RS57618B1 - Heterobicikloaril rorc2 inhibitori i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

Heterobicikloaril rorc2 inhibitori i postupci za njihovu upotrebu

Info

Publication number
RS57618B1
RS57618B1 RS20181058A RSP20181058A RS57618B1 RS 57618 B1 RS57618 B1 RS 57618B1 RS 20181058 A RS20181058 A RS 20181058A RS P20181058 A RSP20181058 A RS P20181058A RS 57618 B1 RS57618 B1 RS 57618B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
mmol
mixture
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20181058A
Other languages
English (en)
Inventor
James Robert Blinn
Andrew Christopher Flick
Göran Mattias Wennerstål
Peter Jones
Neelu Kaila
James Richard Kiefer Jr
Ravi G Kurumbail
Scot Richard Mente
Marvin Jay Meyers
Mark Edward Schnute
Atli Thorarensen
Li Xing
Edouard Zamaratski
Christoph Wolfgang Zapf
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS57618B1 publication Critical patent/RS57618B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
POREKLO PRONALASKA
[0001] Objavljeno je da retinoid-povezani orfan receptori (ROR) imaju važnu ulogu u brojnim biološkim procesima. Naučna istraživanja povezana sa svakim od retinoid-povezanih orfan receptora RORα, RORβ i RORγ su opisana u liteteraturi. Nastavak istraživanja u ovoj oblasti je stimulisan mogućnošću razvoja novih terapeutskih sredstava za lečenje medicinskih poremećaja povezanih sa aktivnošću retinoid-povezanih orfan receptora.
[0002] Objavljeno je da se RORγ u visokoj koncentraciji ekspresuje u različitim tkivima, kao što su timus, bubrezi, jetra, mišići i neka masna tkiva. Identifikovana su dva izooblika RORγ i označeni su kao γ1 i γ2 (takođe označen kao RORγt). Objavljeno je da se ekspresija γ2 izooblika pojavljuje u, na primer, dvostruko pozitivnim timocitima. Smatra se da jedinjenja sposobna da moduliraju aktivnost RORyt obezbeđuju terapeutsku korist u tretmanu više medicinskih poremećaja, uključujući imune i inflamatorne poremećaje.
[0003] Brojni imuni i inflamatorni poremećaji nastavljaju da ugrožavaju milione pacijenata širom sveta. Postignut je veliki napredak u lečenju ovih poremećaja. Međutim, savremene terapije ne obezbeđuju zadovoljavajuće rezultate za sve pacijente zbog, na primer, štetnih neželjenih efekata ili nedovoljne efikasnosti. Tretmani imunih i inflamatornih poremećaja variraju u zavisnosti od određenog medicinskog poremećaja i često uključuju upotrebu imunosupresivnih lekova. U nekim slučajevima, mogu da se primene hirurgija (na primer, splenektomija), plazmafereza ili zračenje.
[0004] Jedan od primera imunog poremećaja kome je potrebna bolja terapija je psorijaza. Psorijaza je inflamatorna bolest povezana sa T-ćelijama koja se javlja kod približno 2% do 3% odraslih i ima značajan negativan uticaj na kvalitet života pacijenata obolelih od ovog poremećaja. Plakovi izazvani psorijazom mogu da budu bolni i vizuelno neprijatni. U pokušajima lečenja psorijaze su razvijeni različiti terapeutski preparati. Međutim, tradicionalne terapije za psorijazu često imaju toksična neželjena dejstva.
[0005] WO2012/139775 otkriva neke pirolo sulfonamide kao modulatore za orfan nuklearni receptor RORγ. WO2012064744 otkriva neke heterociklične sulfonamide kao inhibitore RORγ.
[0006] U skladu sa tim, postoji potreba za unapređenjem tretmana za psorijazu kao i za druge imune i inflamatorne poremećaje. Ovaj pronalazak zadovoljava ovu potrebu i obezbeđuje i druge prednosti povezane sa tim.
KRATAK SADRŽAJ
[0007] Ovaja pronalazak obezbeđuje jedinjenja i farmaceutske kompozicije. Takođe su otkriveni postupci za inhibiciju aktivnost RORγ i/ili redukciju količine IL-17 u subjektu i postupci za lečenje različitih medicinskih poremećaja upotrebom ovih jedinjenja. Preciznije, jedan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja predstavljena Formulom II:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove farmaceutski prihvatljive solvate; pri čemu su R<1>, X, Y i W kako je definisano u delu Detaljan Opis.
[0008] Takođe je otkriven postupak za lečenje subjekta koji pati od medicinskog poremećaja. Postupak uključuje primenu na subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kako je opisano u delu Detaljan Opis. Veliki broj poremećaja može da se tretira korišćenjem ovde opisanih jedinjenja. Na primer, ovde opisana jedinjenja mogu da se koriste za lečenje imunog poremećaja ili inflamatornog poremećaja, kao što su reumatoidni artritis, psorijaza, hronično oboljenje graft-protivdomaćina, akutno oboljenje graft-protiv-domaćina, Kronova bolest, inflamatorno oboljenje creva, multiple skleroza, sistemski eritematozni lupus, cilijačni poremećaj, idiopatska trombocitopenična trombocitna purpura, miastenija gravis, Sjogren-ov sindrom, skleroderma, ulcerativni kolitis, astma, epidermalna hiperplazija i drugi medicinski poremećaji koji su ovde opisani.
DETALJAN OPIS
[0009] Pronalazak obezbezbeđuje jedinjenja, farmaceutske kompozicije i terapeutsku upotrebu tih jedinjenja i farmaceutskih kompozicija. Takođe su otkriveni postupci za inhibiciju aktivnosti RORγ i/ili redukciju količine IL-17 u subjektu. Primena ovog pronalaska uključuje, ukoliko nije drugačije navedeno, uobičajene tehnike organske hemije, farmakologije, molekularne biologije (uključujući rekombinantne tehnike), biologije ćelija, biohemije i imunologije. Ovakve tehnike su opisane u literaturi kao što su "Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); "Handbook of experimental immunology" (D.M. Weir & C.C. Blackwell, eds.); "Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel i saradnici, eds., 1987 i periodic updates); i "Current protocols in immunology" (J.E. Coligan i saradnici, eds., 1991).
[0010] Različiti aspekti pronalaska su niže dati u odeljcima; međutim, aspekti pronalaska opisani u određenom odeljku ne treba da budu ograničavajući za bilo koji određeni odeljak. Osim toga, kada promena nije praćena definicijom, zadržava se prethodna definicija promene.
Definicije
[0011] Treba razumeti da su prethodno dat opšti opis i niže dat detaljan opis samo primeri i objašnejnja i da se ne ograničavaju na bilo koji predmet za koji se traži zaštita. U ovoj aplikaciji, upotreba jednine uključuje i množinu, ukoliko nije posebno drugačije navedeno. Treba da se navede da se, kada se koristi u specifikaciji i pratećim patentnim zahtevima, neodređeni članovi za oblike jednine odnose i na množinu, ukoliko iz konteksta nije jasno naglašeno drugačije. U ovoj prijavi, upotreba "ili" označava "i/ili" ukoliko nije drugačije navedeno. Osim toga, upotreba naziva "uključujući" kao i drugih oblika kao što su "uključuje", "uključuju," i "uključena," nije ograničavajuća.
[0012] Jasno je da ovde opisani postupci i kompozicije nisu ograničeni na određenu metodologiju, protokole, ćelijske linije, konstrukcije i reagense koji su ovde opisani i kao takvi mogu da variraju. Takođe je jasno da je ovde korišćena terminologija samo u svrhu opisa određenih otelotvorenja i nema za cilj da ograniči okvir ovde opisanih postupaka i kompozicija, koji će biti ograničeni samo pratećim patentnim zahtevima.
[0013] Hemijski nazivi, uobičajeni nazivi i hemijske strukture mogu da se koriste kao sinonimi za opis iste strukture. Ukoliko se za hemijsko jedinjenje koriste i hemijska struktura i hemijski naziv, i podjednako egzistira između strukture i naziva, predominantna je struktura.
[0014] "ROR" se odnosi na orfan receptor povezan sa receptorom retinoidne kiseline. Postoje tri oblika ROR, ROR-α, β i -γ i svaki je enkodiran odvojenim genom (RORA, RORB i RORC, tim redom). Postoje dva subtipa RORC: 1 i 2. Subtip 2 se takođe naziva "t". Humani RORC gen se takođe naziva TOR; RORG; RZRG; NRIF3; i RZR-GAMA. Humani protein RORC se takođe naziva nuklearni receptor ROR-gama; nuklearni receptor RZR-gama; retinoinska kiselina-vezujući receptor gama; retinoid-povezani orfan receptor gama; RAR-povezani orfan receptor C, izooblik a; RAR-povezani orfan nuklearni receptor varijanta 2; nuklearni receptor subfamilija 1 grupa F član 3. Kako se ovde koristi, "RORγ" i "RORC2" se koriste kao međusobno zamenljivi da označe protein iz RORC subtip 2 gena.
[0015] Kako se ovde koristi, naziv "modulator" se odnosi na jedinjenje koje menja aktivnost molekule. Na primer, modulator može da dovede do povećanja ili smanjenja u magnitudi neke aktivnosti molekule u poređenju sa magnitudom aktivnosti bez prisustva modulatora. U nekim otelotvorenjima, modulator je inhibitor koji smanjuje magnitudu jedne ili više aktivnosti molekule. U nekim otelotvorenjima, inhibitor potpuno sprečava jednu ili više aktivnosti molekule. U nekim otelotvorenjima, modulator je aktivator koji povećava magnitudu najmanje jedne aktivnosti molekule. U nekim otelotvorenjima, prisustvo modulatora dovodi do aktivnosti koje nema kada nema modulatora.
[0016] Naziv "heteroatom" se odnosi na atom koji je različit od ugljenika ili vodonika.
Heteroatomi su obično nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora, azota, silicijuma i fosfora, ali nisu ograničeni na ove atome. U otelotvorenjima u kojima je prisutno dva ili više heteroatoma, dva ili više heteroatoma mogu da budu međusobno isti ili neki ili svi od dva ili više heteroatoma mogu da budu međusobno različiti.
[0017] Naziv "alkil" se odnosi na ravan ili račvast lanac zasićenog hidrokarbil supstituenta (to jest, supstituent dobijen od ugljovodonika uklanjanjem vodonika) koji sadrži od jedan do deset atoma ugljenika. U primere ovakvih supstituenata spadaju metil, etil, propil (uključujući n-propil i izopropil), butil (uključujući n-butil, izobutil, sec-butil i terc-butil), pentil, izoamil, heksil i slično. Nazivi "haloalkil" i "haloalkoksi" uključuju alkil i alkoksi strukture, tim redom, u kojima je najmanje jedan vodonik zamenjen sa atomom halogena. U nekim otelotvorenjima u kojima je dva ili više atoma vodonika zamenjeno sa atomima halogena, atomi halogena su svi međusobno isti. U drugim otelotvorenjima u kojima je dva ili više atoma vodonika zamenjeno sa atomima halogena, atomi halogena nisu međusobno svi isti.
[0018] Naziv "fluoroalkil," kako se ovde koristi, se odnosi na alkil grupu u kojoj je najmanje jedan vodonik zamenjen sa atomom fluora. U primere fluoroalkila spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3i slično.
[0019] Naziv "cikloalkil" se odnosi na karbociklični supstituent dobijen uklanjanjem atoma vodonika iz zasićene karbociklične molekule i koja ima tri do deset atoma ugljenika.
Cikloalkil može da bude pojedinačni prsten, koji obično sadrži od 3 do 6 atoma u prstenu. U primere cikloalkila spadaju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Alternativno, cikloalkil može da bude od 2 ili 3 zajedno spojena prstena, kao što su biciklo[4.2.0]oktan i dekalinil i može takođe da se označi kao "bicikloalkil".
[0020] Naziv "aril" se odnosi na aromatični supstituent koji sadrži jedan prsten ili dva ili tri spojena prstena. Aril supstituent može da ima šest do osamnaest atoma ugljenika. Kao primer, aril supstituent može da ima šest do četrnaest atoma ugljenika. Naziv "aril" može da se odnosi na supstituente kao što su fenil, naftalenil, antracenil i fenantrenil.
[0021] U nekim slučajevima, broj atoma u cikličnom supstituentu koji sadrži jedan ili više heteroatoma (to jest, heteroaril ili heterocikloalkil) je označen prefiksom "A-B člani", pri čemu je A minimalni a B je maksimalan broj atoma koji formiraju ciklični deo supstituenta. Prema tome, na primer, 5- do 8-člani heterocikloalkil se odnosi na heterocikloalkil koji sadrži od 5 do 8 atoma, uključujući jedan ili više heteroatoma, u cikličnom delu heterocikloalkila.
[0022] Naziv "hidroksi" ili "hidroksil" se odnosi na OH.
[0023] Naziv "cijano" (takođe označen kao "nitril") označava CN.
[0024] Naziv "tio" označava S.
[0025] Nazivi "halogen" i "halo" se odnose na fluor (koji može da se označi kao F), hlor (koji može da se označi kao Cl), brom (koji može da se označi kao Br) ili jod (koji može da se označi kao I). U jednom otelotvorenju, halogen je hlor. U drugom otelotvorenju, halogen je fluor. U narednom otelotvorenju, halogen je brom.
[0026] Nazivi "heterocikloalkil" i "heterociklil" se koriste kao međusobno zamenljivi i odnose se na supstituent dobijen uklanjanjem atoma vodonika ili zasićene ili delimično zasićene strukture prstena koji sadrži ukupno od 4 do 14 atoma u prstenu od kojih je najmanje jedan od atoma prstena heteroatom (to jest, kiseonik, azot ili sumpor), a preostali atomi prstena mogu nezavisno da budu izabrani iz grupe koja sadrži ugljenik, kiseonik, azot i sumpor. Na primer, kako se ovde koristi, naziv "4- do 10-člani heterocikloalkil" označava da je supstituent pojedinačni prsten sa ukupno 4 do 10 članova. Heterocikloalkil može alternativno da uključi 2 ili 3 prstena spojena zajedno, pri čemu najmanje jedan od tih prstena sadrži heteroatom kao atom prstena (to jest, azot, kiseonik ili sumpor). U grupi koja ima heterocikloalkil supstituent, atom prstena heterocikloalkil supstituenta koji je vezan za grupu može da bude jedan od heteroatoma, ili može da bude atom ugljenika prstena, gde atom ugljenika prstena može da bude u istom prstenu kao heteroatom(i) ili gde atom ugljenika prstena može da bude u različitom prstenu od heteroatoma, Isto tako, ukoliko je heterocikloalkil supstituent dalje supstituisan sa grupom ili supstituentom, grupa ili supstituent mogu da budu vezani za heteroatom(e) ili može da bude vezan za atom ugljenika prstena gde atom ugljenika prstena može da bude u istom prstenu kao najmanje jedan heteroatom ili gde atom ugljenika prstena može da bude u različitom prstenu od heteroatoma.
