CN110627775A - 一种小分子化合物 - Google Patents

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蔡雨婷
姜翔
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Abstract

本发明提供的一种小分子化合物，其特征在于，为由如下分子通式所示的结构：

Description

一种小分子化合物
技术领域
本发明涉及小分子化合物领域，具体地，涉及一种能够用于治疗、预防和缓解自身免疫性疾病如风湿性关节炎，溃疡性结肠炎，或相关的炎症性皮肤病如银屑病，湿疹，白癜风等的小分子化合物。
背景技术
蛋白激酶催化蛋白质特殊位点氨基酸的磷酸化，根据氨基酸的磷酸化可分为酪氨酸激酶，丝氨酸和精氨酸激酶。JAK是细胞内非受体性酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine Kinase)的一个家族，包括JAK1,JAK2,JAK3和Tyk2四个成员。JAK主要在造血细胞、白细胞和肠道上皮细胞内表达，负责介导参与炎症反应的各种细胞因子的信号传递。当细胞因子和细胞表面受体结合时，JAK通过自我磷酸化而被激活，激活的JAK随即通过磷酸化受体的细胞内部分使之活化并招募STAT蛋白家族成员，之后STAT被JAK通过磷酸化激活形成二聚体，脱离受体进入细胞核，进行基因转录的调控，从而影响细胞的生物学功能。JAK(Janus Kinase)-STAT(Signal Transducer and Activator of Transcription proteins)信号传导通路是炎症性细胞因子和受体相结合之后激发的信号在细胞内传导的主要通路。许多证据表明，JAK-STAT信号通路与很多疾病，特别是自身免疫性疾病如风湿性关节炎，肠道疾病，过敏性疾病，等有重要关联。因此，这类蛋白激酶成为了干预疾病的最重要药物研发靶点。目前多家制药公司已经针对JAK家族成员进行新药研发，但多集中于抑制JAK1和JAK3，特别是针对Tyk2的抑制剂还极少有报道。
JAK-STAT通路可被50多种不同的细胞因子激活。促炎细胞因子(IL6、TNF-α、IL12、IL23)、抗炎细胞因子(IL4、IL10)、造血细胞生长因子(g-CSF、EPO、TPO)和代谢细胞因子(leptin、GH)等可激活该信号通路，从而调节细胞增殖、分化和活化，以及人体代谢稳态的多种基因转录调控。Jak/STAT级联是细胞内许多细胞外调节信号的汇合点，因此是细胞的中心通讯节点。研究表明，细胞因子介导的信号传导系统通过对JAK家族成员JAK1，JAK2,JAK3和TYK2酪氨酸激酶的激活，磷酸化细胞因子受体，招募STAT(signal transducer andactivator of transcription proteins),最终导致细胞内的基因表达。JAK成员之间的配对与上游的细胞因子直接有关。取决于不同的细胞因子刺激，上游细胞因子信号的不同可能出现JAK1/JAK2，JAK1/JAK3，JAK1/TYK2，JAK2/TYK2,JAK2/JAK2配对组合，其中JAK1配对最为常见。TYK2对于一型干扰素(IFN-alpha,IFN-beta),IL-6和IL-23的信号转导极为重要。炎症性疾病和自身免疫性疾病有关的免疫细胞分化和功能都与TYK2有重要关联。通常TYK2与其家族成员在被信号传递系统激活后可以是TYK2/JAK1,TYK2/JAK2,TYK2/JAK1/JAK2配对形式出现。Tyk2在介导IL12，IL17和IL23的信号传导通路上有极为重要的作用。针对IL17和IL23的生物抗体药在银屑病等疾病上取得了很好的治疗效果，可以想象利用高效的小分子对JAK激酶活性，特别是TYK2激酶活性进行抑制可以阻断炎症因子介导的信号通路，控制炎症，有效治疗自身免疫性疾病和或炎症性皮肤疾病，并减少副作用。
发明内容
本发明旨在于开发适合高效和特异的JAK激酶抑制剂，特别是Tyk2抑制剂、和/或JAK1抑制剂、和/或JAK1/Tyk2或Tyk2/JAK1和或Tyk2/Jak2双重抑制剂，适用于治疗自身免疫性疾病如风湿性关节炎，溃疡性结肠炎以及炎症性皮肤病，如以湿疹，银屑病为适应症。
本发明提供的一种小分子化合物，其特征在于，为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中，上述X1、X2选自碳或氮；
上述G1为具有芳香性的六元或六元以上的碳环或杂环；
上述G1环上的，任一或任几个氢原子为R1所取代；
上述R1选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、氨基、胺基、取代的胺基、羧基、酰胺基、取代的酰胺基、酯基、取代的羰基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，其特征在于：
上述G1为如下通式所示的结构：
其中，A1、A2、A3、A4、A5选自碳、氮、氧或硫；
如：
或
上述G1为如下通式所示的结构：
其中，A1、A2、A3、A4、A5选自碳、氮、氧或硫；
上述A1与A2、A2与A3、A3与A4、A4与A5键上并接有五元芳香碳环/杂环、六元芳香碳环/杂环。
如：
等类似结构。
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，其特征在于：
上述G1为如下通式所示的结构：
其中，B1、B2、B3、B4选自碳、氮、氧或硫。
上述B1与B2、B2与B3、B3与B4键上并接有五元芳香碳环/杂环、六元芳香碳环/杂环。
如：
等类似结构。
或
其中，B1、B2、B3、B4选自碳、氮、氧或硫。
上述B1与B2、B2与B3、B3与B4键上并接有五元芳香碳环/杂环、六元芳香碳环/杂环；
如：
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，其特征在于：
所述R1为
其中，n为0和自然数；
所述R11选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基；
所述R12选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基。
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，还具有这样的特点：即、上述R1为以及与该酰胺基团发生反应的产物。
此处，能与酰胺基团发生反应的物质优选自卤代烃、酰卤、磺酰卤等卤代化合物。
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，还具有这样的特点：即、上述R1为
其中，上述R13选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
上述R14选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，还具有这样的特点：即、上述R1为NH2，以及与NH2基团发生反应的产物。
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，还具有这样的特点：即、上述R1为
其中，上述R15选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
上述R16选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，还具有这样的特点：即、上述R1为
其中，上述R17选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
上述R18选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。
进一步地，一种小分子化合物，其特征在于，为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
上述R2选自烷基、取代的烷基、酯基、取代的羰基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、砜基、取代的砜基、亚砜基、取代的亚砜基。
在本发明中，上述烷基一般为碳原子数不大于6的支链烷基或支链烷基；
上述取代的烷基指烷基碳链上的氢原子中的一个或一个以上为其他基团所取代，此处所指的其他基团可以为环烷基(以类似于等的形式进行取代，该环烷基环上的任何氢原子还可以为卤素、氰基、烷基、羟基、羧基等基团所取代)、杂环烷基(即、在前述的环烷基的基础上，其烷基环上的至少一个碳原子为氧、硫、氮所替代)、卤素(F，Cl，Br，I)、羧基、氰基(-CN)、磺酸基(-SO4,)、磺酰基(-SO2Ra，Ra为氢、烷基、芳基等)、烯基(-C＝C-Rb，Rb为氢、烷基、芳基等)、炔基(-C≡CH，-C≡CRb，Rb为氢、烷基、芳基等)、酰胺基(-C(O)NRxRy，RxRy为烷基、芳基等)、酯基(-C(O)O-Rz，Rz为烷基、芳基等)、芳基、杂芳基、醚基(n为1,2,3.....的自然数，Rc为氢、烷基、芳基等)等等基团；
上述取代的胺基指胺基上的氢原子中的一个或一个以上为其他基团所取代，此处所指的其他基团可以为烷基、环烷基、羧基、氰基、磺酸基、酰胺基、酯基等等基团；
上述取代的环烷基指环基环上的一个或多个氢原子为其他基团所取代，此处所指的其他基团可以为烷基、取代的烷基(同上)、卤素(F，Cl，Br，I)、羧基、氰基(-CN)、磺酸基(-SO4,)、磺酰基(-SO2Ra，Ra为氢、烷基、芳基等)、炔基(-C≡CH，-C≡CRb，Rb为烷基、芳基等)、酰胺基(-C(O)NRxRy，RxRy为烷基、芳基等)、酯基(-C(O)O-Rz，Rz为烷基、芳基等)、芳基、杂芳基等等基团。
上述取代的杂环烷基指在上述取代的环烷基的基础上，其环上的一个或多个碳原子为氧、硫、氮所替代。
上述芳基指苯、萘等六元及以上的芳香环或苯并芳香环。
上述取代的芳基指苯、萘、芴等五元及以上的芳香环或苯并芳香环，环上的一个或多个氢原子为其他基团所取代，此处所指的其他基团可以为烷基、取代的烷基(同上)、卤素(F，Cl，Br，I)、羧基、氰基(-CN)、磺酸基(-SO4,)、磺酰基(-SO2Ra，Ra为氢、烷基、芳基等)、炔基(-C≡CH，-C≡CRb，Rb为烷基、芳基等)、酰胺基(-C(O)NRxRy，RxRy为烷基、芳基等)、酯基(-C(O)O-Rz，Rz为烷基、芳基等)、芳基、杂芳基等等基团。
上述杂芳基指噻吩、吡咯、吡啶、呋喃、咪唑、苯并咪唑、喹啉等五元及以上的芳香杂环或苯并芳香杂环。
上述取代的杂芳基指指噻吩、吡咯、吡啶、呋喃、咪唑、苯并咪唑、喹啉等五元及以上的芳香杂环或苯并芳香杂环，环上的一个或多个氢原子为其他基团所取代，此处所指的其他基团可以为烷基、取代的烷基(同上)、卤素(F，Cl，Br，I)、羧基、氰基(-CN)、磺酸基(-SO4,)、磺酰基(-SO2Ra，Ra为氢、烷基、芳基等)、炔基(-C≡CH，-C≡CRb，Rb为烷基、芳基等)、酰胺基(-C(O)NRxRy，RxRy为烷基、芳基等)、酯基(-C(O)O-Rz，Rz为烷基、芳基等)、芳基、杂芳基等等基团。
上述酰胺基为-CONH2所示的结构；
上述取代的酰胺基为上述结构中的一个或多个氢原子为其他基团所取代，此处所指的其他基团可以为烷基、取代的烷基(同上)、卤素(F，Cl，Br，I)、羧基、氰基(-CN)、磺酸基(-SO4,)、磺酰基(-SO2Ra，Ra为氢、烷基、芳基等)、炔基(-C≡CH，-C≡CRb，Rb为烷基、芳基等)、酰胺基(-C(O)NRxRy，RxRy为烷基、芳基等)、酯基(-C(O)O-Rz，Rz为烷基、芳基等)、芳基、杂芳基等等基团。
上述酯基为-C(O)O-Rz，Rz为烷基、芳基等。
上述取代的羰基为如下结构所示的几类化合物：
上述R为
其中，上述R7为烷基(同上)、取代的烷基(同上)、环烷基(环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等)、取代的环烷基(即、环烷基环上的氢原子的一个或多个为卤素、氰基、炔基所取代，如：该结构所示的形式，R15为卤素、氰基、炔基等)、杂环烷基(3元至7元环上的至少一个碳原子为氮、硫或氧所取代)、取代的杂环烷基(杂环烷基环上的氢原子的一个或多个为卤素、氰基、炔基所取代)、砜基(R16为烷基、卤素、芳基等)、亚砜基(R17为烷基、卤素、芳基等)、取代的羰基(R17为烷基、取代的烷基、芳基等)。
上述砜基为其中，R16为烷基、取代的烷基(同上)、卤素、芳基、取代的芳基(同上)、醚基、环烷基、取代的环烷基(同上)等；
上述亚砜基为R17为烷基、卤素、芳基等。
进一步地，本发明提供的一种小分子化合物，还具有这样的特点：即、用于治疗、预防和缓解与自身免疫相关的炎症性皮肤病。可以为口服，外用，注射等各种剂型。
本发明的作用和效果：
本发明根据JAK激酶的蛋白结构，特别是Tyk2的蛋白结构，进行了小分子化合物药物有目的的合理设计，合成的化合物首先进行JAK的激酶生化活性检测，跟据IC50建立SAR(structure-activityrelationship)，对IC50在200nM以下的强效抑制剂再进行细胞学的测试，并确定化合物的选择性。参见具体活性实验数据可以发现，本发明涉及的几类化合物具有良好的细胞活性的抑制能力。
本发明提供的抑制剂也可以用于其它自身免疫性相关的皮肤病如斑秃，白癜风，皮肤表现为主的红斑狼疮，扁平苔藓，光泽苔藓，硬化萎缩性苔藓，脂膜炎，特应性皮炎，等等。
本发明中获得的适用于口服或静脉给药的Tyk2抑制剂、和/或JAK1抑制剂、和/或JAK1/Tyk2双重抑制剂也仍然可以用于治疗银屑病及其它自身免疫性疾病如RA,IBD,MS等。
实施例1、合成化合物TDM-180712的一般方法
步骤1：Example 112b
将原始化合物112a即甲基1H-吲哚-3-羧酸甲酯(554mg,3.16mmol)和氢化钠(183mg,4.59mmol,60％wt.)加入到三颈瓶中，体系水泵条件下抽气置换氮气三次。冰浴条件下，边搅拌边通过注射器加入无水DMF(50mL)，随后混合物搅拌30min。将化合物B0即4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(600mg,2.87mmol)的DMF(10mL)溶液缓慢注入反应液。所得反应液100℃回流4小时。反应完成后，将其倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(60mL x3)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0/100)得到白色固体化合物112b即1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(0.6g,产率60％)。
LCMS[M+1]+＝349.
步骤2：Example 112c
在化合物112b即1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(600mg,1.72mmol)的四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化锂溶液(10mL,1M)。反应液40℃下反应3小时。减压浓缩混合物，除去有机溶剂，用HCl(2N)中和至pH至约5，过滤收集沉淀出的固体，固体中加入乙醇旋蒸浓缩除去残留水分。得到绿色固体化合物112c即1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸(0.5g,产率87％)。LCMS[M+1]+＝335.1.
步骤3：Example 112(TDM-180712)
N-(氰基甲基)-1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
向化合物112c即N-(氰基甲基)-1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(100mg，0.3mmol)和DIPEA(155mg，1.2mmol)在DMF(8mL)中的混合物中加入化合物112d即2-氨基乙腈盐酸盐(55mg，0.6mmol)和HATU(126mg，0.33mmol)。混合物在室温下搅拌18小时。反应完成后，反应液倒入水中，过滤收集沉淀出的固体。固体用EtOAc/MeOH(约4：1)打浆，得到灰白色固体化合物112，即N-(氰基甲基)-1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(95.3mg，产率85％)。
LCMS[M+1]+＝373.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ9.74(s,1H),8.96(s,1H),8.80(s,1H),8.57(d,J＝5.6Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.56(s,1H),7.31-7.45(m,2H),7.04(d,J＝5.6Hz,1H),4.39(d,J＝5.6Hz,2H),3.84(s,3H).
