KR101821903B1 - 헤테로바이사이클로아릴 rorc2 억제제 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화합물, 약학적 조성물, RORγ 활성의 억제 방법 및/또는 개체에서 IL-17의 양의 감소 방법, 및 이러한 화합물 및 약학적 조성물을 사용하는 다양한 의학적 장애의 치료 방법을 제공한다.
Description
레티노이드-관련된 고아 수용체(ROR)는 많은 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고된다. 각각의 레티노이드-관련된 고아 수용체인 RORα, RORβ 및 RORγ에 관한 과학적 조사는 문헌에 기재되어 있다. 레티노이드-관련된 고아 수용체 활성에 관련된 의학적 장애를 치료하기 위한 신규한 치료제 개발의 가능성은 이러한 분야에서 연구의 계속의 원동력이 된다.
RORγ는 다양한 조직, 예컨대 흉선, 신장, 간 근육 및 특정 지방 조직에서 높은 농도로 발현되는 것으로 보고되었다. RORγ의 2개의 동형이 확인되었고, γ1 및 γ2로 지칭된다(RORγt로도 지칭됨). γ2 동형의 발현은 예를 들어 이중-양성 흉선 세포에서 나타나는 것으로 보고되었다. RORγt 활성을 조절할 수 있는 화합물은 면역 및 염증성 장애를 비롯한 여러 의학적 장애의 치료에서 치료적 이점을 제공하는 것으로 생각된다.
많은 면역 및 염증성 장애는 계속되어 전세계 백만의 환자가 고통을 겪는다. 이들 장애를 치료하는데 있어서 상당한 진전이 이루어졌다. 그러나, 현재의 요법은 예를 들어 유해한 부작용 또는 불충분한 효험 때문에 모든 환자에 대해 만족스러운 결과를 제공하지 않는다. 면역 및 염증성 장애의 치료는 특정 의학적 장애에 따라 달라지고, 종종 면역억제 약물의 사용을 포함한다. 수술(예를 들어 비장 절제술), 혈장반출 또는 방사선이 특정 경우에 사용될 수 있다.
보다 양호한 요법을 필요로 하는 하나의 예시적 면역 장애는 건선이다. 건선은 T 세포-매개된 염증성 질병이고, 이는 대략 2 내지 3%의 성인에 영향을 미치고 이러한 장애를 겪는 환자의 삶의 질에 상당한 부정적 영향을 갖는다. 건선으로부터 야기된 판형은 고통스러울 수 있고 시각적으로 매력적이지 않다. 다양한 요법이 건선 치료 시도에서 개발되었다. 그러나, 건선에 대한 종래의 요법은 종종 독성의 역효과를 갖는다.
따라서, 면역 및 염증성 장애뿐만 아니라 건선에 대한 개선된 치료에 대한 필요가 존재한다. 본 발명은 이러한 필요를 고심하고 다른 관련된 유리점을 제공한다.
본 발명은 화합물, 약학적 조성물, RORγ 활성의 억제 방법 및/또는 개체에서 IL-17의 양의 감소 방법, 및 이러한 화합물 및 약학적 조성물을 사용하는 다양한 의학적 장애의 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 한 양상은 하기 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사물, 약학적으로 허용되는 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
[화학식 VI]
[화학식 VII]
상기 식에서,
R, X, Y 및 W는 하기 구체적인 내용에 정의되는 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 의학적 장애를 겪는 개체의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기 구체적인 내용에 기재된 바와 같이, 개체에게 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 많은 장애가 본원에 기재된 화합물을 사용하여 치료될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 면역 장애 또는 염증성 장애, 예컨대 류마티스성 관절염, 건선, 만성 대숙주성 이식편병, 급성 대숙주성 이식편병, 크론병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루프스, 복강 스프루, 특발성 혈전성 혈소판감소성 자반병, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 경피증, 궤양성 대장염, 천식, 상피 과형성, 및 본원에 기재된 다른 의학적 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 화합물, 약학적 조성물, RORγ 활성의 억제 방법 및/또는 개체에서 IL-17의 양의 감소 방법, 및 상기 화합물 및 약학적 조성물의 치료적 용도를 제공한다. 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 실행은 종래의 유기 화학, 약리학, 분자 생물학(재조합 기술 포함), 세포 생물학, 생화학 및 면역학 기술을 사용한다. 이러한 기술은 문헌, 예컨대 ["Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992)]; ["Handbook of experimental immunology" (D.M. Weir & C.C. Blackwell, eds.)]; ["Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates)]; 및 ["Current protocols in immunology " (J.E. Coligan et al., eds., 1991)]에 설명되어 있다(이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨).
다양한 본 발명의 양상은 하기 부분에 제시되어 있다; 그러나 하나의 특정 부분에 기재된 본 발명의 양상은 임의의 특정 부분에 제한되는 것은 아니다. 또한, 변수가 정의를 수반하지 않는 경우, 변수의 이전 정의는 조절된다.
정의
전술한 일반적 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명하기 위한 것이고, 임의의 청구된 주제에 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 이러한 적용에서, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수형의 사용은 복수형을 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 맥락이 달리 명확하게 지시되지 않는 한, 단수형은 복수형 대상체를 포함한다. 이러한 적용에서, 달리 언급되지 않는 한, "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다" 및 "포함되는"의 사용은 제한적이지 않다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 본원에 기재된 특정 방법론, 프로토콜, 세포주, 구축물 및 시약에 제한되지 않고 다양할 수 있음이 이해되어야 한다. 본원에 사용된 전문 용어는 특정 실시양태만을 기재하기 위한 것이고, 본원에 기재된 방법 및 조성물의 범주를 제한하는 것을 의도하지 않고, 이는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이다.
본원에 언급된 모든 출판물 및 특허는 예를 들어 본원에 기재된 방법, 조성물 및 화합물에 연결되어 사용될 수 있는, 출판물에 기재된 구성체 및 방법론의 기재 및 개시의 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
화학적 명칭, 통상적 명칭 및 화학적 구조가 동일한 구조를 기재하는데 상호교환적으로 사용될 수 있다. 화학적 화합물을 화학적 구조 및 화학적 명칭 둘다를 사용하여 나타내고, 구조 및 명칭 사이의 애매성이 존재하는 경우, 구조가 우위를 차지한다.
"ROR"은 레티노산 수용체-관련된 고아 수용체를 의미한다. ROR의 3가지 형태, ROR-α, -β 및 -γ가 존재하고, 각각은 별개의 유전자(각각 RORA, RORB 및 RORC)에 의해 암호화된다. RORC의 2개의 하위유형이 존재한다: 1 및 2. 하위유형 2는 "t"로도 지칭된다. 인간 RORC 유전자는 TOR; RORG; RZRG; NRIF3; 및 RZR-감마로도 지칭된다. 인간 단백질 RORC는 핵 수용체 ROR-감마; 핵 수용체 RZR-감마; 레티노산-결합 수용체 감마; 레티노이드-관련된 고아 수용체 감마; RAR-관련된 고아 수용체 C, 동형; RAR-관련된 고아 핵 수용체 변이체 2; 핵 수용체 하위부류 1 군 F 구성원 3으로도 지칭된다. 본원에 사용된 바와 같이, "RORγ" 및 "RORC2"는 RORC 하위유형 2 유전자로부터의 단백질을 지칭하는데 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조절제"는 분자의 활성을 변경하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 조절제는 조절제가 부재하는 활성의 규모와 비교하여 분자의 특정 활성 규모의 증가 또는 감소의 유발할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조절제는 분자의 하나 이상의 활성의 규모를 감소시키는 억제제이다. 특정 실시양태에서, 억제제는 분자의 하나 이상의 활성을 완전히 방지한다. 특정 실시양태에서, 조절제는 분자의 하나 이상의 활성의 규모를 증가시키는 활성제이다. 특정 실시양태에서, 조절제의 존재는 조절제의 부재하에 발생하지 않는 활성을 야기한다.
용어 "헤테로 원자"는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 의미한다. 헤테로 원자는 전형적으로 산소, 황, 질소, 규소 및 인 중에서 독립적으로 선택되나, 이들 원자에 제한되지 않는다. 2개 이상의 헤테로 원자가 존재하는 실시양태에서, 2개 이상의 헤테로 원자는 모두 서로 동일할 수 있거나, 2개 이상의 헤테로 원자 중 일부 또는 전부는 서로 상이할 수 있다.
용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 쇄 포화 하이드로카빌 치환기(즉, 탄화수소로부터 수소의 제거에 의해 수득된 치환기)를 의미한다. 이러한 치환기의 예는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸(n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 포함), 펜틸, 이소아밀, 헥실 등을 포함한다. 용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소가 할로겐 원자로 대체된 각각 알킬 및 알콕시 구조를 포함한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 특정 실시양태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 다른 실시양태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하지는 않다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소가 불소 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 플루오로알킬 기의 예는 비제한적으로 -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 탄소환형 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득되고 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 탄소환형 치환기를 의미한다. 사이클로알킬은 전형적으로 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리일 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 또는, 사이클로알킬은 함께 융합된 2 또는 3개의 고리, 예컨대 바이사이클로[4.2.0]옥탄 및 데칼린일일 수 있고, "바이사이클로알킬"로도 지칭될 수 있다.
용어 "아릴"은 하나의 고리 또는 2 또는 3개의 융합된 고리를 함유하는 방향족 치환기를 의미한다. 아릴 치환기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예로서, 아릴 치환기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 용어 "아릴"은 치환기, 예컨대 페닐, 나프틸 및 안트라센일을 의미한다. 또한, 용어 "아릴"은 치환기, 예컨대 (C4-C10)탄소환형 고리, 예컨대 C5 또는 C6 탄소환형 고리에 융합되거나 4- 내지 10-원 헤테로환형 고리에 융합된 페닐, 나프틸 및 안트라센일을 포함하되, 이러한 융합된 아릴 기를 치환기로서 갖는 기는 아릴 기의 방향족 탄소에 결합된다. 이러한 융합된 아릴 기가 하나 이상의 치환기로 치환되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 하나 이상의 치환기는 각각 융합된 아릴 기의 방향족 탄소에 결합된다. 융합된 (C4-C10)탄소환형 또는 4- 내지 10-원 헤테로환형 고리는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬 또는 =O로 임의적으로 치환될 수 있다. 따라서, 아릴 기의 예는 페닐, 나프탈렌일, 테트라하이드로나프탈렌일("테트라린일"로도 공지됨), 인덴일, 이소인덴일, 인단일, 안트라센일, 페난트렌일, 벤조나프텐일("페날렌일"로도 공지됨) 및 플루오렌일을 포함한다.
일부 경우에서, 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 환형 치환기(즉, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬)에서 원자의 개수는 접두사 "A 내지 B-원"에 의해 지시되되, A는 치환기의 환형 잔기를 형성하는 원자의 최소값이고 B는 치환기의 환형 잔기를 형성하는 원자의 최대값이다. 그러므로, 예를 들어, 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬은 헤테로사이클로알킬의 환형 잔기에서 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 8개의 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬을 의미한다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 OH를 의미한다.
용어 "시아노"("니트릴"로도 지칭됨)는 CN을 의미한다.
용어 "티오"는 S를 의미한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소(F로 기술될 수 있음), 염소(Cl로 기술될 수 있음), 브롬(Br로 기술될 수 있음) 또는 요오드(I로 기술될 수 있음)를 의미한다. 한 실시양태에서, 할로겐은 염소이다. 또다른 실시양태에서, 할로겐은 불소이다. 또다른 실시양태에서, 할로겐은 브롬이다.
용어 "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클릴"은 상호교환적으로 사용되고, 고리 원자 중 하나 이상이 헤테로 원자(즉, 산소, 질소 또는 황)이고 나머지 고리 원자가 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 총 4 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분적 불포화 고리 구조로부터 수소를 제거함으로써 수득된 치환기를 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬"은 총 4 내지 10개의 구성원을 갖는 단일 고리인 치환기를 의미한다. 또는, 헤테로사이클로알킬은 함께 융합된 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있되, 하나 이상의 이러한 고리는 고리 원자로서 헤테로 원자(즉, 질소, 산소 또는 황)을 함유한다. 헤테로사이클로알킬 치환기를 갖는 기에서, 상기 기에 연결된 헤테로사이클로알킬 치환기의 고리 원자는 헤테로 원자 중 하나일 수 있거나, 이는 고리 탄소 원자일 수 있되, 고리 탄소 원자는 헤테로 원자와 동일한 고리에 존재할 수 있거나, 고리 탄소 원자는 헤테로 원자와 상이한 고리에 존재할 수 있다. 유사하게, 헤테로사이클로알킬 치환기가 차례로 기 또는 치환기로 치환되는 경우, 기 또는 치환기는 헤테로 원자에 결합될 수 있거나, 이는 고리 탄소 원자에 결합될 수 있되, 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로 원자와 동일한 고리에 존재할 수 있거나, 고리 탄소 원자는 헤테로 원자와 상이한 고리에 존재할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 원자 중 하나 이상이 헤테로 원자(즉, 산소, 질소 또는 황)이고 나머지 고리 원자가 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 구조로부터 수소를 제거함으로써 수득된 치환기를 의미한다. 헤테로아릴은 단일 고리, 또는 2 또는 3개의 융합된 고리일 수 있다. 헤테로아릴 치환기의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 6-원 고리 치환기, 예컨대 피리딜, 피라질, 피리미딘일 및 피리다진일; 5-원 고리 치환기, 예컨대 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴 및 이소티아졸릴; 6/5-원 융합된 고리 치환기, 예컨대 벤조티오퓨란일, 이소벤조티오퓨란일, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸린일 및 안트라닐릴; 및 6/6-원 융합된 고리 치환기, 예컨대 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 퀴나졸린일 및 1,4-벤조옥사진일. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 상기 기에 결합된 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는 하나 이상의 헤테로 원자일 수 있거나, 이는 고리 탄소 원자일 수 있되, 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로 원자와 동일한 고리에 존재할 수 있거나, 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로 원자와 상이한 고리에 존재할 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 차례로 기 또는 치환기로 치환되는 경우, 기 또는 치환기는 헤테로 원자에 결합될 수 있거나, 이는 고리 탄소 원자에 결합될 수 있되, 고리 탄소 원자는 헤테로 원자와 동일한 고리에 존재할 수 있거나, 고리 탄소 원자는 헤테로 원자와 상이한 고리에 존재할 수 있다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 피리딜 N-옥사이드 및 피리딘 N-옥사이드 고리를 함유하는 기를 포함한다.
본원은 용어 "치환기", "라디칼" 및 "기"를 상호교환적으로 사용한다.
치환기의 군이 치환기의 목록 중 하나에 의해 임의적으로 치환된 것으로 총괄하여 기재되는 경우, 상기 군은 (1) 치환가능하지 않은 치환기, (2) 임의적 치환기로 치환되지 않은 치환가능한 치환기 및/또는 (3) 임의적 치환기 중 하나 이상으로 치환된 치환가능한 치환기를 포함할 수 있다.
치환기가 "치환될 수 있다" 또는 특정 개수 이하의 비-수소 치환기로 임의적으로 치환된 것으로 기재되는 경우, 이들 치환기는 (1) 치환될 수 없거나; (2) 특정 개수 이하의 비-수소 치환기로 치환되거나 치환기 상의 치환가능한 위치의 최대 개수 이하로 치환될 수 있고, 어느 쪽은 더 작다. 그러므로, 예를 들어, 치환기가 3개 이하의 비-수소 치환기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 기재되는 경우, 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은 헤테로아릴이 갖는 치환가능한 위치만큼 많은 비-수소 치환기 이하로만 임의적으로 치환될 수 있다. 설명을 위해, 테트라졸릴(단지 하나의 치환가능한 위치를 가짐)은 임의적으로 하나 이하의 비-수소 치환기로 치환될 수 있다. 추가 설명을 위해, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 치환기로 임의적으로 치환된 것으로 기재된 경우, 아미노 질소가 일차 질소라면 질소는 2개 이하의 비-수소 치환기로 임의적으로 치환될 것인 반면에, 아미노 질소가 이차 질소라면 아미노 질소는 단지 1개 이하의 비-수소 치환기로 임의적으로 치환될 것이다.
다중-잔기 치환기에 부착된 접두사는 단지 제1잔기에 적용된다. 설명을 위해, 용어 "알킬사이클로알킬"은 2개의 잔기를 함유한다: 알킬 및 사이클로알킬. 그러므로, (C1-C6)알킬(C3-C10)사이클로알킬에 대한 접두사 (C1-C6)는 알킬사이클로알킬의 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다; (C1-C6)-접두사는 사이클로알킬 잔기를 묘사하지 않는다. 추가 설명을 위해, 할로알콕시알킬에 대한 접두사 "할로"는 단지 알콕시알킬 치환기의 알콕시 잔기가 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환됨을 지시한다. 할로겐 치환이 단지 알킬 잔기 상에 발생한 경우, 치환기는 "알콕시할로알킬"로서 기재될 수 있다. 할로겐 치환이 알킬 잔기 및 알콕시 잔기 둘다의 상에 발생한 경우, 치환기는 "할로알콕시할로알킬"로 기재될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 "본 발명의 화합물"로서 지칭될 수 있다. 또한, 이러한 용어는 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체 및 대사물을 비롯한 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 강하게 결합하는 경우, 복합체는 습도에 독립적인 명확한 화학양론을 가질 것이다. 그러나, 용매 또는 물이 약하게 결합하는 경우, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 물/용매 함량는 습도 및 건조 조건에 의존적일 것이다. 이러한 경우, 비-화학양론이 표준일 것이다.
본원에 개시된 화합물의 "대사물"은 화합물의 대사시 형성된 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물"은 화합물의 대사시 형성된 화합물의 생물학적으로 활성인 유도체이다. 본원에 사용된 용어 "대사된"은 유기체에 의해 특정 물질을 변화시키는 과정(비제한적으로 가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매작용된 반응, 예컨대 산화 반응)의 합을 의미한다. 그러므로, 효소는 화합물에 대한 구체적 구조적 변경을 생성할 수 있다. 예를 들어, 우리딘 다이포스페이트 글루쿠론일 전달효소가 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카복시산, 아민 및 유리 설프하이드릴 기로의 전달을 촉매작용하는 반면에, 시토크롬 P450은 많은 산화성 및 환원성 반응을 촉매작용한다. 대사에 대한 추가 정보는 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 입수할 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사물은 숙주에 화합물을 투여하고 상기 숙주의 조직 샘플을 분석함으로써, 또는 간 세포를 사용하여 화합물을 생체외 배양하고 생성된 화합물을 분석함으로써 확인될 수 있다. 둘다의 방법은 당분야에 주지되어 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 대사물는 산화성 처리에 의해 형성되고 상응하는 하이드록시-함유 화합물에 부합한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약물학적 활성 대사물로 대사된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물로 제조될 수 있다. "전구약물"은 생체내 모 약물로 전환되는 제제를 의미한다. 전구약물은 일부 상황에서 종종 유용한데, 이는 모 약물보다 용이하게 투여될 수 있기 때문이다. 이들은 예를 들어 경구 투여에 의해 생물학적으로 이용할 수 있게 되는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 또한, 전구약물은 모 약물보다 약학적 조성물에서 개선된 가용성을 가질 수 있다. 전구약물의 비제한적 예는 에스터("전구약물")로서 투여되어 수 가용성이 이동성에 유해한 세포 막을 가로지르는 전달을 가능하게 하나, 수 가용성이 유익한 세포의 내부에서 대사적으로 가수분해되어 카복시산, 활성 독립체가 되는 화합물일 수 있다. 전구약물의 추가적 예는 펩티드가 대사되어 활성 잔기를 드러내는 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 생체내 투여시, 전구약물은 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 효소적으로 대사된다. 전구약물을 제조하기 위해, 약학적으로 활성인 화합물은 활성 화합물이 생체내 투여시 재생성되도록 개질된다. 전구약물은 약물의 대사 안정성 또는 이동 특징을 변경, 부작용 또는 독성을 차폐, 약물의 향미 개선, 또는 약물의 다른 특징 또는 특성을 변경하도록 설계될 수 있다. 약역학적 과정 및 생체내 약물 대사의 지식 때문에, 약학적으로 활성인 화합물이 공지되면 당업자는 화합물의 전구 약물을 설계할 수 있다. (예를 들어 문헌[Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392]; [Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401]; [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조).
전구약물이 생체내 대사되어 본원에 제시된 유도체를 생성하는 본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태는 특허청구범위 내에 포함된다. 일부 경우, 본원에 기재된 화합물의 일부는 또다른 유도체 또는 활성 화합물의 전구약물일 수 있다.