[0027] Naziv "heteroaril" se odnosi na supstituent dobijen uklanjanjem vodonika iz strukture aromatičnog prstena koji sadrži od 5 do 14 atoma u prstenu, pri čemu je najmanje jedan od atoma prstena heteroatom (to jest, kiseonik, azot ili sumpor), a preostali atomi prstena su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži ugljenik, kiseonik, azot i sumpor. Heteroaril može da bude pojedinačni prsten ili 2 ili 3 spojena prstena. U primere heteroaril supstituenata spadaju ali bez ograničenja na: supstituenti 6-članog prstena kao što su piridil, pirazil, pirimidinil i piridazinil; supstituenti 5-članog prstena kao što su triazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- ili 1,3,4-oksadiazolil i izotiazolil; supstituenti 6/5-članog spojenog prstena kao što su benzotiofuranil, izobenzotiofuranil, benzizoksazolil, benzoksazolil, purinil i antranilil; i supstituenti 6/6-članog spojenog prstena kao što su hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil i 1,4-benzoksazinil. U grupi koja ima heteroaril supstituent, atom prstena heteroaril supstituenta koji je vezan za grupu može da bude najmanje jedan heteroatom ili množe da bude atom ugljenika prstena, pri čemu atom ugljenika prstena može da bude u istom prstenu kao najmanje jedan heteroatom ili atom ugljenika prstena može da bude u različitom prstenu od najmanje jednog heteroatoma. Isto tako, ukoliko je heteroaril supstituent dalje supstituisan sa grupom ili supstituentom, grupa ili supstituent može da bude vezan za heteroatom ili može da bude vezan za atom ugljenika prstena, pri čemu atom ugljenika prstena može da bude u istom prstenu kao heteroatom(i) ili atom ugljenika prstena može da bude u različitom prstenu od heteroatoma. Naziv "heteroaril" takođe uključuje piridil N-okside i grupe koje sadrže piridin N-oksid prsten.
[0028] Ova specifikacija koristi nazive "supstituent," "radikal," i "grupu" kao međusobno zamenljive.
[0029] Ukoliko je grupa supstituenata zbirno opisana kao opciono supstituisana sa jednim ili više od nabrojanih supstituenata, grupa može da uključi (1) supstituente koji ne mogu da se supstituišu, (2) supstituente koji mogu da se supstituišu ali nisu supstituisani sa opcionim supstituentima i/ili (3) supstituente koji mogu da se supstituišu i koji su supstituisani sa jednim ili više od opcionih supstituenata.
[0030] Ukoliko je supstituent opisan tako da "može da se supstituiše" ili da je opciono supstituisan sa do određenog broja supstituenata različitih od vodonika, takav supstituent može da bude ili (1) ne supstituisan; ili (2) supstituisan sa do određenog broja supstituenata različitih od vodonika ili do maksimalnog broja položaja na supstituentu koji mogu da se supstituišu, koji god je manji. Prema tome, na primer, ukoliko je supstituent opisan kao heteroaril opciono supstituisan sa do 3 supstituenta različita od vodonika, tada će bilo koji heteroaril sa manje od 3 položaja koji mogu da se supstituišu biti opciono supstituisan samo sa brojem supstituenata različitim od vodonika koliko heteroaril ima položaja koji mogu da se supstituišu. Kao ilustracija, tetrazolil (koji ima samo jedan položaj koji može da se supstituiše) će da bude opciono supstituisan sa jednim supstituentom različitim od vodonika. Kao dalja ilustracija, ukoliko je amino azot opisan da je opciono supstituisan sa do 2 supstituenta različita od vodonika, tada će azot da bude opciono supstituisan sa do 2 supstituenta različita od vodonika ukoliko je amino azot primarni azot dok će amino azot da bude opciono supstituisan samo sa jednim supstituentom različitim od vodonika, ukoliko je amino azot sekundarni azot.
[0031] Prefiks vezan za multi-radikalni supstituent se primenjuje samo za prvi radikal. Kao ilustracija, naziv "alkilcikloalkil" sadrži dva radikala: alkil i cikloalkil. Prema tome, (C1-C6) prefiks na (C1-C6)alkil(C3-C10)cikloalkil označava da alkil radikal alkilcikloalkila sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika; (C1-C6)-prefiks ne opisuje cikloalkil radikal. Kao dalja ilustracija, prefiks "halo" u haloalkoksialkil pokazuje da je samo alkoksi radikal alkoksialkil supstituenta supstituisan sa jednim ili više halogen supstituenata. Ukoliko se supstitucija halogenom dešava samo na alkil radikalu, supstituent će da bude opisan kao "alkoksihaloalkil." Ukoliko se supstitucija halogenom dešava i na alkil radikalu i na alkoksi radikalu, supstituent će da bude opisan kao "haloalkoksihaloalkil."
[0032] Kako se ovde koristi, jedinjenja Formule II mogu da se označe kao "jedinjenje(a) iz pronalaska." Ovi nazivi su takođe definisani da obuhvate sve oblike Formule II uključujući hidrate, solvate, izomere, kristalne i amorfne oblike, izomorfe, polimorfe i njihove metabolite. Na primer, jedinjenja Formule II i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da egzistiraju u nesolvatnim i solvatnim oblicima. Kada je rastvarač ili voda čvrsto vezana, kompleks će da ima dobro definisanu stehiometriju nezavisno od vlažnosti. Međutim, kada je rastvarač ili voda slabo vezan, kao kod kanalnih solvata i higroskopnih jedinjenja, sadržaj vode/rastvarača će da zavisi od vlažnosti i uslova sušenja. U tim slučajevima, stehiometrija ne može da bude norma.
[0033] "Metabolit" ovde otkrivenog jedinjenja je derivat tog jedinjenja koji se formira kada se jedinjenje metaboliše. Naziv "aktivni metabolit" se odnosi na biološki aktivan derivat jedinjenja koji se formira kada se jedinjenje metaboliše. Naziv "metabolisano," kako se ovde koristi, se odnosi na zbir procesa (uključujući, ali bez ograničenja samo na, reakcije hidrolize i reakcije katalizovane enzimima, kao što su reakcije oksidacije) kojima se određena supstanca menja od strane organizma. Prema tome, enzimi mogu da produkuju specifične strukturne alternacije jedinjenja. Na primer, citohrom P450 katalizuje različite oksidativne i reduktivne reakcije dok uridin difosfat glukuronil transferaze katalizuju transfer aktivirane molekule glukuronske kiseine u aromatične alkohole, alifatične alkohole, karboksilne kiseline, amine i slobodne sulfhidril grupe. Dodatne informacije o metabolizmu mogu da se nađu, na primer u Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Metaboliti ovde otkrivenih jedinjenja mogu da se identifikuju ili primenom jedinjenja na domaćinu i analizom uzoraka tkiva domaćina ili inkubacijom jedinjenja sa hepatičnim ćelijama in vitro i analizom nastalih jedinjenja. Oba postupka su dobro poznata u tehnici. Metaboliti jedinjenja mogu da se formiraju oksidativnim procesima i odgovaraju odgovarajućem jedinjenju koje sadrži hidroksilnu grupu. Takođe je otkriveno jedinjenje koje se metaboliše u farmakološki aktivne metabolite.
[0034] Takođe je otkriveno da ovde opisana jedinjenja mogu da se izrade kao prolekovi. "Prolek" se odnosi na sredstvo koje se in vivo konvertuje u osnovni lek. Prolekovi su često korisni zbog toga što u nekim situacijama mogu da budu lakši za primenu nego osnovni lek. Na primer, mogu da budu bioraspoloživi pri oralnoj primeni dok osnovni lek nije. Prolek može takođe da ima poboljšanu rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijama u odnosu na osnovni lek. Kao primer, bez ograničenja, prolek bi bilo ovde opisano jedinjenje koje se primenjuje kao estar ("prolek") da se obezbedi transmitalni prolaz kroz ćelijsku membranu kada je rastvorljivost u vodi štetna za mobilnost, ali koji se nakon toga metabolički hidrolizuje u karboksilnu kiselinu, aktivni oblik, kada uđe u ćeliju gde je rastvorljivost u vodi korisna.
Naredni primer proleka može da bude kratki peptid (poliaminokiselina) vezan za kiselu grupu gde se peptid metaboliše da se oslsobodi aktivni deo. Takođe je otkriveno da se, nakon primene in vivo, prolek hemijski konvertuje u biološki, farmaceutski ili terapeutski aktivni oblik jedinjenja. Takođe je otkriven prolek koji se enzimatički metaboliše preko jedne ili više faza ili procesa u biološki, farmaceutski ili terapeutski aktivni oblik jedinjenja. Za izradu proleka, farmaceutski aktivno jedinjenje se modifikuje tako da se aktivno jedinjenje regeneriše nakon in vivo promene. Prolek može da se oblikuje da se izmeni metabolička stabilnost ili karakteristike transporta leka, da se maskiraju neželjeni efekti ili toksičnost, da se poboljša ukus leka ili izmene druge karakteristike ili osobine leka. Na osnovu poznavanja farmakodinamičkih procesa i metabolizma leka in vivo, stručnjak sa iskustvom u tehnici kome je poznata farmaceutska aktivnost jedinjenja, može da oblikuje prolekove jedinjenja. (Videti, na primer, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, strane 388-392; Silverman (1992), Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, strane 352-401, Saulnier i saradnici, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p.1985).
[0035] Takođe su otkvireni oblici proleka ovde opisanih jedinjenja, pri čemu se prolek metaboliše in vivo da se produkuje derivat kako je ovde otkriveno. U nekim slučajevima, neka od ovde opisanih jedinjenja mogu da budu prolekovi za druge derivate ili aktivna jedinjenja.
[0036] Prolekovi su često korisni zbog toga što u nekim situacijama mogu da budu lakši za primenu nego osnovni lek. Na primer, mogu da budu bioraspoloživi nakon oralne primene dok osnovni lek nije. Prolek može takođe da ima poboljšanu rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijama u odnosu na osnovni lek. Prolekovi mogu da se oblikuju kao reverzibilni derivati leka, za upotrebu kao modifikatori koji pojačavaju transport leka do specifičnog mesta u tkivima. Izrada proleka može da poveća efikasnu rastvorljivost u vodi. Videti, na primer, Fedorak i saradnici, Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed i saradnici, Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus i saradnici, Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen i saradnici, Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula i saradnici, J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Proleks as Novel Delivery Systems, Vol.14 of A.C.S. Symposium Series; i Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
1
[0037] Jedinjenja iz pronalaska mogu da imaju asimetrične atome ugljenika. Ugljenikugljenik veze u jedinjenjima iz pronalaska mogu ovde da se označe kao puna linija, puni trougao ili isprekidani trougao. Upotreba pune linije za oznaku veza za asimetrične atome ugljenika treba da pokaže da su uključeni svi mogući stereoizomeri (na primer specifični enantiomeri, racematne smeše, itd.) na tom atomu ugljenika. Korišćenje ili punog ili isprekidanog trougla za označavanje veza za asimetrične atome ugljenika treba da označi da je uključen samo pokazani stereoizomer. Moguće je da jedinjenja iz pronalaska mogu da sadrže više od jednog asimetričnog atoma ugljenika. U takvim jedinjenjima, korišćenje pune linije za označavanje veza za asimetrične atome ugljenika treba da ukaže da su uključeni svi mogući stereoizomeri. Na primer, ukoliko nije drugačije navedeno, to pokazuje da jedinjenja iz pronalaska mogu da egzistiraju kao enantiomeri i diastereomeri ili kao racemati i njihove smeše. Upotreba pune linije za označavanje veza za jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika u jedinjenju iz pronalaska i upotreba punog i isprekidanog trougla za označavanje veza za druge asimetrične atome ugljenika u istom jedinjenju treba da pokaže da je prisutna smeša diastereomera.
[0038] Stereoizomeri jedinjenja iz pronalaska uključuju cis i trans izomere, optičke izomere kao što su R i S enantiomeri, diastereomere, geometrijske izomere, rotacione izomere, konformacione izomere i tautomere jedinjenja iz pronalaska, uključujući jedinjenja koja ispoljavaju više od jednog tipa izomerizma; i njihove smeše (kao što su racemati i diastereomerni parovi). Takođe su uključene soli nastale dodavanjem kiseline ili baze, pri čemu je kaunterjon optički aktivan, na primer, D-laktat ili L-lizin ili racematni, na primer, DL-tartarat ili DL-arginin.
[0039] Kada bilo koji racemat kristališe, mogući su kristali dva različita tipa. Prvi tip je racematno jedinjenje (pravi racemat) koji se odnosi na prethodno, pri čemu je dobijen jedan homogeni oblik kristala koji sadrži oba enantiomera u ekvimoarnim količinama. Drugi tip je racematna smeša ili konglomerat pri čemu su dobijana dva oblika kristala, svaki u ekvimolarnoj količini, uključujući pojedinačni enantiomer.
[0040 ] Ovaj pronalazak takođe uključuje izotopno-obeležena jedinjenja, koja su identična sa jedinjenjima ovde datim u Formuli II, ali se razlikuju zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da se inkorporiraju u jedinjenja iz pronalaska obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali bez ograničenja na,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O<17>O<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl. Neka izotopno-obeležena jedinjenja Formule II, na primer ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>O, su korisni u ispitivanju lekova i/ili distribucije supstrata tkiva. Tricijum, to jest,<3>H i ugljenik-14, to jest,<14>C, izotopi su posebno preferirani zbog svoje jednostavne izrade i detektabilnosti. Osim toga, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, to jest,<2>H, može da obezbedi neke terapeutske prednosti nastale zbog veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanja polu-života in vivo ili smanjenja zahtevane doze i stoga mogu da budu preferirani u nekim situacijama. Izotopno obeležena jedinjenja iz pronalaska mogu generalno da se izrade po procedurama otkrivenim u niže datim Šemama i/ili u Primerima i Izradama, supstitucijom ne-izotopno obeleženog reagensa sa izotopno obeleženim reagensom.
[0041] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste u obliku soli dobijenih od neorganskih i organskih kiselina. U zavisnosti od određenog jedinjenja, so jedinjenja može da bude u prednosti zbog jedne ili više osobina soli, kao što su povećana farmaceutska stabilnost na različitim temperaturama i vlažnosti ili poželjna rastvorljivost u vodi ili ulju. U nekim slučajevima, so jedinjenja može takođe da se koristi kao pomoć pri izdvajanju, prečišćavanju i/ili rezoluciji jedinjenja.
[0042] Kada je so namenjena za primenu na pacijentu (za razliku od, na primer, upotrebe u in vitro kontekstu), so je preferirano farmaceutski prihvatljiva. Naziv "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so izrađenu kombinacijom jedinjenja Formule (II) sa kiselinom čiji se anjon, ili bazom čiji se katjon, generalno smatra pogodnim za humanu upotrebu. Farmaceutski prihvatljive soli su posebno korisne kao produkti postupaka iz ovog pronalaska zbog svoje veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na osnovno jedinjenje. Za upotrebu u medicini, soli jedinjenja iz ovog pronalaska su ne-toksične "farmaceutski prihvatljive soli." Soli obuhvaćene nazivom "farmaceutski prihvatljive soli" su ne-toksične soli jedinjenja iz ovog pronalaska koje se generalno izrađuju reakcijom slobodne baze sa odgovarajućom organskom ili neorganskom kiselinom.