实施例2、合成化合物125的一般方法(TDM-180725)
步骤1：Example 125b
(1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向氩气保护并装有搅拌子的三颈烧瓶中加入化合物125a(0.25g，0.75mmol)，DIPEA(193mg，1.5mmol)的THF(10mL)混合物中注入t-BuOH(15mL)和DPPA(309mg，1.13mmol)。混合物加热至105℃并回流18个小时。LCMS检测原料剩余，然后加入另一批DIPEA(193mg)和DPPA(309mg)，将所得混合物在105℃下在Ar下搅拌20个小时。浓缩反应混合物，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0/100)纯化，得到黄色固体化合物125b(80mg，产率<12.5％)。
[注意：反应重现性不好。]
LCMS[M+1]+＝406.2
步骤2：Example 125c
1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-胺
向化合物125b(80mg，0.2mmol)的DCM(6mL)溶液中加入HCl/1,4-二氧六环(3mL，4M)。混合物在室温下搅拌26小时。减压浓缩反应混合物。得到黄色固体化合物125c(60mg粗品)。粗产物无需纯化直接用于下一步。
LCMS[M+1]+＝306.1
步骤3：Example 125(TDM-180725)
2-氰基-N-(1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺
向化合物125c(60mg，0.2mmol)的DIPEA(129mg，1.0mmol)和DMF(10mL)溶液中加入HATU(114mg，0.3mmol)和化合物125d(51mg，0.6mmol)。反应物室温下搅拌16小时将混合物倒入H2O中，用EtOAc(20mL×3)萃取，合并的有机层用H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(EtOAc/MeOH＝20)纯化。得到的粗品用EtOAc/PE(约3：1)打浆，过滤收集固体，真空干燥。得到橙色固体化合物125(9.5mg；<10％产率)。
LCMS[M+1]+＝373.1.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.56(s,1H),9.59(brs,1H),8.87(brs,1H),8.43(d,J＝5.6Hz,1H),7.86-8.00(m,2H),7.53(s,1H),7.27-7.43(m,2H),7.00(d,J＝5.6Hz,1H),4.06(s,2H),3.85(s,3H).
实例3:合成化合物122的一般方法(TDM-180722)
步骤1:Example 122c
在室温下，向化合物122a(200mg，0.96mmol)即4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，化合物122b(287mg，0.96mmol)即4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂硼烷，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(70.2mg，0.096mmol)和碳酸钠(210mg，1.92mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(20mL)和水(3mL)。然后将混合物在真空下脱气，在氮气保护下，将混合物加热至105℃并搅拌3小时。反应结束后减压浓缩混合物。将其通过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝25:75)纯化，得到红色固体化合物122c(242mg，产率56.8％)，即N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-胺。LCMS[M+1]+＝297.
步骤2:Example 122d
在室温下向化合物122c(100mg，0.34mmol)的甲醇(30mL)悬浮液中加入Pd/C.然后将混合物在真空下脱气，在氢气条件下加热至45℃并搅拌3小时。过滤混合物，减压浓缩滤液，得到白色固体化合物112d(57mg，收率63％)，即4-(4-氨基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺。LCMS[M+1]+＝267.
步骤3:Example 122(TDM-180722)
在室温下向化合物122d(40mg，0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入三乙胺(22.7mg，0.225mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后向混合物中加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(117mg，0.225mmol)和化合物122e(19.1mg，0.225mmol)即2-氰基乙酸，并在室温下搅拌6小时。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取混合物，用饱和盐水(30ml×6)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，将其通过硅胶柱(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)和HPLC纯化，得到黄色固体化合物122，TDM-180722(13.3mg，产率13.3％)，即2-氰基-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺。LCMS[M+1]+＝334
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.49(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,2H),7.93(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(s,1H),7.25(d,J＝5.3Hz,1H),3.97(s,2H),3.84(s,3H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180754黄色固体化合物154即3,3,3-三氟-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酰胺(6.6mg,产率:9.3％)。
TDM-180755灰白色固体化合物155即N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺(30.5mg,产率:48.5％)。
TDM-180757黄色固体化合物157即2,2-二氟-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)环丙烷-1-羧酰胺(32.5mg,产率:46.7％)。
TDM-180759黄色固体化合物159即2-甲氧基-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺(46mg,产率:51.7％)。
TDM-180799淡黄色固体化合物199即3-甲氧基-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酰胺(8mg,产率:12％)
TDM-180802黄色固体化合物202即1-甲基-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)环丙烷-1-羧酰胺(30.4mg,产率:46.4％)
TDM-180803黄色固体化合物203即1-氟-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)环丙烷-1-羧酰胺(43.4mg,产率:65.4％)
TDM-180813黄色固体化合物213，TDM-180813，即N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)环丁烷甲(22.8mg，34.8％产率)。
TDM-180804灰色固体化合物204即2-环丙基-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺(7.4mg,产率:11.3％)
TDM-180805黄色固体化合物205即2,2-二氟-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺(10.8mg,产率:16.7％)
实例4:合成化合物191的一般方法(TDM-180791)
步骤1:Example 191c
在室温下向化合物191a(80mg，0.3mmol)即4-(4-氨基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(116.3mg，0.9mmol)，将混合物搅拌5分钟，然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(171mg，0.45mmol)和化合物191b(53mg，0.45mmol)即2-乙酰氧基乙酸。将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩混合物以除去溶剂，向残余物中加入甲醇和石油醚，过滤收集棕色固体化合物191即2-((4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基乙酸酯(128mg，粗品)。LCMS[M+1]+＝367.
步骤2:Example 191(TDM-180791)
向化合物191c(128mg，0.349mmol)的四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)混合溶液中加入氢氧化钠(100mg)的水(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。然后减压浓缩混合物以除去甲醇和四氢呋喃，通过过滤收集沉淀，向固体中加入乙酸乙酯和石油醚，通过过滤收集白色固体化合物191，TDM-180791，即2-羟基-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺(60mg，产率46.9％)。LCMS[M+1]+＝325.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.43(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,2H),7.96–7.86(m,3H),7.55(s,1H),7.24(d,J＝5.2Hz,1H),5.70(t,J＝6.0Hz,1H),4.04(d,J＝6.0Hz,2H),3.83(s,3H).
实例5:合成化合物213的一般方法(TDM-180813)
步骤1:Example 213
在室温下向化合物213a(50mg，0.188mmol)即4-(4-氨基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入三乙胺(38mg，0.376mmol)，然后加入化合物213b(26.7mg，0.226mmol)即环丁烷碳酰氯。将混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩混合物，通过制备纯化残余物，得到黄色固体化合物213，TDM-180813，即N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)环丁烷甲(22.8mg，34.8％产率)。LCMS[M+1]+＝349.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.49(s,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(s,1H),7.24(d,J＝5.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.33–3.19(m,1H),2.34–2.08(m,4H),2.02–1.77(m,2H).
实例6:合成化合物167的一般方法(TDM-180767)
步骤1:Example 167(TDM-180767)
在室温下，向化合物167a(50mg，0.188mmol)即4-(4-氨基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的吡啶(5mL)溶液中加入化合物167b(39.6mg，0.282mmol)即环丙烷磺酰氯。将混合物加热至40℃并搅拌16小时。反应结束后减压浓缩混合物以除去多余的吡啶，用盐酸(2M)溶解残余物，然后用氢氧化钠溶液中和，过滤收集沉淀物。向沉淀中加入乙酸乙酯和石油醚，过滤收集得浅黄色固体化合物167，TDM-180767(49.2mg，70.8％产率)，即N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)环丙烷磺。LCMS[M+1]+＝371.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.45(s,1H),8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,2H),7.92(s,1H),7.55(s,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(s,3H),2.73(ddd,J＝12.6,7.6,5.1Hz,1H),1.05–0.91(m,4H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180768淡黄色固体化合物168即N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(12.7mg,产率:18.8％)。
TDM-180893黄色固体化合物293(22.8mg，产率16％)即N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。
TDM-180844浅绿色固体化合物244(17.9mg，产率12％)即N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙-2-烯-1-磺酰胺。
TDM-180832黄色固体化合物232，TDM-180832，即N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丁烷-1-磺酰胺(19.6mg，13.3％产率)。
TDM-180896黄色固体化合物296(50.6mg，产率23％)即3-氟-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。
TDM-1808503,3,3-三氟-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙基-1-磺酰胺，黄色固体化合物(2.2mg,产率2.3％)。
TDM-180834黄色固体化合物(Example 234，36.6mg，产率40.42％)，2-乙氧基-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙基-1-磺酰胺。
TDM-180820浅黄色固体化合物220，TDM-180820，即N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(16.8mg，产率:10.6％)。
实例7:合成化合物294的一般方法(TDM-180894)
步骤1:Example 294c
在室温下，向化合物294b(150mg，0.872mmol)即2-苯基乙烷-1-磺酰氯的吡啶(5mL)溶液中加入化合物294a(232mg，1.134mmol)即4-溴苯胺，将混合物加热至40℃并搅拌16小时。减压浓缩混合物，通过硅胶色谱(100％二氯甲烷)纯化残余物，得到白色固体化合物294c，即N-(4-溴苯基)-2-苯基乙烷-1-磺酰胺(200mg，67.4％产率)。LCMS[M+1]+＝340&342
步骤2:Example 294c
向化合物294c(150mg，0.441mmol)，化合物294d(134.4mg，0.529mmol)即联硼酸频那醇酯，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(48.4mg，0.066mmol)和醋酸钾86.4mg，0.822mmol)的混合物中加入二氧六环(18mL)。将混合物在真空下脱气，用N2置换几次，然后将混合物加热至100℃并搅拌2小时。该混合物直接用于下一步反应，无需纯化。LCMS[M+1]+＝388
步骤3:Example 294(TDM-180894)
向第二步的混合物中加入化合物294f(92mg，0.441mmol)即4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(48.4mg，0.066mmol)，碳酸铯(287mg，0.882mmol)和水(3mL)。将混合物在真空下脱气，用氮气置换几次，然后将混合物加热至100℃并搅拌2小时。减压浓缩混合物，通过硅胶色谱(二氯甲烷：10％甲醇的二氯甲烷＝50:50)和制备纯化残余物，得到黄色固体化合物294，TDM-180894，即N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)-2-苯基乙烷-1-磺酰胺(25.7mg，13.5％产率)。LCMS[M+1]+＝435.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.45(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.92(s,1H),7.55(s,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.28–7.12(m,6H),3.83(s,3H),3.51–3.41(m,2H),3.08–2.96(m,2H).
实例7:合成化合物135的一般方法(TDM-180735)
步骤1：Example135c
将所述化合物135a(1.0g，5.37mmol)溶解于1,4-二氧六环(20mL)中，加入所述化合物135b(2.73g，10.75mmol)，KOAc(1.58g，16.12mmol)和PdCl2(dppf)(0.39g，0.54mmol)，氮气置换三次，然后将反应液在80℃下搅拌17小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)淋洗，浓缩，浓缩物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝0-20％)纯化，得到类白色固体化合物135c即3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.776g，收率94.6％)。LCMS[M+1]+＝234.1。
步骤2：Example135e
将所述化合物135d(1.05g,5.01mmol)溶解于1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)中，加入所述化合物135c(1.17g，5.01mmol)，Na2CO3(1.06g，10.02mmol)和PdCl2(dppf)(0.37g，0.50mmol)。氮气置换三次，然后将反应液在95℃下搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)淋洗，浓缩，浓缩物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝0-80％)纯化得到黄色固体化合物135e即4-(4-氨基-2-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(263mg，收率18.8％)。LCMS[M+1]+＝281.4。
步骤3:Example 135(TDM-180735)
向所述化合物135e(140mg，0.50mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(143.6mg，0.75mmol)，三乙胺(75.7mg，0.75mmol)，1-羟基苯并三唑(101.1mg,0.75mmol)和化合物135f(51.0mg，0.6mmol)，室温下搅拌17小时。将反应液浓缩，浓缩物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝50-100％)和制备HPLC纯化得到黄色固体化合物135即2-氰基-N-(3-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺(45.4mg，18.3％收率)。LCMS：[M+1]+＝348.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.41(s,1H),9.46(s,1H),8.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.66–7.37(m,4H),6.84(d,J＝5.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.79(s,3H),2.41(s,3H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180740黄色固体化合物136即3,3,3-三氟-N-(3-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酰胺(32.8mg,收率:27.6％)
实例8:合成化合物131的一般方法(TDM-180731)
步骤1:Example 131
向化合物131a(1.2g，5.97mmol)即4-溴-3-甲基苯甲醛的四氢呋喃(50mL)和乙醇(5mL)的混合溶液中加入硼氢化钠(564mg，14.9mmol)，在氮气保护下将混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中加入稀盐酸(0.5N)和水，将混合物减压浓缩以除去过量的四氢呋喃和乙醇，将残余物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，将有机层用饱和盐水(50mL)洗涤。并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，得到黄色油状化合物131b(925mg，产率76.3％)，即(4-溴-3-甲基苯基)甲醇。
步骤2:Example 131c
向化合物131b(925mg，4.56mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(923mg，9.12mmol)，将混合物冷却至0℃并加入甲基磺酰氯(627mg，5.47mmol)。将混合物自然升温至室温，然后搅拌1.5小时。向混合物中加入碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷(50mL×3)萃取，将有机层用饱和盐水(50mL)洗涤并用无水硫酸钠洗涤，减压浓缩滤液，得到黄色油状化合物131c(1.24g，产率97.4％)，即4-溴-3-甲基苄基甲磺酸盐。
步骤3:Example 131e
向化合物131c(1.24g，4.44mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入化合物131d(600mg，4.44mmol)即硫代吗啉1,1-二氧化物和三乙胺(420mg，4.15mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。反应结束后减压浓缩混合物以除去N,N-二甲基甲酰胺，向残余物中加入水并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，将有机层用饱和盐水(30mL×4)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩。向残余物中加入石油醚和乙酸乙酯，过滤收集沉淀物，得到白色固体化合物131e(587mg，收率41.5％)，即4-(4-溴-3-甲基苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物。LCMS[M+1]+＝319.
步骤4:Example 131g
向化合物131e(150mg，047mmol)和化合物131h(143.2mg，0.564mmol)即4,4,4'，4'，5,5,5'，5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)的混合物中加入醋酸钾(115mg，1.175mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(35.8mg，0.049mmol)。向混合物中加入1,4-二氧六环并在真空下脱气，在氮气保护下将混合物加热至95℃并搅拌16小时。反应结束后将混合物直接用于下一步反应。LCMS[M+1]+＝366.
步骤5:Example 131(TDM-180731)
向混合物(V834-123)中加入化合物131h(98mg，0.47mmol)即4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(34mg，0.047mmol)，碳酸钠(99.6mg，0.94mmol)和水(1.2mL)。将混合物在真空下脱气，在氮气保护下将混合物加热至105℃并搅拌16小时。反应结束后向混合物中加入水并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，将有机层用饱和盐水(30mL)洗涤。并用无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩。将其通过硅胶柱(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)纯化，得到黄色固体化合物131，TDM-180731(,32mg，产率16.6％)，即4-(3-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物。LCMS[M+1]+＝413.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(s,2H),7.04(s,1H),6.78(d,J＝5.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.68(s,2H),3.06(d,J＝21.7Hz,8H),2.44(s,3H).
