등장성 염수; 링거용액; 에틸 알코올; 인산 완충액; 및 제약 제제에 사용되는 기타 비-독성 호환 물질을 포함한다. 소듐 라우릴 설페이트, 스테아르산 마그네슘 및 폴리에틸렌 옥사이드-폴리 프로필렌 옥사이드 공중합체와 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제, 방부제 및 산화 방지제가 또한 조성물내에 포함될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간, 비-인간 영장류, 설치류 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 동물(예를 들어, 포유 동물)을 지칭하며, 이는 특별한 치료를 받는 동물이다. 투여가 고려되는 대상체는 인간(예를 들어, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체(예를 들어, 유아, 아동, 소아) 또는 성인 대상체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 고령 성인), 및/또는 기타 비-인간 동물, 예를 들어 비-인간 포유 동물(예를 들어, 영장류(예를 들어, 사이노몰구스 원숭이, 붉은 털 원숭이); 상업적으로 관련된 포유 동물(예컨대 소, 돼지, 말 , 양, 염소, 고양이 및/또는 개), 설치류(예를 들어, 쥐 및/또는 마우스)등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시 예에서, 비-인간 동물은 포유 동물이다. 비-인간 동물은 모든 발달 단계에서 수컷 또는 암컷일 수 있다. 비-인간 동물은 트랜스제닉 동물일 수 있다. 전형적으로, 용어 "대상체" 및 "환자"는 인간 대상체와 관련하여 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질병이 발생하기 전후에 그러한 상태를 감소, 지연 또는 완화시키는 방법을 의미한다. 치료는 질병 및/또는 근본적인 병리의 하나 이상의 효과 또는 증상에 지향할 수 있다. 치료는 임의의 감소일 수 있으며, 질병 또는 질병 증상의 완전한 제거일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 치료하는 또는 치료는 경감과 같은 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함하여 부상, 질병, 병리 또는 질환의 치료 또는 개선에서 성공적인 임의의 지표; 완화; 증상의 감소 또는 부상, 병리 또는 질환을 환자가 더 견딜 수 있게 만드는 것; 악화 또는 퇴보의 속도를 늦추는 것; 악화의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만드는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 안녕을 개선하는 것을 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은 객관적 또는 주관적 파라미터, 예를 들어 신체 검사, 신경 정신과 검사 및/또는 정신과 평가의 결과에 기반할 수 있다. 동등한 미처치된 대조군과 비교할 때, 그러한 감소 또는 개선 정도는 임의의 표준 기술에 의해 측정된 바와 같이, 적어도 5%, 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 일 수 있다.
치료 방법은 본원에 기술된 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 투여 단계는 단일 투여이거나 일련의 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간의 길이는 질환의 중증도, 환자의 나이, 화합물의 농도, 치료에 사용된 조성물의 활성 또는 이들의 조합과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 또한, 치료에 사용되는 약제의 유효 투여량은 특정 치료 요법의 과정에 걸쳐 증가 또는 감소할 수 있음이 인식될 것이다. 투여량의 변화는 당 업계에 공지된 표준 진단 분석에 의해 야기되고 명백해질 수 있다. 어떤 경우에는 만성 투여가 필요할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 환자를 치료하기에 충분한 양 및 기간 동안 대상체에게 투여된다.
본 발명은 경구 및/또는 국소적으로 이용 가능하고, 및/또는 위장(GI)관 제한 투여에 적합한 신규하고 선택적이고 강력한 화합물의 예상치 못한 발견에 기초한다. (I)경구 투여 또는 (II)GI 및/또는 피부 국소 용도에 잠재적으로 적합하도록 설계된 일련의 신규 JAK 억제제가 본원에 개시되어 있다. 경구 투여용으로 설계된 화합물의 경우, 다른 JAK 키나제에 대한 다양한 선택성과 전반적으로 우수한 약물 프로파일을 갖는 JAK2에 대해 강력하다. GI 제한 또는 피부 국소 사용에 잠재적으로 적합한 화합물의 경우, 이들은 JAK1 및/또는 TYK2를 포함하여 강력한 범 JAK 활성을 나타내도록 설계되었다. 특히, 이러한 화합물은 전신 노출을 제한하기 위해 최소 구강 흡수를 나타내지만, 작용 부위, 특히 위장에서 높은 노출을 나타내도록 설계되었다.
야누스 키나제의 억제는 필연적으로 면역 기능을 억제하고 잠재적으로 박테리아 및 바이러스 감염 위험을 증가시킬 것이다. GI 제한 화합물의 경우 또는 국소적으로 피부에서 외부 사용을 위해 설계된 화합물의 경우, JAK 억제를 GI 관으로 제한함으로써, 화합물의 전신 노출이 크게 감소 또는 제거되어, 면역 기능을 유지하게 한다. JAK2가 암의 동인(driver)이며 JAK2의 억제가 적절한 치료인 종양학 지시에서, JAK2 선택적 억제제는 면역 기능을 유지하고, 이는 JAK2 신호에 의존하지 않는다.
본 발명의 선택된 화합물은 암에 대한 경구 투여에 적합하다. 이 화합물은 우수한 구강 흡수와 우수한 생체 내 안정성을 가져서, JAK2에 대해 우수한 효능을 나타내도록 설계되었다. 추가로, 화합물은 다른 JAK 키나제(예를 들어, JAK1)에 대한 선택성을 가질 수 있다.
본 발명의 선택된 화합물은 경구 투여 후 전신 노출이 제한된 GI 질환을 치료하는데 적합하다. 이러한 화합물은 JAK 키나제(예를 들어, JAK1, TYK2 및 JAK2)에 대해 우수한 효능을 가지고 있으며, 제한된 흡수를 통해 작용 부위에서 더 높은 노출을 나타낸다.
본 발명의 선택된 화합물은 국소 피부 투여에 적합하다. 이러한 화합물은 진피/표피 및 따라서 피부의 작용 부위에서 제한된 전신 노출 및 더 높은 노출로서, JAK 키나제(예를 들어, JAK1, TYK2 및 JAK2)에 대해 우수한 효능을 나타낸다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 약학 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 본원에 개시된 JAK 억제제는 표적 징후(indication)에 적합한 유리한 약동학적 프로파일 및 약물 특성을 가지면서, 탁월한 효능 프로파일을 나타냈다.
일 측면에서, 본 발명은 일반적으로 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00010
X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F), CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 수소, 할로겐(예를 들어, Cl, F), CN, C1-C6(예를 들어, C1-C3)비치환 또는 치환된 알킬 또는 OR'이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16(예를 들어, C1-C6, C7-C16) 지방족 기(예를 들어, 선형 또는 고리형)이고, 여기서 지방족 기는 할로겐(예를 들어, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3) 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2, 또는 CF3), OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
R3은 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F) 또는 CN이고;
R4 및 R4' 각각은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C12(예를 들어, C1-C6, C7-C12) 지방족 기 및 수소로부터 선택되며, R4 및 R4'는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3 개의 헤테로원자를 가진 3-원 내지 7-원(예를 들어, 3-원 또는 4-원) 고리를 함께 형성할 있고, 여기서 각각의 R4 및 R4'는 CN, CF3 또는 OR'로 선택적으로 치환되고; 다만, R4 및 R4' 중의 하나가 수소이면, 다른 하나는 수소가 아니고; 및
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12(예를 들어, C1-C6, C7-C12)비치환 또는 치환된 알킬 기(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3)이고,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체에 관한 것이다.
특정 실시 예에서,
X는 CRx이고, 여기서 Rx는 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F), CN 또는 OR'이고;
Z1은 CR'이고 Z2는 N이고;
R1은 할로겐(예를 들어, Cl, F), CN, C1-C6(예를 들어, C1-C3)비치환 또는 치환된 알킬 또는 OR'이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16(예를 들어, C1-C6, C7-C16)지방족 기(예를 들어, 선형 또는 고리형)이고, 여기서 지방족 기는 할로겐(예를 들어, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2, 또는 CF3), OR' 또는 NRR'으로 선택적으로 치환되고;
R3은 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F) 또는 CN이고;
R4 및 R4' 각각은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C12(예를 들어, C1-C6, C7-C12) 지방족 기 및 수소로부터 선택되며, R4 및 R4'는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3 개의 헤테로원자를 가진 3-원 내지 7-원(예를 들어, 3-원 또는 4-원) 고리를 함께 형성할 있고, 여기서 각각의 R4 및 R4'는 CN, CF3 또는 OR'로 선택적으로 치환되고; 다만, R4 및 R4' 중의 하나가 수소이면, 다른 하나는 수소가 아니고; 및
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12(예를 들어, C1-C6, C7-C12)비치환 또는 치환된 알킬 기(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00011
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, 여기서 Rx는 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F), CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 Cl이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16(예를 들어, C1-C6, C7-C16)지방족 기(예를 들어, 선형 또는 고리형)이고, 여기서 지방족 기는 할로겐(예를 들어, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2, 또는 CF3), OR' 또는 NRR'으로 선택적으로 치환되고;
R3은 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F) 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"은 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐(예를 들어, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3), OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12(예를 들어, C1-C6, C7-C12)비치환 또는 치환된 알킬 기(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3)이고,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체에 관한 것이다.
특정 실시 예에서, X는 CRx이다.
특정 실시 예에서, X는 N이다.
특정 실시 예에서, Rx는 H이다.
특정 실시 예에서, R4'는 H이고, X는 CRx이고, Z1은 CH이고, Z2는 N이고, 하기 구조식 (II)를 갖는다:
Figure pct00012
특정 실시 예에서, Rx는 수소, 할로겐(예를 들어, Cl, F), C1-C6(예를 들어, C1-C3)비치환 또는 치환된 알킬 또는 알콕시이다.
특정 실시 예에서, R3은 H이다.
특정 실시 예에서, R3은 F, CH3 또는 Cl이다.
특정 실시 예에서, X는 CRx이고, R4'는 H이고, Z1은 CH이고, Z2는 N이고, 하기 구조식 (III)을 갖는다:
Figure pct00013
특정 실시 예에서, Rx는 H이고, R"는 CH3이고, R3은 H이고 R5는 CN이다.
특정 실시 예에서, R2는 CN 또는 CF3 기로 선택적으로 치환되며, 0 내지 2 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C6(예를 들어, C1-C3)지방족(예를 들어, 선형 또는 고리형) 기이다.
특정 실시 예에서, R2는 CN 또는 CF3 기로 선택적으로 치환되며, 0 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C7-C16(예를 들어, C1-C3)지방족(예를 들어, 선형 또는 고리형) 기이다.
특정 실시 예에서, R2는 CN 또는 CF3 기로 선택적으로 치환되며, 0 내지 8 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C3-C16 사이클릭 알킬을 포함한다.
특정 실시 예에서, R2는 C3-C6 사이클릭 알킬을 포함한다.
특정 실시 예에서, R2는 시클로프로필이다.
특정 실시 예에서, 화합물은 하기 구조식 (II):
Figure pct00014
여기서,
R2는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고;
R3은 R'이고;
R5는 CN을 포함하고;
Rx는 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F), CN 또는 OR'이고;
R'는 수소, 또는 C1-C12(예를 들어, C1-C6, C7-C12)비치환 또는 치환된 알킬 기(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3)이고; 및
R"는 H, C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체를 갖는다.
특정 실시 예에서, R"는 S-배열 상이며, 화합물은 하기 구조식 (III)을 갖는다:
Figure pct00015
특정 실시 예에서, R"는 메틸이다.
특정 실시 예에서, Rx는 H이고, R3은 H이고, R5는 CN이다.
특정 실시 예에서, R2는 C3-C6 사이클릭 알킬을 포함한다.
특정 실시 예에서, R2는 시클로프로필이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00016
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, 여기서 Rx는 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F), CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 CH3이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16(예를 들어, C1-C6, C7-C16)지방족 기(예를 들어, 선형 또는 고리형)이고, 여기서 지방족 기는 CN, CONRR' 또는 NRCOR' 중의 하나 이상으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2, 또는 CF3), OR' 또는 NRR'으로 선택적으로 치환되고;
R3은 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F) 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"은 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐(예를 들어, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3), OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12(예를 들어, C1-C6, C7-C12)비치환 또는 치환된 알킬 기(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3)이고,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체에 관한 것이다.
특정 실시 예에서, X는 N이다.
특정 실시 예에서, X는 CRx이다.
특정 실시 예에서, Rx는 H이다.
특정 실시 예에서, R2는 CN기로 치환된 C1-C6(예를 들어, C1-C3)지방족 기이다.
특정 실시 예에서, R2는 CN 기로 치환된 C1-C3 알킬이다.
특정 실시 예에서, R2는 CH2CN이다.
특정 실시 예에서, R4'는 H이다.
특정 실시 예에서, R4는 -CH2R5이고, 여기서 R5는 CN 또는 CF3을 포함한다.
특정 실시 예에서, R5는 CN이다.
특정 실시 예에서, R3은 H이다.
특정 실시 예에서, Z1은 CH이고, Z2는 N이다.
특정 실시 예에서, R2는 CH2CN이고, R3은 H이고, R4'는 H이고, X는 CRx이고, 여기서 Rx는 H이고, Z1은 CH이고, Z2는 N이다.
특정 실시 예에서, R4는 -CH2CN이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00017
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, 여기서 Rx는 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F), CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 CH3이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C3-C16 지방족 기(예를 들어, 선형 또는 고리형)이며, 여기서 지방족 기는 0 내지 4 개의 C1-C6(예를 들어, C1-C3) 알킬 기로 치환되고;
R3은 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F) 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"은 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐(예를 들어, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3), OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12(예를 들어, C1-C6, C7-C12)비치환 또는 치환된 알킬 기(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3)이고,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체에 관한 것이다.
특정 실시 예에서, R4'는 H이고, X는 CRx이고, Z1은 CH이고, Z2는 N이고, 화합물은 하기 구조식 (II)를 갖는다:
Figure pct00018
특정 실시 예에서, X는 CRx이고, 여기서 Rx는 수소, 할로겐(예를 들어, Cl, F), C1-C6(예를 들어, C1-C3)비치환 또는 치환된 알킬 또는 알콕시이다.
특정 실시 예에서, Rx는 H이다.
특정 실시 예에서, X는 N이다.
특정 실시 예에서, R3은 H이다.
특정 실시 예에서, R3은 F, CH3 또는 Cl이다.
특정 실시 예에서, Z1은 CH이고, Z2는 N이다.
특정 실시 예에서, R"는 H이고 R5는 CN이다.
특정 실시 예에서, X는 CRx이고, R3은 H이고, R4'는 H이고, Z1은 CH이고, Z2는 N이고, 화합물은 하기 구조식 (III)을 갖는다:
Figure pct00019
특정 실시 예에서, R"는 CH3이고, R5는 CN이다.
특정 실시 예에서, R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C5-C7 지방족 기(예를 들어, 선형 또는 고리형)이고, 여기서 지방족 기는 2 개 이상의 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 기로 치환된다.
특정 실시 예에서, R2는 O를 포함하는 6 원 사이클릭 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 2 개 이상의 C1-C3 알킬 기로 치환된다.
특정 실시 예에서, R2는 O를 포함하는 6 원 사이클릭 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 2 개 이상의 메틸 기로 치환된다.
특정 실시 예에서, R2는 O를 포함하는 6 원 사이클릭 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 4 개의 메틸 기로 치환된다.
특정 실시 예에서, R2는 다음과 같다:
Figure pct00020
여기서,
Z3은 N, CH 또는 O이고, 여기서 Z3이 O인 경우, R6은 부재하고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 다만 m과 n이 동시에 0이 아니고;
R6은 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬, CN, 할로겐(예를 들어, Cl, F) 또는 C(O)R7이고, 여기서 R7은 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고; 다만 Z3이 N일 경우, R6은 CN 또는 할로가 아니다.
특정 실시 예에서, 화합물은 하기 구조식 (IV)를 갖는다:
Figure pct00021
여기서, Rx는 H, R3 = H, R"는 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고, R6은 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 또는 C(O)R7이고, 여기서 R7은 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0-4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기(예를 들어, 선형 또는 고리형)이며, 여기서 지방족 기는 할로겐(예를 들어, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2, 또는 CF3), OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환된다.
특정 실시 예에서, R2는 R8-CN이고, 여기서 R8은(CH2)m이고, 여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
특정 실시 예에서, m은 1이다.
(I)의 특정 실시 예에서, R4 및 R4'는 함께 3-원 내지 7-원(예를 들어, 3-원 또는 4-원)고리를 형성하고, 화합물은 하기 구조식 (V)를 갖는다:
Figure pct00022
여기서, k는 0, 1, 2 또는 3이다.
(V)의 특정 실시 예에서, k는 0 또는 1이다.
(V)의 특정 실시 예에서, R1은 H이다.
(V)의 특정 실시 예에서, R1은 F, CH3 또는 Cl이다.
화합물(I)의 아미드(즉,-C(= O)NR4R4')성분에 대한 비-제한적인 예의 목록은 표 1에 제공된다.
표 1
Figure pct00023
화합물(I)의 R2에 대한 비-제한적인 예의 목록은 표 2에 제공된다.
표 2
Figure pct00024
본 발명에 따른 화합물의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다:
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드
(S)-4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
(S)-4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드-2,3,5,6-d4
(S)-4-(5-클로로-2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
(S)-4-(5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드 4-메틸벤젠설포네이트
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로필)벤즈아미드
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
4-(5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
4-(5-클로로-2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로필)벤즈아미드
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로필)벤즈아미드
4-(5-클로로-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로필)벤즈아미드
(S)-4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드.
본 발명에 따른 화합물의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다:
(S)-N-(1-시아노부틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-(시아노메틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로필)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(시아노(시클로프로필)메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노프로필)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노프로필)-4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-((S)-1-시아노에틸)-4-(2-((1-(trans-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-((S)-1-시아노에틸)-4-(2-((1-((2S,4s,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-((S)-1-시아노에틸)-4-(2-((1-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(시아노(시클로프로필)메틸)-4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노부틸)-4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노프로필)-4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-(시아노메틸)-2-플루오로-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노프로필)-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노프로필)-4-(5-메틸-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-((1-시아노시클로프로필)메틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-(2-시아노-2-메틸프로필)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-피발로일피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
4-(2-((1-(trans-4-시아노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-((S)-1-시아노에틸)벤즈아미드
N-((S)-1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-((S*)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-((S)-1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-((R*)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
(S)-4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
N-((S)-1-시아노프로필)-4-(5-메틸-2-((1-((R*)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
N-((S)-1-시아노프로필)-4-(5-메틸-2-((1-((S*)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 인간을 포함하는 포유 동물에서 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료하거나 감소시키는 데 효과적인 본원에 개시된 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 인간을 포함한 포유 동물에서 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료하거나 감소시키는 데 효과적인 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00025
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, 여기서 Rx는 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F), CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 Cl이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16(예를 들어, C1-C6, C7-C16)지방족 기(예를 들어, 선형 또는 고리형)이고, 여기서 지방족 기는 할로겐(예를 들어, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2, 또는 CF3), OR' 또는 NRR'으로 선택적으로 치환되고;
R3은 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F) 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"은 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐(예를 들어, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3), OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12(예를 들어, C1-C6, C7-C12)비치환 또는 치환된 알킬 기(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3)이고,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체의 양, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 인간을 포함한 포유 동물에서 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료하거나 감소시키는 데 효과적인 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00026
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, 여기서 Rx는 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F), CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고, Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 CH3이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16(예를 들어, C1-C6, C7-C16)지방족 기(예를 들어, 선형 또는 고리형)이고, 여기서 지방족 기는 CN, CONRR' 또는 NRCOR' 중의 하나 이상으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2, 또는 CF3), OR' 또는 NRR'으로 선택적으로 치환되고;
R3은 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F) 또는 CN이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"은 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐(예를 들어, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3), OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12(예를 들어, C1-C6, C7-C12)비치환 또는 치환된 알킬 기(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3)이고,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체의 양, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 인간을 포함한 포유 동물에서 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료하거나 감소시키는 데 효과적인 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00027
여기서,
X는 N 또는 CRx 이고, 여기서 Rx는 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F), CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 CH3이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C3-C16 지방족 기(예를 들어, 선형 또는 고리형)이고, 여기서 지방족 기는 0 내지 4 개의 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 기로 치환되고;
R3은 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F) 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"은 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐(예를 들어, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3), OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12(예를 들어, C1-C6, C7-C12)비치환 또는 치환된 알킬 기(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3)이고,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체의 양, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시 예에서, 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여에 적합하다.
특정 실시 예에서, 본 발명의 약학 조성물은 국소 투여에 적합하다.
특정 실시 예에서, 본 발명의 약학 조성물은 GI-제한된 투여에 적합하다.
특정 실시 예에서, 본 발명의 약학 조성물은 염증성 질환, 면역 매개 질환 및 암, 또는 관련 질병 또는 장애 중의 하나 이상을 치료하거나 감소시키는 데 유용하다.
특정 실시 예에서, 치료하기에 적합한 질병 또는 장애는 염증성 질환이다.
특정 실시 예에서, 치료하기에 적합한 질병 또는 장애는 면역 매개 질환이다.
특정 실시 예에서, 치료하기에 적합한 질병 또는 장애는 암이다.
특정 실시 예에서, 치료하기에 적합한 질병 또는 장애는 염증성 장 질환, 건선, 백반증, 아토피성 피부염, 전신 홍반성 낭창, 천식, 당뇨병성 신장병증, 만성 골수성 백혈병(CML), 본태성 혈소판 증가증(ET), 진성 다혈구증(PV), 골수 섬유증(MF), 유방 암 및 난소 암으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 본원에 개시된 약학 조성물을 포함하는 단위 제형에 관한 것이다.
특정 실시 예에서, 단위 제형은 정제 형태이다.
특정 실시 예에서, 단위 제형은 캡슐 형태이다.
특정 실시 예에서, 단위 제형은 국소 제제의 형태이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 질병 또는 장애를 치료 또는 감소시키는 방법으로서, 인간을 포함한 포유 동물에서 염증성 질환, 면역 매개 질환, 암 또는 이의 관련 질병 또는 장애 중의 하나 이상을 치료하거나 감소시키는 데 효과적인, 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법:
Figure pct00028
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, 여기서 Rx는 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F), CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 Cl이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16(예를 들어, C1-C6, C7-C16)지방족 기(예를 들어, 선형 또는 고리형)이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2, 또는 CF3), OR' 또는 NRR'으로 선택적으로 치환되고;
R3은 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F) 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"은 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐(예를 들어, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3), OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12(예를 들어, C1-C6, C7-C12)비치환 또는 치환된 알킬 기(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 질병 또는 장애를 치료 또는 감소시키는 방법으로서, 인간을 포함한 포유 동물에서 염증성 질환, 면역 매개 질환, 암 또는 이의 관련 질병 또는 장애 중의 하나 이상을 치료하거나 감소시키는 데 효과적인, 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
Figure pct00029
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, 여기서 Rx는 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F), CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고, Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 CH3이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16(예를 들어, C1-C6, C7-C16)지방족 기(예를 들어, 선형 또는 고리형)이고, 여기서 지방족 기는 CN, CONRR' 또는 NRCOR' 중의 하나 이상으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3), OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
R3은 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F) 또는 CN이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"은 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐(예를 들어, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3), OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12(예를 들어, C1-C6, C7-C12)비치환 또는 치환된 알킬 기(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 질병 또는 장애를 치료 또는 감소시키는 방법으로서, 인간을 포함한 포유 동물에서 염증성 질환, 면역 매개 질환, 암 또는 이의 관련 질병 또는 장애 중의 하나 이상을 치료하거나 감소시키는 데 효과적인, 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이다:
Figure pct00030
여기서,
X는 N 또는 CRx이고, 여기서 Rx는 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F), CN 또는 OR'이고;
Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고, 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
R1은 CH3이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C3-C16 지방족 기(예를 들어, 선형 또는 고리형)이며, 여기서 지방족 기는 0 내지 4 개의 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 기로 치환되고;
R3은 R', 할로겐(예를 들어, Cl, F) 또는 CN이고;
R4'는 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고;
R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"은 H 또는 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐(예를 들어, Cl, F), OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6(예를 들어, C1-C3)알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3), OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12(예를 들어, C1-C6, C7-C12)비치환 또는 치환된 알킬 기(예를 들어, CH2F, CHF2 또는 CF3)이다.
특정 실시 예에서, 본 발명은 일반적으로 질병 또는 장애를 치료하거나 감소시키는 방법에 관한 것으로, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 질병 또는 장애는 염증성 질환, 면역 매개 질환 및 암, 또는 관련 질병 또는 장애 중의 하나 이상이다.
특정 실시 예에서, 질병 또는 장애는 염증성 질환이다.
특정 실시 예에서, 질병 또는 장애는 면역 매개 질환이다.
특정 실시 예에서, 질병 또는 장애는 암이다.
특정 실시 예에서, 질병 또는 장애는 염증성 장 질환, 건선, 백반증, 아토피성 피부염, 전신 홍반성 낭창, 천식, 당뇨병성 신장병증, 만성 골수성 백혈병(CML), 본태성 혈소판 증가증(ET), 진성 다혈구증(PV), 골수 섬유증(MF), 유방 암 및 난소 암으로부터 선택된다.
특정 실시 예에서, 투여는 경구 투여를 통해 이루어진다.
특정 실시 예에서, 투여는 국소 투여를 통해 이루어진다.
특정 실시 예에서, 투여는 GI 제한 투여를 통해 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 개시된 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제의 용도에 관한 것이다.
특정 실시 예에서, 질병 또는 장애는 염증성 질환, 면역 매개 질환 및 암 중의 하나 이상이다.
특정 실시 예에서, 질병 또는 장애는 염증성 질환이다.
특정 실시 예에서, 질병 또는 장애는 면역 매개 질환이다.
특정 실시 예에서, 질병 또는 장애는 암이다.
특정 실시 예에서, 약제는 경구 투여용이다.
특정 실시 예에서, 약제는 국소 투여용이다.
특정 실시 예에서, 약제는 GI 제한 투여용이다.
본 발명의 화합물의 비-제한적인 예의 목록은 표 3에 제공된다. 선별된 화합물의 특정 예시 데이터는 표 4에 제공된다.
본원에서 논의된 바와 같이, 하나 이상의 수소 원자(예를 들어, 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 등)가 중수소 원자로 대체된 동위 원소 유도체 화합물이 본 발명에서 고려된다.
용어 "염증성 질환"은 비정상적인 염증, 예를 들어 질환을 앓지 않는 건강한 사람과 같은 대조군에 비하여 증가된 염증 수치를 특징으로하는 질환 또는 병태를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 염증성 질환의 예는 자가면역 질환, 외상성 뇌 손상, 관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창(SLE), 중증 근육무력증, 소아 발병 당뇨병, 제1형 당뇨병, 길랭-바레(Guillain-Barre) 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 강직성 척추염, 건선, 쇠그렌(Sjogren) 증후군, 혈관염, 사구체신염, 자가면역성 갑상선염, 베체트병, 크론병, 궤양성 대장염, 수포성 유천포창, 사코이드증, 비늘증, 그레이브스 안병증, 염증성 장 질환, 애디슨병,
백반증, 천식, 알러지성 천식, 보통 여드름, 복강병, 만성 전립선염, 골반염 질환, 재관류 손상, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 사코이드증, 이식 거부, 간질성 방광염, 죽상경화증, 공피증 및 아토피 피부염을 포함한다. 상기 병태는 종종 기타 질환, 질병 및 병태와 불가분하게 엮여 있다. 예를 들면, 염증성 시토킨에 의하여 유발될 수 있는 염증 관련 질환, 질병 및 병태의 비-제한적인 예는 관절염, 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 결장염, 췌장염, 알러지, 섬유증, 수술 합병증(예, 염증성 시토킨이 치유를 방해하는 경우), 빈혈 및 근섬유통을 포함한다. 만성 염증과 관련될 수 있는 기타 질환 및 질병은 알츠하이머병, 울혈 심부전, 뇌졸중, 대동맥 판막 협착증, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 염증성 장 질환(IBD), 알러지성 접촉성 피부염 및 기타 습진, 전신 경화증, 이식 및 다발 경화증을 포함한다. 본 개시 내용의 화합물이 특히 효과적일 수 있는(예를 들어, 현재 치료법의 한계로 인한) 상기 언급된 질환, 장애 및 병태 중의 일부는 이하에서 보다 상세히 설명된다.
용어 "자가면역 질환"은 대상체의 면역계가 건강한 대상체에서 정상적으로 면역 반응을 유도하지 않는 물질에 대해 비정상적인 면역 반응을 갖는 질환 또는 병태를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 화합물, 약학 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 자가면역 질환의 예에는 심상성 여드름, 급성 파종성 뇌척수염, 급성 괴사성 출혈성 백혈병, 애디슨 병, 무감마글로불린혈증, 아이카르디-구티에레스(Aicardi-Goutieres) 증후군(AGS), 원형 탈모증, 전체 탈모증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항-GBM/항-TBM 신염, 항인지질 증후군, 자가면역 혈관부종, 자가면역 재생 불량성 빈혈, 자가면역 자율신경기능장애, 자가면역 간염, 자가면역 고지혈증, 자가면역 면역결핍, 자가면역 내이 질환, 자가면역 심근염, 자가면역 난소염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병증, 자가면역 혈소판감소 자색반(ATP), 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 두드러기, 축삭 또는 신경세포 신경병증, 발로병, 베체트병, 수포성 유천포창, 심근병증, 캐슬만병, 복강병, 샤가병, 지방 이영양증 및 온도 상승을 갖는 만성 비정형 호중구성 피부병(CANDLE), 만성 활동성 간염, 만성 피로 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 만성 재발 다병소 골수염(CRMO), 척-스트라우스 증후군, 흉터 유사천포창/양성 점막 유사천포창, 크론병, 코간(Cogans) 증후군, 저온 응집소 질환, 선천성 심장 차단, 콕사키(Coxsackie) 심근염, CREST 질환, 쿠싱질병, 탈수초 신경병증, 포진 피부염, 피부근육염, 데빅병(시신경 척수염), 원반모양 루푸스, 드레슬러(Dressler) 증후군, 안구건조증 DES(건성각막결막염), 자궁내막증, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 결절 홍반, 혼합한랭글로불린혈증, 실험 알러지성 뇌척수염, 에반스(Evans) 증후군, 근섬유통, 섬유화 폐포염, 거대 세포 동맥염(관자 동맥염), 거대 세포 심근염, 사구체신염, 굿파스처(Goodpasture) 증후군, 다발혈관염을 갖는 육아종증(GPA), 이식편대숙주병(GVDH), 그레이브스병, 길랭-바레 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쇤라인(Henoch-Schonlein) 자색반, 임신 헤르페스, 화농성한선염, 저감마글로불린혈증, 특발성 혈소판감소 자색반(ITP), IgA 신장병증, IgG4-관련 경화 질환, 염증성 창자 질환(IBD), 면역 조절 지질 단백질, 봉입체 근육염, 간질성 방광염, 소아 관절염, 소아 당뇨병(제1형 당뇨병), 소아 근육염(JDM), 소아 근염, 가와사키 증후군, 램버트-이튼 증후군, 백혈구파괴 혈관염, 편평 태선, 경화 태선, 목질 결막염, 선형 IgA 질환, 루푸스, 라임(Lyme)병, 만성, 메니에르병, 현미경 다발혈관염, 혼합 결합 조직병(MCTD), 무렌(Mooren) 각막궤양, 무카-하베르만(Mucha-Habermann)병, 다발 경화증(MS), 중증 근육무력증, 근육염, 기면증, 시각
신경척수염(데빅(Devic)), 호중구감소증, 안 반흔성 유천포창, 시각 신경염, 재발 류머티즘, 연쇄상구균과 관련된 소아 자가면역 신경정신계 장애, 부신생물 소뇌 변성, 발작성 야간 헤모글로빈뇨(PNH), 페리 롬버그(Parry Romberg) 증후군, 파르소니지-터너(Parsonnage-Turner) 증후군, 평면부염(주변부 포도막염), 천포창, 말초 신경병증, 정맥주위성 뇌척수막염, 악성 빈혈, POEMS 증후군, 결절 다발동맥염, 다낭성 난소증후군(PCOS), I, II, & III형 자가면역 다분비선 증후군, 류마티스성 다발성근육통, 다발근육염, 심근 경색후 증후군, 심낭막절개술후 증후군, 프로제스테론 피부염, 원발성 담관 간경화증, 원발성 경화 담관염, 건선, 건선 관절염, 특발성 폐 섬유증, 괴저 화농 피부증, 순수 적혈구 무형성, 레이노 현상, 반응성 관절염, 반사 교감신경 이상증, 라이터(Reiter) 증후군, 재발성 다발성연골염, 하지 불안 증후군, 후복막 섬유증, 류마티스성 열, 류마티스 관절염, 사코이드증, 슈미트(Schmidt) 증후군, 공막염, 공피증, 쇠그렌 증후군, 정자 & 고환 자가면역, 근강직 증후군, 유아기 발병을 동반한 인터페론 유전자 자극(STING)-관련 혈관 병증(SAVI), 아급성 세균 심내막염(SBE), 수삭(Susac) 증후군, 교감성 안염, 전신성 홍반 낭창, 타카야수 동맥염, 관자 동맥염/거대 세포동맥염, 혈소판감소 자색반, 톨로사-헌트(Tolosa-Hunt) 증후군, 이식 거부(동종 이식 거부), 횡단성 척수염, 1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 미분화 결합 조직 질환, 포도막염, 혈관염, 수포성 피부염, 백반증 또는 베게너 육아종증을 포함한다.