[0043] U pogodne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska nastale dodatkom kiseline, kada je to moguće, spadaju soli dobijene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, fluorovodonična, borna, fluoroborna, fosforna, metafosforna, azotna, ugljenična, sulfonska i sumporna kiselina i organskih kiselina kao što su sirćetna, benzensulfonska, benzoeva, limunska, etansulfonska, mravlja, glukonska, glikolna, izotionatna, mlečna, laktobionska, maleinska, malinska, metansulfonska, trifluorometansulfonska, sukcinatna, toluensulfonska, vinska i trifluorosirćetna kiselina.
Pogodne organske kiseline generalno uključujuju ali se ne ograničavaju samo na alifatičnu, cikloalifatičnu, aromatičnu, aralifatičnu, heterocikličnu, karboksilnu i sulfonsku grupu organskih kiselina.
[0044] Specifični primeri pogodnih organskih kiselina uključujuju ali se ne ograničavaju samo na sirćetnu, trifluorosirćetnu, formatnu, propionatnu, sukcinatnu, glikolatnu, glukonatnu, diglukonatnu, mlečnu, malatnu, vinsku kiselinu, limunsku, askorbatnu, glukuronatnu, maleatnu, fumaratnu, piruvijatnu, aspartatnu, glutamatnu, benzoatnu, antranilnu kiselinu, stearinsku, salicilnu, p-hidroksibenzoatnu, fenilacetatnu, mandelatnu, embonatnu (pamoatnu), metansulfonatnu, etansulfonatnu, benzensulfonatnu, pantotenatnu, toluensulfonatnu, 2-hidroksietansulfonatnu, sufanilatnu, cikloheksilaminosulfonatnu, algeninsku, β-hidroksibuternu kiselinu, galaktaratnu, galakturonatnu, adipatnu, alginatnu, butiratnu, kamforatnu, kamforsulfonatnu, ciklopentanpropionatnu, dodecilsulfatnu, glikoheptanoatnu, glicerofosfatnu, heptanoatnu, heksanoatnu, nikotinatnu, 2-naftalensulfonatnu, oksalatnu, pamoatnu, pektinatnu, 3-fenilpropionatnu, pikrinsku, pivalatnu, tiocijanatnu i undekanoatnu.
[0045] Osim toga, kada jedinjenja iz ovog pronalaska imaju kiseli deo, njihove pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu da uključe soli alkalnih metala, to jest, soli natrijuma ili kalijuma; soli zemno alkalnih metala, na primer, soli kalcijuma ili magnezijuma; i soli formirane sa pogodnim organskim ligandima, na primer, kvaternarne amonijum soli. U drugom otelotvorenju, bazne soli su formirane od baza koje grade ne-toksične soli, uključujući soli aluminijuma, arginina, benzatina, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, meglumina, olamina, trometaina i cinka.
[0046] Organske soli mogu da se formiraju od sekundarnih, tercijernih ili kvaternarnih soli amina, kao što su trometain, dietilamin, N,N’-benziletilendiamin, hlorprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglucamin) i prokain. Grupe koje sadrže bazni azot mogu da se kvaternizuju sa sredstvima kao što su niži alkil (C1-C6) halidi (na primer, metil, etil, propil i butil hloridi, bromidi i jodidisi), dialkil sulfati (to jest, dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati), halidi dugog lanca (to jest, decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi), arilalkil halidi (to jest, benzil i fenetil bromidi) i drugi.
[0047] U jednom otelotvorenju, takođe mogu da se formiraju hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli.
Jedinjenja
1
[0048] U narednim opisima jedinjenja pogodnih za upotrebu u ovde opisanim postupcima, definicije koje se odnose na standardne hemijske nazive mogu da se nađu u referentnim radovima (ukliko nije ovde drugačije definisano), uključujući Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. (2000) i B (2001), Plenum Press, New York. Ukoliko nije drugačije navedeno, korišćeni su uobičajeni postupci za masenu spektroskopiju, NMR, HPLC, hemiju proteina, biohemiju, tehnike i farmakologiju rekombinantne DNK, koji su u okviru uobičajene prakse u tehnici. Ukoliko nisu korišćene specifične definicije, nomenklatura korišćena u vezi sa analitičkom hemijom, sintetičkom organskom hemijom i medicinskom i farmaceutskom hemijom i laboratorijske procedure i tehnike koje su ovde opisane su poznate u tehnici. Standardne tehnike mogu da se koriste za hemijske sinteze, hemijske analize, izradu, formulaciju i oslobađanje farmaceutskih preparata i tretman pacijenata.
[0049] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja iz pronalaska su selektivna za RORγ u odnosu na RORα i/ili RORβ.
[0050] Generalno, jedinjenje inhibitor RORγ korišćeno u ovde opisanim postupcima je identifikovano ili karakterisano u in vitro analizi, na primer, biohemijskoj analizi ćelije ili funkcionalnoj analizi ćelije. Ove analize su korisne za određivanje in vitro IC50za ova jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibitor RORγ korišćeno za ovde opisane postupke inhibira RORγ aktivnost sa in vitro IC50manjom od 25 µM (na primer, manjom od 20 µM, manjom od 10 µM, manjom od 1 µM, manjom od 0.5 µM, manjom od 0.4 µM, manjom od 0.3 µM, manjom od 0.1 µM, manjom od 0.08 µM, manjom od 0.06 µM, manjom od 0.05 µM, manjom od 0.04 µM, manjom od 0.03 µM, manjom od manjom od 0.02 µM, manjom od 0.01 µM, manjom od 0.008 µM, manjom od 0.006 µM, manjom od 0.005 µM, manjom od 0.004 µM, manjom od 0.003 µM, manjom od manjom od 0.002 µM, manjom od 0.001 µM, manjom od 0.00099 µM, manjom od 0.00098 µM, manjom od 0.00097 µM, manjom od 0.00096 µM, manjom od 0.00095 µM, manjom od 0.00094 µM, manjom od 0.00093 µM, manjom od 0.00092 µM ili manjom od 0.00090 µM). U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibitor RORγ je jedinjenje opisano u Primerima.
[0051] Ovde su opisana jedinjenja Formule II. Ovde su takođe opisane farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivi solvati, farmaceutski aktivni metaboliti i farmaceutski prihvatljivi prolekovi ovih jedinjenja. Obezbeđene su farmaceutske kompozicije koje uključuju najmanje jedno ovakvo jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv solvat, farmaceutski aktivni metabolit i farmaceutski prihvatljiv prolek tog jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, kada ovde otkrivena jedinjenja sadrže atom azota koji može da se oksidiše, atom azota može da se konvertuje u N-oksid postupcima dobro poznatim u tehnici. U nekim otelotvorenjima, takođe su obezbeđeni izomeri jedinjenja koja imaju strukturu predstavljenu Formulom II. Takođe su obezbeđeni hemijski zaštićeni oblici jedinjenja koja imaju strukturu predstavljenu Formulom II.
[0052] Jedan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenje Formule II:
ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat, pri čemu,
Y je vodonik, halo, cijano, (C1-C3)alkil, (C1-C3)hidroksialkil, (C1-C5)alkenil, (C1-C3)haloalkil, (C1-C3)hidroksihaloalkil, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C3)alkoksi ili (C1-C3)haloalkoksi;
R<1>je vodonik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)hidroksialkil ili (C1-C6)haloalkil;
X je
W je
opciono supstituisan sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)hidroksialkil i (C1-C6)haloalkil grupe;
R<3>je (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)heterocikloalkil, aril, heteroaril, -C(=O)R<4>, -C(=O)OR<4>, -C(=O)N(R<5>)2ili -S(=O)2R<4>grupa, opciono supstituisana sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)cijanoalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-
1
C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>, -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A;
R<4>je vodonik, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)heterocikloalkil, (C3-C8)cikloalkil(C1-C6)alkil, (C3-C8)heterocikloalkil(C1-C6)alkil, aril ili heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)cijanoalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>-, -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A; i
R<5>je u svakoj situaciji nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)heterocikloalkil, (C3-C8)cikloalkil(C1-C6)alkil, (C3-C8)heterocikloalkil(C1-C6)alkil, aril i heteroaril grupe, opciono supstituisane sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)cijanoalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>-, -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A; ili kada je azot supstituisan sa dve R<5>grupe, one mogu da bude uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane da formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-člani zasićeni C3-8heterocikloalkil koji, kada je tako formiran, može opciono da bude supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)alkil, halo, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)haloalkil i =O.
R je u svakoj situaciji nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)cijanoalkil, (C1-C4)hidroksialkil, (C3-C8)cikloalkil ili (C3-C8)heterocikloalkil grupe; ili kada je azot supstituisan sa dve R grupe, one mogu da budu uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane da formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-člani zasićeni (C3-C8)heterocikloalkil koji, kada je tako formiran, može opciono da bude supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)alkil, halo, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)cijanoalkil, (C1-C4)haloalkil i =O; i
1
A je u svakoj situaciji nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)heterocikloalkil, aril i heteroaril grupe, opciono supstituisane sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)cijanoalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>i -N(R)S(=O)2R.
[0053] Takođe je otkriven farmaceutski aktivni metabolit ili farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja Formule II.
[0054] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<1>vodonik. U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<1>(C1-C6)alkil grupa. U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<1>metil grupa.
[0055] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je Y vodonik. U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je Y (C1-C3)alkil grupa. U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je Y metil grupa.
[0056] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je W
supstituisana sa metil grupom. U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je W
1
[0057] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je W
a R<3>-C(=O)R<4>. U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je W izabran iz grupe koja se sastoji od
1
U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je W
1
U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je W
[0058] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je W
a R<3>je -S(=O)2R<4>.
[0059] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<3>aril grupa opciono supstituisana sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, hidroksil, hidroksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi,
(C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>, -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A.
[0060] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<3>heteroaril grupa opciono supstituisana sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, hidroksil, hidroksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>i -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A.
2
[0061] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<3>pirazoil grupa opciono supstituisana sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, hidroksil, hidroksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>, -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A.
[0062] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<3>pirimidinil grupa opciono supstituisana sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, hidroksil, hidroksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>, -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A.
[0063] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<3>-C(=O)R<4>. U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<3>-C(=O)OR<4>. U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<3>-S(=O)2R<4>.
[0064] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<3>-C(=O)N(R<5>)2; a R<5>je u svakoj situaciji nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)heterocikloalkil, (C3-C8)cikloalkil)(C1-C6)alkil i (C3-C8)heterocikloalkil)(C1-C6)alkil grupe, opciono supstituisane sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R-S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>-, -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A.
[0065] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<3>-C(=O)N(R<5>)2; a R<5>je u svakoj situaciji nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, aril i heteroaril grupe, opciono supstituisane sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio,(C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O), -N(R) S(=O)2R, -A i -CH2A.
[0066] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<3>-C(=O)N(R<5>)2; a dve R<5>grupe su uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane da formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-člani zasićeni C3-8heterocikloalkil koji je supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)alkil, halo, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)haloalkil i =O.
[0067] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<4>(C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)heterocikloalkil, (C3-C8)cikloalkil(C1-C6)alkil ili (C3-C8)heterocikloalkil(C1-C6)alkil grupa, opciono supstituisana sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R-S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>-, -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A. U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<4>(C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)heterocikloalkil, (C3-C8)cikloalkil(C1-C6)alkil ili (C3-C8)heterocikloalkil(C1-C6)alkil grupa supstituisana sa cijano grupom i dalje opciono supstituisana sa jedan, dva, tri ili četiri dodatna supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>-, -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A.
[0068] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<4>aril ili heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>-, -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A. U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<4>aril ili heteroaril grupa supstituisana sa cijano grupom i dalje opciono supstituisana sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>-, -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A.
[0069] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<4>fenil grupa, opciono supstituisana sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>i -N(R)S(=O)2R. U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<4>fenil grupa supstituisana sa cijano grupom i opciono dalje supstitusana sa jedan, dva, tri, četiri ili pet dodatna supstituenta u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>i -N(R)S(=O)2R.
[0070] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<4>piridil grupa, opciono supstituisana sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi,
2
(C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>i -N(R)S(=O)2R. U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R<4>piridil grupa supstituisana sa fenil grupom i dalje opciono supstituisana sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>i -N(R)S(=O)2R.
[0071] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde je R je u svakoj situaciji nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)cijanoalkil, (C1-C4)hidroksialkil, (C3-C8)cikloalkil i (C3-C8)heterocikloalkil grupe. U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak se odnosi na bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja, gde R je u svakoj situaciji nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i (C1-C4)alkil grupe.
[0072] Naredno otelotvorenje pronalaska je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja iz Primera 54, 94 i 95 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Terapeutske primene
[0073] Smatra se da jedinjenja Formule II obezbeđuju terapeutske koristi za subjekte koji pate od imunih poremećaja ili inflamatornih poremećaja. U skladu sa tim, otkriven je postupak za lečenje poremećaja izabranih iz grupe koja se sastoji od imunih poremećaja ili inflamatornih poremećaja. Postupak obuhvata primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule II na subjektu kome je to potrebno za poboljšanje simptoma poremećaja, pri čemu je jedinjenje Formule II kako je prethodno opisano. U nekim otelotvorenjima, određeno jedinjenje Formule II je jedinjenje definisano jednim od prethodno opisanih otelotvorenja.
[0074] U nekim otelotvorenjima, poremećaj je imuni poremećaj. U nekim drugim otelotvorenjima, poremećaj je inflamatorni poremećaj. U nekim drugim otelotvorenjima, poremećaj je autoimuni poremećaj. U nekim drugim otelotvorenjima, poremećaj je reumatoidni artritis, psorijaza, hronično oboljenje graft-protiv-domaćina, akutno oboljenje graft-protiv-domaćina, Kronova bolest, inflamatorna bolest creva, multiple skleroza, sistemski eritematozni lupus, cilijačni poremećaj, idiopatska trombocitopenična trombotična purpura, miastenija gravis, Sjogren-ov sindrom, skleroderma, ulcerativni kolitis, astma ili epidermalna hiperplazija.