实例9:合成化合物183的一般方法(TDM-180783)
步骤1：Example183c
将所述化合物183a(1.0g,5.37mmol)，化合物183b(2.73g,10.75mmol)，醋酸钾(1.58g，16.12mmol)，PdCl2(dppf)(0.39g，0.54mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)中，氮气置换三次，然后升温至90℃下搅拌4小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(15mL×2)洗涤，浓缩滤液，浓缩物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝0-80％)纯化得黄色固体化合物183c即(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.21g,96.6％收率)。LCMS[M+1]+＝234.1。
步骤2：Example183e
将所述化合物183d(200mg,0.95mmol)，化合物183c(266.9mg,1.14mmol)，碳酸铯(621.6mg，1.91mmol)，PdCl2(dppf)(69.8mg，0.10mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合液中，氮气置换三次，然后升温至85℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(15mL×2)洗涤，浓缩滤液，浓缩物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝0-80％)纯化得到粗产物，粗产物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体化合物183e即4-(4-氨基-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(128mg,48.4％收率)。LCMS[M+1]+＝281.1。
步骤3:Example 183(TDM-180783)
向化合物183e(50mg，0.179mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(102.1mg，0.269mmol)，三乙胺(27.2mg，0.269mmol)和化合物183f(27.4mg，0.21mmol)。反应液在30℃下搅拌2小时。除去溶剂后，通过制备型HPLC纯化得到黄色固体化合物183即3,3,3-三氟-N-(2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)丙酰胺(19.2mg，27.3％收率)。LCMS[M+1]+＝391.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.79(s,1H),9.52(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.27(d,J＝5.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.62(q,J＝11.2Hz,2H),2.32(s,3H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180784黄色固体化合物184即N-(氰基甲基)-2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(18.1mg,收率:27.8％)。
实例10:合成化合物121的一般方法(TDM-180721)
步骤1：Example 121b
(4-溴-3-甲基苯基)肼盐酸盐
原始化合物121a(3g，16.1mmol)悬浮于HCl(25.5mL，6N)中，并冷却至0℃，向混合物中加入亚硝酸钠(1.2g，17.4mmol)的水(12mL)溶液(加料持续约5min)。混合物在0℃下搅拌15分钟。然后向混合物中加入无水氯化亚锡(10.8g，47.9mmol)的HCl(7.5mL，12N)溶液。所得混合物在0℃下搅拌2小时。过滤混合物，滤饼用冷水洗涤，得到棕褐色固体化合物121b即(4-溴-3-甲基苯基)肼盐酸盐(1.89g，产率58.4％)。
LCMS[M+1]+＝202.
步骤2：Example 121d
(Z)-1-环丙基-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮
将化合物121c(5.5g，65mmol)，DMF.DMA(15g，126mmol)的混合物加热至115℃，反应16小时。减压浓缩反应混合物，得到粗产物化合物121d(900mg，产率<15％)，不需纯化直接用于下一步反应。LCMS[M+1]+＝140.2
步骤3：Example 121e
1-(4-溴-3-甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑
向微波管中加入化合物121b(200mg，0.84mmol)，化合物121d(233mg，1.68mmol)和EtOH(6mL)。密封的微波管150℃下反应45分钟。合并不同批次的反应，浓缩混合物，过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0/10)得到黄色油状物化合物112e即1-(4-溴-3-甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑(750mg，产率80％)。
LCMS[M+1]+＝279.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46-7.67(m,3H),7.32-7.38(m,1H),5.99(d,J＝2.4Hz,1H),2.48(s,3H),1.78-1.86(m,1H),0.98-1.05(m,2H),0.76-0.82(m,2H).
步骤4：Example 121g
5-环丙基-1-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑向三颈烧瓶中加入化合物121e(200mg，0.72mmol)，化合物121f(274mg，1.08mmol)，PdCl(dppf)(158mg，0.22mmol)，KOAc(211mg，2.16mmol)和1，4-二氧六环(20mL)，水泵抽气并置换氮气3次。反应混合物95℃反应3小时。得到化合物121g(理论234mg)，为反应混合物。反应混合物直接用于下一步骤。
LCMS[M+1]+＝325.2
步骤5：Example 121(TDM-180721)
4-(4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylphenyl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine
4-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺向化合物121g(234mg，0.72mmol)中加入化合物B0(118mg，0.56mmol)，PdCl2(dppf)(82mg，0.11mmol)，K2CO3(193mg，1.4mmol)，1,4-氧六环(10mL)和H2O(5mL)。混合物水泵抽气三次并置换氮气，反应混合物95℃反应3小时。浓缩混合物，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0/100)纯化，再次碱性制备纯化得到浅绿色固体化合物121(83.2mg，产率34％)。
LCMS[M+1]+＝372.1.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.50-7.67(m,5H),7.01(br s,1H),6.85(d,J＝5.2Hz,1H),6.02(d,J＝1.2Hz,1H),3.91(s,3H),2.53(s,3H),1.87-1.96(m,1H),1.01-1.10(m,2H),0.80-0.87(m,2H).
实例11:合成化合物163的一般方法(TDM-180763)
步骤1：Example163c
将所述化合物163a(5.5g，65.4mmol)和化合物163b(15.6g，130.8mmol)的混合液在115℃下搅拌19小时。冷却至室温，加入水(50mL)，用EtOAc(20mL×4)萃取，合并有机层并用水(30mL×2)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到黄色油状化合物163c即(Z)-1-环丙基-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(1.23g，13.5％收率)。LCMS[M+1]+＝140.1。
步骤2：Example163e
将所述化合物163d(400mg，1.79mmol)和所述化合物163c(498mg，3.58mmol)在EtOH(12mL)中的溶液在150℃下通过微波辐射搅拌反应45分钟。将反应液减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法(快速色谱法)纯化，用乙酸乙酯：石油醚＝0％～10％得到黄色固体化合物163e即1-(4-溴苯基)-5-环丙基-1H-吡唑(416mg，88.3％收率)。LCMS[M+1]+＝264.1。
步骤3：Example163g
将所述化合物163e(200mg，0.76mmol)，化合物163f(289.7mg，1.14mmol)，KOAc(223.6mg，2.28mmol)，PdCl2(dppf)(55.6mg，0.08mmol)在1,4-二氧六环(20mL)中的溶液于室温下搅拌，氮气置换三次，然后将升温至90℃搅拌3小时。反应结束后，不经处理直接用于下一步投料。
步骤4:Example 163(TDM-180763)
将所述化合物163h(122.3mg，0.58mmol)，化合物163g(235.1mg，0.76mmol)，K2CO3(201.3mg，1.46mmol)，PdCl2(dppf)(85.4mg，0.12mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合物中，氮气置换三次，然后升温至95℃搅拌17小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集有机相，浓缩。浓缩物通过制备HPLC纯化得到浅绿色固体化合物163即4-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(29.1mg，13.8％产率)。LCMS：[M+1]+＝358.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.93(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(t,J＝4.5Hz,2H),7.35(d,J＝5.2Hz,1H),6.19(d,J＝1.3Hz,1H),3.84(s,3H),2.08–1.90(m,1H),1.12–0.94(m,2H),0.88–0.67(m,2H).
实例12:合成化合物182的一般方法(TDM-180782)
步骤1：Example182b
将所述化合物182a(2.75g,32.7mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7.8g,65.4mmol)得混合液加热至115℃并保温搅拌19小时。将反应液冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(15mL×4)萃取，合并有机层并用水(20mL×2)洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩得黄色油状液体化合物182b即(Z)-1-环丙基-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(0.4g,8.8％收率)。LCMS[M+1]+＝140.1。
步骤2：Example182d
将所述化合物182c(0.5g,2.69mmol)溶于6mol/L的盐酸(4mL)中，冷却至0℃，缓慢加入亚硝酸钠水溶液(0.2g亚硝酸钠,2mL水溶液)，反应液在0℃下搅拌15分钟，然后加入氯化亚锡二水合物(1.8g，溶于1.2mL 12mol/L的盐酸中)。继续在0℃下搅拌2小时。过滤，滤饼用冷水(10mL×2)洗涤。然后滤饼用二氯甲烷(2mL)和石油醚(5mL)打浆15分钟，过滤并干燥得到棕色固体化合物182d即(4-溴-2-甲基苯基)肼盐酸盐(290mg,45.4％收率)。LCMS[M+1]+＝201.1,203.1。
步骤3：Example182e
将所述化合物182d(200mg,0.84mmol)和化合物182c(234.4mg,1.68mmol)溶于乙醇(6mL)中，微波加热至150℃反应45min。冷却至室温，除去溶剂后，浓缩物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝0％～10％)纯化得到黄色固体化合物182e即1-(4-溴-2-甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑(160mg,47.4％收率)。LCMS[M+1]+＝277.1,279.1。
步骤4：Example182g
将所述化合物182e(60mg,0.22mmol)和化合物182f(82.5mg,0.32mmol)，醋酸钾(63.7mg,0.65mmol)和PdCl2(dppf)(15.8mg,0.02mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，室温下搅拌。氮气置换三次，然后升温至90℃下搅拌5小时。冷却，反应液直接用于下一步投料。LCMS[M+1]+＝325.1。
步骤5:Example 182(TDM-180782)
将所述化合物182h(35mg,0.17mmol)，化合物182g(70.3mg,0.22mmol)，碳酸钾(57.6mg，0.42mmol)和PdCl2(dppf)(24.4mg，0.03mmol)加入到1,4-二氧六环(12mL)和水(2mL)的混合液中。氮气置换三次，升温至在95℃搅拌17小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤，收集有机相，浓缩，浓缩物通过制备HPLC得到黄色固体化合物182即4-(4-(5-环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(7.3mg，11.7％收率)。LCMS[M+1]+＝372.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.19(d,J＝1.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.54(dd,J＝22.3,5.0Hz,3H),7.36(d,J＝5.2Hz,1H),6.07(d,J＝1.7Hz,1H),3.83(s,3H),2.13(s,3H),1.51(td,J＝8.3,4.2Hz,1H),0.94–0.78(m,2H),0.74–0.61(m,2H).
实例13:合成化合物206的一般方法(TDM-180806)
步骤1:Example 206c
向化合物206a(1g，4.785mmol)即4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺和化合物206b(1.05g，4.785mmol)即5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺的混合物中加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(350mg，0.479mmol)和碳酸钠(1.01g，9.57mmol)，向混合物中加入水(7mL)和二氧六环(42mL)，然后在真空下用氮气置换几次，将混合物加热至100℃并搅拌2.5小时。反应结束将混合物减压浓缩，通过硅胶色谱法(二氯甲烷：10％甲醇/二氯甲烷＝50:50)纯化，得到灰色固体化合物206c,即4-(6-氨基-吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(824mg，64.4％产率)。LCMS[M+1]+＝268
步骤2:Example 206e
在室温下向化合物206c(150mg，0.561mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(217.5mg，1.683mmol)，将混合物搅拌5分钟，然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(320mg，0.842mmol)和化合物206d(99.4mg，0.842mmol)即2-乙酰氧基乙酸。将反应液加热至90℃并搅拌18小时。减压浓缩混合物，通过硅胶色谱(二氯甲烷：10％甲醇的二氯甲烷溶液＝75:25)纯化残余物，得到黄色固体化合物206e,即2-((5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基乙酸酯(165mg，80.1％产率)。LCMS[M+1]+＝368.
步骤3:Example 206(TDM-180806)
向化合物206e(165mg，0.45mmol)的四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠(108mg)的水(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩混合物以除去甲醇和四氢呋喃，过滤收集沉淀，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)纯化固体，得到浅黄色固体化合物206，TDM-180806，即2-羟基-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺(4.5mg，产率3.1％)。LCMS[M+1]+＝326.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.54(s,1H),9.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(dd,J＝20.9,6.7Hz,2H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.54(s,1H),7.33(d,J＝5.2Hz,1H),5.76(t,J＝6.0Hz,1H),4.10(d,J＝5.9Hz,2H),3.83(s,3H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180822黄色固体化合物222即2,2-二氟-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(19.5mg,产率:14％)
TDM-1808332-腈基-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺Example 233，白色固体化合物(18mg，产率18％)。
TDM-180830黄色固体化合物230即3,3,3-三氟-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺(9.5mg,产率:6.7％)
TDM-180819N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺，黄色固体化合物(11.9mg，产率11.8％)。
TDM-180831黄色固体化合物231即2-甲氧基-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺(35.8mg,产率:28％)。
TDM-180814黄色固体化合物214即3-甲氧基-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺(18.2mg,产率:13.7％)
TDM-180853黄色固体化合物253，TDM-180853，即1-甲基-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(3.2mg,产率：2.5％)。
TDM-180821黄色固体化合物221即1-氟-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(54.9mg,产率:41.4％)
TDM-180823黄色固体化合物223，TDM-180823，即N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丁烷甲(28.3mg，产率:43.1％)。
TDM-180818黄色固体化合物2-环丙基-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺(Example 218，14.8mg，产率22.7％)。
TDM-180849淡黄色固体化合物(Example 249，17.6mg，产率13.6％)即2,2-二氟-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺。
实例12:合成化合物253的一般方法(TDM-180853)
步骤1:Example 253
在0摄氏度下，向化合物253a(100mg，0.374mmol)即4-(6-氨基-吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的吡啶溶液中加入化合物253b(56.2mg,0.561mmol)即1-甲基环丙烷羧酸和三氯氧磷(100mg,0.374mmol)。反应液在0摄氏度下搅拌一小时。然后反应液减压浓缩，残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷：10％甲醇的二氯甲烷＝70:30)和制备纯化，得黄色固体化合物253，TDM-180853，即1-甲基-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(3.2mg,产率：2.5％)。LCMS[M+1]+＝350.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.54(s,1H),9.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,2H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.53(s,1H),7.33(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(s,3H),1.45(s,3H),1.17(q,J＝3.7Hz,2H),0.70(q,J＝3.9Hz,2H).
实例13:合成化合物223的一般方法(TDM-180823)
步骤1:Example 223
在室温下向化合物223a(50mg，0.188mmol)即4-(6-氨基-吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中添加三乙胺(38mg，0.376mmol)，然后加人化合物223b(26.7mg，0.226mmol)即即环丁烷碳酰氯。在室温下搅拌混合物1小时，然后在减压浓缩混合物，通过制备高效液相色谱纯化残余物，得到黄色固体化合物223，TDM-180823，即N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丁烷甲(28.3mg，产率:43.1％)。LCMS[M+1]+＝350.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.54(s,1H),9.07(d,J＝1.9Hz,1H),8.49(t,J＝7.1Hz,2H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.54(s,1H),7.32(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.41(p,J＝8.3Hz,1H),2.37–2.03(m,4H),2.03–1.74(m,2H).