전구약물은 일부 상황에서 종종 유용한데, 이는 모 약물보다 용이하게 투여될 수 있기 때문이다. 이들은 예를 들어 경구 투여에 의해 생물학적으로 이용할 수 있게 되는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 또한, 전구약물은 모 약물보다 약학적 조성물에서 개선된 가용성을 가질 수 있다. 전구약물은 부위-특이 조직으로의 약물 수송을 향상시키기 위한 개질제로서 사용하기 위해 가역적 약물 유도체로 설계될 수 있다. 일부 실시양태에서, 전구약물의 설계는 효과적인 수 가용성을 증가시킨다. 예를 들어, 그 전체가 본원에 참고로 포함된, 문헌[Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995)]; [McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994)]; [Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992)]; [J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)]; [J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)]; [Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975)]; [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series]; 및 [Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 비대칭적 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선, 웨지 실선 또는 웨지 점선을 사용하여 묘사될 수 있다. 비대칭적 탄소 원자에 대한 결합을 묘사하는 실선의 사용은 상기 탄소 원자에서 모든 가능한 입체 이성질체(예를 들어 구체적 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 지시하는 것으로 여겨진다. 비대칭적 탄소 원자에 대한 결합을 묘사하는 웨지 실선 또는 웨지 점선의 사용은 제시된 입체 이성질체만이 포함됨을 지시하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭적 탄소 원자을 함유할 수 있음이 가능하다. 이러한 화합물에서, 비대칭적 탄소 원자에 대한 결합을 묘사하는 실선의 사용은 모든 가능한 입체 이성질체가 포함됨을 지시하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 또는 라세미체 및 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 비대칭적 탄소 원자에 대한 결합을 묘사하는 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭적 탄소 원자에 대한 결합을 묘사하는 웨지 실선 또는 웨지 점선의 사용은 부분입체 이성질체의 혼합물이 존재함을 지시하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물의 입체 이성질체는 하나 초과의 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 비롯한, 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체, 호변 이성질체 및 이들의 혼합물(예컨대 라세미체 및 부분입체 이성질체 쌍)을 포함한다. 또한, 상대 이온이 광학적으로 활성인 산부가 염 또는 염기부가 염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미체, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우, 2개 이상의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1유형은 둘다의 거울상 이성질체를 등몰량으로 함유하여 결정의 하나의 동종 형태가 생성되는, 상기에 언급된 라세미 화합물(순수한 라세미체)이다. 제2유형은 각각 단일 거울상 이성질체를 포함하는 결정의 2개의 형태가 등몰량으로 생성되는, 라세미 혼합물 또는 콘글로머레이트(conglomerate)이다.
또한, 본 발명은 본원의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII에서 언급된 것과 동일하나 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입된 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 탄소의 동위원소, 질소의 동위원소, 산소의 동위원소, 인의 동위원소, 불소의 동위원소 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 화학식 I 및 화학식 II의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위원소가 제조 및 검출의 용이성을 위해 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구를 야기하는 특정 치료적 장점을 제공하고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 동위원소-표지된 시약을 비-동위원소-표지된 시약으로 치환하여 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정 화합물에 따라, 화합물의 염은 염의 물성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서 향상된 약학적 안정성 또는 물 또는 오일에서 목적하는 가용성 중 하나 이상 때문에 유리할 수 있다. 일부 경우에서, 화합물의 염은 화합물의 단리, 정제 및/또는 분해에서 보조제로서도 사용될 수 있다.
염은 환자에게 투여될 것으로 의도되는 경우(예를 들어 문맥에서 생체외 사용됨과 대조적임), 염은 바람직하게 약학적으로 허용된다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 음이온이 인간 소비에 적합한 것으로 생각되는 산 또는 양이온이 인간 소비에 적합한 것으로 생각되는 염기와 합함으로써 제조된 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 모 화합물에 비해 보다 큰 수 가용성 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 약제에서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성의 "약학적으로 허용되는 염"이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시켜 제조된 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 의미한다.
가능한 경우 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 산부가 염은 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 불화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 설폰산 및 황산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 퓨마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, 석신산, 톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트라이플루오로아세트산으로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 유기산은 일반적으로 비제한적으로 지방족, 지환족, 방향족, 방향성 지방족, 헤테로환형, 카복시 및 설폰 부류의 유기산을 포함한다.
적합한 유기산의 구체적 예는 비제한적으로 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 포메이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 다이글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 피루베이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 스테아레이트, 살리실레이트, p-하이드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트(파모에이트), 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 판토테네이트, 톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 설파닐레이트, 사이클로헥실아미노설포네이트, 알겐산, β-하이드록시부리트산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포르세이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈레설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 함유하는 경우, 이의 약학적으로 허용되는 적합한 염은 알칼리 금속 염, 즉, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드, 예를 들어, 사차 암모늄염을 사용하여 형성된 염을 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올아민, 트로메타민 및 아연 염을 비롯한 비-독성 염으로부터 형성된 염기로부터 형성된다.
유기 염은 이차, 삼차 또는 사차 아민 염, 예컨대 트로메타민, 다이에틸아민, N,N'-벤질에틸렌다이아민, 클로로프로케인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로케인으로부터 생성된다. 염기성 질소-함유 기는 제제, 예컨대 저급 알킬 (C1-C6)할라이드(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 다이알킬 설페이트(즉, 다이메틸, 다이에틸, 다이부틸 및 다이아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(즉, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드(즉, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등을 사용하여 사차화될 수 있다.
한 실시양태에서, 또한, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 형성될 수 있다.
화합물
본원에 기재된 방법에 사용하기 위해 적합한 화합물의 하기 설명에서, 표준 화학 용어로 지칭되는 정의는 (본원에서 달리 정의되지 않는 경우) 문헌[Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한 참고 문헌에서 찾아볼 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 당분야의 통상적 기술 내의 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 종래의 방법이 사용된다. 구체적 정의가 제공되지 않는 한, 관련되어 사용된 명명법, 및 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약학 화학의 실험적 절차 및 기술은 당분야에 공지된 것이다. 표준 기술이 화학적 합성, 화학적 분석, 약학적 제조, 제형화 및 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 RORα 및/또는 RORβ보다 RORγ에 대해 선택적이다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법에 사용된 RORγ의 억제제 화합물은 생체외 분석, 예를 들어 무세포 생물학적 분석 또는 세포 기능적 분석에서 식별 및 특징화된다. 이러한 분석은 상기 화합물에 대한 생체외 IC50을 결정하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 RORγ 억제제 화합물은 25 μM 미만(예를 들어 20 μM 미만, 10 μM 미만, 1 μM 미만, 0.5 μM 미만, 0.4 μM 미만, 0.3 μM 미만, 0.1 미만, 0.08 μM 미만, 0.06 μM 미만, 0.05 μM 미만, 0.04 μM 미만, 0.03 μM 미만, 0.02 μM 미만, 0.01 미만, 0.008 μM 미만, 0.006 μM 미만, 0.005 μM 미만, 0.004 μM 미만, 0.003 μM 미만, 0.002 μM 미만, 0.001 미만, 0.00099 μM 미만, 0.00098 μM 미만, 0.00097 μM 미만, 0.00096 μM 미만, 0.00095 μM 미만, 0.00094 μM 미만, 0.00093 μM 미만, 0.00092 μM 미만 또는 0.00090 μM 미만)의 생체외 IC50을 갖는 RORγ 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, RORγ 억제제 화합물은 실시예에 기재된 화합물이다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물이 본원에 기재된다. 또한, 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적으로 활성인 대사물 및 약학적으로 허용되는 전구약물이 본원에 기재된다. 하나 이상의 이러한 화합물, 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적으로 활성인 대사물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물이 산화성 질소 원자를 함유하는 경우, 질소 원자는 당분야에 주지된 방법에 의해 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 또한, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 구조를 갖는 화합물의 이성질체 및 화학적으로 보호된 형태가 제공된다.
본 발명의 한 양상은 하기 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사물, 약학적으로 허용되는 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
[화학식 VI]
[화학식 VII]
상기 식에서,
Y는 수소, 할로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)하이드록시알킬, (C1-C5)알켄일, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)하이드록시할로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알콕시 또는 (C1-C3)할로알콕시이고;
R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)하이드록시알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
X는 
이고;
R2는 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)시아노알킬, 하이드록시, -OR, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)하이드록시알콕시, (C1-C4)하이드록시알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)시아노알킬, (C1-C4)하이드록시알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택되거나; 질소가 2개의 R 기로 치환된 경우 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 (C3-C8)헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 이는 형성된 경우 (C1-C4)알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)시아노알킬, (C1-C4)할로알킬 및 =O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고;
A는 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)시아노알킬, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2 및 -N(R)S(=O)2R로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택되고;
W는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)하이드록시알킬 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 
이고;
R3는 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)시아노알킬, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)N(R5)2 또는 -S(=O)2R4이고;
R4는 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)시아노알킬, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)시아노알킬, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택되거나; 질소가 2개의 R5 기로 치환된 경우 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 (C3-C8)헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 이는 형성된 경우 (C1-C4)알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)할로알킬 및 =O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I로 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사물, 약학적으로 허용되는 전구약물, 약학적으로 허용되는 용매화물인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II로 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사물, 약학적으로 허용되는 전구약물, 약학적으로 허용되는 용매화물인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III으로 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사물, 약학적으로 허용되는 전구약물, 약학적으로 허용되는 용매화물인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV로 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사물, 약학적으로 허용되는 전구약물, 약학적으로 허용되는 용매화물인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V로 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사물, 약학적으로 허용되는 전구약물, 약학적으로 허용되는 용매화물인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI으로 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사물, 약학적으로 허용되는 전구약물, 약학적으로 허용되는 용매화물인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII로 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사물, 약학적으로 허용되는 전구약물, 약학적으로 허용되는 용매화물인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R1이 (C1-C6)알킬인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 Y가 수소인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 Y가 (C1-C3)알킬인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 Y가 메틸인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 X가
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 
이고; W가 
인, 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 
이고; W가 
이고; R3가 -C(=O)R4인, 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 X가 
인 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 
로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 
이고; W가 
인, 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 
이고; W가 
이고; R3가 -C(=O)R4인, 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)시아노알킬, 하이드록시, -OR, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)하이드록시알콕시, (C1-C4)하이드록시알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 할로, 시아노, 하이드록시, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)시아노알킬, 하이드록시, -OR, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)하이드록시알콕시, (C1-C4)하이드록시알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 할로, 시아노, 하이드록시, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)시아노알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, -OR, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)하이드록시알콕시, (C1-C4)하이드록시알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 (C3-C8)헤테로사이클로알킬인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)시아노알킬, 하이드록시, -OR, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)하이드록시알콕시, (C1-C4)하이드록시알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)시아노알킬, 하이드록시, -OR, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)하이드록시알콕시, (C1-C4)하이드록시알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)시아노알킬, 하이드록시, -OR, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)하이드록시알콕시, (C1-C4)하이드록시알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)시아노알킬, 하이드록시, -OR, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)하이드록시알콕시, (C1-C4)하이드록시알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 피리딜인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 W가 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)하이드록시알킬 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 W가 메틸로 치환된 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 W가 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 W가 
이고; R3가 -C(=O)R4인, 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 W가 
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 W가 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 W가 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 W가 
이고; R3가 -S(=O)2R4인, 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 W가 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)하이드록시알킬 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 W가 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)하이드록시알킬 및 (C1-C6)할로알킬 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 W가 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)하이드록시알킬 및 (C1-C6)할로알킬 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 
인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R3가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 아릴인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R3가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R3가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 피라졸릴인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R3가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 피리미딘일인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R3가 -C(=O)R4인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R3가 -C(=O)OR4인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R3가 -S(=O)2R4인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R3가 -C(=O)N(R5)2이고; R5가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬)(C1-C6)알킬 및 (C3-C8)헤테로사이클로알킬)(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택되는, 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R3가 -C(=O)N(R5)2이고; R5가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O), -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 수소, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택되는, 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R3가 -C(=O)N(R5)2이고; 2개의 R5 기가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, (C1-C4)알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)할로알킬 및 =O로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 (C3-C8)헤테로사이클로알킬을 형성하는, 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R4가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R4가, 시아노로 치환되고, 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 임의적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R4가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R4가, 시아노로 치환되고, 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2, -N(R)S(=O)2R, -A 및 -CH2A로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 추가로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R4가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2 및 -N(R)S(=O)2R로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R4가, 시아노로 치환되고, 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2 및 -N(R)S(=O)2R로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 추가적 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 추가로 치환된 페닐인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R4가 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2 및 -N(R)S(=O)2R로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 피리딜인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R4가, 페닐로 치환되고, 할로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, (C1-C4)하이드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알콕시, -NR2, (R2N)(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)할로알킬티오, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR2, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR2, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR2 및 -N(R)S(=O)2R로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택된 추가적 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 추가로 치환된 피리딜인 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R이 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)시아노알킬, (C1-C4)하이드록시알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C3-C8)헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택되는, 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R이 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 각각의 경우 독립적으로 선택되는, 임의의 전술된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 실시예 1 내지 95의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
치료적
적용
화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물이 면역 장애 또는 염증성 장애를 겪는 개체에게 치료적 유익성을 제공하는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 한 양상은 면역 장애 또는 염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료 방법을 제공한다. 방법은 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하여 장애의 증상을 개선하는 단계를 포함하되, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII은 상기에 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 특정 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 상기에 기재된 실시양태 중 하나에 정의된 화합물이다.
특정 실시양태에서, 장애는 면역 장애이다. 다른 특정 실시양태에서, 장애는 염증성 장애이다. 다른 특정 실시양태에서, 장애는 자가면역 장애이다. 다른 특정 실시양태에서, 장애는 류마티스성 관절염, 건선, 만성 대숙주성 이식편병, 급성 대숙주성 이식편병, 크론병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루프스, 복강 스프루, 특발성 혈전성 혈소판감소성 자반병, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 경피증, 궤양성 대장염, 천식 또는 상피 과형성이다.
다른 특정 실시양태에서, 장애는 연골 염증, 골 퇴화, 관절염, 소아 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 소수관절증성 소아 류마티스성 관절염, 다관절성 소아 류마티스성 관절염, 전신 발병 소아 류마티스성 관절염, 소아 강직성 척수염, 소아 장 질환성 관절염, 소아 반응성 관절염, 소아 레터 증후군, SEA 증후군, 소아 피부 근염, 소아 건선성 관절염, 소아 경피증, 소아 전신 홍반성 루프스, 소아 맥관염, 소수관절증성 류마티스성 관절염, 다관절성 류마티스성 관절염, 전신 발병 류마티스성 관절염, 강직성 척수염, 장 질환성 관절염, 반응성 관절염, 레터 증후군, 피부 근염, 건선성 관절염, 맥관염, 근염, 다발성 근염, 피부 근염, 골관절염, 결절성 다발성 동맥염, 베게너 육아종증, 동맥염, 류마티스성 다발성 근통, 우육종증, 경화증, 원발 담즙성 경화증, 경화성 담관염, 피부염, 아토피성 피부염, 죽상 경화증, 스틸병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 길리안-바르병, 제I형 당뇨병, 그레이브즈병, 에디슨병, 레이노 현상, 자가면역 간염, 건선성 상피 과형성, 판형 건선, 적상 건선, 역형 건선, 농포성 건선, 홍피증성 건선, 또는 병원성 림프구의 활성에 관련되거나 이로부터 발생하는 면역 장애이다 . 특정 실시양태에서, 건선은 판형 건선, 적상 건선, 역형 건선, 농포성 건선 또는 홍피증성 건선이다.
다른 특정 실시양태에서, 장애는 비감염성 포도막염, 베체트병 또는 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Kotanagi-Harada) 증후군이다.
본 발명의 또다른 양상은 약제의 제조에서 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 약제는 본원에 기재된 장애를 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 의학적 장애, 예컨대 본원에 기재된 의학적 장애의 치료를 위한 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 RORγ의 활성을 억제할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 또다른 양상은 RORγ의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 RORγ를 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물에 노출시켜 상기 RORγ를 억제하는 단계를 포함하되, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII은 상기에 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 특정 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물 본원에 기재된 실시양태 중 하나에 정의된 화합물이다.
또한, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 개체에서 인터류킨-17(IL-17)의 양을 감소시킬 수 있는 것으로 생각된다. IL-17은 전염증 반응을 유발하고 매개하는 많은 생물학적 기능에 영향을 미치는 시토킨이다. 따라서, 본 발명의 또다른 양상은 개체에서 IL-17의 양을 감소시키는 방법을 제공한다. 방법은 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하여 개체에서 IL-17의 양을 감소시키는 단계를 포함하되, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII은 상기에 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 특정 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 본원에 기재된 실시양태 중 하나에 정의된 화합물이다.
특정 실시양태에서, 개체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 화합물을 투여하는 것은 개체에서 Th-17 세포에 의해 생성된 IL-17의 양을 감소시킨다. 예를 들어 Th-17 세포에 의해 생성된 IL-17의 양의 변화는 문헌에 기재된 절차, 예컨대 ELISA 분석 또는 세포내 염색 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
또한, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 개체에서 IL-17의 합성을 억제할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 또다른 양상은 개체에서 IL-17의 합성을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 개체에게 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물을 투여하여 개체에서 IL-17의 합성을 억제하는 단계를 포함하되, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII은 상기에 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 특정 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 본원에 기재된 실시양태 중 하나에 정의된 화합물이다
상기 설명은 본원에 사용된 변수에 대한 정의를 제공하는 여러 실시양태를 기재한다. 본원은 구체적으로 이러한 변수의 모든 조합을 고려한다.
병용 요법
본 발명의 또다른 양상은 병용 요법을 제공한다. 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 의학적 장애, 예컨대 부적절한 IL-17 경로 활성에 관련된 의학적 장애의 치료를 위한 추가적 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 추가적 치료제의 예는, 예를 들어 하기를 포함한다: (1) TNF-a 억제제; (2) 비-선택적 COX-l/COX-2 억제제; (3) 선택적 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕십 및 로페콕십; (4) 염증성 질병 및 자가면역 질환을 치료하기 위한 다른 제제, 예를 들어 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 아자티오프린, 페니실라민, 부실라민, 액타릿, 미조리빈, 로벤자릿, 하이드록시클로로퀸, d-페니실라민, 오로티오말레이트, 오라노핀, 패렌터럴 골드, 오럴 골드, 사이클로포스파미드, 림포스탯(Lymphostat)-B, BAFF/APRIL 억제제, CTLA-4-Ig 또는 CTLA-4-Ig의 모방체; (5) 류코트리엔 생합성 억제제, 예컨대 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제, 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제; (6) LTD4 수용체 길항제; (7) 포스포다이에스터라제 유형 IV(PDE-IV) 억제제, 예컨대 킬로밀라스트(아리플로) 또는 로플루밀라스트; (8) 항히스타민 HI 수용체 길항제; (9) od- 및 oc2-아드레날린 수용체 작용제; (10) 항콜린제; (11) β-아드레날린 수용체 작용제; (12) 인슐린-유사 성장 인자 유형 I(IGF-1) 모방체; (13) 글루코코르티코소이드; (14) 키나제 억제제, 예컨대 야누스 키나제(예를 들어 JAK 1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK 3 및/또는 TYK2)의 억제제, p38 MAPK, Syk 또는 IKK2; (15) B-세포 표적 생물제제, 예컨대 리툭시맵; (16) 선택적 공-자극 조절제, 예컨대 아바타셉; (17) 인터류킨 억제제 또는 인터류킨 수용체 억제제, 예컨대 IL-1 억제제 아나킨라, IL-6 억제제 토실리주맵, 및 IL12/IL-23 억제제 우스테키무맵; (18) 항-IL17 항체, 항-IL21 항체 또는 항-IL22 항체; (19) S1P1 작용제, 예컨대 핑고리몹; (20) 인터페론, 예컨대 인터페론 베타 1; (21) 인테그린 억제제, 예컨대 나탈리주맵; (22) mTOR 억제제, 예컨대 라파마이신, 사이클로스포린 및 태크로리무스; (23) 비-스테로이드성 항염증제(NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알크로페낙, 클리다낙, 다이클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 퓨로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 미플룸산 및 토페남산), 바이페닐카복시산 유도체(다이플루니잘 및 플루페니잘), 옥시캄(이속시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파라존, 벤즈피페릴온, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); (24) NRF2 경로 활성제, 예컨대 퓨마르산 유도체, BG-12; 및 (25) 케모킨 또는 케모킨 수용체 억제제, 예컨대 CCR9 길항제.
특정 실시양태에서, 추가적 치료제는 코르티코스테로이드, 비타민 D3, 안트랄린 및 레티노이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 추가적 치료제는 코르티코스테로이드이다. 특정 실시양태에서, 추가적 치료제는 비타민 D3이다. 특정 실시양태에서, 추가적 치료제는 안트랄린이다. 특정 실시양태에서, 추가적 치료제는 레티노이드이다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물 및 추가적 치료제의 양 및 투여의 상대적 타이밍은 목적하는 합해진 치료적 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 이러한 투여가 필요한 환자에게 병용 요법 투여시, 조합 치료제, 또는 약학적 조성물 또는 치료제를 포함하는 약학적 조성물은 임의의 순서, 예를 들어 순차적으로, 동시에, 함께 또는 일제히 등으로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII 중 임의의 하나의 화합물은 추가적 치료제가 이의 예방적 또는 치료적 효과를 행사하는 동안 투여될 수 있고, 그 역도 마찬가지이다.