[0075] U nekim drugim otelotvorenjima, poremećaj je inflamacija hrskavice, razgradnja kostiju, artritis, juvenilni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, pauciartikularan juvenilni reumatoidni artritis, poliartikularni juvenilni reumatoidni artritis, početak sistemskog juvenilnog reumatoidnog artritisa, juvenilni anksilozni spondilitis, juvenilni enteropatični arteritis, juvenilni reaktivni artritis, juvenilni Reter-ov sindrom, SEA sindrom, juvenilni dermatomiozitis, juvenilni psorijatični artritis, juvenilna skleroderma, juvenilni sistemski eritematozni lupus, juvenilni vaskulitis, pauciartikularni reumatoidni artritis, poliartikularni reumatoidni artritis, početak sistemskog reumatoidnog artritisa, ankilozni spondilitis, enteropatični artritis, reaktivni artritis, Reter-ov sindrom, dermatomiozitis, psorijatični artritis, vaskulitis, miolitis, polimiolitis, dermatomiolitis, osteoartritis, poliartritis nodoza, Wegenerova granulomatoza, arteritis, polimialgija reumatika, sarkoidoze, skleroze, primarne žučne skleroze, sklerozni holangitis, dermatitis, atopični dermatitis, ateroskleroze, Still-ova bolest, hronična opstruktivna bolest pluća, Guillain-Barre-ova bolest, dijabetes melitus tip I, Gravesova bolest, Addiyon-ova bolest, Raynaud-ov fenomen, autoimuni hepatitis, psorijatična epidermalna hiperplazija, psorijaza sa plakovima, psorijaza sa kapljicama, inverzna psorijaza, pustularna psorijaza, eritrodemična psorijaza, ili imuni poremećaj povezan sa ili nastao od aktivnosti patogeničnih limfocita. U nekim otelotvorenjima, psorijaza je psorijaza sa plakovima, psorijaza sa kapljicama, inverzna psorijaza, pustularna psorijaza ili eritrodermična psorijaza.
[0076] U nekim drugim otelotvorenjima, poremećaj je ne-infektivni uveitis, Behcet-ova bolest ili Vogt-Koyanagi-Harada sindrom.
[0077] Takođe je otkrivena upotreba jedinjenja Formule II u proizvodnji medikamenta. U nekim otelotvorenjima, medikament je za lečenje ovde opisanih poremećaja.
[0078] Takođe je otkrivena upotreba jedinjenja Formule II za lečenje medicinskih poremećaja, kao što su ovde opisani medicinski poremećaji.
[0079] Osim toga, smatra se da jedinjenja Formule II mogu da inhibiraju aktivnost RORγ. U skladu sa tim, takođe je otkriven postupak za inhibiciju aktivnosti RORγ. Postupak se sastoji od izlaganja RORγ efektivnoj količini jedinjenja Formule II za inhibiciju RORγ, gde je
2
Formula II kako je prethodno opisano. U nekim otelotvorenjima, određeno jedinjenje Formula II je jedinjenje definisano jednim od ovde opisanih otelotvorenja.
[0080] Osim toga, smatra se da jedinjenja Formule II mogu da redukuju količinu interleukina-17 (IL-17) u subjektu. IL-17 je citokin koji ometa brojne biološke funkcije, uključujući indukciju i održavanje pro-inflamatornih odgovora. U skladu sa tim, takođe je otkriven postupak za redukciju količine IL-17 u subjektu. Postupak se sastoji od primene na subjektu efektivne količine jedinjenja Formule II za smanjenje količine IL-17 u subjektu, pri čemu je Formula II kako je prethodno opisano. U nekim otelotvorenjima, određeno jedinjenje Formule II je jedinjenje definisano jednim od otvde opisanih otelotvorenja.
[0081] U nekim otelotvorenjima, subjekt je čovek. U nekim otelotvorenjima, primenom jedinjenja se smanjuje količina IL-17 produkovanih od strane Th-17 ćelija u subjektu.
Promena količine IL-17 produkovane od strane, na primer, Th-17 ćelija, može da se meri procedurama opisanim u literaturi, kao što je ELISA test ili test intercelularnog bojenja.
[0082] Osim toga, smatra se da jedinjenja Formule II mogu da inhibiraju sintezu IL-17 u subjektu. U skladu sa tim, takođe je otkriven postupak za inhibiciju sinteze IL-17 u subjektu. Postupak uključuje primenu na subjektu efektivne količine jedinjenja Formule II, za inhibiciju sinteze IL-17 u subjektu, gde je jedinjenje Formule II kako je prethodno opisano. U nekim otelotvorenjima, određeno jedinjenje Formule II je jedinjenje definisano jednim od ovde opisanih otelotvorenja.
[0083] Prethodni opis opisuje višestruka otelotvorenja koja obezbeđuju definicije za ovde korišćene promenljive. Prijava posebno razmatra sve kombinacije tih promenljivih.
Kombinovana terapija
[0084] Naredni aspekt pronalaska se odnosi na kombinovanu terapiju. Na primer, jedinjenja Formule II ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste u kombinanciji sa drugim terapeutskim sredstvima za lečenje medicinskih poremećaja, kao što su medicinski poremećaji povezani sa neodgovarajućom aktivnošću IL-17 puteva. U primere dodatnih terapeutskih sredstava spadaju, na primer, (1) TNF-a inhibitor; (2) ne-selektivni COX-1/COX-2 inhibitor; (3) selektivni COX2 inhibitor, kao što su celekoksib i rofekoksib; (4) druga sredstva za lečenje inflamatornih bolesti i autoimunih bolesti, uključujući, na primer, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, azatioprin, penicilamin, bucilamin, aktarit, mizoribin, lobenzarit, hidroksihlorkvin, d-penicilamin, aurotiomalat, auranofin, parenteralno zlato,
2
oralno zlato, ciklofosfamid, Lymphostat-B, BAFF/ APRIL inhibitor, CTLA-4-Ig ili mimetik CTLA-4-Ig; (5) inhibitor biosinteze leukotriena, kao što su inhibitor 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagonist 5-lipoksigenaza aktivirajućeg proteina (FLAP); antagonist (6) LTD4 receptora; (7) inhibitor fosfodiesteraze tip IV (PDE-IV), kao što su cilomilast (ariflo) ili roflumilast; (8) antagonist antihisamin HI receptora; (9) agonist od- i oc2-adrenoceptora; (10) antiholinergično sredstvo; (11) agonist β-adrenoceptoar; (12) mimetik insulinu sličnog faktora rasta tip I (IGF-1); (13) glukokortikozid; (14) inhibitor kinaze kao što je inhibitor Janus Kinaze (na primer, JAK 1 i/ili JAK2 i/ili JAK 3 i/ili TYK2), p38 MAPK, Syk ili IKK2; (15) biološki ciljane B-ćelije kao što je rituksimab; (16) selektivni ko-stimulirajući modulator kao što je abatacept; (17) inhibitor interleukina ili inhibitor interleukin receptora, kao što su anakinra inhibitor IL-1, tocilizumab IL-6 inhibitor i ustekimumab inhibitor IL12/IL-23; (18) anti-IL17 antitelo, anti-IL21 antitelo ili anti-IL22 antitelo (19) S1P1 agonist, kao što je fingolimod; (20) interferon, kao što je interferon beta 1; (21) inhibitor integrina kao što je natalizumab; (22) mTOR inhibitor kao što su rapamicin, ciklosporin i takrolimus; (23) nesteroidno antiinflamatorno sredstvo (NSAID), kao što su derivati propionatne kiseline (alminoprofen, benoksaprofen, bukloksična kiselina, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tioprofenska kiselina i tioksaprofen), derivati sirćetne kiseline (indometacin, acemetacin, alklofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, fenklozinska kiselina, fentiazac, furofenak, ibufenak, izoksepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, zidometacin i zomepirak), derivati fenaminska kiselina (flufenamatna kiselina, meklofenamatna kiselina, mefenamatna kiselina, nifluminska kiselina i tolfenamatna kiselina), derivati bifenilkarboksilne kiseline (diflunisal i flufenisal), oksikami (izoksikam, piroksikam, sudoksikam i tenoksikan), salicilati (acetil salicilna kiselina, sulfasalazin) i pirazoloni (apazon, bezpiperilon, feprazon, mofebutazon, oksifenbutazon, fenilbutazon); (24) aktivator NRF2 puteva, kao što je derivat fumaratne kiseline, BG-12; i (25) inhibitor hemokina ili hemokin receptora, kao što je antagonist CCR9.
[0085] U nekim otelotvorenjima, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od kortikosteroida, Vitamina D3, Antralina i Retinoida. U nekim otelotvorenjima, drugo terapeutsko sredstvo je kortikosteroid. U nekim otelotvorenjima, drugo terapeutsko sredstvo je Vitamin D3. U nekim otelotvorenjima, drugo terapeutsko sredstvo je Antralin. U nekim otelotvorenjima, drugo terapeutsko sredstvo su Retinoidi.
2
[0086] Mogu da se izaberu količina jedinjenja Formule II i dodatnog terapeutskog sredstva i odnos vremena primene da se postigne željeni efekat kombinovane terapije. Na primer, kada se primeni kombinovana teapija na pacijentu kome je potrebna takva primena, terapeutska sredstva u kombinaciji ili farmaceutska kompozicija ili kompozicije koje uključuju terapeutska sredstva mogu da se primene bilo kojim redosledom kao što je, na primer, po redu, istovremeno, zajedno, jedno za drugim i slično. Isto tako, na primer, bilo koje jedinjenje Formule II može da se primeni u toku vremena u kome drugo terapeutsko sredstvo(a) ispoljava svoj profilaktički ili terapeutski efekat, ili obrnuto.
[0087] Doze i režim doziranja aktivnih sastojaka korišćenih u kombinovanoj terapiji može da odredi odgovarajući kliničar. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule II i drugo terapeutsko sredstvo(a) se primenjuju u dozama koje se obično koriste kada se ta sredstva koriste kao monoterapija za lečenje poremećaja. U drugim otelotvorenjima, jedinjenje Formule II i drugo terapeutsko sredstvo(a) se primenjuju u dozama manjim od doza koje se obično primenjuju kada se ta sredstva koriste kao monoterapija za lečenje poremećaja. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule II i drugo terapeutsko sredstvo(a) su prisutni u istoj kompoziciji koja je pogodna za oralnu primenu.
[0088] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule II i drugo terapeutsko sredstvo(a) mogu da deluju aditivno ili sinergistički. Sinergistička kombinacija može da omogući upotrebu manjih doza jednog ili više sredstava i/ili manju učestalost primene jednog ili više sredstava u kombinovanoj terapiji. Manja doza ili manja učestalost primene jednog ili više sredstava mogu da smanje toksičnost terapije bez smanjenja efikasnosti terapije.
[0089] Naredni aspekt ovog pronalaska je kit koji uključuje terapeutski efektivnu količinu bilo kog jedinjenja Formule II, farmaceutski prihvatljiv nosač, vehikulum ili razblaživač i opciono najmanje jedno dodatno prethodno navedeno terapeutsko sredstvo.
Farmaceutske kompozicije i razmatranje doziranja
[0090] Uobičajeno, jedinjenje iz pronalaska se primenjuje u količini efikasnoj za lečenje stanja koja su ovde opisana. Jedinjenja iz pronalaska se primenjuju bilo kojim odgovarajućim načinom u obliku farmaceutske kompozicije prilagođene za taj način i u dozi efikasnoj za nameravani tretman. Terapeutski efektivne doze jedinjenja potrebne za lečenje napredovanja medicinskog stanja će stručnjak sa iskustvom u tehnici lako da odredi pomoću prekliničkih i kliničkih pristupa u skladu sa medicinskom tehnikom. Naziv "terapeutski efektivna količina",
2
kako se ovde koristi, se odnosi na količinu jedinjenja koja se primenjuje a koja će u izvesnoj meri da olakša jedan ili više simptoma poremećaja koji se tretira.
[0091] Naziv "lečenje", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, označava zaustavljanje, poboljšanje, inhibiciju progresa ili prevenciju poremećaja ili stanja na koje se ovaj naziv odnosi, ili jednog ili više simptoma tog poremećaja ili stanja. Naziv "tratmant", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na čin lečenja, kako je "lečenje" ovde upravo definisano. Naziv "lečenje" takođe uključuje adjuvantni i neoadjuvantni tretman subjekta.
[0092] Kako je prethodno navedeno, pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efektivnu količnu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja, formulisanih zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (aditiva) i/ili razblaživača.
Farmaceutske kompozicije mogu da budu posebno formulisane za primenu u čvrstom ili tečnom obliku, uključujući one prilagođene za sledeće: (1) oralnu primenu, na primer, napitci (vodeni ili ne-vodeni rastvori ili suspenzije), tablete, na primer, namenjene za bukalnu, sublingvalnu i sistemsku apsorpciju, boluze, praškovi, granule, paste za aplikaciju na jeziku; (2) parenteralnu primenu za, na primer, subkutane, intramuskularne, intravenske i epiduralne injekcije kao, na primer, sterilni rastvori ili suspenzije ili formulacije sa kontinuiranim oslobađanjem; (3) topičnu primenu, na primer, kao kreme, masti ili flasteri sa kontrolisanim oslobađanjem ili sprejovi naneti na kožu; (4) intravaginalnu ili intrarektalnu primenu, na primer, kao pesare, kreme ili pene; (5) sublingvalnu; (6) okularnu; (7) transdermalnu; ili (8) nazalnu.
[0093] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da označi ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez izazivanja toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i drugih problema ili komplikacija srazmerno odnosu dobijena korist/rizik.
[0094] Sredstva za vlaženje, emulgatori i lubrikansi, kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, sredstva za zaslađivanje, korekciju ukusa i mirisa, konzervansi i antioksidansi mogu takođe da budu prisutni u kompozicijama.
[0095] U primere farmaceutski prihvatljivih antioksidanasa spadaju: (1) antioksidansi rastvorljivi u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidansi rastvorljivi u ulju, kao što su askorbil palmitat, butilirani hidroksianizol (BHA), butilirani hidroksitoluen (BHT), lecitin,
2
propil galat, alfa-tokoferol i slično; i (3) sredstva koja grade helate sa metalom, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slično.
[0096] Formulaciuje ovog pronalaska obuhvataju one pogodne za oralnu, nazalnu, topičnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), rektalnu, vaginalnu i/ili parenteralnu primenu.
Formulacije uobičajeno mogu da budu prisutne u jediničnom doznom obliku i mogu da se izrade bilo kojim postupcima dobro poznatim u farmaceutskoj tehnici. Količina aktivnog sastojka koji može da se kombinuje sa nosećim materijalom za izradu jediničnog doznog oblika će da varira u zavisnosti od domaćina koji se tretira i određenog načina primene.
Količina aktivnog sastojka koji može da se kombinuje sa nosećim materijalom za izradu jediničnog doznog oblika će generalno da bude količina jedinjenja koja dovodi do terapeutskog efekta. Generalno, od sto procenata, ova količina će da bude u rasponu od približno 0.1 procenat do približno 99 procenata aktivni sastojak, preferirano od približno 5 procenata do približno 70 procenata, najpoželjnije od približno 10 procenata do približno 30 procenata.
[0097] U nekim otelotvorenjima, formulacija iz ovog pronalaska obuhvata ekscipijent izabran iz grupe koja se sastoji od ciklodekstrina, celuloze, lipozoma, sredstava koja formiraju micele, na primer, žučne kiseline i polimerni nosači, na primer, poliestri i polianhidridi; i jedinjenje iz ovog pronalaska. U nekim otelotvorenjima, prethodno pomenuta formulacija omogućava oralnu bioraspoloživost jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0098] Postupci za izradu ovih formulacija ili kompozicija uključuju fazu dovođenja u kontakt jedinjenja iz ovog pronalaska sa nosačem i opciono, jednim ili više pratećih sastojaka. Generalno, formulacije se izrađuju unformnim i prisnim dovođenjem u kontakt jedinjenja iz ovog pronalaska sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima, ili sa oba, a nakon toga ukoliko je potrebno, oblikovanjem produkta.