实例14:合成化合物295的一般方法(TDM-180895)
步骤1:Example 295
向化合物295a(150mg，0.561mmol)即4-(6-氨基-吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的吡啶(10mL)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(13.7mg，0.112mmol)和化合物295b(220mg，1.122mmol)即3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯。将混合物加热至115℃并搅拌16小时。减压浓缩混合物，通过硅胶色谱法(二氯甲烷：10％甲醇的二氯甲烷＝60:40)纯化残余物，得到黄色固体，向该固体中加入甲醇和二氯甲烷，通过过滤收集黄色固体化合物295，TDM-180895，即3,3,3-三氟-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(49.1mg，收率20.5％)。LCMS[M+1]+＝428.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.92(s,1H),8.48(d,J＝4.9Hz,2H),7.91(s,1H),7.54(s,1H),7.28(t,J＝12.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.70(s,2H),2.88–2.67(m,2H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180877黄色固体化合物277即2-乙氧基-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙磺酰胺(3.2mg,收率:2.1％)。
TDM-180875白色固体化合物275即N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺(3.2mg，2.6％收率)。
TDM-180897黄色固体化合物297即N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-1-苯基甲烷磺酰胺(6.9mg，4.4％收率)。
实例15:合成化合物229的一般方法(TDM-180829)
步骤1:Example 229c
N-(5-溴吡啶-2-基)乙磺酰胺
向化合物229a(422mg,2.44mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入化合物229b(625mg,4.88mmol)。反应室温下搅拌3小时。减压浓缩，加入HCl(～0.5M)水溶液，过滤收集沉淀出的固体。橙色固体用饱和Na2CO3溶液中和至pH至约8，用EtOAc(30mL x 4)萃取，合并的有机层用盐水(30mL x 1)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩的粗品用DCM/PE(～1：4)打浆。得到浅黄色固体化合物229c(380mg，产率59％)。
LCMS[M+1]+＝267.0
步骤2:Example 229e
N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙磺酰胺
向三颈烧瓶中加入化合物229c(200mg,0.76mmol)，化合物229d(228mg,0.9mmol),PdCl2(dppf)(83mg,0.11mmol),KOAc(223mg,2.28mmol)和1,4-dioxane(20mL)。混合物水泵置换N23次，加热至105℃反应2小时。浓缩混合物，柱层析纯化(0-100％EtOAc/PE)，得到无色油状产物化合物229e(80mg，产率33％)。
LCMS[M+1]+＝313.1
步骤3:Example 229(TDM-180829)
N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙磺酰胺
向化合物229e(80mg,0.26mmol)中加入B0(44mg,0.21mmol)，PdCl2(dppf)(18mg,0.03mmol),Na2CO3(56mg,0.53mmol),1,4-dioxane(10mL)an和H2O(2mL)。混合物水泵置换N23次，反应加热至105℃搅拌2小时。浓缩混合物，柱层析纯化(Petroleumether/EtOAc＝0/100,then 10％MeOH in DCM/EtOAc(1:1)得到的固体用DCM/PE(～1：1)打浆。得到浅绿色固体化合物229(4.5mg，<10％产率)。
LCMS[M+1]+＝360.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(br s,1H),9.51(s,1H),8.97(s,1H),8.39-8.52(m,2H),7.92(s,1H),7.55(s,1H),7.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.43-3.56(m,2H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H).
实例16:合成化合物301的一般方法(TDM-180901)
步骤1:Example 301c
N-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺
向化合物301a(340mg,2.00mmol)和吡啶(10mL)的混合物中加入化合物301b(558mg,4.0mmol)。反应室温下搅拌3小时。减压浓缩，加入H2O(～10mL)，过滤收集沉淀出的固体，用饱和NaHCO3 solution and H2O洗涤，干燥。得到橙色固体化合物301c(260mg，产率46％)。
LCMS[M+1]+＝279
步骤2:Example 301e
N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺
向三颈烧瓶中加入化合物301c(260mg,0.93mmol)，化合物301d(228mg,0.9mmol)，PdCl2(dppf)(68mg,0.09mmol),KOAc(274mg,2.79mmol)and 1,4-dioxane(20mL)和1，4-二氧六环(20mL)。混合物水泵置换N23次，加热至105℃反应2小时。浓缩混合物，柱层析纯化(0-100％EtOAc/PE)。得到浅黄色固体化合物301e(100mg，产率<30％)。LCMS[M+1]+＝327
步骤3:Example 301(TDM-180901)
N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺
向化合物301e(156mg,0.48mmol)中加入B0(100mg,0.48mmol),PdCl2(dppf)(60mg,),Cs2CO3(312mg,0.96mmol),1,4-dioxane(12mL)和H2O(2mL)。混合物水泵置换N23次，加热至108℃反应2小时。浓缩混合物，柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到的残余物用DCM/PE(～1：1)打浆。得到浅黄色固体化合物301(7.9mg，产率<10％)。
LCMS[M+1]+＝374.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(brs,1H),9.49(s,1H),8.96(s,1H),8.35-8.53(m,2H),7.92(s,1H),7.55(s,1H),7.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.39-3.52(m,2H),1.67-1.80(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H).
实例18:合成化合物303的一般方法(TDM-180903)
步骤1：Example303
将所述化合物303a(186mg，1.08mmol)和化合物303b(174mg，1.08mmol)加入吡啶(4mL)中，升温至50℃搅拌3小时。除去溶剂后，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝0-20％)纯化得到黄色固体化合物303c即N-(5-溴吡啶-2-基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(28mg，8.7％)。LCMS[M+1]+＝299.1,301.1。
步骤2：Example303e
将所述化合物303c(40mg，0.134mmol)，化合物303d(68mg，0.268mmol)，醋酸钾(39.4mg，0.402mmol)和PdCl2(dppf)(22mg，0.03mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)溶液中，氮气置换三次，然后升温至90℃搅拌17小时。冷却至室温，反应液直接用于下一步投料。LCMS[M+1]+＝263.1。
步骤2:Example 303(TDM-180903)
将所述化合物303f(30.9mg，0.147mmol)，化合物303e(35mg，0.134mmol)，碳酸钠(28mg，0.268mmol)，PdCl2(dppf)(20mg，0.027mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合液中。氮气置换三次，然后升温至95℃搅拌4小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤，浓缩滤液，浓缩液通过硅胶色谱法(甲醇：二氯甲烷＝0-3％)纯化得粗品，再通过制备型HPLC纯化得到黄色固体化合物303即3-氟-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(8.8mg，16.8％收率)。
LCMS[M+1]+＝392.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),8.95(s,1H),8.46(t,J＝5.7Hz,2H),7.91(s,1H),7.54(s,1H),7.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.18(d,J＝6.9Hz,1H),4.61(t,J＝5.9Hz,1H),4.49(t,J＝5.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.58(s,2H),2.22–1.99(m,2H).
实例19:合成化合物160的一般方法(TDM-180760)
步骤1：Example 160b
4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲醛
向化合物160a(400mg，1.73mmol)中加入化合物B0(300mg，1.44mmol)，PdCl2(dppf)(73mg，0.10mmol)，Na2CO3(458mg，4.32mmol)，1,4-二氧六环(25mL)和H2O(4mL)。水泵抽气置换氮气三次，反应物100℃条件下反应2小时。浓缩反应混合物，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0/100)纯化，得到黄色固体化合物160b(370mg，产率79％)。
LCMS[M+1]+＝280.1.
步骤2：Example 160(TDM-180760)
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺
化合物160b(80mg，0.07mmol)，化合物160c(115mg，1.16mmol)和HOAc(8滴)在ClCH2 CH 2 Cl(15mL)中的混合物，在35℃下搅拌1小时。然后加入NaB(OAc)3H(307mg，1.45mmol)。所得混合物在35℃搅拌20小时。混合物用饱和NaHCO3中和。用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品用乙酸乙酯/石油醚(1：2)打浆。过滤收集固体，真空干燥。得到浅绿色固体化合物160(65.1mg，收率62％)。
LCMS[M+1]+＝363.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.93(s,1H),7.56(br s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝5.2Hz,1H),3.89(d,J＝6.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.18-3.31(m,2H),2.97-3.10(m,1H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180761白色固体化合物161即2-((4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苄基)氨基)乙腈(4.7mg，产率<10％)。
TDM-180787橙色固体化合物187(33mg，产率38％)N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)嘧啶-2-胺。
TDM-180788灰白色固体化合物188(28.6mg，产率31％)N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺。
TDM-180789浅绿色固体化合物189(30.8mg，产率31％)1-(4-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苄基)哌嗪-1-基)乙-1-酮。
实例20:合成化合物134的一般方法(TDM-180734)
步骤1:Example 134c
向化合物134a(500mg，2mmol)即对溴苄溴的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三乙胺(303.54mg，3mmol)和化合物134b(297mg，2.2mmol)即硫代吗啉1,1-二氧化物，将混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩混合物，向残余物中加入乙酸乙酯和石油醚，过滤混合物，减压浓缩滤液，得到白色固体化合物134c(518mg，收率85％)，即4-(4-溴苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物。
步骤2:Example 134e
向化合物134c(150mg，049mmol)和化合物134d(149mg，0.588mmol)的混合物中加入醋酸钾(120mg，1.225mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(35.8mg，0.049mmol)。向混合物中加入1,4-二氧六环(14mL)并在真空下脱气，在氮气保护下将混合物加热至95℃并搅拌2小时。反应结束后将混合物直接用于下一步反应。LCMS[M+1]+＝352.
步骤3:Example 134(TDM-180734)
向混合物(V834-132)中加入化合物134f(102.4mg，0.49mmol)即4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(31.9mg，0.047mmol)，碳酸铯(319mg，0.98mmol)和水(2mL)。将混合物在真空下脱气，在氮气保护下将混合物加热至105℃并搅拌3小时。反应结束后向混合物中加入水并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，将有机层用饱和盐水(30mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后将滤液液减压浓缩。将其通过硅胶柱(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)纯化，得到黄色固体化合物134，TDM-180734(55mg，产率28.2％)，即4-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物。LCMS[M+1]+＝399.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(s,1H),7.51(s,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(d,J＝5.2Hz,1H),6.94(s,1H),3.85(s,3H),3.66(s,2H),2.98(dt,J＝10.0,4.0Hz,8H).
实例21:合成化合物119的一般方法(TDM-180719)
步骤1:Example 119c
在室温下，向化合物119a(209mg，1mmol)即4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，化合物119b(314.4mg，1.2mmol)即4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73.1mg，0.1mmol)和碳酸铯(651.6mg，2mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(20mL)和水(3mL)。然后将混合物在真空下脱气，在氮气保护下，将混合物加热至105℃并搅拌3小时。反应结束后减压浓缩混合物。将其通过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝30:70)纯化，得到黄色固体化合物119c(381mg，产率71.6％)，即4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯。LCMS[M+1]+＝310.
步骤2:Example 119d
在室温下，向化合物119c(185mg，0.6mmol)的甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中加入氢氧化钠(240mg，6mmol)的水(10mL)溶液。然后将混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后减压浓缩混合物以除去过量的甲醇和四氢呋喃，然后用盐酸(2M)中和溶液，过滤收集沉淀。向沉淀中加入乙醇，减压浓缩带走残余水分，得到黄色固体化合物119d(173mg，收率97.7％)，即4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸。LCMS[M+1]+＝296.