병용 요법에 사용된 활성 성분의 투여량 및 투여 양생법은 주치의에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII 중 임의의 하나의 화합물 및 추가적 치료제는 이러한 제제가 장애의 치료를 위한 단일 요법으로 사용되는 경우 통상적으로 사용되는 투여량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII 중 임의의 하나의 화합물 및 추가적 치료제는 이러한 제제가 장애의 치료를 위한 단일 요법으로 사용되는 경우 통상적으로 사용되는 투여량보다 낮은 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII 중 임의의 하나의 화합물 및 추가적 치료제는 동일한 조성물에 존재하고, 이는 경구 투여에 적합하다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII 중 임의의 하나의 화합물 및 추가적 치료제는 증가성으로 또는 상승성으로 작용할 수 있다. 상승작용성 조합은 보다 낮은 투여량의 하나 이상의 제제의 사용 및/또는 병용 요법의 하나 이상의 제제의 덜 빈번한 투여를 허용할 수 있다. 하나 이상의 제제의 보다 낮은 투여량 및 덜 빈번한 투여는 요법의 효험의 감소없이 요법의 독성을 낮출 수 있다.
본 발명의 또다른 양상은 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII 중 임의의 하나의 화합물, 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제, 및 임의적으로 상기에 나열된 하나 이상의 추가적 치료제를 포함하는 키트이다.
약학적 조성물 및 투여 고려사항
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 질환을 치료하는 유효량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로로 이러한 경로에 적합화된 약학적 조성물의 형태로 의도된 치료에 대해 효과적인 투여량으로 투여된다. 의학적 질환의 진행을 치료하는데 필요한 화합물의 치료적으로 유효한 투여량은 의료분야에 잘 알려진 전임상적 및 임상적 접근법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 확인된다. 본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 투여되어 치료될 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키는 화합물의 양을 의미한다.
달리 지시하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하는"은 이러한 용어가 적용하는 장애 또는 질환, 또는 이러한 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 반전시킴, 완화시킴, 예방함 또는 그 진행을 억제함을 의미한다. 달리 지시하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료"는 상기에 정의된 "치료하는"의 작용을 의미한다. 또한, 용어 "치료하는"은 개체의 보조제 및 네오-보조제 치료를 포함한다.
상기에 지시된 바와 같이, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형화된, 치료적 유효량의 하나 이상의 상기에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 구체적으로 하기에 대해 적합화된 것을 포함하는 고체 또는 액체 형태로 제형화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치(drench)(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제(예를 들어 구강, 설하 및 전신 흡수에 대해 표적화된 것), 볼러스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지효성 제형으로서 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 크림, 연고, 방출-제어 패취, 또는 피부에 적용되는 스프레이로서 국소 적용; (4) 예를 들어 페서리, 크림 또는 포말로서 질내 또는 직장내; (5) 설하; (6) 안구; (7) 경피; 또는 (8) 비강.
어구 "약학적으로 허용되는"은 분별있는 의료적 판단의 범주내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 합리적인 유익성/위험 비율에 비례하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원에 사용된다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 항산화제도 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 바이설페이트, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 설파이트 등; (2) 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산 등.
본 발명의 제형은 경구, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있고 약학 분야에 주지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받을 숙주 및 특정 투여 모드에 따라 변할 것이다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료적 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로 100% 중, 이들 양은 약 0.1 내지 약 99% 범위의 활성 성분, 바람직하게 약 5 내지 약 70% 범위, 가장 바람직하게 약 10 내지 약 30% 범위일 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제형은 사이클로덱스트린, 셀룰로스, 리포좀, 마이셀 형성제, 예를 들어 담즙산, 및 중합체성 담체, 예를 들어 폴리에스터 및 폴리안하이드라이드로부터 선택된 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 전술된 제형은 경구적으로 생물학적으로 이용가능한 본 발명의 화합물을 제공한다.
이들 제형 및 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의적으로 하나 이상의 부수적 성분과 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘다와 균일하고 밀접하게 조합한 후에, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유하는, 캡슐, 카시에, 환약, 정제, 로렌지, 분말 또는 과립의 형태로, 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로, 수중유 또는 유중수 액체 유화액으로, 엘릭서 또는 시럽으로, 사탕형 알약(불활성, 기제, 예컨대 겔라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 구세액 등으로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 볼러스, 연약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태에서(캡슐, 정제, 환약, 드라제, 분말, 과립, 트로키제(troche) 등), 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 겔라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 우뭇가사리, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 탄산 나트륨; (5) 용액 완염제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 사차 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 나트륨 라우릴 설페이트; (7) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 비-이온성 계면활성제; (8) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 스테아르산 및 이들의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어-방출제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 약학적 조성물은 완충제도 포함할 수 있다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-쉘 겔라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제의 임의적으로 하나 이상의 부수적 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어 겔라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 보습된 분말화된 화합물 의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제 및 본 발명의 약학적 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐, 환약 및 과립은 임의적으로 코팅 및 쉘, 예컨대 작용 코팅 및 약학 제형화 분야에 주지된 다른 코팅을 사용하여 스코어링되거나 제조될 수 있다. 또한, 이들은 목적하는 방출 프로필, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구체를 제공하기 위해 변하는 비율로, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 활성 성분의 저속 방출 또는 제어-방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 이들은 신속한 방출을 위해 제형화, 예를 들어 동결 건조될 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아-고정 필터를 통한 여과, 또는 멸균 고체 조성물의 형태로의 멸균제의 혼입(사용 직전에 멸균수, 또는 일부 다른 주사가능한 멸균 매질에 용해될 수 있음)에 의해 멸균될 수 있다. 또한, 이들 조성물은 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 단지 또는 우선적으로 활성 성분을 위장관의 특정 부분에 임의적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 또한, 활성 성분은 적절한 경우 상기에 기재된 부형제중 하나 이상과 함께 마이크로-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 유화액, 마이크로유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 당분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 및 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 씨눈 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 방부제도 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물에 더하여 현탁화제, 예를 들어 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 우뭇가사리, 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 좌제로 존재할 수 있고, 이는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체(예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제용 왁스 또는 살리실레이트를 포함함)를 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서 고체이나 체온에서 액체이어서 직장 또는 질 공간에서 용융되고 활성 화합물을 방출한다.
또한, 질 투여에 적합한 본 발명의 제형은 당분야에 적절하다고 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패취 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 약학적으로 허용가능한 담체, 및 (필요에 따라) 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물에 더하여 부형제, 예컨대 동물 및 식물 지방, 오일, 왁스 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 아연 산화물, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물에 더하여 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 규산 칼슘, 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 치환되지 않은 휘발성 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패취는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 추가적 유리점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질에 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 흡수 증폭제가 피부를 가로지르는 화합물의 흐름을 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 흐름의 속도는 속도 제어막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
또한, 안구용 제형, 안연고, 분말, 용액 등이 본 발명의 범주내에 있는 것으로 생각된다. 안구로의 국소 투여에 적합한 제형은 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해되거나 현탁화된 점안액을 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적 제형은 pH-조절된 등장성 멸균 염수 중의 미소화된 현탁액 또는 용액의 방울의 형태로 존재할 수 있다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 생분해성(즉, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성(즉, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈, 및 미립자성 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 하이알우론산, 셀룰로스성 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스, 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들러 겔란 검이 방부제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 이온도입법으로 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 환자에 의해 스퀴징되거나 펌핑되는 펌프 스프레이로부터 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제를 사용하는 가압된 컨테이너 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 프레젠테이션으로서 편리하게 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제형은 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로(단독으로; 예를 들어 락토스와의 건조 배합물인 혼합물로서; 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합된 구성성분 입자로서) 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않는 가압된 컨테이너, 펌프, 스프레이, 애토마이저(atomizer; 바람직하게 미세 안개를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 애토마이저) 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생물접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 멸균 등장 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 유화액, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 복원될 수 있는 멸균 분말과 조합된 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하고, 이는 당, 알코올, 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제, 지정된 수신인의 혈액과 등장성인 제형으로 만드는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사용 유가 에스터, 예컨대 에틸올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
또한, 이들 조성물은 보조제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미셍물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 내포에 의해 보장될 수 있다. 또한, 등장제, 예컨대 당, 염화 나트륨 등의 조성물로의 포함이 바람직할 수 있다. 또한, 주사용 약학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 겔라틴의 내포에 의해 이루어질 수 있다.
일부 경우에서, 약물의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수 가용성을 갖는 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 또한, 약물의 흡수 속도는 약물의 용해 속도에 의존적이고, 이는 차례로 결정 크기 및 결정질 형태에 의존적일 수 있다. 또는, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해시키거나 현탁화하여 달성된다.
주사용 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드에 대상 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형섬함으로써 제조될 수 있다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 또한, 데포 주사용 제형은 신체 조직에 호환성인 약물을 리포좀 또는 마이크로유화액에 가둠으로써 제조된다.
본 발명의 화합물을 의약제로서 인간 및 동물에게 투여시, 이는 그 자체로, 또는 예를 들어 약학적으로 허용되는 담체와 조합된 0.1 내지 99%(보다 바람직하게 10 내지 30%)의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이는 당연히 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이는 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 안구 로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로, 로션 또는 연구에 의해 국소; 좌제에 의해 직장 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 일반적으로 주사에 의한, 장 및 국소 투여 이외의 투여의 모드를 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 관절강내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "전신 투여", "전신으로 투여된", "말초 투여" 및 "말초로 투여된"은 환자의 전신에 투입되어 대사를 수행하도록 화합물, 약물 또는 다른 물질의 중추 신경계를 제외한 직접 투여, 및 다른 과정, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.
이들 화합물은 경구, 비강, 예를 들어 스프레이에 의한 비강, 직장, 질내, 비경구, 대조내 및 분말, 연고 또는 방울에 의한 국소(구강 및 설하 포함)를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의한 요법을 위해 인간 및 다른 동물에에 투여될 수 있다.
선택된 투여의 경로와는 무관하게, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약학적 조성물은 당업자에게 공지된 종래의 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 투여 형태로 제형화된다.
본 발명의 약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성을 나타내지 않고 특정 환자, 조성물 및 투여의 모드에 대해 목적하는 치료적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 변할 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물, 또는 이의 에스터, 염 또는 아미드의 활성, 투여의 경로, 투여의 시간, 사용될 특정 화합물의 배설 또는 대사 속도, 흡수의 속도 및 정도, 처리의 지속 기간, 사용된 특정 화합물과 조합으로 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받을 환자의 연령, 성별, 중량, 상태, 일반적 건강 및 이전 의료 기록, 및 의료 분야에 주지된 인자를 비롯한 다양한 인자에 의존적일 것이다.
당분야의 통상적 기술을 보유한 내과의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 내과의사 또는 수의사는 약학적 조성물에서 사용된 본 발명의 화합물의 투여량을 목적하는 치료적 효과를 달성하는데 필요한 것보다 낮은 수준에서 시작하여여 목적하는 효과를 달성할 때까지 점차 투여량을 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 투여량은 치료적 효과를 생성하는데 효과적인 가장 낮은 화합물의 투여량일 것이다. 이러한 효과적인 투여량은 일반적으로 상기에 기재된 인장 의존적일 것이다. 바람직하게, 화합물은 약 0.01 내지 약 200 mg/kg, 보다 바람직하게 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 보다 더 바람직하게 약 0.5 내지 약 50 mg/kg로 투여된다.
본원에 기재된 화합물이 또다른 제제(예를 들어 증감제)와 공동-투여되는 경우, 유효량은 제제가 단독으로 사용되는 경우보다 적을 수 있다.
필요에 따라, 활성 화합물의 효과적인 1일 투여량은 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6 이상의 하위-투여량으로 적절한 간격으로 종일 임의적으로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여는 1일에 1회의 투여이다.
본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII 중 임의의 하나의 화합물 또는 본원에 기재된 구체적 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 면역 장애 또는 염증성 장애, 예컨대 본원에 기재된 특정 면역 장애 또는 염증성 장애 중 하나를 치료하기 위한 치료적 유효량으로 포함하는 단위 투여 형태(예컨대 정제 또는 캡슐)를 제공한다.
일반적 합성 반응식 및 절차
화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 유기 화학의 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기에 기재된 방법, 또는 당분야의 통상적 기술로 잘 알려진 개질 및 유도체화에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당분야에 공지된 통상적 방법(예컨대 문헌[COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (published by Wiley-Interscience)]에 기재된 방법)에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 비제한적으로 하기에 기재된 것을 포함한다.
임의의 하기 합성 순서 동안, 임의의 해당 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적 보호기, 예컨대 본원에 참고로 포함된 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981]; [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991] 및 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것에 의해 달성될 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기에 논의된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 반응식에서 치환기는 상기에 정의된 바와 같다. 생성물의 단리 및 정제는 통상적 기술의 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 수행된다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 어깨 글자 및 다리 글자는 표시의 편리함을 위해 사용되고/되거나 반응식에 도입되는 순서를 반영하는데 사용되고, 첨부된 청구항의 기호, 어깨 글자 또는 다리 글자에 반드시 부합하는 것만은 아님이 당업자에 의해 이해될 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 방법의 대표이다. 이는 어떤 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 단일 거울상 이성질체로 또는 개별적 거울상 이성질체의 혼합물(라세미 혼합물을 포함)로 제조될 수 있다. 개별적 거울상 이성질체의 혼합물 또는 라세미 혼합물로부터 우선적으로 단일 거울상 이성질체를 수득하는 방법은 유기 화학 분야의 숙련가에게 주지되어 있다. 이러한 방법은 비제한적으로 부분입체 이성질성 염(예를 들어 타르트레이트 또는 캄포설포네이트)의 우선적 결정화, 키랄, 비-라세미 시약에 의한 공유결합 유도체화 후에 통상적 방법(예를 들어 결정화, 크로마토그래피 분리 또는 증류), 및 스칼레믹(scalemic) 화합물의 화학적 복귀, 자극된 이동층 기술(Simulated Moving Bed technology), 또는 고/중간-압력 액체 크로마토그래피 또는 초임계 유체 크로마토그래피(키를 고정상을 사용함)에 의한 생성된 부분입체 이성질체의 분리를 포함한다. 이들 기술은 최종 본 발명의 화합물, 또는 입체 중심을 함유하는 본 발명의 화합물에 대한 임의의 중간체 상에 수행될 수 있다. 또한, 상기에 기재된 임의의 방법에 의한 분리를 가능하게 하기 위해, 본 발명의 화합물, 또는 입체 중심을 함유하는 본 발명의 화합물에 대한 임의의 중간체는 비키랄 시약과 일시적으로 반응하고 분리된 후에 표준 합성 기술에 의해 스칼레믹 화합물로 복귀될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 A에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 5-니트로-1H-인돌(A-1, Y = H)을 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복시레이트와 축합하여 A-2를 수득한다. 이어서, 인돌 질소를 염기의 존재하에 화학식 R1I 또는 R1Br의 알킬 할라이드로 알킬화시켜 A-3을 수득한다. A-3을 수소화시켜 화학식 A-4의 화합물을 수득한다. 생성된 아민 A-4는 염기의 존재하에 산 염화물, 또는 카복시산 및 적절한 커플링제와의 반응에 의해 아미드로 전환되거나, A-4는 포스겐 등가물과의 반응 후 아민과의 반응에 의해 우레아로 전환될 수 있다. 질소 보호기의 탈보호 후에, 중간체 A-6은 아미드 형성, 설폰아미드 형성, 우레아 형성 및 환원성 아민화을 비롯한 통상적 아민 전환을 통해 화학식 A-7의 화합물(화학식 I)로 전환될 수 있다. 유사하게, 4-메틸-5-니트로-1H-인돌(A-1, Y = Me)로 시작하고 유사한 단계를 따라 하여 화학식 A-7의 화합물(Y = Me)을 제공한다.
[반응식 A]
또는, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 B에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 A-4는 염기의 존재하에 설폰일 클로라이드와 반응시킴으로써 화학식 B-1의 설폰아미드로 전환될 수 있다. 질소 보호기의 탈보호 후에, 중간체 B-2는 아미드 형성, 설폰아미드 형성, 우레아 형성 및 환원성 아민화을 비롯한 통상적 아민 전환을 통해 화학식 B-3의 화합물(화학식 I)로 전환될 수 있다.
[반응식 B]
또는, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 C에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. A-3에서 질소 보호기의 탈보호로 아민 C-1을 수득한 후에, 이를 염기의 존재하에 산 염화물, 또는 카복시산 및 적절한 커플링제와의 반응에 의해 아미드로 전환하여 화학식 C-2의 화합물을 수득한다. 중간체 C-2의 수소화로 화학식 C-3의 화합물을 수득한다. 생성된 아민 C-3은 설폰아미드 형성, 아미드 형성 또는 우레아 형성에 대한 통상적 절차를 통해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
[반응식 C]
또는, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 D에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 5-니트로-1H-인돌(A-1)을 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복시레이트와 축합하여 D-1을 수득한다. 이어서, 인돌 질소를 염기의 존재하에 화학식 R1I 또는 R1Br 의 알킬 할라이드와 알킬화시켜 D-2를 수득한다. D-2의 수소화로 화학식 D-3의 화합물을 수득한다. 생성된 아민 D-3은 염기의 존재하에 산 염화물, 또는 카복시산 및 적절한 커플링제와의 반응에 의해 아미드(Z = CO)로 전환될 수 있거나, D-3은 포스겐 등가물과의 반응 후에 아민과의 반응에 의해 우레아(Z = CO)로 전환될 수 있거나, D-3은 염기의 존재하에 설폰일 클로라이드와의 반응에 의해 설폰아미드(Z = SO2)로 전환될 수 있다. 질소 보호기의 탈보호 후에, 중간체 D-5는 아미드 형성, 설폰아미드 형성, 우레아 형성 및 환원성 아민화을 비롯한 통상적 아민 전환을 통해 화학식 D-6의 화합물(화학식 I)로 전환될 수 있다.
[반응식 D]
또는, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 E에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 5-니트로-1H-인돌(A-1)을 할로겐화하여 브로마이드 E-1을 수득한다. E-1을 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피롤-1-카복시레이트와 팔라듐 매개된 커플링하여 E-2를 제공한다. 인돌 질소를 염기의 존재하에 화학식 R1I 또는 R1Br 의 알킬 할라이드와 알킬화시켜 화학식 E-3의 화합물을 수득한다. E-3의 수소화 화학식 E-4의 화합물을 수득한다. 생성된 아민 E-4는 염기의 존재하에 산 염화물, 또는 카복시산 및 적절한 커플링제와의 반응에 의해 아미드(Z = CO)로 전환될 수 있거나, E-4는 포스겐 등가물과의 반응 후에 아민과의 반응에 의해 우레아(Z = CO)로 전환될 수 있거나, E-4는 염기의 존재하에 설폰일 클로라이드와의 반응에 의해 설폰아미드(Z = SO2)로 전환될 수 있다. 질소 보호기의 탈보호 후에, 중간체 E-6은 아미드 형성, 설폰아미드 형성, 우레아 형성 및 환원성 아민화을 비롯한 통상적 아민 전환을 통해 화학식 E-7의 화합물(화학식 I)로 전환될 수 있다.
[반응식 E]
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 F에 기재된 바와같이 제조될 수 있다. 5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(F-1)의 요오드화 후에, 염기의 존재하에 화학식 R1I 또는 R1Br의 알킬 할라이드에 의한 질소의 알킬화로 화학식 F-2의 화합물을 수득한다. F-2를 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트와 팔라듐 매개된 커플링하여 화학식 F-3의 화합물을 수득한다. F-3의 수소화로 화학식 F-4의 화합물을 수득한다. 생성된 아민 F-4는 염기의 존재하에 산 염화물, 또는 카복시산 및 적절한 커플링제와의 반응에 의해 아미드(Z = CO)로 전환될 수 있거나, F-4는 포스겐 등가물과의 반응 후에 아민과의 반응에 의해 우레아(Z = CO)로 전환될 수 있거나, F-4는 염기의 존재하에 설폰일 클로라이드와의 반응에 의해 설폰아미드(Z = SO2)로 전환될 수 있다. 질소 보호기의 탈보호 후에, 중간체 F-6은 아미드 형성, 설폰아미드 형성, 우레아 형성 및 환원성 아민화을 비롯한 통상적 아민 전환을 통해 화학식 F-7의 화합물로 전환될 수 있다.