[0099] Formulacije iz pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu da budu u obliku kapsula, kaheta, pilula, tableta, lozengi (uključujući bazu sa poboljšanim ukusom, obično saharozom i akacijom ili tragakantom), praškova, granula ili rastvora ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti ili kao tečna emulzija ulje-u-vodi ili voda-u-ulju ili kao eliksir ili sirup ili kao pastile (koristeći inertnu bazu kao što su želatin ili glicerin ili saharoza i akacije) i/ili kao vodice za usta i slično, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska kao aktivni sastojak. Jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe da se primeni kao bolus elektuarijum ili pasta.
[0100] U čvrstim doznim oblicima pronalaska za oralnu primenu (kapsule, tablete, pilule, dražeje, praškovi, granule, troheje i slično), aktivni sastojak se meša sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili jednim od sledećih: (1) punioci ili pojačivači, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili salicilna kiselina; (2) vezivna sredstva, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili akacija; (3) humektansi, kao što je glicerol; (4) sredstva za raspadanje, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginatna kiselina, neki silikati i natrijum karbonat; (5) sredstva za zgušnjavanje rastvora, kao što je parafin; (6) sredstva za ubrzanje apsorpcije, kao što su kvaternarna amonijum jedinjenja i surfaktanti, kao što su poloksamer i natrijum lauril sulfat; (7) sredstva za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol, glicerol monostearat i ne-jonski surfaktanti; (8) absorbenti, kao što su kaolin i bentonit glina; (9) lubrikansi, kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, cink stearat, natrijum stearat, stearinska kiselina i njihove smeše; (10) sredstva za bojenje; i (11) sredstva za kontrolisano oslobađanje kao što su krospovidon ili etil celuloza. Kada su u pitanju kapsule, tablete i pilule, farmaceutske kompozicije mogu takođe da sadrže sredstva za puferovanje. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u mekim i čvrstim zatvorenim želatinskim kapsulama koristeći ekscipijente kao što su laktoza ili mlečni šećeri kao i polietilen glikoli velike molekulske težine i slično.
[0101] Tablete mogu da se izrade kompresijom ili oblikovanjem u kalupima, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu da se izrade upotrebom vezivnog sredstva (na primer, želatin ili hidroksipropilmetil celuloza), lubrikansa, inertnog razblaživača, konzervansa, dezintegratora (na primer, natrijum skrob glikolat i unakrsno vezana natrijum karboksimetil celuloza), površinski aktivnog ili disperzionog sredstva.
Tablete oblikovane u kalupima mogu da se izrade izlivanjem smeše praškastog jedinjenja ovlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem u odgovarajućoj mašini.
[0102] Tablete i drugi čvrsti dozni oblici farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, kao što su dražeje, kapsule, pilule i granule, mogu opciono da se završe ili izrade sa omotačima i ljušturama, kao što su enterični omotači i drugi omotači dobro poznati u tehnici farmaceutskog formulisanja. Mogu takođe da budu formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje njihovog aktivnog sastojka koristeći, na primer, hidroksipropilmetil celulozu u različitim proporcijama da se obezbedi profil željenog oslobađanja, druge polimerne matrikse, lipozome i/ili mikrosfere. Mogu da budu formulisane za brzo
1
oslobađanje, na primer, sušenje zamrzavanjem. Mogu da se sterilišu, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili inkorporiranjem sredstva za sterilizaciju u obliku sterilne čvrste kompozicije koja može da se rastvori u sterilnoj vodi ili nekom drugom sterilnom injektabilnom medijumu neposredno pre upotrebe. Ove kompozicije mogu takođe opciono da sadrže sredstva za bistrenje i mogu da budu kompozicije koje oslobađaju samo aktivni sastojak(e) ili preferencijalno, u nekim delovima gastrointestinalnog trakta opciono na odloženi način. Primeri umetnutih kompozicija koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojak može takođe da bude u obliku mikrokapsula, ukoliko je to odgovarajuće, sa jednim ili više prethodno opisanih ekscipijenata.
[0103] Tečni dozni oblici za oralnu primenu jedinjenja iz pronalaska uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog sastojka, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u tehnici, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za solubilizaciju i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (posebno, semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, masline, ricinusa i sezamovog ulja), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikole i sorbitan estre masnih kiselina i njihove smeše.
[0104] Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije mogu takođe da uključe adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i suspendovanje, zaslađivači, sredstva za korigovanje ukusa, za bojenje, korigovanje mirisa i konzervansi.
[0105] Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja mogu da sadrže sredstva za suspendovanje, kao što su, na primer, etoksilirani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakanta i njihove smeše.
[0106] Formulacije farmaceutskih kompozicija iz pronalaska za rektalnu ili vaginalnu primenu mogu da budu u obliku supozitorija, koje se izrađuju mešanjem jednog ili više jedinjenja iz pronalaska sa jednim ili više pogodnih neiritirajućih ekscipijenata ili nosača, u koje spadaju, na primer, kakao buter, polietilen glikol, vosak za supozitorije ili salicilat i koji je čvrst na sobnoj temperaturi ali je tečan na temperaturi tela i stoga će da se otopi u rektumu ili vaginalnoj šupljini i da oslobodi aktivno jedinjenje.
[0107] Formulacije iz ovog pronalaska koje su pogodne za vaginalnu primenu takođe obuhvataju pesare, tampone, kreme, gelove, paste, pene ili sprej formulacije koje sadrže takve nosače za koje se u tehnici zna da su odgovarajuće.
2
[0108] Dozni oblici za topičnu ili transdermalnu primenu jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju praškove, sprejove, masti, paste, kreme, losione, gele, rastvore, flastere i inhalante. Aktivno jedinjenje može da se izmeša pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i sa bilo kojim konzervansom, puferom ili propelantom koji može da bude potreban.
[0109] Masti, paste, kreme i geli mogu, pored aktivnog jedinjenja iz ovog pronalaska da sadrže ekcipijente kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrobovi, tragakanta, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumova kiselina, talk i cink oksid ili njihove smeše.
[0110] Praškovi i sprejovi mogu, pored jedinjenja iz ovog pronalaska, da sadrže ekscipijente kao što su laktoza, talk, silicijumova kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prašak ili smeše ovih supstanci. Sprejovi mogu pored toga da sadrže uobičajene propelante kao što su hlorofluorougljovodonici i isparljivi nesupstituisani ugljovodonici kao što su butan i propan.
[0111] Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost za obezbeđivanje kontrolisanog oslobađanja jedinjenja iz ovog pronalaska na telu. Ovakvi dozni oblici mogu da se izrade rastvaranjem ili dispergovanjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije mogu takođe da se koriste za povećanje fluksa jedinjenja kroz kožu. Brzina ovog fluksa može da se kontroliše ili stavljanjem membrane za kontrolisanu brzinu ili disperzijom jedinjenja u polimerni matriks ili gel.
[0112] Oftalmičke formulacije, masti za oči, praškovi, rastvori i slično, su takođe obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Formulacije pogodne za topičnu primenu na oku uključuju, na primer, kapi za oči u kojima je jedinjenje iz ovog pronalaska rastvoreno ili suspendovano u pogodnom nosaču. Tipična formulacija pogodna za okularnu ili auralnu primenu može da bude u obliku kapi, mikronizirane suspenzije ili rastvora u izotoničnom pH podešenom sterilnom fiziološkom rastvoru. Druge formulacije pogodne za okularnu i auralnu primenu uključuju masti, biodegradibilne (to jest, apsorbilne gel sunđere, kolagen) i nebiodegradibilne (to jest, silikon) implante, pločice, sočiva i partikulate ili vezikularne sisteme kao što su niozomi ili lipozomi. Polimer kao što je unakrsno vezana poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksietilceluloza ili metilceluloza ili heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, mogu da se inkorporiraju zajedno sa konzervansom kao što je benzalkonijum hlorid. Ovakve formulacije mogu takođe da se oslobode jontoforezom.
[0113] Za intranazalnu primenu ili primenu inhalacijom, aktivna jedinjenja iz pronalaska se uobičajeno oslobađaju u obliku rastvora ili suspenzije iz kontejnera sa sprej pumpom koja se pritisne ili ispumpa od strane pacijenta ili kao aerosol sprej koji se nalazi u kontejneru pod pritiskom ili nebulizeru, uz upotrebu odgovarajućeg propelanta. Formulacije pogodne za intranazalnu primenu se uobičajeno primenjuju u obliku suvog praška (ili sami; kao smeša, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom; ili kao smeša čestica komponenti, na primer, izmešani sa fosfolipidima kao što je fosfatidilholin) iz inhalera suvog praška ili kao aerosol sprej iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (preferirano, atomizera koji koristi elektrohidrodinamiku za produkciju fine magle) ili nebulizera, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu, prašak može da uključi bioadhezivno sredstvo, na primer, citozan ili ciklodekstrin.
[0114] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska pogodne za parenteralnu primenu uključuju jedno ili više jedinjenja iz pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sterilnih izotoničnih vodenih ili nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija ili sterilne praškove koji mogu da se rekonstituišu u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe, koji mogu da sadrže šećere, alkohole, antioksidanse, pufere, bakteriostatička sredstva, rastvorke koji omogućavaju da je formulacija izotonična sa krvlju primaoca ili sredstva za suspendovanje ili sredstva za zgušnjavanje.
[0115] Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača koji mogu da se koriste u farmaceutskim kompozicijama pronalaska uključuju vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično) i njihove odgovarajuće smeše, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje i injektabilne organske estre, kao što je etil oleat. Odgovarajuća protočnost može da se održava, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem tražene veličine čestice u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
[0116] Ove kompozicije mogu takođe da sadrže adjuvanse kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i disperziona sredstva. Prevencija delovanja mikroorganizama nakon primene jedinjenja može da se osigura unošenjem različitih antibakterijskih i antifungalnih sredstava, na primer, parabena, hlorbutanola, fenol sorbične kiseline i slično. Može takođe da bude poželjno da se u kompozicije uključe izotonična sredstva, kao što su šećeri, natrijum hlorid i slično. Pored toga, odložena apsorpcija injektabilnog farmaceutskog oblika može da se postigne uvođenjem sredstava koja odlažu apsorpciju, kao što su aluminijum monostearat i želatin.
4
[0117] U nekim slučajevima, kako bi se produžio efekat leka, poželjno je da se uspori apsorpcija leka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo može da se postigne upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji ima malu rastvorljivost u vodi. Brzina apsorpcije leka nakon toga zavisi od brzine njegovog rastvaranja, koja nasuprot tome može da zavisi od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija oblika leka za parenteralnu primenu se postiže rastvaranjem ili suspenzijom leka u uljanom vehikulumu.
[0118] Injektabilni depo oblici se izrađuju formiranjem mikraenkapsuliranih matrica određenih jedinjenja u biodegradabilnim polimerima kao što je poliaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka prema polimeru i prirode upotrebljenog polimera, može da se kontroliše brzina oslobađanja leka. U primere drugih biodegradabilnih polimera spadaju poli(ortoestri) i poli(anhidridi). Depo injektabilne formulacije se takođe izrađuju umetanjem leka u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivom organizma.
[0119] Kada se jedinjenja iz ovog pronalaska primenjuju kao farmaceutski preparati na ljudima i životinjama, mogu da se daju kao takva ili kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer, 0.1 do 99% (mnogo poželjnije, 10 do 30%) aktivni sastojak u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0120] Preparati iz ovog pronalaska mogu da se primene oralno, parenteralno, topično ili rektalno. Naravno, primenjuju se u oblicima pogodnim za svaki način primene. Na primer, primenjuju se u obliku tablete ili kapsule, injekcijom, inhalacijom, losionom za oči, mašću, supozitorijama, itd., primenjuju se injekcijom, infuzijom ili inhalacijom; topično u obliku losiona ili masti i rektalno supozitorijama. Preferirana je oralna primena.
[0121] Izrazi "parenteralna primena " i "primena parenteralno" kako se ovde koristi, označava način primene različit od enteralne i topične primene, obično injekcijom, i obuhvata bez ograničenja, intravenske, intramuskularne, intraarterijalne, intratekalne, intrakapsularne, intraorbitalne, intrakardijačne, intradermalne, intraperitonealne, transtrahealne, subkutane, subkutikularne, intraartikularne, subkupsularne, subarhnoidne, intraspinalne i intrasternalne injekcije i infuzije.
[0122] Izrazi "sistemska primena," "primenjeno sistemski," "periferna primena" i "primena periferno" kako se ovde koristi, označava primenu jedinjenja, leka ili drugog materijala na drugi način osim direktno u centralni nervni sistem, tako da, na primer, subkutanom primenom ulazi u sistem pacijenata i na taj način postaje predmet metabolizma i drugih sličnih procesa.
[0123] Ova jedinjenja mogu da se primene na ljudima i drugim životinjama za terapiju bilo kojim pogodnim načinom primene, uključujući oralno, nazalno ili na primer, preko spreja, rektalno, intravaginalno, parenteralno, intracisteralno i topično, u obliku praškova, masti ili kapi, uključujući bukalno i sublingvalno.
[0124] Nezavisno od izabranog načina primene, jedinjenja iz ovog pronalaska, koja mogu da se koriste u pogodnom hidratisanom obliku i/ili farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska, su formulisani u farmaceutsko-prihvatljivim doznim oblicima uobičajenim postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici.
[0125] Prisutni nivoi doza aktivnih sastojaka u farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska mogu da variraju tako da se u kompoziciji i pri načinu primene dobije količina aktivnog sastojka koja je efikasna za postizanje željenog terapeutskog odgovora kod određenog pacijenta a da nije toksična za pacijenta.
[0126] Izabrana vrednost doze će da zavisi od različitih faktora, uključujući aktivnost određenog jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegovog estra, soli ili amida koji su korišćeni, od načina primene, vremena primene, brzine izlučivanja ili metabolizma određenog jedinjenja koje je korišćeno, od brzine i snage apsorpcije, od trajanja tretmana, drugih lekova, jedinjenja i/ili materijala koji su korišćeni u kombinaciji sa određenim upotrebljenim jedinjenjem, starosti, pola, težine, stanja, opšteg zdravstvenog stanja i prethodne medicinske istorije pacijenta koji se tretira i sličnih faktora koji su dobro poznati u medicinskoj tehnici. .
[0127] Lekar ili veterinar koji ima uobičajeno iskustvo u tehnici će lako da odredi i prepiše potrebnu efektivnu količinu farmceutske kompozicije. Na primer, lekar ili veterinar može da počne sa dozama jedinjenja iz pronalaska uključenih u farmaceutsku kompoziciju u vrednostima manjim od potrebnih da bi se postigao željeni terapeutski efekat i da postepeno povećava dozu sve dok se ne postigne željeni efekat.