步骤3:Example 119(TDM-180719)
在室温下将化合物119d(80mg，0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(139mg，1.08mmol)，将混合物搅拌5分钟，然后向混合物中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(153.9mg，0.405mmol)和化合物119e(37.5mg，0.405mmol)即2-氨基乙腈，并在室温下搅拌16小时。向混合物中加入水(40mL)，通过过滤收集沉淀，向沉淀中加入乙醇并在减压下浓缩来除去残余水分.向残余物中加入乙酸乙酯和石油醚，然后通过过滤收集得灰白色固体化合物119，TDM-180719(37.2mg，产率41.3％)，即N-(氰基甲基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺。LCMS[M+1]+＝334
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.35(t,J＝5.2Hz,1H),8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,2H),8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.94(s,1H),7.56(s,1H),7.36(d,J＝5.1Hz,1H),4.36(d,J＝5.3Hz,2H),3.84(s,3H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180748黄色固体化合物148即4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(28.5mg,产率:60.6％)。
TDM-180749黄色固体化合物149即(1,1-二氧化硫)(4-(2-((3-甲基-3H-1l4,3,4噻二唑-1-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)甲酮(31.4mg,产率:60.9％)。
TDM-180758黄色固体化合物158即N-(2,2-二氟环丙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(10.6mg,产率:16.9％)。
TDM-180852黄色固体化合物252即N-环丙基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(59.3mg,产率:74.8％)
实例22:合成化合物156的一般方法(TDM-180756)
步骤1：Example156c
将所述化合物156a(500mg，2.31mmol)溶解于1,4-二氧六环(20mL)中，加入所述化合物156b(705.3mg，2.78mmol)，KOAc(453.6mg，4.63mmol)和PdCl2(dppf)(169.4mg，0.23mmol)，氮气置换三次，然后将反应液在90℃下搅拌3小时。冷却至室温，过滤并浓缩，浓缩物直接用于下一步反应投料。LCMS[M+1]+＝264.1。
步骤2：Example156e
将所述化合物156d(404.8mg,1.93mmol)溶解于1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)中，加入所述化合物156c，CS2CO3(1.57g,4.83mmol)和PdCl2(dppf)(141.3mg,0.19mmol)。氮气置换三次，然后将反应液在95℃下搅拌17小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)淋洗，收集水相，用盐酸(1mol/L)酸化，浓缩水相，并加入DMF(20mL)溶解，过滤，得滤液，浓缩溶剂得黄色固体化合物156e即5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶甲酸(380mg，收率66.3％)。LCMS[M+1]+＝297.1。
步骤3:Example 156(TDM-180756)
向所述化合物156e(80mg，0.27mmol)的DMF(10mL)溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(154.1mg,0.41mmol)，三乙胺(40.9mg,0.41mmol)和化合物156f(40.2mg,0.41mmol)，室温下搅拌16小时。将反应液浓缩，浓缩物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝50-100％)纯化得到淡黄色固体化合物156即5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶甲酰胺(7.0mg，6.9％收率)。LCMS：[M+1]+＝378.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),9.47(t,J＝6.6Hz,1H),9.38(s,1H),8.71(d,J＝7.4Hz,1H),8.59(d,J＝5.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.57(s,1H),7.47(d,J＝5.1Hz,1H),4.12(dd,J＝9.6,6.7Hz,2H),3.84(s,3H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180762黄色固体化合物162即N-(氰基甲基)-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺(21.0mg,收率:23.3％)
TDM-180764黄色固体化合物164即(1,1-二氧化硫)(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)甲酮(7.5mg,收率:6.7％)
TDM-180781淡黄色固体化合物181即N-(2,2-二氟环丙基)-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺(2.3mg，2.3％收率)。
TDM-180826淡黄色固体化合物226即N-环丙基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺(28.1mg,收率:31.1％)。
实例23:合成化合物120的一般方法(TDM-180720)
步骤1：Example120c
将所述化合物120a(1.0g，4.365mmol)溶解于1,4-二氧六环(30mL)中，加入所述化合物120b(2.22g，8.73mmol)，KOAc(1.5g，15.277mmol)和PdCl2(dppf)(0.32g，0.436mmol)和，氮气置换三次，然后将反应液在95℃下搅拌16小时。冷却至室温，加入水(60mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层并用水(30mL×2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，浓缩物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝0-10％)纯化，得到类白色固体化合物120c即3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.113g，收率92.4％)。LCMS[M+1]+＝277.1。
步骤2：Example120e
将所述化合物120d(0.21g,1.0mmol)溶解于1,4-二氧六环(20mL)和水(3mL)中，加入所述化合物120c(0.33g，1.2mmol)，CS2CO3(0.65g，2.0mmol)和PdCl2(dppf)(0.07g，0.1mmol)。氮气置换三次，然后将反应液在85℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，然后加入水(60mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机层并用水(30mL×2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩溶剂，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝0-50％)纯化得到类白色固体化合物120e即3-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(198mg，收率61.2％)。LCMS[M+1]+＝323.1。
步骤3：Example120f
向所述化合物120e(198mg，0.61mmol)的甲醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)和水(3mL)的混合液中加入氢氧化钠(244.9mg，6.12mmol)。在室温下搅拌4小时。浓缩除去溶剂后，加入水(15mL)，用盐酸(1mol/L)酸化，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层并用水(20mL×2)洗涤，用MgSO4干燥。过滤并浓缩，得黄色固体化合物120f即3-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸(168mg，89.0％收率)。LCMS：[M+1]+＝310.1。
步骤4:Example 120(TDM-180720)
向所述化合物120f(80mg，0.26mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(147.9mg，0.39mmol)，三乙胺(78.5mg，0.78mmol)和化合物120g(26.3mg，0.28mmol)，室温下搅拌2小时。将反应液倒入水(15mL)中，并搅拌30分钟。过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)打浆30分钟，过滤并将滤饼干燥得白色固体化合物120即N-(氰基甲基)-3-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(31.4mg，34.8％收率)。LCMS：[M+1]+＝348.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),9.28(t,J＝5.4Hz,1H),8.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.96–7.73(m,3H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(s,1H),6.89(d,J＝5.0Hz,1H),4.34(d,J＝5.4Hz,2H),3.79(s,3H),2.45(s,3H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180736黄色固体化合物136即3-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(44.5mg,收率:42.3％)
实例24:合成化合物179的一般方法(TDM-180779)
步骤1：Example179c
将所述化合物179a(500mg，2.18mmol)，化合物179b(665.1mg，2.62mmol)，醋酸钾(427.8mg，4.36mmol)和PdCl2(dppf)(159.7mg，0.22mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气置换三次，然后升温至85℃下搅拌6小时。冷却至室温，反应液直接用于下一步骤投料。LCMS[M+1]+＝277.1。
步骤2：Example179e
将所述化合物179d(380.8mg,1.81mmol)，化合物179c(601.8mg,2.18mmol)，Na2CO3(385.1mg，3.63mmol)，PdCl2(dppf)(132.9mg，0.18mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合液中。氮气置换三次，然后将反应液在85℃下搅拌16小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(15mL×2)洗涤，浓缩滤液，浓缩物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝0-80％)纯化得到黄色固体化合物179e即2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(420mg,78.0％收率)。LCMS[M+1]+＝297.1。
步骤3：Example179f
将所述化合物179e(420mg,1.3mmol)加入到四氢呋喃(10mL)、甲醇(10mL)和水(5mL)的混合液中，加入氢氧化钠(519.5mg,12.99mmol)，然后将反应液在40℃下搅拌2小时。冷却至室温，除去溶剂，加入水(15mL)，然后用盐酸(1mol/L)酸化，过滤，滤饼在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中溶解，浓缩得黄色固体化合物179f即2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸(387mg,96.2％收率)。LCMS[M+1]+＝310.2。
步骤4:Example 179(TDM-180779)
向所述化合物179f(80mg,0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(147.5mg，0.39mmol)，三乙胺(78.4mg，0.78mmol)和化合物179g(35.9mg，0.39mmol)。然后将反应液在40℃下搅拌16小时。除去溶剂后，通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0％～2％)纯化得到粗品。粗品用甲醇(5mL)打浆5分钟，过滤，滤饼干燥得到黄色固体化合物179即N-(氰基甲基)-2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(48.2mg，53.5％收率)。LCMS[M+1]+＝348.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),9.11(t,J＝5.6Hz,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.12–7.97(m,2H),7.92(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝5.2Hz,1H),4.33(d,J＝5.6Hz,2H),3.83(s,3H),2.46(s,3H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180780黄色固体化合物180即2-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(49.3mg,收率:48.5％)。
实例25:合成化合物267的一般方法(TDM-180867)
步骤1:Example 267b
向化合物267a(5g，4.07mmol)即4-溴-2-硝基苯甲酸的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入碳酸铯(13.5g，40.5mmol)和碘甲烷(3.8mL，61mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩混合物以除去一些溶剂，向残余物中加入水并用乙酸乙酯(160mL×2)萃取，用饱和盐水(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，然后将残余物通过硅胶色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝91：9)纯化，得到白色固体化合物267b，即4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(4.98g，94.2％产率。
步骤2:Example 267c
将化合物267b(2.5g，9.614mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液冷却至-60℃，在氮气氛围下向溶液中滴加乙烯基溴化镁(1.0M，在四氢呋喃中，34mL，34mmol，3.5当量)。将反应液在-40℃下搅拌2小时。然后将反应液用饱和氯化铵水溶液(30mL)处理，将得到的混合物用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并的有机相，用水(60mL)，盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后通过硅胶色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝97：3)纯化，得到白色固体化合物267c，即4-溴-1H-吲哚-7-羧酸甲酯(850mg，30％收率)。LCMS[M+1]+＝254&256
步骤3:Example 267d
在室温下，向化合物267c(800mg，3.149mmol)的甲醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)混合溶液中加入氢氧化锂的水(12mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2.5小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入水并用稀盐酸中和，然后用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩滤液，向残余物中加入乙酸乙酯和石油醚，过滤收集白色固体化合物267d,即4-溴-1H-吲哚-7-羧酸(360mg，44.8％产率)。LCMS[M+1]+＝240&242
步骤4:Example 267e
在室温下，向化合物267d(310mg，1.291mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三乙胺(522.7mg，5.165mmol)。将混合物在真空下用氮气置换数次，然后加入叠氮磷酸二苯酯(461.9mg，1.678mmol)，加热反应液至80℃并搅拌0.5小时。然后向混合物中加入叔丁醇(191.4mg，2.582mmol)，并加热至100℃，搅拌16小时。减压浓缩混合物除去甲苯，通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝84:16)纯化残余物，得到浅黄色固体267e即(4-溴-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(158mg，39.3％产率)。LCMS[M+1]+＝255&257
步骤5:Example 267g
向化合物67e(155mg，0.5mmol)，化合物267f(190mg，0.75mmol)即联硼酸频那醇酯，三(二亚苄基丙酮)二钯(91.6mg，0.1mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(83.3mg，0.2mmol)和醋酸钾(147mg,1.5mmol)的混合物中加入二氧六环(12mL)。将混合物在真空下用氮气置换几次，然后加热至100℃并搅拌2.5小时。减压浓缩反应液，通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝94：6)纯化残余物，得到暗红色固体化合物267g,即(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，粗品)。LCMS[M+1]+＝359
步骤6:Example 267i
向化合物267g(125mg，0.349mmol)，化合物267h(73mg，0.349mmol)即4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，碳酸铯(227mg，0.698mmol)的二氧六环(12mL)和水(2mL)的混合溶液中加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(51mg，0.07mmol)。将混合物在真空下用氮气置换几次，然后将混合物加热至100℃并搅拌2.5小时。减压浓缩混合物，通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝20:80)纯化残余物，得到黄色固体化合物267i，即叔丁基(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯(72mg，50.9％产率)。LCMS[M+1]+＝406
步骤7:Example 267j
向化合物267i(72mg，0.178mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入盐酸-1,4-二氧六环(1mL)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，减压浓缩混合物，得到橙色固体状化合物267i，即4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺盐酸盐(实81mg)。LCMS[M+1]+＝306.
步骤8:Example 267(TDM-180867)
在室温下向化合物267i(30mg，0.098mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(50.7mg，0.392mmol)，将混合物搅拌5分钟，然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(55.9mg，0.147mmol)和化合物267j(9.2mg，0.108mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩混合物，通过硅胶色谱(二氯甲烷：10％甲醇的二氯甲烷溶液＝30:70)和制备纯化残余物，得到黄色固体化合物267，TDM-180867，即2-氰基-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)乙酰胺(12.8mg，35.1％产率)。LCMS[M+1]+＝373.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.22(s,1H),9.57(s,1H),8.44(d,J＝5.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝7.0Hz,1H),7.59–7.48(m,3H),7.27(s,2H),4.02(s,2H),3.81(s,3H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180868黄色固体化合物268即2,2-二氟-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)环丙烷-1-甲酰胺(13.3mg,产率:33.1％)
TDM-180869黄色固体化合物269即N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)环丙烷甲酰胺(27.6mg,产率:56.4％)
TDM-180870黄色固体化合物270即3,3,3-三氟-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)丙酰胺(21.4mg,产率:39.3％)
实例26:合成化合物298的一般方法(TDM-180898)
步骤1:Example 298c
N-(3-溴-2-甲基-6-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在0℃下向化合物298a(8g,43mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中加入化合物298b(16ml,113.5mmol),反应液在0℃下搅拌30分钟，然后加入固体硝酸钾(5.43g,53.7mmol)，撤掉冰浴，反应液在室温下搅拌4小时。LCMS监控原料反应完全，反应液在真空下浓缩拉干，残留物加水，用二氯甲烷(2*200ml)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，拉干，粗品过柱得到黄色固体化合物(Example 298c,4.0972g,产率28.57％)，LCMS[M+H]+＝327,329。
步骤2:Example 298d
3-溴-2-甲基-6-硝基苯胺
在化合物298c(4.1g,12.5mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入碳酸钾(5.2g,37.5mmol),反应液升温至60℃搅拌过夜。TLC监控原料反应完，反应冷却至室温后，缓慢导入水中，用二氯甲烷(100ml*3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，拉干得到黄色固体化合物(Example 298d,2.6111g,产率90.4％)，LCMS[M+H]+＝231,233。
步骤3:Example 298e
4-溴-7-硝基-1H-吲唑
化合物298d(2.6111g,11.3mmol)溶解在醋酸(100ml)溶液中，降温至0℃滴加亚硝酸钠(1.56g,22.6mmol)的水溶液(15ml)，加完，室温搅拌4小时，TLC显示原料反应完全。反应液缓慢倒入冰水中，并用固体碳酸钠中和至中性，水相用乙酸乙酯(3*150mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，拉干，粗品过柱得到黄色固体化合物(Example 298e,1.5475g,产率56.4％)，LCMS[M+H]+＝242,244。
步骤4:Example 298g
7-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑
在250ml的三口烧瓶中加入化合物298e(1.15g,4.75mmol),化合物298f(1.8g,7.127mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(870mg,0.95mmol),2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯(905mg,1.9mmol),醋酸钾(1.4g,14.25mmol)和1,4-二氧六环(25mL)，反应液氮气置换数次，然后加热至100℃搅拌两小时。LCMS监控原料反应完全，反应液在真空在拉干，粗品过柱得到黄色固体化合物(Example 298g,937.9mg,产率68.3％)，LCMS[M+H]+＝290。
步骤5:Example 298i
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(7-硝基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-2-胺
在250ml三口烧瓶中加入化合物298g(900mg,3.11mmol)，化合物298h(650mg,3.11mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(569.5mg,0.622mmol),2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯(593mg,1.244mmol),碳酸铯(2.533g,7.775mmol),1,4-二氧六环(24mL)和水(4mL)，反应液氮气置换数次，然后加热至100℃搅拌两小时。LCMS监控原料反应完全，反应液在真空在拉干，粗品过柱得到黄色固体化合物(Example 298i,450mg,产率43.1％)，LCMS[M+H]+＝337。
步骤6:Example 298j
4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-7-胺
在氮气下向化合物298i(400mg,1.19mmol)的甲醇(100ml)/四氢呋喃(20ml)溶液中加入Pd/C(10％,16mg)。反应液用氢气球置换数次，在40℃下搅拌反应3小时，LCMS监控，原料反应完全。抽滤，滤饼用甲醇洗，滤液浓缩拉干得到黄色固体(Example 298j,300mg,产率82.42％)，LCMS[M+H]+＝307。