용어 "면역 매개 질환"은 항체 및 세포 면역에 의해 지속되는 만성 염증성 질환을 지칭한다. 면역 매개 질환에는 예를 들어, 천식, 알레르기, 관절염(예를 들어, 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 강직성 척추염), 소아 관절염, 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 병(예를 들어, 제 1 형 당뇨병 및 그레이브스 병), 신경 퇴행성 질환(예를 들어, 다발성 경화증(MS)), 자폐 스펙트럼 장애, 우울증, 알츠하이머 병, 길랭-바레 증후군, 강박 장애, 시신경염, 망막 변성, 안구건조 증후군 DES, 쇼그렌 증후군, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 파킨슨병, 헌팅턴병, 길랭-바레 증후군, 중증 근무력증 및 만성 특발성 탈수초병(CID)), 혈관 질환(예를 들어, 자가면역성 청력 상실, 전신성 혈관염, 및 죽상 동맥 경화증) 및 피부 질환(예를 들어, 여드름 심상성 피부 근염, 천포창, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 원반형 에르테마토소스성 루푸스, 피부 경화증, 건선, 플라크 건선, 혈관염, 백반증 및 탈모증), 하시모토 갑상선염, 악성 빈혈, 쿠싱병, 애디슨병, 만성 활동성 간염, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 체강 질병, 천포창, 이식 거부(동종 이식 거부), 이식편대숙주병(GVDH)이 포함되지만, 이들에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "암"은 예를 들어, 혈액 암 백혈병 및 림프종, T-ALL, 거대 B 세포 림프종, 암종과 같은 고형 암 및 육종을 포함하여, 포유 동물 예를 들어 인간에게서 발견되는 모든 유형의 암, 종양 또는 악성 종양을 의미하다. 예시적인 암은 혈액암, 뇌암, 신경아 교종, 교모세포종, 신경모세포종, 전립선암, 결장암, 직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 난소암, 폐암 및 두부암을 포함하다. 예시적인 암은 갑상선, 내분비계, 뇌, 유방, 자궁 경부, 결장, 두경부, 간, 신장, 폐, 비소세포 폐, 흑색종, 중피종, 난소, 육종, 위, 자궁, 수모세포종, 결장 직장, 췌장의 암을 포함한다. 추가 예에는 음경, 피부-비흑색종, 항문, 간담도, 식도, 자궁 육종, 위장 간질 종양, 타액선, 말초 신경계, 연조직 육종, 뼈, 신장, 골수 증식성 암종, 갑상선 암종, 담관암, 췌장 선암, 피부 흑색 종, 결장 선암종, 직장 선암종, 위 선암종, 식도 암종, 두경부 편평 세포 암종, 유방 침습성 암종, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종, 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경 모세포종, 다형성 교모세포종, 난소암, 횡문근 육종, 원발성 혈소판증, 원발성 거대 글로불린 혈증, 원발성 뇌종양, 암, 악성 췌장 염증, 악성 유암종, 방광암, 전암성 피부병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경 모세포종, 식도암, 악성 최면 에르칼슘 혈증, 자궁 내막암, 부신피질 암, 내분비 또는 외분비 췌장의 암종, 갑상선 수질암, 수질 갑상선 암종, 흑색종, 결장 직장암, 유두 갑상선암, 간세포 암종, 전이성 평활근 육종, 활액, 원형 세포 지방 육종, 비분화성 유육종 또는 전립선 암이 포함된다.
사용의 특정 실시 예에서, 질병 또는 장애는 염증성 장 질환, 건선, 백반증, 아토피성 피부염, 전신성 홍반성 낭창, 천식, 당뇨병성 신장병증, 만성 골수성 백혈병(CML), 본태성 혈소판 감소증(ET), 베라 진성 다혈구증(PV), 골수 섬유증(MF), 유방암 및 난소암으로부터 선택된다.
동위 원소 표지된 화합물 또한 본 개시 내용의 범위 내에 있다. 본원에 사용된 "동위 원소 표지된 화합물"은 각각 본원에 기재된 바와 같은 약학적 염 및 이의 프로드러그를 포함하는 현재 개시된 화합물을 의미하며, 여기서 하나 이상의 원자는 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 상이한 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체된다. 현재 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소를 각각 포함한다.
현재 개시된 화합물을 동위 원소 표지함으로써, 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용할 수 있다. 삼중수소화(3H) 및 탄소-14(14C) 표지된 화합물은 제조 용이성과 검출 가능성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소(2H)와 같은 더 무거운 동위 원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 감소 조건으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 약학적 염, 에스테르 및 프로드러그를 포함하여 현재 개시된 동위 원소 표지된 화합물은 당 업계에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다.
또한, 일반적으로 풍부한 수소(1H)를 중수소와 같은 더 무거운 동위 원소로 대체하면, 예를 들어 개선된 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설(ADME) 특성으로 인한 특정 치료 이점을 제공하여, 개선된 효능, 안전성 및/또는 내약성을 갖는 약물을 생성할 수 있다. 일반적으로 풍부한 12C를 13C로 대체하여 이익을 얻을 수도 있다.(WO 2007/005643, WO 2007/005644, WO 2007/016361 및 WO 2007/016431 참조.)
현재 개시된 화합물의 입체 이성질체(예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체(예를 들어, R 및 S 거울상 이성질체) 뿐만 아니라, 이러한 이성질체의 라세미, 부분 입체 이성질체 및 기타 혼합물은 본 개시 내용의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 제조 후, 바람직하게는 분리 및 정제되어, 95 % 이상의 중량("실질적으로 순수한")을 함유하는 조성물을 수득한 후, 여기에 기재된 바와 같이 사용되거나 제형화된다. 특정 실시 예에서, 본 발명의 화합물은 99 % 순도 이상이다.
본 발명의 화합물의 용매화물 및 다형체도 본원에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 예를 들어 수화물을 포함한다.
임의의 적절한 투여 경로, 예를 들어 비경구, 정맥내, 피하, 근육내, 심실내, 체내, 복강내, 직장 또는 경구 투여가 사용될 수 있다. 특정 환자에 대한 가장 적합한 투여 수단은 치료되는 질병 또는 병태의 성질 및 중증도 또는 사용되는 요법의 성질 및 활성 화합물의 성질에 따라 달라질 것이다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 유도체는 적어도 하나의 불활성 통상적인 부형제(또는 담체), 예를 들어 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘, 또는 (i)충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (ii)결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, (iii)보습제, 예를 들어 글리세롤, (iv)붕해제, 예를 들어, 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염 및 탄산나트륨, (v) 용액 지연제, 예를 들어 파라핀, (vi)흡수 촉진제, 예를 들어 4 차 암모늄 화합물, (vii)습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (viii)흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트, 및 (ix)윤활제, 예를 들어 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 및 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립과 같은 고체 제형은 장용 코팅 및 당 업계에 공지된 다른 코팅과 같은 외피로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 더하여, 액체 제형은 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르와 같은 유화제, 또는 이들 물질의 혼합물 등와 같은 당 업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다, 이러한 불활성 희석제 이외에, 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 또는 방향제와 같은 추가 제제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 물질, 조성물 및 성분은 개시된 방법 및 조성물의 생성물을 위해 사용될 수 있거나, 함께 사용될 수 있거나, 제조에 사용될 수 있거나, 그 생성물이다. 이들 물질의 조합, 서브세트, 상호 작용, 그룹 등이 개시될 때, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별적 및 집합적 조합 및 순열에 대한 구체적인 참조는 명시적으로 개시되지 않을 수 있지만, 각각은 본원에서 구체적으로 고려되고 설명된다. 예를 들어, 방법이 개시되고 논의되고 방법에 포함된 다수의 분자에 가해질 수 있는 다수의 변형이 논의되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 방법의 각각 및 모든 조합 및 순열, 그리고 가능한 변형이 구체적으로 고려된다. 마찬가지로, 이들의 임의의 서브세트 또는 조합도 구체적으로 고려되고 개시된다. 이 개념은 개시된 조성물을 사용하는 방법의 단계를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 본 개시 내용의 모든 측면에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가 단계가 있는 경우, 이러한 추가 단계 각각은 개시된 방법의 임의의 특정 방법 단계 또는 방법 단계의 조합으로 수행될 수 있으며, 각각의 이러한 조합 또는 서브세트는 구체적으로 고려되며 개시된 것으로 간주되어야 하다.
본 발명의 특정 화합물은 특정 기하 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 다른 혼합물을 포함하는 모든 이러한 화합물을 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 알킬 기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되도록 의도된다.
다양한 이성질체 비율 중의 임의의 것을 함유하는 이성질체 혼합물이 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 2 개의 이성질체만 결합된 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 또는 100:0 이성질체 비율을 함유하는 혼합물이 본 발명에 의해 고려된다. 당업자는 더 복잡한 이성질체 혼합물에 대해 유사한 비율이 고려된다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 필요한 경우, 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제를 사용한 유도에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 생성된 부분 입체 이성질체 혼합물은 분리되고 보조기가 절단되어, 순수한 원하는 거울상 이성질체를 제공하다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기 또는 카르복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 부분 입체 이성질체 염은 적절한 광학-활성 산 또는 염기로 형성되고, 이어서 분별 결정화 또는 당 업계에 잘 알려진 크로마토그래피 방법에 의해 형성된 부분 입체 이성질체의 분해가 이어져서, 순수한 거울상 이성질체가 회수된다.
실시 예들
일련의 유사체가 설계, 합성 및 테스트되었다. 이러한 화합물의 예는 아래에 제공된다.
약어
특정 약어가 아래에 나열된다.
메탄올:MeOH
디클로로메탄:DCM
석유 에테르:PE
에틸 아세테이트:EtOAc
아세토니트릴:ACN
테트라히드로푸란:THF
트리에틸아민:TEA
4-디메틸아미노피리딘:DMAP
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐:Pd(PPh3)4
1,2-디클로로에탄:DCE
N,N-디이소프로필에틸아민:DIPEA
N,N-디메틸포름아미드:DMF
디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀:X-Phos
O-(7-Aza-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트:HATU
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐:Pd2(dba)3
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II):Pd(dppf)Cl2
실온:RT
시간:hrs
prep-HPLC의 대표적인 방법:(유속 및 구배가 변경될 수 있음)
prep-HPLC에 대한 예시적인 방법이 아래에 제공된다.
방법 A:NH4HCO3:
(컬럼:XBrige Prep C18 5 μm OBD 19*150 mm, PN 186002979; 이동상:물 중의 CH3CN(0.1 % NH4HCO3) 20 % 내지 60 %, 유속:15 mL/min).
방법 B:포름산
(컬럼:XBrige Prep C18 5 μm OBD 19*150 mm, PN 186002979; 이동상:물 중의 CH3CN(0.1 % 포름산) 15 % 내지 40 %, 유속:15 mL/min).
분석-HPLC의 대표적인 방법
방법 1:분석은 Agilent 1260 시리즈 HPLC-6120MS에서 수행되었다. 1.5mL/min의 유속을 갖는 6.5분의 물 작동 시간(water run time)에서 UHPLC 롱 구배 등가(Long Gradient Equivalent) 5 % 내지 95 % 아세토니트릴(0.02 % NH4OAc 함유). XBridge C18 컬럼(5μm, 4.6*50mm; PN 186003113)이 40℃의 온도에서 사용되었다.
방법 2:분석은 Agilent 1200 시리즈 HPLC-6120MS에서 수행되었다. 1.5mL/min의 유속을 갖는 6.5분의 물 작동 시간에서 UHPLC 롱 구배 등가 5 % 내지 95 % 아세토니트릴(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유), XBridge C18 컬럼(5μm, 4.6*50mm; PN 186003113)이 40℃의 온도에서 사용되었다.
방법 3:분석은 Agilent 1260 시리즈 HPLC-6120MS에서 수행되었다. 2mL/min의 유속을 갖는 6.5분의 물 작동 시간에서 UHPLC 롱 구배 등가 5 % 내지 95 % 아세토니트릴(0.02 % NH4OAc 함유), Diamonsil Plus C18 컬럼(5μm, 4.6*30mm Cat# 99436)이 40℃의 온도에서 사용되었다.
실시예 1
Figure pct00031
단계 1. 메틸 4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(1b)
1,4-디옥산(100mL) 및 H2O(20mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(12.86g, 78.9mmol)의 혼합물에, (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(14.2g, 78.9mmol), Na2CO3(6.73g, 157.8mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(4.04g, 5.52mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축하여 휘발성 물질을 제거하고 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL)로 세척하고 분리한 다음 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여, 표제 생성물을 백색 고체(4.8 g, 23 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
단계 2. tert-부틸 4-(4-((4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1c)
화합물 1b(2.96g, 11.28mmol), tert-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.0g, 11.28mmol), Cs2CO3(7.3g, 22.56)mmol), X-Phos(1.08 g, 2.26 mmol) 및 Pd2(dba)3(1.03 g, 1.13 mmol)을 1,4-디옥산(100 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체(5.5g, 99 % 수율)로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.85 min, m/z(M+H)+ = 492.8.
단계 3. 4-(2-((1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(1d)
화합물 1c(1.0g, 2.03mmol), MeOH(10mL) 및 H2O(2mL)의 용액에, NaOH(406mg, 10.15mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 % aq. HCl로 pH = 6 내지 7로 조정하였다. 혼합물을 DCM 및 MeOH의 혼합물(55 mL, V/V = 10/1)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 진공에서 농축하여, 표제 생성물을 황색 고체로 수득하였다(980 mg, 100 % 수율). LC-MS (방법 1): tR = 1.25 min, m/z(M+H)+ = 478.8.
단계 4. tert-부틸 4-(4-((4-(4-((시아노메틸)카르바모일)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1e)
화합물 1d(272mg, 0.57mmol), 2-아미노아세토니트릴(33mg, 0.57mmol), HATU(258mg, 0.68mmol) 및 DIPEA(220mg, 1.71mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, 생성된 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체로 수득하였다(225 mg, 77 % 수율). LC-MS (방법 1): tR = 3.62 min, m/z(M+H)+= 517.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 5. N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드(1f)
화합물 1e(200 mg, 0.39 mmol) 및 EtOAc(6 mL)의 혼합물에, 0℃에서 EtOAc(2 N, 2 mL) 중의 HCl(g) 용액을 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조시켜, 표제 생성물을 황색 고체로 수득하였다(100 mg, 63 % 수율). LC-MS (방법 1): tR = 1.08 min, m/z(M+H)+= 416.8.
단계 6. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(1)
화합물 1f(100mg, 0.24mmol), 2-브로모아세토니트릴(29mg 0.24mmol) 및 K2CO3((133mg 0.96mmol)를 DMF(3mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고 물(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체(50 mg, 46 % 수율)로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.03 min, m/z(M+H)+= 456.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 9.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.09 - 4.13 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.87 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 4H).
실시 예 2
Figure pct00032
단계 1. 메틸4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(2a)
화합물 1b(3.1g, 11.8mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(1.14 g, 11.8 mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 2a(2.8g)를 74 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.03 -7.18 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
단계 2. 4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(2b)
화합물 2a(2.8g, 8.72mmol)를 출발 물질로 사용하여, 실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 2b(2.67g)를 100 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
단계 3. N-(2-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(2)
화합물 2b(70mg, 0.23mmol) 및 3-아미노프로판니트릴(16.1mg, 0.23mmol)을 출발 물질로 사용하여, 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 2(36mg)를 43 % 수율로 합성하였다. C-MS (방법 1): tR = 2.82 min, m/z(M+H)+= 362.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 8.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.53 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H).
실시 예 3
Figure pct00033
단계 1. 메틸4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트 염산염(3a)
화합물 1c(1.0 g, 2.0 mmol) 및 MeOH(10 mL)의 용액에, MeOH(2 N, 15 mL) 중의 HCl(g) 용액을 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켜 조 표제 생성물(1.1g, 100 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.09 min, m/z(M+H)+ =393.0.
단계 2. 메틸4-(2-((1-(1-(tert-부틸카르바모일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(3b)
화합물 3a(300 mg, 0.77 mmol), DMAP(18.7 mg, 0.15 mmol), TEA(232 mg, 2.28 mmol) 및 DCM(15 mL)의 잘 교반된 혼합물에, 2-이소시아네이토-2-메틸프로판(91mg, 0.92mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, DCM(30mL) 및 물(30mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(구배 용리액: 물 중의 아세토니트릴 5 % 내지 95 %)로 정제하여, 표제 생성물(239 mg, 64 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.72 min, m/z(M+H)+ =491.8.
단계 3. 4-(2-((1-(1-(tert-부틸카르바모일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(3c)
화합물 3b(170mg, 0.35mmol), THF(4mL) 및 H2O(0.7mL)의 용액에, 고체 LiOH·H2O(72.6mg, 1.73mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 10 % aq. HCl로 pH 6 내지 7로 조정하였다. 혼합물을 DCM 및 MeOH의 용액(55 mL, V/V = 10/1)으로 추출하였다. 유기층을 분리한 다음 진공에서 농축 건조하여, 표제 생성물(140 mg, 85 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.73 min, m/z(M+H)+ =478.2.
단계 4. N-(tert-부틸)-4-(4-((4-(4-((시아노메틸)카르바모일)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복사미드(3)
화합물 3c(130mg, 0.27mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(25mg, 0.27mmol)를 출발 물질로 사용하여, 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 3(30mg)을 21 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.42 min, m/z(M+H)+ =516.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz ,2H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.36 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.24 - 4.22 (m, 1H), 4.02 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.91 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시 예 4
Figure pct00034
단계 1. tert-부틸 4-니트로-1H-피라졸-1-카르복실레이트(4b)
화합물 4a(10.0g, 88.44mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(19.3g, 88.50mmol) 및 DCM(100mL)의 용액에, DMAP(23.14g, 106.1mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)로 희석한 다음, EtOAc(300 mL x 2)로 추출하였다. 합해진(combined) 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여, 표제 생성물(18 g, 96 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.60 min, m/z(M+H)+ =214.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 150 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(4c)
화합물 4b(18.0 g, 84.5 mmol) 및 EtOH(200 mL)의 잘 교반된 용액에, Pd/C(2 g, 55 % 물로 적셔진 탄소상의 10 % 팔라듐)을 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 H2(50psi)하에 30℃에서 18 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하였다. 여과액을 농축 건조하여, 표제 생성물(15g, 97 % 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.18 min, m/z(M+H-56)+ =128.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.40 (br.s, 2H), 1.53 (s, 9H).
단계 3. 메틸4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(4d)
화합물 4c(3.49g, 19.08mmol), 1b(5.0g, 19.08mmol), Cs2CO3(12.36g, 38.16mmol), X-Phos(1.82g, 3.82mmol) 및 Pd2(dba)3(1.75g), 1.91mmol)을 1,4-디옥산(100mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 3 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여, 표제 생성물(3.5g, 59 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.45 min, m/z(M+H-100)+ =310.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
단계 4. 4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(4e)
4d(3.5 g, 11.33 mmol), MeOH(120 mL) 및 H2O(24 mL)의 용액에, 고체 NaOH(2.27g, 56.75 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 교반한 다음, 10 % aq. HCl로 pH 6 내지 7로 조정하였다. 반응 용액을 DCM과 MeOH의 혼합물(110 mL, V/V = 10:1)로 추출하였다. 유기층을 분리한 다음 농축 건조시켜, 표제 생성물(3.1 g, 93 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 0.92 min, m/z(M+H)+ =296.0.
단계 5. 4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(4f)
화합물 4e(3.1g, 10.51mmol), 2-아미노아세토니트릴(972mg, 10.51mmol), HATU(4.2g, 11.04mmol) 및 DIPEA(5.4g, 42.04mmol)를 DMF(50mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석한 다음, EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여, 표제 생성물(2.26 g, 65 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.13 min, m/z(M+H)+ =334.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.39 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.32 (br.s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (br.s, 1H), 4.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H).
단계 6. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(4)
화합물 4f(100mg, 0.3mmol), 2-클로로아세토니트릴(46mg, 0.6mmol) 및 DMF(2mL)의 용액에, Cs2CO3(292mg, 0.9mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 4 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여, 표제 생성물(9.9 mg, 9 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.20 min, m/z(M+H)+ =373.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 1H), 9.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H).
실시 예 5
Figure pct00035
단계 1. 1-(4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(5a)
화합물 4f(696mg, 2.36mmol) 및 아제티딘-3-카르보니트릴(420mg, 3.54mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 단계 5와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 5a(648mg)을 77 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.12 min, m/z(M+H)+ =360.0.
단계 2. 1-(4-(5-메틸-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(5)
화합물 5a(150mg, 0.42mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(194mg, 0.84 mmol)를 출발 물질로 사용하여, 실시 예 4의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 5(17.4mg)를 9 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.43 min, m/z(M+H)+ =442.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 4H), 7.65 (s, 1H), 5.12 - 5.05 (m, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 2.21 (s, 3H).
실시 예 6
Figure pct00036
N-(2-메톡시에틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(6)
화합물 2b(65mg, 0.21mmol), 2-메톡시에탄아민(19mg, 0.25mmol), HATU(160mg, 0.42mmol) 및 DIPEA(109mg, 0.84mmol)를 DMF(1mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체(22.5 mg, 26 % 수율)로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 4.04 min, m/z(M+H)+= 367.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.38 (s, 1H), 8.64 - 8.62 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시 예 7
Figure pct00037
N-(3-히드록시프로필)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(7)
화합물 2b(65mg, 0.21mmol) 및 3-아미노프로판-1-올(19mg, 0.25mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 7(19.9mg)을 29 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.48 min, m/z(M+H)+= 367.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H), 8.56 - 8.53 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.49 - 4.47 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 2H).
실시 예 8
Figure pct00038
N-(2-히드록시에틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(8)
화합물 2b(70mg, 0.23mmol) 및 2-아미노 에탄올(14mg, 0.23mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 8(20mg)을 25 % 수율로 합성하였다. 혼합물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.89 min, m/z(M+H)+= 353.0; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.37 (s, 1H), 8.55 -8.51 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz ,2H), 7.8 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
실시 예 9
Figure pct00039
N-(3-히드록시시클로부틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(9)
화합물 2b(70mg, 0.23mmol) 및 3-아미노 시클로 부탄올(56mg, 0.28mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이요함으로써, 화합물 9(43mg)을 49 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.97 min, m/z(M+H)+= 379.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 9.40 (s, 1H), 8.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 3.96 -3.84 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.17 - 2.14 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H).
실시 예 10
Figure pct00040
N-메틸-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(10)
화합물 2b(70 mg, 0.23 mmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(16 mg, 0.23 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 10(51.5 mg)을 69 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.08 min, m/z(M+H)+= 323.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.30 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시 예 11
Figure pct00041
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(11)
화합물 2b(70mg, 0.23mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(21mg, 0.23mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 11(40mg)을 50 % 수율로 합성하였다. [0001] LC-MS (방법 1): tR = 3.01 min, m/z(M+H)+= 348.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.39 (s, 1H), 9.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시 예 12
Figure pct00042
N-((1-시아노시클로프로필)메틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(12)
화합물 2b(90mg, 0.29mmol) 및 1-(아미노메틸)시클로프로판카르보니트릴(56mg, 0.58mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 12(45mg)를 40 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.97 min, m/z(M+H)+=388.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.73 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.35 - 1.32 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H).
실시 예 13
Figure pct00043
N-(2-시아노-2-메틸프로필)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(13)
화합물 2b(90 mg, 0.29 mmol) 및 3-아미노-2,2-디메틸프로판니트릴(57 mg, 0.58 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 13(52 mg)을 46 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.74 min, m/z(M+H)+=390.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
실시 예 14
Figure pct00044
N-(2,3-디히드록시프로필)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(14)
화합물 2b(90mg, 0.29mmol) 및 3-아미노프로판-1,2-디올(535 mg, 5.82 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 14(30mg)를 27 % 수율로 합성하였다. 혼합물을 prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.49 min, m/z(M+H)+ = 383.0; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.39 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.19 (s, 3H).
실시 예 15
Figure pct00045
1-(4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(15)
화합물 2b(70mg, 0.23mmol) 및 아제티딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드(27mg, 0.23mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 15(30mg)을 36 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.78 min, m/z(M+H)+ = 374.1; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
실시 예 16
Figure pct00046
N-((cis)-3-시아노시클로부틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(16)
화합물 2b(117 mg, 0.38 mmol) 및 (cis)-3-아미노시클로부탄카르보니트릴 하이드로클로라이드(50 mg 조, 0.38 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 16(20 mg)을 14 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.19 min, m/z(M+H)+ =388.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.38 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
실시 예 17
Figure pct00047
N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(17)
화합물 2b(200mg, 0.65mmol) 및 2-아미노프로판니트릴 하이드로클로라이드(69mg, 0.65mmol; CAS:59981-03-2)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 17(180mg)을 77 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.69 min, m/z(M+H)+ = 362.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 18
Figure pct00048
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(18)
화합물 2b(70mg, 0.23mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(55 mg, 0.23 mmol; CAS:2119588-41-7)를 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 18(40mg)을 49 % 수율로 합성하였다. 혼합물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.95 min, m/z(M+H)+ =362.2; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.40 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz , 3H).
실시 예 19
Figure pct00049
N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(19)
화합물 1f(50mg, 0.11mmol), 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(117.7mg, 0.55mmol) 및 DIPEA(42mg, 0.33mmol)를 THF(5mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체로 수득하였다(12 mg, 23 % 수율). LC-MS (방법 1): tR = 3.29 min, m/z(M+H)+= 481.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.04 - 5.76 (m, 1H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 4H).
실시 예 20
Figure pct00050
4-(2-((1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(20)
화합물 1f(110 mg, 0.24 mmol), TEA(131 mg, 1.30 mmol) 및 DCM(5 mL)의 잘 교반된 용액에, 아세트산 무수물(29.8 mg, 0.29 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축 건조하여 잔류물을 수득하고, 이를 pre-HPLC(방법 A)로 추가 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체로 수득하였다(30mg, 21 % 수율). LC-MS (방법 1): tR = 2.79 min, m/z(M+H)+= 459.0; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.40 (s, 1H), 9.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.45 -4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 3H), 3.89 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 1H).
실시 예 21
Figure pct00051
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-피발로일피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(21)
화합물 1f(180mg, 0.43mmol), TEA(131mg, 1.30mmol) 및 DCM(5mL)의 잘 교반된 용액에, 피발로일 클로라이드(62.6mg, 0.52mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켜 잔류물을 수득하고, 이를 pre-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체로 수득하였다(10mg, 5 % 수율). LC-MS (방법 1): tR = 3.67 min, m/z(M+H)+= 501.0; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.36 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz ,2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.46 - 4.41 (m, 3H), 3.08 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.97 -1.90 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
실시 예 22
Figure pct00052
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(22)
화합물 1f(100mg, 0.24mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(56mg, 0.24mmol) 및 TEA(97mg, 0.96mmol)를 DMF(3mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 농축 건조시킨 다음, prep-TLC(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여, 표제 화합물(10.3 mg, 9 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI): RT = 3.07 min, m/z(M+H)+ =499.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 - 4.09 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 4H).
실시 예 23
Figure pct00053
단계 1. 메틸4-(2-((1-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(23a)
화합물 3a(200mg, 0.47mmol), 2-클로로아세토니트릴(39mg, 0.52mmol) 및 DIPEA(182mg, 1.41mmol)를 DMF(2mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 교반한 다음, 농축 건조하여 생성물(400 mg, 조)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.61 min, m/z(M+H)+ = 432.1.
단계 2. 4-(2-((1-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(23b)
실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 23b(387mg 조)를 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.12 min, m/z(M+H)+ = 418.1.
단계 3. 1-(4-(2-((1-(1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(23)
화합물 23b 및 아제티딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 23(56 mg)을 전체 수율 25 %로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.01 min, m/z(M+H)+ =482.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 4H), 7.55 (s, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 2H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 4H).
실시 예 24
Figure pct00054
단계 1. 메틸4-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(24a)
화합물 3a(200mg, 0.684mmol), DIPEA(265mg, 2.050mmol) 및 DMF(2mL)의 혼합물에, 시클로프로판카르보닐 클로라이드(86mg, 0.823mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 농축 건조시켜, 표제 조 화합물(220 mg, 70 % 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.52 min, m/z(M+H)+ = 461.2.
단계 2. 4-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(24b)
화합물 24a(220 mg, 0.478 mmol) 및 MeOH(2 mL)의 혼합물에, H2O(2 mL) 중의 NaOH(96 mg, 2.40 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 % aq. HCl로 pH 6 내지 7로 조정하고, DCM 및 MeOH의 혼합 용액(110 mL; V/V = 10:1)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 진공에서 농축하여, 표제 조 화합물(210 mg, 99 %)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.37 min, m/z(M+H)+ =447.0.
단계 3. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(24)
화합물 24b(100mg, 0.23mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(31mg, 0.33mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 24(14.6mg)를 14 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.22 min, m/z(M+H)+ =485.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 - 9.35 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 5H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 2.76 - 2.74 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.06 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 4H).
실시 예 25
Figure pct00055
N-(시아노메틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(25)
화합물 4f(100mg, 0.3mmol), 시클로프로필보론산(26mg, 0.6mmol), Na2CO3(64mg, 0.6mmol) 및 구리(II) 아세테이트(55mg, 0.3mmol)를 1,2-디클로로에탄(2 mL)에 용해하곡, 이어서 2,2'-비피리딘(47 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 70℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여, 표제 생성물(19.9 mg, 18 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.90 min, m/z(M+H)+ = 374.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 9.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 4H).
실시 예 26
Figure pct00056
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(26)
화합물 4f(200mg, 0.6mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트(217 mg, 1.2 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 26(14.3mg)을 6 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.07 min, m/z(M+H)+ =418.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 3H), 3.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.92 - 1.88 (m, 4H).
실시 예 27
Figure pct00057
N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(27)
화합물 4f(48mg, 0.14mmol) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(23mg, 0.11 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 27(6mg)을 14 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.27 min, m/z(M+H)+ =398.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 9.37 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 6.46 - 6.19 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H).
실시 예 28
Figure pct00058
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(28)
화합물 4f(100mg, 0.28mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(131mg, 0.56 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 28(14mg)은 12 % 수율로 합성하였다. . LC-MS (방법 1): tR = 4.20 min, m/z(M+H)+ =416.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (s, 1H), 9.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H).
실시 예 29
Figure pct00059
1-(4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(29)
화합물 5a(150 mg, 0.418 mmol) 및 DCE(3 mL)의 혼합물에, 시클로프로필보론산(71.8 mg, 0.836 mmol), 2,2'-비피리딘(65.3 mg, 0.418 mmol), 구리 아세테이트(75.9 mg, 0.418 mmol) 및 탄산나트륨(88.6 mg, 0.836 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: DCM:MeOH = 60:1)로 정제하고 추가로 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체로 수득하였다(89 mg, 53.6 % 수율). LC-MS (방법 1): tR = 2.58 min, m/z(M+H)+= 400.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), δ 8.42 (s, 1H), δ7.94 (s, 1H), δ7.81 (s, 4H), δ7.52 (s, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 2H), 4.42 - 4.41 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.01 - 0.94 (m, 4H).
실시 예 30
Figure pct00060
1-(4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(30)
화합물 5a(200 mg, 0.56 mmol) 및 2-클로로아세토니트릴(28 mg, 0.37 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 30(56 mg)을 38 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.06 min, m/z(M+H)+ =399.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 4H), 7.65 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 2.21 (s, 3H).
실시 예 31
Figure pct00061
1-(4-(5-메틸-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(31)
화합물 5a(200mg, 0.56mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트(201 mg, 1.12 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 31(40mg)를 16 % 수율로 합성하였다. MS (방법 1): tR = 2.90 min, m/z(M+H)+ =444.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 4H), 7.55 (s, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 4H).
실시 예 32
Figure pct00062
단계 1. 1-(아미노메틸)시클로프로판올(32b)
화합물 32a(300mg, 1.1mmol), Pd/C(150mg, 55 % 물로 적신 탄소상의 10 % 팔라듐) 및 MeOH(5mL)의 혼합물에, 아세트산(1mL)을 첨가하였다. 혼합물을 H2(50 psi)하에 50℃에서 12 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축 건조시켜, 조 표제 생성물을 무색 오일로 수득하였다(97.6 mg, 100 % 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.84 (s, 2H), 0.77 - 0.59 (m, 2H), 0.55-0.54 (m, 2H).
단계 2. N-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(32)
화합물 2b(58mg, 0.19mmol) 및 화합물 32b(65mg, 0.74mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 32(15mg)를 18 % 수율로 합성하였다. 혼합물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.75 min, m/z(M+H)+= 379.0; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz ,2H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz ,2H), 7.49 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.79 (s,3H), 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.58 (s, 4H).
실시 예 33
Figure pct00063
단계 1. 메틸4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-2-메톡시벤조에이트(33b)
화합물 33a(388mg, 2.38mmol) 및 (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(500 mg, 2.38 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 33b(500mg)를 72 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
단계 2. 메틸2-메톡시-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(33c)
화합물 33b(500mg, 1.71mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(166 mg, 1.71 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 33c(450mg)를 75 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
단계 3. 2-메톡시-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(33d)
화합물 33c(450mg, 1.27mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 33d(432mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.96 min, m/z(M+H)+ =340.0.
단계 4. N-(시아노메틸)-2-메톡시-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(33)
화합물 33d(80mg, 0.23mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(21mg, 0.23mg)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 33(30mg)을 35 % 수율로 합성하였다. 최종 화합물을 prep-HPLC(방법 B)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.19 min, m/z(M+H)+ =378.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.97-3.95 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시 예 34
Figure pct00064
단계 1. 메틸4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)벤조에이트(34b)
화합물 34a(2.80g, 15.3mmol), (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(2.76g, 15.3mmol), DME(30mL) 및 H2O(10mL)의 혼합물에, Na2CO3(3.26 g, 30.7 mmol) 및 Pd(PPh3)4(177 mg, 1.53 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 40℃에서 4 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 표제 화합물(950 mg, 22 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H).
단계 2. 메틸4-(5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(34c)
화합물 34b(950mg, 3.36mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(391mg, 4.03mmol), Cs2CO3(2.18g, 6.72mmol), X-Phos(320mg, 0.67mmol)) 및 Pd2(dba)3(308 mg, 0.33 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 3 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여, 표제 화합물(552 mg, 48 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.58 min, m/z(M+H)+ =344.1.
단계 3. 4-(5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(34d)
화합물 34c(150 mg, 0.44 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 34d(140 mg)를 97 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.09 min, m/z(M+H)+ =330.1.