[0128] Generalno, odgovarajuća dnevna doza jedinjenja iz pronalaska će da bude ona količina jedinjenja koja je najmanja doza efikasna da proizvede terapeutski efekat. Ovakva efektivna doza generalno zavisi od prethodno opisanih faktora. Preferirano, jedinjenja se primenjuju u količini od približno 0.01 mg/kg do približno 200 mg/kg, još poželjnije od približno 0.1 mg/kg do približno 100 mg/kg, čak još poželjnije od približno 0.5 mg/kg do približno 50 mg/kg.
[0129] Kada se ovde opisana jedinjenja primenjuju zajedno sa drugim sredstvom (na primer, kao sredstva za senzibilizaciju), efektivna količina može da bude manja nego kada se sredstvo primenjuje samo.
[0130] Ukoliko je potrebno, efektivna dnevna doza aktivnog jedinjenja može da se primeni kao dve, tri, četiri, pet, šest ili više sub doza primenjenih odvojeno u odgovarajućim intervalima u toku dana, opciono u jediničnim doznim oblicima. Preferirano doziranje je primena jedanput dnevno.
[0131] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinični dozni oblik (kao što su tablete ili kapsule) koji uključuje jedinjenje Formule II ili specifično jedinjenje koje je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u terapeutski efektivnoj količini za tretman imunog ili inflamatornog poremećaja kao što je jedan od određenih imunih poremećaja ili inflamatornih poremećaja koji su ovde opisani.
Opšte šeme sinteza i procedure
[0132] Jedinjenja Formule II mogu da se izrade niže opisanim postupcima, zajedno sa postupcima sinteza poznatim u tehnici organske hemije ili modifikacijama i izdvajanjima koje su poznate stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici. Ovde korišćeni početni materijali su raspoloživi na tržištu ili mogu da se izrade uobičajenim postupcima poznatim u tehnici (kao što su postupci otkriveni u standardnim referentnim knjigama kao što je COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METODS, Vol. I-VI (published by Wiley-Interscience)). Preferirani postupci uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, postupke koji su niže opisani.
[0133] U toku bilo koje od sintetičkih sekvenci koje slede, može da bude potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kojoj od postojećih molekula. Ovo može da se postigne pomoću uobičajenih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W.
Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991 i T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999.
[0134] Jedinjenja Formule II ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se izrade u skladu sa Šemama reakcije koje su ovde diskutovane u daljem tekstu. Ukoliko nije drugačije navedeno, supstituenti u Šemama su definisani kao prethodno. Izdvajanje i prečišćavanje produkata je postignuto standardnim procedurama koje su poznate hemičarima sa uobičajenim iskustvom.
[0135] Stručnjaku sa iskustvom u tehnici će da bude jasno da se različiti simboli, eksponenti i indeksi korišćeni u šemama, postupcima i primerima koriste zbog lakšeg predstavljanja i/ili da odraze redosled po kome su uvedeni u šeme a nisu direktno u vezi sa simbolima, eksponentima i indeksima datim u patentnim zahtevima. Šeme predstavljaju postupke korisne u sintezi jedinjenja iz ovog pronalaska. One ne ograničavaju okvir pronalaska na bilo koji način.
[0136] Jedinjenja Formule II mogu da se izrade kao pojedinačni enantiomer ili kao smeša pojedinačnih enantiomera koji čine racematne smeše. Postupci za dobijanje preferencijalnog pojedinačnog enantiomera iz smeše pojedinačnih enantiomera ili racematne smeše su dobro poznati stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici organske hemije. Ovakvi postupci uključuju, ali se ne ograničavaju samo na preferencijalnu kristalizaciju diastereomernih soli (na primer tartarat ili kamfor sulfona), kovalentnu derivatizaciju pomoću asimetričnog, neracematnog reagensa a nakon toga razdvajanjem dobijenih diastereomera uobičajenim postupcima (na primer kristalizacijom, hromatografskim razdvajanjem ili destilacijom) i hemijskom reverzijom u skalemično jedinjenje, tehnologijom simuliranog kretanja slojeva ili visoko/srednje efikasnom tečnom hromatografijom ili superkritičnom tečnom hromatografijom fluida koristeći asimetričnu stacionarnu fazu. Ove tehnike mogu da se izvedu na finalnim jedinjenjima pronalaska ili na bilo kom međuproizvodu jedinjenja iz pronalaska koje ima stereogenični centar. Takođe, za podvrgavanje separaciji bilo kojim od prethodno opisanih postupaka, jedinjenja iz pronalaska ili bilo koji međuproizvod jedinjenja iz pronalaska koji ima stereogenični centar može privremeno da reaguje sa neasimetričnim reagensom, razdvoji a nakon toga vrati u skalemično jedinjenje standardnim tehnikama sinteze.
[0137] Jedinjenja formule (I) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi A. Kondenzacijom 5-nitro-1H-indola (A1, Y = H) sa terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilatom se dobija A-2. Azot indola se nakon toga alkiluje sa alkil halidima formule R<1>I ili R<1>Br u prisustvu baze da se dobije A-3. Hidrogenacijom A-3 se dobijaju jedinjenja formule A-4. Nastali amin A-4 može da se transformiše u amide reakcijom sa kiselim hloridima u prisustvu baze ili karboksilnih kiselina sa odgovarajućim sredstvima za udvajanje ili A-4 može da se transformiše u uree reakcijom sa ekvivalentom fozgena a nakon toga sa aminom. Nakon deprotekcije zaštitne grupe azota, međuproizvod A-6 može da se transformiše u jedinjenja formule A-7 (Formula I) preko uobičajene transformacije amina, uključujući formiranje amida, formiranje sulfonamida, formiranje uree i reduktivnu aminaciju. Isto tako, počevši sa 4-metil-5-nitro-1H-indolom (A-1, Y = Me) i nakon sličnih faza se dobijaju jedinjenja formule A-7 (Y = Me).
ŠEMA A
[0138] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi B. Međuproizvod A-4 može da se transformiše u sulfonamide formule B-1 reakcijom sa sulfonil hloridima u prisustvu baze. Nakon deprotekcije zaštitne grupe azota, međuproizvod B-2 može da se transformiše u jedinjenja formule B-3 (Formula I) preko uobičajenih transformacija amina uključujući formiranje amida, formiranje sulfonamida, formiranje uree i reduktivnu aminaciju.
ŠEMA B
[0139] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi C. Deprotekcijom zaštitne grupe azota u A-3 se dobija amin C-1 koji se nakon toga transformiše u amide reakcijom sa kiselim hloridima u prisustvu baze ili karboksilnih kiselina sa odgovarajućim sredstvima za udvajanje da se dobiju jedinjenja formule C-2. Hidrogenacijom međuproizvoda C-2 se dobijaju jedinjenja formule C-3. Dobijeni amin C-3 može da se transformiše u jedinjenja formule (I) preko uobičajenih procedura za formiranje sulfonamida, formiranje amida ili formiranje uree.
ŠEMA C
[0140] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi D. Kondenzacijom 5-nitro-1H-indola (A-1) sa terc-butil 3-oksopiperidin-1-karboksilatom dobija se D-1. Azot indola se nakon toga alkiluje sa alkil halidima formule R<1>I ili R<1>Br u prisustvu baze da se dobije D-2. Hidrogenacijom D-2 se dobijaju jedinjenja formule D-3. Dobijeni amin D-3 može da se transformiše u amide (Z = CO) reakcijom sa kiselim hloridima u prisustvu base ili karboksilnih kiselina sa odgovarajućim sredstvima za udvajanje ili D-3 može da se
4
transformiše u uree (Z = CO) reakcijom sa ekvivalentom fozgena a nakon toga sa aminom, ili D-3 može da se transformiše u sulfonamide (Z = SO2) reakcijom sa sulfonil hloridima u prisustvu baze. Nakon deprotekcije zaštitne grupe azota, međuproizvod D-5 može da se transformiše u jedinjenja formule D-6 (Formula I) preko uobičajene transformacije amina uključujući formiranje amida, formiranje sulfonamida, formiranje uree i reduktivnu aminaciju.
ŠEMA D
[0141] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi E. 5-Nitro-1H-indol (A-1) se halogenizuje da se dobije bromid E-1. Udvajanjem E-1 sa terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-1-karboksilatom uz posredstvo paladijuma se dobija E-2. Azot indola se nakon toga alkiluje sa alkil halidima formule R<1>I ili R<1>Br u prisustvu baze da se dobije jedinjenja formule E-3. Hidrogenacijom E-3 se dobijaju jedinjenja formule E-4. Dobijeni amin E-4 može da se transformiše u amide (Z = CO) reakcijom sa kiselim hloridima u prisustvu baze ili karboksilnih kiselina sa odgovarajućim sredstvima za udvajanje, ili E-4 može da se transformiše u uree (Z = CO) reakcijom sa ekvivalentom fozgena a nakon toga sa aminom ili E-4 može da se transformiše u sulfonamide (Z = SO2) reakcijom sa sulfonil hloridima u prisustvu baze. Nakon deprotekcije zaštitne grupe azota, međuproizvod E-6 može da se transformiše u jedinjenja formule E-7 (Formula I) preko uobičajene transformacije amina uključujući formiranje amida, formiranje sulfonamida, formiranje uree i reduktivnu aminaciju.
ŠEMA E
Jedinjenja formule (II) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi F. Jodizacijom 5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (F-1) a nakon toga alkilacijom azota sa alkil halidima formule R<1>I ili R<1>Br u prisustvu baze, dobijaju se jedinjenja formule F-2. Udvajanjem F-2 sa terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilatom uz posredstvo paladijuma, dobijaju se jedinjenja formule F-3. Hidrogenacijom F-3 se dobijaju jedinjenja formule F-4. Dobijeni amin F-4 može da se transformiše u amide (Z = CO) reakcijom sa kiselim hloridima u prisustvu baze ili karboksilnih kiselina sa odgovarajućim sredstvima za udvajanje ili F-4 može da se transformiše u uree (Z = CO) reakcijom sa ekvivalentom fozgena a nakon toga sa aminom, ili F-4 može da se transformiše u sulfonamide (Z = SO2) reakcijom sa sulfonil hloridima u prisustvu baze. Nakon deprotekcije zaštitne grupe azota, međuproizvod F-6 može da se transformiše u jedinjenja formule F-7 preko uobičajene transformacije amina uključujući formiranje amida, formiranje sulfonamida, formiranje uree i reduktivnu aminaciju.
ŠEMA F
Jedinjenja formule (III) ili formule (IV) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi G.
Zaštitom amina međuproizvoda G-1 (gde je X=N, Y=CH ili X=CH, Y=N) a nakon toga hidrogenacijom i eliminacijom susednog prstena se dobijaju jedinjenja formule G-3.
Jodinacijom G-3 se dobijaju jedinjenja formule G-4 koja se nakon toga alkiluju alikil halidima formula R<1>I ili R<1>Br u prisustvu baze da se dobiju jedinjenja formule G-5.
Udvajanjem G-5 sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat amidima uz posredstvo paladijuma dobijaju se jedinjenja formule G-6.
Hidrogenacijom G-6 se dobijaju jedinjenja formule G-7. Dobijeni amin G-7 može da se transformiše u amide (Z = CO) reakcijom sa kiselim hloridima u prisustvu baze ili karboksilnih kiselina sa odgovarajućim sredstvima za udvajanje ili G-7 može da se transformiše u uree (Z = CO) reakcijom sa ekvivalentom fozgena a nakon toga sa aminom, ili G-7 može da se transformiše u sulfonamide (Z = SO2) reakcijom sa sulfonil hloridima u prisustvu baze da se dobije jedinjenja formule G-8.
4
ŠEMA G
[0142] Jedinjenja formule (V) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi H. Reduktivnom dehalogenacijom 2,4-dihlor-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (H-1) se dobija H-2 koji se nakon toga jodizuje da se dobije jedinjenje H-3. Alkilacijom azota alkil halidima formule R<1>I ili R<1>Br u prisustvu baze se dobijaju jedinjenja formule H-4. Udvajanjem H-4 sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat amidima uz posredovanje paladijuma dobijaju se jedinjenja formule H-5. Hidrogenacijom H-5 se dobijaju jedinjenja formule H-6. Dobijeni amin H-6 može da se transformiše u amide (Z = CO) reakcijom sa kiselim hloridima u prisustvu baze ili karboksilnih kiselina sa odgovarajućim sredstvima za udvajanje ili H-6 može da se transformiše u uree (Z = CO) reakcijom sa ekvivalentom fozgena a nakon toga sa aminom, ili H-6 može da se transformiše u sulfonamide (Z = SO2) reakcijom sa sulfonil hloridima u prisustvu baze da se dobiju jedinjenja formule H-7.
ŠEMA H
Jedinjenja formule (VI) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi I. Dodavanjem litijumiranog 1-bromo-4-fluorobenzena u međuproizvod I-1 se dobija keton I-2.
Kondenzacijom I-2 sa hidroksilaminom se dobija hidroksil imin I-3 koji se podvrgava stvaranju prstena u prisustvu baze da se dobije izoksazol I-4. Aminacijom I-4 sa surogatom amina uz posredovanje paladijuma a nakon toga deprotekcijom zaštitne grupe azota se dobija međuproizvod I-5. Dobijeni amin I-5 može da se transformiše u amide (Z = CO) reakcijom sa kiselim hloridima u prisustvu baze ili karboksilnih kiselina sa odgovarajućim sredstvima za udvajanje ili I-5 može da se transformiše u uree (Z = CO) reakcijom sa ekvivalentom fozgena a nakon toga sa aminom, ili I-5 može da se transformiše u sulfonamide (Z = SO2) reakcijom sa sulfonil hloridima u prisustvu baze. Nakon deprotekcije zaštitne grupe azota, međuproizvod I-7 može da se transformiše u jedinjenja formule I-8 preko uobičajene transformacije amina uključujući formiranje amida, formiranje sulfonamida, formiranje uree i reduktivnu aminaciju.
4
Jedinjenja formule (VII) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi J. Jedinjenja kao što je 6-nitro-1H-indazol (J1 gde je R<1>= H) mogu da se alkiluju sa terc-butil 4-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilatom u prisustvu neorganske baze da se dobiju jedinjenja formule J-2. Hidrogenacijom J-2 se dobijaju jedinjenja formule J-3. Dobijeni amin J-3 može da se transformiše u amide (Z = CO) reakcijom sa kiselim hloridima u prisustvu baze ili karboksilnih kiselina sa odgovarajućim sredstvima za udvajanje ili J-3 može da se transformiše u uree (Z = CO) reakcijom sa ekvivalentom fozgena a nakon toga sa aminom, ili J-3 može da se transformiše u sulfonamide (Z = SO2) reakcijom sa sulfonil hloridima u prisustvu baze. Nakon deprotekcije zaštitne grupe azota, međuproizvod J-5 može da se transformiše u jedinjenja formule J-6 preko uobičajene transformacije amina uključujući formiranje amida, formiranje sulfonamida, formiranje uree i reduktivnu aminaciju.