[반응식 F]
화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 G에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 G-1(이때 X=N, Y=CH 또는 X=CH, Y=N)의 아민 보호 후에, 수소화 및 고리 폐쇄-제거로 화학식 G-3의 화합물을 수득한다. G-3의 요오드화로 화학식 G-4의 화합물을 수득한 후에, 이를 염기의 존재하에 화학식 R1I 또는 R1Br 의 알킬 할라이드에 의해 알킬화시켜 화학식 G-5의 화합물을 수득한다. G-5를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트 아미드와 팔라듐 매개된 커플링하여 화학식 G-6의 화합물을 수득한다. G-6의 수소화로 화학식 G-7의 화합물을 수득한다. 생성된 아민 G-7은 염기의 존재하에 산 염화물, 또는 카복시산 및 적절한 커플링제와의 반응에 의해 아미드(Z = CO)로 전환될 수 있거나, G-7은 포스겐 등가물과의 반응 후에 아민과의 반응에 의해 우레아(Z = CO)로 전환될 수 있거나, G-7은 염기의 존재하에 설폰일 클로라이드와의 반응에 의해 설폰아미드(Z = SO2)로 전환되어 화학식 G-8의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 G]
화학식 V의 화합물은 하기 반응식 H에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 2,4-다이클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(H-1)의 환원성 탈할로겐화로 H-2를 수득한 후에, 이를 요오드화시켜 화합물 H-3을 수득한다. 염기의 존재하에 화학식 R1I 또는 R1Br 의 알킬 할라이드에 의한 질소의 알킬화로 화학식 H-4의 화합물을 수득한다. H-4를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트 아미드와 팔라듐 매개된 커플링하여 화학식 H-5를 수득한다. H-5의 수소화 화학식 H-6의 화합물을 수득한다. 생성된 아민 H-6은 염기의 존재하에 산 염화물, 또는 카복시산 및 적절한 커플링제와의 반응에 의해 아미드(Z = CO)로 전환될 수 있거나, H-6은 포스겐 등가물과의 반응 후에 아민과의 반응에 의해 우레아(Z = CO)로 전환될 수 있거나, H-6은 염기의 존재하에 설폰일 클로라이드와의 반응에 의해 설폰아미드(Z = SO2)로 전환되어 화학식 H-7의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 H]
화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 I에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 리튬산화된 1-브로모-4-플루오로벤젠을 중간체 I-1로 첨가하여 케톤 I-2를 수득한다. I-2를 하이드록시아민과 축합하여 하이드록시 이민 I-3을 수득하고, 이를 염기의 존재하에 고리 폐쇄하여 이소옥사졸 I-4를 수득한다. I-4를 아민 대용물과 팔라듐 매개된 아민화시킨 후에, 질소 보호기를 탈보호하여 중간체 I-5를 수득한다. 생성된 아민 I-5는 염기의 존재하에 산 염화물, 또는 카복시산 및 적절한 커플링제과의 반응에 의해 아미드(Z = CO)로 전환될 수 있거나, I-5는 포스겐 등가물과의 반응 후에 아민과의 반응에 의해 우레아(Z = CO) 로 전환될 수 있거나, I-5는 염기의 존재하에 설폰일 클로라이드와의 반응에 의해 설폰아미드(Z = SO2)로 전환될 수 있다. 질소 보호기의 탈보호 후에, 중간체 I-7은 아미드 형성, 설폰아미드 형성, 우레아 형성 및 환원성 아민화을 비롯한 통상적 아민 전환을 통해 화학식 I-8의 화합물로 전환될 수 있다.
[반응식 I]
화학식 VII의 화합물은 하기 반응식 J에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물, 예컨대 6-니트로-1H-인다졸(R1이 H인 J-1)을 무기염기의 존재하에 tert-부틸 4-((메틸설폰일)옥시)피페리딘-1-카복시레이트와 알킬화시켜 화학식 J-2의 화합물을 수득할 수 있다. J-2의 수소화로 화학식 J-3의 화합물을 수득한다. 생성된 아민 J-3은 염기의 존재하에 산 염화물, 또는 카복시산 및 적절한 커플링제와의 반응에 의해 아미드(Z = CO) 로 전환될 수 있거나, J-3은 포스겐 등가물과의 반응 후에 아민과의 반응에 의해 우레아(Z = CO)로 전환될 수 있거나, J-3은 염기의 존재하에 설폰일 클로라이드와의 반응에 의해 설폰아미드(Z = SO2)로 전환될 수 있다. 질소 보호기의 탈보호 후에, 중간체 J-5는 아미드 형성, 설폰아미드 형성, 우레아 형성 및 환원성 아민화을 비롯한 통상적 아민 전환을 통해 화학식 J-6의 화합물로 전환될 수 있다.
[반응식 J]
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 K에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 인돌, 예컨대 4-메틸-5-니트로-1H-인돌(K-1, Y = Me)을 무기염기의 존재하에 요오드로 할로겐화시킨 후에, 염기의 존재하에 화학식 R1I 또는 R1Br의 알킬할라이드로 알킬화시켜 화학식 K-2의 화합물을 수득한다. 팔라듐 촉매의 존재하에 K-2를 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트와 커플링하여 화학식 K-3의 화합물을 수득한다. 질소 보호기의 탈보호 후에, 중간체 K-4는 아미드 형성, 설폰아미드 형성, 우레아 형성 및 환원성 아민화을 비롯한 통상적 아민 전환을 통해 화학식 K-5의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 K-5의 화합물은 환원 조건으로 처리되어 K-6을 수득할 수 있다. 생성된 아민은 염기의 존재하에 산 염화물, 또는 카복시산 및 적절한 커플링제과의 반응에 의해 아미드로 전환될 수 있거나, K-6은 포스겐 등가물과의 반응 후에 아민과의 반응에 의해 우레아로 전환될 수 있다.
[반응식 K]
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 L에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. L-1의 질화로 화합물 L-2을 수득한 후에, 이를 팔라듐 촉매의 존재하에 트라이메틸알루미늄으로 처리하여 L-3으로 전환한다. 인돌 질소의 탈보호 후에, 요오드화시켜 화합물 L-5를 수득한다. 예컨대 요오도메탄에 의한 인돌 질소의 알킬화로 화합물 L-6을 수득한다. 팔라듐 촉매의 존재하에 L-6을 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트와 커플링하여 화합물 L-7을 수득한다. 화합물 L-7을 환원 조건으로 처리하여 L-8을 수득한다. 생성된 아민은 염기의 존재하에 산 염화물, 또는 카복시산 및 적절한 커플링제와의 반응에 의해 아미드로 전환될 수 있고, L-8은 포스겐 등가물과의 반응 후에 아민과의 반응에 의해 우레아로 전환될 수 있다. 질소 보호기의 탈보호 후에, 중간체 L-10은 아미드 형성, 설폰아미드 형성, 우레아 형성 및 환원성 아민화을 비롯한 통상적 아민 전환을 통해 화학식 L-11의 화합물로 전환될 수 있다.
[반응식 L]
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 M에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 피리딘의 존재하에 2-옥소옥사졸리딘-3-설폰일 클로라이드를 화학식 M-1의 화합물과 축합하여 화학식 M-2의 화합물을 수득한다. 일차 또는 이차 아민과 반응시켜 화학식 M-3의 화합물을 수득한다.
[반응식 M]
실시예
이제 일반적으로 기재될 본 발명은 하기 실시예를 참고로 보다 용이하게 이해될 것이고, 이는 본 발명의 특정 양상 및 실시양태를 단지 예시하기 위한 목적의 것이고 본 발명을 제한하고자 함이 아니다. 하기는 다양한 본 발명의 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주내에 있는 추가적 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 당분야에 일반적으로 공지된 기술과 조합으로 사용하여 제조될 수 있다.
실험은 특히 산소- 또는 수분-민감성 시약 또는 중간체가 사용된 경우 일반적으로 불활성 대기(질소 또는 아르곤)하에 수행되었다. 적절한 경우 무수 용매를 비롯한 상업적 용매 및 시약을 일반적으로 추가적 정제없이 사용하였다. 질량 분석 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS), 대기압 화학적 이온화(APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분석(GCMS) 기구로부터 보고되었다. 핵자기 공명(NMR) 데이터에 대한 화학적 이동을 사용된 중수소화된 용매로부터의 잔사 피크를 기준으로 백만분율(ppm, δ)로 표현하였다. 커플링 상수(J 값)를 헤르츠(Hz)로 보고하였다.
다른 실시예 또는 방법에서의 절차를 참조하는 합성에 대해, 반응 조건(반응의 시간 및 온도)은 변할 수 있다. 일반적으로, 반응은 박층 크로마토그래피 또는 질량 분석이 뒤따르고, 적절한 경우 후처리를 수행하였다. 정제는 실험 사이에 변할 수 있다: 일반적으로 용매 및 용리제/구배에 대해 사용된 용매 비가 선택되어 적절한 Rf 또는 체류 시간(RetT)을 제공하였다.
하기 약어를 본원에서 사용하였다: DCM: 다이클로로메탄; DMF: 다이메틸폼아미드; NMP: N-메틸피롤리돈; BINAP: 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸; MeOH: 메탄올; TEA: 트라이에틸아민; 및 THF: 테트라하이드로퓨란.
실시예
1
3-
시아노
-N-(3-(1-(
사이클로펜틸카본일
)피페리딘-4-일)-1-
메틸
-1H-인돌-5-일)
벤즈아미드의
제조
단계 1: tert-부틸 4-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(중간체-1). 갓 제조된 MeOH(100 mL) 중의 나트륨 메톡사이드(5.0 g, 92.59 mmol)에 5-니트로인돌(5.0 g, 30.87 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복시레이트(18.56 g, 19.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 24시간 동안 환류하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 대부분의 출발 물질을 소비한 후에(TLC로 관찰), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 수득된 잔사를 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3x100 mL)를 사용하여 추출하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 미가공 물질을 수득하였다. 미가공 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메쉬)를 사용하여 정제하여 표제 화합물(9.0 g, 87%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.93 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); LCMS: m/e 243.95 [M-100]+ Boc 보호됨
단계 2: tert-부틸 4-(1-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(중간체-2). THF(80 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(중간체-1; 4.5 g, 13.12 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(2.1 g, 52.48 mmol, 미네랄 오일 중 60% w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, MeI(3.3 mL, 52.48 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 얼음물의 첨가로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트(2x100 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 표제 화합물(4.6 g, 98%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.08 (brs, 2H), 3.86-3.84 (m, 3H), 3.58-3.57 (m, 2H), 2.54 (m, 2H, Merged), 1.44 (s, 9H); LCMS: m/e 258.95 [M-100]+ Boc 보호됨
단계 3: tert-부틸 4-(5-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-일) 피페리딘-1-카복시레이트. 메탄올(50 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(4.5 g, 12.61 mmol)의 용액에 Pd/C(0.1g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 H2 대기하에(벌룬 압력) 7시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 메탄올로 새척하고, 합한 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(3.4 g, 82%)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.09-2.75 (m, 5H), 1.87 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). LCMS: m/e 352.10 [M+Na]+
단계 4: 3-시아노벤조일 클로라이드. 톨루엔(100 mL) 중의 3-시아노벤조산(7 g, 47.61 mmol)의 용액에 SOCl2(17.38 mL, 238.09 mmol) 및 DMF(2 내지 3 방울, 촉매량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중 30% 에틸 아세테이트, TLC를 위해 반응물을 건조 메탄올로 켄칭하였음)로 관찰하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미가공 3-시아노벤조일 클로라이드(7.84 g, 99%)를 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 5: tert-부틸 4-(5-(3-시아노벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트. DCM(70 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(중간체-2; 5 g, 15.19 mmol)의 용액에 TEA(6.4 mL, 45.59 mmol)를 첨가한 후에, 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 3-시아노벤조일 클로라이드(3 g, 18.23 mmol)를 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM을 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메쉬)하여 표제 화합물(4.32 g, 62%)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.98-2.84 (m, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS: m/e 358.95 [M-100] + (탈-Boc 화합물이 베이스 피크로 관찰됨).
단계 6: 3-시아노-N-(1-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드. 메탄올(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(4-시아노피리딘-2-카복스아미도)-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(3 g, 9.43 mmol)의 용액에 0℃에서 다이옥산 중의 4 M HCl(30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중 10% 메탄올)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 포화 NaHCO3 용액으로 중화시킨 후에, DCM 중의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.5 g, 44.64%)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.19-2.76 (m, 6H), 2.04-1.65 (m, 4H). LCMS: m/e 358.95 [M+1]+
단계 7: 3-시아노-N-(3-(1-(사이클로펜틸카본일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일)벤즈아미드. 사이클로펜탄카복시산(128 mg, 1.114 mmol) 및 TBTU(430 mg, 1.337 mmol)를 DMF(15 mL)에 용해시키고, DIPEA(720 mg, 5.57mmol)를 첨가하였다. 40℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 3-시아노-N-(1-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드(400 mg, 1.114 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 미가공 생성물을 분취 TLC로 정제하여 표제 화합물(21 mg, 4.1%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ,CDCl3): δ 8.21 (br.s, 1 H), 8.17 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.01 (br.s, 1H), 7.92 (br.s, 1H), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.78 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 13.2 Hz,1H), 3.76 (s, 3H), 3.05-3.23 (m, 2H), 2.91-2.98 (m,1H), 2.69-2.76 (m,1H), 2.04-2.16 (m, 2H), 1.69-1.48 (m, 6H), 1.55-1.66 (m, 4H). LCMS: m/e 455.10 [M+1]+.
하기 실시예를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예
6
4-
시아노
-N-(3-(1-(
사이클로펜틸카본일
)피페리딘-4-일)-1-
메틸
-1H-인돌-5-일)피리딘-2-
카복스아미드의
제조
단계 1: tert-부틸 4-(5-(4-시아노피리딘-2-카복스아미도)-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(중간체-2). DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(4-시아노피콜린아미도)-1-메틸-1H-인돌-3-일) 피페리딘-1-카복시레이트(실시예 1에서 제조됨, 3.3 g, 10.03 mmol)의 용액에 TEA(4.2 mL, 30.09 mmol)를 첨가한 후에, 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 4-시아노피콜리노일 클로라이드(2.1 g, 12.53 mmol)를 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM을 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메쉬)하여 표제 화합물(3.7 g, 80%)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.15-2.88 (m, 3H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); LCMS: m/e 359.90 [M-100]+ Boc 보호됨
단계 2: 4-시아노-N-(1-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일) 피콜린아미드. 메탄올(15 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(4-시아노피리딘-2-카복스아미도)-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(중간체-2; 3.7 g, 8.04 mmol)의 용액에 0℃에서 다이옥산 중 4 M HCl(30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중 10% 메탄올)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 포화 NaHCO3 용액으로 중화시킨 후에, DCM 중의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.2 g, 78%)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.03 (s, 1H), 8.79-8.77 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.78 (brs, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.22-2.79 (m, 5H), 2.03 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H). LCMS: m/e 377.90 [M+H2O]+
단계 3: 4-시아노-N-(3-(1-(사이클로펜틸카본일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일)피리딘-2-카복스아미드. DMF(1 mL) 중의사이클로펜틸카복시산(105 mg, 0.92 mmol), DIPEA(0.75 mL, 4.2 mmol), EDCI.HCl(531 mg, 2.77 mmol) 및 HOBT(340 mg, 2.52 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. KB 4-시아노-N-(1-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일) 피콜린아미드(300 mg, 0.84 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중 5% 메탄올) 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응의 완료 후에(밤새), 반응을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하고, 미가공 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 230 내지 400 메쉬)로 정제하여 표제 화합물(280 mg, 74%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 1.2, 4.8, Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.8, Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.78 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.23 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 3.14-2.94 (m, 2H), 2.75 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.87-1.59 (m, 10H). LCMS: m/e 456.00 [M+H]+
하기 실시예를 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예
36
4-
시아노
-N-(3-(1-(
사이클로펜탄카본일
)피페리딘-4-일)-1-에틸-1H-인돌-5-일)
피콜린아미드의
제조
단계 1: tert-부틸 4-(5-아미노-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트의 제조. 고압 플라스크를 에탄올(140 mL), tert-부틸 4-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(실시예 1에서 제조됨, 7 g, 0.02 mol), 아세트산(1.2 g, 0.02 mol) 및 20% Pd/C(50% wet, 0.7 g)로 충전하였다. 혼합물을 수소 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 포화 탄산 칼륨과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 추출하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이는 임의의 추가적 정제 또는 특징화없이 순차적으로 추가로 진행시켰다.
단계 2: tert-부틸 4-(5-(4-시아노피콜린아미도)-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트의 제조. 다이클로로메탄(120 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-아미노-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(8.25 g, 26.2 mmol)의 슬러리에 Et3N을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하고, DCM(60 mL) 중의 4-시아노피콜리노일 클로라이드(4.49 g, 26,9 mmol)를 서서히 첨가하였다. 1시간 후에 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화 나트륨을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수상을 DCM 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 증발시켰다. 미가공물을 진공에서 농축한 후에, 에탄올(150 ml, 99.7%)로 마쇄하고 여과하고 에탄올(50 ml)로 세척하였다. 생성물을 아세톤 및 DCM에 용해시키고 여과하고 증발시키고 진공에서 건조하여 표제 화합물(12.16 g, 95%)을 황색 고체로 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 3.20분. 447 M+H.
단계 3: tert-부틸 4-(5-(4-시아노피콜린아미도)-1-에틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트의 제조. Tert-부틸 4-(5-(4-시아노피콜린아미도)-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(200 mg, 0.45 mmol)를 DCM에 용해시켰다. NaOH(6.3 ml, 2.5M), 상 전이 촉매 앨리쿼트(Aliquat) 336(몇 방울) 및 에틸 요오다이드(1.1 ml, 13.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상을 분배하였다. 수상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 증발시켰다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 52%)을 황색 고체로 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 3.80분. 474 M+H.
단계 4: 4-시아노-N-(1-에틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피콜린아미드의 제조. tert-부틸 4-(5-(4-시아노피콜린아미도)-1-에틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(110 mg, 0.23 mmol)에 HCl(0.9 ml, 다이옥산 중 4 M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하고, 유기상을 증발시켜 표제 화합물(86 mg, 87%)을 수득하였다. 미가공물을 추가적 정제없이 후속적 단계에 사용하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 3.87분. 374 M+H.
단계 5: 4-시아노-N-(3-(1-(사이클로펜탄카본일)피페리딘-4-일)-1-에틸-1H-인돌-5-일)피콜린아미드의 제조. 4-시아노-N-(1-에틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피콜린아미드(HCl 염)(82 mg, 0.20 mmol), 트라이에틸아민(32 μl, 0.23 mmol) 및 사이클로펜탄카본일 클로라이드(28 μl, 0.23 mmol)를 건조 DCM(5 ml)에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 M HCl(20 ml) 및 DCM(50 ml)을 첨가하고, 상을 분리하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 64%)을 백색 분말로 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 3.12분. 470 M+H. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.89 (d, J=4.82, 1H), 8.41 (d, J=2.0, 1H), 8.11 (d, J= 2.0, 1H), 7.88 (dd, J=4.94, 1.61, 1H), 7.44 (dd, J=8.64, 2.0, 1H), 7.36 (d, J=8.64, 1H), 7.07 (s, 1H); 4.67 (m, 1H), 4.17 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.75 (m, 10H), 1.40 (t, J=7.23, 3H).
실시예
37
4-
시아노
-N-(3-(1-(
사이클로펜탄카본일
)피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)
피콜린아미드의
제조
단계 1: (4-(5-아미노-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)(사이클로펜틸)메탄온. 다이클로로메탄(100 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-아미노-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(실시예 36에서 제조됨, 5.0 g, 16.0 mmol)의 용액에 (9H-플루오렌-9-일)메틸-2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 카보네이트(5.9 g, 17.4 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(2.3 g, 17.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 물 및 염화 나트륨으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 수집하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 감압하에 증발시켜 미가공 고체(6.7 g)를 수득하고, 이를 즉시 메탄올(120 mL)로 희석하고 다이옥산 중의 4 N 염산(30 mL)으로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후에, 감압하에 농축하여 미가공 고체(5.5 g)를 수득하고, 이를 즉시 다이메틸폼아미드(30 mL)로 처리하였다. 이어서, 이 교반 용액에 사이클로펜틸 카복시산(1.72 g, 15.10 mmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(4.99 g, 15.10 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(4.59 g, 34.80 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축하고 에틸 아세테이트(300 mL)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 포화 염화 나트륨으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후에, 감압하에 농축하여 미가공 고체(6.4 g)를 수득하고, 이를 즉시 에틸 아세테이트(120 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각하였다. 이러한 찬 용액에 피페리딘(2.0 g, 23.0 mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 교반하면서 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축한 후에, 헵탄으로 마쇄하고 진공하에 건조하여 표제 화합물(1.4 g, 60%)을 회백색 고체로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ: 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.65 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.80 (t, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.63 (m, 4H).