단계 4. 4-(5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(34)
화합물 34d(140mg, 0.42mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(59mg, 0.64mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 34(17.4mg)를 11 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.15 min, m/z(M+H)+ =367.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (s, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
실시 예 35
Figure pct00065
단계 1. 메틸4-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-플루오로벤조에이트(35b)
화합물 35a(290mg, 1.95mmol), (2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(386mg, 1.95mmol), Na2CO3(413mg, 3.90mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(100mg, 0.1365mmol)을 1,4-디옥산(4mL) 및 H2O(1mL)를 포함하는 혼합물에 용해하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 표제 화합물(440 mg, 85 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.52 min, m/z(M+H)+ =267.1.
단계 2. 메틸3-플루오로-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(35c)
화합물 35b(440mg, 1.65mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(176mg, 1.81mmol), Pd2(dba)3(151mg, 0.165mmol), X-Phos(157 mg, 0.33 mmol) 및 Cs2CO3(1.08 g, 3.3 mmol)를 1,4-디옥산(6 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 8 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:DCM:MeOH = 50:1)로 정제하여, 표제 화합물(290 mg, 54 % 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.49 min, m/z(M+H)+ =328.2.
단계 3. 3-플루오로-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(35d)
화합물 35c(290mg, 0.89mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 35d(277mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.10 min, m/z(M+H)+ =314.2.
단계 4. N-(시아노메틸)-3-플루오로-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(35)
화합물 35d(120mg, 0.38mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(53mg, 0.56mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 35(49.6mg)를 37 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (s, 1H), 9.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 2.4, 5.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시 예 36
Figure pct00066
단계 1. 메틸4-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트(36b)
화합물 36a(5.0g, 29.95mmol)를 1,4-디옥산(75mL) 및 H2O(15mL)의 혼합물에 용해하였다. 상기 용액에 (3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(5.93g, 29.95mmol), K3PO4(12.7g, 59.9mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(2.44g, 2.99mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 3 시간 동안 80℃에서 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 10:1)로 정제하여, 표제 화합물(7.2 g, 85 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.60 min, m/z(M+H)+ =285.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 3.98 (s, 3H).
단계 2. 메틸2-플루오로-4-(5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(36c)
화합물 36b(700mg, 2.46mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(263mg, 2.71mmol), Cs2CO3(1.6g, 4.92mmol), X-Phos(234mg, 0.49mmol)) 및 Pd2(dba)3(225 mg, 0.25 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여, 표제 화합물(540 mg, 64 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.38 min, m/z(M+H)+ =346.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
단계 3. 2-플루오로-4-(5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(36d)
화합물 36c(540 mg, 1.57 mmol), MeOH(3 mL), THF(3 mL) 및 H2O(2 mL)의 용액에, LiOH(132 mg, 3.14 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 % aq. HCl로 pH 6 내지 7로 조정하고, 이어서 DCM과 MeOH의 혼합물(55 mL, V/V = 10:1)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 진공에서 농축 건조하여, 표제 화합물(426 mg, 82 % 수율)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.04 min, m/z(M+H)+ =332.1.
단계 4. N-(시아노메틸)-2-플루오로-4-(5-플루오로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(36)
화합물 36d(90mg, 0.27mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(50mg, 0.54mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 36(62mg)을 62 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.98 min, m/z(M+H)+ =370.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 9.19 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 3H), 7.53 (br s, 1H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
실시 예 37
Figure pct00067
단계 1. 에틸 4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(37a)
에탄올(20 mL) 중의 화합물 4e(1.5 g, 조)의 현탁액에, 진한 황산(0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 가열하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하여 원하는 화합물(1.7 g, 조)을 황색 고체로 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.49 min, m/z(M+H)+ =324.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2. 4-(5-메틸-2-((1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(37b)
화합물 37a(1.7g, 5.08mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트(2.3g, 12.7mmol) 및 탄산 세슘(8.3g, 25.4mmol)을 DMF(15mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 pre-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물 37b(620 mg, 32 % 수율)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.11 min, m/z(M+H)+ =380.2.
단계 3. N-((1-시아노시클로프로필)메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(37)
화합물 37b(80mg, 0.21mmol) 및 1-(아미노메틸)시클로프로판카르보니트릴(61mg, 0.63mmol))을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 37(20mg)을 21 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 3.49 min, m/z(M+H)+= 458.0; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 4H), 1.31 - 1.28 (m, 2H), 1.21 - 1.18 (m, 2H).
실시 예 38
Figure pct00068
단계 1. 메틸4-(5-메틸-2-((1-(1-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(38a)
화합물 3a(380mg, 0.89mmol), 1-메틸시클로프로판카르복실산(134mg, 1.34mmol), HOBT(600mg, 4.45mmol), EDCI(877mg, 4.45mmol) 및 DIPEA(574mg, 4.45mmol))를 DMF(1 mL)에 용해하였다. 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 표제 생성물(380 mg, 90 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR= 1.55 min, m/z(M+H)+= 475.2.
단계 2. 4-(5-메틸-2-((1-(1-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(38b)
화합물 38a(380 mg, 0.8mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 3과 유사한 절차를 이용함으로써, 화합물 38b(360 mg)을 98 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.20 min, m/z(M+H)+= 461.2.
단계 3. N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(38)
화합물 38b(80mg, 0.17mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(47mg, 0.51mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 38(55.2mg)을 65 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 3.288 min, m/z(M+H)+=499.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 9.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 5H), 2.98 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.76 - 1.74 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.81 - 0.79 (m, 2H), 0.56 - 0.53 (m, 2H).
실시 예 39
Figure pct00069
단계 1. 부틸 4-(5-클로로-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(39a)
화합물 34b(2.96g, 11.1mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-1H-피라졸-4-아민(42.40g, 13.3mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 절차를 이용함으로써, 화합물 39a(2.0g)를 44 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR= 1.85 min, m/z(M+H)+= 414.1;
단계 2. 4-(5-클로로-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(39b)
화합물 39a(250 mg, 0.55 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 39b(210 mg)을 96 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR= 1.11 min, m/z(M+H)+= 400.1;
단계 3.(S)-4-(5-클로로-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(39)
화합물 39b(85mg, 0.21mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(62.9 mg, 0.26 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 절차를 이용함으로써, 화합물 39(20.2mg)를 22 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 3.22 min, m/z(M+H)+= 452.2; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 8.49 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 5H), 7.64 (s, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 40
Figure pct00070
단계 1. 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴(40a)
DMF(50mL)에서의 4-니트로-1H-피라졸(10.0g, 88.5mmol), 2-브로모아세토니트릴(21.0g, 177mmol) 및 K2CO3((37.0g, 266mmol)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 농축하여, 40a(13.5 g, 100 % 수율)를 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.18 (s, 2H).
단계 2. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴(40c)
40a(13.5g, 88.5mmol), NH4Cl(71g, 1327mmol), EtOH(50ml) 및 H2O(10mL)로 구성된 혼합물에, Fe 분말(17.4g, 310mmol)을 80℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여, 40c(4.0 g, 40 % 수율)를 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.06 (s, 2H).
단계 3. 4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(40b)
2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(14.7g, 90.2mmol), 4-보로노벤조산(15g, 90.2mmol), Na2CO3(19.2g, 181.1mmol) 및 Pd(PPh3)4(5.3g, 4.6 mmol)을 ACN과 H2O(200 mL, V/V = 1:1)의 혼합물에 용해하였다. 생성된 용액을 N2 분위기 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고 EtOAc(200 mL*3)로 추출하였다. 수성상(acqueous phase)을 1N HCl로 pH = 2로 산성화하고, 혼합물을 여과하여 황색 고체로서 표제 생성물(19.8 g, 88 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
단계 4. 4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(40d)
화합물 40b(3g, 12.1mmol), 40c(1.5g, 12.1mmol) 및 TsOH(208mg, 1.21mmol)를 n-BuOH(30mL)에 용해하였다. 상기 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL) 및 aq. NaOH(0.5N, 100 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL*3)로 추출하였다. 수성상을 HCl(1N)로 pH = 2로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하여 표제 화합물(2.8g, 70 % 수율)을 진한 녹색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
단계 5. (S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(40)
40d(80mg, 0.24mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(174mg, 0.72mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 40(19mg)을 20 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.97 min, m/z(M+H)+=387.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 41 및 실시 예 42
Figure pct00071
단계 1. 메틸4-(5-클로로-2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(41a)
34b(967mg, 3.42mmol) 및 40c(500mg, 4.1mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 41a(440mg)를 35 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.58 min, m/z(M+H)+= 369.1.
단계 2. 4-(5-클로로-2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(41b) 및 4-(2-((1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)벤조산(42a)
41a(440mg, 1.19mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 41b 및 42a(282mg, 비율 = 1:1)을 합성하였다. LC-MS(방법 3):tR1 = 0.97 분, m/z(M+H)+ = 373.1. LC-MS (방법 3): tR1 = 0.97 min, m/z(M+H)+= 373.1. LC-MS (방법 3): tR2 = 1.09 min, m/z(M+H)+= 355.1.
단계 3. 4-(5-클로로-2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(41)& 4-(2-((1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(42)
41b 및 42a(70mg) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(37mg, 0.395mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 41(13.2mg) 및 42(6.0mg)를 합성하였다.
41：LC-MS (방법 1): t1 = 3.43 min, m/z(M+H)+= 393.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H), 9.38-9.34 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.94 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
42：LC-MS (방법 1): t2 = 3.07 min, m/z(M+H)+= 411.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H), 9.36 - 9.34 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
실시 예 43
Figure pct00072
단계 1. 메틸4-(5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(43a)
34b(300mg, 1.06mmol) 및 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(229 mg, 1.27 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 43a(50mg)를 11 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.37 min, m/z(M+H)+= 427.0.
단계 2. 리튬 4-(5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(43b)
화합물 43a(50mg, 0.12mmol) 및 LiOH·H2O(25mg, 0.60mmol)를 THF와 H2O(1mL, V/V = 1/1)의 혼합물에 용해하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 원하는 생성물(48 mg, 100 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.26 min, m/z(M+H)+= 413.0.
단계 3. (S)-4-(5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(43）
43b(48mg, 0.12mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(31mg, 0.13 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 43(10.1mg)을 19 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.96 min, m/z(M+H)+= 465.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H), 9.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.06 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 1H), 2.86 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 4H), 1.60 (d, J = 9.6 Hz, 3H).
실시 예 44
Figure pct00073
단계 1. 4-(5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(44)
43b(85mg, 0.21mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(23mg, 0.25mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 44(5.6mg)를 6 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.67 min, m/z(M+H)+= 451.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 9.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 3H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 2.83 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 4H).
실시 예 45
Figure pct00074
단계 1. 메틸4-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)벤조에이트(45a)
화합물 36a(1.34g, 8.04mmol) 및 (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(1.45g, 8.04mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 36의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 45a(1.5g)를 70 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.71 min, m/z(M+H)+ =267.0.
단계 2. 메틸4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)벤조에이트(45b)
45a(500mg, 1.9mmol) 및 40c(274mg, 2.2mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 45b(523mg)를 72 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.52 min, m/z(M+H)+=353.1.
단계 2. 4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)벤조산(45c)
45a(471mg, 1.3mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 45b(240mg)을 53 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.14 min, m/z(M+H)+=339.1.
단계 3. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)벤즈아미드(45)
45b(80mg, 0.24mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(44mg, 0.48mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 45(27.1mg)을 30 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.98 min, m/z(M+H)+= 377.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H), 9.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 2H), 8.09 - 8.05 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
실시 예 46 및 실시 예 47
Figure pct00075
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(46)&(S)-4-(2-((1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(47)
41b & 42a(212mg) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(291 mg, 1.20 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 46(21mg) 및 47(31mg)을 합성하였다.
46：LC-MS (방법 1): t1 = 3.49 min, m/z(M+H)+= 407.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 9.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.93 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.05 - 5.01 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
47：LC-MS (방법 1): t2 = 2.57 min, m/z(M+H)+= 425.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (s, 1H), 9.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 1.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
실시 예 48
Figure pct00076
단계 1. 메틸4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(48b)
1b(300mg, 1.15mmol) 및 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(248mg, 1.37mmol)를 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 48b(300mg)을 79 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.54 min, m/z(M+H)+= 407.2.
단계 2. 4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(48c)
48b(100mg, 0.25mmol) 및 LiOH·H2O(52mg, 1.23mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 48c(96mg)를 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.33 min, m/z(M+H)+= 393.2.
단계 3.(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(48)
48c(96mg, 0.25mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(66mg, 0.27 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 48(33.7mg)을 31 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.34 min, m/z(M+H)+= 445.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.38 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 2.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 4H), 1.58 (t, J =7.6 Hz, 3H).
실시 예 49
Figure pct00077
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(49)
48c(80mg, 0.2mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(37mg, 0.4mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 49(29.8mg)를 34 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 8.84 min, m/z(M+H)+= 431.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 9.33 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06-3.99 (m, 1H), 2.82 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 4H).
실시 예 50
Figure pct00078
단계 1. 메틸4-(5-플루오로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(50a)
화합물 45a(2.96g, 11.1mmol) 및 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(2.40g, 13.3mmol)를 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 50a(2.0g)를 44 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.54 min, m/z(M+H)+= 411.2;
단계 2. 4-(5-플루오로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(50b)
화합물 50a(2.0g, 4.87mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 50b(1.73g)을 90 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.012 min, m/z(M+H)+= 397.1;
단계 3.(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-플루오로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(50)
50b(70mg, 0.177mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(47mg, 0.193mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 50(17mg)을 22 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.86 min, m/z(M+H)+= 449.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 (s, 1H), 9.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.05 - 5.01 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 2.85 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 4H) , 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시 예 51
Figure pct00079
단계 1. 메틸4-(2-((1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(51a)
3a(239mg, 0.6mmol) 및 2-히드록시-2-메틸프로판 산(56mg, 0.6 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 51a(190mg)을 66 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.51 min, m/z(M+H)+= 479.3.
단계 2. 4-(2-((1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(51b)
51a(190mg, 0.4mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 51b(186mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.07 min, m/z(M+H)+= 465.2.
단계 3. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(51)
51b(90mg, 0.19mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(35mg, 0.38mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 51(30mg)을 32 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.14 min, m/z(M+H)+= 503.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 2H), 4.42 - 4.37 (m, 3H), 4.20 (s, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 5H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.52 (s, 6H).
실시 예 52
Figure pct00080
단계 1.(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(52)
51b(90mg, 0.19mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(92mg, 0.38mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 52(43.5mg)를 44 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.34 min, m/z(M+H)+= 517.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.22 - 5.18 (m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 3H), 4.21 (s, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 5H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
실시 예 53
Figure pct00081
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)벤즈아미드(53)
45c(80mg, 0.24mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(116mg, 0.48mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 53(24.3mg)을 26 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.28 min, m/z(M+H)+= 391.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 9.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 2H), 8.10 - 8.04 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 54
Figure pct00082
단계 1. 벤질(R)-(1-시아노에틸)카르바메이트(54b)
벤질(R)-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 54a(10g, 45mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 208의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 54b(8.8g)를 96 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2.(R)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(54c)
EtOAc(30 mL)에서의 54b(4.0g, 20mmol), Pd/C(600mg, 10 % wt, ca. 55 % 물로 적셔짐) 및 Pd(OH)2(600mg, 20 % wt, ca. 50 % 물로 적셔짐의 혼합물을 H2(50 psi)하에 40℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 교반하면서 여과액에 TsOH(3.7g, 20mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 형성된 고체를 여과하여 수집하고 건조하여, 표제 생성물(2.8 g, 59 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 3H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3. (R)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(54)
40d(50mg, 0.15mmol) 및 (R)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트 54c(R)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트 54c(72.6 mg, 0.3 mmol)를 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 54(6.9mg)를 12 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.37, m/z(M+H)+= 387.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 3H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시 예 55
Figure pct00083
단계 1. 벤질(S)-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트(55b)
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)부탄산 55a(5.0g, 21.1mmol) 및 NMM(6.4g, 63.2mmol)을 THF(40mL)에 용해시킨 다음, 메틸클로로포르메이트(4.0g, 42.2mmol)를 0℃에서 1 시간 동안 적가하였다. 형성된 고체를 여과하였다. THF(30 mL, THF에서 4 M) 에서의 NH3(g) 용액을 상기 여과액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 EtOAc(20 mL)로부터 재결정하여, 표제 생성물(4.5 g, 90 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.23 min, m/z(M+H)+= 237.1.
단계 2. 벤질(S)-(1-시아노프로파일)카르바메이트(55c)
DMF(45mL) 중의 55b(4.5g, 19.0mmol)의 용액에, 0℃에서 1 시간 동안 POCl3(12.0mL)을 적가하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(400 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수(300 mL*3)로 세척하였다. 유기층을 농축하여 표제 생성물(3.3g, 80 % 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 14.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3. (S)-2-아미노부탄니트릴(55d)
EtOAc(30 ml) 중의 55c(3.3g, 15.1mmol), Pd/C(330mg, 10 % wt, ca. 55 % 물로 적셔짐) 및 Pd(OH)2(330mg, 20 % wt, ca. 50 % 물로 적셔짐)의 혼합물을 H2(50 psi)하에 40℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 조 생성물(720 mg, 57 % 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.10 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4. (S)-4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드(55)
40d(70 mg, 0.21 mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(88 mg, 1.05mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 55(13.3 mg)를 16 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 8.51 min, m/z(M+H)+= 401.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.93 - 4.91 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 56
Figure pct00084
단계 1. 메틸4-(5-플루오로-2-((1-(1-피발로일피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(56a)
45a(320 mg, 1.2 mmol) 및 1-(4-(4-amino-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(300mg, 1.2mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 56a(420 mg)를 92 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.05 (t, J =16.0 Hz, 2H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
단계 2. 4-(5-플루오로-2-((1-(1-피발로일피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(56b)
56a(90mg, 0.237mmol), THF(2mL) 및 H2O(1mL)로 구성된 용액에, LiOH·H2O(30mg, 0.711mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N aq. HCl로 희석하고 농축 건조하여, 조 생성물(87 mg, 100 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.23 min, m/z(M+H)+= 467.2.
단계 3. N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((1-(1-피발로일피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(56)
56b(87mg, 0.19mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(19mg, 0.21mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 56(68.5mg)을 73 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 6.41min, m/z(M+H)+= 505.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H), 9.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 5H), 2.96 (t, J =12.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J =10.0 Hz, 2H), 1.77 - 1.74 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
실시 예 57
Figure pct00085
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-플루오로-2-((1-(1-피발로일피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(57)
56b(97mg, 0.21mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(56mg, 0.23mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 57(49.3mg)을 46 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 8.33 min, m/z(M+H)+= 519.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H), 9.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.03 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 3H), 2.96 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.05 (d, J =16.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.57 (d, J =7.6 Hz, 3H ), 1.22 (s, 9H).
실시 예 58
Figure pct00086
(R)-4-(5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(58)
43b(82.8mg, 0.20mmol) 및 (R)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(48.4mg, 0.20mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 58(5.5mg)을 6 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.97 min, m/z(M+H)+= 465.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.22 - 5.15 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 2.99 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 4H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.68 (d, J = 11.2 Hz, 3H).
실시 예 59
Figure pct00087
(S)-N-(1-시아노프로파일)-4-(5-플루오로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(59)
(S)-2-아미노부탄니트릴(25mg, 0.30mmol) 및 50b(60mg, 0.15mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 59(2.5mg)를 3 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 10.71 min, m/z(M+H)+= 463.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 - 1.97 (m, 8H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시 예 60
Figure pct00088
단계 1. 메틸4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(60a)
34b(3.0g, 10.5mmol) 및 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민(1.55g, 10.5 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 34의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 60a(2.0g)를 52 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 1.15 - 1.11 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 2H).
단계 2. 4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(60b)
60a(2.0g, 5.42mmol) 및 LiOH·H2O(683mg, 16.3mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 60b(1.93g)를 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.166 min, m/z(M+H)+= 356.1.
단계 3. 4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-((1-시아노시클로프로필)메틸)벤즈아미드(60)
60b(80mg, 0.22mmol) 및 1-(아미노메틸)시클로프로판카르보니트릴(26mg, 0.27mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 60(14.6mg)을 15 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.850 min, m/z(M+H)+= 434.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 9.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 - 7.90 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.26 - 1.23 (m, 2H), 1.16 - 1.13 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 4H).
실시 예 61
Figure pct00089
(S)-4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드(61)
60b(50 mg, 0.14 mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(59 mg, 0.70mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 61(12.5 mg)을 21 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.08 min, m/z(M+H)+= 422.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 7.50 (s, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 3.69 - 3.64 (m. 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.03 (t, J = 14.8 Hz, 3H), 0.98 - 0.89 (m, 4H).
실시 예 62
Figure pct00090
(R)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(62)
48c(80mg, 0.20mmol) 및 (R)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(99mg, 0.40mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 62(13.6mg)를 15 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.08 min, m/z(M+H)+= 445.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 2.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
실시 예 63
Figure pct00091
(R)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-플루오로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(63)
50b(70mg, 0.18mmol), (R)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(51mg, 0.21mmol) 및 DMF(2mL)로 구성된 혼합물에, HATU(101mg, 0.27mmol) 및 TEA(54mg, 0.54mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL*2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 농축하고 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물(16.4 mg, 21 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.49 min, m/z(M+H)+= 449.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (s, 1H), 9.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.05 - 5.01 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 4H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 64
Figure pct00092
단계 1. (1R,3s,5S)-tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(64b)
DCM(30mL) 중의 64a(2.5g, 11.0mmol; CAS 번호 194222-05-4) 및 TEA(3.3g, 33.0mmol)의 용액에, MsCl(2.5g, 22.0mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 DCM(50 mL*2)으로 추출하였다. 합해진 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 원하는 생성물 76b(3.4g, 100 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.87 - 1.86 (m, 2H), 1.73 - 1.72 (m, 2H), 1.62 - 1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 2. (1R,3r,5S)-tert-부틸 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(64c)
64b(3.4g, 11.1mmol), 4-니트로-1H-피라졸(630mg, 5.57mmol) 및 NMP(40mL)로 구성된 잘 교반된 혼합물에, 한 부분으로 Cs2CO3(5.4g, 16.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하여 원하는 조 생성물(1.8 g, 100 % 수율)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.66 min, m/z(M+H-56)+= 267.1.
단계 3.(1R,3r,5S)-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염(64d)
출발 물질로서 (1.3 g, 4.03 mmol)을 실시 예 1의 단계 5와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 64d(620 mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.50 min, m/z(M+H)+= 223.1.
단계 4. 시클로프로필((1R,3r,5S)-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메탄온(64e)
64d(200mg, 0.90mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드(141mg, 1.35mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 24의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 64e(260mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.36 min, m/z(M+H)+= 291.1.
단계 5.((1R,3r,5S)-3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(시클로프로필)메탄온(64f)
64e(260mg, 0.90mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 64f(230mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.98 min, m/z(M+H)+= 261.1.
단계 6. 4-(2-((1-((1R,3r,5S)-8-(시클로프로판카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(64g)
64f(250mg, 0.96mmol), 40b(238mg, 0.96mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산(17mg, 0.096mmol)을 1,4-디옥산(5ml)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물(320 mg, 71 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.14 min, m/z(M+H)+= 473.2.
단계 7. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-((1R,3r,5S)-8-(시클로프로판카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(64)
64g(70mg, 0.15mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(70mg, 0.75mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 64(30mg)을 39 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.38 min, m/z(M+H)+= 511.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 9.35 - 9.32 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 4H).
실시 예 65
Figure pct00093
단계 1.(1R,3r,5S)-tert-부틸 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(65b)
64c(500mg, 1.55mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 65b(450mg)을 100 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 4.15 - 4.13 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.95 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2.(1R,3r,5S)-tert-부틸 3-(4-((4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(65c)
65b(400 mg, 1.37 mmol) 및 1b(240 mg, 0.91 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 64의 단계 6과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 65c(510 mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.83 min, m/z(M+H)+= 519.2.
단계 3. 메틸4-(2-((1-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트 하이드로클로라이드(65d)
65c(510mg, 0.98mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 65d(420mg)을 97 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.46 min, m/z(M+H)+= 419.2.
단계 4. 메틸4-(5-메틸-2-((1-((1R,3r,5S)-8-(1-메틸시클로프로판카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트 （65e）
65d(370mg, 0.89mmol) 및 1-메틸시클로프로판카르복실산(89mg, 0.89mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 38의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 65e(160mg)을 36 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.65 min, m/z(M+H)+= 501.2.
단계 5. 4-(5-메틸-2-((1-((1R,3r,5S)-8-(1-메틸시클로프로판카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(65f)
65e(160mg, 0.32mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 65f(155mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.20 min, m/z(M+H)+= 487.2.
단계 6. N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-((1R,3r,5S)-8-(1-메틸시클로프로판카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(65)
65f(70mg, 0.14mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(67mg, 0.72mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 65(15mg)을 20 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 10.25 min, m/z(M+H)+= 525.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 0.94 (s, 2H), 0.59 (s, 2H).
실시 예 66
Figure pct00094
단계 1. 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘-2-온(66b)
4a(1.9g, 17.0mmol), 4-히드록시피페리딘-2-온(1.3g, 11.3mmol), PPh3(4.5g, 17.0mmol) 및 THF(20mL)로 구성된 현탁액에, DIAD(3.4 g, 17.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 2:1)로 정제하여, 66b를 황색 고체(1.1 g, 48 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 2.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.39 (m, 2H).
단계 2. 1-메틸-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘-2-온(66c)
66b(200mg, 0.95mmol), CH3I(176mg, 1.24mmol) 및 DMF(2mL)로 구성된 현탁액에, NaH(57.2mg, 1.43mmol, 미네랄 오일 중의 60 %)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(1ml)로 희석하고 EtOAc(6ml)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수(2 mL)로 세척하고 농축 건조하여 66c를 황색 고체로 수득하였다(180 mg, 85 % 수율). LC-MS (방법 3): tR = 1.03 min, m/z(M+H)+= 225.1.
단계 3. 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-1-메틸피페리딘-2-온(66d)
66c(180mg, 0.80mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 66d(200mg)을 100 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 2H).
단계 4. 4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(66e)
66d(130mg) 및 40b(166mg)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 64의 단계 6과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 66e(140mg)을 51 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.07 min, m/z(M+H)+=407.1.
단계 5. N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-yl)벤즈아미드(66)
66e(70mg, 0.17mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(79mg, 0.85mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 66(2.7mg)을 4 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.63 min, m/z(M+H)+= 445.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 5H), 2.27 - 2.19 (m, 5H).
실시 예 67
Figure pct00095
단계 1. 4-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸(67b)
4a(1g, 8.8mmol), 테트라하이드로-2H-피란-3-올(1g, 9.8mmol), PPh3(3.34g, 12.7mmol) 및 THF(20mL)로 구성된 용액에, DIAD(2.57g, 12.7mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 RT에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 플래시 크로마토그래피(PE:EtOAc = 4:1)로 정제하여, 생성물(1.5 g, 78 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.10 - 4.08 (m, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H).
단계 2. 1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸-4-아민(67c)
67b(1.5g, 7.6mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 67c(1.2g)을 92 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.60 min, m/z(M+H)+= 168.1.
단계 3. 메틸4-(5-메틸-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(67d)
67c(230mg, 1.37mmol) 및 1b(300mg, 1.15mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 67d(90mg)를 20 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.55 min, m/z(M+H)+= 394.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 - 3.90 (m, 1H), 3.69 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H).
단계 4. 4-(5-메틸-2-((1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(67e)
67d(90 mg, 0.23 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 67e(86 mg)을 99 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.36 min, m/z(M+H)+= 380.0.
단계 5. N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(67)
67e(86mg, 0.23mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(64mg, 0.69mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 67(33.1mg)을 34 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 4.93 min, m/z(M+H)+= 418.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 9.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H).
실시 예 68
Figure pct00096
단계 1. Cis-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올(68b)
화합물 68a(4g, 32.2mmol) 및 Pd/C(4g, 55 % 물로 적신 탄소상의 10 % 팔라듐)을 EtOH(40ml)에 용해시키고, 생성된 현탁액을 H2(50psi)하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축 건조시켜 원하는 생성물(4g, 조)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.15 - 1.09 (m, 2H).
단계 2. Cis-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트(68c)
68b(1.0g, 7.69mmol), Et3N(2.3g, 23.07mmol) 및 DCM(20mL)으로 구성된 혼합물에, 0℃에서 MsCl(1.76g, 15.37mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 조 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: DCM:MeOH = 100:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 무색 오일(1.35 g, 84 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 4.84 - 4.76 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
단계 3. 1-(Cis-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-니트로-1H-피라졸(68d)
NMP 20 mL 중의 68c(1.35 g, 6.47 mmol), 4-니트로-1H-피라졸(366 mg, 3.23 mmol) 및 Cs2CO3(3.2 g, 9.69 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 140℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL*2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여, 표제 생성물(655 mg, 89 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.40 min, m/z(M+H)+= 226.1.
단계 4. 1-(Cis-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민(68e)
MeOH(20ml) 중의 68d(655mg, 2.89mmol) 및 Pd/C(100mg, 55 % 물로 적셔진 탄소상의 10 % 팔라듐)의 혼합물을 H2(50psi)하에 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 원하는 생성물(523 mg, 92 % 수율)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.74 min, m/z(M+H)+= 196.2.
단계 5. 부틸 4-(2-((1-(cis-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(68f)
40b(392mg, 1.58mmol) 및 68e(463mg, 2.37mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 40의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 68f(468mg)를 64 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.89 min, m/z(M+H)+= 464.3.
단계 6. 4-(2-((1-(Cis-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산 산(68g)
68f(468mg, 1.01mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 68g(411mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.11 min, m/z(M+H)+= 408.2.
단계 7. N-(시아노메틸)-4-(2-(1-시스-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(68)
68g(60mg, 0.15mmol) 및 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(68mg, 0.74mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 68(14.9mg)을 23 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.25 min, m/z(M+H)+=446.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 2H), 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 5H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시 예 69
Figure pct00097
단계 1.(1R,5S)-8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-올(69b)
THF(20mL) 중의 69a(2g, 15.9mmol)의 용액에, LiAlH4(13mL, 32mmol, THF 중의 2.5M) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 THF(100 mL)로 희석하고 0℃로 재-냉각하였다. 반응 혼합물을 물(1.2 mL) 및 10 % aq. NaOH(1.2 mL)로, 이어서 물(3.6 mL)로 켄칭(quenched)하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석한 다음, RT에서 10 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여과액을 농축하여 원하는 화합물(2.03g)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.14 - 3.17 (m, 1H), 3.71 - 3.68 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.78 - 1.45 (m, 4H).
단계 2. 1-((1R,5S)-8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-니트로-1H-피라졸(69c)
69b(1.61g, 12.5mmol), TEA(3.8g, 37.5mmol) 및 DCM(20mL)의 혼합물에, MsCl(2.1g, 18.7mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, EtOAc(100 mL)로 희석하고 물(50 mL)로 세척하였다. 분리된 유기상을 농축 건조하여 조 중간체(1R,5S)-8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 메탄설포네이트(2.5 g, 96 % 수율)를 황색 오일로 수득하였다. DMF 40 mL 중의 (1R,5S)-8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 메탄설포네이트(2.5g, 12.1mmol), 4-니트로-1H-피라졸(1.4g, 12.1mmol) 및 K2CO3((5g, 36.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 분리된 유기상을 농축하고 실리카 겔 컬럼(PE:EtOAc = 2:1)으로 정제하여 69c(2g, 76 % 수율)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.70 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 4.05- 4.00 (m, 1H), 2.20 - 1.90 (m, 4H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 2H).
단계 3. 1-((1R,5S)-8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-아민(69d)
화합물 69c(2g, 8.96mmol) 및 탄소 상의 10 % 팔라듐(400mg)을 MeOH(40mL)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 H2(50psi)하에 2 시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 역 크로마토그래피(물 중의 5-95 % CH3CN)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체(400 mg, 조 생성물, 23 % 수율)로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.42 min, m/z(M+H)+= 194.0.
단계 4. 4-(2-((1-((1R,5S)-8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(69e)
1,4-디옥산(4mL) 중의 69d(100mg, 0.52mmol), 40b(194mg, 0.78mmol) 및 TsOH(9mg, 0.052mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고 역 플래시 크로마토그래피(물 중의 ACN 5 % 내지 60 %)로 정제하여 원하는 생성물(160 mg, 76 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.09 min, m/z(M+H)+= 406.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 0.6H), 4.41 (br.s, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 0.4H), 2.19 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 5H), 1.72 - 1.52 (m, 1H).
단계 6. 4-(2-((1-((1R,5S)-8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(69)
69e(50.0mg, 0.12mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(34.0mg, 0.37mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 69(30.1mg)을 56 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.29 min, m/z(M+H)+= 444.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 - 9.38 (m, 1H), 9.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 - 8.37 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 0.6H), 4.41 (br.s, 2H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33 -4.31 (m, 0.4H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.83 (m, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 1H).
실시 예 70
Figure pct00098
4-(2-((1-((1R,5S)-8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-((S)-1-시아노에틸)벤즈아미드(70)
69e(50.0mg, 0.12mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(89.0mg, 0.37mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 70(27.6mg)을 50 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.43 min, m/z(M+H)+= 458.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 - 5.00 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.34 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 4H)
실시 예 71
Figure pct00099
단계 1. Tert-부틸 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(71b)
THF(50 mL) 중의 4a(2.0 g, 17.7 mmol), tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(3.1 g, 17.7 mmol) 및 PPh3(7.0 g, 26.5 mmol)의 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, DIAD(5.4g, 26.5mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1)로 정제하여, 조 생성물(4.7g, 100 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.09 - 5.06 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2. Tert-부틸 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(71c)
MeOH(8mL) 중의 71b(4.0g, 14.9mmol) 및 탄소 상의 10 % 팔라듐(400mg)의 혼합물을 H2(50psi)하에 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여, 표제 생성물(1.3 g, 35 % 수율)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.160 min, m/z(M+H-56)+= 183.1.
단계 3. Tert-부틸 3-(4-((4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(71d)
화합물 71c(800mg, 3.36mmol), 1b(880mg, 3.36mmol), Pd2(dba)3(308mg, 0.34mmol), XantPhos(320mg, 0.67mmol) 및 Cs2CO3(2.16g, 6.72)mmol)을 디옥산(20 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시키고 플래시 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여, 표제 생성물(1.5 g, 75 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.67 min, m/z(M+H)+= 465.2.