4
ŠEMA J
Jedinjenja formule (I) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi K. Halogenacijom indola kao što je 4-metil-5nitro-1H-indol (K-1, Y = Me) sa jodom u prisustvu neorganske baze a nakon toga alkilacijom azota indola sa alkilhalidom formule R<1>I ili R<1>Br u prisustvu baze se dobijaju jedinjenja formule K-2. Udvajanjem K-2 sa terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilatom u prisustvu paladijum katalizatora se dobijaju jedinjenja formule K-3. Nakon deprotekcije zaštitne grupe azota, međuproizvod K-4 može da se transformiše u jedinjenja formule K-5 preko uobičajene transformacije amina uključujući formiranje amida, formiranje sulfonamida, formiranje uree i reduktivnu aminaciju. Jedinjenja formule K-5 mogu da se tretiraju sa redukcionim sredstvima da se dobije K-6. Dobijeni amin može da se transformiše u amide reakcijom sa kiselim hloridima u prisustvu baze ili karboksilnih kiselina sa odgovarajućim sredstvima za udvajanje ili K-6 može da se transformiše u uree reakcijom sa ekvivalentom fozgena a nakon toga sa aminom.
4
ŠEMA K
Jedinjenja formule (II) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi L. Nitracijom L-1 se dobija jedinjenje L-2 koje se nakon toga konvertuje u L-3 tretmanom sa trimetilaluminijumom u prisustvu paladijum katalizatora. Deprotekcijom azota indola a nakon toga jodinacijom se dobija jedinjenje L-5. Alkilacijom azota indola sa alkilhalidima, kao što je jodmetan, se dobija jedinjenje L-6. Udvajanjem L-6 sa terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilatom u prisustvu paladijum katalizatora dobija se jedinjenje L-7. Jedinjenje L-7 može da se tretira sa redukcionim sredstvom da se dobije L-8. Dobijeni amin može da se transformiše u amide reakcijom sa kiselim hloridima u prisustvu baze ili karboksilnih kiselina sa odgovarajućim sredstvima za udvajanje ili L-8 može da se transformiše u uree reakcijom sa ekvivalentom fozgena a nakon toga sa aminom. Nakon deprotekcije zaštitne grupe azota, međuproizvod L-10 može da se transformiše u jedinjenja formule L-11 preko uobičajene transformacije amina uključujući formiranje amida, formiranje sulfonamida, formiranje uree i reduktivnu aminaciju.
4
Jedinjenja formule (I) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi M. Kondenzacijom 2-oksooksazolidin-3-sulfonil hlorida sa jedinjenjima formule M-1 u prisustvu piridina se dobijaju jedinjenja formule M-2. Reakcijom M-2 sa primarnim ili sekundarnim aminima se dobijaju jedinjenja formule M-3.
4
ŠEMA M
PRIMERI
[0143] Ovde generalno opisani primeri će biti lakše razumljivi sagledavanjem narednih primera, koji su uključeni samo u svrhu ilustracije pojedinih aspekata i otelotvorenja ovog pronalaska i čija namera nije da ograniče pronalazak nakon ilustrovanja sinteza različitih jedinjenja ovog pronalaska. Dodatna jedinjenja u skladu sa okvirom ovog pronalaska mogu da se izrade postucima pokazanim u ovim Primerima, bilo samim ili u kombinaciji sa tehnikama generalno poznatim u tehnici.
[0144] Eksperimenti su generalno izvedeni u inertnoj atmosferi (azot ili argon), posebno u slučajevima kada su korišćeni reagensi ili međuproizvodi osetljivi na kiseonik ili vlagu.
Komercijalni rastvarači i reagensi su generalno korišćeni bez naknadnog prečišćavanja, uključujući anhidrovane rastvarače kada je to odgovaralo. Rezultat masene spektrometrije je objavljen merenjem ili tečne hromatografije sa masenom spektrometrijom (LCMS), hemijske jonizacije pod atmosferskim pritiskom (APCI) ili gasne hromatografije sa masenom spektrometrijom (GCMS). Rezultati hemijskih promena za nuklearnu magnetnu rezonancu (NMR) su izraženi kao delovi po milion (ppm, δ) koji se odnose na rezidualne pikove iz korišćenih deuterisanih rastvarača. Konstante udvajanja (J vrednosti) su izražene u Hercima
[0145] Za sinteze po referentnim procedurama u drugim Primerima ili Postupcima, uslovi reakcija (dužina trajanja reakcije i temperatura) mogu da variraju. Generalno, nakon reakcija se vrši hromatografija na tankom sloju ili masena spektrometrija i podvrgavaju se završnom postupku kada je to najpogodnije. Prečišćavanje može da se razlikuje između eksperimenata: generalno, rastvarači i odnosi rastvarača korišćenih kao eluanti/gradijenti su izabrani tako da se obezbede odgovarajući Rf’i ili vremena retencije (RetT).
[0146] Ovde su korišćene sledeće skraćenice: DCM: dihlormetan; DMF: dimetilformamid; NMP: N-Metilpirolidon; BINAP: 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil; MeOH: metanol; TEA: trietilamin; i THF: tetrahidrofuran.
Referentni Primer 1
Izrada 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentilcarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)benzamida
[0147]
[0148] Faza 1: terc-Butil 4-(5-nitro-1H-indol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilat (Int-1). U sveže pripremljen natrijum metoksid (5.0 g, 92.59 mmol) u MeOH (100 mL) se dodaju 5-nitroindol (5.0 g, 30.87 mmol) i terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (18.56 g, 19.52 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 24 h pod refluksom. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (40% etil acetat u heksanu). Nakon utroška većine početnog materijala (pomoću TLC), reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod vakuumom. Dobijeni ostatak se razblaži sa vodom (100 mL), ekstrahuje pomoću etil acetata (3x100 mL), suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje da se dobije sirovi materijal. Sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, 100-200 meša) da se dobije naslovljeno jedinjenje (9.0 g, 87%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.93 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),
1
8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); LCMS: m/e 243.95 [M-100]+ Boc deprotektovan [0149] Faza 2: terc-Butil 4-(1-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (Int-2). U rastvor terc-butil 4-(5-nitro-1H-indol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (Int-1; 4.5 g, 13.12 mmol) u 80 mL THF se na 0 °C doda NaH (2.1 g, 52.48 mmol, 60% m/m u mineralnom ulju). Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i nakon toga se u kapima na 0 °C doda MeI (3.3 mL, 52.48 mmol). Reaktivna smeša se zatim ostavi da se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (40% etil acetat u heksanu). Po završetku, reaktivna smeša se neutrališe dodavanjem vode sa ledom i nakon toga ekstrahuje pomoću etil acetata (2x100 mL). Kombinovane organske faze se suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.6 g, 98%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.08 (brs, 2H), 3.86-3.84 (m, 3H), 3.58-3.57 (m, 2H), 2.54 (m, 2H, Merged), 1.44 (s, 9H); LCMS: m/e 258.95 [M-100]+ Boc deprotektovan.
[0150] Faza 3. terc-Butil 4-(5-amino-1-metil-1H-indol-3-il) piperidin-1-karboksilat. U rastvor terc-butil 4-(1-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (4.5 g, 12.61 mmol) u 50 mL metanola se doda Pd/C (0.1g) i reaktivna smeša zagreva 7 h na 40 °C u atmosferi H2(balon pritisak). Napredak reakcije se prati pomoću TLC (50% etil acetat u heksanu). Po završetku, reaktivna smeša se filtrira kroz Celite, ispere sa metanolom i kombinovani filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.4 g, 82%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.09-2.75 (m, 5H), 1.87 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). LCMS: m/e 352.10 [M+Na]+
[0151] Faza 4: 3-Cijanobenzoil hlorid. U rastvor 3-cijanobenzoeve kiseline (7 g, 47.61 mmol) u toluenu (100 mL) se dodaju SOCl2(17.38 mL, 238.09 mmol) i DMF (2-3 kapi, katalitička). Reaktivna smeša se ostavi 4 h da se zagreva na 95 °C. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (30% etil acetat u heksanu, reaktivna masa se neutrališe sa bezvodnim metanolom za TLC). Po završetku, reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi 3 cijanobenzoil hlorid (7.84 g, 99%) koji se koristi u sledećoj reakciji bez naknadnog prečišćavanja.
2
[0152] Faza 5: terc-Butil 4-(5-(3-cijanobenzamido)-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilat. U rastvor terc-butil 4-(5-amino-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (Int-2; 5 g, 15.19 mmol) u DCM (70 mL) se doda TEA (6.4 mL, 45.59 mmol) a zatim se na 0 °C doda 3-cijanobenzoil hlorid (3 g, 18.23 mmol) u DCM (10 mL). Napredak reakcije se prati pomoću TLC (50% etil acetat u heksanu). Po završetku, reaktivna smeša se neutrališe sa vodom i ekstrahuje pomoću DCM. Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje se podvrgne hromatografiji na koloni (silika gel, 100-200 meša) da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.32 g, 62%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.98-2.84 (m, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS: m/e 358.95 [M-100] (De-Boc jedinjenje uočeno kao osnovni pik).
[0153] Faza 6: 3-cijano-N-(1-metil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamid. U rastvor tercbutil 4-(5-(4-cijanopiridin-2-karboksamido)-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (3 g, 9.43 mmol) u 20 mL metanola se na 0 °C doda 4M rastvor HCl u dioksanu (30 mL).
Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (10% metanol u DCM). Po završetku, reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje se neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHCO3i nakon toga ekstrahuje sa 10% metanolom u DCM. Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.5 g, 44.64%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.19-2.76 (m, 6H), 2.04-1.65 (m, 4H). LCMS: m/e 358.95 [M+1]
[0154] Faza 7: 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentilkarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)benzamid. Ciklopentankarboksilna kiselina (128 mg, 1.114 mmol) i TBTU (430 mg, 1.337 mmol) se rastvore u DMF (15 mL) i doda se DIPEA (720 mg, 5.57mmol). Nakon 1 h mešanja na 40 °C, doda se 3-cijano-N-(1-metil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamid (400 mg, 1.114 mmol) i smeša meša na 40 °C u toku noći. Sirovi produkt se prečisti preparativnom TLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (21 mg, 4.1%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHZ,CDCl3): δ 8.21 (br.s, 1 H), 8.17 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.01 (br.s, 1H), 7.92 (br.s, 1H), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.78 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 13.2 Hz,1H), 3.76 (s, 3H), 3.05-3.23 (m, 2H), 2.91-2.98 (m,1H), 2.69-2.76 (m,1H), 2.04-2.16 (m, 2H), 1.69-1.48 (m, 6H), 1.55-1.66 (m, 4H). LCMS: m/e 455.10 [M+1]+.
[0155] Naredni primeri su izrađeni analogno Referentnom Primeru 1 (gde "R" ukazuje da je primer takođe referentni primer).
4
(nastavlja se)
Primer R6
Izrada 4-cijano-N-(3-(1-(ciklopentilkarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)piridin-2-karboksamida
[0156]
[0157] Faza 1: terc-Butil 4-(5-(4-cijanopiridin-2-karboksamido)-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilat (Int-2). U rastvor terc-butil 4-(5-(4-cijanopikolinamido)-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (izrađen u Referentnom Primeru 1, 3.3 g, 10.03 mmol) u DCM (20 mL) se doda TEA (4.2 mL, 30.09 mmol) a nakon toga se na 0 °C doda 4-cijanopikolinoil hlorid (2.1 g, 12.53 mmol) u DCM (10 mL). Napredak reakcije se prati pomoću TLC (50% etil acetat u heksanu). Po završetku, reaktivna smeša se neutrališe sa vodom i ekstrahuje pomoću DCM. Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje se podvrgne homatografiji na koloni (silika gel, 100-200 meša) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.7 g, 80%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.15-2.88 (m, 3H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); LCMS: m/e 359.90 [M-100]+ Boc deprotektovan.
[0158] Faza 2: 4-Cijano-N-(1-metil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il) pikolinamid. U rastvor terc-butil 4-(5-(4-cijanopiridin-2-karboksamido)-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (Int-2; 3.7 g, 8.04 mmol) u 15 mL metanola se na 0 °C doda 4M rastvor HCl u dioksanu (30 mL). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (10% metanol u DCM). Po završetku, reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje se neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHCO3i nakon toga ekstrahuje sa 10% metanolom u DCM. Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.2 g, 78%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.03 (s, 1H), 8.79-8.77 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.78 (brs, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.22-2.79 (m, 5H), 2.03 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H). LCMS: m/e 377.90 [M+H2O]+
[0159] Faza 3: 4-cijano-N-(3-(1-(ciklopentilkarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)piridin-2-karboksamid. Rastvor ciklopentilkarboksilne kiseline (105 mg, 0.92 mmol), DIPEA (0.75 mL, 4.2 mmol) i EDCl.HCl (531 mg, 2.77 mmol) i HOBT (340 mg, 2.52 mmol) u DMF (1 mL) se meša 1h na sobnoj temperaturi. U gore datu smešu se doda KB 4-Cijano-N-(1-metil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il) pikolinamid (300 mg, 0.84 mmol) i meša na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (5% metanol u DCM) i LCMS. Po završetku reakcije (u toku noći), reakcija se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM.
Kombinovani organski slojevi se suše (Na2SO4), filtriraju, koncentruju i sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, 230-400 meša) da se dobije naslovljeno jedinjenje (280 mg, 74%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 1.2, 4.8, Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.8, Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.78 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.23 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 3.14-2.94 (m, 2H), 2.75 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.87-1.59 (m, 10H). LCMS: m/e 456.00 [M+H]+
[0160] Naredni primeri su izrađeni analogno Primeru R6.
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
1 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
(nastavlja se)
Referentni Primer 36
4 Izrada 4-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1-etil-1H-indol-5-il)pikolinamida
[0161]
[0162] Faza 1: izrada terc-butil 4-(5-amino-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata. U bocu sa visokim pritiskom se stave etanol (140 mL), terc-butil 4-(5-nitro-1H-indol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (izrađen u Referentnom Primeru 1, 7 g, 0.02 mol), sirćetna kiselina (1.2 g, 0.02 mol) i 20% Pd/C (50% vlažan, 0.7 g). Smeša se meša 16 h u atmosferi vodonika. Reakcija se filtrira kroz Celite® ploču i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca se podeli između zasićenog kalijum karbonata i EtOAc. Organska faza se ekstrahuje i upari da se dobije naslovljeno jedinjenje koje se koristi u daljoj reakciji bez ikakvog prečišćavanja ili karakterizacije.
[0163] Faza 2: izrada terc-butil 4-(5-(4-cijanopikolinamido)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata. U žitku masu terc-butil 4-(5-amino-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (8.25 g, 26.2 mmol) u dihlormetanu (120 mL) se doda Et3N i smeša se ohladi na 0 °C, kada se polako dodaje 4-cijanopikolinoil hlorid (4.49 g, 26,9 mmol) u DCM (60 mL). Kupatilo za hlađenje se ukloni nakon jedan sat i smeša se meša 20 sati na sobnoj temperaturi. Doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM i etil acetatom a kombinovani organski ekstrakti se upare. Sirovi produkt se koncentruje pod vakuumom i nakon toga triturira u etanolu (150 ml, 99.7%), filtrira i ispere sa 50 ml etanola. Produkt se rastvori u acetonu i DCM, filtrira, upari i suši pod vakuumom da se dobije 12.16 g (95%) naslovljenog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05%HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 3.20 min. 447 M+H.