步骤7:Example298(TDM-180898)
2-氰基-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-7-基)乙酰胺
向化合物298j(50mg,0.163mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(31.6mg,0.245mmol),2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(93.1mg,0.245mmmol)和化合物298k(15.3mg,0.179mmol)，反应液加热至90℃搅拌反应3小时。LCMS监控大部分原料反应完，反应液在真空下浓缩干，粗品过柱，然后再制备得到黄色固体化合物(Example 298,10.2mg,产率16.77％)，LCMS[M+H]+＝374。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),10.43(s,1H),9.57(s,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.55(s,1H),7.37(d,J＝4.7Hz,1H),4.07(s,2H),3.83(s,3H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180884N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-7-基)环丙烷甲，黄色固体化合物(5mg,产率14％)
TDM-1808992,2-二氟-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-7-基)环丙烷-1-甲酰胺，Example 299,黄色固体化合物(7.8mg,产率11.82％)
TDM-1809003,3,3-三氟-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-7-基)丙酰胺,黄色固体化合物(14.1mg,产率5.78％)
实例29:合成化合物276的一般方法(TDM-180876)
步骤1:Example 276c
叔丁基(4-溴-3-硝基苯基)氨基甲酸酯
在0℃下向化合物276a(2.2g,10.14mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(840mg,6.84mmol),三乙胺(2g,20.28mmol)和化合物276b(3.3g,15.2mmol)。反应液升温至60℃搅拌过夜，TLC监控原料反应完全。反应液浓缩至干，固体剩余物加水(20ml)，加乙酸乙酯(3*20ml)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干。粗品过柱得到黄色油状物(Example 276c,2.6278g,产率81.86％)，LCMS[M+1]+＝261，263。
步骤2:Example 276e
叔丁基(7-溴-1H-吲哚-4-基)氨基甲酸酯
在-40℃下向化合物276c(2.6278g,8.28mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中缓慢加入化合物276d(1.0M in THF,83ml,82.8mmol)，并在-40℃下搅拌保温4小时。LCMS监控，产物MS[M-t-Bu+H]+＝255,257。反应完全后在此混合物中加入饱和氯化铵(150ml)水溶液淬灭，并室温搅拌1小时，后加入乙酸乙酯萃取，有机相分离出来，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，拉干。得到的粗品过柱得黄色固体化合物(Example 276e,989.7mg,产率38.4％)，LCMS[M-t-Bu+H]+＝255,257。
步骤3:Example 276g
(1H-吲哚-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在一个250ml的三口烧瓶中加入化合物276e(989.7mg,3.18mmol)，化合物276f(1211mg,4.77mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(582.4mg,0.636mmol),2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯(606mg,1.272mmol),醋酸钾(935mg,9.54mmol)和1,4-二氧六环(25mL)。氮气置换数次，升温至100℃加热两小时。LCMS监控原料反应完，反应液浓缩拉干，固体残留物过柱得黄色固体(Example 276g,250mg,产率21.9％)，LCMS[M+H]+＝177。
步骤4:Example 276i
(1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)氨基甲酸叔丁酯在一个250ml的三口烧瓶中加入化合物276g(286mg,0.8mmol)，化合物276h(500mg,2.4mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(146.5mg,0.16mmol),2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯(152.5mg,0.32mmol),碳酸铯(651.64mg,2mmol),1,4-二氧六环(24mL)和水(4mL)。氮气置换数次后升温至100℃加热两小时，LCMS监控原料反应完，反应液浓缩拉干，固体残留物过柱得黄色固体(Example 276i,151.6mg,产率46.8％)，LCMS[M+H]+＝406。
步骤5:Example 276j
1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-胺
向化合物276i(151.6mg,0.374mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中缓慢滴加盐酸的1,4-二氧六环(3.0ml,4mol/L,12mmol)溶液。反应液在室温下搅拌一小时，TLC监控反应完全，直接拉干得到固体。加入N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶清，用固体碳酸钠调至中性，抽滤除去固体，滤液拉干得到黄色固体(Example 276j,110mg,产率96.5％)，LCMS[M+H]+＝306。
步骤6:Example 276(TDM-180876)
N-(1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)环丙烷甲
向化合物276j(20mg,0.053mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(24mg,0.1855mmol),2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(30mg,0.0795mmmol)和化合物276k(5mg,0.058mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。LCMS监控原料反应完全，产物LCMS[M+H]+＝374。反应液直接浓缩干送制备，洗脱液在45℃下减压蒸馏除溶剂，水相冻干得到黄色固体(Example 276,8.1mg,产率47.6％)，LCMS[M+H]+＝374。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),9.65(s,1H),8.44(d,J＝5.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.22(s,1H),7.11(d,J＝4.1Hz,2H),3.85(d,J＝15.6Hz,3H),2.06(s,1H),0.84(t,J＝6.2Hz,4H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180881黄色固体化合物281即2-氰基-N-(1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)乙酰胺(5.1mg,产率:11.8％)
TDM-180882黄色固体化合物282即3,3,3-三氟-N-(1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)丙酰胺(5.6mg,产率:15.1％)
TDM-180885黄色固体化合物285即2,2-二氟-N-(1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(39mg,产率:81.41％)
TDM-180911白色固体化合物311即2-环丙基-N-(1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)乙酰胺(45.7mg,产率:53.14％)
实例30:合成化合物292的一般方法(TDM-180892)
步骤1:Example 292c
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-氨基
在250ml的三口烧瓶中加入化合物292a(300mg,1.72mmol),化合物292b(656.74mg,2.59mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(315.7mg,0.34mmol),2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯(328.7mg,0.69mmol),醋酸钾(422.38mg,4.31mmol)和1,4-二氧六环(24mL)，反应液氮气置换数次，升温至100℃加热两小时，LCMS监控显示原料反应完，反应液没有进一步纯化，直接用于下一步反应。LCMS(m/z):140(MH+对应的是硼酸)。
步骤2:Example 292e
4-(5-氨基吡嗪-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-氨基
在250ml的三口烧瓶中加入化合物292c(381mg,1.724mmol)，化合物292d(360mg,1.724mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(158mg,0.1724mmol),2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯(164mg,0.3448mmol),碳酸铯(1.4g,4.31mmol),1,4-二氧六环(24mL)和水(4mL)，反应液用氮气置换数次，搅拌升温至100℃加热一小时。LCMS监控原料反应完全。反应液直接拉干后过柱，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，得到黄色固体化合物(Example 292e,140mg,产率30.3％)，LCMS[M+H]+＝269。
步骤3:Example 292(TDM-180892)
2,2-二氟-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-yl)氨基)嘧啶-4-yl)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
在0℃下向化合物292e(87mg,0.32mmol)的无水吡啶(5ml)溶液中加入化合物292f(43.5mg,0.36mmol)，滴加三氯氧磷(74.5mg,0.49mmol)，反应液在0℃下保温搅拌三小时，LCMS监控还有大部分原料，少部分的产物LCMS[M+H]+＝373。反应液直接浓缩干，加水，用DCM:MeOH＝10:1(3*30ml)萃取三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，拉干过柱再送制备得到黄色固体化合物(Example 292,5.2mg,产率5.83％)，LCMS[M+H]+＝373。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.59(s,1H),9.61(s,1H),9.42(d,J＝1.3Hz,1H),9.29(s,1H),8.58(d,J＝5.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.57(s,1H),7.50(d,J＝5.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.06(dd,J＝22.7,9.6Hz,1H),2.11(dd,J＝19.0,8.9Hz,2H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180905 3,3,3-三氟-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-基)丙酰胺，Example 305,黄色固体化合物(2.3mg,产率2.7％)
实例31:合成化合物286的一般方法(TDM-180886)
步骤1:Example 286c
N2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-[4,5'-bipyrimidine]-2,2'-diamine
向三口瓶中加入化合物286a(500mg，2.392mmol)即4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，化合物286b(529mg，2.392mmol)即5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊环-2-基)嘧啶-2-胺，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(174mg，0.239mmol)和碳酸铯(1.59g，4.784mmol)。向混合物中加入水(4mL)和二氧六环(24mL)，然后在真空下脱气，用氮气置换几次。将混合物加热至100℃并搅拌2小时。然后将混合物减压浓缩，通过硅胶色谱(二氯甲烷：10％甲醇的二氯甲烷＝50:50)纯化，得到黄色固体化合物286c，即N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[4,5'-联嘧啶]-2,2'-二胺(418mg，65.2％产率)。LCMS[M+1]+＝269
步骤2:Example 286(TDM-180886)
在0℃下，向化合物286c(50mg，0.186mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入化合物286d(34mg，0.282mmol)即2,2-二氟环丙烷-1-羧酸和三氯氧磷(85.06mg，0.558mmol)，搅拌3小时，然后减压浓缩混合物，通过硅胶色谱(二氯甲烷：10％甲醇的二氯甲烷＝50:50)和制备纯化残余物，得到黄色固体化合物286，TDM-180886，即2,2-二氟-N-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-[4,5'-联嘧啶]-2'-基)环丙烷-1-羧酰胺(7.1mg，10.3％产率)。LCMS[M+1]+＝373.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),9.60(s,1H),9.36(s,2H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.54(s,1H),7.39(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.21(dd,J＝22.1,10.1Hz,1H),2.03(ddd,J＝15.8,12.5,5.8Hz,2H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180887黄色固体化合物287即3,3,3-三氟-N-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-[4,5'-联嘧啶]-2'-基)丙酰胺(8.7mg,产率:12.4％)
TDM-180902黄色固体化合物302(52.9mg，～80％纯度，收率42％)。
2-氰基-N-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-[4,5'-联嘧啶]-2'-基)乙酰胺
TDM-180904黄色固体化合物304(25.3mg，收率20％)。
N-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-[4,5'-联嘧啶]-2'-基)环丙烷甲酰胺
实例31:合成化合物288的一般方法(TDM-180888)
步骤1：Example288b
将所述化合物288a(0.3g,2.68mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.48g，2.68mmol)。室温下搅拌3小时。除去溶剂后，通过硅胶色谱(乙酸乙酯：石油醚＝40:60)纯化得到白色固体化合物288b即5-溴-3-氟吡啶-2-胺(0.436g,85.1％收率)。LCMS[M+1]+＝191.1。
步骤2：Example288d
将所述化合物288b(0.436g，2.27mmol)，化合物288c(1.152g，4.54mmol)，醋酸钾(0.668g，6.81mmol)，PdCl2(dppf)(0.166g，0.23mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，氮气置换三次。加热至90℃搅拌17小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(15mL×2)洗涤，滤液浓缩，浓缩物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝0-50％)纯化得到黄色固体化合物288d即3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.84g,粗品)。LCMS[M+1]+＝156.1。
步骤3：Example288f
将所述化合物288e(396.1mg,1.89mmol)，化合物288d(540mg,2.27mmol)，碳酸钠(300.5mg,2.83mmol)，PdCl2(dppf)(276.6mg,0.38mmol)加入到1,4-二氧六环(30mL)和水(3mL)的混合液中，氮气置换三次，然后升温至105℃下搅拌4小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤，浓缩滤液，浓缩物通过硅胶色谱法(甲醇：二氯甲烷＝0-3％)纯化得棕色固体化合物288f即4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(0.48g,88.9％收率)。LCMS[M+1]+＝286.1。
步骤4:Example 288(TDM-180888)
向所述化合物288f(50mg，0.18mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入化合物288g(25.7mg，0.21mmol)，0℃缓慢加入POCl3(40.3mg，0.26mmol)。反应液在0℃下搅拌2小时。除去溶剂后，浓缩物通过硅胶色谱法(甲醇：二氯甲烷＝0-6％)纯化得到粗品，再通过制备型HPLC纯化得到化合物288即2,2-二氟-N-(3-氟-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(3.4mg，4.7％收率)。LCMS[M+1]+＝390.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.60(s,1H),9.02(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.42(dd,J＝11.1,1.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(s,3H),2.97(dt,J＝13.5,9.9Hz,1H),2.04(dd,J＝18.9,9.1Hz,2H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180889黄色固体化合物289即3,3,3-三氟-N-(3-氟-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺(7.6mg,收率:9.2％)。
TDM-180890黄色固体化合物290即2-氰基-N-(3-氟-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺(2.2mg,收率:3.0％)。
TDM-180891黄色固体化合物291即N-(3-氟-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(3.5mg,收率:4.7％)。
实例32:合成化合物306的一般方法(TDM-180906)
步骤1:Example 306c
向化合物306a(1g，5.346mmol)即5-溴-3-甲基吡啶-2-胺，化合物306b(2.036g，8.02mmol)即联硼酸频那醇酯，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(390mg，0.535mmol)和醋酸钾(1.407g，10.692mmol)的混合物中加入二氧六环(40mL)。将混合物在真空下脱气，用氮气置换几次，将混合物加热至100℃并搅拌过夜。该混合物直接用于下一步反应，无需纯化。LCMS[M+1]+＝235&153
步骤2:Example 306c
向上一步混合物中加入化合物306d(1.117g，5.346mmol)即4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(390mg，0.535mmol)，碳酸铯(3.474g，10.692mmol)和水(7mL)，然后将混合物在真空下脱气，用氮气置换几次，将混合物加热至100℃并搅拌2小时。减压浓缩混合物，通过硅胶色谱(二氯甲烷：10％甲醇的二氯甲烷＝60:40)纯化残余物，得到灰白色固体化合物306e,即4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(240mg，16％收率)。LCMS[M+1]+＝282
步骤3:Example 306(TDM-180906)
在室温下向化合物306e(100mg，0.355mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(137.6mg，1.065mmol)，将混合物搅拌5分钟，然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(202mg，0.107mmol)和化合物306f(65mg，0.533mmol)即2,2-二氟环丙烷-1-羧酸。将混合物加热至90℃并搅拌2小时。减压浓缩混合物，通过硅胶色谱(二氯甲烷：10％甲醇的二氯甲烷＝50:50)和制备(HCOOH)纯化残余物，得到黄色固体化合物306，TDM-180906，即2,2-二氟-N-(3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(12mg，8.8％产率)。LCMS[M+1]+＝386.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),9.57(s,1H),9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.37(d,J＝1.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.55(s,1H),7.35(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(s,3H),2.95(ddd,J＝13.8,10.7,8.2Hz,1H),2.26(s,3H),2.09–1.93(m,2H).
相似方法制备的化合物如下:
实例32:合成化合物307的一般方法(TDM-180907)
步骤1:Example 307(TDM-180907)
在0℃下，向化合物307a(70mg，0.249mmol)即4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的吡啶(5mL)溶液中加入化合物307b(31.8mg，0.373mmol)即氰乙酸和三氯氧磷(76.4mg，0.498mmol)，将混合物搅拌1小时。减压浓缩混合物，残留物用含10％甲醇的二氯甲烷溶液溶解，加入水，水相用10％甲醇的二氯甲烷溶液(50mL×2)萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，向残余物中加入乙酸乙酯和石油醚，过滤收集得黄色固体化合物307，TDM-180907，即2-氰基-N-(3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺(15.2mg，17.5％产率)。LCMS[M+1]+＝349.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.57(s,1H),8.99(d,J＝1.9Hz,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.55(s,1H),7.35(d,J＝5.2Hz,1H),4.03(s,2H),3.83(s,3H),2.29(s,3H).
TDM-180908
黄色固体化合物308即3,3,3-三氟-N-(3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺(27.4mg,产率:28.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),9.57(s,1H),9.01(d,J＝1.7Hz,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.55(s,1H),7.35(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.62(q,J＝11.2Hz,2H),2.27(s,3H).
TDM-180910
黄色固体化合物310即N-(3-甲基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丙烷甲(11.4mg,产率:8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.55(s,1H),8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.55(s,1H),7.34(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(s,3H),2.24(s,3H),2.00–1.84(m,1H),0.88–0.76(m,4H).
实例33:合成化合物177的一般方法(TDM-180777)
步骤1:Example 177c
向化合物177a(415mg，2.4mmol)即4-溴吡啶-2-胺和化合物177b(792.3mg，3.12mmol)即联硼酸频那醇酯的混合物中加入醋酸钾(588mg，6mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(175.4mg，0.24mmol)，然后向混合物中加入二氧六环(50mL)，在真空下用氮气置换气体数次，加热到90℃，反应8小时。反应液直接用于下一步反应。LCMS[M+1]+＝221.
步骤2:Example 177e
向上一步反应液中加入化合物177d(415mg，2mmol)即4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(175.4mg，0.24mmol)，碳酸钠(424mg，4mmol)和水(6mL)。将混合物在真空下用氮气置换气体数次，然后加热至110℃并搅拌18小时。将混合物减压浓缩，通过硅胶色谱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到深绿色固体化合物177e即4-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(90mg，产率16.8％)。LCMS[M+1]+＝268.