단계 2: 4-시아노-N-(3-(1-(사이클로펜탄카본일)피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)피콜린아미드. 톨루엔(1 mL) 중의 4-시아노피콜린산(21.3 mg, 0.14 mmol)의 용액에 (4-(5-아미노-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)(사이클로펜틸)메탄온(30.0 mg, 0.09 mmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(47.7 mg, 0.14 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(38.0 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 수집하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS (10분 동안 10%-90% CH3CN:H2O 구배): 5.35분. 442.1 M+H. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (br. s., 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.97 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.07 - 8.20 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.54 (d, J=12.70 Hz, 1 H), 4.09 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 3.18 (t, J=12.45 Hz, 1 H), 2.95 - 3.06 (m, 2 H), 2.69 (t, J=11.96 Hz, 1 H), 1.92 - 2.10 (m, 2 H), 1.41 - 1.85 (m, 10 H).
하기 실시예를 실시예 37과 유사하게 제조하였다.
실시예
54
3-
시아노
-N-(3-(1-(
사이클로펜탄카본일
)피페리딘-4-일)-1-
메틸
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
벤즈아미드의
제조
단계 1: 3-요오도-1-메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조. DMF(15 ml) 중의 5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(500 mg, 3.06 mmol)의 현탁액에 KOH(241 mg, 4.29 mmol, 펠렛)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 투명한 주황색 용액을 수득하였다. 이어서, 요오드(856 mg, 3.37 mmol)를 첨가하고, 교반을 90분 동안 계속하였다. 혼합물에 K2CO3(974 mg, 7.05 mmol)를 첨가한 후에, 요오도메탄(1.14 ml, 18.4 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 2.5시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고 황색이 될 때까지 NaHSO3로 처리한 후에, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고 다량의 물로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(845 mg, 91%)을 황색 고체로 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 2.40분. 288 M+H.
단계 2: tert-부틸 4-(1-메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트의 제조. 3-요오도-1-메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(500 mg, 1.65 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(612 mg, 1.98 mmol), Pd EnCat TPP30(팔라듐 아세테이트/PPh3, 캡슐화됨, 알드리치(Aldrich) 644706, 110 mg), K2CO3(456 mg, 3.30 mmol), DME(8 ml), EtOH(2 ml) 및 H2O(2 ml)를 반응 용기에서 혼합하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 관을 밀폐하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. CHCl3 및 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수층을 3회 CHCl3로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 건조하여 고체 황색 잔사를 수득하였다. 미가공물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(410 mg, 69%)을 밝은 황색 고체로 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 3.42분. 359 M+H.
단계 3: tert-부틸 4-(5-아미노-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복시레이트의 제조. 96% EtOH(5 ml) 중의 tert-부틸 4-(1-메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(102 mg, 0.28 mmol), 5% Pd/C(30 mg) 및 암모늄 포메이트(215 mg, 3.42 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 밀폐된 용기에서 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 CHCl3와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 CHCl3로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 증발시켰다. 미가공물을 EtOH(10 ml)에 용해시키고 2 M NaOH(10 ml)로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 EtOH가 제거될 때까지 혼합물을 진공에서 농축하한 후에, 클로로폼으로 4회 추출하였다. 합한 추출물을 진공에서 증발시켜 표제 화합물(77 mg, 82%)을 옅은-황갈색 포말로 남겼다. 추가적 정제를 수행하지 않았다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 1.35분. 331 M+H.
단계 4: tert-부틸 4-(5-(3-시아노벤즈아미도)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복시레이트의 제조. DCM(5 ml) 중의 tert-부틸 4-(5-아미노-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(100 mg, 0.30 mmol) 및 3-시아노벤조일 클로라이드(55 mg, 0.33 mmol)의 매우 찬 용액에 트라이에틸아민(169 μl, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 온도가 실온이 되게 하고, 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(105 mg, 76%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 2.85분. 460 M+H.
단계 5: 3-시아노-N-(1-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(HCl 염)의 제조. 4-(5-(3-시아노벤즈아미도)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(105 mg, 0.23 mmol)에 다이옥산 중의 HCl 용액(2.3 ml, 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(78 mg, 86%)을 수득하였다. 미가공 생성물을 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 1.22분. 360 M+H.
단계 6: 3-시아노-N-(3-(1-(사이클로펜탄카본일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드의 제조. DCM(4 ml) 중의 3-시아노-N-(1-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(HCl 염)(78 mg, 0.2 mmol) 및 사이클로펜탄카본일 클로라이드(29 μl, 0.24 mmol)의 매우 찬 용액에 트라이에틸아민(121 μl, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 온도가 실온이 되게 하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매을 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(68 mg, 75%)을 백색 분말로 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 2.47분. 456 M+H. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.56 (m, 2H), 8.39 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 1.67 (m, 3H), 1.57 (m, 3H).
실시예
55
4-
시아노
-N-(3-(1-(
사이클로펜탄카본일
)피페리딘-4-일)-1-
메틸
-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
-5-일)
피콜린아미드
단계 1: (E)-N'-(6-((E)-2-(다이메틸아미노)비닐)-5-니트로피리딘-2-일)-N,N-다이메틸폼이미드아미드의 제조. DMF(5 ml) 중의 6-메틸-5-니트로피리딘-2-아민(1.0 g, 6.5 mmol)의 교반된 용액에 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민(4.3 ml, 33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃로 24시간 동안 가열하였다. 진공에서 용매를 증발시켜 표제 화합물(1.7 g, 100%)을 수득하였다. 미가공 생성물을 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: (E)-N,N-다이메틸-N'-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)폼이미드아미드의 제조. (E)-N'-(6-((E)-2-(다이메틸아미노)비닐)-5-니트로피리딘-2-일)-N,N-다이메틸폼이미드아미드(1.7 g, 6.6 mmol)를 EtOH(12 ml)에 용해시키고, Pd/C(27 mg, 10%)를 첨가하였다. 혼합물을 수소화 기구에서 4시간 동안 30 psi에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 통과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 중성 알루미나 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.24 g, 100%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 5-50% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 189 M+H.
단계 3: (E)-N'-(3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-N,N-다이메틸폼이미드아미드의 제조. 0℃에서 DMF 중의 (E)-N,N-다이메틸-N'-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)폼이미드아미드(470 mg, 2.50 mmol)의 교반된 용액에 N-요오도석신이미드(590 mg, 2.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 중성 알루미나 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(785 mg, 100%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 5-50% CH3CN:0.05% NH4Ac(aq) 구배): 2.32분. 315 M+H.
단계 4: (E)-N'-(3-요오도-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-N,N-다이메틸폼이미드아미드의 제조. DCM(22 ml) 중의 (E)-N'-(3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-N,N-다이메틸폼이미드아미드(785 mg, 2.5 mmol)의 교반된 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(80 mg, 0.25 mmol), NaOH(4 ml, 2 M) 및 MeI(200 μl, 3.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물, DCM 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 중성 알루미나 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(686 mg, 84%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 5-50% CH3CN:0.05% NH4Ac(aq) 구배): 3.05분. 329 M+H.
단계 5: (4-(5-아미노-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)(사이클로펜틸)메탄온의 제조. DMF/물의 혼합물(8:1, 1.5 ml) 중의 (E)-N'-(3-요오도-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-N,N-다이메틸폼이미드아미드(40 mg, 0.12 mmol), 사이클로펜틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)메탄온(89 mg, 0.29 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)Pd(0)(14 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3(50 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소 기체로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 35%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% NH4Ac(aq) 구배): 1.20분. 325 M+H.
단계 6: (4-(5-아미노-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)(사이클로펜틸)메탄온의 제조. (4-(5-아미노-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)(사이클로펜틸)메탄온(12 mg, 0.04 mmol), 암모늄 포메이트(47 mg, 0.74 mmol) 및 팔라듐 블랙(2.0 mg, 0.02 mmol)을 DMF/NMP(5:1, 1 ml)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜(NMP 제외) 미가공 표제 화합물을 수득하였다. 수율을 계산하지 않았다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% NH4Ac(aq) 구배): 2.69분. 327 M+H.
단계 7: 4-시아노-N-(3-(1-(사이클로펜탄카본일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)피콜린아미드의 제조. 단계 6의 미가공 (4-(5-아미노-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)(사이클로펜틸)메탄온에 DCM(0.5 mL), Et3N(30 μL, 0.22 mmol) 및 4-시아노피콜리노일 클로라이드(11 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 59%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 2.63분. 357 M+H. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.96 (dd, J=5.0, 1.0, 1H) 8.54 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.0, 1H), 7.98 (dd, J=5.0, 1.56, 1H), 7.89 (d, J= 9.0, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.94-1.60 (m, 12H).
실시예
56
4-
시아노
-N-(7-(1-(
사이클로펜탄카본일
)피페리딘-4-일)-5-
메틸
-5H-
피롤로[3,2-d]피리미딘
-2-일)
피콜린아미드의
제조
단계 1: 2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조. 2,4-다이클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(134 mg, 0.71 mmol), NaHCO3(66 mg, 0.78 mmol) 및 Pd/C(1.52 mg, 10%)를 EtOH(4 ml)에서 혼합하였다. 수소(3 psi)를 적용하고, 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 통과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 88%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 1.58분. 154 M+H.
단계 2: 2-클로로-7-요오도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조. 0℃에서 DMF(1 ml) 중의 2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(90 mg, 0.59 mmol) 교반된 용액에 N-요오도석신이미드(138 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 온도가 실온이 되게 하고, 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 67%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 2.75분. 279 M+H.
단계 3: 2-클로로-7-요오도-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조. DCM(5 ml) 중의 2-클로로-7-요오도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(110 mg, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(19 mg, 0.06 mmol), NaOH(1 ml, 2 M) 및 MeI(47 μl, 0.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물, DCM 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하였다. 증발시켜 농축한 후에, Et2O를 사용하여 마쇄하여 표제 화합물(110 mg, 94%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 3.07분. 294 M+H.
단계 4: (4-(2-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)(사이클로펜틸)메탄온의 제조. 2-클로로-7-요오도-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(25 mg, 0.09 mmol), 사이클로펜틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)메탄온(34 mg, 0.11 mmol), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)(6 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3(26 mg, 0.19 mmol)를 질소의 대기하에 DME/EtOH/H2O(4:1:1, 1 ml)에서 혼합하였다. 반응을 120℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 수행하였다. DCM/EtOAc 및 물을 첨가하고, 상을 분리하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 34%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 2.48분. 345 M+H.
단계 5: 사이클로펜틸(4-(2-(다이페닐메틸렌아미노)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)메탄온의 제조. Pd(OAc)2(1 mg, 0.15 mmol) 및 BINAP(4 mg, 0.22 mmol)를 탈기된 다이옥산(0.5 ml)에 용해시키고 5분 동안 교반하였다. 이 용액을 다이옥산(0.5 ml) 중의 (4-(2-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)(사이클로펜틸)메탄온(10 mg, 0.03 mmol), 다이페닐메탄이민(16 mg, 0.09 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(6 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 30분 동안 140℃에서 가열하였다. DCM/EtOAc 및 소량의 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 용매를 증발시키고, 미가공 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 71%)을 수득하였다. LC/MS (2분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 0.97분. 490 M+H.
단계 6: (4-(2-아미노-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)(사이클로펜틸)메탄온의 제조. 사이클로펜틸(4-(2-(다이페닐메틸렌아미노)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)메탄온(10 mg, 0.02 mmol), 암모늄 포메이트(52 mg, 0.82 mmol) 및 Pd 블랙(1 mg, 0.01 mmol)을 THF/NMP(5:1, 0.5 ml)에서 혼합하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다(NMP 제외). 미가공 혼합물을 추가적 정제없이 후속 단계에 직접 사용하였다. 수율을 계산하지 않았다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 1.48분. 328 M+H.
단계 7: 4-시아노-N-(7-(1-(사이클로펜탄카본일)피페리딘-4-일)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)피콜린아미드의 제조. 이전 단계의 미가공 (4-(2-아미노-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)(사이클로펜틸)메탄온에 DCM(0.5 ml), Et3N(30 μl) 및 4-시아노피콜리노일 클로라이드(12 mg, 0.07)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.4 mg, 2개의 단계에 걸쳐 4%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 1.98분. 458 M+H. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 9.02 (d, J=5.0,1H), 8.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (dd, J=5.0, 1.8, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.24, m, 1H), 1.90-1.50 (m, 12H).
실시예
57
4-
시아노
-N-(3-(1-(
사이클로펜탄카본일
)피페리딘-4-일)-1-
메틸
-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-5-일)
피콜린아미드의
제조
단계 1: (E)-N'-(4-((E)-2-(다이메틸아미노)비닐)-5-니트로피리딘-2-일)-N,N-다이메틸폼이미드아미드의 제조. DMF(5 ml) 중의 4-메틸-5-니트로피리딘-2-아민(500 mg, 3.26 mmol)의 교반된 용액에 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민(4.3 ml, 33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃로 24시간 동안 가열하였다. 진공에서 용매를 증발시켜 표제 화합물(850 mg, 99%)을 수득하였다. 미가공 생성물을 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: (E)-N,N-다이메틸-N'-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)폼이미드아미드의 제조. 미가공 (E)-N'-(4-((E)-2-(다이메틸아미노)비닐)-5-니트로피리딘-2-일)-N,N-다이메틸폼이미드아미드(850 mg g, 3.23 mmol)를 EtOH(9 ml)에 용해시키고, Pd/C(22 mg, 10%)를 첨가하였다. 혼합물을 수소화 기구에서 4시간 동안 40 psi에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 통과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 중성 알루미나 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(582 mg, 2개의 단계에 걸쳐 96%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 1.37분. 189 M+H.
단계 3: (E)-N'-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-N,N-다이메틸폼이미드아미드의 제조. 0℃에서 DMF 중의 (E)-N,N-다이메틸-N'-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)폼이미드아미드(470 mg, 2.50 mmol)의 교반된 용액에 N-요오도석신이미드(590 mg, 2.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 중성 알루미나 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(407 mg, 52%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 2.62분. 315 M+H.
단계 4: (E)-N'-(3-요오도-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-N,N-다이메틸폼이미드아미드. DCM(22 ml) 중의 (E)-N'-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-N,N-다이메틸폼이미드아미드(407 mg, 1.30 mmol)의 교반된 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(80 mg, 0.25 mmol), NaOH(4 ml, 2 M) 및 MeI(200 μl, 3.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물, DCM 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 중성 알루미나 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(131 mg, 31%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 1.48분. 329 M+H.
단계 5: N-(3-(1-(사이클로펜탄카본일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)폼아미드의 제조. DMF/물의 혼합물(8:1, 1 ml) 중의 (E)-N'-(3-요오도-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-N,N-다이메틸폼이미드아미드(31 mg, 0.09 mmol), 사이클로펜틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)메탄온(38 mg, 0.12 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)Pd(0)(7 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3(29 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소 기체로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 물 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 36%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 2.90분. 353 M+H.
단계 6: (4-(5-아미노-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)(사이클로펜틸)메탄온의 제조. N-(3-(1-(사이클로펜탄카본일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)폼아미드(6.0 mg, 0.02 mmol), 암모늄 포메이트(43 mg, 0.68 mmol) 및 팔라듐 블랙(1.0 mg, 0.01 mmol)을 DMF/NMP(5:1, 1 ml)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜(NMP 제외) 미가공 표제 화합물을 수득하였다. 잔사에 HCl(1 ml, 2 M) 및 MeOH(1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, EtOAc를 첨가하였다. 수상을 2 M NaOH로 염기성화시키고 다시 추출하였다. 상을 분리하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 직접 사용하였다. 수율을 계산하지 않았다. LC/MS (5분 동안 5-50% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 2.20분. 327 M+H.
단계 7: 4-시아노-N-(3-(1-(사이클로펜탄카본일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)피콜린아미드의 제조. 단계 6의 미가공 (4-(5-아미노-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-일)(사이클로펜틸)메탄온에 DCM(0.5 mL), Et3N (30 μL, 0.22 mmol) 및 4-시아노피콜리노일 클로라이드(11 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.7 mg, 2개의 단계에 걸쳐 9%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 5-50% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 3.75분. 457 M+H. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 9.02 (d, J=5.0, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J=10, 2H), 8.10 (dd, J=5.0, 1.70, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.94-1.52 (m, 12H).
실시예
58
3-
시아노
-N-(3-(1-(
사이클로펜탄카본일
)피페리딘-4-일)-1-
메틸
-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-
카복스아미드의
제조
단계 1: 사이클로펜틸(4-(5-이소시아네이토-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)메탄온의 제조. 트라이포스젠(7.3 mg, 0.02 mmol)을 실온에서 DCM(1 ml) 중의 (4-(5-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)(사이클로펜틸)메탄온(20 mg, 0.06 mmol) 및 트라이에틸아민(28 μl, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 다이에틸 에터(5 ml)에 재현탁화시키고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 결정을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 여과액을 진공에서 농축하여 미가공 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 3-시아노-N-(3-(1-(사이클로펜탄카본일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-카복스아미드의 제조. THF(1 ml) 중의 미가공 사이클로펜틸(4-(5-이소시아네이토-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)메탄온에 트라이에틸아민(28 μl, 0.22 mmol) 및 피페리딘-3-카보니트릴(14 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과한 후에, 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(5.27 mg, 2개의 단계에 걸쳐 19%)을 수득하였다. LC/MS (5분 동안 20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) 구배): 2.40분. 462 M+H. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.0, 1H), 7.25 (dd, J=8.71, 2.0, 1H), 7.21 (d, J=8.71, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.90 (dd, J=13.5, 3.80, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.94-1.49 (m, 14 H).
하기 실시예를 실시예 58과 유사하게 제조하였다.
실시예
64
N-(3-(1-(
사이클로펜틸카본일
)피페리딘-4-일)-1-
메틸
-1H-인돌-5-일)-4-
플루오로벤젠설폰아미드의
제조
단계 1: 메틸-5-니트로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌(중간체-1). 메탄올(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(실시예 1에서 제조됨, 2.0 g, 5.60 mmol)의 용액에 0℃에서 다이옥산 중의 4 M HCl(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중 10% 메탄올)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 포화 NaHCO3 용액을 중화시킨 후에, DCM 중의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.2 g, 85.7%)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (br.s, 2H), 3.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.47 (br.s, 2H). LCMS: m/e 257.95 [M+H]+
단계 2: 사이클로펜틸 (4-(1-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)메탄온(중간체-2). DCM(20 mL) 중의 메틸-5-니트로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌(중간체-1; 1.2 g, 4.66 mmol)의 용액에 TEA(2 mL, 14 mmol)를 첨가한 후에, 0℃에서 DCM(5 mL) 중의 사이클로펜탄카본일 클로라이드(0.810 g)를 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM을 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물(1.7 g, 97.7%)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.90-3.78 (m, 5H), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 1.89-1.60 (m, 6H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H); LCMS: m/e 353.90 [M+H]+
단계 3: 4-(5-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)(사이클로펜틸)메탄온 (중간체-3). 메탄올(50 mL) 중의 사이클로펜틸 (4-(1-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)메탄온(중간체-2; 4.5 g, 12.74 mmol)의 용액에 Pd/C(400 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 psi의 H2하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14-7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.19-2.67 (m, 4H), 2.09-1.56 (m, 10H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H); LCMS: m/e 325.10 [M+H]+
단계 4: N-(3-(1-(사이클로펜틸카본일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-4-플루오로벤젠설폰아미드. DCM(3 mL) 중의 (4-(5-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)(사이클로펜틸)메탄온(중간체-3; 100 mg, 1 당량)의 교반된 용액에 피리딘(5 당량), DMAP(0.1 당량) 및 설폰일 클로라이드(1.2 내지 2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 5시간 동안 교반하였다. 1시간 후에 LC/MS는 목적하는 생성물로의 대부분 완전 전환을 제시하였다. 전환은 LCMS로 관찰시 70 내지 80% 범위였다(출발 물질이 LCMS로 관찰시 85% 순수하였음). 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 미가공 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에, 에터로 마쇄하여 표제 화합물(19 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 7.69-7.65 (m, 2H), 7.28-7.04 (m, 4H), 6.82-6.81 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.76 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.70 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.04-1.54 (m, 12H). LCMS: m/e 484.20 [M+H]+
하기 실시예를 실시예 64와 유사하게 제조하였다.