단계 4. 메틸4-(2-((1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(71e)
화합물 71d(1.1g, 0.25mmol)를 MeOH(20mL)에 용해시킨 다음, 메탄올(2N, 8mL) 중의 HCl(g) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 역 컬럼(물 중의 아세토니트릴 5 내지 50 %)으로 정제하여, 표제 생성물(600 mg, 70 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.33 min, m/z(M+H)+= 365.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 5.39 - 5.37(m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
단계 5. 메틸4-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(71f)
DCM(3mL) 중의 71e(200mg, 0.55mmol) 및 DIPEA(213mg, 1.65mmol)의 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 시클로프로판카르보닐 클로라이드(86 mg, 0.82 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 3:7)로 정제하여, 생성물(160 mg, 67 % 수율)을 황색 고체 형태로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.45 min, m/z(M+H)+= 433.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.27 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 0.72 (m, 4H).
단계 6. 4-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(71g)
화합물 71f(160mg, 0.37mmol) 및 LiOH·H2O(62.0mg, 1.48mmol)를 THF와 H2O(6mL, V:V = 1:1)의 혼합물에 용해하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 조 생성물(150 mg, 97 % 수율)을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.05 min, m/z(M+H)+= 419.1.
단계 7.(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(71)
71e(60mg, 0.14mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(35mg, 0.14mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 71(4mg)을 6 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.81 min, m/z(M+H)+= 471.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (s 1H), 5.27 - 5.21 (m, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 4.79 - 4.77 (m, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 4H), 0.90 - 0.83 (m, 4H).
실시 예 72
Figure pct00100
단계 1. 1-(2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-니트로-1H-피라졸(72b)
4a(1.0g, 8.8mmol) 및 2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사용하여 실시 예 71의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 72b(1.8g)을 97 % 수율로 합성하였다(1.0 g, 8.8 mmol). LC-MS (방법 3): tR = 1.37 min, m/z(M+H)+= 212.1.
단계 2. 1-(2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민(72c)
72b(3.7g, 17.6mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 71의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 72c(3.4g)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.60 min, m/z(M+H)+= 182.1.
단계 3. 4-(5-메틸-2-((1-(2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(72d)
72c(217mg, 1.2mmol) 및 1b(150mg, 0.6mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 69의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 72d(110mg)를 47 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.07 min, m/z(M+H)+= 394.2.
단계 4. N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(72)
72d(110mg, 0.28mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(52mg, 0.56mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 72(32mg)을 27 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 7.79 min, m/z(M+H)+= 432.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 2.37 - 2.10 (m, 6H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.23 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
실시 예 73
Figure pct00101
N-((S)-1-시아노에틸)-4-(2-((1-(시스-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(73)
68g(100mg, 0.25mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(65mg, 0.27mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 73(22mg)을 20 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.34 min, m/z(M+H)+= 460.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H ), 7.62 (s, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 5H), 1.76 - 1.67 (m, 5H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 6H )
실시 예 74
Figure pct00102
단계 1. 메틸4-(2-((1-(1-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(74b)
화합물 3a(800mg, 2.04mmol), 1-히드록시시클로프로판카르복실산(208mg, 2.04mmol), DIPEA(789mg, 6.12mmol), EDCI(482mg, 2.45mmol) 및 HOBT(330.7mg, 2.45mmol))를 DMF(8 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. H2O(10 mL)를 상기 용액에 첨가한 후, EtOAc(10 mL*3)로 추출하였다. 합해진 유기상을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 prep-HPLC로 정제하여 원하는 생성물(500 mg, 51 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.47 min, m/z(M+H)+= 477.2.
단계 2. 4-(2-((1-(1-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(74c)
화합물 74b(190mg, 0.4mmol) 및 (CH3)3SiOK(154mg, 1.2mmol)를 THF(건조, 2mL)에 용해하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(aq., 10 %)로 PH = 2 내지 3으로 조정하고, 진공에서 농축하여 원하는 생성물(400 mg, 조, 100 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.84 min, m/z(M+H)+= 463.2.
단계 3. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(1-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-yl)벤즈아미드(74)
74c(400mg, 조(crude), 0.4mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(44mg. 0.48mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 74(50mg)를 25 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.30 min, m/z(M+H)+= 501.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 9.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 5H), 3.14 - 2.83 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 0.92 (dd, J 1 = 8.4, 4.0 Hz, 2H,),0.76 (d, J = 2.4 Hz, 2H).
실시 예 75
Figure pct00103
단계 1. 4-(5-메틸-2-((1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(75b)
화합물 75a(1.7g, 5.08mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트(2.3g, 12.7mmol) 및 탄산 세슘(8.3g, 25.4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 역 크로마토그래피(용리액:물 중의 5 %에서 95 % 아세토니트릴)로 정제하여, 원하는 생성물 89b(620 mg, 32 % 수율)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.11 min, m/z(M+H)+ =380.2.
단계 2.(S)-4-(5-메틸-2-((1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤즈아미드(75)
75b(80mg, 0.21mmol) 및 (S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 하이드로클로라이드(63 mg, 0.42 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 75(65mg)를 65 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.27 min, m/z(M+H)+= 475.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.47 - 3.41(m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 4H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 76
Figure pct00104
4-(5-메틸-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(76)
75b(80mg, 0.21mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민(42mg, 0.42mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 76(74.2mg)을 77 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.30 min, m/z(M+H)+= 461.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 9.21 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.48 - 3.41(m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 4H).
실시 예 77
Figure pct00105
4-(5-메틸-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로파일)벤즈아미드(77)
75b(80mg, 0.21mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민(63 mg, 0.42 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 77(69mg)을 69 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.42 min, m/z(M+H)+= 475.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 8.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 4H).
실시 예 78
Figure pct00106
4-(5-클로로-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-((1-시아노시클로프로필)메틸)벤즈아미드(78)
39b(80mg, 0.2mmol) 및 1-(아미노메틸)시클로프로판카르보니트릴(38mg, 0.4mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 78(73.6mg)을 77 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.22 min, m/z(M+H)+= 478.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.83 (s, 1H), 9.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (br s, 3H), 7.57 (s, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 4H), 1.93-1.87 (m, 4H), 1.25-1.22 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H).
실시 예 79
Figure pct00107
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(1-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(79)
74c(250mg, 조, 0.378mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(109.7 mg, 0.454 mmol)를 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 79(56mg)를 29 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.03 min, m/z(M+H)+= 515.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 5.10 (dd, J 1 = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.55 (m, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.21 - 2.86 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 2H), 0.92 (d, J = 2.4 Hz, 2H).
실시 예 80
Figure pct00108
4-(5-클로로-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2-시아노-2-메틸프로필)벤즈아미드(80)
39b(50mg, 0.12mmol) 및 3-아미노-2,2-디메틸프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(68 mg, 0.25 mmol)를 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 80(47.4mg)을 79 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.30 min, m/z(M+H)+= 480.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H), 8.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (s, 3H), 7.58 (s, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 1.93 - 1.92 (m, 4H), 1.36 (s, 6H).
실시 예 81
Figure pct00109
단계 1. 메틸4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(81a)
화합물 1b(5.0g, 19.10mmol), tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(5.20g, 28.6mmol) 및 TsOH(328mg, 1.91mmol)를 1,4-디옥산(5 mL)에 용해하였다. 생성된 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(500 mL)로 희석하고 EtOAc(300 mL*2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(200 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 원하는 생성물(1.6 g, 27 % 수율)을 녹색 고체로서 얻었다. LC-MS (방법 3): tR = 1.40 min, m/z(M+H)+= 310.1.
단계 2. 메틸4-(2-((1-(2-시아노-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(81b)
화합물 81a(300mg, 0.97mmol), 2-시아노-2-메틸프로필 메탄설포네이트(344mg, 1.94mmol) 및 Cs2CO3(629mg, 1.94mmol)를 DMF(1.5mL)에 용해하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하고 RT로 냉각하였다. 물(30 mL) 및 EtOAc(60 mL)를 상기 용액에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(용리액:DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여, 표제 생성물(255 mg, 67 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.55 min, m/z(M+H)+= 391.2.
단계 3. 4-(2-((1-(2-시아노-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(81c)
81b(250mg, 0.64mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 81c(200mg)을 83 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.10 min, m/z(M+H)+= 377.1.
단계 4. 4-(2-((1-(2-시아노-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(81)
81c(200mg, 0.53mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민(63mg, 0.64mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 81(80mg)을 33 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.09 min, m/z(M+H)+= 458.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1H), 9.22 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 3H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).
실시 예 82
Figure pct00110
단계 1. tert-부틸 4-(4-((4-(4-((시아노메틸)카르바모일)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(82a)
1d(272mg, 0.57mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(32.8mg, 0.57mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 82a(22.5mg)을 77 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.63 min, m/z(M+H)+= 517.3;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2. N-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-yl)벤즈아미드 하이드로클로라이드(82）
화합물 82a(50mg, 0.1mmol)를 HCl/EtOAc(2N, 2mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 화합물 82(10 mg, 24 % 수율)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.38 min, m/z(M+H)+= 435.0;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.37 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.10 - 4.14 (m, 1H), 3.85 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.92 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.71 (m, 2H).
실시 예 83
Figure pct00111
단계 1. 메틸5-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)피콜리네이트(83a)
화합물 1a(632mg, 3.88mmol)를 1,4-디옥산과 H2O(4.5mL, V/V = 8:1)의 혼합물에 용해시킨 다음, 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리네이트(510mg, 1.94mmol), Na2CO3(411mg, 3.88mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(142mg, 0.19mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 85℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용출:PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여, 표제 생성물(290 mg, 57 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.297 min, m/z(M+H)+= 264.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
단계 2. 메틸5-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)피콜리네이트(83b)
83a(200mg, 0.76mmol) 및 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민(112 mg, 0.91 mmol)을 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 83b(210mg)를 78 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.373 min, m/z(M+H)+= 351.1.
단계 3. 5-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)피콜린산(83c)
83b(210mg. 0.6mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 83c(80mg)을 40 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.994 min, m/z(M+H)+= 337.1.
단계 3. N-(시아노메틸)-5-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)피콜린아미드(83)
83c(40mg, 0.12mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(13.3mg)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 83(7mg)을 16 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.070 min, m/z(M+H)+= 375.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0, 1H), 8.36 (d, J = 8.0, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.14 - 1.10 (m, 2H), 1.03 - 0.98 (m, 2H).
실시 예 84
Figure pct00112
단계 1. 8,8-디플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(84b)
DCM(5mL) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(1g, 6.4mmol)의 용액에, DAST(1.3g, 8.2mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 희석하고 DCM(20 mL*2)으로 추출하였다. 합해진 유기층에 KMnO4 용액(1.3g, 8.2mmol, 20mL H2O에서)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하여 원하는 생성물(1g, 91 % 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (s, 4H), 2.11 - 2.00 (m, 4H), 1.82 - 1.78 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -105.03.
단계 2. 4,4-디플루오로시클로헥사논(84c)
화합물 84b(1g, 5.6mmol)를 aq. HCl(2 mL, 2N)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고 포화 NaHCO3를 사용하여 pH = 7 내지 8로 조정하였다. 분리된 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조하여 원하는 생성물을 무색 오일로 수득하였다(700 mg, 93 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 - 2.53 (m, 4H), 2.36 - 2.27 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -100.27.
단계 3. 4,4-디플루오로시클로헥산올(84d)
MeOH(15mL) 중의 84c(700mg, 5.2mmol)의 용액에, NaBH4(395mg, 10.4mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 DCM(20 mL*2)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 농축 건조하여 무색 오일로서 원하는 생성물을 수득하였다(700 mg, 99 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 - 3.90 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ - 99.68, -102.94.
단계 4. 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-니트로-1H-피라졸(84e)
4-니트로-1H-피라졸(576mg, 5.1mmol), 84d(700mg, 5.1mmol), PPh3(2g, 7.7mmol) 및 DIAD(1.56g, 7.7mmol)를 THF(10 mL)에 용해하고, 생성된 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용출:PE:EtOAc = 2:1)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(220 mg, 19 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 4H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ - 95.32, -95.96, -100.89, -101.53.
단계 5. 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-아민(84f)
화합물 84e(220mg, 0.95mmol), Fe 분말(160mg, 2.86mmol) 및 NH4Cl(252mg, 4.75mmol)을 EtOH와 H2O(4.5mL, V:V = 8:1)의 혼합물에서 현탁시키고, 85℃에서 3 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 원하는 생성물을 흑색 고체(190 mg, 99 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 6H), 1.97 - 1.82 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ - 94.80, -95.43, -100.63, -101.26.
단계 6. 4-(2-((1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(84g)
n-BuOH(4mL) 중의 40b(233mg, 0.94mmol) 및 84f(190mg, 0.94mmol)의 혼합물에, cat. H2SO4(0.25 mL, 1 mL n-BuOH에 1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시키고, prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체(100 mg, 26 % 수율)로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.13 min, m/z(M+H)+= 414.1.
단계 7. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(84)
84g(50mg, 0.12mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(55mg, 0.6mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 84(14mg)을 21 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.42 min, m/z(M+H)+= 452.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.21 - 1.99 (m, 8H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -95.69, -96.32, -102.62, -103.25.
실시 예 85
Figure pct00113
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(85)
84g(80mg, 0.19mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(94mg, 0.38 mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 85(32mg)를 36 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.61 min, m/z(M+H)+= 466.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 - 8.31 (m, 1H), 8.00 - 7.99 (m, 3H), 7.78 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.28 - 4.27 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.23 - 1.96 (m, 8H), 1.67 - 1.63 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -91.65, -92.28, -98.76, -99.34 (m, CF2).
실시 예 86 및 실시 예 87
Figure pct00114
단계 1. 메틸4-(2-((1-(4-시아노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(86b)
86a(250mg, 0.81mmol) 및 4-시아노시클로헥실 메탄설포네이트(328mg, 1.6mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 81의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 86b(55mg)을 16 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.57 min, m/z(M+H)+= 417.1.
단계 2. 4-(2-((1-(4-시아노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(86c)
86b(55mg, 0.13mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 86c(53mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.11 min, m/z(M+H)+= 403.2.
단계 3. 4-(2-((1-(Cis-4-시아노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(86) 및 4-(2-((1-(trans-4-시아노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘 4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(87)
86c(50mg, 0.12mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민(15 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 86(3.5mg) 및 87(3.6mg)은 12 % 수율로 합성하였다. 잔류물을 prep-TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여, 표제 화합물(들)을 얻었다.
86: LC-MS (방법 1): tR = 3.77 min, m/z(M+H)+= 484.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 2 H), 7.72 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 4.04 - 4.02 (m, 3H), 3.04 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 6H), 1.82 - 1.75 (m, 2H).
87: LC-MS (방법 1): tR = 3.78 min, m/z(M+H)+= 484.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 3H), 7.69 - 7.67 (m, 2 H), 7.50 (s, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 4H), 1.20 (m, 2H).
실시 예 88
Figure pct00115
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드(88)
43b(400mg, 0.96mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(122mg, 1.45mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 43 % 수율로 화합물 88(200.2mg)을 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.09 min, m/z(M+H)+= 479.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 - 7.88 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 2.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 6H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 89
Figure pct00116
단계 1. 1-시클로헥실-4-니트로-1H-피라졸(89b)
4-니트로-1H-피라졸(3.39g, 30mmol), 화합물 89a(3g, 30mmol), PPh3(11.8g, 45mmol) 및 DIAD(9.1g, 45mmol)를 THF(40 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 백색 고체(2 g, 34 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 5H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 1H).
단계 2. 1-시클로헥실-1H-피라졸-4-아민(89c)
화합물 89b(2g, 10mmol), Fe(1.68g, 30mmol) 및 NH4Cl(2.65g, 50mmol)을 EtOH와 H2O(45mL, V:V = 8:1)의 혼합물에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 85℃에서 3 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축 건조하여, 조 생성물을 흑색 고체(1.7 g, 100 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.18 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 3H), 1.39 - 1.29 (m, 2H), 1.21 - 1.15 (m, 1H).
단계 3. 메틸4-(2-((1-시클로헥실-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(89d)
화합물 1b(300 mg, 1.14 mmol), 89c(376 mg, 2.28 mmol) 및 conc. H2SO4(1 방울)를 n-BuOH(10mL)에 용해하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(PE:EtOAc = 2:1)으로 정제하여, 생성물을 황색 고체(250 mg, 56 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 3H), 0.98 - 0.94 (m, 1H).
단계 4. 4-(2-((1-시클로헥실-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(89e)
MeOH 및 H2O(6 mL, V:V = 1:1) 중의 89d(250 mg, 0.64 mmol)의 용액에, NaOH(128 mg, 3.20 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL*2)로 추출하였다. 수성상을 aq. HCl(1N)로 pH = 3로 조정하였다. 형성된 고체를 여과하고 건조하여 조 생성물을 황색 고체로 수득하였다(200 mg, 83 % 수율). LC-MS (방법 3): tR = 1.18 min, m/z(M+H)+= 378.1.
단계 5.(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-시클로헥실-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(89)
89e(80mg, 0.21mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(57mg, 0.24mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 89(51mg)를 56 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 3.73 min, m/z(M+H)+= 430.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, 1H), 9.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 5.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 - 4.07 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3), 1.33 - 1.43 (m, 2H), 1.17 - 1.24 (m, 1H).
실시 예 90 및 실시 예 91
Figure pct00117
단계 1. 1-(4-메톡시시클로헥실)-4-니트로-1H-피라졸(90a)
DCM(5mL) 중의 4-메톡시시클로헥산올(500mg, 3.85mmol) 및 Et3N(1.2g, 11.5mmol)의 혼합물에, 0℃에서 MsCl(664mg, 5.77mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, DCM(5 mL*3)으로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 4-메톡시시클로헥실 메탄설포네이트(600 mg 조, 75 % 수율)를 수득하였다.
4-메톡시시클로헥실 메탄설포네이트(167 mg, 1.48 mmol), 4-니트로-1H-피라졸(400 mg, 1.92 mmol) 및 K2CO3((612 mg, 4.44 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 물(1 mL)로 희석하고, EtOAc(5 mL*3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC(석유 에테르:EtOAc = 5:1)로 정제하여 원하는 화합물(220 mg, 62 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.44 min, m/z(M+H)+ = 226.1.
단계 2. 1-(4-메톡시시클로헥실)-1H-피라졸-4-아민(90b)
화합물 90a(220mg, 0.97mmol) 및 Pd/C(50mg, 55 % 물로 적신 탄소상의 팔라듐 10 % 팔라듐)을 MeOH(20mL)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 H2 분위기(50psi)하에 40℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축 건조하여, 조 생성물(220 mg, 100 % 수율)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.00 min, m/z(M+H)+ = 196.1.
단계 3. 메틸4-(2-((1-(4-메톡시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(90c)
화합물 90b(120mg, 0.61mmol), 1b(108mg, 0.41mmol) 및 TsOH(7mg, 0.04mmol)를 n-부탄올(3mL)에 용해하였다. 상기 반응을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 컬럼(PE:EtOAc = 4:1)으로 정제하여 조 생성물(90mg, 52 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.67 min, m/z(M+H)+ = 422.2.
단계 4. 4-(2-((1-(4-메톡시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(90d)
화합물 90c(90mg, 0.21mmol) 및 LiOH·H2O(45mg, 1.06mmol)를 THF와 H2O(6mL, V:V = 1:1)의 혼합물에 용해하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 분리된 수성 층을 aq..HCl(1N)로 pH = 4.0으로 산성화시켰다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc(10 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL)로 세척하였다. 분리된 유기상을 농축 건조하여, 조 생성물(65 mg, 76 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.24 min, m/z(M+H)+ = 408.2.
단계 5. N-((S)-1-시아노에틸)-4-(2-((1-(cis-4-메톡시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(90)&
N-((S)-1-시아노에틸)-4-(2-((1-(trans-4-메톡시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(91)
90d(65mg, 0.16mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(78 mg, 0.32 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 90(4mg) 및 91(5.2mg)을 각각 5 % 및 7 % 수율로 합성하였다. 이들은 prep-HPLC(방법 A)에 의해 정제되었다.
90: LC-MS (방법 1): tR = 3.61 min, m/z(M+H)+ = 460.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 3H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.97 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.96 - 1.90 (m, 4H), 1.76 - 1.74 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50 - 1.47 (m, 2H).
91: LC-MS (방법 1): tR= 3.52 min, m/z(M+H)+ = 460.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 5.09 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 4H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 - 1.35 (m, 2H).
실시 예 92
Figure pct00118
단계 1. 메틸4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(92a)
DMF(5ml) 중의 3a(500mg, 0.934mmol)의 혼합물에, 요오도메탄(165.2mg, 1.214mmol) 및 K2CO3((646mg, 4.68mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축하고 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물로 세척하고 분리하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(용출:DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 황색 고체(82 mg, 22 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.52 - 3.49 (m, 2H), 3.04 - 3.01 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 4H).
단계 2. 4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(92b)
MeOH 및 H2O(4 mL, V:V = 3:1) 중의 92a(60 mg, 0.148 mmol)의 용액에, NaOH(8.9 mg, 0.221 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 % aq. HCl로 pH = 6 내지 7로 조정하고 여과하여, 표제 생성물을 황색 고체(116 mg, 100 % 수율)로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.049 min, m/z(M+H)+= 393.2.
단계 3. 1-(4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(92)
화합물 92b(116mg, 0.296mmol), 아제티딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드(35mg, 0.296mmol), HATU(169mg, 0.444mmol) 및 DIEA(153mg, 1.184mmol)를 DMF(4 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체(8.5 mg, 6 % 수율)로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 2.782 min, m/z(M+H)+= 457.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 4H), 7.59 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 5H), 2.08 - 2.01 (m, 4H).
실시 예 93
Figure pct00119
단계 1. 4-[2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-벤조산 메틸에스테르(93a)
1b(2.0g, 7.6mmol) 및 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민(935 mg, 7.6 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 93a(784mg)을 30 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.562 min, m/z(M+H)+= 350.1.
단계 2. 4-[2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-벤조산(93b)
93a(780mg, 2.23mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 93b(747mg)을 100 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 4H).
단계 3. N-((1-시아노시클로프로필)메틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(93)
93b(70mg, 0.21mmol) 및 1-아미노메틸-시클로프로판카르보니트릴(68mg, 0.83mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 4 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 93(38.9mg)을 45 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.327 min, m/z(M+H)+= 414.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 - 3.55 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.35 - 1.32 (m, 2H), 1.24 - 1.23 (m, 2H), 1.12 - 1.11 (m, 2H), 1.00 - 0.98 (m, 2H).
실시 예 94
Figure pct00120
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(94)
93b(60mg, 0.18mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(87mg, 0.36 mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 94(24.3mg)를 26 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.28 min, m/z(M+H)+= 388.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 3.67 - 3.63 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 4H).
실시 예 95
Figure pct00121
4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(95)
60b(50mg, 0.14mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(26mg, 0.28mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 95(23.3mg)을 42 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 8.86 min, m/z(M+H)+= 394.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 9.35 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 - 7.90 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67-3.66 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 4H).
실시 예 96
Figure pct00122
단계 1. (R)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(96)
75b(75mg, 0.20mmol) 및 (R)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(53mg, 0.218 mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 96(12.5mg)을 15 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.38 min, m/z(M+H)+= 432.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 5.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 4H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H ).
실시 예 97
Figure pct00123
(R)-4-(5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(97)
2b(70mg, 0.21mmol) 및 (R)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(103mg, 0.42 mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 97(45mg)을 56 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.26 min, m/z(M+H)+= 382.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 9.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.99 - 7.83 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시 예 98
Figure pct00124
단계 1. 2,2-디메틸-1-(4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온(98b)
DCM(30mL) 중의 98a(3.0g, 12.9mmol) 및 TEA(3.9g, 38.7mmol)의 용액에, 피발로일 클로라이드(2.33g, 19.35mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(100 mL) 및 H2O(30 mL)로 희석하였다. 분리된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(4.0g, 100 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.48 min, m/z(M+H)+= 281.2.
단계 2. 1-(4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(98c)
화합물 98b(4.0g, 12.9mmol) 및 Pd/C(600mg, 55 % 물로 적신 탄소상의 10 % 팔라듐)을 MeOH(40mL)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 H2(50psi)하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역 크로마토그래피(물 중의 5 내지 95 % ACN)로 정제하여, 표제 화합물(1.4 g, 44 % 수율)을 적색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.15 min, m/z(M+H)+= 251.2.
단계 3. 메틸4-(5-클로로-2-((1-(1-피발로일피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(98d)
98c(300mg, 1.06mmol) 및 34b(338mg, 1.06mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 98d(200mg)을 11 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.72 min, m/z(M+H)+= 497.0.
단계 4. 4-(5-클로로-2-((1-(1-피발로일피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(98e)
98d(180mg, 0.36mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 98e(171mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.15 min, m/z(M+H)+= 483.0.
단계 5. 4-(5-클로로-2-((1-(1-피발로일피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(98)
98e(95mg, 0.20mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(22mg, 0.24mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 98(16.1mg)을 16 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 4.93 min, m/z(M+H)+= 521.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (s, 3H), 7.56 (s, 1H), 4.37 (s, 5H), 2.95 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.21 (s, 9H).
실시 예 99
Figure pct00125
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(1-피발로일피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(99)
98e(95mg, 0.20mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(57mg, 0.24 mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 99(21.3mg)를 19 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 4.42 min, m/z(M+H)+= 535.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 9.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (s, 3H), 7.56 (s, 1H), 5.02 (t, J = 7.2 Hz 1H), 4.43 - 4.34 (m, 3H), 2.95 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H).
실시 예 100
Figure pct00126
단계 1. 메틸4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트(100b)
1a 및 (3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 100b을 85 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.55 min, m/z(M+H)+ =281.1.
단계 2. 메틸2-플루오로-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(100c)
100b 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 100c를 60 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.46 min, m/z(M+H)+ =342.2.
단계 3. 2-F 플루오로-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(100d)
100c 및 NaOH를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 100d을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.03 min, m/z(M+H)+ =328.1.
단계 4. N-(시아노메틸)-2-플루오로-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(100)
100d 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 100을 38 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.97 min, m/z(M+H)+ =365.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 9.12 - 9.10 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -113.31.
실시 예 101
Figure pct00127
단계 1.(R)-tert-부틸(1-시아노에틸)카르바메이트(101b)
DMF(50 mL) 중의 101a(5.0 g, 26.56 mmol)의 혼합물에, POCl3(50 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, H2O(1500 mL)로 켄칭시켰다. 용액을 DCM(1000 mL*2)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 백색 고체(1.97 g, 44 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.51 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2.(R)-2-아미노프로판니트릴(101c)
DCM(2mL) 중의 101c(66mg, 0.388mmol)의 혼합물에, TFA(0.5mL, 6.732mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축 건조하여 조 생성물(65 mg, 100 %)을 갈색 오일로서 수득하고, 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 3.(R)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(101)
2b(80mg, 0.26mmol) 및 101c(44mg, 0.26mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 4 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 101(27.1mg)을 29 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.038 min, m/z(M+H)+= 362.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 9.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.79 - 7384 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 5.01 - 5.05 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 102
Figure pct00128
단계 1. tert-부틸 4-(4-((4-(4-(3-시아노아 제티 딘-1-카르보닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(102a)
1d 및 아제티딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 102a을 57 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.706 min, m/z(M+H)+= 543.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 4H), 7.54 (s, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 3H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 2. 1-(4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴 염산염(102b)
EtOAc(5 mL) 중의 102a(100 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에, 0℃에서 EtOAc(4 N, 3 mL) 중의 HCl(g) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0-5℃에서 진공에서 농축하여, 원하는 생성물을 황색 고체(150 mg, 조)로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.299 min, m/z(M+H)+= 443.1.
단계 3. 1-(4-(2-((1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(102)
화합물 102b(150mg, 조, 0.18mmol), 아세트산 무수물(18mg, 0.18mmol) 및 TEA(91mg, 0.9mmol)를 DMF(1mL)에 용해하였다. 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 생성물(17 mg, 20 % 수율)을 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.450 min, m/z(M+H)+= 485.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 4H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.23 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H).
실시 예 103
Figure pct00129
1-(2-플루오로-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(103)
100d 및 아제티딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 103을 35 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 8.81 min, m/z(M+H)+ =392.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 4H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -114.27.
실시 예 104
Figure pct00130
단계 1. 2-(벤질옥시)-5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄(104b)
250mL 둥근 바닥 플라스크에의 104a(3.9g, 22.1mmol), 에틸렌 글리콜(1.65g, 26.52mol), p-톨루엔설폰산(42mg, 0.22mmol) 및 톨루엔(50mL, 무수물)의 혼합물에 Dean-Stark 장치가 장착되었다. 반응 혼합물을 물의 공비 제거와 함께 40 시간 동안 140℃로 가열하였다. 물의 수집이 중단된 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하고, 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(석유 에테르 중의 5 % 에틸 아세테이트)로 정제하여, 생성물(1.29 g, 26 %)을 밝은 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 4.02 - 2.94 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 2H).
단계 2. 5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-올(104c)
메탄올(20 mL) 중의 104b(1.29 g, 5.86 mmol), 목탄상의 팔라듐(250mg, 10 % wt.) 및 목탄상의 수산화 팔라듐(250 mg, 20 % wt.)의 혼합물을 50psi의 수소 분위기 하에 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여, 무색 오일로서 원하는 생성물(760 mg, 100 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.30 - 2.20 (m, 1H), 3.88 (s, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 234 - 2.27 (m, 2H).
단계 3. 4-니트로-1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸(104d)
DIAD(1.33g, 6.57mmol)를, 질소 분위기 하에 0℃에서 디클로로메탄(15 mL) 중의 104c(570mg, 4.38mmol), 4-니트로-1H-피라졸(496mg, 4.38mmol) 및 PPh3(1.73g, 6.57mmol)의 용액에, 천천히 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 10 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물(600 mg, 61 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.380 min, m/z(M+H)+= 226.1.
단계 4. 1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸-4-아민(104e)
에탄올(16mL) 중의 104d(600mg, 2.67mmol) 및 목탄상의 팔라듐(250mg, 10 % wt.)의 혼합물을 수소 대기(50psi)하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축 건조하여 원하는 생성물(520 mg, 100 % 수율)을 흑색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.561 min, m/z(M+H)+= 196.1.
단계 5. 메틸4-(2-((1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(104f)
화합물 104e(490mg, 2.51mmol), 1b(550mg, 2.10mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(192mg, 0.21mmol), xphos(200mg, 0.42mmol) 및 탄산 세슘(1.37g, 4.2 mmol)을 디옥산(20 mL)에 용해하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 2 % 메탄올)로 정제하여 원하는 생성물(590 mg, 66 % 수율)을 황갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.444 min, m/z(M+H)+= 422.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 7H), 2.99 - 2.80 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
단계 6. 메틸4-(5-메틸-2-((1-(3-옥소시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(104g)
염산(2N, 6mL)을 실온에서 아세토니트릴(6mL) 중의 104e(545mg, 1.29mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 aq. Na2CO3(30 mL) 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄(30 mL*3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 2 % 메탄올)로 정제하여 원하는 생성물(321 mg, 66 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.392 min, m/z(M+H)+= 378.1.
단계 7. 메틸4-(2-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(104h)
DAST(197mg, 1.22mmol)를 디클로로메탄(5mL) 중의 104g(230mg, 0.61mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 aq. Na2CO3(30 mL) 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄(30 mL*3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 1 % 메탄올)로 정제하여 원하는 생성물(120 mg, 49 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.682 min, m/z(M+H+H2O)+= 418.1.
단계 8. 4-(2-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(104j)
LiOH·H2O(25mg, 0.30mmol)를 메탄올(2mL) 및 H2O(0.5mL) 중의 104h(120mg, 0.30mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 농축한 다음, H2O(3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 aq. HCl(0.5N)로 pH = 4로 조정하였다. 고체를 여과하고 건조하여, 원하는 표제 생성물(92 mg, 80 % 수율)을 황색 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.230 min, m/z(M+H+H2O)+= 404.1.
단계 9. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(104)
화합물 104j(30mg, 0.078mmol), 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(14mg, 0.156mmol), HATU(59mg, 0.156mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(40mg, 0.312mmol)을 DCM(2 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 pre-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물(4.6 mg, 14 % 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 7.035 min, m/z(M+H+H2O)+= 442.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -82.48 (d, J = 198 Hz, 1F), -97.10 (d, J = 195 Hz, 1F).
실시 예 105
Figure pct00131
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(105)
2b 및 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 출발 물질로 사용하여 실시 예 2의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 105을 46 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.94 min, m/z(M+H)+ =380.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.23 (s, 3H).
실시 예 106
Figure pct00132
단계 1. 3-시아노시클로부틸 메탄설포네이트(106b)
NaBH4(600mg, 15.78mmol)를 0℃에서 테트라하이드로 푸란(50mL) 중의 106a(1g, 10.52mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 트리에틸아민(2.12g, 21.04mmol) 및 MsCl(1.45g, 12.62mmol)을 여과액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 aq.염화 암모늄 용액 50 mL로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1 내지 10:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 담황색 오일(440 mg, 24 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.00 - 4.91 (m, 0.9H), 4.80 - 4.72 (m, 0.1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 -2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 3H).
단계 2. 4-(2-((1-(3-시아노시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(106)
화합물 4f(68mg, 0.20mmol), 106b(105mg, 0.60mmol) 및 탄산 세슘(192mg, 0.60mmol)을 DMF(1mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 생성물(5.2 mg, 6 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.488 min & 3.688 min, m/z(M+H)+= 413.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 - 8.30 (m, 1.4H), 8.00 - 7.80 (m, 3.4H), 7.74 -7.67 (m, 1.2H), 7.58 -7.49 (m, 0.8H), 7.47 -7.33 (m, 0.8H), 7.12 (s, 0.4H), 7.08 (s, 0.5H), 6.96 (t, J = 5.6 Hz, 0.5H), 5.05 -4.95 (m, 0.6H), 4.89 -4.79 (m, 0.4H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4. 34 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 0.6H), 3.10 - 2.78 (m, 4.6H), 2.33 (s, 1H), 2.24 (s, 2H).