步骤3:Example 177(TDM-180777)
2-methoxy-N-(4-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl)acetamide
在室温下向化合物177e(50mg，0.187mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(72.4mg，0.374mmol)，将混合物搅拌5分钟，然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(141.1mg，0.374mmol)和化合物177f(33.7mg，0.374mmol)即2-甲氧基乙酸。将混合物加热至40℃并搅拌16小时。减压浓缩混合物以除去溶剂，向残余物中加入水并用二氯甲烷(3×60mL)萃取，合并有机相用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，通过硅胶色谱法(二氯甲烷：10％甲醇的二氯甲烷溶液＝30:70)和制备纯化，得到橙色固体化合物177，TDM-180777，即2-甲氧基-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺(8.9mg，收率14％)。LCMS[M+1]+＝340.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.73(s,1H),9.10(s,1H),8.59(d,J＝5.0Hz,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.80(s,1H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),4.14(s,2H),3.91(s,3H),3.41(s,3H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180773N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丙烷甲，黄色固体化合物773(5.9mg；<10％产率)。[该产品溶解度很差，试图通过制备型HPLC再次纯化，但在DMF中溶解性也比较差。]
TDM-180774黄色固体化合物174(2.5mg，3.2％收率)。
2-氰基-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺
TDM-180790橙色固体化合物190即3,3,3-三氟-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺(6.9mg,产率:4.9％)
TDM-180792黄色固体化合物192即2,2-二氟-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(25.4mg,产率:14.6％)
实例34:合成化合物243的一般方法(TDM-180843)
步骤1:Example 243(TDM-180843)
N-(4-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烷-1-磺酰胺向化合物243a(100mg,0.38mmol)的DMF(6mL)混合物中加入NaOH(61mg,1.52mmol)。反应在室温下搅拌0.5小时。然后加入DMAP(～5mg)和化合物243b(162mg,1.14mmol)。反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，混合物用H2O(～10mL)淬灭，用EtOAc(～20mL x 3)萃取，合并有机层用饱和LiCl(～20mL x 3)水溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，制备纯化(TFA体系)，冻干。得到浅绿色固体化合物243(21.8mg，收率15％)。
LCMS[M+1]+＝373.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝5.6Hz,1H),7.48(s,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,2H),3.89-3.98(m,2H),3.86(s,3H),1.79-1.94(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180845浅绿色固体化合物245(47.2mg，收率30％)。
N-(4-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基)-3-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烷-1-磺酰胺
TDM-180848淡黄色固体化合物(33.1mg，产率21.3％)。
N-(4-(4-氨基苯)嘧啶-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺
TDM-180851黄色固体化合物251，TDM-180851，即N-(4-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基乙烷-1-磺酰胺(化合物251，74.1mg，45.4％收率)。
实例35:合成化合物246的一般方法(TDM-180846)
步骤1:Example 246(TDM-180846)
N-(4-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烷-1-磺酰胺向化合物246(80mg,0.3mmol)的DMF(10mL)混合物中加入NaH(72mg,1.8mmol)。混合物在室温下搅拌0.5小时。然后加入化合物246b(128mg,0.9mmol)。反应在室温下搅拌3分钟。将混合物用HCl(1N HCl)淬灭直至pH至约6，浓缩以除去溶剂，向残余物中加入MeOH，过滤(2次)，滤液制备纯化(TFA体系)，冻干。得到白色固体化合物246(33.7mg，收率30％)。
LCMS[M+1]+＝374.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.72(m,2H),8.28-8.36(m,1H),7.94(s,1H),7.86(br s,1H),7.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(s,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),3.80-3.97(m,5H),1.76-1.93(m,1H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H).
相似方法制备的化合物如下:
TDM-180847浅黄色固体化合物247(24.5mg，收率21％)。
N-(4-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-3-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烷-1-磺酰胺
TDM-180856白色固体化合物(Example 256,14.2mg，产率11％)
N-(4-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烷-1-磺酰胺
TDM-180857白色固体化合物257(7.9mg，收率<10％)。
N-(4-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺
实例36:合成化合物276的一般方法(TDM-180876)
步骤1:Example 276c
叔丁基(4-溴-3-硝基苯基)氨基甲酸酯
在0℃下向化合物276a(2.2g,10.14mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(840mg,6.84mmol),三乙胺(2g,20.28mmol)和化合物276b(3.3g,15.2mmol)。反应液升温至60℃搅拌过夜，TLC监控原料反应完全。反应液浓缩至干，固体剩余物加水(20ml)，加乙酸乙酯(3*20ml)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干。粗品过柱得到黄色油状物(Example 276c,2.6278g,产率81.86％)，LCMS[M+1]+＝261，263。
步骤2:Example 276e
叔丁基(7-溴-1H-吲哚-4-基)氨基甲酸酯
在-40℃下向化合物276c(2.6278g,8.28mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中缓慢加入化合物276d(1.0M in THF,83ml,82.8mmol)，并在-40℃下搅拌保温4小时。LCMS监控，产物MS[M-t-Bu+H]+＝255,257。反应完全后在此混合物中加入饱和氯化铵(150ml)水溶液淬灭，并室温搅拌1小时，后加入乙酸乙酯萃取，有机相分离出来，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，拉干。得到的粗品过柱得黄色固体化合物(Example 276e,989.7mg,产率38.4％)，LCMS[M-t-Bu+H]+＝255,257。
步骤3:Example 276g
(1H-吲哚-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在一个250ml的三口烧瓶中加入化合物276e(989.7mg,3.18mmol)，化合物276f(1211mg,4.77mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(582.4mg,0.636mmol),2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯(606mg,1.272mmol),醋酸钾(935mg,9.54mmol)和1,4-二氧六环(25mL)。氮气置换数次，升温至100℃加热两小时。LCMS监控原料反应完，反应液浓缩拉干，固体残留物过柱得黄色固体(Example 276g,250mg,产率21.9％)，LCMS[M+H]+＝177。
步骤4:Example 276i
(1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在一个250ml的三口烧瓶中加入化合物276g(286mg,0.8mmol)，化合物276h(500mg,2.4mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(146.5mg,0.16mmol),2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯(152.5mg,0.32mmol),碳酸铯(651.64mg,2mmol),1,4-二氧六环(24mL)和水(4mL)。氮气置换数次后升温至100℃加热两小时，LCMS监控原料反应完，反应液浓缩拉干，固体残留物过柱得黄色固体(Example 276i,151.6mg,产率46.8％)，LCMS[M+H]+＝406。
步骤5:Example 276j1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-胺
向化合物276i(151.6mg,0.374mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中缓慢滴加盐酸的1,4-二氧六环(3.0ml,4mol/L,12mmol)溶液。反应液在室温下搅拌一小时，TLC监控反应完全，直接拉干得到固体。加入N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶清，用固体碳酸钠调至中性，抽滤除去固体，滤液拉干得到黄色固体(Example 276j,110mg,产率96.5％)，LCMS[M+H]+＝306。
步骤6:Example 276
N-(1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)环丙烷甲
向化合物276j(20mg,0.053mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(24mg,0.1855mmol),2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(30mg,0.0795mmmol)和化合物276k(5mg,0.058mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。LCMS监控原料反应完全，产物LCMS[M+H]+＝374。反应液直接浓缩干送制备，洗脱液在45℃下减压蒸馏除溶剂，水相冻干得到黄色固体(Example 276,8.1mg,产率47.6％)，LCMS[M+H]+＝374。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),9.65(s,1H),8.44(d,J＝5.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.22(s,1H),7.11(d,J＝4.1Hz,2H),3.85(d,J＝15.6Hz,3H),2.06(s,1H),0.84(t,J＝6.2Hz,4H).
TDM-180881黄色固体化合物281即2-氰基-N-(1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)乙酰胺(5.1mg,产率:11.8％)
TDM-180882黄色固体化合物282即3,3,3-三氟-N-(1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)丙酰胺(5.6mg,产率:15.1％)
TDM-180885黄色固体化合物285即2,2-二氟-N-(1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(39mg,产率:81.41％)
TDM-180911白色固体化合物311即2-环丙基-N-(1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)乙酰胺(45.7mg,产率:53.14％)
TDM-180920黄色固体化合物320即2-环丙基-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)乙酰胺(28.9mg,产率:45.5％)
TDM-180917黄色固体化合物317,即2-环丙基-N-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-7-基)乙酰胺(5.9mg,产率:5.7％)
实例37:合成化合物326的一般方法(TDM-180926)
步骤1:Example 326g
(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-4-基)氨基甲酸叔丁酯向三颈烧瓶中加入化合物276e(2100mg,6.75mmol)，化合物326f(2570mg,10mmol)，Pd2(dba)3(500mg,0.54mmol),X-phos(500mg,1.1mmol),KOAc(1980mg,20mmol)和1,4-dioxane(60mL)。水泵抽真空并置换Ar。混合物加热至100℃并搅拌2小时。浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱层析纯化(0-100％EtOAc/PE)。得到紫色固体产物326g,(1.5g，50％收率)，同时，得到棕色固体副产物326g-B(300mg)。
Example 326g LCMS[M+H]+＝303.2(M-t-Bu+H)+
Example 326g-B LCMS[M+H]+＝177.1(M-t-Bu+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.97(s,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),1.46(s,9H).
步骤2:Example 326i
(4-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-吲哚-7-基)嘧啶-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向化合物326g(1430mg,1.1mmol)中加入化合物326h(1122mg,3.63mmol),PdCl2(dppf)(100mg,),Cs2CO3(2367mg,7.26mmol),1,4-dioxane(40mL)和H2O(8mL)。所得混合物水泵抽空并置换N2，然后加热至100℃搅拌2小时。浓缩混合物，柱层析(0-100％EtOAc/PE，EtOAc中含有50％DCM)纯化残余物，得到粗品用EtOAc/PE～1：4打浆,得到浅黄色固体化合物326i(1300mg，71％收率)。
LCMS[M+H]+＝506.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),9.46(s,1H),8.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(brs,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.38(m,1H),7.47(d,J＝0.4Hz,1H),7.01-7.04(m,1H),3.85(s,3H),1.54(s,9H),1.47(s,9H).
步骤3:Example 326j
7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-胺向化合物326i(250mg,0.5mmol)的DCM(6mL)溶液中加入HCl/1,4-dioxane(4mL,4M in 1,4-dioxane)。混合物在室温下搅拌2天。浓缩混合物，残余物用DMF(6mL)稀释，用Na2CO3(～3g)中和，过滤，收集滤液，直接用于下一步。130mg产物(在6mL DMF中，100％产率)。
LCMS[M+H]+＝306.2
步骤4:Example 326
N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺
向化合物326j(60mg，0.20mmol)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(77.6mg，0.60mmol),化合物326k(25.8mg,0.30mmol),HATU(114.1mg,0.30mmol)。混合物加热至45℃并搅拌16小时。减压浓缩混合物，通过制备纯化(FA)并冷冻干燥，得到黄色固体化合物326(19mg,产率25％)。
LCMS[M+1]+＝374.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),10.06(s,1H),9.63(s,1H),8.43(d,J＝5.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.91(s,2H),7.54(s,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝5.5Hz,1H),7.06–6.96(m,1H),3.85(s,3H),2.24–2.11(m,1H),0.91–0.87(m,2H),0.87–0.82(m,2H).
TDM-180923黄色固体化合物323即2-氰基-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)乙酰胺(15.5mg,产率:14.1％)
TDM-180924黄色固体化合物324即3,3,3-三氟-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)丙酰胺(7.8mg,产率:6.4％)
TDM-180926黄色固体化合物326即N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)环丙烷甲(19.0mg,产率:25％)
TDM-180929黄色固体化合物329即2,2-二氟-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(11.2mg；产率:14％)
TDM-180933黄色固体化合物333即2-环丙基-N-(7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)乙酰胺(30.3mg,产率:39％)
实例38:合成化合物313的一般方法(TDM-180913)
步骤1：Example313c
将所述化合物313a(192mg，1.0mmol)和化合物313b(190.6mg，1.0mmol)加入吡啶(4mL)中，室温下搅拌3小时。除去溶剂后，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝0-15％)纯化得到黄色固体化合物313c即N-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-苯基甲磺酰胺(180mg，52.2％)。LCMS[M+1]+＝345.1,347.1。
步骤2：Example313e
将所述化合物313c(180mg，0.52mmol)，化合物313d(263.9mg，1.04mmol)，醋酸钾(152.9mg，1.56mmol)和PdCl2(dppf)(73mg，0.1mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)溶液中，氮气置换三次，然后升温至90℃搅拌17小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤，浓缩滤液，浓缩液通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝0-20％)纯化得到黄色固体化合物313e即N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)-1-苯基甲磺酰胺(138.0mg，85.3％收率)。LCMS[M+1]+＝311.1。
步骤3:Example 313(TDM-180913)
将所述化合物313f(104mg,0.496mmol)，化合物303e(138mg,0.452mmol)，碳酸钠(95.4mg,0.90mmol)，PdCl2(dppf)(66.2mg,0.090mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合液中。氮气置换三次，然后升温至95℃搅拌4小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(15mL×2)洗涤，浓缩滤液，浓缩液通过硅胶色谱法(甲醇：二氯甲烷＝0-3％)纯化得粗品，粗品分散于甲醇(1mL)中打浆，干燥得到黄色固体化合物313即N-(3-氟-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-1-苯基甲磺酰胺(2.2mg，1.1％收率)。LCMS[M+1]+＝440.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),9.56(s,1H),9.03(s,1H),8.53(d,J＝4.5Hz,1H),8.36(d,J＝10.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.57(s,1H),7.36(s,6H),4.99(s,2H),3.84(s,3H).
TDM-180914黄色固体化合物314即N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-基)环丙烷甲(3mg,产率:2.7％)
实例39:合成化合物321的一般方法(TDM-180921)
步骤1:Example 321c
(2'-氨基-[4,5'-联嘧啶]-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯向化合物321b(581mg,2.63mmol)中加入化合物321a(500mg,2.39mmol),PdCl2(dppf)(60mg,),Cs2CO3(1556mg,4.78mmol),1,4-dioxane(20mL)和H2O(4mL)。所得混合物水泵抽真空并置换氮气3次.反应加热至105℃搅拌2小时。浓缩混合物，柱层析(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到无色油状化合物321c(,420mg,产率48％)。
LCMS[M+H]+＝369。
步骤2:Example 321e
(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(2'-((苯基甲基)磺酰氨基)-[4,5'-联嘧啶]-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向化合物321c(100mg，0.271mmol)即(2'-氨基-[4,5'-联嘧啶]-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入钠氢(14mg，0.353mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。然后向混合物中加入化合物321d(67.3mg，0.353mmol)即苄基磺酰氯并搅拌1.5小时。反应结束将混合物加入水(20mL)中，然后将混合物减压浓缩，通过硅胶色谱(二氯甲烷：10％甲醇的二氯甲烷溶液＝70:30)纯化残余物，得到浅黄色固体化合物321e，即叔丁基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(2'-((苯基甲基)亚磺酰氨基)-[4,5'-联嘧啶]-2-基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，产率61.4％)。LCMS[M+1]+＝523.2。
步骤3:Example 321(TDM-180921)
N-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-[4,5'-联嘧啶]-2'-基)-1-苯基甲烷磺酰胺
向化合物321e(87mg，0.166mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入盐酸-1,4-二氧六环(0.4mL，1.665mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，向残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和碳酸钾(460mg，3.33mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。过滤混合物，减压浓缩滤液，通过甲酸制备纯化残余物，得到浅黄色固体化合物321，TDM-180921，即N-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-[4,5'-联吡啶]-2'-基)-1-苯基甲烷磺酰胺(4mg，产率5.7％)。TLCMS[M+1]+＝423.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),9.56(s,1H),9.31(s,2H),8.52(d,J＝5.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.55(s,1H),7.31(ddd,J＝9.6,8.2,4.0Hz,6H),4.92(s,2H),3.84(s,3H).