실시예
78
N-(3-(1-(1H-
피라졸
-4-카본일)피페리딘-3-일)-1-
메틸
-1H-인돌-5-일)-4-
시아노피콜린아미드의
제조
단계 1: tert-부틸 5-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트. 갓 제조된 MeOH(100 mL) 중의 나트륨 메톡사이드(5 g, 30.9 mmol)에 5-니트로인돌(5 g, 15.4 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복시레이트(11 g, 55.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 24시간 동안 환류하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 대부분의 출발 물질을 소비한 후에(TLC로 관찰), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 수득된 잔사를 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3x100 mL)를 사용하여 추출하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 미가공 물질을 수득하였다. 미가공 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메쉬)를 사용하여 정제하여 표제 화합물(3.39 g, 32%; 1.7 g 5-니트로인돌이 회수됨)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.85 (s, 1H), 8.69-8.65 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.63-7.41 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.55 (s, 5H), 1.50 (s, 4H); LCMS: m/e 244 [M-Boc]+
단계 2: tert-부틸 5-(1-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트. THF(15 mL) 중의 tert-부틸 5-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(1 g, 2.92 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(466 mg, 11.66 mmol, 미네랄 오일 중 60% w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, MeI(0.73 mL, 11.66 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 얼음물의 첨가로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트(2x50 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 표제 화합물(725 mg, 70%)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (s, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.52-1.38 (s, 9H); LCMS: m/e 258 [M-Boc]+
단계 3: tert-부틸 3-(5-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트. 메탄올(20 mL) 중의 tert-부틸 5-(1-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(700 mg, 1.96 mmol)의 용액에 Pd/C(100 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 H2 대기하에(벌룬 압력) 7시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(480 mg, 74%)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51-3.94 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.76-2.67 (m, 3H), 1.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.73-1.46 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). LCMS: m/e 352.10 [M+Na]+
단계 4: tert-부틸 3-(5-(4-시아노피콜린아미도)-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트. DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 3-(5-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(475 mg, 1.44 mmol)의 용액에 TEA(0.9 mL, 6.49 mmol)를 첨가한 후에, 0℃에서 DCM(5 mL) 중의 4-시아노피콜리노일 클로라이드(217 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM을 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메쉬)하여 표제 화합물(444 mg, 67%)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.89 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.44-4.06 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.04-2.86 (m, 3H), 2.19-1.59 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); LCMS: m/e 365.05 [M-Boc]+
단계 5: 4-시아노-N-(1-메틸-3-(피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일) 피콜린아미드. 메탄올(10 mL) 중의 tert-부틸 3-(5-(4-시아노피콜린아미도)-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(430 mg, 0.93 mmol)의 용액에 0℃에서 다이옥산 중 4 M HCl(8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중 10% 메탄올)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 포화 NaHCO3 용액으로 중화시킨 후에, DCM 중의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(275 mg, 88%)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 8.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.11-2.43 (m, 6H, merged), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 3H); LCMS: m/e 360 [M+H]+
단계 6: N-(3-(1-(1H-피라졸-4-카본일)피페리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-4-시아노피콜린아미드. DMF(1 mL) 중의 1H-피라졸-3-카복시산(1.1 당량), DIPEA(3 당량) 및 HATU(3.3 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-시아노-N-(1-메틸-3-(피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일) 피콜린아미드(1 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 미가공 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 10.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.75 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 677 (s, 1H), 5.19 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.94-1.79 (m, 4H). LCMS: m/e 454.20 [M+H]+.
실시예
79
3-
시아노
-N-(3-(1-(
사이클로펜틸카본일
)
피롤리딘
-3-일)-1-
메틸
-1H-인돌-5-일)
벤즈아미드의
제조
단계 1: tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피롤-1-카복시레이트의 제조. THF(50 mL) 중의 화합물 N-Boc-피롤(6 g, 35.9 mmol) 및 비스 (피나콜라토)다이보론(53 mg, 5.3 mmol)의 혼합물을 3회 탈기한 후에, [Ir(OMe)cod]2(714 mg, 1.1 mmol) 및 4,4-다이-tert-부틸-2,2-바이피리딘(48 mg, 0.018 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 추가로 3회 탈기하고 가열하여 5시간 동안 환류하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 실리카겔(100 내지 200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.5 g, 61.90%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.32 (12H). LCMS: m/e 294.0 [M+H]+
단계 2: 3-브로모-5-니트로-1H-인돌. 피리딘(5 mL) 중의 5-니트로-인돌(200 mg, 1.2 mmol)의 용액에 -10℃에서 Py.HBr3(474 mg, 1.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 물의 첨가로 켄칭한 후에, 반응 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기층을 6 N HCl(20 mL), 5% NaHCO3(20 mL) 및 염수로 연속하여 세척하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 표제 화합물(200 mg, 67%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58-8.57 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H). LCMS: m/e 240.80 [M+H]+
단계 3: tert-부틸 3-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-1-카복시레이트. THF(10 mL) 중의 3-브로모-5-니트로-1H-인돌(200 mg, 0.83 mmol) 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피롤-1-카복시레이트(267 mg, 0.91 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 중의 Na2CO3(175 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 재충전하였다. 이어서, Pd(PPh3)2Cl2(47 mg, 0.065 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가적 3회 탈기하였다. 혼합물을 가열하여 밤새 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4) 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 100 내지 200 메쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 37%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.50 (br.s, 1H), 8.14-8.17 (dd, J =2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 3H), 6.53-6.52 (m, 1H), 1.65 (s, 9H). LCMS: m/e 327.85 [M+H]+
단계 4: tert-부틸 3-(1-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-1-카복시레이트. THF(10 mL) 중의 tert-부틸 3-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-1-카복시레이트(650 mg, 1.98 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(190 mg, 7.9 mmol, 미네랄 오일 중 60% w/w)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 메틸 요오다이드(1.12 g, 7.9 mmol)를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 100 내지 200 메쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 59%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15-8.18 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.53 (br.s, 1H), 7.26-7.53 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.65 (s, 9H); LCMS: m/e 341.85 [M+H]
단계 5: tert-부틸 3-(5-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-1-카복시레이트. 메탄올(20 mL) 중의 tert-부틸 3-(1-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-1-카복시레이트(500 mg, 1.15 mmol)의 용액에 Pd/C(100 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 psi의 H2 대기하에 40℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 12시간 후에, LCMS는 단지 니트로 기의 감소 및 온전한 피롤 고리를 나타냈다. 이어서, LCMS가 49%의 생성물 형성을 나타냈을 때 반응을 과량의 Pd/C(400 mg)와 함께 45℃에서 100 psi하에 12시간 동안 추가로 계속 진행시켰다. 반응을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물(220 mg)을 수득하고, 이를 후속 반응에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 4H), 3.31-3.43 (m, 2H), 2.08-2.29 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS: m/e 315.41 [M+H]
단계 6: tert-부틸 3-(5-(3-시아노벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-1-카복시레이트. DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 3-(5-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤리딘-1-카복시레이트(47.5 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TEA(61 mg, 0.60 mmol)를 첨가한 후에, 0℃에서 DCM(5 mL) 중의 3-시아노벤조일 클로라이드(50 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC(클로로폼 중 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM을 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하여 미가공 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메쉬)하여 표제 화합물(30 mg, 36%)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.92-7.95 (m, 3H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.06 (s, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.11-2.35 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS: m/e 345.05 [M-Boc]
단계 7: 3-시아노-N-(1-메틸-3-(피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드. 메탄올 중의 중간체-5(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산 4 M HCl 용액을 첨가한 후에, 반응 생성물을 실온에서 4 내지 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중 20% 메탄올)로 모니터링하고, 완료 후에, 반응 혼합물을 농축하고 물로 희석하고 클로로폼을 사용하여 추출하였다. 수층을 분리하고 NaHCO3의 포화 용액으로 염기성화시키고 클로로폼 중의 10% 메탄올의 용액으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz 1H), 7.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz 1H), 7.05 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.35-3.38 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 1H), 1.88-2.03 (m, 2H). LCMS: m/e 345.2 [M+H]
단계 8: 3-시아노-N-(3-(1-(사이클로펜틸카본일)피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일)벤즈아미드. DMF(2 mL) 중의 사이클로펜탄카복시산(1.1 당량), DIPEA(3 당량 mmol), EDCI.HCl(2.2 당량) 및 HOBT(1.2 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 3-시아노-N-(1-메틸-3-(피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드(1 당량)를 상기 혼합물에 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 미가공 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 8.23-8.21 (m, 2H), 8.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 0.5H), 7.89 (s, 0.5H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.44-7.29 (m, 2H), 6.90 (s, 0.5H), 6.87 (s, 0.5H), 4.02-3.49 (m, 8H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.45-1.54 (m, 10H). LCMS: m/e 441.20 [M+H]
실시예
80
N-(3-
시아노페닐
)-3-(1-(5-
이소프로필피리미딘
-2-일) 피페리딘-4-일)-1-
메틸
-1H-인돌-5-
카복스아미드의
제조
IPA(3 mL) 중의 3-시아노)-N-(1-메틸-3(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드(실시예 1에서 제조됨, 1 당량) 및 TEA(6 당량)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-클로로-5-이소프로필피리미딘(1 당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 85℃에서 6 내지 10시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중 5% 메탄올) 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 미가공 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔-100 내지 200 메쉬, DCM 중 1 내지 2% MeOH)로 정제한 후에, 에터로 마쇄하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 10.29 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23-8.03 (m, 5H), 7.75 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.50 (m, J= 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.79-4.76 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.05-2.73 (m, 4H), 2.04-1.55 (m, 4H), 1.19 (s, 3H) 1.17 (s, 3H). LCMS: m/e 479.30 [M+1]+
하기 실시예를 실시예 80과 유사하게 제조하였다.
실시예
83
3-
시아노
-N-(3-(1-(
사이클로펜탄카본일
)피페리딘-4-일)
벤조
[d]
이소옥사졸
-5-일)
벤즈아미드의
제조
단계 1: tert-부틸 4-(5-브로모-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-카복시레이트. -70℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(500 mL) 중의 tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카바모일)피페리딘-1-카복시레이트(24 g, 240 mmol)의 혼합물에 부틸리튬(100 mL, 2.5 N)을 적가한 후에, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF(50 mL) 중의 1-브로모-4-플루오로벤젠(35 g, 200 mmol)을 -70℃에서 용액에 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 무수 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 1-브로모-4-플루오로벤젠(54.4 g, 200 mmol)을 -70℃에서 용액에 적가하고 추가적 30분 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드(200 mL)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(500 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 진공에서 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체(48 g, 62%)로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 7.86-7.84 (s, 1H), 7.60-7.57 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.20 (t, 1H), 2.83 (d, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2: (Z)-tert-부틸 4-((5-브로모-2-플루오로페닐)(하이드록시이미노)메틸)피페리딘-1-카복시레이트. 1:1 이소프로판올/물(300 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-카복시레이트(19.3 g, 50 mmol) 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드(8.75 g, 125 mmol)의 용액에 수산화 칼륨(28 g, 500 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 이어서, 물(500 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하여 표제 화합물(12 g, 60%)을 백색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 합성 순서에 진행시켰다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.12 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.35 (t, 1H), 2.72 (s, 2H),1.76 (d, 2H), 1.428 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 4-(5-브로모벤조[d]이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-카복시레이트. 다이메틸폼아미드(30 mL) 중의 (Z)-tert-부틸 4-((5-브로모-2-플루오로페닐)(하이드록시이미노)메틸)피페리딘-1-카복시레이트(4.5 g, 11.0 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(2.4 g, 22.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공에서 감압하에 제거하여 미가공 잔사를 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 33%)을 백색 고체로 수득하고, 이를 임의적 추가 정제없이 즉시 추가 순서에 진행시켰다.
단계 4: tert-부틸 4-(5-(다이페닐메틸렌아미노)벤조[d]이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-카복시레이트. tert-부틸 4-(5-브로모벤조[d]이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(1.15 g, 3 mmol), 벤조페논 이민(0.65 g, 3.6 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(0.42 g, 4.2 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.37 g, 0.6 mmol) 및 팔라듐 다이벤질리덴 아세톤(0.275 g, 0.3 mmol)의 혼합물에 톨루엔(30 mL)을 첨가하고 90℃로 16시간 동안 질소 대가하에 가열하였다. 혼합물을 진공에서 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc(10:1))로 정제하여 표제 화합물(0.89 g, 67%)을 옅은 황색 고체로 수득하였고, 이는 추가적 정제가 필요하지 않았고, 즉시 합성 순서에 진행하였다.
단계 5: tert-부틸 4-(5-아미노벤조[d]이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-카복시레이트. 테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(다이페닐메틸렌아미노)벤조[d]이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(7.6 g, 17.2 mmol)의 교반된 용액에 포화 시트르산(200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 나트륨(500 mL)을 용액에 첨가한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 감압하에 농축하여 미가공 잔사를 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc(2:1))로 정제하여 표제 화합물(2.39 g, 44%)을 옅은 황색 고체로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 7.36 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 6: tert-부틸 4-(5-(3-시아노벤즈아미도)벤조[d]이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-카복시레이트. tert-부틸 4-(5-아미노벤조[d]이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(0.18 g, 1.2 mmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(0.38 g, 1.2 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.38 mg, 1.2 mmol)의 혼합물에 다이메틸폼아미드(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 다이메틸폼아미드(5 mL) 중의 3-시아노벤조산(0.32 g, 1 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨(200 mL)을 용액에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 감압하에 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트(1:1))로 정제하여 표제 화합물(0.3 g, 67%)을 백색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 즉시 순서에 진행시켰다.
단계 7: 3-시아노-N-(3-(피페리딘-4-일)벤조[d]이소옥사졸-5-일)벤즈아미드. 0℃에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(3-시아노벤즈아미도)벤조[d]이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(0.30 g, 0.62 mmol)의 교반된 현탁액에 트라이플루오로아세트산(20 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축한 후에 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 8: 3-시아노-N-(3-(1-(사이클로펜탄카본일)피페리딘-4-일)벤조[d]이소옥사졸-5-일)벤즈아미드. 다이메틸폼아미드(10 mL) 중의 3-시아노-N-(3-(피페리딘-4-일)벤조[d]이소옥사졸-5-일)벤즈아미드(0.092 g, 0.804 mmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(0.26 g, 0.804 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(2 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 사이클로펜탄카복시산(0.23 g, 0.67 mmol)을 용액에 첨가하고 밤새 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨(5 mL)을 용액에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 감압하에 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 정제하여 표제 화합물(0.112 g, 38%)을 백색 고체로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.26 (t, 1H), 3.03 (t, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.78-1.52 (m, 10H). LC/MS (8분 동안 10%-90% CH3CN:H2O 구배): 4.40분. 443.2 M+H.
실시예
84
3-
시아노
-N-(1-(1-(
사이클로펜탄카본일
)피페리딘-4-일)-1H-
인다졸
-6-일)
벤즈아미드의
제조
단계 1: tert-부틸 4-(6-니트로-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트. 다이메틸폼아미드(150 mL) 중의 6-니트로-1H-인다졸(8.1 g, 50.0 mmol) 및 tert-부틸 4-((메틸설폰일)옥시)피페리딘-1-카복시레이트(14.0 g, 50.0 mmol)의 용액에 탄산 세슘(19.4 g, 100.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(200 mL)과 합하고 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 감압하에 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 표제 화합물(6.4 g, 37%)을 황색 고체로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.03 (d, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-(6-아미노-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트. 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-니트로-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트(5.0 g, 14.5 mmol)의 용액에 실온에서 촉매량의 5% 탄소 상의 팔라듐(0.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 삼중으로 수소로 재충전하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소의 대기(47 psi)하에 진탕하였다. 혼합물을 여과한 후에, 여과액을 진공에서 감압하에 농축하여 미가공 생성물을을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/EtOAc 2:1)로 정제하여 표제 화합물(3.8 g, 83%)을 황색 고체로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 7.72 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.06 (d, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.86 (s, 4H), 1.42 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 4-(6-(3-시아노벤즈아미도)-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트. 다이메틸폼아미드(15 mL) 중의 3-시아노벤조산(0.7 g, 5.0 mmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.7 g, 5.5 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.9 mL, 5.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이메틸폼아미드(15 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-아미노-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트(1.6 g, 5.0 mmol)를 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 중탄산 나트륨(200 mL)을 용액에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 감압하에 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 54%)을 연한색 고체로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 10.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.96 (d, 4H), 1.42 (s, 9H).
단계 4: 3-시아노-N-(1-(1-(사이클로펜탄카본일)피페리딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)벤즈아미드. 실온에서 메탄올(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-(3-시아노벤즈아미도)-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트(0.9 g, 2.0 mmol)의 용액에 다이옥산 중 4 N 염산(10 mL)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 감압하에 제거하고, 미가공 생성물, 3-시아노-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)벤즈아미드를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다. 다이메틸폼아미드(10 mL) 중의 3-시아노-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)벤즈아미드(0.23 g, 2 mmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(0.71 g, 2.2 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(2 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이메틸폼아미드(5 mL) 중의 사이클로펜탄카복시산(0.69 g, 2 mmol)을 적가하고 18시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨(10 mL)을 용액에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 감압하에 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이는 표제 화합물(0.50 g, 57%)을 연한색 고체로 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 10.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.06 (t, 1H), 2.84 (t, 1H), 2.07-1.52 (m, 13H).
실시예
85
4-(5-(3-
시아노벤즈아미도
)-1H-인돌-3-일)-N-
사이클로펜틸피페리딘
-1-
카복스아미드의
제조
단계 1: 3-시아노-N-(3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드. 실온에서 다이메틸폼아미드(60 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-아미노-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(실시예 36에서 제조됨, 5.0 g, 16.0 mmol)의 현탁액에 3-시아노벤조산(2.3 g, 15.9 mmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(5.8 g, 17.4 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(2.3 g, 17.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후에, 여과하고 감압하에 농축하여 미가공 고체를 수득하고, 이를 즉시 100 mL에 용해시키고, 다이옥산 중 4 N 염산(20 mL)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축하여 표제 화합물(5.9 g, 99%)을 회백색 고체로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.71 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.12 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
단계 2: 4-(5-(3-시아노벤즈아미도)-1H-인돌-3-일)-N-사이클로펜틸피페리딘-1-카복스아미드. 다이메틸폼아미드(1.5 mL) 중의 3-시아노-N-(3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드(100.0 mg, 0.26 mmol)의 용액에 이소시아네이토사이클로펜탄(35.1 mg, 0.32 mmol) 및 트라이에틸아민(53.2 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 포화 수성 염화 나트륨으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 수집하고, 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS (8분 동안 10%-90% CH3CN:H2O 구배): 3.87분. 456.1 M+H. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (br. s., 1 H), 10.28 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.29 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.75 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 6.21 (d, J=6.59 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=12.45 Hz, 2 H), 3.85 - 3.97 (m, 1 H), 2.88 (t, J=12.08 Hz, 1 H), 2.78 (t, J=12.08 Hz, 2 H), 2.54 (s, 1 H), 1.91 (d, J=11.71 Hz, 2 H), 1.73 - 1.85 (m, 2 H), 1.33 - 1.69 (m, 9 H).
실시예
86
3-
시아노
-N-(3-(1-(
사이클로펜틸설폰일
)피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)
벤즈아미드의
제조
다이메틸폼아미드(1 mL) 중의 3-시아노-N-(3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드(실시예 85에서 제조됨, 40.0 mg, 0.11 mmol), 사이클로펜탄설폰일 클로라이드(21.2 mg, 0.13 mmol) 및 트라이에틸아민(26.6 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨(1 mL)을 용액에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(2 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(1 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 감압하에 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 정제하여 표제 화합물(0.50 g, 57%)을 연한색 고체로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (1 H, d, J=2.2 Hz), 10.26 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 8.08 - 7.94 (1 H, m), 7.71 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.47 - 7.24 (1 H, m), 7.12 (1 H, d, J=2.2 Hz), 3.81 - 3.50 (1 H, m), 3.06 - 2.80 (1 H, m), 2.46 (1 H, d, J=1.5 Hz), 2.11 - 1.45 (1 H, m).
실시예
87
3-
시아노
-N-(3-(1-(
사이클로펜틸메틸
)피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)
벤즈아미드의
제조
다이클로로메탄(2 mL) 중의 3-시아노-N-(3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드(실시예 85에서 제조됨, 50.0 mg, 0.13 mmol), 사이클로펜탄카브알데하이드(16.7 mg, 0.17 mmol), 나트륨 트라이아세톡시보론하이드라이드(41.8 mg, 0.20 mmol) 및 트라이에틸아민(19.9 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산(0.1 mL)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가한 후에, 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화된 중탄산 나트륨(1 mL)을 용액에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(2 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(1 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 감압하에 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: MS (ES+) m/z 427 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (br. s., 1 H), 10.31 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 1 H), 7.47 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 3.21 (d, J=10.98 Hz, 1 H), 2.76 - 2.88 (m, 1 H), 2.51 - 2.68 (m, 3 H), 2.15 (dt, J=15.19, 7.41 Hz, 1 H), 1.99 (d, J=12.45 Hz, 2 H), 1.68 - 1.91 (m, 5 H), 1.42 - 1.62 (m, 5 H), 1.13 - 1.27 (m, 2 H).