실시 예 107
Figure pct00133
단계 1. 메틸4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(107a)
1b 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 107a을 64 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.41 min, m/z(M+H)+ =324.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
단계 2. 4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(107b)
107a 및 NaOH를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 107b을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.28 min, m/z (M-H) - = 308.0.
단계 3. N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(107)
107b 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 107을 27 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.90 min, m/z(M+H)+ =348.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 9.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시 예 108
Figure pct00134
N-(시아노메틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-메틸벤즈아미드(108)
93b(70mg, 0.2mmol) 및 2-(메틸아미노)아세토니트릴(82mg, 1.1mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 108(5mg)을 6 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 6.34 m/z(M+H)+= 388.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.07 - 1.02 (m, 4H).
실시 예 109
Figure pct00135
단계 1.(4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올(109b)
THF(300mL) 중의 109a(20g, 85.95mmol)의 용액에, DIBAL-H(172mL, 257.8mmol, 톨루엔 중의 1.5M)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 N2 분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고 EtOAc(500 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 원하는 생성물(11.6g, 71 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.177 min, m/z(M+H)+= 191.0.
단계 2. 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브 알데히드(109c)
클로로포름(200mL) 중의 109b(11.6g, 60.84mmol)의 혼합물에, MnO2(53g, 608.4mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. N2 분위기 하에 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여 원하는 표제 생성물(8.5 g, 74 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).
단계 3. 메틸2-플루오로-4-(5-포르 밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)벤조에이트(109d)
화합물 109c(4.0g, 21.2mmol)를 DME와 H2O(120mL, V:V = 5:1)의 혼합물에 용해하고, 이어서 (3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(4.2g, 21.2mmol), Na2CO3(4.5g, 42.4mmol) 및 Pd(PPh3)4(244mg, 0.21mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 18 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 원하는 생성물(2.3 g, 35 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.638 min, m/z(M+H)+= 307.0.
단계 4. 메틸4-(5-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트(109e)
DCM(50mL) 중의 109d(2.3g, 7.5mmol)의 용액에, DAST(2.4g, 15.02mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조하여 원하는 생성물(2.3g, 조)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.751 min, m/z(M+H)+= 329.0.
단계 5. 메틸4-(5-(디플루오로메틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트(109f)
DCM(30mL) 중의 109e(2.3g, 7.0mmol) 용액에, m-CPBA(4.87g, 28.0mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여 원하는 생성물(1.86 g, 74 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.486 min, m/z(M+H)+= 361.0.
단계 6. 메틸4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트(109g)
THF 30ml 중의 109f(1.86g, 5.1mmol) 및 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민(1.27g, 10.3mmol)의 용액에, TsOH(89mg, 0.51mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 원하는 생성물(1.5 g, 72 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.05 - 7.85 (m, 2H), 7.64 - 7.44 (m, 3H), 6.99 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 1.00 - 0.85 (m, 4H).
단계 7. 4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조산(109h)
THF(20 mL) 중의 109g(200 mg, 0.5 mmol)의 용액에, 칼륨 트리메틸실라놀레가트(191 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 % aq. HCl로 pH = 5 내지 6으로 조정하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 원하는 생성물(193 mg, 조)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.19 min, m/z(M+H)+= 390.3.
단계 8. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤즈아미드(109）
화합물 109h(40mg, 0.10mmol), 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(46mg, 0.5mmol), HATU(380mg, 1.0mmol) 및 DIEA(129mg, 1mmol)를 DMF(3mL)에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물(7.5 mg, 17 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.471 min, m/z(M+H)+ = 428.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD.) δ 8.76 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.63 - 7.60 (m, 3H), 6.79 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 4.41(s, 2H), 3.63 (s, 1H), 1.06 (s, 4H).
실시 예 110
Figure pct00136
단계 1. 메틸4-(5-포르 밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)벤조에이트(110b)
109c(3.5g, 18.6mmol) 및 110a(3.33g, 18.6mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 109의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 110b(1.6g)을 30 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
단계 2. 메틸4-(5-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)벤조에이트(110c)
110b(1.5g, 5.2mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 109의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 110c(1.5g)을 93 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.75 min, m/z(M+H)+= 311.1.
단계 3. 메틸4-(5-(디플루오로메틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)벤조에이트(110d)
110c(1.5g, 4.8mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 109의 단계 5와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 110d(1.5g)을 94 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.44 min, m/z(M+H)+= 343.0.
단계 4. 메틸4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조에이트(110e)
110d(1.5g, 4.4mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 109의 6 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 110e(1.4g)을 83 % 수율로 합성하였다. 11H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.07 - 6.80 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 4H).
단계 5. 4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산(110f)
110e(100mg, 0.26mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 109의 7 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 110f(96mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.18 min, m/z(M+H)+= 372.1.
단계 6. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤즈아미드(110)
110f(96mg, 0.26mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(48mg, 0.52mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 109의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 110(9.4mg)을 8.9 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.10 min, m/z(M+H)+= 410.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 3H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 6.95 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 1.00-0.94 (m, 4H).
실시 예 111
Figure pct00137
단계 1. 메틸4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)벤조에이트(34b)
화합물 34a(50.0g, 0.27mol), (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(44.3g, 0.25mol), DME(500mL) 및 H2O(50mL)의 혼합물에, Na2CO3(57.8 g, 0.55 mol) 및 Pd(PPh3)4(3.16 g, 2.73 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 물(1500 mL)로 희석하고 EtOAc(1500 mL &*2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 10:1)로 정제하여, 표제 화합물(37 g, 52 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H).
단계 2. 메틸4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(60a)
화합물 34b(3.0g, 10.5mmol), 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민(1.55g, 11.6mmol), Cs2CO3(6.9g, 21.1mmol), X-Phos(1.0g, 21.1mmol)) 및 Pd2(dba)3(961 mg, 1.05 mmol)을 1,4-디옥산(50 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여, 표제 생성물(2.0 g, 52 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 1.15 - 1.11 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 2H).
단계 3.4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(60b)
THF(10 mL)와 H2O(3 mL)의 혼합물 중의 60a(2.0 g, 5.42 mmol)의 용액에, LiOH·H2O(683 mg, 16.26 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 10 % aq. HCl로 pH = 6 내지 7로 조정하였다. 혼합물을 DCM(30 mL*2)으로 추출하였다. 분리된 유기층을 진공에서 농축하여 표제 생성물(1.93g, 100 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.166 min, m/z(M+H)+= 356.1.
단계 4.(S)-4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(111)
화합물 60b(80mg, 0.23mmol), (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(75mg, 0.31mmol), HATU(131mg, 0.34mmol) 및 DIEA(148mg, 1.15mmol)를 DMF(2 mL)에서 혼합하였다. 반응 생성물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(20 mL*3)로 세척하였다. 분리된 유기층을 농축 건조시키고 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물(14 mg, 15 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.678 min, m/z(M+H)+= 408.2; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 8.48 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 5.10 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 - 1.02 (m, 4H).
실시 예 112
Figure pct00138
단계 1. 메틸4-(5-메틸-2-((1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(112b)
1b(200mg, 0.761mmol) 및 112a(150mg, 0.837mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 112b(145mg)을 47 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.70 min, m/z(M+H)+= 406.1.
단계 2. 4-(5-메틸-2-((1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(112c)
112b(145mg, 0.358mmol) 및 LiOH·H2O(75mg, 1.790mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 112c(100mg)을 71 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.22 min, m/z(M+H)+= 392.1.
단계 3. N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(112)
112c(60mg, 0.153mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(21mg, 0.230mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 112(29.7mg)을 45 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.35 min, m/z(M+H)+=430.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 9.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 5.38 - 5.35 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -74.81.
실시 예 113
Figure pct00139
단계 1. 2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올(113a)
THF 및 EtOH(400 mL, V:V = 3:1) 중의 2,2,6,6-테트라메틸디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(25g, 160mmol)의 용액에, NaBH4(7.3g, 192mmol)를 0℃에서 한 부분으로 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 생성물을 2N HCl(200mL)로 켄칭시켰다. 물(500 mL)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(500 mL*3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(700 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여, 표제 화합물(25.3 g, 수율 100 %)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.21 - 4.10 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.30 - 1.28 (m, 14H).
단계 2. 2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트(113b)
THF(200mL) 중의 113a(18g, 114.0mmol) 및 TEA(34.5g, 342.0mmol)의 혼합물에, MsCl(26g, 227mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고 EtOAc(300 mL*3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수(400 mL*3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여, 표제 화합물(27 g, 수율 100 %)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15 - 5.07 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 12H).
단계 3. 4-니트로-1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸(113c)
DMF(90mL) 중의 113b(27g, 114mmol), 4-니트로-1H-피라졸(8.6g, 76mmol) 및 Cs2CO3(75g, 219mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 EtOAc(200 mL*3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리액:PE:EtOAc = 10:1)로 정제하여, 표제 화합물(6.6g, 수율 34 %)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.521 min, m/z(M+H)+= 254.1.
단계 4. 1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민(113d)
화합물 113c(조질 6.6g, 26mmol) 및 NH4Cl(7g, 130mmol)을 EtOH와 H2O(77mL, V:V = 10:1)의 혼합물에 용해시킨 다음, Fe 분말(4.4 g, 78 mmol)을 60℃에서 부분적으로 첨가하였다. 반응 생성물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하고 RT로 냉각하였다. 현탁액을 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 물(200 mL)로 희석하고 EtOAc(200 mL*3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리액:PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 표제 화합물(4g, 수율 69 %)을 자주색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.08 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.85 (dd, J = 4.0, 12.8 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.14 (s, 6H).
단계 5. 4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-yl)벤조산(113e)
화합물 113d(1.5g, 6.7mmol) 및 40b(1.1g, 4.5mmol)를 NMP와 디옥산(20mL, V:V = 1:1)의 혼합물에 용해시킨 다음, 촉매량의 H2SO4(44 mg, 0.4 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각한 후. EtOAc(100 mL) 및 MeOH(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(50 mL*3)로 세척하였다. 분리된 유기층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 PE와 EtOAc(30 mL, V:V = 2:1)의 혼합물에 현탁시키고 30 분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 표제 화합물(1.08 g, 수율 56 %)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.05 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 4.0, 12.8 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.14 (s, 6H).
단계 6. N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(113)
화합물 113e(100mg, 0.23mmol), 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(25mg, 0.27mmol), HATU(342mg, 0.90mmol) 및 DIEA(116mg, 0.90mmol)를 DMF(2mL)에 용해하였다. 반응 생성물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 pre-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물(22 mg, 20 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.183 min, m/z(M+H)+= 474.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 12.8 Hz, 1H),4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 1.78 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).
실시 예 114
Figure pct00140
단계 1. 메틸4-(2-((1-(1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(114a)
3a(157 mg, 0.36 mmol) 및 비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(45 mg, 0.4 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 38의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 114a(190 mg)을 106 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.687 min, m/z(M+H)+= 487.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 - 1.96 (m, 8H), 1.76 - 1.65 (m, 2H).
단계 2. 4-(2-((1-(1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(114b)
THF/H2O(4mL/2mL) 중의 114a(190mg, 0.39mmol) 및 LiOH·H2O(25mg, 0.59mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 생성물(150 mg, 81 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.330 min, m/z(M+H)+= 473.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 - 1.96 (m, 8H), 1.78 - 1.62 (m, 2H).
단계 3. 4-(2-((1-(1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(114)
DMF(2mL) 중의 114b(100mg, 0.21mmol), 2-아미노아세토니트릴(19mg, 0.21mmol), HATU(403mg, 1.06mmol) 및 DIEA(137mg, 1.06mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EA(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 생성물(22 mg, 21 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.267 min, m/z(M+H)+= 511.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.40 (m, 4H), 3.26 - 3.25 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.27-2.11 (m, 11H), 1.94 - 1.88 (m, 2H).
실시 예 115
Figure pct00141
단계 1. 메틸4-(5-메틸-2-((1-(1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(115a)
3a 및 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복실산을 사용하여 실시 예 38의 제 1 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 115a을 95 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.702 min, m/z(M+H)+= 529.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.37 - 1.34 (m, 2H), 1.20 - 1.17 (m, 2H).
단계 2. 4-(5-메틸-2-((1-(1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(115b)
115a를 출발 물질로 사용하여 실시 예 114의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 115b를 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.508 min, m/z(M+H)+= 515.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 3H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 4H).
단계 3. N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(115)
115b 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시 예 114의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 115를 28 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.367 min, m/z(M+H)+= 553.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 9.33 - 9.30 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 5H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 1.81 - 1.78 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 4H).
실시 예 116
Figure pct00142
단계 1. 1-시클로프로필-4-니트로-1H-피라졸(116b)
1L의 1,2-디클로로에탄 중의 4a(50g, 0.44mol), 시클로프로필보론산(76g, 0.688mol), Na2CO3(94g, 0.88mol), 구리(II)아세테이트(80g, 0.88mol)의 혼합물에, 2,2'-비피리딘(69g, 0.44mol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 DCM(3L)으로 희석하였다. 혼합물을 2M aq. HCl로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 원하는 생성물(30g, 45 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 4H).
단계 2. 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민(116c)
300 mL의 EtOH 중의 116b(15g, 98mmol) 및 10 % Pd/C(1.5g, 55 % 물로 적신 탄소상의 10 % 팔라듐)의 혼합물을 H2 분위기(50psi) 하에 30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 원하는 생성물(11g, 93 % 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 2.86 (br s, 2H), 1.07 - 1.03 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H).
단계 3. 메틸4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트(116d)
36b(1.0g, 3.52mmol) 및 116c(520mg, 4.22mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 116d(1.0g)을 77 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.551 min, m/z(M+H)+= 372.1.
단계 4. 4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조산(116e)
116d(1.0g, 2.69mmol) 및 LiOH(227mg, 5.40mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 116e(626mg)을 65 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.808 min, m/z(M+H)+= 358.1.
단계 5. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤즈아미드(116)
116e(90mg, 0.25mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(46mg, 0.50mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 116(32mg)을 32 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.004 min, m/z(M+H)+= 396.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 1.09-1.01 (m, 4H).
실시 예 117
Figure pct00143
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤즈아미드(117)
116e(80mg, 0.22mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴(54mg, 0.22mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 117(30mg)을 33 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.178 min, m/z(M+H)+= 410.2; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 8.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09-1.03 (m, 4H).
실시 예 118
Figure pct00144
단계 1. 메틸4-(5-메틸-2-((1-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-yl)벤조에이트(118a)
3a 및 3-메틸옥세탄-3-카르복실산을 출발 물질로 사용하여 실시 예 38의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 118a을 79 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.238 min, m/z(M+H)+= 491.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 2H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.70 (s, 3H).
단계 2. 4-(5-메틸-2-((1-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(118b)
118a를 출발 물질로 사용하여 실시 예 114의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 118b을 98 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.528 min, m/z(M+H)+= 477.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.27 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.03 - 2.00 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 3H).
단계 3. N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(118)
118b 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시 예 114의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 118을 13 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.957 min, m/z(M+H)+= 515.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 5H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.69 (s, 3H).
실시 예 119
Figure pct00145
단계 1. 메틸4-(2-((1-(1-(2-아세 톡시 아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(119a)
화합물 3a(800mg, 2.04mmol), 2-아세톡시아세트산(240mg, 2.04mmol), DIPEA(789mg, 6.12mmol), EDCI(482mg, 2.45mmol) 및 HOBT(330.7mg, 2.45mmol))를 DMF(8 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고 H2O(5 mL*2)로 세척하였다. 분리된 유기상을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 원하는 생성물(946 mg, 94 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.47 min, m/z(M+H)+= 493.2.
단계 2. 4-(2-((1-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(119b)
화합물 119a(100mg, 0.2mmol) 및 (CH3)3SiOK(77mg, 0.6mmol)를 건조 THF(1mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 % aq. HCl로 pH = 2 내지 3으로 조정하고 진공에서 농축하여, 원하는 생성물(170 mg, 조, 100 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.92 min, m/z(M+H)+= 437.2.
단계 3.(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(119)
119b(170mg, 조, 0.2mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸 벤젠설포네이트(73 mg. 0.3 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 119(50mg)을 51 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.29 min, m/z(M+H)+= 489.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 14.4, 25.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 120
Figure pct00146
단계 1. 메틸5-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피콜리네이트(120a)
34a(1.05g, 5.7mmol) 및 메틸5-(4,4,5,5)-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리네이트(1.5g, 5.7mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 120a(1.3g)를 81 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.398 min, m/z(M+H)+= 284.0.
단계 1. 메틸5-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피콜리네이트(120b)
120a(200mg, 0.7mmol) 및 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민(172 mg, 1.4 mmol)을 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 120b(210mg)를 81 % 수율로 합성하였다. 원하는 화합물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.47 min, m/z(M+H)+= 371.1
단계 2. 5-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피콜린산(120c)
화합물 120b(200mg, 0.54mmol) 및 LiOH·H2O(113mg, 2.70mmol)를 THF와 H2O(4.5mL, V:V = 8:1)의 혼합물에 용해하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 그 다음, 수용액을 aq. HCl(1N)로 산성화하였다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 건조시켜, 원하는 조 생성물을 갈색 고체로 수득하였다(192 mg, 100 % 수율). LC-MS (방법 3): tR = 1.08 min, m/z(M+H)+= 357.1.
단계 3. 5-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)피콜린아미드(120)
120c(75mg, 0.17mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(16mg, 0.17mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 120(12.0mg)을 15 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.23 min, m/z(M+H)+= 395.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 - 8.40 (m, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 4.35 - 4.34 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 0.99 - 0.64 (m, 4H).
실시 예 121
Figure pct00147
(S)-5-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)피콜린아미드(121)
120c(100 mg, 0.28 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴(181 mg, 0.75mmol))을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 121(41.4 mg)을 36 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.45 min, m/z(M+H)+=409.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (s, 1H), 9.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m,1H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 - 0.92 (m, 4H).
실시 예 122
Figure pct00148
4-(5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2-시아노-2-메틸프로필)벤즈아미드(122)
34d 및 3-아미노-2,2-디메틸프로판니트릴을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 122를 26 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.383 min, m/z(M+H)+= 410.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H), 8.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (br s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H).
실시 예 123
Figure pct00149
4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2-시아노-2-메틸프로필)벤즈아미드(123)
60b(80mg, 0.22mmol) 및 3-아미노-2,2-디메틸프로판니트릴(26mg, 0.27 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 123(12.4mg)을 13 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 prep-HPLC로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.959 min, m/z(M+H)+= 436.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 8.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.98 - 0.92 (m, 4H).
실시 예 124
Figure pct00150
(S)-4-(5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(124)
34d(70mg, 0.212mmol) 및 1-(아미노메틸)시클로프로판카르보니트릴 하이드로클로라이드(60mg, 0.45mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 124(35.0mg)를 40 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.437 min, m/z(M+H)+= 408.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 9.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 4H).
실시 예 125
Figure pct00151
(S)-4-(5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(125)
34d(60mg, 0.18mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트(67.2 mg, 0.40 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 125(11.2mg)를 16 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.104 min, m/z(M+H)+= 381.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 9.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2Hz, 3H).
실시 예 126
Figure pct00152
1-(4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(126)
109h(77mg, 0.20mmol) 및 아제티딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드(47mg, 0.40mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 109의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 126(8.4mg)을 9 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.548 min, m/z(M+H)+ = 454.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 3H), 6.79 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.36 (m, 4H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.63 (s, 1H),1.05 (s, 4H).
실시 예 127
Figure pct00153
1-(4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(127)
116e 및 아제티딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 127을 19 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.444 min, m/z(M+H)+= 422.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.71 (s, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.53-4.34 (m, 4H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 4H).
실시 예 128
Figure pct00154
단계 1. 메틸4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트(128a)
1,4-디옥산/H2O(9mL, V:V = 2:1) 중의 1a(805mg, 4.93mmol)의 혼합물에, (3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(1.0g, 5.10mmol), Na2CO3(1.05g, 9.88mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(181mg, 0.25mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. EtOAc(40 mL) 및 물(60 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출:PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 백색 고체(1.16 g, 84 % 수율)로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.65 min, m/z(M+H)+= 281.0.
단계 2. 메틸4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트(128b)
화합물 128a(860mg, 3.07mmol), 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민(378mg, 3.07mmol), Pd2(dba)3(281mg, 0.307mmol), X-Phos(292)mg, 0.614 mmol) 및 Cs2CO3(2 g, 6.14 mmol)를 1,4-디옥산(20 mL)에 용해하였다. 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 2:1)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체(537 mg, 49 % 수율)로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.607 min, m/z(M+H)+= 368.1.
단계 3. 4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조산(128c)
128b(537 mg, 1.46 mmol), MeOH(15 mL) 및 H2O(5 mL)로 구성된 용액에, NaOH(585 mg, 14.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 % aq. HCl로 pH = 6 내지 7로 조정하고 여과하여, 표제 생성물을 황색 고체로 수득하였다(515 mg, 100 % 수율). LC-MS (방법 3): tR = 1.043 min, m/z(M+H)+= 354.1.
단계 4. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로벤즈아미드(128)
128c(60 mg, 0.17 mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(47 mg, 0.51 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 128(21.3 mg)을 32 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.117 min, m/z(M+H)+= 392.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.66 - 3.64 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 0.98 - 0.91 (m, 4H).
실시 예 129
Figure pct00155
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로벤즈아미드(129)
128c(63.5mg, 0.18mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 트리플루오로아세테이트(67.2mg, 0.40 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 129(37.4mg)를 54 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR =3.538 min, m/z(M+H)+=406.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 3H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 - 1.00 (m, 4H).
실시 예 130
Figure pct00156
단계 1. Tert-부틸 4-((5-플루오로-4-(3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(130a)
36b 및 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 130a를 63 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.665 min, m/z(M+H-100)+= 332.1;
단계 2. 메틸4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트(130b)
화합물 130a(1.9 g, 4.4 mmol)를 EtOAc(4 N, 15 mL) 중의 HCl(g) 용액에 용해하였다. 혼합물을 0℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조시켜, 원하는 생성물을 황색 고체로 수득하였다(1.27 g, 87 % 수율). LC-MS (방법 3): tR = 1.249 min, m/z(M+H)+= 332.1.
단계 3. 4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조산(130c)
130b를 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 130c을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.983 min, m/z(M+H)+= 318.0.
단계 4. 4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)-2-플루오로벤즈아미드(130d)
130c 및 3-아미노프로판니트릴을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 130d를 56 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.126 min, m/z(M+H)+= 356.1;
단계 5. N-(시아노메틸)-2-플루오로-4-(5-플루오로-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(130)
DMF(2mL) 중의 130d(100mg, 0.28mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(131mg, 0.56mmol)의 용액에, Cs2CO3(274mg, 0.84mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 하에서 120℃에서 4 시간 동안 조사하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체(14 mg, 11 % 수율)로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.008 min, m/z(M+H)+= 438.1. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 8.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 4.88 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H).
실시 예 131
Figure pct00157
단계 1. 메틸4-(2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트(131a)
130b(200mg, 0.6mmol) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(259mg, 1.21mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 130의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 131a(58mg)를 24 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.450 min, m/z(M+H)+= 396.1;
단계 2. 4-(2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조산(131b)
131a(58mg, 0.15mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 131b(48mg, 조)을 86 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.555 min, m/z(M+H)+= 382.1.
단계 3. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤즈아미드(131)
화합물 131b(48mg 조, 0.12mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(23mg, 0.25mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 131(6mg)을 12 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.236 min, m/z(M+H)+= 419.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.79 (s, 1H), 9.19 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 6.34 (tt, J = 54.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.61 (td, J = 15.2 Hz, 3.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
실시 예 132
Figure pct00158
단계 1. 4-니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸(132b)
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(2.8g, 19.6mmol) 및 4-니트로-1H-피라졸(2g, 19.6mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 66의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 132b(5g)는 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.34 min, m/z(M+H)+= 254.1.
단계 2. 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-아민(132c)
132b(4g, 15.8mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 132c(3.5g)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.99 min, m/z(M+H)+= 224.1.
단계 3. 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)시클로헥사논(132d)
ACN(5mL) 중의 132c(890mg, 4mmol)의 용액에, aq.HCl(5mL, 2N)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 aq.NaHCO3에 의해 pH = 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여, 표제 화합물(716 mg, 100 %)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.37 min, m/z(M+H)+=180.1.
단계 4. 4-(5-메틸-2-((1-(4-옥소시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(132e)
132d(200mg, 1.1mmol) 및 40b(273mg, 1.1mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 64의 단계 6과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 132e(100mg)을 23 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.01 min, m/z(M+H)+= 392.1.
단계 5. 4-(2-((1-(4-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(132f)
화합물 132e(80mg, 0.2mmol)를 MeOH와 DCM(3mL, V:V = 2:1)의 혼합물에 용해하였다. NaBH4(16mg, 0.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세톤(3 방울)으로 켄칭하고 감압하에 농축하여 원하는 화합물(79mg, 100 % 수율)을 얻었다. LC-MS (방법 3): tR = 0.95 min, m/z(M+H)+= 394.2.
단계 6. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(4-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(132)
132f(60mg, 0.15mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(69mg, 0.75mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 132(12mg)을 18 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.44 min, m/z(M+H)+= 432.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 4H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H).
실시 예 133
Figure pct00159
N-(2-시아노-2-메틸프로필)-4-(5-메틸-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(133)
75b(50mg, 0.13mmol) 및 3-아미노-2,2-디메틸프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(71 mg. 0.26 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 133(29.3mg)을 49 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.20 min, m/z(M+H)+= 460.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 8.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 4H), 1.35(s, 6H).
실시 예 134
Figure pct00160
단계 1. Tert-부틸(1R,3r,5S)-3-((메틸설포닐)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(134a)
DCM(40mL) 중의 tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(2g, 8.8mmol; CAS 번호:143557-91-9) 및 Et3N(2.8g, 26.4mmol)의 혼합물에, MsCl(2g, 8.8mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하여, 원하는 생성물을 갈색 오일(2.4 g, 90 % 수율)로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.56 min, m/z(M+H-56)+= 250.1.
단계 2. Tert-부틸(1R,3s,5S)-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(134b)
화합물 134a(2.4g, 7.84mmol), 4-니트로-1H-피라졸(443mg, 3.92mmol) 및 Cs2CO3(3.8g, 11.76mmol)를 NMP(30mL)에 용해하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 140℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL*2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 원하는 생성물(927 mg, 74 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 6H), 1.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 3.(1R,3s,5S)-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(134c)
화합물 134b(500 mg, 1.55 mmol)를 TFA와 DCM(2 mL, V:V = 1:1)의 혼합물에 용해하였다. 상기 용액을 N2 분위기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 원하는 생성물(345 mg, 100 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.32 min, m/z(M+H)+= 223.1
단계 4.(1R,3s,5S)-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(134d)
134c(414mg, 1.86mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(864mg, 3.72mmol) 및 DMF(15mL)로 구성된 용액에, Cs2CO3(1.81g, 5.57mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL*2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔상의 크로마토그래피(용출:PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 황색 고체(160 mg, 28 % 수율)로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.60 min, m/z(M+H)+=305.1.
단계 5. 1-((1R,3s,5S)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-아민(134e)
134d(160 mg, 0.526 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 134e(170 mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.38 min, m/z(M+H)+= 275.1.
단계 6. 메틸4-(5-메틸-2-((1-((1R,3s,5S)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(134f)
134e(140mg, 0.51mmol) 및 1b(200mg, 0.77mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 134f(110mg)을 43 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.78 min, m/z(M+H)+= 501.2.
단계 7. 4-(5-메틸-2-((1-((1R,3s,5S)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일))-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(134g)
134f(110mg, 0.22mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 134g(110mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.29 min, m/z(M+H)+= 487.2.
단계 8. N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-((1R,3s,5S)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(134)
134g(55mg, 0.113mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(42mg, 0.453mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 134(17.8mg)을 30 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.71 min, m/z(M+H)+= 525.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.01 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 4H), 1.79 - 1.74 (m, 2H).
실시 예 135
Figure pct00161
단계 1. 메틸4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트(135a)
화합물 34a(1.03 g, 5.61 mmol)를 DME와 H2O(13 mL, V:V = 10:3)의 혼합물에 용해하였다. 3-플루오로-4-메톡시카르보닐페닐보론산(1g, 5.05mmol), Na2CO3(1.19g, 11.22mmol) 및 Pd(PPh3)4(64.8mg, 0.056mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 3 시간 동안 90℃에서 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 표제 생성물(1.01 g, 67 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.727 min, m/z(M+H)+= 301.0.
단계 2. 메틸4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트(135b)
화합물 135a(1.01g, 3.36mmol), 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아민(414mg, 3.36mmol), Cs2CO3(2.18g, 6.72mmol), X-Phos(34mg, 0.67mmol)) 및 Pd2(dba)3(33 mg, 0.33 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 원하는 생성물(433 mg, 33 % 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.716 min, m/z(M+H)+= 388.1.
단계 3. 4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조산(135c)
MeOH(10 mL) 및 H2O(2 mL)의 혼합물 중의 135b(433 mg, 1.12 mmol)의 용액에, NaOH(224 mg, 5.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 % aq. HCl로 pH = 6 내지 7로 조정하였다. 혼합물을 DCM와 MeOH의 혼합물(50 mL, V:V = 10:1)로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 원하는 생성물(417 mg, 100 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.117 min, m/z(M+H)+= 374.1.
단계 4. 4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)-2-플루오로벤즈아미드(135)
135c 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 135을 45 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.705 min, m/z(M+H)+=412.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.87 (s, 1H), 9.22 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.89 - 7.46 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 4H).
실시 예 136
Figure pct00162
1-(4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(136)
135c 및 아제티딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 136을 31 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.882 min, m/z(M+H)+=438.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 4H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 1.05 - 1.00 (m, 4H).
실시 예 137
Figure pct00163
(S)-4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)-2-플루오로벤즈아미드(137)
135c(63.4 mg, 0.17 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴(22 mg, 0.33 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 137(13.4 mg)을 19 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.361 min, m/z(M+H)+=426.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 3.59 - 3.63 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 - 1.05(m, 4H).
실시 예 138
Figure pct00164
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤즈아미드(138)
109h(113 mg, 0.29 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트(97mg, 0.58mmol)를 사용하여 실시 예 109의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 138(5.8 mg)을 5 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.712 min, m/z(M+H)+ = 442.2.; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 3H), 6.78 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 1.67 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05 (s, 4H).
실시 예 139
Figure pct00165
단계 1. 메틸4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트(139a)
3-플루오로-4-메톡시카르보닐페닐보론산(1g, 5.1mmol), 2,4-디클로로피리미딘(0.9g, 6.1mmol), Pd(dppf)Cl2(369mg, 0.51mmol) 및 Na2CO3(1.07g, 10.1mmol)을 1,4-디옥산과 H2O(10mL, V:V = 8:2)의 혼합물에 용해하였다. 상기 용액을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(PE:EtOAc = 4:1)으로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(1.0 g, 75 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
단계 2. 메틸4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조에이트(139b)
화합물 139a(1.0g, 3.76mmol), 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민(555mg, 4.51mmol), Pd2(dba)3(344mg, 0.38mmol), X-Phos(358mg, 0.75mmol) 및 Cs2CO3(2.45g, 7.52mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산(15mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 4 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카 컬럼(PE:EtOAc = 2:3)으로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(1.0 g, 75 % 수율)로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.484 min, m/z(M+H)+= 354.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.06 - 1.02 (m, 2H).
단계 3. 4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조산(139c)
THF(10mL) 및 MeOH(5mL) 중의 화합물 139b(1g, 2.83mmol)의 용액에, H2O(2mL) 중의 LiOH(357mg, 8.50mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N)로 pH = ~5-6으로 산성화하고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기상(30 mL)을 NaSO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 원하는 생성물을 황색 고체로 수득하였다(963 mg, 100 % 수율). LC-MS (방법 3): tR = 1.044 min, m/z(M+H)+= 340.1.
단계 4. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤즈아미드(139)
139c 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 139을 30 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.144 min, m/z(M+H)+= 378.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.32 (m, 1H), 1.05 - 0.94 (m, 4H).
실시 예 140
Figure pct00166
1-(4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(140)
128c 및 아제티딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 140을 32 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.093 min, m/z(M+H)+= 418.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 3H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 4H).
실시 예 141
Figure pct00167
1-(4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조일)아제티딘-3-카르보니트릴(141)
139c 및 아제티딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 141을 12 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.383 min, m/z(M+H)+= 404.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 4H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 4H).
실시 예 142
Figure pct00168
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤즈아미드(142)
139c(67.8mg, 0.20mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴(28mg, 0.40mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 142(15.8mg)을 20 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.416 min, m/z(M+H)+= 392.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 9.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (br, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.99 (m, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 4H).
실시 예 143
Figure pct00169
단계 1.(S)-메틸4-(2-((1-(1-(2,2-디메틸시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(143a)
3a(300mg, 0.765mmol) 및 (R)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실산(131mg, 1.148mmol))을 출발 물질로 사용하여 실시 예 38의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 143a(200mg)을 54 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.627 min, m/z(M+H)+= 489.2.
단계 2.(S)-4-(2-((1-(1-(2,2-디메틸시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-yl)벤조산(143b)
143a(200mg, 0.41mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 143b(194mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.179 min, m/z(M+H)+= 475.2.
단계 3.(S)-N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(1-(2,2-디메틸시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(143)
143b(70mg, 0.148mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(55mg, 0.59mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 143(16.2mg)을 22 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.169 min, m/z(M+H)+= 513.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.63 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 3H), 4.12 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.91 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 1.22 (s, 2H), 1.13 (s, 2H), 1.08 (s, 2H), 0.81 - 0.71 (m, 2H).