TDM-180919黄色固体化合物327即N-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-[4,5'-联嘧啶]-2'-基)乙磺酰胺(3.9mg,产率:12％)
合成化合物286-2的一般方法(TDM-180886-2)
步骤1:Example 286-2
2,2-二氟-N-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-[4,5'-联嘧啶]-2'-基)环丙烷-1-羧酰胺
在0℃下，向化合物286-2a(350mg，1.314mmol)即N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[4,5'-联嘧啶]-2,2'-二胺的吡啶(20mL)溶液中加入化合物286-2b(192.5mg，1.577mmol)即2,2-二氟环丙烷-1-羧酸和三氯氧磷(403mg，2.628mmol)，然后搅拌1.5小时。减压浓缩混合物，向残余物中加入水，将溶液用碳酸氢钠水溶液中和，将溶液减压浓缩，通过硅胶色谱法(二氯甲烷：10％甲醇的二氯甲烷＝50：50)和甲酸制备纯化残余物，得到黄色固体化合物286-2，TDM-180886-2，即2,2-二氟-N-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基-[4,5'-联嘧啶]-2'-基)环丙烷-1-羧酰胺(76.7mg，产率15.1％)。LCMS[M+1]+＝373.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),9.60(s,1H),9.36(s,2H),8.53(d,J＝5.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.54(s,1H),7.39(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.21(dd,J＝22.3,10.4Hz,1H),2.03(ddd,J＝16.2,12.4,5.9Hz,2H).
实例41:合成化合物334的一般方法(TDM-180934)
步骤1:Example 334
在室温下向化合物334a(50mg，0.188mmol)即4-(4-氨基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(72.9mg，0.564mmol)，将混合物搅拌5分钟，然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(93mg，0.244mmol)和化合物334b(30mg，0.244mmol)即(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸。将混合物在室温搅拌16小时。减压浓缩混合物以除去一些溶剂，向剩余物中加入水，然后将溶液用乙酸乙酯(40mL*3)萃取。有机层用饱和盐水(50mL*5)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩滤液，残余物通过甲酸制备纯化，得到呈黄色固体化合物334，TDM-180934(43.4mg，收率61.8％)，即(S)-2,2-二氟-N-(4-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)环丙烷-1-羧酰胺。LCMS[M+1]+＝371.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),9.45(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.23–8.05(m,2H),7.92(s,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(s,1H),7.24(d,J＝5.3Hz,1H),3.83(s,3H),2.86(ddd,J＝13.6,10.8,8.0Hz,1H),2.13–1.89(m,2H).
TDM-180936黄色固体化合物336即(R)-2,2-二氟-N-(4-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)环丙烷-1-羧酰胺(37.7mg，产率53％)。
实例42:合成化合物335的一般方法(TDM-180935)
Step 1:Example 335
在室温下向化合物335a(80mg,0.299mmol)即4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(72.9mg，0.564mmol)，将混合物搅拌5分钟，然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(170mg,0.449mmol)和化合物335b(54mg，0.449mmol)即(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸。将混合物加热到90℃并搅拌16小时。减压浓缩混合物以除去一些溶剂，向剩余物中加入水，然后将溶液用乙酸乙酯(60mL*3)萃取。有机层用饱和盐水(50mL*5)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩滤液，残余物通过甲酸制备纯化，得到呈黄色固体化合物335，TDM-180935(21.6mg，收率19.5％)，即(S)-2,2-二氟-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。LCMS[M+1]+＝372.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),9.54(s,1H),9.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(dd,J＝14.3,6.9Hz,2H),8.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.54(s,1H),7.34(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.04(dd,J＝22.4,9.9Hz,1H),2.05(dt,J＝11.8,8.0Hz,2H).
TDM-180939黄色固体化合物339即(R)-2,2-二氟-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(26.0mg，产率32％)。
鉴别化合物对JAK激酶的抑制作用实验
Janus激酶(JAK)包括JAK1，JAK2，JAK3和Tyk2，通过JAK-STAT通路转导细胞因子介导的信号。激酶的大小在120-140kDa，有7个确定的同源区域，为JH1-JH7。JH1是酶活性重要的区域，含有典型酪氨酸激酶特征，酪氨酸的磷酸化导致JAK蛋白构象的改变，从而促进底物的结合。JAK-STAT系统包含三个主要的部分：穿过细胞膜的受体，连接到受体上的Janus激酶，和将信号传输到细胞核和DNA中的信号传导和转录激活子(STAT)。当细胞因子与受体结合时，JAK将受体磷酸化，吸引STAT蛋白，STAT蛋白也被磷酸化后相互结合形成二聚体，二聚体进入细胞核与DNA结合，导致基因转录。
PerkinElmer公司的EZ Reader可用来检测被激酶催化多肽底物磷酸化，该设备基于微控流体分离技术，可以直接检测荧光标记的底物和产物，分离步骤在微流体芯片内通过控制压力和电场强度实现。激酶实验一般控制在产物转化率为20-30％。该生物学测试方法是用来鉴别化合物对JAK的抑制作用。
1、实验材料
S1.1受试化合物
化合物粉末用DMSO溶解，密封储存于-20℃冰箱。内部化和物Ref1用于JAK1,JAK2和Tyk2测试的阳性对照，Ref2用于JAK3测试的阳性对照。
2.试剂配制
S2.1、1M HEPES缓冲液：称取0.5M HEPES free acid和0.5M HEPES钠盐，加入超纯水溶解，定容，过滤，4度冰箱保存。
S2.2、40mM ATP溶液：用50mM HEPES缓冲液溶解，配置成40mM，分装，冻存-20摄氏度冰箱。
S2.3、0.5％吐温20：超纯水稀释100％吐温20，保存于4度冰箱。
S2.4、35％牛血清蛋白：超纯水配置35％牛血清蛋白溶液，分装，保存于-20度冰箱。
S2.5、1M二硫苏糖醇溶液：用超纯水将二硫苏糖醇配置成1M溶液，分装，保存于-20度冰箱。
S2.6、0.5mM Jaktide Peptide底物溶液：用50mM HEPES溶解至0.5mM，分装，保存于-20度冰箱。
S2.7、0.5mM IRStide Peptide底物溶液：用50mM HEPES溶解至0.5mM，分装，保存于-20度冰箱。
S2.8、实验缓冲液Assay Buffer：20mM HEPES缓冲液,pH 7.4，10mM氯化镁，0.01％牛血清蛋白BSA，0.0005％吐温-20，1mM二硫苏糖醇溶液。
S2.9、反应终止液Stop Buffer：180mM HEPES缓冲液，20mM乙二胺四乙酸，0.2％Coating Reagent 3.
S2.10、分离液Separation Buffer：100mM HEPES缓冲液，10mM乙二胺四乙酸，0.0005％吐温20，0.1％Coating Reagent 3,1％二甲基亚砜。
3.实验方法
S3.1、化合物板的配制
将化合物用二甲基亚砜溶解到10mM，取一定体积稀释到0.6mM，取0.6mM稀释液10μL加到384微孔板，然后3倍梯度稀释，共8个浓度点。
S3.2、化合物排列
阳性对照(HPE1)：Ref1，终浓度：10μM
阳性对照(HPE1)：Ref2，终浓度：10μM
阴性对照(ZPE)：DMSO，终浓度为1.6％
化合物：最高终浓度为10μM，3倍稀释，8个浓度点，2个重复。
4.实验操作步骤
S4.1.用ECHO每孔加250nl化合物至实验板，1000转离心1分钟；
S4.2.加入5μl实验缓冲液，震荡几秒使化合物充分溶解；
S4.3.加入5μl 3×的底物溶液，加入5μl 3×激酶溶液，800转离心1分钟；
S4.4.JAK1,JAK2,JAK3和Tyk2激酶在反应体系中的终浓度分别为20，1，1，和1nM
S4.5.室温孵育，每个激酶需要不同时间，不同批次的激酶有时间上的差异
S4.6.反应到20％-30％，加入15μl终止液终止，1000转离心2分钟。
S4.7.放置到EZ Reader上读板。
S4.8.EZ Reader读数由峰高度计算，％产物转换率＝产物/(产物+底物)*100
5.数据处理：IC50计算
利用作图软件Xlfit制作受试化合物浓度曲线，计算IC50值。
利用该实验方法获得了上述各实施例中所示的化合物的IC50值列于下表。
下表列出了上述各实施例中所示的化合物的IC50值。“A”表示≥10μM；“B”表示≥1μM
同时<10μM；“C”表示≥0.1μM同时<1μM；“D”表示<0.1μM。

Claims (10)

1.一种小分子化合物，其特征在于，为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中，所述X1、X2选自碳或氮；
所述G1为具有芳香性的六元或六元以上的碳环或杂环；
所述G1环上的，任一或任几个氢原子为R1所取代；
所述R1选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、氨基、胺基、取代的胺基、羧基、酰胺基、取代的酰胺基、酯基、取代的羰基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。
2.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述G1为如下通式所示的结构：
其中，A1、A2、A3、A4、A5选自碳、氮、氧或硫；
或
所述G1为如下通式所示的结构：
其中，A1、A2、A3、A4、A5选自碳、氮、氧或硫；
所述A1与A2、A2与A3、A3与A4、A4与A5键上并接有五元芳香碳环/杂环、六元芳香碳环/杂环。
3.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述G1为如下通式所示的结构：
其中，B1、B2、B3、B4选自碳、氮、氧或硫。
所述B1与B2、B2与B3、B3与B4键上并接有五元芳香碳环/杂环、六元芳香碳环/杂环；
或
其中，B1、B2、B3、B4选自碳、氮、氧或硫。
所述B1与B2、B2与B3、B3与B4键上并接有五元芳香碳环/杂环、六元芳香碳环/杂环。
4.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述R1为
其中，n为0和自然数；
所述R11选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基；
所述R12选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基。
5.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述R1为以及与该酰胺基团发生反应的产物。
6.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述R1为
其中，所述R13选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
所述R14选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。
7.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述R1为NH2，以及与NH2基团发生反应的产物。
8.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述R1为
其中，所述R15选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
所述R16选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。
9.如权利要求1所述的一种小分子化合物，其特征在于：
所述R1为
其中，所述R17选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
所述R18选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、羟基、醚基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。
10.如权利要求1-9任一所述的一种小分子化合物，其特征在于，为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
所述R2选自烷基、取代的烷基、酯基、取代的羰基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、砜基、取代的砜基、亚砜基、取代的亚砜基；
用于抑制JAK激酶，治疗自身免疫性疾病以及与免疫有关的炎症性皮肤疾病。
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WO (1) WO2021078023A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112142675A (zh) * 2020-10-09 2020-12-29 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种作为jak激酶抑制剂的小分子化合物及其用途
WO2021078020A1 (zh) * 2019-10-24 2021-04-29 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
WO2021078023A1 (zh) * 2019-10-24 2021-04-29 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
CN113603677A (zh) * 2021-08-06 2021-11-05 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种具有高口服生物利用度的jak抑制剂
WO2022057770A1 (zh) * 2020-09-17 2022-03-24 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种作为jak激酶抑制剂的药物化合物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020118683A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Benzamides of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
WO2023076161A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007053776A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
CN101218241A (zh) * 2005-05-16 2008-07-09 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶衍生物
WO2013034238A1 (de) * 2011-09-09 2013-03-14 Merck Patent Gmbh Benzonitrilderivate als kinasehemmer
CN103298794A (zh) * 2010-11-09 2013-09-11 塞尔卓姆有限公司 作为tyk2抑制剂的吡啶化合物及其氮杂类似物
CN105848723A (zh) * 2013-12-30 2016-08-10 基因泰克公司 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
CN105980387A (zh) * 2013-12-30 2016-09-28 阵列生物制药公司 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
WO2016201280A1 (en) * 2015-06-10 2016-12-15 Biogen Ma Inc. Forms and compositions of biaryl inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN108368091A (zh) * 2015-09-25 2018-08-03 迪哲（江苏）医药有限公司 用于抑制jak的化合物和方法
CN108864057A (zh) * 2017-05-16 2018-11-23 山东大学 含有4-氨基吡唑结构的jak与hdac双靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN110330484A (zh) * 2019-07-18 2019-10-15 中国药科大学 取代类苯基嘧啶衍生物作为jak激酶抑制剂或其可药用的盐、制备方法及用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2435435B1 (en) 2009-05-27 2014-01-29 AbbVie Inc. Pyrimidine inhibitors of kinase activity
US8354422B2 (en) 2009-05-27 2013-01-15 Abbott Laboratories Inc. Pyrimidine inhibitors of kinase activity
CA2932608C (en) 2013-12-11 2023-02-14 Biogen Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
MA42509A (fr) * 2015-06-10 2018-06-06 Biogen Ma Inc Formes d'adipate et compositions d'inhibiteurs de biaryle de la tyrosine kinase de bruton
TW202016097A (zh) * 2018-05-14 2020-05-01 美商百健Ｍａ公司 布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑
WO2020118683A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Benzamides of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
CN110862380A (zh) * 2019-10-24 2020-03-06 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
CN110627775A (zh) * 2019-10-24 2019-12-31 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101218241A (zh) * 2005-05-16 2008-07-09 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶衍生物
WO2007053776A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
CN103298794A (zh) * 2010-11-09 2013-09-11 塞尔卓姆有限公司 作为tyk2抑制剂的吡啶化合物及其氮杂类似物
WO2013034238A1 (de) * 2011-09-09 2013-03-14 Merck Patent Gmbh Benzonitrilderivate als kinasehemmer
CN105848723A (zh) * 2013-12-30 2016-08-10 基因泰克公司 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
CN105980387A (zh) * 2013-12-30 2016-09-28 阵列生物制药公司 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
WO2016201280A1 (en) * 2015-06-10 2016-12-15 Biogen Ma Inc. Forms and compositions of biaryl inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN108368091A (zh) * 2015-09-25 2018-08-03 迪哲（江苏）医药有限公司 用于抑制jak的化合物和方法
CN108864057A (zh) * 2017-05-16 2018-11-23 山东大学 含有4-氨基吡唑结构的jak与hdac双靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN110330484A (zh) * 2019-07-18 2019-10-15 中国药科大学 取代类苯基嘧啶衍生物作为jak激酶抑制剂或其可药用的盐、制备方法及用途

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021078020A1 (zh) * 2019-10-24 2021-04-29 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
WO2021078023A1 (zh) * 2019-10-24 2021-04-29 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
WO2022057770A1 (zh) * 2020-09-17 2022-03-24 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种作为jak激酶抑制剂的药物化合物
TWI779840B (zh) * 2020-09-17 2022-10-01 大陸商嘉興特科羅生物科技有限公司 作為jak激酶抑制劑的藥物化合物
CN112142675A (zh) * 2020-10-09 2020-12-29 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种作为jak激酶抑制剂的小分子化合物及其用途
CN112142675B (zh) * 2020-10-09 2021-11-30 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种作为jak激酶抑制剂的小分子化合物及其用途
WO2022073424A1 (zh) * 2020-10-09 2022-04-14 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种作为jak激酶抑制剂的小分子化合物及其用途
TWI780944B (zh) * 2020-10-09 2022-10-11 大陸商嘉興特科羅生物科技有限公司 作為ｊａｋ激酶抑制劑的小分子化合物及其用途
CN113603677A (zh) * 2021-08-06 2021-11-05 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种具有高口服生物利用度的jak抑制剂
CN113603677B (zh) * 2021-08-06 2022-06-14 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种具有高口服生物利用度的jak抑制剂
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