실시예
88
3-
시아노
-N-(3-(1-(
사이클로펜탄카본일
)피페리딘-4-일)-1,4-
다이메틸
-1H-인돌-5-일)
벤즈아미드의
제조
단계 1: 3-요오도-1,4-다이메틸-5-니트로-1H-인돌. DMF(30 mL) 중의 4-메틸-5-니트로인돌(1.76 g, 10 mmol)의 냉각된 용액에(빙수욕) KOH 펠렛(0.78 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 요오드(2.79 g, 11 mmol)를 첨가하고, 교반을 5시간 동안 실온에서 계속하였다. 이 혼합물에 탄산 칼륨(3.17 g, 23 mmol) 및 메틸 요오다이드(3.1 mL, 50 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고 모두 과량의 요오드도 켄칭할 때까지 교반하면서 고체 NaHSO3로 처리하였다. 미가공 생성물을 여과로 수집하고 다량의 물로 세척하고 건조하였다. 이 미가공 생성물을 96% EtOH에 현탁화하였다. 15분 동안 교반한 후에, 침전물을 수집하고 2개의 소분획의 EtOH로 세척하여 금색-갈색빛 고체(2.78 g, 88%)를 수득하였다. MS m/z 316 (M+H).
단계 2: tert-부틸 4-(1,4-다이메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트. 3-요오도-1,4-다이메틸-5-니트로-1H-인돌(2.70 g, 8.5 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(3.17 g, 10.25 mmol), Pd EnCat(등록상표) TPP30(중합체 기재 Pd-PPh3, 337 mg) 및 탄산 칼륨(2.36 g, 17.1 mmol)을 용기에 충전한 후에, DME/에탄올/물의 혼합물(4:1:1, 18 mL)을 충전하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 용기를 밀폐하고, 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(n-헵탄 - 30% EtOAc/n-헵탄)하여 표제 화합물(2.17 g, 68%)을 황색 포말로 수득하였다. MS m/z 372 (M+H]).
단계 3: 1,4-다이메틸-5-니트로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌 하이드로클로라이드. 다이옥산(30 mL) 중의 tert-부틸 4-(1,4-다이메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(1.53 g, 4.12 mmol)의 용액을 HCl(다이옥산 중 4 M 용액, 12 mL)로 10분 동안 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 2회 MeOH로 공증발시킨 후에, 진공에서 완전히 건조하여 표제 화합물(1.26 g, 99%)을 주황색 고체로 수득하였다. MS m/z 272 (M+H).
단계 4: 사이클로펜틸(4-(1,4-다이메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)메탄온. 1,4-다이메틸-5-니트로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌 하이드로클로라이드(1.26 g, 4.1 mmol)를 DCM(30 mL)에 현탁화하고, 혼합물을 빙수욕에서 냉각하였다. 트라이에틸아민(2.3 mL, 16.5 mmol)을 첨가한 후에, 사이클로펜탄카본일 클로라이드(0.65 mL, 5.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 서서히 실온에 도달시켰다. 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 2회 DCM으로 추출하고, 층을 분리하였다. 합한 유기 추출물을 농축하여 황색 오일성 잔사를 수득하였다. 미가공물을 플래쉬 크로마토그래피 (n-헵탄 - 50% EtOAc/n-헵탄)하여 표제 화합물(1.34 g, 89%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 368 (M+H).
단계 5: (4-(5-아미노-1,4-다이메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)(사이클로펜틸)메탄온의 제조. 사이클로펜틸(4-(1,4-다이메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)메탄온(1.0 g, 2.72 mmol), 암모늄 포메이트(2.1 g, 33 mmol), 5% Pd/C(150 mg) 및 96% EtOH(50 mL)의 혼합물을 85℃에서 90분 동안 질소 대기하에 가열하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고 4회 CHCl3로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.84 g, 91%)을 회백색 포말로 수득하였다. MS m/z 340 (M+H).
단계 6: 3-시아노-N-(3-(1-(사이클로펜탄카본일)피페리딘-4-일)-1,4-다이메틸-1H-인돌-5-일)벤즈아미드. (4-(5-아미노-1,4-다이메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)(사이클로펜틸)메탄온(0.84 g, 2.5 mmol)을 DCM(50 mL)에 용해시키고, 혼합물을 빙수욕에서 냉각시켰다. 트라이에틸아민(1.14 mL, 8.16 mmol)을 2분 동안 첨가한 후에, 3-시아노벤조일 클로라이드(0.68 g, 4.1 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에 도달시킨 후에, 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후에, 혼합물을 4회 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 증발시켰다. 미가공 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 포말성 고체(0.73 g, 62%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (CD3)CO) δ ppm 8.38 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.99 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.78 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.09 (s, 1H), 4.72 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.19 (d, 1H, J=13.2Hz), 3.77 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.02 (m, 1H) and 1.83-1.45 (m, 10H). LCMS: m/e 469 [M+H].
실시예
89
(R)-3-
시아노
-N-(1,4-
다이메틸
-3-(1-(4,4,4-
트라이플루오로
-3-
하이드록시부타노일
)피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)
벤즈아미드의
제조
단계 1: tert-부틸 4-(5-아미노-1,4-다이메틸-1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트. 96% EtOH(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(1,4-다이메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(180 mg, 0.48 mg), 암모늄 포메이트(367 mg, 5.8 mmol), 5% Pd/C(30 mg)의 혼합물을 85℃에서 90분 동안 질소 대기하에 가열하였다. 혼합물을 테플론 필터를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 이어서, 잔사를 CHCl3와 물 사이에 분배하고, 수층을 3회 CHCl3로 추출하였다. 합한 유기물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 344 [M+H].
단계 2: tert-부틸 4-(5-(3-시아노벤즈아미도)-1,4-다이메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트. 이전 단계의 잔사를 피리딘(4 mL)에 용해시켰다. 3-시아노벤조일 클로라이드(120 mg, 0.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 진공에서 제거하였다. 잔사를 CHCl3와 물 사이에 분배하였다. 수층을 2회 CHCl3로 추출하고, 합한 유기물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(n-헵탄 - EtOAc/n-헵탄 1:1)하였다. 추가적 정제를 분취 HPLC로 수행하여 표제 화합물(74 mg)을 회백색 고체로 수득하였다. MS: m/z 473 [M+H].
단계 3: 3-시아노-N-(1,4-다이메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드. 1,4-다이옥산(6 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(3-시아노벤즈아미도)-1,4-다이메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(74 mg, 0.16 mmol)의 용액을 빙수욕에서 냉각하고 5분 동안 HCl(0.47 mL, 다이옥산 4 M 용액)로 처리하였다. 냉각욕을 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시킨 후에, MeOH로 2회 공증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 그대로 후속 단계에 사용하였다. MS m/z 377 [M+H].
단계 4: (R)-3-시아노-N-(1,4-다이메틸-3-(1-(4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부타노일)피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드. 3-시아노-N-(1,4-다이메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 DMF(3 mL)에 현탁화하였다. DMF(0.5 mL) 중의 DIPEA(109 μl, 0.63 mmol), HATU(77 mg, 0.20 mmol) 및 (R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄산(32 mg, 0.20 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 황색 용액을 몇 분 이내에 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 직접 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(57 mg, 2개의 단계에 걸쳐 71%)을 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.97 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.75 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.17 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.66 (m, 1H) and 1.52 (m, 1H). MS m/z 513 [M+H].
실시예
90
(R)-3-
시아노
-N-(1-
메틸
-3-(1-(4,4,4-
트라이플루오로
-3-
하이드록시부타노일
)피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)
벤즈아미드의
제조
3-시아노-N-(1-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드(40 mg, 0.11 mmol), (R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄산(26 mg, 0.17 mmol), 다이메틸아미노프로필카보이미드(26 mg, 0.17 mmol), 1-하이드록시-벤조트라이아졸(23 mg, 0.17 mmol) 및 트라이에틸아민(39 μl, 0.28 mmol)을 DMF(0.5 mL)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔사를 용리제로서 EtOAc를 사용하는 실리카의 플러그(0.5 g)를 통해 통과시켰다. 증발 후에, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc(1:1 - 4:6)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 54%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.19 (d, 1H, J=11.4Hz), 7.98 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.77 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.54 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.06 (d, 1H, J=2.8Hz), 4.70 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 4H), 2.11 (m, 1H) and 1.84-1.58 (m, 2H). MS m/z 499 [M+H].
실시예
91
(R)-4-
플루오로
-N-(1-
메틸
-3-(1-(4,4,4-
트라이플루오로
-3-
하이드록시부타노일
)피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)
벤젠설폰아미드의
제조
단계 1: tert-부틸 4-(5-(4-플루오로페닐설폰아미도)-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트. 4-플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드(236 mg, 1.21 mmol)를 다이클로로메탄(6 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(200 mg, 0.61 mmol) 및 피리딘(100 μL, 1.21 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기층을 농축하였다. 미가공 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헵탄; 2:8-3:7)로 정제하여 표제 화합물(250 mg, 84%)을 백색/황색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 488 [M+H].
단계 2: 4-플루오로-N-(1-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤젠설폰아미드. 1,4-다이옥산 중 HCl의 용액(1.7 mL, 4 M)을 빙수욕 상에 냉각된 메탄올 중의 tert-부틸 4-(5-(4-플루오로페닐설폰아미도)-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(210 mg, 0.44 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 온도를 실온으로 30분 동안 가온하고, NaHCO3(포화)를 첨가하여 pH를 9로 조절한 후에, 다이클로로메탄/MeOH(9:1)로 4회 추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 미가공 생성물을 다이클로로메탄/EtOH/Et3N(7.6:1.9:0.5)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(160 mg, 97%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 388 [M+H].
단계 3: (R)-4-플루오로-N-(1-메틸-3-(1-(4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부타노일)피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤젠설폰아미드. 4-플루오로-N-(1-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤젠설폰아미드(2.2 g, 5.7 mmol), (R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄산(1.1 g, 6.8 mmol), 다이메틸아미노프로필카보다이이미드(1.1 g, 6.8 mmol) 및 1-하이드록시-벤조트라이아졸(0.9 g, 6.8 mmol)을 혼합하였다. DMF(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 빙수욕에서 냉각하였다. 트라이에틸아민(2.0 mL, 14 mmol)을 5분 동안 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에 도달시켰다. 반응 생성물을 물을 첨가하여 켄칭하였다. 수상을 3회 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 순차적으로 5% 시트르산, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 후에, MgSO4로 건조하였다. 진공에서 용매를 증발시킨 후에, 진공하에 완전히 건조하여 표제 화합물(2.4 g, 81%)을 옅은-황갈색 포말성 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 7.75 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=4.1), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.67 (d, 1H, J=12.6Hz), 4.58 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.65 (m, 1H) and 1.52 (m, 1H). MS m/z 528 [M+H].
실시예
92
4-
플루오로
-N-(3-(1-
이소부티릴피페리딘
-4-일)-1-
메틸
-1H-인돌-5-일)
벤젠설폰아미드의
제조
4-플루오로-N-(1-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)벤젠설폰아미드(1.8 g, 4.7 mmol)를 DCM에 현탁화하고, 혼합물을 빙수욕에 냉각하였다. 피리딘(1.1 mL, 14 mmol)을 첨가한 후에, 10분 동안 이소부티릴 클로라이드(660 μl, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙수욕 상에 2시간 동안 교반하였다. 2시간 동안 온도가 실온이 되게 하고, 물을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수층을 2회 DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체(1.3 g, 61%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 7.75 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=1.9), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J=8.7, 1.9Hz), 4.67 (d, 1H, J=12.6Hz), 4.12 (d, 1H, J=13.6Hz), 3.73 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.52 (m, 2H) and 1.08 (s, 6H). LCMS: m/e 458 [M+H].
실시예
93
N-(3-(1-(
사이클로펜탄카본일
)피페리딘-4-일)-1-
메틸
-1H-인돌-5-일)-4-
메틸피페리딘
-1-
설폰아미드의
제조
단계 1: 2-옥소옥사졸리딘-3-설폰일 클로라이드. 빙수욕 상에 냉각된 다이클로로메탄(100 mL) 중의 옥사졸리딘-2-온(4 g, 46 mmol), DMAP(0.56 g, 4.6 mmol) 및 트라이에틸아민(7.7 mL, 55 mmol)의 용액에 설퍼릴 클로라이드(3.7 mL, 46 mmol)를 적가하였다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0.2 M HCl(2x15 mL)로 세척하였다. 상을 분리하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 다이클로로메탄을 사용하는 실리카의 플러그를 통해 여과하였다. 용매의 증발 후에, 잔사를 이소헥산 및 소량의 EtOAc로 세척하여 표제 화합물(5.3 g, 62%)을 백색 분말로 수득하였다. MS m/z 186 [M+H].
단계 2: N-(3-(1-(사이클로펜탄카본일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아미드. MeCN(1.5 mL) 중의 (4-(5-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)(사이클로펜틸)메탄온 하이드로클로라이드(30 mg, 0.08 mmol)의 슬러리를 질소 대기하에 실온에서 아세토니트릴(2 mL) 중의 2-옥소옥사졸리딘-3-설폰일 클로라이드(92 mg, 0.5 mmol) 및 피리딘(33 μl, 0.41 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(5 mg, 13%)을 자색 고체로 수득하였다. LCMS m/z 475 [M+H].
단계 3: N-(3-(1-(사이클로펜탄카본일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸피페리딘-1-설폰아미드. 4-메틸피페리딘(8 mg, 0.08 mmol)을 질소 대기하에 실온에서 MeCN(1.5 mL) 중의 N-(3-(1-(사이클로펜탄카본일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-옥소옥사졸리딘-3-설폰아미드(4 mg, 0.01 mmol) 및 트라이에틸아민(12 μl, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 시린지 필터를 통해 여과한 후에, 분취 HPLC로 정제를 수행하여 표제 화합물(2 mg, 49%)을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (CD3OD) δ ppm 7.48 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.07 (dd, 1H, J=8.7, 1.9Hz), 6.98 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92-1.56 (m, 12H), 1.34 (m, 2H), 1.03 (m, 2H) and 0.85 (d, 3H, J=6.5Hz). LCMS m/z 487 [M+H].
실시예
94
3-
시아노
-N-(3-(1-(
사이클로펜탄카본일
)피페리딘-4-일)-1,4-
다이메틸
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
벤즈아미드의
제조
단계 1: 4-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5.25 g, 34 mmol), 벤젠설폰일 클로라이드(6.6 mL, 52 mmol), 트라이에틸아민(5.2 mL, 38 mmol) 및 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(420 mg, 3.4 mmol)을 혼합하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl로 세척한 후에, 포화 NaHCO3(aq)로 세척하고 상 분리기를 통해 여과하였다. 유기상을 증발시키고, 잔사를 2-프로판올로 마쇄하여 표제 생성물(7.76 g, 77%)을 수득하였다. MS m/z 293 [M+H].
단계 2: 4-클로로-5-니트로-1-(페닐설폰일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. 다이클로로메탄(60 mL) 중의 4-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5.0 g, 17 mmol)의 용액에 교반하면서 다이클로로메탄(30 mL) 중의 테트라부틸암모늄 니트레이트(7.8 g, 26 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 다이클로로메탄(30 mL) 중의 트라이플루오로아세트산 무수물(3.6 mL, 26 mmol)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 추가적 30분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 상을 분리하였다. 유기상을 건조하고 여과하고 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄 - 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물(3.2 g, 55%)을 수득하였다. MS m/z 338 [M+H].
단계 3: 4-메틸-5-니트로-1-(페닐설폰일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. 질소하에 다이옥산(12 mL) 중의 4-클로로-5-니트로-1-(페닐설폰일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.45 g, 10 mmol) 및 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐(0.18 g, 0.15 mmol)의 용액에 톨루엔 중의 트라이메틸알루미늄의 용액(2 M, 5.1 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 130℃로 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 주의: 가열시 급속한 압력의 증가. 혼합물을 가능한 가장 저속의 설정에서 가열해야 한다. 실온으로 냉각 후에, 반응 혼합물을 얼음(200 mL)에 부었다. 주의: 발열 반응! 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 상 분리기의 여과에 의해 건조하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄 - 에탄올로부터 재결정화하여 표제 생성물(2.54 g, 78%)을 수득하였다. LCMS: m/e 318 [M+H].
단계 4: 4-메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. 메탄올(150 mL) 중의 4-메틸-5-니트로-1-(페닐설폰일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(4.89 g, 15.4 mmol), 탄산 칼륨(4.26 g, 30.8 mmol) 및 모폴린(13.4 mL, 154 mmol)의 혼합물을 10분 동안 환류한 후에, 신속하게 빙욕에서 냉각하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 클로로폼(100 mL), 암모늄 클로라이드(saq, 100 mL) 및 물(25 mL)에 슬러리화하였다. 혼합물을 15분 동안 자성으로 교반한 후에, 3℃에서 주말 동안 냉장고에 방치하였다. 이어서, 혼합물을 유리 뷔흐너(Buchner) 깔때기(P3)를 통해 여과하고, 침전물을 물 및 클로로폼으로 세척한 후에, 진공하에 건조하였다. 침전물이 표제 화합물(2.61 g, 96%)이었다. LCMS: m/e 178 [M+H].
단계 5: 3-요오도-1,4-다이메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. 실온에서 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 99.7% EtOH의 2:1 혼합물(9 mL) 중의 4-메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(200 mg, 1.13 mmol)의 교반된 현탁액에 KOH(펠렛, 203 mg, 3.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 요오드(573 mg, 2.26 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 25분 동안 계속하였다. 탄산 칼륨(780 mg, 5.64 mmol) 및 요오도메탄(0.70 mL, 11.3 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반을 2.5시간 동안 계속하였다. 10% 수성 나트륨 바이설파이트(10 mL)를 적가하고, 이는 유기상과 수상 사이에 침전물을 야기하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 뷔흐너 깔때기를 통해 여과하고, 침전물을 물로 세척하고 진공하에 건조하여 순수한 표제 화합물(315 mg, 88%)을 수득하였다. LCMS: m/e 318 [M+H].
단계 6: tert-부틸 4-(1,4-다이메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트. 질소하에 3-요오도-1,4-다이메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(145 mg, 0.46 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(184 mg, 0.59 mmol), 탄산 칼륨(126 mg, 0.91 mmol) 및 Pd EnCat(상표) TPP30(팔라듐 아세테이트 및 트라이페닐포스핀, 폴리우레아 매트릭스에 마이크로캡슐화됨, 0,4 mmol Pd/g, 1.0/0.8 Pd/TPP; 35 mg)의 혼합물에 다이메톡시에탄(2.7 mL), 에탄올(0.7 mL) 및 물(0.7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 클로로폼으로 추출하고, 상을 상 분리기로 분리하고, 유기상을 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(이동상: 다이클로로메탄 중 1% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 88%)을 수득하였다. LCMS: m/e 373 [M+H].
단계 7: tert-부틸 4-(5-아미노-1,4-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복시레이트. 에탄올(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(1,4-다이메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(200 mg, 0.54 mmol), 암모늄 포메이트(406 mg, 6.4 mmol) 및 5% 활성탄 상의 팔라듐(30 mg)의 혼합물을 85℃에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 테플론 필터를 통해 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고 중탄산 나트륨(saq)으로 세척하고 상 분리기를 통해 여과하고, 유기상을 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다(수율을 측정하지 않음). LCMS: m/e 345 [M+H].
단계 8: tert-부틸 4-(5-(3-시아노벤즈아미도)-1,4-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복시레이트. tert-부틸 4-(5-아미노-1,4-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(185 mg, 0.54 mmol)의 매우 찬 용액에 트라이에틸아민(225 μL, 1.61 mmol)을 첨가한 후에, 3-시아노벤조일 클로라이드(116 mg, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 상 분리기를 통해 여과한 후에, 유기상을 증발시키고, 잔사를 분취 HPLC(선파이어(sunfire) 컬럼, 25 mL/분, 20 -> 100% 아세토니트릴, 0.05% 폼산 (aq), 40분의 구배 시간)로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 26%)을 수득하였다. LCMS: m/e 474 [M+H].
단계 9: 3-시아노-N-(1,4-다이메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드. 다이클로로메탄(1.5 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(3-시아노벤즈아미도)-1,4-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-카복시레이트(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(81 μL, 1.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(39 mg, 100%)을 수득하였다. LCMS m/z 374 [M+H].