실시 예 144
Figure pct00170
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(144)
75b(90mg, 0.19mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(56mg, 0.23mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 144(37mg)를 41 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.12 min, m/z(M+H)+= 432.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 4H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 145
Figure pct00171
단계 1. 메틸4-(2-((1-(1-(2,2-디플루오로시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(145a)
3a(120mg, 0.31mmol) 및 2,2-디플루오로시클로프로판카르복실산(45mg, 0.37mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 145a(120mg)을 78 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.449 min, m/z(M+H)+ = 497.2;
단계 2. 4-(2-((1-(1-(2,2-디플루오로시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(145b)
145a(120mg, 0.24mmol) 및 LiOH·H2O(20mg, 0.48mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 145b(110mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.143 min, m/z(M+H)+= 483.2.
단계 3. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(1-(2,2-디플루오로시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(145)
145b(110mg, 0.23mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(42mg, 0.46mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 145(80mg)을 67 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.385 min, m/z(M+H)+= 521.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 0.6H), 8.11 (s, 0.4H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.50 (s, 0.4H), 7.41 (s, 0.6H), 7.31 (s, 1H), 4.69 - 4.36 (m, 4H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.14 - 1.89 (m, 3H).
실시 예 146
Figure pct00172
4-(5-클로로-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(146)
39b(85mg, 0.21mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(24mg, 0.26mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 146(20.2mg)을 22 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.65 min, m/z(M+H)+= 438.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 3H), 3.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 4H).
실시 예 147
Figure pct00173
단계 1. 4-히드록시시클로헥산 카르보니트릴(147a)
THF(20 mL) 중의 4-시아노시클로헥사논(2.0 g, 16.24 mmol) 용액에, NaBH4(1.23 g, 32.48 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 아세톤(2 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 2:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 무색 오일(2 g, 100 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 (br s, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 0.5H), 2.57 - 2.50 (m, 0.5H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 5H), 1.45 - 1.36 (m, 1H).
단계 2. 4-시아노시클로헥실 메탄설포네이트(147b)
DCM(40mL) 중의 147a(2g, 16.1mmol) 및 Et3N(4.8g, 48.32mmol)의 혼합물에, MsCl(5.6g, 48.32mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 조 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: DCM:MeOH = 100:1)로 정제하여, 원하는 생성물을 무색 오일(1.3 g, 88 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.83 - 4.79 (m, 1H), 3.04 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 4H), 1.94 - 1.76 (m, 4H).
단계 3. 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)시클로헥산 카르보니트릴(147c)
화합물 147b(3.0g, 14.9mmol), 4-니트로-1H-피라졸(840mg, 7.4mmol) 및 Cs2CO3(7.2g, 22.2mmol)를 NMP(100mL)에 용해하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2 분위기 하에서 18 시간 동안 140℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(200 mL*2)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 원하는 생성물(1.04 g, 조)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.31min, m/z(M+H)+= 221.1.
단계 4. 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)시클로헥산 카르보니트릴(147d)
화합물 147c(1.04 g, 4.75 mmol) 및 Pd/C(100 mg, 55 % 물로 적신 탄소상의 10 % 팔라듐)을 MeOH(20 ml)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 H2(50psi)하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에 농축하여, 원하는 생성물(897mg, 조, 100 % 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.48 min, m/z(M+H)+= 191.1.
단계 5. 메틸4-(2-((1-(trans-4-시아노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(147e) 및 메틸4-(2-((1-(시스-4-시아노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(147f)
화합물 147d(897mg, 4.74mmol), 1b(1.1g, 4.31mmol), Pd2(dba)3(394mg, 0.43mmol), XantPhos(205mg, 0.43mmol) 및 CsCO3(1.82g, 5.60)mmol)을 디옥산(30 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 5:1 내지 1:1)로 정제하여 생성물 147e(218 mg, 13 % 수율) 및 생성물 147f(200 mg, 12 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
147e (218 mg, 13% yield) as a yellow solid. LC-MS (방법 3): tR = 1.57 min, m/z(M+H)+= 417.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 4H)
147f (200 mg, 12% yield) as a yellow solid. LC-MS (방법 3): tR = 1.55 min, m/z(M+H)+= 417.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.18 - 3.16 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 4H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 2H)
단계 6. 4-(2-((1-(trans-4-시아노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(147g)
147e(200mg, 0.48mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 147g(193mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.18 min, m/z(M+H)+= 403.2.
단계 7. 4-(2-((1-(trans-4-시아노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(147)
147g(50mg, 0.12mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(58mg, 0.62mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 147(33.2mg)을 60 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.20 min, m/z(M+H)+ = 441.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98(s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.27 - 2.25 (m, 5H), 2.18 - 2.16 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 4H)
실시 예 148
Figure pct00174
단계 1. 4-(2-((1-(Cis-4-시아노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(148a)
147f(200mg, 0.48mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 148a을 100 % 수율로 합성(193mg)되었다. LC-MS (방법 3): tR = 1.17 min, m/z(M+H)+= 403.2.
단계 2. 4-(2-((1-(Cis-4-시아노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(148)
148a(50mg, 0.12mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(11mg, 0.12mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 148(9.6mg)을 18 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.04 min, m/z(M+H)+ = 441.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.95(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.10 - 4.08 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 6H), 1.83 - 1.75 (m, 2H).
실시 예 149
Figure pct00175
단계 1. 4-(2-((1-(Cis-4-시아노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-((S)-1-시아노에틸)벤즈아미드(149)
148a(120mg, 0.28mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(67mg, 0.28mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 149(14.1mg)을 11 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.19 min, m/z(M+H)+ = 455.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 1H),3.16 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 6H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.69 (d, J = 7.6 Hz, 3H ).
실시 예 150
Figure pct00176
단계 1. 메틸5-(2-((1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)피콜리네이트(150a)
화합물 83a(225mg, 0.86mmol) 및 tert-부틸 4-(4-아미노-1H)-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(239mg, 0.90mg)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 150a(135mg)를 32 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.585 min, m/z(M+H)+= 494.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 2.89 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.12 - 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2. 메틸5-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)피콜리네이트(150b)
화합물 150a(135mg, 0.27mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 150b(106mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.104 min, m/z(M+H)+= 394.2.
단계 3. 메틸5-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)피콜리네이트(150c)
화합물 150b(150mg, 0.27mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드(34mg, 0.33mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 24의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 150c(75mg)는 60 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.372 min, m/z(M+H)+= 462.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.71 - 4.70 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.28 (br s, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.02 - 0.98 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H).
단계 4. 5-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)피콜린산(150d)
화합물 150c(75mg, 0.16mmol) 및 LiOH·H2O(14mg, 0.33mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 150d(72mg)를 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.041 min, m/z(M+H)+= 448.2.
단계 5. N-(시아노메틸)-5-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)피콜린아미드(150)
화합물 150d(80mg, 0.16mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(74mg, 0.80mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 150(20mg)을 26 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.226 min, m/z(M+H)+= 486.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.55 - 8.52 (m, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 2H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 3.31 (br s, 1H), 2.83 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.03 - 1.00 (m, 2H), 0.81 - 0.77 (m, 2H).
실시 예 151
Figure pct00177
(S)-N-(1-시아노에틸)-5-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)피콜린아미드(151)
150d(50.0 mg, 0.11 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(27.0mg, 0.11mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 151(18.0 mg)을 32 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.173 min, m/z(M+H)+= 500.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 3H) , 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.72 - 0.70 (m, 4H).
실시 예 152
Figure pct00178
단계 1. 메틸4-(2-((1-(1-(1-플루오로 시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(152a)
3a(300mg, 0.765mmol) 및 1-플루오로 시클로프로판카르복실산(177mg, 1.148mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 38의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 152a(200mg)을 55 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.616 min, m/z(M+H)+= 479.2.
단계 2. 4-(2-((1-(1-(1-플루오로 시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(152b)
152a(200mg, 0.418mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 152b(194mg)을 100 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 0.71 (d, J = 8.4 Hz, 4H).
단계 3. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(1-(1-플루오로 시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(152)
152b(70mg, 0.15mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(55mg, 0.6mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 152(5.9mg)을 8 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.977 min, m/z(M+H)+= 503.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 4.49 - 4.36 (m, 5H), 3.32 - 3.02 (m, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 5H), 1.98 (s, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 4H).
실시 예 153
Figure pct00179
단계 1. 4-클로로-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(153a) 및 2-클로로-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민(153b)
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민(776mg, 4.65mmol), 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(1g, 4.65mmol)) 및 DIPEA(900 mg, 6.97 mmol)를 부탄-1-올(20 mL)에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고 물(200 mL)로 세척하였다. 분리된 유기상을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM:MeOH = 100:1)으로 정제하여 153a 및 153b의 혼합물을 황색 오일(400 mg, 25 % 수율)로 수득하였다.
단계 2. 메틸4-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조에이트(153c) 및 메틸4-(4-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)벤조에이트(153d)
화합물 153a 및 153b(400 mg, 1.15 mmol), (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(228 mg, 1.26 mmol), Pd(dppf)Cl2(84 mg, 0.11 mmol) 및 Na2CO3의 혼합물(243 mg, 2.3 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산과 H2O(15 mL, V:V = 4:1)의 혼합물에 용해하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에서 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep-TLC(PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여 153c를 황색 고체(60 mg, 10 % 수율)로, 153d를 황색 고체(81 mg, 16 % 수율)로 수득하였다.
153c: LC-MS (방법 3): tR = 1.61 min, m/z(M+H)+= 448.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 0.5H), 7.84 (s, 0.5 H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 4H).
153d: LC-MS (방법 3): tR = 1.67 min, m/z(M+H)+=448.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 2.05 -1.91 (m, 4H).
단계 3. 4-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산(153e)
153c(60mg, 0.12mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 153e(58mg)을 99 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.52 min, m/z(M+H)+= 433.9.
단계 4. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤즈아미드(153)
153e(58mg, 0.13mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(36mg, 0.39mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 153(28.8mg)을 47 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 8.99 min, m/z(M+H)+= 472.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 0.5H), 8.09 - 7.96 (m, 2.5H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 4.36 (s, 3H), 4.05 - 4.04 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 4H).
실시 예 154
Figure pct00180
4-(2-((1-(trans-4-시아노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-((S)-1-시아노에틸)벤즈아미드(154)
147g(120 mg, 0.28 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(67mg, 0.28mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 154(23.8 mg)을 18 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.22 min, m/z(M+H)+=455.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 2.72 - 2.69 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 7H), 1.90 - 1.74 (m, 4H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
실시 예 155
Figure pct00181
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(155)
104j(40.0mg, 0.10mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(28.0mg, 0.11mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 155(9.0mg)를 20 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.60 min, m/z(M+H+18)+= 456.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 5.03 - 4.50 (m, 1H), 4.89 - 4.84 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 156
Figure pct00182
단계 1. 벤질(S)-4-(4-((4-(4-((시아노(시클로프로필)메틸)카르바모일)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-yl)피페리딘-1-카르복실레이트(156b)
170b(150mg, 0.29mmol) 및 180d(43mg, 0.44mmol)를 출발 물질로하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 156b(150mg)을 88 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR= 1.42 min, m/z(M+H)+= 591.3.
단계 2.(S)-N-(시아노(시클로프로필)메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(156)
156(150 mg, 0.25 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 170의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 156(19.8 mg)을 17 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 3.07 min, m/z(M+H)+= 457.2. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 4.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 3.56 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.24 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 7H), 1.56 - 1.53 (m, 1H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.67 - 0.56 (m, 2H).
실시 예 157
Figure pct00183
단계 1. 4-(2-((1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(157b)
157a(208mg, 0.57mmol) 및 LiOH·H2O(125mg, 2.86mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 157b(373mg, 조)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.76 min, m/z(M+H)+= 351.1.
단계 2. 4-(2-((1-(1-아세틸 아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(157c)
화합물 157b(206mg, 0.571mmol) 및 TEA(173mg, 1.713mmol)를 THF(6mL)에 용해시킨 다음, Ac2O(70mg, 0.685mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(2N)로 희석하고 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 H2O(2 mL)를 첨가하고 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 원하는 생성물(67 mg, 30 %)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.97 min, m/z(M+H)+= 393.1
단계 3.(S)-4-(2-((1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(157)
157c(60mg, 0.153mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(48mg, 0.199mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 157(17.1mg)을 25 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.82 min, m/z(M+H)+= 445.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 3H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 (s 1H), 5.23 - 5.17 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 158
Figure pct00184
N-((1-시아노시클로프로필)메틸)-4-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(158)
24b(80mg, 0.22mmol) 및 1-(아미노메틸)시클로프로판카르보니트릴(26mg, 0.27mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 158(32mg)을 40 % 수율로 합성하였다.) LC-MS (방법 1): tR = 3.094 min, m/z(M+H)+= 525.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 9.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 3H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 3H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 4H), 0.72 (s, 4H).
실시 예 159
Figure pct00185
단계 1. 메틸4-(5-메틸-2-((1-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(159a)
화합물 3a(100mg, 0.25mmol) 및 TEA(76mg, 0.75mmol)를 DCM(5mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. 그 다음, MsCl(57 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조하여 조 생성물(117 mg, 99 % 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.537 min, m/z(M+H)+= 471.1.
단계 2. 4-(5-메틸-2-((1-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(159b)
화합물 159a(117mg, 0.25mmol) 및 LiOH·H2O(52.5mg, 1.25mmol)를 THF와 H2O(8mL, V:V = 1:1)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 역 컬럼(5 %에서 25 %까지 물 중의 아세토니트릴)로 정제하여 생성물(110 mg, 96 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.080 min, m/z(M+H)+= 457.1.
단계 3. N-((1-시아노시클로프로필)메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(159)
159b(110mg, 0.24mmol) 및 1-(아미노메틸)시클로프로판카르보니트릴(456mg, 1.2mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 159(81.5mg)을 64 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.088 min, m/z(M+H)+= 535.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 9.02 - 9.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 3.64 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.68 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 4H), 1.26 - 1.23 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H).
실시 예 160
Figure pct00186
N-(1-시아노시클로프로필)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(160)
93b(70mg, 0.21mmol) 및 1-아미노 시클로프로판카르보니트릴 하이드로클로라이드(25mg, 0.21mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 160(8mg)을 10 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.127 min, m/z(M+H)+= 400.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.60 - 1.57 (m, 2H), 1.33 - 1.29 (m, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 4H).
실시 예 161
Figure pct00187
Figure pct00188
단계 1. Tert-부틸 4-(4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(161a) 및 Tert-부틸 4-(4-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(161b)
n-BuOH(15mL) 중의 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(500mg, 2.31mmol) 및 tert-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(493mg, 1.85mmol)의 용액에, DIPEA(596mg, 4.62mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 FCC(PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(825 mg, 100 % 수율)을 혼합물로서 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.58 and 1.67, m/z(M+H-56)+= 391.1.
단계 2. Tert-부틸 4-(4-((4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(161c) 및 Tert-부틸 4-(4-((2-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(161d)
화합물 161a 및 161b(450 mg, 1.01 mmol), (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산(144 mg, 1.11 mmol), Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.03 mmol) 및 Na2CO3(213 mg, 2.01 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산과 H2O(20 mL, V:V = 4:1)의 혼합물에 용해하였다. 상기 용액을 N2 분위기 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 FCC(PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 161c(210 mg, 38 %)를 황색 고체로서, 그리고 표제 화합물 161d(140 mg , 25 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
161c: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.08 - 2.05 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
161d: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 16.4Hz, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 8.01 (s, 0.5H), 7.76 (s, 0.5H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 9H).
단계 3. 메틸4-(2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조에이트 염산염(161e)
161c(207 mg, 0.38 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 161e(169 mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.51 min, m/z(M+H)+= 447.1.
단계 4. 메틸4-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조에이트(161f)
161e(169mg, 0.38mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드(48mg, 0.45mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 21과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 161f(220mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.64 min, m/z(M+H)+= 515.1.
단계 5. 4-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산(161g)
161f(220mg, 0.43mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 161g(214mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.18 min, m/z(M+H)+= 501.1.
단계 6. N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤즈아미드(161)
161g(150mg, 0.18mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(18mg, 0.20mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 161(60mg)을 52 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 8.67 min, m/z(M+H)+= 539.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.84 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 3H), 7.74 - 7.60 (m, 3H), 4.46 - 4.37 (m, 5H), 3.37 - 3.21 (m, 1H), 2.75 - 2.74 (m, 1H), 2.08 - 1.66 (m, 5H), 0.72 (s, 4H).
실시 예 162
Figure pct00189
단계 1. 4-브로모벤즈알데히드-2,3,5,6-d 4 (162a)
THF(40mL) 중의 1,4-디브로모벤젠-2,3,5,6-d4(4.0g, 16.7mmol)의 용액에, n-BuLi(10mL, THF 중의 2.5M)를 -70℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, DMF(1.46g, 20mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 30 분 동안 교반하였다. 물(500 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수(200 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물(3.0 g, 95 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H).
단계 2. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드-2,3,5,6-d 4 (162b)
화합물 162a(3.0g, 15.9mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(4.0g, 15.9mmol), Pd(dppf)Cl2(1.17g, 1.6mmol) 및 KOAc(3.12g, 31.8mmol)를 디옥산(30mL)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 표제 화합물(3.0 g, 80 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 1.32 (s, 12H).
단계 3. 4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)벤즈알데히드-2,3,5,6-d 4 (162c)
화합물 162b(3.0g, 12.7mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘(3.5g, 19.1mmol), Pd(PPh3)4(733mg, 0.6mmol) 및 Na2CO3(2.7g, 25.4mmol)을 디옥산과 H2O(30 mL, V:V = 2:1)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.5 g, 47 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H).
단계 4. 4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)벤조산-2,3,5,6-d 4 산(162d)
화합물 162c(1.4g, 5.5mmol), NaIO4(3.5g, 16.5mmol) 및 RuCl3(566mg, 2.7mmol)을 ACN(15mL)과 H2O(8mL)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 물(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 1:5)로 정제하여, 표제 화합물(620 mg, 41 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).
단계 5. 4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산-2,3,5,6-d 4 산(162e)
화합물 162d(600mg, 2.2mmol), 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민(464mg, 2.9mol) 및 TsOH.H2O(42mg, 0.2mmol)를 디옥산(10mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 28 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여, 표제 화합물(300 mg, 38 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (s, 1H),3.69 - 3.66 (m, 1H), 1.23 - 0.94 (m, 2H), 0.93 - 0.89 (m, 2H).
단계 6.(S)-4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드-2,3,5,6-d 4 (162)
DMF(3 mL) 중의 162e(270mg, 0.75mmol), (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(363mg, 1.50mmol), HATU(855mg, 2.25mmol) 및 DIEA(484mg, 3.75mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체로 수득하였다(270 mg, 88 % 수율). LC-MS (방법 1): tR = 3.65 min, m/z(M+H)+= 412.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 9.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 - 0.98 (m, 2H), 0.93 - 0.89 (m, 2H).
실시 예 163
Figure pct00190
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(163)
24b(60.0mg, 0.13mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(34.3mg, 0.14mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 163(45.0mg)을 69 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.283 min, m/z(M+H)+= 499.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 5.04 - 5.02 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.74 - 2.73 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.72 - 0.70 (m, 4H).
실시 예 164
Figure pct00191
단계 1. 메틸5-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)피콜리네이트(164a)
83b(264mg, 1.0mmol) 및 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민(135 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 164a(180mg)(180mg)를 51 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.308 min, m/z(M+H)+= 351.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.15 - 1.11 (m, 2H), 1.02 - 0.97 (m, 2H).
단계 2. 5-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)피콜린산(164b)
화합물 164a(160mg, 0.46mmol) 및 LiOH·H2O(38mg, 0.91mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 83의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 164b(100mg)를 65 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 2): tR = 3.282 min, m/z(M+H)+= 337.2.
단계 3.(S)-N-(1-시아노에틸)-5-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)피콜린아미드(164)
화합물 164b(90mg, 0.27mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 트리플루오로아세테이트(92mg, 0.54mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 164(3.5mg)를 3 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.382 min, m/z(M+H)+= 389.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 3H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.17 - 5.14 (m, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.51 - 1.11 (m, 2H), 1.03 - 0.98 (m, 2H).
실시 예 165
Figure pct00192
단계 1. Tert-부틸 4-(4-((5-클로로-4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(165b)
34b(2g, 7.0mmol) 및 tert-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.8 g, 10.6 mol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 50의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 165b(308mg)를 9 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.77 min, m/z(M+H)+= 513.2.
단계 2. 4-(2-((1-(1-(Tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)벤조산(165c)
화합물 165b(300mg, 0.59mmol) 및 LiOH·H2O(123mg, 2.93mmol)를 THF와 H2O(20mL, V:V = 19:1)의 혼합물에 용해하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 조 생성물(290 mg, 100 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.22 min, m/z(M+H)+= 499.1.
단계 3.(S)-Tert-부틸 4-(4-((5-클로로-4-(4-((1-시아노에틸)카르바모일)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(165d)
165c(290mg, 0.58mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(155mg, 0.64mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 165d(230mg)을 72 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 9.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 2H), 7.98 - 7.85 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 1.99 - 1.95 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 4.(S)-4-(5-클로로-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(165)
EtOAc(10mL) 중의 165d(100mg, 0.18mmol)의 용액에, 0℃에서 EtOAc(2N, 4mL) 중의 HCl(g) 용액을 첨가하였다. 0℃에서 7 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10℃ 이하의 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH(6 mL)에 용해하였다. Amberlist 21(R) 수지를 혼합물에 첨가하여 pH 값을 7 이상으로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조시키고, 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 생성물(9.0 mg, 11 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.10 min, m/z(M+H)+= 451.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.07 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 166
Figure pct00193
단계 1. 4-(5-메틸-2-((1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(166a)
40b(200mg, 0.81mmol) 및 1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-아민(173 mg, 0.97 mmol)를 사용하여 실시 예 64의 6 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 166a(80mg)을 24 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (br s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2. N-((S)-1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(166)
166a(40 mg, 0.10 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(48mg, 0.20mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 166(4.9 mg)을 11 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.20 min, m/z(M+H)+ = 444.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 5.39 - 5.35 (m, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 167
Figure pct00194
단계 1. 4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)벤조산(167a)
2,4,5-트리클로로피리미딘(81.5g, 450mmol) 및 4-보로노벤조산(50g, 300mmol)을 1,4-디옥산과 H2O(1350mL, V:V=2:1)의 혼합물에 용해하고, 이어서 Na2CO3(63.6g, 600mmol) 및 Pd(PPh3)4(17.3g, 15mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(1L)로 희석하고 EtOAc/MeOH(2L)로 추출하였다. 분리된 수성층은 aq. HCl(2N)으로 pH = 4 내지 5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc/MeOH(1.1 L*2, V:V = 1:1)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. 수득된 고체를 MeOH(1L)에 현탁시키고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물(38.5 g, 48 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.27 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 2. 4-(5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(167b)
화합물 167a(500mg, 1.87mmol) 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올(478mg, 3.73mmol)을 1,4-디옥산과 NMP(10 mL, V:V = 1:1)의 혼합물에 용해하고, 이어서 conc. H2SO4(1 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수(50 mL)로 희석하고 EtOAc 및 MeOH의 혼합물(50 mL*3, V:V = 10:1)로 추출하였다. 합해진 유기층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC(용리액:DCM:MeOH = 5:1)로 정제하여 원하는 생성물(120 mg, 18 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 - 7.94 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.08 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
단계 3.(S)-4-(5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드(167)
167b(60mg, 0.17mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(21mg, 0.25mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 167(16.5mg)을 23 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 5.87 min, m/z(M+H)+ = 426.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.85 (s, 1H), 9.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.89 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 4.92 - 4.90 (m, 1H), 4.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 - 4.07 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시 예 168
Figure pct00195
단계 1. 메틸4-(5-메틸-2-((1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(168a)
1b(1.3g, 7.26mmol) 및 1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-아민(1.2g, 4.58mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 69의 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 168a(600mg)을 31 % 수율로 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2.(R*)-메틸4-(5-메틸-2-((1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트 이소모르 1(168b) 및 (S*)-메틸4-(5-메틸-2-((1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트 이소모르 2(168c)
화합물 168a(600 mg)를 Chiral-HPLC(방법, 컬럼:CHIRALPAK IB, 입자 크기 5 um, 4.6 mmm*250 mmL; Hex:EtOH = 70:30, 30 mL/min, 254 nm)로 분리하여, 2 개의 임의로 할당된 이성질체 168b(257mg, 수율 43 %, tR = 7.19 min) 및 168c(250mg, 수율 42 %, tR = 5.79 min)를 수득하였다.
단계 3. 리튬(S*)-4-(5-메틸-2-((1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-yl)벤조에이트(168d)
THF(8mL)와 H2O(2mL) 중의 168c(250mg, 0.62mmol) 및 LiOH·H2O(52mg, 1.23mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 원하는 화합물(245 mg, 수율 100 %)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR= 1.00 min, m/z (M-Li+OH+H)+= 392.1.
단계 4. N-((S)-1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-((S*)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸)-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(168)
168d(98mg, 0.24mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(76mg, 0.31mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 168(43mg)을 40 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 3.60 min, m/z(M+H)+= 444.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 5.38 - 5.34 (m, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
실시 예 169
Figure pct00196
단계 1. 리튬(R*)-4-(5-메틸-2-((1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-yl)벤조에이트(169a)
168b(230 mg, 0.57 mmol))출발 물질을 사용하여 실시 예 168의 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 169a(225 mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR= 1.21 min, m/z (M-Li+OH+H)+= 392.4.
단계 2. N-((S)-1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-((R*)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸)-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(169)
169a(117mg, 0.29mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(93mg, 0.38mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 169(43mg)을 34 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 3.60 min, m/z(M+H)+= 444.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 5.38 - 5.34 (m, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
실시 예 170
Figure pct00197
단계 1. 벤질 4-(4-((4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(170a)
화합물 3a(600 mg, 1.53 mmol) 및 DIPEA(987 mg, 7.65 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해하였다. CbzCl(340 mg, 1.99 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. RT에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고 EAOAc(50 mL*2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(50 mL*3)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조하여 원하는 화합물(807 mg)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.72 min, m/z(M+H)+ = 527.2.
단계 2. 4-(2-((1-(1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(170b)
화합물 170a(800mg, 1.52mmol) 및 LiOH·H2O(319mg, 7.60mmol)를 THF와 H2O(9.5mL, V:V = 16:3)의 혼합물에 용해하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 분리된 수성층을 HCl(1N)로 pH = 2 내지 3으로 조정 하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조하여, 원하는 화합물(600 mg, 77 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.24 min, m/z(M+H)+ = 513.2.
단계 3.(S)-벤질 4-(4-((4-(4-((1-시아노에틸)카르바모일)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(170c)
화합물 170b(200mg, 0.390mmol), (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(104mg, 0.430mmol), HATU(741mg, 1.95mmol) 및 DIPEA(252mg, 1.95mmol)를 DMF(4 mL)에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고 EtOAc(35 mL*2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(50 mL*2)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 역 크로마토그래피(물 중의 CH3CN 5 내지 95 %)로 정제하여, 표제 화합물(170 mg, 78 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 2.25 min, m/z(M+H)+ = 565.0.
단계 4.(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-yl)벤즈아미드(170)
화합물 170c(170 mg, 0.300 mmol), Pd/C(60 mg, 55 % 물로 적신 탄소상의 10 % 팔라듐) 및 Pd(OH)2/C(60 mg, 20 % wt, ca 50 % 물)을 MeOH(5 mL)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 H2(1 atm)하에 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 원하는 화합물(35 mg, 27 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.23 min, m/z(M+H)+ = 431.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
실시 예 171
Figure pct00198
단계 1.(S)-벤질 4-(4-((4-(4-((1-시아노프로파일)카르바모일)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(171a)
170b(300mg, 0.59mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(98mg, 1.17mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 170의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 171a(50mg)을 15 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.64 min, m/z(M+H)+ = 579.3.
단계 2.(S)-N-(1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-yl)벤즈아미드(171)
171a(170 mg, 0.30 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 170의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 171(3.5 mg)을 10 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.90 min, m/z(M+H)+ = 445.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 9.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 4.92 - 4.90 (m, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 3.03 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 172
Figure pct00199
단계 1. 메틸4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트(172a)
1b(500mg, 3.09mmol) 및 2-(4-아미노-1H-피라졸)-1-일)에탄올(589 mg, 4.64 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 167의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 172a(1.2g, 조)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.41 min, m/z(M+H)+ = 354.2.
단계 2. 4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(172b)
172a(1.2g, 3.09mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 172b(380mg)을 38 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.61 min, m/z(M+H)+ = 340.2.
단계 3.(S)-N-(1-시아노프로파일)-4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(172)
172b(80mg, 0.24mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(30mg, 0.35mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 172(20mg)을 21 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.20 min, m/z(M+H)+ = 406.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 173
Figure pct00200
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(173)
화합물 113e(70mg, 0.16mmol), (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(43mg, 0.18mmol), HATU(91mg, 0.24mmol) 및 DIEA(62mg, 0.48mmol)를 DMF(1 mL)에서 혼합하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고 물(10 mL*3)로 세척하였다. 분리된 유기층을 농축 건조시키고 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 생성물(9.3 mg, 12 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.30 min, m/z(M+H)+= 488.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.94 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.66 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 6H) , 1.31 (s, 6H).
실시 예 174
Figure pct00201
단계 1. 벤질 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(174a)
벤질 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(10.0g, 42.50mmol) 및 MsCl(5.4g, 47.16 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 147의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 174a(13.20g)를 99 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.97 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H).
단계 2. 벤질 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(174b)
174a(13.5g, 43.13mmol) 및 4-니트로-1H-피라졸(4.14g, 36.64mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 147의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 174b(7.11g)을 58 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.20 - 2.17 (m, 2H), 1.95 - 1.92 (m, 2H)., 4.35-4.28(m, 3H), 2.99-2.88(m, 2H), 2.20-2.17(m, 2H), 1.95-1.92(m, 2H).
단계 3. 벤질 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(174c)
174b(7.11g, 21.55mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 89의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 174c(6.4g)을 98 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.20 min, m/z(M+H)+ = 301.2.
단계 4. 4-(2-((1-(1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(174d)
174c(2.35g, 7.83mmol) 및 40b(1.5g, 6.02mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 64의 단계 6과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 174d(2.2g)을 71.4 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.23 min, m/z (M-H)- = 511.1.
단계 5.(S)-벤질 4-(4-((4-(4-((1-시아노-2-메틸프로필)카르바모일)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(174e)
174d(100mg, 0.20mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(106mg, 0.39mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 174e(100mg)을 86 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.64 min, m/z(M+H)+ = 593.2.
단계 6.(S)-N-(1-시아노-2-메틸프로필)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(174f)
174e(100 mg, 0.17 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 170의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 174f(50 mg)을 68 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.13 min, m/z(M+H)+ = 459.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.93 (br s, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (s, 1H), 3.24 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.15 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 7.(S)-N-(1-시아노-2-메틸프로필)-4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(174)
화합물 174f(50 mg, 0.11 mmol), 37 % aq. 포름알데히드(1 방울) 및 Pd/C(50mg, 55 % 물로 적신 탄소상의 10 % 팔라듐)을 MeOH(3mL)에 현탁시켰다. 반응물을 H2(50psi) 분위기 하에 40℃에서 4 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 화합물(7.8 mg, 15 % yeild)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.07 min, m/z(M+H)+= 473.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.07 - 5.04 (m, 1H),4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 2.03 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시 예 175
Figure pct00202
단계 1.(S)-벤질 4-(4-((4-(4-((1-시아노부틸)카르바모일)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(175b)
170b(150mg, 0.29mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(95mg, 0.35mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 175b(173mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.67 min, m/z(M+H)+ = 593.3.
단계 2.(S)-N-(1-시아노부틸)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-yl)벤즈아미드(175)
175b(170mg, 0.29mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 175(3mg)을 2 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.98 min, m/z(M+H)+ = 459.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 4.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.02 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 4H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 176
Figure pct00203
(S)-N-(1-시아노부틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(176)
175b(170 mg, 0.29 mmol) 및 37 % aq. 포름알데히드(1 방울)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 174의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 176(10 mg)을 8 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.17 min, m/z(M+H)+= 473.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H), 9.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 1H), 2.62 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 6H), 1.49 - 1.44 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 177
Figure pct00204
단계 1. 메틸4-(5-클로로-2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(177a)
34b(534mg, 1.89mmol) 및 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민(400mg, 2.84mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 69의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 177a(305mg)를 42 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.20 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H).
단계 2. 4-(5-클로로-2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(177b)
177a(154mg, 0.30mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 177b(149mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.42 min, m/z(M+H)+= 373.9;
단계 3.(S)-4-(5-클로로-2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(177)
177b(160mg, 0.43mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(208mg, 0.86mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 177(4mg)을 2 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.36 min, m/z(M+H)+= 426.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 5H), 7.51 (s, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.56 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
실시 예 178
Figure pct00205
단계 1. 4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조산(178b)
4-보로노-2-플루오로벤조산(1.0g, 5.43mmol) 및 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(1.3 g, 8.07 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 35의 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 178b(1.2g)를 83 % 수율로 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
단계 2. 2-플루오로-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(178c)
178b(1.2g, 4.51mmol) 및 1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민(76 mg, 3.40 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 69의 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 178c(900mg)을 58 % 수율로 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.45 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 2H), 7.63- 7.61 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 4.70 - 4.67 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.17 (s, 6H).
단계 3. N-(시아노메틸)-2-플루오로-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(178)
178c(450mg, 0.99mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(117mg, 1.26mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 178(269.1mg)을 55 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 3.75 min, m/z(M+H)+= 492.3. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 9.10 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.91 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.17 (s, 6H).
실시 예 179
Figure pct00206
(S)-N-(1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(179)
113e(70mg, 0.16mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(20mg, 0.24mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 179(8.9mg)을 11 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 8.86 min, m/z(M+H)+= 502.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (s, 1H), 9.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 4H), 1.65 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.17 (s, 6H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시 예 180
Figure pct00207
단계 1. 벤질(S)-(2-아미노-1-시클로프로필-2-옥소에틸)카르바메이트(180b)
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-시클로프로필 아세트산 180a(1.4 g, 5.62 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 187의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 180b(1.16g)을 83 % 수율로 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.30 (m, 7H), 6.98 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.02 - 0.99 (m, 1H), 0.47 - 0.39 (m, 3H), 0.22 - 0.27 (m, 1H).
단계 2. 벤질(S)-(시아노(시클로프로필)메틸)카르바메이트(180c)
180b(1.16g, 4.68mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 187의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 180c(0.78g)를 72 % 수율로 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 5H), 5.20 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.44 (br.s, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.57 - 0.52 (m, 2H).
단계 3.(S)-2-아미노-2-시클로프로필 아세토니트릴(180d)
180c(0.78g, 3.39mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 187의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 180d(0.30g)을 91 % 수율로 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.56 - 3.54 (m, 1H), 1.23 - 1.21 (m, 1H), 0.68 - 0.66 (m, 2H), 0.49 - 0.48 (m, 2H).
단계 4. 벤질(S)-4-(4-((4-(4-((시아노(시클로프로필)메틸)카르바모일)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-yl)피페리딘-1-카르복실레이트(180e)
191b(150mg, 0.29mmol) 및 (S)-2-아미노-2-시클로프로필 아세토니트릴(S)-2-아미노-2-시클로프로필 아세토니트릴(43 mg, 0.44 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 180e(170mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.37 min, m/z(M+H)+ = 591.4.
단계 5.(S)-N-(시아노(시클로프로필)메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(180)
180e(170 mg, 0.29 mmol) 및 포름알데히드(44 mg, 1.45 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 176의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 180(11.9 mg)을 8 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.07 min, m/z(M+H)+ = 471.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 2.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 4H), 1.53 - 1.49 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 3H), 0.46 - 0.43 (m, 1H).
실시 예 181
Figure pct00208
단계 1. 4-(5-클로로-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-yl)벤조산(181a)
1,4-디옥산(5 mL) 중의 113d(300mg, 1.3mmol), 4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)벤조산(349mg, 1.3mmol) 및 TsOH(22mg, 0.13mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 역 크로마토그래피(물 중의 5 내지 95 % ACN)로 정제하여, 표제 생성물(200 mg, 34 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.16 min, m/z(M+H)+ = 456.1.
단계 2. 4-(5-클로로-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-yl)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(181)
181a(60mg, 0.13mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(36mg, 0.39mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 181(10mg)을 16 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 8.80 min, m/z(M+H)+ = 494.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.56 - 6.54 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.08 (dd, J = 2.8 Hz, 12.4 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).
실시 예 182
Figure pct00209
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드(182)
181a(70 mg, 0.15 mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(18 mg, 0.22mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 182(30 mg)을 38 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 4.06 min, m/z(M+H)+ = 522.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (s, 3H), 7.57 (s, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 4H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.17 (s, 6H) , 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 183
Figure pct00210
단계 1. 메틸4-(5-클로로-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(183a)
화합물 165b(300 mg, 0.58 mmol)를 EtOAc(4 mL, 1N) 중의 HCl(g)의 혼합물에 용해시키고 EtOAc(2 mL)를 30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 prep-HPLC로 정제하여, 표제 생성물(241 mg, 100 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.73 min, m/z(M+H)+ = 413.1.
단계 2. 벤질 4-(4-((5-클로로-4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(183b)
DCM(5mL) 중의 183a(241mg, 0.58mmol) 및 DIPEA(150mg, 1.16mmol)의 혼합물에, CbzCl(129mg, 0.75mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 DCM(10 mL*2)으로 추출하였다. 분리된 유기층을 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여, 표제 생성물(320 mg, 100 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.73 min, m/z(M+H)+ = 547.1.
단계 3. 4-(2-((1-(1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)벤조산(183c)
183b(320mg, 0.58mmol) 및 LiOH·H2O(98mg, 2.34mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 183c(300mg)을 97 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.32 min, m/z(M+H)+ = 533.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.94 - 7.83 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H).
단계 4.(S)-벤질 4-(4-((5-클로로-4-(4-((1-시아노프로파일)카르바모일)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(183d)
183c(150 mg, 0.28 mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(47 mg, 0.56mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 183d(100 mg)을 59 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.70 min, m/z(M+H)+ = 599.2.
단계 5.(S)-4-(5-클로로-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드(183)
화합물 183d(100mg, 0.17mmol), Pd/C(30mg, 55 % 물로 적신 탄소상의 10 % 팔라듐) 및 Pd(OH)2(30mg, 20 % wt)를 MeOH(4mL)에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 H2(50psi)하에 4 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(방법 A)로 정제하여 황색 고체로서 표제 생성물(35 mg, 44 % 수율)을 얻었다. LC-MS (방법 1): tR = 3.28 min, m/z(M+H)+ = 465.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.23 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.15 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.19 (t, J =7.2 Hz, 3H).
실시 예 184
Figure pct00211
단계 1. 메틸4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(184a)
화합물 1b(1.0g, 3.81mmol)), 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(824mg, 4.58mmol) 및 TsOH(66mg, 0.38mmol)를 n-BuOH(10 mL)에 용해하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하여 잔류물을 수득하고, 이를 FCC(용리액:DCM:MeOH 100:1 내지 10:1)에 의해 추가로 정제하여 원하는 조 생성물(700mg, 45 % 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.46 min, m/z(M+H)+ = 407.2.
단계 2. 4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(184b)
184a(650mg, 1.60mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 184b(253mg)을 40 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.97 min, m/z(M+H)+ = 393.2.
단계 3.(S)-N-(1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(184)
184b(253 mg, 0.645 mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(82 mg, 0.968mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 184(141.5 mg)을 48 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.95 min, m/z(M+H)+ = 459.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H), 9.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 2.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 6H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시 예 185
Figure pct00212
단계 1. 4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)벤조산(185b)
167a(500 mg, 1.86 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노-1H-피라졸-1-카르복실레이트(340 mg, 1.86 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 167의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 185b(3.6 g, 조)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.94 min, m/z (M-H)+ = 314.1.
단계 2.(S)-4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드(185)
185b(80mg, 0.25mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(43mg, 0.50mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 185(7.3mg)을 7 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 10.05 min, m/z(M+H)+ = 382.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.51 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 - 7.87 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 44.91 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 186
Figure pct00213
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(186)
167b(60mg, 0.17mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(63mg, 0.26mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 186(16.4mg)을 23 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.46 min, m/z(M+H)+ = 412.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 9.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 - 7.89 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 5.04 - 5.00 (m, 1H), 4.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 187
Figure pct00214
단계 1.(S)-벤질(1-아미노-3-메톡시-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(187b)
화합물 187a(400mg, 1.58mmol) 및 N-메틸모르 폴린(6.40g, 63.2mmol)을 THF(10mL)에 용해시킨 다음, 메티 클로로포르메이트(558mg, 5.53mmol)를 적가하였다. 반응물을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하였다. 그리고,여과액을 -20℃로 냉각하였다. 이어서, 수산화 암모늄(H2O 중의 28 % NH3)을 -20℃에서 여과액에 첨가하였다. 이 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 5 mL의 EtOAc로 분쇄하고 20 분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(208 mg, 52 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 - 7.29 (m, 7H), 7.12 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.21 (s, 3H).
단계 2.(R)-벤질(1-시아노-2-메톡시에틸)카르바메이트(187c)
DMF(4mL) 중의 화합물 187b(200mg, 0.790mmol)의 용액에, 0℃에서 1 시간 동안 POCl3(1ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음 따뜻한 물(100 mL)로 켄칭시켰다. 반응 용액을 EtOAc(50 mL*2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(100 mL*4)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조하여 원하는 화합물(165 mg, 89 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 3.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H).
단계 3.(R)-2-아미노-3-메톡시프로판니트릴(187d)
화합물 187c(165 mg, 0.700 mmol), Pd/C(25 mg, 55 % 물로 적신 탄소상의 10 % 팔라듐) 및 Pd(OH)2(25 mg, 20 % wt, ca. 50% 물로 적셔짐)을 EtOAc(4 mL)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 H2(50psi)하에 7 시간 동안 40℃에서 교반한 다음, RT로 냉각하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축 건조하여 원하는 화합물(65 mg, 93 % 수율)을 황색 오일로 수득하였다. H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.30 (s, 2H).
단계 4.(R)-N-(1-시아노-2-메톡시에틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(187)
93b(40mg, 0.12mmol) 및 187d(14mg, 0.14mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 187(2.3mg)을 11 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.14 min, m/z(M+H)+ = 418.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 5.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.07 - 1.01 (m, 4H).
실시 예 188
Figure pct00215
단계 1.(S)-4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(188)
185b(65mg, 0.21mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(102mg, 0.42mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 188(8.7mg)을 11 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.56 min, m/z(M+H)+ = 368.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.57 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 - 7.93 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 5.12 - 5.05 (m, 1H), 1.63 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
실시 예 189
Figure pct00216
단계 1. 메틸4-(5-클로로-2-((1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(189b)
3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴(360mg, 2.65mmol) 및 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴(500 mg, 1.77 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 189b(300mg)을 44 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.53 min, m/z(M+H)+ = 383.1.
단계 2. 4-(5-클로로-2-((1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(189c)
189b(300mg, 0.78mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 189c(288mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.30 min, m/z(M+H)+ = 369.1.
단계 3.(S)-4-(5-클로로-2-((1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(189)
189c(80mg, 0.22mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(63mg, 0.26mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 189(12.9mg)을 14 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.09 min, m/z(M+H)+ = 421.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.92 (s, 1H), 9.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 - 7.85 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 190
Figure pct00217
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드(190)
189c(80mg, 0.22mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(22mg, 0.26mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 190(19.8mg)을 21 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 8.73 min, m/z(M+H)+ = 435.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.92 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 - 7.86 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 4.91 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 191
Figure pct00218
단계 1.(S)-벤질(1-시아노-2-메틸프로필)카르바메이트(191b)
191a(5g, 20mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 187의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 191b(4.11g)을 89 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2.(S)-2-아미노-3-메틸부탄니트릴(191c)
191b(2g, 8.6mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 187의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 191c(700mg)을 83 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 0.95 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
단계 3.(S)-N-(1-시아노-2-메틸프로필)-4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(191)
172b(60mg, 0.18mmol) 및 191b(73mg, 0.27mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 4 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 191(50mg)을 53 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.78 min, m/z(M+H)+ = 420.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 9.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 4.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시 예 192
Figure pct00219
(S)-N-(1-시아노부틸)-4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(192)
172b(60mg, 0.18mmol) 및 (S)-2-아미노펜탄니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(57mg, 0.21 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 192(18.2mg)을 24.6 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 7.34 min, m/z(M+H)+ = 420.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 9.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 4.97 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 193
Figure pct00220
(S)-N-(1-시아노프로파일)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(193)
93b(70.0 mg, 0.21 mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(35.0 mg, 0.42mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 193(14.0 mg)을 17 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.70 min, m/z(M+H)+= 402.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 4H).
실시 예 194
Figure pct00221
(S)-N-(시아노(시클로프로필)메틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(194)
180d(26mg, 0.27mmol) 및 60b(60mg, 0.18mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 194(5.6mg)을 7.5 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 3.47 min, m/z(M+H)+= 414.2. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 4H), 0.85 - 0.72 (m, 2H), 0.68 - 0.60 (m, 2H).
실시 예 195
Figure pct00222
N-((S)-1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(195)
166a(40mg, 0.10mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(13mg, 0.15mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 195(2.1mg)을 4.5 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.49 min, m/z(M+H)+ = 458.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 9.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 5.39 - 5.35 (m, 1H), 4.90 - 4.92 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 196
Figure pct00223
(R)-4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(196)
60b(588mg, 1.63mmol) 및 (R)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(791mg, 3.27 mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 196(380mg)을 58 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.40 min, m/z(M+H)+ = 408.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 9.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 5.04 - 5.00 (m, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 - 0.91 (m, 4H).
실시 예 197
Figure pct00224
(S)-N-(1-시아노-2-메틸프로필)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(197)
93b(50mg, 0.15mmol) 및 (S)-2-아미노-3-메틸부탄니트릴(S)-2-아미노-3-메틸부탄니트릴(S)-2-아미노-3-메틸부탄니트릴(29 mg, 0.30 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 197(9mg)을 15 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.59 min, m/z(M+H)+ = 416.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 6H), 1.16 - 1.15 (m, 2H), 1.07 - 1.03 (m, 2H).
실시 예 198
Figure pct00225
(R)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(198)
113e(100mg, 0.23mmol) 및 (R)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(72mg, 0.29mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 198(36mg)을 32 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 3.33 min, m/z(M+H)+= 488.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 9.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.66 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.17 (s, 6H).
실시 예 199
Figure pct00226
(S)-4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(199)
4e(80mg, 0.27mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(131mg, 0.54mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 199(10mg)을 11 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 4.44 min, m/z(M+H)+ = 348.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 - 7.56 (m, 2H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.57 (d, J =7.2 Hz, 3H).
실시 예 200
Figure pct00227
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(200)
172b(50mg, 0.15mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(53mg, 0.22mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 4 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 200(24.4mg)을 42 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.04 min, m/z(M+H)+ = 392.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 5.04 - 5.00 (m, 1H), 4.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 201
Figure pct00228
(S)-N-(1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(201)
75b(70.0 mg, 0.18 mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(46.2 mg, 0.55mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 201(15.0 mg)을 18 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.50 min, m/z(M+H)+= 446.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 9.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 4.93 - 4.91 (m, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 3.94 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m. 6H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 202
Figure pct00229
단계 1.(S)-벤질(1-아미노-1-옥소 펜탄-2-일)카르바메이트(202b)
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)펜타노익산(5.0g, 19.9mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 187의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 202b(2.8g)을 56 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.32 min, m/z(M+H)+= 251.1.
단계 2.(S)-벤질(1-시아노부틸)카르바메이트(202c)
202b(2.8g, 11.1mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 187의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 202c(2.0g)을 80 % 수율로 합성하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.52 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3.(S)-2-아미노펜탄니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(202d)
202c(2.0g, 8.62mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 187의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 202d(940mg)을 41 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 3H), 7.5 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.55 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4.(S)-N-(1-시아노부틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(202)
202d(58 mg, 0.21 mmol) 및 93b(60 mg, 0.18 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 202(8.0 mg)을 11 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.33 min, m/z(M+H)+= 416.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 5.02 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 2H), 1.03 - 1.01 (m, 7H).
실시 예 203
Figure pct00230
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드(203)
39b(60.0mg, 0.15mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(38mg, 0.45mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 203(13.0mg)을 19 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.02 min, m/z(M+H)+= 466.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 4.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m. 6H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 204
Figure pct00231
단계 1. 4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(204a)
EtOAc(5 mL) 중의 화합물 1d(600 mg, 1.25 mmol)의 용액에, EtOAc(2 N, 3 mL) 중의 HCl(g) 용액을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 원하는 화합물(467 mg, 90 % 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.08 min, m/z(M+H)+= 379.4.
단계 2. 4-(2-((1-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(204b)
화합물 204a(467mg, 1.13mmol), 2-브로모에탄올(231mg, 1.85mmol) 및 TEA(623mg, 6.18mmol)를 DMF(3mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 역 크로마토그래피(물 중의 CH3CN 5 내지 95 %)로 정제하여 원하는 화합물(470 mg, 98 % 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.81 min, m/z(M+H)+= 423.5.
단계 3.(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(204)
204b(100mg, 0.24mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(87mg, 0.36mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 204(10mg)을 9 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.52 min, m/z(M+H)+= 475.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H), 9.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 5.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.8, 3H).
실시 예 205
Figure pct00232
단계 1. 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄설포네이트(205a)
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(11.0g, 69.6mmol) 및 트리에틸아민(10.5g, 103.9mmol)을 DCM(50mL)에 용해하였다. 반응물을 빙수 조에서 냉각시키고 질소 분위기 하에 메탄설포닐 클로라이드(9.52g, 83.5mmol)를 적가하여 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(200 mL)로 처리하고 DCM(100 mL*2)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산(50 mL)으로 재결정하여 표제 화합물(15.9 g, 수율 97 %)을 백색 고체로 수득하였다. 화합물은 정제없이 직접 사용되었다.
단계 2. 4-니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸(205b)
205a(7.8g, 33mmol) 및 4-니트로-1H-피라졸(7.5g, 66mmol))을 출발 물질로 사용하여 실시 예 68의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 205b(8.34g)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.25 min, m/z(M+H)+ = 254.2.
단계 3. 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-아민(205c)
205b(4.2g, 16.6mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 68의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 205c(2.1g)을 56 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.11 - 1.86 (m, 4H), 1.87 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 2H).
단계 4. 4-(2-((1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(205d)
205c(1.1g, 4.9mmol) 및 40b(1.0g, 4.1mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 205d(750mg)을 42 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.89 (s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.78 - 1.65 (m, 4H).
단계 5. 4-(5-메틸-2-((1-(4-옥소시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(205e)
화합물 205e(300 mg, 0.69 mmol) 및 aq. HCl(6N, 0.2 mL)을 CH3CN(2 mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 역 크로마토그래피(물 중의 CH3CN 5 % 내지 95 %)로 정제하여 원하는 화합물(240 mg, 89 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.30 min, m/z(M+H)+ = 392.2.
단계 6. 4-(2-((1-(4-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(205f)
MeOH 및 DCM(9mL, V:V = 2:1) 중의 205e(240mg, 0.61mmol)의 용액에, NaBH4(47mg, 1.22mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 아세톤으로 켄칭하고 농축 건조하여 원하는 화합물을 수득하였다(240 mg, 100 % 수율). LC-MS (방법 3): tR = 0.47 min, m/z(M+H)+ = 394.0.
단계 6.(S)-N-(1-시아노프로파일)-4-(2-((1-(4-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(205)
205f(100 mg, 0.25 mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(25 mg, 0.30mmol))을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 205(4.0 mg)을 4 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.89 min, m/z(M+H)+ = 460.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 4.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 6H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 206
Figure pct00233
(S)-4-(5-클로로-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(206)
181a(70mg, 0.15mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(53mg, 0.22mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 206(30mg)을 39 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.90 min, m/z(M+H)+ = 508.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 9.28 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 3H), 7.58 (s, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 3.2 Hz, 12.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.17 (s, 6H).
실시 예 207
Figure pct00234
N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(207)
119b(100mg, 0.23mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(21mg, 0.23mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 207(13.7mg)을 13 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 7.44 min, m/z(M+H)+ = 475.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 9.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 4H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H).
실시 예 208
Figure pct00235
단계 1.(R)-벤질(1-아미노-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트(208b)
화합물 208a(5.0g, 21mmol), NH4Cl(1.7g, 3.1mmol), HOBT(8.5g, 63mmol), EDCI(12.1g, 63mmol) 및 DIPEA(8.1g, 63mmol)를 DMF(50 mL)에서 용해하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(400 mL)로 희석하고 EtOAc(400 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수(200 mL*2)로 세척하고 농축하여 표제 화합물(4.8 g, 수율 96 %)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.98 min, m/z(M+H)+= 237.1.
단계 2.(R)-벤질(1-시아노프로파일)카르바메이트(208c)
208b(500 mg, 2.1 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 187의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 208c(400 mg)을 87 % 수율로 합성하였다. tR = 1.30 분, m/z(M+H)+ = 219.1.
단계 3.(R)-2-아미노부탄니트릴(208d)
208c(400mg, 1.7mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 187의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 208d(144mg)을 100 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.63 - 3.60 (m, 1H), 1.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4.(R)-N-(1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(208)
113e(100mg, 0.23mmol) 및 208d(25mg, 0.30mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 208(46mg)을 40 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.71 min, m/z(M+H)+= 502.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 9.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 4H), 1.65 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.17 (s, 6H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시 예 209
Figure pct00236
(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(4-히드록시시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(209)
205f(50mg, 0.13mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(37 mg, 0.15mmol)를 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 209(4.3mg)을 7 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.23 min, m/z(M+H)+ = 446.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 4H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 - 1.23 (m, 2H).
실시 예 210
Figure pct00237
단계 1. Tert-부틸 3-(4-((4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(210a)
tert-부틸 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.2g, 3.82mmol) 및 1b(1.2g, 4.58mmol)을 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 210a(680mg)를 36 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.70 min, m/z(M+H)+ = 493.5.
단계 2. 메틸4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(210b)
210a(860mg, 1.38mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 3의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 210b(542mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.36 min, m/z(M+H)+ = 393.4.
단계 3. 벤질 3-(4-((4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(210c)
210b(300mg, 0.77mmol) 및 벤질 카르 보노 클로 리 데이트(196mg, 1.15mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 170의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 210c(180mg)를 45 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.69 min, m/z(M+H)+ = 527.5.
단계 4. 4-(2-((1-(1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(210d)
210c(180mg, 0.34mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 170의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 210d(175mg)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.28 min, m/z(M+H)+ = 513.5.
단계 5. 벤질 3-(4-((4-(4-(((S)-1-시아노프로파일)카르바모일)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(210e)
210d(170mg, 0.33mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(84mg, 1.0mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 170의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 210e(115mg)을 60 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 1.59 min, m/z(M+H)+ = 579.6.
단계 6. N-((S)-1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-yl)벤즈아미드(210)
화합물 210e(115mg, 0.2mmol), Pd/C(57mg, 55 % 물로 적신 탄소상의 10 % 팔라듐) 및 Pd(OH)2(57mg)를 MeOH(3mL)에 용해하였다. 상기 혼합물을 H2(1 atm) 분위기 하에 밤새 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 화합물(40 mg, 수율:45 %)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.14 min, m/z(M+H)+ = 445.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 9.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.97-1.79 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 211
Figure pct00238
N-((S)-1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(211)
화합물 210(30 mg, 0.07 mmol), 37 % aq. 포름알데히드(1 방울) 및 NaBH3CN(17mg, 0.27mmol)을 MeOH(2mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 Prep-HPLC(방법 A)로 정제하여, 표제 화합물(10 mg, 32 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.13 min, m/z(M+H)+= 459.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 9.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.97 - 2.98 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 1H), 2.41 - 2.22 (m, 7H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.56 (m, 3H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 212
Figure pct00239
단계 1. 벤질 4-(4-((4-(4-((시아노메틸)카르바모일)페닐)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(212a)
170b(160mg, 0.31mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(35mg, 0.38mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 212a(120mg)을 71 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.53 min, m/z(M+H)+ = 551.2.
단계 2. N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(212)
212a(120 mg, 0.22 mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 170의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 212(5.9 mg)을 6 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.46 min, m/z(M+H)+ = 417.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 9.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H).
실시 예 213
Figure pct00240
(R)-N-(1-시아노-2-메톡시에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(213)
48c(40mg, 0.10mmol) 및 (R)-2-아미노-3-메톡시프로판니트릴(R)-2-아미노-3-메톡시프로판니트릴(12 mg, 0.10 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 213(7.7mg)을 16 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.86 min, m/z(M+H)+ = 475.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.90 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 5H), 2.02 - 1.91 (m, 4H).
실시 예 214
Figure pct00241
단계 1. 메틸4-(5-클로로-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(214a)
165b(1.5g, 2.9mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 71의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 214a(1.2g)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.70 min, m/z(M+H)+ = 413.1.
단계 2. 메틸4-(2-((1-(1-(2-아세 톡시 아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)벤조에이트(214b)
214a(1.2g, 2.9mmol) 및 2-아세톡시아세트산(682mg, 5.8mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 119의 단계 1과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 214b(1.0g)을 67 % 수율로 합성하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.23 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 2H).
단계 3. 4-(5-클로로-2-((1-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(214c)
214b(1.0g, 1.9mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레가트(749mg, 5.85mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 119의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 214c(860mg)을 94 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.00 min, m/z(M+H)+ = 457.1.
단계 4.(S)-4-(5-클로로-2-((1-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(214)
214c(120mg, 0.26mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(64mg, 0.26mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 119의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 214(12.9mg)을 10 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 8.61 min, m/z(M+H)+ = 509.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 9.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 - 7.85 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.54 (4, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.77 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 215
Figure pct00242
(S)-N-(시아노(시클로프로필)메틸)-4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(215)
172b(80mg, 0.22mmol) 및 (S)-2-아미노-2-시클로프로필 아세토니트릴(S)-2-아미노-2-시클로프로필 아세토니트릴(25 mg, 0.26 mmol)을 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 215(30mg)을 33 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.10 min, m/z(M+H)+ = 418.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 3H), 0.47 - 0.42 (m, 1H).
실시 예 216
Figure pct00243
단계 1. 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴(216a)
4-니트로-1H-피라졸(10g, 88.5mmol), 아크릴로 니트릴(9.85g, 185.8mmol) 및 DBU(53.8g, 354.0mmol)를 CH3CN(50mL)에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O(100 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL*2)로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여 원하는 생성물(1.8 g, 12 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 2. 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴(216b)
216a(1.8g, 10.8mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 116의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 216b(1.2g)을 82 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.25 min, m/z(M+H)+ = 137.1.
단계 3. 4-(2-((1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(216c)
216b(525mg, 3.86mmol) 및 40b(480mg, 1.93mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 216c(200mg)을 30 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.95 min, m/z(M+H)+ = 349.1.
단계 4.(S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(216)
216c(60mg, 0.17mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(50 mg, 0.21 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 216(21.4mg)을 31 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 8.53 min, m/z(M+H)+ = 401.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 217
Figure pct00244
(S)-4-(2-((1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드(217)
216c(60 mg, 0.17 mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(17 mg, 0.21mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 217(20.2 mg)을 28 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 7.70 min, m/z(M+H)+ = 415.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.48 (s, 1H), 9.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 4.91 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 218
Figure pct00245
4-(5-클로로-2-((1-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드(218)
214c(120mg, 0.26mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(24mg, 0.26mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 218(10.2mg)을 8 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 8.12 min, m/z(M+H)+ = 495.1. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 9.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96 - 7.83 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 4H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.99 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H).
실시 예 219
Figure pct00246
(S)-N-(1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(219)
2b(60 mg, 0.19 mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(32 mg, 0.38mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 219(29.8 mg)을 42 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 2.85 min, m/z(M+H)+= 376.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 9.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시 예 220
Figure pct00247
(S)-4-(5-클로로-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드(220)
34d(60mg, 0.18mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(30mg, 0.36mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 4 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 220(7.5mg)을 10 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 3.25 min, m/z(M+H)+= 396.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 221
Figure pct00248
(R)-N-(1-시아노-2-메톡시에틸)-4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(221)
172b(50mg, 0.15mmol) 및 (R)-2-아미노-3-메톡시프로판니트릴(R)-2-아미노-3-메톡시프로판니트릴(30 mg, 0.30 mmol)을 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 221(4mg)을 6 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.97 min, m/z(M+H)+ = 422.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 9.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 5.25 - 5.20 (m, 1H), 4.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시 예 222
Figure pct00249
N-에틸-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(222)
2b(80mg, 0.26mmol) 및 에탄아민 하이드로클로라이드(42mg, 0.52mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 4 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 222(18.7mg)을 21 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.18 min, m/z(M+H)+= 337.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 223
Figure pct00250
N-이소프로필-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(223)
2b(70mg, 0.23mmol) 및 프로판-2-아민(41mg, 0.68mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 223(10.3mg)을 13 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 2.92 min, m/z(M+H)+= 351.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.97 - 5.95 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
실시 예 224
Figure pct00251
(S)-N-(1-시아노에틸)-2-플루오로-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(224)
178c(450mg, 0.99mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(315mg, 1.26mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 224(134.4mg)을 27 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 3.45 min, m/z(M+H)+= 506.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 9.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 2H), 1.66 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.17 (s, 6H).
실시 예 225
Figure pct00252
N-((S)-1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-((R * )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(225)
169a(101mg, 0.25mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(27mg, 0.32mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 225(53mg)을 47 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 3.87 min, m/z(M+H)+= 458.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 9.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 5.38 - 5.33 (m, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 226
Figure pct00253
단계 1. N-((S)-1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-((S * )-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸)-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드(226)
168d(101mg, 0.25mmol) 및 (S)-2-아미노부탄니트릴(27mg, 0.32mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 226(50mg)을 44 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR= 3.77 min, m/z(M+H)+= 458.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 9.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 5.38 - 5.33 (m, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 227
Figure pct00254
단계 1. 4-니트로-1-프로파일-1H-피라졸(227b)
화합물 4a(5.0g, 44.2mol), 1-브로모프로판(10.8g, 87.8mmol) 및 K2CO3(18.3g, 132.6mmol)를 DMF(25mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(150 mL*3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 농축 건조하여 표제 화합물(5.0 g, 수율 73 %)을 무색 오일로 수득하였다.
단계 2. 1-프로파일-1H-피라졸-4-아민(227c)
227b(5.0g, 32.3mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 227c(4.04g)을 100 % 수율로 합성하였다. δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (br.s, 1H), 3.33 (br.s, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 3. 4-(5-클로로-2-((1-프로파일-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(227d)
167a(4.54g, 36.3mmol) 및 227c(7.46g, 27.9mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 64의 단계 6과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 227d(8.4g)을 84 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 13.20 (br.s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4.(S)-4-(5-클로로-2-((1-프로파일-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(227)
227d(4.20g, 11.76mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(3.42g, 14.12 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 227(3.13g)을 65 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 3.64 min, m/z(M+H)+= 410.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 9.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.72 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 228
Figure pct00255
단계 1. 4-(5-클로로-2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(228a)
167a(2.22g, 8.31mmol) 및 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민(1.35 g, 10.8 mmol)을 사용하여 실시 예 64의 단계 6과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 228a(1.6g)을 54 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
단계 2.(S)-4-(5-클로로-2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(228)
228a(500 mg, 1.40 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(520mg, 2.10mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 228(290.3 mg)을 51 % 수율로 합성하였다.LC-MS (방법 1): tR = 3.65 min, m/z(M+H)+= 410.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H), 9.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시 예 229
Figure pct00256
단계 1. 4-(5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(229a)
167a(4.6g, 17.2mmol) 및 1-에틸-1H-피라졸-4-아민(2.5 g, 22.5 mmol)을 사용하여 실시 예 64의 단계 6과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 229a(3.0g)을 51 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2.(S)-4-(5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드(229)
229a(3.0g, 8.75mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(2.54g, 10.5mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 229(1.73g)을 50 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 1): tR = 9.36 min, m/z(M+H)+= 396.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 9.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시 예 230
Figure pct00257
단계 1.(Cis)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온 252b 및 (Trans)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온(230c)
물(60 mL) 중의 230a(25.0 g, 0.17 mol)의 혼합물에, 0℃에서 아세트알데히드(15.8 g, 0.36 mol)를 첨가하였다. 이 온도에서 20 분 동안 교반한 후, 벤질아민(20.0g, 0.19mol)을 상기 반응물에 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O(300mL)로 희석하고 EtOAc(300mL*3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수(200 mL)로 세척한 다음, 농축 건조하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔상의 크로마토그래피(용리: PE:EtOAc = 10:1)로 2 회 정제하여, 표제 화합물 230b(1.29g, 수율 4 %) 및 230c(12.5 g, 수율 34 %)를 황색 오일로 수득하였다.
Compound 230b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 3.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Compound 230c: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.05 - 3.03 (m, 2H), 2.22 - 2.25 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
단계 2. Tert-부틸 2-(trans-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-일리덴)히드라진-1-카르복실레이트(230d)
화합물 230c(3.31g, 15.2mmol), tert-부틸 히드라진카르복실레이트(2.62g, 19.8mmol) 및 아세트산(912mg, 15.2mmol)을 DCM(30mL)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 물(30 mL*3)로 세척하였다. 분리된 유기층을 농축 건조하여 표제 화합물(4.3g, 수율 86 %)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.76 min, m/z(M+H)+= 332.2.
단계 3. Tert-부틸 2-(trans-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-일)히드라진-1-카르복실레이트(230e)
THF(40mL) 중의 230d(4.3g, 13.0mmol)의 용액에, BH3(30mL, THF 중의 1M)를 RT에서 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 밤새 교반하였다. MeOH(4 mL)를 반응에 조심스럽게 첨가하고 30 분 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 역 크로마토그래피(물 중의 5-95 % 아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물(2.6 g, 수율 60 %)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.57 min, m/z(M+H)+= 334.2.
단계 4. Trans-1-벤질-4-히드라진일-2,6-디메틸피페리딘 하이드로클로라이드(230f)
화합물 230g(2.6g, 7.8mmol)을 EtOAc(8mL, 2M) 중의 HCl(g) 용액에 용해하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고 필터 케이크를 건조시켜, 표제 화합물(2.65 g, 수율 99 %)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (방법 3): tR = 0.26 min, m/z(M+H)+= 234.2.
단계 5. Trans-1-벤질-2,6-디메틸-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘(230g)
DMF(20 mL) 중의 230f(2.12 g, 6.24 mmol)의 용액에, 니트로말론알데히드 나트륨(870 mg, 6.24 mmol) 및 TMSCl(8 mL)을 RT에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL*3)로 추출하였다. 분리된 수성층을 pH = 7로 조정하고 EtOAc(100 mL*3)로 추출하였다. 합해진 유기층을 농축 건조시켜 표제 화합물(433 mg, 수율 23 %)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 3.86 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 6H).
단계 6. 1-(Trans-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(230h)
230g(433mg, 1.38mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 230h(150mg)을 57 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.3, 3H).
단계 7. 4-(2-((1-(Trans-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(230i)
230h(150mg, 0.77mmol) 및 40b(160mg, 0.64mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 64의 6 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 230i(120mg)을 46 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08 - 2.05 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
단계 8. N-((S)-1-시아노에틸)-4-(2-((1-(trans-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(230)
230i(50mg, 0.12mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(36 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 230(22.8mg)을 46 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. LCMS (방법 2): tR = 2.11 min, m/z(M+H)+= 459.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 5.04 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 5H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시 예 231
Figure pct00258
단계 1. Tert-부틸 2-(cis-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-일리덴)히드라진-1-카르복실레이트(231a)
230b(1.29g, 5.9mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트(1.02g, 7.7mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 230의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 231a(2.4g)을 100 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.17 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 2. Tert-부틸 2-(cis-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-일)히드라진-1-카르복실레이트(231b)
231a(2.4g, 7.25mmol) 및 BH3(9.4mL, THF 중의 1M)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 230의 단계 3과 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 231b(1.94g)을 81 % 수율로 합성하였다. LCMS (방법 3): tR = 1.36 min, m/z(M+H)+= 334.3.