단계 10: 3-시아노-N-(3-(1-(사이클로펜탄카본일)피페리딘-4-일)-1,4-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드. 다이메틸폼아미드(0.5 mL) 중의 3-시아노-N-(1,4-다이메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(20 mg, 0.06 mmol)의 용액에 사이클로펜탄카본일 클로라이드(14 mg, 0.11 mmol) 및 트라이에틸아민(29 μL, 0.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC(선파이어 컬럼)에 주입하고 용리(25 mL/분, 20 -> 50% 아세토니트릴, 0.05% 폼산 (aq), 30분의 구배 시간)하여 표제 화합물(11.4 mg, 46%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.7Hz), 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.78 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.24 (s, 1H), 4.71 (d, 1H, J=12.6Hz), 4.20 (d, 1H, J=13.1Hz), 3.80 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.12 (d, 1H, J=12.7Hz), 2.03 (d, 1H, J=13.8Hz) and 1.84-1.44 (m, 10H). LCMS m/z 470 [M+H].
실시예
95
(R)-3-
시아노
-N-(1,4-
다이메틸
-3-(1-(4,4,4-
트라이플루오로
-3-
하이드록시부타노일
)피페리딘-4-일)-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-5-일)
벤즈아미드의
제조
다이메틸폼아미드(0.5 mL) 중의 3-시아노-N-(1,4-다이메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드(20 mg, 0.06 mmol)의 용액에 (R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄산(17 mg, 0.11 mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(40 mg, 0.11 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(35 μL, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC(선파이어 컬럼)에 주입하고 용리하여(25 mL/분, 20 -> 50% 아세토니트릴, 0.05% 폼산 (aq), 30분의 구배 시간) 표제 화합물(13.7 mg, 50%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.83 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.62 (t, 1H, J=7.9Hz), 6.95 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.09 (m, 2H) and 1.58 (m, 2H). MS m/z 514 [M+H].
실시예
96
TR
-
FRET
에 의한
공활성제
점증 분석
본 발명의 화합물의 활성은 TR-FRET(시간-분해 형광 공명 에너지 전이) 분석에 의한 공활성제 점증에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 분석은 N-말단 6-히스티딘-태그된-RORC2 리간드 결합 도메인(6-His-RORC2 LBD)(이콜라이(E. coli)에서 발현되고 친화성 크로마토그래피레 의해 정제됨), 및 수용체 결합에 책임이 있는 LXXLL 콘센서스(consensus) 도메인을 함유하는 비오틴-공활성제 펩티드 SRC1-2(비오틴-아미노헥산산-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2; 서열 번호: 1) 사이의 상호작용에 기초한다. 이러한 상호작용은 유로퓸 표지된-항-His 항체(Ex. 337 nm, Em. 620 nm, 6His와 결합함) 및 스트렙타비딘-APC(Ex. 620 nm, Em. 665 nm, 비오틴에 결합함)의 첨가에 의해 검출된다. 수용체 및 공활성제가 서로 결합하는 경우, 샘플 상에 337 nm의 광을 비출시, 유로퓸은 인접 때문에(FRET) APC를 여기시키는 형광을 발산하고, 그 신호는 665 nm에서 측정된다. 오래 지속되는 유로퓸의 형광 발산 때문에, 오래가지 못하는 비특이적 형광이 관심 형광으로부터 시간-분해(TR)된다. 수용체 및 공활성제 펩티드의 상호작용의 억제제는 TR-FRET 신호 감소에 의해 검출된다.
구체적으로, 한 실시양태에서, 하기에 개요를 서술한 바와 같이 전술된 분석을 수행하였다. 분석은 흑색 폴리스티렌, 384-웰 플레이트에서 50.5 μL의 총 분석 부피로 수행하였다. 분석 완충제는 50 mM TRIS-HCL pH 7.5, 1 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 0.5 mg/mL 소혈청 알부민 및 5 mM 다이티오트레이톨을 함유하였다. 시약의 최종 농도는 6.3 nM RORC2 LBD, 200 nM SRC1-2, 50 nM 스트렙타비딘 APC, 1 nM 유로퓸-표지된 항-His 항체, 및 DMSO의 최종 농도가 1%(v/v)가 되도록 변하는 농도의 화합물이었다. 분석 단계는 하기와 같았다: (1) 500 μL 화합물을 100x 최종 농도에서 DMSO(시험 웰) 또는 단지 DMSO(억제 없음에 대한 대조군 웰)에 제공하는 단계; 및 (2) 수용체를 포함하거나(시험 웰) 수용체를 배제하는(최대 억제에 대한 대조군 웰) 50 μL 다른 분석 구성성분의 혼합물을 제공하는 단계.
분석 혼합물을 실온에서 3시간 동안 항온처리하고, 여기 필터 320, 발산 유로퓸 필터 615, 발산 APC 필터 665, 이색성 거울 D400/D630에서 엔비젼(EnVision) 2100 멀티라벨(Multilabel) 판독기(펄킨엘머 라이프 사이언시즈(PerkinElmer Life Sciences))에서 판독하였다.
TR-FRET 신호를 615 nm에 대한 665 nm의 비를 계산하여 결정하고, 본 발명의 화합물의 IC50 값을 투여량 반응 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
상기에 언급된 분석에 관련된 참고문헌은 문헌[Kallen et al. Structure, 2002, 10, 1697-1707]; [Stehlin et al. EMBO J 2001, 20, 5822-5831];및 [Zhou et al. Mol Endocrinol 1998, 12, 1594-1604]을 포함한다.
[표 1]
RORC2 FRET 데이터
실시예
97
Gal4
-
RORC2
활성
by
루시퍼라제
리포터에 의한
Gal4
-
RORC2
활성 분석
또한, 본 발명의 화합물의 활성은 루시퍼라제 리포터 Gal4-RORC2 활성 분석에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 Neuro2A 세포(HPACC로부터 입수된 뮤린 신경아세포종 세포주, 카탈로그 번호 89121404)를 Gal4-RORC2 LBD, 및 반딧불이 루시퍼라제를 함유하는 Gal4-반응하는 리포터 유전자(5xGAL4UAS-Luc3)를 함유하는 포유동물 발현 벡터(pM)로 일시적으로 형질감혐시킨다. Gal4-RORC2 LBD는 형질감염된 Neuro2a 세포에서 구성적으로 활성이어서 자극의 부재하에 강한 루시퍼라제 반응을 야기한다. RORC2 억제제로 처리시, 전사 반응은 감소되고, 반응의 감소의 규모는 억제제의 고유한 효험에 관련된 투여량-의존적이다.
구체적으로, 성장 배지를 MEM EBS w/o L-글루타민, 10%(v/v) FBS, 2 mM L-글루타민 및 1x 비-필수 아미노산(NEAA)으로 구성하였고; 시딩 배지를 MEM EBS w/o L-글루타민, w/o 페놀 레드, 4%(v/v) FBS, 2 mM L-글루타민, 1x NEAA, 1% 페니실린(10,000 U/mL)/스트렙토마이신(10,000 μg/mL)으로 구성하였고; 분석 배지를 MEM EBS w/o L-글루타민, w/o 페놀 레드, 4%(v/v) FBS, 2 mM L-글루타민, 1x NEAA, 1% 페니실린(10,000 U/mL)/스트렙토마이신(10,000 μg/mL)으로 구성하였다. 또한, Neuro2A 세포를 표준 조직 배양 절차를 사용하여 37℃ 및 5% CO2에서 가습된 챔버의 성장 배지에서 배양시켰다.
분석 제1일에, 세포를 시딩하고 형질감염시켰다. 구체적으로 Neuro2A 세포를 시딩 배지에 현탁화시키고 플라스미드, 및 OptiMEM I 환원된 혈정 배지(인비트로겐(InVitrogen))에 용해된 형질감염 시약과 혼합한 후에, 12,500 세포, 17,25 ng Gal4-Luc3, 5,75 ng의, 빈 pM 벡터('수용체 없는 대조군' 웰) 또는 pM-Gal4ROR감마-LBD, 및 0,11 μL 리포펙타민2000을 함유하는 40 μL/웰로 384-웰 플레이트(코닝(Corning), 흑색, 투병 바닥)에 시딩하였다.
분석 제2일에, 세포를 본 발명의 화합물로 처리하였다. 구체적으로, 처리를 세포의 시딩 및 형질감염 20 내지 24시간 후에 개시하였다. 본 발명의 화합물을 0.5%(v/v) DMSO를 5x 최종 분석 농도로 함유하는 분석 배지를 사용하는 384-웰 폴리프로필렌 플레이트에 계열 희석시켰다. 10 μL의 화합물(또는 '화합물 없는 대조군'에 대한 분석 배지에서 0.5% DMSO)을 최종 분석 부피가 50 μL이고 최종 DMSO 농도가 0.1%(v/v)이도록 희석 플레이트로부터 384-포맷 세포 플레이트로 옮긴 후에, 37℃ 및 5% CO2에서 가습된 챔버에서 20 내지 24시간 동안 항온처리하였다.
분석 제3일에, 발광을 측정하고, 결과를 분석하였다. 구체적으로 10 μL의 스테디라이트 플러스(SteadyLite Plus) 시약(펄킨 엘머)를 각각의 웰에 첨가하였다. 세포 플레이트를 실온에서 15분 동안 어둠에서 항온처리한 후에, 마이크로베타 트라이럭스(MicroBeta Trilux)(월랙(Wallac)) 상에 발광을 판독하였다. 시험된 화합물의 IC50 값을 투여량 반응 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
상기에 언급된 분석에 관련된 참고문헌은 문헌[Stehlin-Gaon et al. Nature Structural Biology 2003, 10, 820-825]; [Wang et al. J Biol Chem. 2010, 285(7), 5013-5025]; 및 [Kumar et al. Mol Pharmacol. 2010, 77(2), 228-36]을 포함한다.
실시예
98
인간
Th17
세포로부터
IL
-17 생산 분석
또한, 본 발명의 화합물의 활성은 인간 Th17 세포로부터 IL-17 생산 분석에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 이 분석은 화합물에 의한 IL-17 생산, T 헬퍼 17(Th17) 세포의 시그니쳐 시토킨의 의 봉쇄를 측정한다. 정제된 인간 CD4+ T 세포를 항-CD3 + 항-CD28로 자극하고 다양한 농도의 화합물의 부재 또는 존재하에 Th17로 분화를 유발하는 시토킨 칵테일과 함께 항온처리한다. 6일 후에, IL-17A 농도를 ELISA 키트(MSD)를 사용하여 세포 배양 상청액에서 측정한다.
인간 CD4+ T 세포의 제조. CD4+ T 세포를 음성 선택에 의한 건강한 기여자(메사추세츠 종합 병원(Massachusetts General Hospital)으로부터 섭외)로부터의 버피 코트로부터 하기 절차로 정제하였다: 25 mL의 혈액을 1 mL의 Rosette Sep CD4+ T 세포 풍부 칵테일(스팀셀 테크놀로지스(StemCell Technologies))과 혼합한 후에, 14 mL의 피콜 파크 플러스(Ficoll Paque Plus)(애머샴 지이 헬쓰케어(Amersham GE Healthcare))의 층을 적용한 후에, 1200 g에서 20분 동안 실온에서 원심분리하였다. 이어서, 피콜 층을 채취하고 2%(v/v) 소태아혈청을 함유하는 인산염 염수 완충제로 세척하고, 세포를 10%(v/v) 소태아혈청 및 10%(v/v) DMSO를 함유하는 RPMI 배지에 재현탁화시고 냉동시키고 사용될 때까지 LN2에서 저장하였다.
분석 제1일에, 107 CD4+ T 세포를 함유하는 바이알을 신속하게 37℃ 수욕에서 해동하고 즉시 20 mL X-Vivo 15 배지(론자(Lonza))로 옮기고 6분 동안 300xg에서 회전시키고, 상청액을 폐기하고, 생성된 펠렛을 106 세포/mL로 50 mL 신선한 X-Vivo 15 배지에 재현탁화시킨 후에, 37℃ 및 5% CO2에서 가습된 챔버의 조직 배양 용기에 밤새 저장하였다. 본 발명의 화합물의 계열 희석을 10x 최종 농도에서 3%(v/v) DMSO을 함유하는 X-Vivo15 배지에 제조하였다.
분석 제2일에, 384-웰 조직 배양 플레이트를 10 μg/mL 항-hCD3(이바이오사이언스(eBioscience))를 사용하여 50 μL/웰로 코팅하였다. 37℃에서 2시간 후에, 상청액을 폐기하고, 코팅된 플레이트를 멸균 조직 배양 후드에 저장하였다.
25 ng/mL hIL-6(페프로테크(Peprotech)), 5 ng/mL hTGF베타1(페프로테크), 12.5 ng/mL IL-1베타(페프로테크), 25 ng/mL hIL-21, 25 ng/mL hIL-23(알앤디 시스템즈(R&D Systems)) 및 1 ug/mL 항-hCD28(이바이오사이언스)을 X-Vivo 15 배지에서 혼합함으로써 시토킨 + 항-CD28 칵테일을 제조하였다. CD4+ 세포를 갖는 시토킨 + 항-CD28 칵테일을 칵테일이 10-배 희석되고 세포 밀도가 0.22 x 106/mL이도록 제조하였다. 혼합물을 1시간 동안 37℃에서 항온처리하였다.
상기에 언급된 바와 같이 제조된 항-hCD3 코팅된 플레이트에 웰 마다 90 μL(20,000 세포)를 제공하였다.
10 uL 10x 화합물을 이전에 제조된 화합물 플레이트로부터의 웰 마다 첨가한 후에(최종 DMSO=0.3%), 37℃ 및 5% CO2에서 가습된 챔버의 조직 배양 용기에서 6일 동안 항온처리하였다.
분석 제6일에, 10 uL의 상척액에 IL-17A의 생산을 제조업자의 프로토콜에 따라 384w hIL17 MSD 플레이트를 사용하여 샌드위치 ELISA에 의해 결정하였다. 측정을 동일한 제조업자의 섹터 이미저(Sector Imager) 6000에서 수행하였다. 기구로부터의 신호 단위를 주지된 양의 IL-17A를 사용하는 검정 곡선을 사용하여 pg/mL로 전환하였다. 시험 화합물의 IC50 값을 투여량 반응 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
상기에 언급된 분석에 관련된 참고문헌은 문헌[Yang et al. Nature 2008, 454, 350-352]이다.
실시예
99
초항원
-유도된
Th17
시토킨
생산의 억제
"초항원"으로 지칭되는 외독소는 가장 강력한 T 세포 활성제이다. 초항원은 세포내 처리없이 세포 표면의 주조직 적합성 복합체(MHC) 분자에 결합한다. 이들은 항원 특이성에 무관하게 T 세포 수용체를 통해 T 세포를 자극한다. 그러므로, 종래의 항원에 대한 낮은 T 세포 빈도와 대조적으로 박테리아 초항원은 큰 풀의 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 활성화시킬 수 있다. CD4+ T 세포는 각각의 시토킨 분피 프로필에 기초하여 다양한 하위세트(Th0, Th1, Th2, Th17)로 분류될 수 있다. Th0 세포는 자극시 주로 IL-2를 생산하는 비수임 천연 전구체 세포이다. 활성화시 Th0 세포는 국소 시토킨 환경에 따라 Th1, Th2, 또는 Th17 하위세트로 분화될 수 있다. Th1 세포는 주로 Inf-γ를 생산한다; Th2 세포는 IL-4, IL-5 및 IL-13을 생산하고, Th17 세포는 IL-17 및 IL-22를 생산한다. 종래의 면역 반응 동안, T 헬퍼 하위세트의 분화는 몇 일에 걸쳐 발생한다. 마우스의 초항원 생체내 모델에서, 초항원의 주사는 단지 6시간 후에 상이한 Th 하위세트의 다양한 시토킨(즉, IL-2, IL-4, Inf-γ, IL-17)의 신속한 전사 및 번역을 촉발한다. 초항원 자극 전에 동물에게 제공된 RORγt 억제제는 다른 Th 하위세트(Th0, Th1, Th2)의 시토킨 프로필에 영향을 주지 않고 Th17 시토킨 프로필을 손상시킬 수 있다. 모델은 약 8주령의 C57BL/6, Balb/c 또는 C3H/HeJ 마우스를 사용하고, 이는 화합물의 약동학적(PK) 프로필을 기준으로 실험일(제0일)에 초항원 주사 1 내지 2시간 전에 화합물을 경구 투여받는다. 임의적 투여량이 초항원 주사 전에(제1-일) 제공되어 필요에 따라 반응을 추가로 억제할 수 있다. C57BL/6 및 Balb/c 마우스는 약 25 mg/마우스 D-갈락토사민을 사용한 복강내 초항원 주사 1시간 전에 감작화될 것이다(C3H/HeJ 마우스는 감작화가 필요없다). 문헌을 근거로, 초항원은 전형적으로 복강내 10 μg/마우스로 제공된다. 마우스는 3시간에 RNA 분석을 위해 또는 6시간 이내에 시토킨 분석을 위해 희생될 것이다.
상기에 언급된 분석에 관련된 참고 문헌은 문헌[Rajagopalan, G. et. al. Physiol Genomics 2009, 37, 279]이다.
실시예
100
이미퀴모드
분석
상업적으로 입수가능한 5% 이미퀴모드(IMQ) 크림(3M 파마슈티컬즈(3M Pharmaceuticals))을 각각의 실험 마우스의 뒤쪽 우편의 귀에 연이어 2일 동안 적용한다. 대조군 마우스를 상업적으로 입수가능한 비히클 크림으로 유사하게 처리한다. 이어서, 4일 동안, 실험 마우스에 RORγt 억제제를 투여하고, 대조군 마우스를 비히클로 투여한다. 귀 두께를 매일 디지털 측미계로 측정한다. 조직, 예컨대 귀 및 스핀(speen)을 RNA 분석을 위해 제5일에 채취한다. 또한, 귀 팽윤 및 혈청 측정을 수행한다.
본 분석의 양상을 기재하는 참고문헌은 문헌[Van der Fits, L. et al. J. Immunol. 2009, 182(9), 5836-45]; [Van Belle, A.B. et al. J Immunol. 2012, 188(1), 462-9]; [Cai, Y. et al. Immunity 2011, 35(4), 596-610]; [Fanti, P.A. et al. Int. J. Dermatol. 2006, 45(12), 1464-5]; [Swindell, W.R. et al. PLoS One 2011, 6(4), e18266]; 및 [Roller, A. et al. J. Immunol. 2012, 189(9), 4612-20]을 포함한다.
참고문헌 포함
본원에 언급된 모든 출판물, 특허 및 특허출원은 각각의 개별적 출판물, 특허 또는 특허출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 포함된 것으로 지시된 정도와 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
Claims (24)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
Y는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R1은 (C1-C6)알킬이고;
X는이고;
R2는 시아노로 치환된 페닐 또는 피리딘이고;
W는 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬로 임의적으로 치환된이고;
R3는 -C(=O)R4이고;
R4는 할로, (C1-C4)알킬, 하이드록시 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴이다. - 삭제
- 제1항에 있어서,
R1이 메틸인, 화합물. - 제3항에 있어서,
Y가 수소 또는 메틸인, 화합물. - 삭제
- 제4항에 있어서,
X가인, 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제6항에 있어서,
W가
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제6항에 있어서,
W가인, 화합물.
- 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물로서,
류마티스성 관절염, 건선, 만성 대숙주성 이식편병, 급성 대숙주성 이식편병, 크론병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루프스, 복강 스프루, 특발성 혈전성 혈소판감소성 자반병, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 경피증, 궤양성 대장염, 천식, 상피 과형성, 연골 염증, 골 퇴화, 관절염, 소아 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 소수관절증성 소아 류마티스성 관절염, 다관절성 소아 류마티스성 관절염, 전신 발병 소아 류마티스성 관절염, 소아 강직성 척수염, 소아 장 질환성 관절염, 소아 레터 증후군, SEA 증후군, 소아 피부 근염, 소아 건선성 관절염, 소아 경피증, 소아 전신 홍반성 루프스, 소아 맥관염, 소수관절증성 류마티스성 관절염, 다관절성 류마티스성 관절염, 전신 발병 류마티스성 관절염, 강직성 척수염, 장 질환성 관절염, 반응성 관절염, 레터 증후군, 피부 근염, 건선성 관절염, 맥관염, 근염, 다발성 근염, 피부 근염, 골관절염, 결절성 다발성 동맥염, 베게너 육아종증, 동맥염, 류마티스성 다발성 근통, 우육종증, 경화증, 원발 담즙성 경화증, 경화성 담관염, 피부염, 죽상 경화증, 스틸병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 길리안-바르병, 제I형 당뇨병, 그레이브즈병, 에디슨병, 레이노 현상, 자가면역 간염, 건선성 상피 과형성, 병원성 림프구의 활성에 관련되거나 이로부터 발생하는 면역 장애, 비감염성 포도막염, 베체트병 또는 보그트-고야나기-하라다 증후군의 치료를 위한, 약학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
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- 삭제
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- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
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