단계 3. 트랜스-1-벤질-4-히드라진일-2,6-디메틸피페리딘(231c)
231b(1.94g, 5.38mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 230의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 231c(1.85g)을 99 % 수율로 합성하였다.
단계 4. (2S,4r,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘(231d) 및 (2S,4s,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘(231e)
231c(800mg, 2.35mmol) 및 니트로말론알데히드 나트륨(327 mg, 2.35 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시 예 230의 제 5 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 231d(160mg) 및 화합물 231e(180mg)를 각각 21 % 및 24 % 수율로 합성하였다.
Compound 231d: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 5H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.25 (d, J = 5.7 Hz, 6H).
Compound 231e: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 5H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
단계 5. 1-((2S,4s,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(231f)
출발 물질로서 231e(180mg, 0.57mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 231f(100mg)를 91 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 0.30 min, m/z(M+H)+= 195.2
단계 6. 4-(2-((1-((2S,4s,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(231g)
231f(100mg, 0.51mmol) 및 40b(152mg, 0.61mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 40의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 231g(207mg, 조)을 100 % 수율로 합성하였다. LC-MS (방법 3): tR = 1.00 min, m/z(M+H)+= 407.2;
단계 7. N-((S)-1-시아노에틸)-4-(2-((1-((2S,4s,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(231)
231g(100mg, 0.25mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(90mg, 0.37mmol))를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 231(16.6mg)을 14 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. LCMS (방법 2): tR = 3.80 min, m/z(M+H)+= 459.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (br.s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (br.s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.46 - 3.24 (m, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.88 - 1.56 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
실시 예 232
Figure pct00259
단계 1. 1-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(232a)
232d(160 mg, 0.51 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 4의 단계 2와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 232a(77 mg)을 77 % 수율로 합성하였다. LCMS (방법 3): tR = 0.31 min, m/z(M+H)+= 195.1.
단계 2. 4-(2-((1-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤조산(232b)
232a(77mg, 0.40mmol) 및 40b(116mg, 0.47mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 40의 단계 4와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 232b(60mg)을 38 % 수율로 합성하였다. LCMS (방법 3): tR = 1.02 min, m/z(M+H)+= 407.2.
단계 3. N-((S)-1-시아노에틸)-4-(2-((1-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드(232)
232b(50mg, 0.12mmol) 및 (S)-2-아미노프로판니트릴 4-메틸벤젠설포네이트(36 mg, 0.15 mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시 예 1의 최종 단계와 유사한 제조 절차를 이용함으로써, 화합물 232(15.7mg)을 28 % 수율로 합성하였다. 표제 화합물을 Prep-HPLC(방법 B)로 정제하였다. LCMS (방법 2): tR = 2.09 min, m/z(M+H)+= 459.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 9.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.70 (br.s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (br.s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 5.04 - 5.00 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 3.46 - 3.24 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 5H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시 예 233. 생물학적 활성 테스트
화합물을 JAK1, JAK2, JAK2V617F 및 TYK2에 대해 테스트하였다.
분석 포맷:JAK 활성은 미세 유체 분석에 의해 반응 완충액 50mM HEPES, 0.01 % Brij35, 10mM MgCl2, 2mM DTT에서 결정되었다. FAM 표지된 펩티드 기질의 인산화는 Caliper EZ Reader II(Perkin Elmer)에서 모니터링되었다. 효소(Carna Biosciences)의 각 배치에 대한 분석 조건은 펩티드 기질의 10 % 전환율을 얻도록 최적화되었다.
시험 화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM의 스톡 농도로 만들었다. 5 μM의 최고 농도를 가진 3 배 연속 희석된 화합물을 JAK1, JAK2, JAK2V617F 또는 TYK2와 함께 지정된 농도로 주위 온도에서 10 분 동안 사전-배양하였다. 분석 혼합물의 최종 DMSO 농도는 1 %였다. FAM 표지된 펩티드 기질(최종 농도 3μM)과 ATP(Km 또는 1mM 농도)를 순차적으로 첨가하여, 28℃에서 키나아제 반응을 시작하게 하였다. 50mM EDTA를 첨가하여 반응을 중단시켰다. JAK1, JAK2, JAK2V617F 및 TYK2에 대한 반응 시간은 각각 120 분, 20 분, 30 분 및 10 분이었다.
효소가 없는 테스트 플레이트의 웰은 100 % 억제로 정의되었다. 그리고, 화합물이 없지만 동등한 DMSO가 있는 웰은 억제 없음으로 정의되었다. 억제율은 다음 공식에 의해 계산되었다.
% 억제율 =(전환최대-전환샘플)/(전환최대-전환최소)*100
전환최대는 화합물을 첨가하지 않은 포지티브 웰에서의 전환율을 의미하다.
전환최소는 효소를 첨가하지 않은 웰에서의 전환율을 의미하다.
전환샘플은 테스트 화합물의 전환율을 의미하다.
투여량-반응(% 억제율) 곡선을 플로팅하고 IC50 값을 그래프패드(GraphPad) 소프트웨어로 결정하였다.
예시적인 결과는 표 3에 요약되어 있다.
표 3. 예시적인 구조 요약
Figure pct00260
Figure pct00261
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표 4 IC 50 요약(nM)
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
실시 예 234. FLT3, FLT3ITD 및 FLT3D835Y 활성 테스트
화합물은 FLT3, FLT3ITD 및 FLT3D835Y에 대해 테스트되었다.
분석 포맷:FLT3 활성은 미세 유체 분석에 의해 반응 완충액 50mM HEPES, 10mM MgCl2 및 2mM DTT에서 결정되었다. FAM 표지된 펩티드 기질의 인산화는 Caliper EZ Reader II(Perkin Elmer)에서 모니터링되었다. 효소(Carna Biosciences)의 각 배치에 대한 분석 조건은 펩티드 기질의 10 % 전환율을 얻도록 최적화되었다.
시험 화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM의 스톡 농도로 만들었다. 5 μM의 최고 농도를 가진 3 배 연속 희석된 화합물을 FLT3, FLT3ITD 또는 FLT3D835와 함께 주위 온도에서 10 분 동안 사전-배양하였다. 분석 혼합물의 최종 DMSO 농도는 1 %였다. FAM 표지된 펩티드 기질(최종 농도 3μM)과 ATP(Km 농도)를 순차적으로 첨가하여, 28℃에서 키나아제 반응을 시작하게 하였다. 50mM EDTA를 첨가하여 반응을 중단시켰다. FLT3, FLT3ITD 또는 FLT3D835에 대한 반응 시간은 각각 30 분, 40 분 및 40 분이었다.
효소가 없는 테스트 플레이트의 웰은 100 % 억제로 정의되었다. 그리고, 화합물이 없지만 동등한 DMSO가 있는 웰은 억제 없음으로 정의되었다. 억제율은 다음 공식에 의해 계산되었다.
% 억제율 =(전환최대-전환샘플)/(전환최대-전환최소)*100
전환최대는 화합물을 첨가하지 않은 포지티브 웰에서의 전환율을 의미하다.
전환최소는 효소를 첨가하지 않은 웰에서의 전환율을 의미하다.
전환샘플은 테스트 화합물의 전환율을 의미하다.
투여량-반응(% 억제율) 곡선을 플로팅하고 IC50 값을 그래프패드(GraphPad) 소프트웨어로 결정하였다.
예시적인 결과는 표 5에 요약되어 있다.
표 5: FLT3 효소 활성(nM)에 대한 IC 50
Figure pct00326
실시 예 235 CYP 억제 테스트:
풀링된(pooled) 인간 간 마이크로솜에서 시험 물품의 억제 가능성은 CYP 기질의 칵테일을 사용하는 방법에 의해 평가되었다. 0.2 mg/mL 인간 간 마이크로솜을 180 μL 반응 혼합물에서 사전-배양하였다. 여기에는 100 mM 인산 칼륨 완충액, 다양한 농도의 시험 물품(최종 농도 0.1-100 μM) 또는 전형적인 CYP 억제제, 및 5 개의 CYP 프로브 기질의 칵테일(10 μM 페나세틴, 5 μM 디클로페낙, 30 μM S-메페니토인, 5 μM 덱스트로메토르판 및 2 μM 미다졸람)이 포함되어 있다. 네거티브 대조군 웰의 경우, 시험 물품을 20μL 반응 완충액으로 대체하였다. 37℃에서 10 분의 사전-배양 후, 20 μL 10 mM NADPH 보조인자(cofactor)를 사전-반응 혼합물에 첨가하였다. 10 분 더 배양한 후, 내부 표준 역할을 하는 톨부타미드와 라베탈롤을 함유한 빙냉(ice cold) 아세토니트릴 용액 400μL를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 배양 혼합물을 4000×g에서 20 분 동안 원심 분리한 다음, 희석 후 상층액을 LC-MS/MS로 분석하였다. SigmaPlot은 % 대조군 활성 대 테스트 화합물 농도를 플롯하도록 적용되었고, 이는 데이터의 비선형 회귀 분석을 위한 것이다. 시험 물품의 IC50 값은 3-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 결정되었다. IC50 값은 최고 농도(50 μM)에서 % 억제율이 50 % 미만인 경우, ">50 μM"로 보고될 것이다.
예시적인 결과는 표 6에 요약되어 있다.
표 6: CYP의 IC 50 (μM)
Figure pct00327
실시 예 236 간 마이크로솜 연구
시판되는 간 마이크로솜(MsLM 공급업체: XENOTECH; RLM, DLM, MkL, HLM 공급업체:Corning)을 시험 물품의 I 상 안정성을 연구하기 위해 사용하였다. 마이크로솜을 100mM 인산 칼륨 완충액, pH 7.4, 3.3mM MgCl2에서 10 분 동안 테스트 화합물 또는 대조군 화합물과 함께 37℃에서 사전 배양하였다. 반응은 80 μL의 NADPH 재생계를 시점당 320 μL의 각 배양 혼합물에 첨가함으로써 시작되었다. 최종 배양 상태는 0.5mg/mL 마이크로솜 단백질, 1μM 시험 물품/포지티브 대조군, 1.3mM NADP, 3.3mM 포도당-6-인산, 및 0.6U/mL 포도당-6-인산 탈수소 효소로 구성되었다. 0-분 샘플은 각 배양 혼합물의 80 μL 분취량을 400 μL 켄칭 시약에 첨가하여 단백질을 침전시켜 준비되었다. 그 다음, NADPH 재생계의 20 μL 분취량을 추가하였다. 10 분, 30 분 및 90 분에, 내부 표준 역할을 하는 톨부타미드와 프로파놀롤을 함유하는 차가운 아세토니트릴 용액을 첨가함으로써, 반응이 중지될 것이다. 모든 시점에서 채취한 샘플을 4000×g에서 15 분 동안 원심 분리하였다. 80 μL의 상청액을 160 μL 초순수 물이 미리 첨가된 96-웰 분석 플레이트에 넣고, LC/MS/MS(Shimadzu LC30AD & API4000/API5000)로 분석하였다. 샘플에서 시험 물품, 대조군 화합물의 농도는 LC/MS/MS 방법을 사용하여 결정되었다. 크로마토그램 및 피크 영역 통합(integration)의 플로팅은 Analyst(AB Sciex)에 의해 수행되었다.
대조군 화합물의 시험관내 제거 상수 ke의 결정에서, 분석물/내부 표준 피크 영역 비율은 다음 방정식을 사용하여 남은 백분율(% 잔여)로 변환될 것이다:
Figure pct00328
기울기는 잔류 화합물의 퍼센트의 자연 로그로 측정되고, 시간 T1/2 및 CLint는 다음 공식에 따라 계산되고, V/M은 1/단백질 농도와 동일하다.
Figure pct00329
예시적인 결과는 표 7에 요약되어 있다.
표 7
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
실시 예 237 쥐 결장 약동학 연구:
이 연구의 목적은 경구 투여 후 SD 쥐에서 시험 물품의 약동학을 얻기 위한 것이었다. 시험 물품은 가용성 용액으로 5 % DMSO, 15 % 솔루톨 HS 15, 80 % 식염수로 제형화되었다. 쥐에게 경구 위관 영양(gavage)을 통해 10mg/kg(1mg/ml)을 투여하였다. 투여 후, 혈액 및 결장 샘플을 각 시점(일반적으로 0.5, 1, 3, 6, 24 시간)에서 수집하였다. 혈액은 항응고제로서 K2EDTA를 함유하는 적절하게 표지된 튜브에 수집되었다. 혈장은 혈액 수집 후 1 시간 이내에, 8000g, 4-10℃에서 6 분 동안 원심 분리하여 얻은 다음, 정량화를 위해 LC-MS/MS로 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 결장 조직은 각 시점에서 방혈된(exsanguinated) 쥐로부터 수집되었다. 수집된 결장 조직은 두 부분으로 나누어졌다. 결장에서 시험 물품을 측정하기 위한 한 부분은 균질화 전에 배설물을 제거하기 위해 PBS로 3 회 세척하였다. 다른 부분은 결장 및 대변 함량 측정을 위해 대변 함량으로 균질화되었다. 결장 샘플은 1:5(w/v)인산염 완충액(100mM, pH 7.4)에서 균질화되었다. 균질화된 샘플을 3 배 부피의 아세토니트릴로 추출하고, LC-MS/MS 시스템으로 표준 곡선에 대해 정량화하였다.
예시적인 결과는 표 8에 요약되어 있다.
표 8
Figure pct00333
실시 예 238 미니 돼지 진피 약동학 연구:
이 연구의 목적은 국소 투여 후 미니 돼지에서 시험 물품의 국소 분포를 얻기 위한 것이었다. 시험 물품은 50 % PEG400, 10 % 트랜스쿠톨 및 40 % PEG3350(물에 50 %)으로 제형화된 다음, 수컷 광시 바마(Guangxi Bama) 미니 돼지(17-20kg)에 적용되었다. 투여 24 시간 전에, 미니 돼지의 털을 등의 왼쪽과 오른쪽에서 깎았 다. 등의 각 측면에서 최소 5cm 떨어진 두 영역이 노출되었다(각 영역이 약 112cm2인 총 4 개 영역). 0 시점에, 시험 물품을 6ml/mL에서 25μL/m2로 노출된 피부에 투여하였다. 투여 후, 혈액 및 피부 샘플을 0.5, 1, 3, 6 시에 수집하였다. 정맥 천자를 통해 혈액을 채취하여, 항응고제로서 헤파린 나트륨을 함유하는 튜브에 수집하였다. 노출된 피부는 피부 샘플을 수집하기 전에, 비누와 물로 씻었다. 투여된 피부에 대해, 표피층으로부터 근육층으로의 펀치 생검을 각 시점에서 수행하였다. 표피, 진피, 피하 및 피하 근육을 빠르게 분리하고, 무게를 재고, 드라이 아이스에서 냉동하였다. 표피와 진피는 1:3(w/v)생리 식염수에서 균질화되었다. 균질화된 샘플을 3 배 부피의 아세토니트릴로 추출하고, LC-MS/MS 시스템으로 표준 곡선에 대해 정량화하였다.
예시적인 결과는 표 9에 요약되어 있다.
표 9: 미니 돼지 피부 PK
Figure pct00334
실시 예 239 마우스, 래트 및 개의 약동학적 연구:
설치류에서 시험 물품의 약동학적 프로파일을 공복된 수컷 ICR 마우스 및 Sprague-Dawley 래트에서 평가하였다. 시험 물품은 가용성 용액으로서 5 % DMSO + 15 % 솔루톨 HS 15 + 80 % 식염수로 관례대로 제형화되었다. 전형적으로, 마우스는 각각 정맥 내 주사 및 경구 위관 영양법에 의해 2mg/kg 및 10mg/kg을 투여받았다. 래트에게 각각 1mg/kg 및 5mg/kg을 정맥 내 주사 및 경구 위관 영양법으로 투여하였다. 비글 개에게 각각 1mg/kg 및 5mg/kg을 정맥 내 주사 및 경구 위관 영양법으로 투여하였다. 투여 후, 혈액 샘플은 각 시점에서 수집되었다. IV 주사 그룹의 경우, 시점은 투여 후 5, 15, 30 분 및 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 설정되었다. 경구 위관 영양법 그룹의 경우, 시점은 15, 30 분, 1, 2, 4, 8, 24 시간으로 설정되었다. 혈액은 항응고제로서 K2EDTA를 함유하는 적절하게 표지된 튜브에 수집되었다. 혈장은 혈액 수집 후 1 시간 이내에 8000×g 및 4℃에서 6 분 동안 원심 분리하여 얻은 다음, 정량화를 위해 LC/MS/MS로 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 최대 혈장 농도(Cmax), 최대 농도에 도달하는 시간(Tmax), 시간 0부터 24-시까지의 혈장 농도 대 시간 곡선(AUC) 아래 면적(AUC0-24h)을 포함하지만, 반드시 이에 제한되지는 않는 PK 파라미터 값들이 WinNonlin 프로그램을 사용하여 결정되었다.
표 10: 경구 투여에 의한 비글 개의 약동학적 파라미터
Figure pct00335
표 11: 정맥 투여에 의한 Sprague-Dawley 래트의 약동학적 파라미터
Figure pct00336
표 12: 경구 투여에 의한 Sprague-Dawley 래트의 약동학적 파라미터
Figure pct00337
표 13: 정맥 내 투여에 의한 ICR 마우스의 약동학적 파라미터
Figure pct00338
표 14: 경구 투여에 의한 ICR 마우스의 약동학적 파라미터
Figure pct00339
출원인의 개시 내용은 도면을 참조하여 바람직한 실시 예에서 설명되며, 동일한 번호는 동일하거나 유사한 요소를 나타낸다. 본 명세서 전체에 걸쳐서, "일 실시 예", "실시 예" 또는 유사한 언어는 실시 예와 관련하여 설명된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시 예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐서, "일 실시 예에서", "실시 예에서" 및 유사한 언어와 같은 표현은 반드시 동일한 실시 예를 지칭할 수도 있지만, 반드시 그러한 것이 아닐 수 있다.
출원인의 개시 내용의 설명된 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시 예에서 임의의 적절한 방식으로 결합 될 수 있다. 본 명세서의 설명에서, 다수의 특정 세부 사항이 본 발명의 실시 예들의 완전한 이해를 제공하기 위해 인용된다. 그러나, 관련 기술 분야의 당업자는 하나 이상의 특정 세부 사항 없이도, 또는 다른 방법, 구성 요소, 재료 등과 함께, 출원인의 구성 및/또는 방법이 실시될 수 있음을 인식할 것이다. 다른 예들에서, 공지된 구조들, 재료들 또는 동작들은 본 개시내용의 모한한 측면들을 피하기 위해 상세히 도시되거나 설명되지 않는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에 명백하게 달리 지시되어 있지 않는 한, 복수 기준을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 기술되어 있다. 본 명세서에 인용된 방법은 개시된 특정 순서에 추가하여 논리적으로 가능한 임의의 순서로 수행될 수 있다.
참조로 포함됨
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등가물
대표적인 실시 예는 본 발명을 예시하는 것을 돕기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니며, 또한 이들로 해석되어서는 안된다. 실제로, 여기에 도시되고 설명된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형 및 그 많은 실시 예는 본 명세서의 전체 내용으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이며, 본 발명은 실시 예 및 과학적 및 특허 문헌에 대한 참조를 포함한다. 이 예들은 그 다양한 실시 예들 및 그 등가물들에서 본 발명의 실시에 적용될 수 있는 중요한 추가 정보, 예시 및 지침을 포함한다.

Claims (92)

  1. 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
    Figure pct00340

    여기서,
    X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
    Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
    R1은 Cl이고;
    R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
    R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
    R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이고,
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체.
  2. 제 1 항에 있어서, R4'가 H이고, X가 CRx이고, Z1이 CH이고, Z2가 N이고, 하기 구조식 (II)를 갖는 화합물:
    Figure pct00341
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Rx는 수소, 할로겐, C1-C6 비치환 또는 치환된 알킬 또는 알콕시인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, Rx가 H인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X가 N인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 F, CH3 또는 Cl인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 F인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, X는 CRx이고, R4'는 H이고, Z1은 CH이고, Z2는 N이고, 하기 구조식 (III)을 갖는 화합물:
    Figure pct00342
  10. 제 9 항에 있어서, Rx가 H이고, R"가 CH3이고, R3이 H이고, R5가 CN인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 CN 또는 CF3 기로 선택적으로 치환되며, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 0 내지 2 개의 탄소 원자를 갖는 C1-C6 지방족 기인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 CN 또는 CF3 기로 선택적으로 치환되며, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 0 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 C7-C16 지방족 기인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 CN 또는 CF3 기로 선택적으로 치환되며, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 0 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 C3-C16 사이클릭 알킬을 포함하는 화합물. 그룹.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C3-C6 사이클릭 알킬을 포함하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R2가 시클로프로필인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기 구조식 (II)를 갖는 화합물:
    Figure pct00343

    여기서, R2는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 R'이고;
    R5는 CN을 포함하고;
    Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
    R'는 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이고; 및
    R"는 H, C1-C6 알킬이고;
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체.
  17. 제 16 항에 있어서, R"가 S-배열 상태이며, 하기 구조식 (III)을 갖는 화합물:
    Figure pct00344
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, R"가 메틸인 화합물.
  19. 제 16 항 내지 제 18 항 중의 어느 한 항에 있어서, Rx가 H이고, R3이 H이고, R5가 CN인 화합물.
  20. 제 16 항 내지 제 19 항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C3-C6 사이클릭 알킬을 포함하는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, R2가 시클로프로필인 화합물.
  22. 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
    Figure pct00345

    여기서,
    X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
    Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
    R1은 CH3이고;
    R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 CN, CONRR' 또는 NRCOR' 중의 하나 이상으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
    R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
    R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고; 및
    각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이고,
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체.
  23. 제 22 항에 있어서, R2는 CN 기로 치환된 C1-C6 지방족 기인 화합물.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항 중의 어느 한 항에 있어서, R2는 CN 기로 치환된 C1-C3 알킬인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, R2가 CH2CN인 화합물.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항 중의 어느 한 항에 있어서, R4'가 H인 화합물.
  27. 제 22 항 내지 제 26 항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 -CH2R5이고, 여기서 R5가 CN 또는 CF3를 포함하는 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, R5가 CN인 화합물.
  29. 제 22 항 내지 제 28 항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 CRx인 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서, Rx가 H인 화합물.
  31. 제 22 항 내지 제 30 항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물.
  32. 제 22 항 내지 제 31 항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  33. 제 22 항 내지 제 32 항 중의 어느 한 항에 있어서, Z1이 CH이고, Z2가 N인 화합물.
  34. 제 22 항에 있어서, R2가 CH2CN이고, R3이 H이고, R4'가 H이고, X가 CRx이고, 여기서 Rx가 H이고, Z1이 CH이고, Z2가 N인 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서, R4가 -CH2CN인 화합물.
  36. 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
    Figure pct00346

    여기서,
    X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
    Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
    R1은 CH3이고;
    R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C3-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 0 내지 4 개의 C1-C6 알킬 기로 치환되고;
    R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
    R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고; 및
    각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이고,
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체.
  37. 제 36 항에 있어서, R4'가 H이고, X가 CRx이고, Z1이 CH이고, Z2가 N이고, 하기 구조식 (II)를 갖는 화합물:
    Figure pct00347
  38. 제 36 항에 있어서, X는 CRx이고, 여기서 Rx는 수소, 할로겐, C1-C6 비치환 또는 치환된 알킬 또는 알콕시인 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서, Rx가 H인 화합물.
  40. 제 36 항에 있어서, X가 N인 화합물.
  41. 제 36 항 내지 제 40 항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  42. 제 36 항 내지 제 40 항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 F, CH3 또는 Cl인 화합물.
  43. 제 36 항 내지 제 42 항 중의 어느 한 항에 있어서, Z1이 CH이고, Z2가 N인 화합물.
  44. 제 36 항 내지 제 43 항 중의 어느 한 항에 있어서, R"가 H이고, R5가 CN인 화합물.
  45. 제 36 항에 있어서, X가 CRx이고, R3이 H이고, R4'가 H이고, Z1이 CH이고, Z2가 N이고, 하기 구조식 (III)을 갖는 화합물:
    Figure pct00348
  46. 제 45 항에 있어서, R"가 CH3이고, R5가 CN인 화합물.
  47. 제 36 항 내지 제 46 항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C5-C7 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 2 개 이상의 C1-C6 알킬 기로 치환된 화합물.
  48. 제 47 항에 있어서, R2는 O를 포함하는 6 원 사이클릭 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 2 개 이상의 C1-C3 알킬 기로 치환된 화합물.
  49. 제 48 항에 있어서, R2는 O를 포함하는 6 원 사이클릭 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 2 개 이상의 메틸 기로 치환된 화합물.
  50. 제 49 항에 있어서, R2는 O를 포함하는 6 원 사이클릭 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 4 개의 메틸 기로 치환된 화합물.
  51. 제 36 항에 있어서, R2는,
    Figure pct00349
    인 화합물:
    여기서,
    Z3은 N, CH 또는 O이고, 여기서 Z3이 O인 경우, R6은 부재하고;
    각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 다만 m과 n 모두가 동시에 0이 아니고;
    R6은 C1-C6 알킬, CN, 할로겐 또는 C(O)R7이고, 여기서 R7은 C1-C6 알킬이고; 다만 Z3이 N일 경우, R6은 CN 또는 할로가 아니다.
  52. 제 37 항에 있어서, 하기 구조식 (IV)를 갖는 화합물:
    Figure pct00350

    여기서, Rx는 H이고, R3 = H, R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R6은 C1-C6 알킬 또는 C(O)R7이고, 여기서 R7은 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR' 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환된다.
  53. 제 37 항에 있어서, R2는 R8-CN이고, 여기서 R8은 (CH2)m이고, 여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물.
  54. 제 53 항에 있어서, m이 1인 화합물.
  55. 제 1 항 내지 제 54 항 중의 어느 한 항에 있어서, 수소 대신에 하나 이상의 중수소 원자를 갖는 화합물.
  56. 제 1 항 내지 제 55 항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (S)-4-(5-클로로-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
    4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드
    (S)-4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
    (S)-4-(5-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드-2,3,5,6-d4
    (S)-4-(5-클로로-2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
    (S)-4-(5-클로로-2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드 4-메틸벤젠설포네이트
    (S)-4-(5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
    (S)-4-(5-클로로-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드
    (S)-4-(5-클로로-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
    4-(5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드
    (S)-4-(5-클로로-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
    4-(5-클로로-2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드
    (S)-4-(5-클로로-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드
    (S)-4-(5-클로로-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
    (S)-4-(5-클로로-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드
    4-(5-클로로-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드
    (S)-4-(5-클로로-2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
    (S)-4-(5-클로로-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드
    (S)-4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드.
  57. 제 1 항 내지 제 55 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (S)-N-(1-시아노부틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-(시아노메틸)-4-(2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-(시아노메틸)-4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-4-(2-((1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-시아노프로파일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(시아노(시클로프로필)메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-((S)-1-시아노에틸)-4-(2-((1-(trans-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-((S)-1-시아노에틸)-4-(2-((1-((2S,4s,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-((S)-1-시아노에틸)-4-(2-((1-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(시아노(시클로프로필)메틸)-4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노부틸)-4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노프로파일)-4-(2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-(시아노메틸)-2-플루오로-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-((1-시아노시클로프로필)메틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-(2-시아노-2-메틸프로필)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-피발로일피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((1-(1-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노에틸)-4-(2-((1-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)벤즈아미드
    4-(2-((1-(trans-4-시아노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-((S)-1-시아노에틸)벤즈아미드
    N-((S)-1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-((S*)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-((S)-1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-((R*)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-N-(1-시아노에틸)-4-(5-메틸-2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    (S)-4-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-시아노에틸)벤즈아미드
    N-((S)-1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-((R*)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
    N-((S)-1-시아노프로파일)-4-(5-메틸-2-((1-((S*)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드
  58. 인간을 포함한 포유 동물에서 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료하거나 감소시키는 데 효과적인, 제 1 항 내지 제 55 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  59. 인간을 포함한 포유 동물에서 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료하거나 감소시키는 데 효과적인 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
    Figure pct00351

    여기서,
    X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
    Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
    R1은 Cl이고;
    R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
    R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
    R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이고;
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체의 양, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  60. 인간을 포함한 포유 동물에서 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료하거나 감소시키는 데 효과적인 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
    Figure pct00352

    여기서,
    X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
    Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
    R1은 CH3이고;
    R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 CN, CONRR' 또는 NRCOR' 중의 하나 이상으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
    R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
    R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이고,
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체의 양, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  61. 인간을 포함한 포유 동물에서 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료하거나 감소시키는 데 효과적인 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물:
    Figure pct00353

    여기서,
    X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
    Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
    R1은 CH3이고;
    R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 0 내지 4 개의 C1-C6로 치환되고;
    R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
    R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이고,
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체의 양, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  62. 제 58 항 내지 제 61 항 중의 어느 한 항에 있어서, 경구 투여에 적합한 약학 조성물.
  63. 제 58 항 내지 제 61 항 중의 어느 한 항에 있어서, 국소 투여에 적합한 약학 조성물.
  64. 제 58 항 내지 제 61 항 중의 어느 한 항에 있어서, GI-제한된 투여에 적합한 약학 조성물.
  65. 제 58 항 내지 제 64 항 중의 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환, 면역 매개 질환 및 암, 또는 관련 질병 또는 장애 중의 하나 이상을 치료하거나 감소시키는 데 유용한 약학 조성물.
  66. 제 58 항 내지 제 64 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 염증성 질환인 약학 조성물.
  67. 제 58 항 내지 제 64 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 면역 매개 질환인 약학 조성물.
  68. 제 58 항 내지 제 64 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 암인 약학 조성물.
  69. 제 58 항 내지 제 68 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 염증성 장 질환, 건선, 백반증, 아토피성 피부염, 전신 홍반성 낭창, 천식, 당뇨병성 신장병증, 만성 골수성 백혈병(CML), 본태성 혈소판 증가증(ET), 진성 다혈구증(PV), 골수 섬유증(MF), 유방 암 및 난소 암으로부터 선택되는 약학 조성물.
  70. 제 58 항 내지 제 69 항 중의 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 포함하는 단위 제형.
  71. 제 70 항에 있어서, 정제인 단위 제형.
  72. 제 70 항에 있어서, 캡슐인 단위 제형.
  73. 제 70 항에 있어서, 국소 제제인 단위 제형.
  74. 질병 또는 장애를 치료 또는 감소시키는 방법으로서,
    인간을 포함한 포유 동물에서 염증성 질환, 면역 매개 질환, 암 또는 이의 관련 질병 또는 장애 중의 하나 이상을 치료하거나 감소시키는 데 효과적인, 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00354

    여기서,
    X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
    Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
    R1은 Cl이고;
    R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR' 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
    R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
    R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이다.
  75. 질병 또는 장애를 치료 또는 감소시키는 방법으로서,
    인간을 포함한 포유 동물에서 염증성 질환, 면역 매개 질환, 암 또는 이의 관련 질병 또는 장애 중의 하나 이상을 치료하거나 감소시키는 데 효과적인, 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00355

    여기서,
    X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
    Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
    R1은 CH3이고;
    R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 CN, CONRR' 또는 NRCOR' 중의 하나 이상으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
    R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
    R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이다.
  76. 질병 또는 장애를 치료 또는 감소시키는 방법으로서,
    인간을 포함한 포유 동물에서 염증성 질환, 면역 매개 질환, 암 또는 이의 관련 질병 또는 장애 중의 하나 이상을 치료하거나 감소시키는 데 효과적인, 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태 또는 동위 원소 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00356

    여기서,
    X는 N 또는 CRx이고, Rx는 R', 할로겐, CN 또는 OR'이고;
    Z1 및 Z2 각각은 N 및 CR'으로부터 독립적으로 선택되고; 다만 Z1 및 Z2 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CR'이고;
    R1은 CH3이고;
    R2는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C3-C16 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 0 내지 4 개의 C1-C6 알킬 기로 치환되고;
    R3은 R', 할로겐 또는 CN이고;
    R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 -CHR"-R5이고, 여기서 R"는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 CN, CF3, OR', 또는 0 내지 4 개의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 C1-C11 지방족 기이고, 여기서 지방족 기는 할로겐, OR', NRR', CN, CONRR', NRCOR', 및 C1-C6 알킬 중의 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, 이는 차례로 F, OR' 또는 NRR'로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 또는 C1-C12 비치환 또는 치환된 알킬 기이다.
  77. 질병 또는 장애를 치료하거나 감소시키는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 55 항 중의 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 질병 또는 장애는 염증성 질환, 면역 매개 질환 및 암, 또는 관련 질병 또는 장애 중의 하나 이상인 방법.
  78. 제 77 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 염증성 질환인 방법.
  79. 제 77 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 면역 매개 질환인 방법.
  80. 제 77 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 암인 방법.
  81. 제 77 항 내지 제 80 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 염증성 장 질환, 건선, 백반증, 아토피성 피부염, 전신 홍반성 낭창, 천식, 당뇨병성 신장병증, 만성 골수성 백혈병(CML), 본태성 혈소판 증가증(ET), 진성 다혈구증(PV), 골수 섬유증(MF), 유방 암 및 난소 암으로부터 선택되는 방법.
  82. 제 74 항 내지 제 81 항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 경구 투여를 통한 방법.
  83. 제 74 항 내지 제 81 항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 국소 투여를 통한 방법.
  84. 제 74 항 내지 제 81 항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 GI-제한된 투여를 통한 방법.
  85. 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 55 항 중의 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제의 용도.
  86. 제 85 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 염증성 질환, 면역 매개 질환 및 암 중의 하나 이상인 용도.
  87. 제 86 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 염증성 질환인 용도.
  88. 제 86 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 면역 매개 질환인 용도.
  89. 제 86 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 암인 용도.
  90. 제 85 항 내지 제 89 항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 경구 투여용인 용도.
  91. 제 85 항 내지 제 89 항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 국소 투여용인 용도.
  92. 제 85 항 내지 제 89 항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 GI 제한 투여용인 용도.
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