[0164] Faza 3: izrada terc-butil 4-(5-(4-cijanopikolinamido)-1-etil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata. Terc-butil 4-(5-(4-cijanopikolinamido)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilat (200 mg, 0.45 mmol) se rastvori u DCM. Dodaju se NaOH (6.3 ml, 2.5M), nekoliko kapi Aliquat 336 katalizatora transfera faze i etil jodid (1.1 ml, 13.5 mmol) i smeša se meša 24 h na sobnoj temperaturi. Faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM i kombinovana organska faza se upari. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 110 mg (52%) naslovljenog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05%HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 3.80 min. 474 M+H.
[0165] Faza 4: izrada 4-cijano-N-(1-etil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)pikolinamida. U tercbutil 4-(5-(4-cijanopikolinamido)-1-etil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilat (110 mg, 0.23 mmol) se doda HCl (0.9 ml, 4 M rastvor u dioksanu) i smeša se meša 12 h na sobnoj temperaturi. Dodaju se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i DCM, faze se razdvoje i organska faza se upari da se dobije 86 mg (87%) naslovljenog jedinjenja. Sirovo jedinjenje se koristi bez naknadnog prečišćavanja u narednoj fazi. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 3.87 min.374 M+H.
[0166] Faza 5: izrada 4-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1-etil-1H-indol-5-il)pikolinamida. 4-Cijano-N-(1-etil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)pikolinamid (HCl so) (82 mg, 0.20 mmol), trietilamin (32 ml, 0.23 mmol) i ciklopentankarbonil hlorid (28 ml, 0.23 mmol) se mešaju u bezvodnom DCM (5 ml) na sobnoj temperaturi. Dodaju se 1M rastvor HCl (20 ml) i DCM (50 ml), faze se razdvoje i rastvarači se upare. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 60 mg (64%) naslovljenog jedinjenja kao beli prašak. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05%HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 3.12 min. 470 M+H.
<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.89 (d, J=4.82, 1H), 8.41 (d, J=2.0, 1H), 8.11 (d, J= 2.0, 1H), 7.88 (dd, J=4.94, 1.61, 1H), 7.44 (dd, J=8.64, 2.0, 1H), 7.36 (d, J=8.64, 1H), 7.07 (s, 1H); 4.67 (m, 1H), 4.17 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.75 (m, 10H), 1.40 (t, J=7.23, 3H).
Referentni Primer 37
Izrada 4-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)pikolinamida
[0167]
[0168] Faza 1: (4-(5-amino-1H-indol-3-il)piperidin-1-il)(ciklopentil)metanon. U rastvor tercbutil 4-(5-amino-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (izrađen u Referentnom Primeru 36, 5.0 g, 16.0 mmol) u 100 mL dihlormetana se dodaju (9H-fluoren-9-il)metil-2,5-dioksopirolidin-1-il karbonat (5.9 g, 17.4 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (2.3 g, 17.4 mmol). Smeša se nakon toga meša 18 sati na sobnoj temperaturi a zatim se ispere sa vodom i zasićenim natrijum hloridom. Organska sloj se nakon toga sakupi i suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari pod sniženim pritiskom da se dobije 6.7 g sirove čvrste supstance koja se odmah razblaži sa 120 mL metanola i tretira sa 30 mL 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu. Ova smeša se nakon toga meša 3 sata na sobnoj temperaturi i nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 5.5 g sirove čvrste supstance koja se odmah tretira sa 30 mL dimetilformamida. U ovaj izmešani rastvor se nakon toga dodaju ciklopentil karboksilna kiselina (1.72 g, 15.10 mmol), O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoborat (4.99 g, 15.10 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (4.59 g, 34.80 mmol). Smeša se nakon toga meša 1 sat na sobnoj temperaturi a zatim koncentruje pod sniženim pritiskom i doda se u 300 mL etil acetata. Smeša se nakon toga ispere sa vodom, zasićenim natrijum hloridom, suši preko magnezijum sulfata i nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 6.4 g sirove čvrste supstance koja se odmah rastvori u etil acetatu (120 mL) a dobijeni rastvor se ohladi na 0 °C. U ovaj ohlađeni rastvor se doda piperidin (2.0 g, 23.0 mmol) i dobijena smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu uz mešanje u toku 18 sati. Smeša se nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom, zatim triturira sa heptanom i suši pod vakuumom da se dobije 1.4 g (60%) naslovljenog jedinjenja kao beličasta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, Metanold4): δ: 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.65 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.80 (t, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.63 (m, 4H).
[0169] Faza 2: 4-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)pikolinamid. U rastvor 4-cijanopikolinske kiseline (21.3 mg, 0.14 mmol) u 1 mL toluena se dodaju (4-(5-amino-1H-indol-3-il)piperidin-1-il)(ciklopentil)metanon (30.0 mg, 0.09 mmol), O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoborat (47.7 mg, 0.14 mmol) i diizopropiletilamin (38.0 mg, 0.29 mmol). Smeša se nakon toga meša 30 minuta na sobnoj temperaturi a zatim ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska sloj se nakon toga sakupi i suši preko natrijum sulfata, filtrira i upari da se dobije naslovljeno jedinjenje. LC/MS (10%-90% CH3CN:H2O gradijent u toku 10 min): 5.35 min.442.1 M+H.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (br. s., 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.97 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.07 - 8.20 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.54 (d, J=12.70 Hz, 1 H), 4.09 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 3.18 (t, J=12.45 Hz, 1 H), 2.95 - 3.06 (m, 2 H), 2.69 (t, J=11.96 Hz, 1 H), 1.92 - 2.10 (m, 2 H), 1.41 - 1.85 (m, 10 H).
[0170] Naredni primeri su izrađeni analogno Referentnom Primeru 37.
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
1 (nastavlja se)
Primer 54
Izrada 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida
[0171]
2
[0172] Faza 1: izrada 3-jod-1-metil-5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridina. U suspenziju 5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (500 mg, 3.06 mmol) u DMF (15 ml) se doda KOH (241 mg, 4.29 mmol, pelete). Smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Dobija se bistar narandžasti rastvor. Nakon toga se doda jod (856 mg, 3.37 mmol) i mešanje se nastavi 90 min. U smešu se doda K2CO3(974 mg, 7.05 mmol) a zatim jodmetan (1.14 ml, 18.4 mmol) i mešanje se nastavi 2.5 sati na sobnoj temperaturi. Smeša se razblaži sa vodom (50 ml), tretira sa NaHSO3dok ne požuti i nakon toga meša 30 min. Precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa puno vode i suši pod vakuumom da se dobije 845 mg (91%) naslovljenog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 2.40 min.
288 M+H.
[0173] Faza 2: izrada terc-butil 4-(1-metil-5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata. 3-Jod-1-metil-5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridin (500 mg, 1.65 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (612 mg, 1.98 mmol), Pd EnCat TPP30 (paladijum acetat / PPh3, enkapsulirani, Aldrich 644706, 110 mg), K2CO3(456 mg, 3.30 mmol), DME (8 ml), EtOH (2 ml) i H2O (2 ml) se izmešaju u reaktivnoj posudi i smeša se degasira 10 min sa azotom.
Epruveta se nakon toga zatvori i smeša se zagreva 18 h na 60 °C. Dodaju se CHCl3i voda i faze se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje tri puta sa CHCl3i kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4. Uparavanjem rastvarača dobija se čvrst žuti ostatak. Sirovi ostatak se prečisti fleš hromatografijom da se dobije 410 mg (69%) naslovljenog jedinjenja kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 3.42 min.359 M+H.
[0174] Faza 3: izrada terc-butil 4-(5-amino-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-karboksilata. Smeša terc-butil 4-(1-metil-5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (102 mg, 0.28 mmol), 5% Pd/C (30 mg), amonijum formata (215 mg, 3.42 mmol) u 96% EtOH (5 ml) se ispere sa azotom i smeša zagreva 1 sat na 80 °C u zatvorenoj posudi. Smeša se filtrira kroz Celite ploču i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se podeli između CHCl3i vode. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa CHCl3. Kombinovani ekstrakti se upare. Sirovi sloj se rastvori u EtOH (10 ml) i tretira sa 2 M rastvorom NaOH (10 ml) i smeša se meša 1 sat na 60 °C. Smeša se koncentruje pod vakuumom dok se ne ukloni veći deo EtOH i nakon toga ekstrahuje četiri puta sa hloroformom. Kombinovani ekstrakti se upare pod vakuumom, ostavljajući 77 mg (82%) naslovljenog jedinjenja kao svetlo mrku penu. Nije bilo daljeg prečišćavanja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 1.35 min. 331 M+H.
[0175] Faza 4: izrada terc-butil 4-(5-(3-cijanobenzamido)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-karboksilata. U ledeno hladan rastvor terc-butil 4-(5-amino-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-karboksilata (100 mg, 0.30 mmol) i 3-cijanobenzoil hlorida (55 mg, 0.33 mmol) u DCM (5 ml) se doda trietilamin (169 µl, 1.21 mmol).
Temperatura se podesi na sobnu temperaturu i smeša meša 90 min. Rastvarači se upare i ostatak se prečisti fleš hromatografijom da se dobije 105 mg (76%) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 2.85 min. 460 M+H.
[0176] Faza 5: izrada 3-cijano-N-(1-metil-3-(piperidin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida (HCl so). U 4-(5-(3-cijanobenzamido)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-karboksilat (105 mg, 0.23 mmol) se doda rastvor HCl u dioksanu (2.3 ml, 4M). Smeša se meša na sobnoj temperaturi. Rastvarači se upare da se dobije 78 mg (86%) naslovljenog jedinjenja. Sirovi produkt se koristi bez naknadnog prečišćavanja u sledećoj fazi. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 1.22 min. 360 M+H.
[0177] Faza 6: izrada 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida. U ledeno hladan rastvor 3-cijano-N-(1-metil-3-(piperidin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida (HCl so) (78 mg, 0.2 mmol) i ciklopentankarbonil hlorida (29 ml, 0.24 mmol) u DCM (4 ml) se doda trietilamin (121 ml, 0.87 mmol). Temperatura se podesi na sobnu temperaturu i smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarači se upare i ostatak se prečisti fleš hromatografijom da se dobije 68 mg (75%) naslovljenog jedinjenja kao beli prašak. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 2.47 min.456 M+H.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.56 (m, 2H), 8.39 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 1.67 (m, 3H), 1.57 (m, 3H).
Referentni Primer 55
Izrada 4-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-il)pikolinamida
[0178]
4
[0179] Faza 1: izrada (E)-N’-(6-((E)-2-(dimetilamino)vinil)-5-nitropiridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida. U izmešani rastvor 6-metil-5-nitropiridin-2-amina (1.0 g, 6.5 mmol) u DMF (5 ml) se doda 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (4.3 ml, 33 mmol) i smeša se zagreva 24 h na 110 °C. Uparavanjem rastvarača pod vakuumom se dobija 1.7 g (100%) naslovljenog jedinjenja. Sirovi produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0180] Faza 2: izrada (E)-N,N-dimetil-N’-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-il)formimidamida. (E)-N’-(6-((E)2-(dimetilamino)vinil)-5-nitropiridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamid (1.7 g, 6.6 mmol) se rastvori u EtOH (12 ml) i doda se Pd/C (27 mg, 10%). Smeša se hidrogenizuje u aparatu za hidrogenaciju četiri sata pod pritiskom od 30 psi. Smeša se propusti kroz celite ploču i filtrat se upari. Ostatak se prečisti hromatografijom preko neutralne alumine da se dobije 1.24 g (100%) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (5-50% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 189 M+H.
[0181] Faza 3: izrada (E)-N’-(3-jod-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilformimidamida. U izmešani rastvor (E)-N,N-dimetil-N’-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-il)formimidamida (470 mg, 2.50 mmol) u DMF se na 0 °C doda N-jodsukcinimid (590 mg, 2.62 mmol) i smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvrač se upari pod vakuumom i ostatak se prečisti hromatografijom na nautralnoj alumini da se dobije 785 mg (100%) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (5-50% CH3CN:0.05% NH4Ac (aq) gradijent u toku 5 min): 2.32 min.315 M+H.
[0182] Faza 4: izrada (E)-N’-(3-jod-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilformimidamida. U izmešani rastvor (E)-N’-(3-jod-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilformimidamida (785 mg, 2.5 mmol) u DCM (22 ml) se dodaju tetrabutilamonijum bromid (80 mg, 0.25 mmol), NaOH (4 ml, 2M) i MeI (200 µl, 3.25 mmol) i smeša meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Dodaju se voda, DCM i EtOAc i faze se razdvoje. Rastvarači se upare i ostatak se prečisti hromatografijom na nautralnoj alumini da se dobije 686 mg (84%) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (5-50% CH3CN:0.05% NH4Ac(aq) gradijent u toku 5 min): 3.05 min.329 M+H.
[0183] Faza 5: izrada (4-(5-amino-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(ciklopentil)metanona. Smeša (E)-N’-(3-jod-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilformimidamida (40 mg, 0.12 mmol), ciklopentil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metanona (89 mg, 0.29 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)Pd(0)(14 mg, 0.01 mmol) i K2CO3(50 mg, 0.37 mmol) u smeši DMF/voda 8:1 (1.5 ml) se degasira i ispere sa azot gasom. Reaktivna smeša se meša 16 sati na 100 °C. Dodaju se voda i DCM i faze se razdvoje. Rastvarači se upare i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 15mg (35%) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05%NH4Ac(aq) gradijent u toku 5 min): 1.20 min.325 M+H.
[0184] Faza 6: izrada (4-(5-amino-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)piperidin-1-il)(ciklopentil)metanona. (4-(5-amino-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(ciklopentil)metanon (12 mg, 0.04 mmol), amonijum format (47 mg, 0.74 mmol) i crni paladijum (2.0 mg, 0.02 mmol) se izmešaju u smeši DMF/NMP 5:1 (1 ml). Reaktivna smeša se zagreva 60 minuta zračenjem mikrotalasima na 150 °C. Smeša se filtrira kroz celite ploču, rastvarači se upare (izuzev NMP) da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje. Prinos nije izračunat. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05%NH4Ac(aq) gradijent u toku 5 min): 2.69 min.327 M+H.
[0185] Faza 7: izrada 4-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-il)pikolinamida. U sirovi (4-(5-amino-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)piperidin-1-il)(ciklopentil)metanon iz faze 6 se dodaju DCM (0.5mL), Et3N (30µL, 0.22 mmol) i 4-cijanopikolinoil hlorid (11mg, 0.07 mmol). Smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega se rastvarači upare. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 10 mg (59%) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 2.63 min.357 M+H.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.96 (dd, J=5.0, 1.0, 1H) 8.54 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.0, 1H), 7.98 (dd, J=5.0, 1.56, 1H), 7.89 (d, J= 9.0, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.94-1.60 (m, 12H).
Referentni Primer 56
Izrada 4-cijano-N-(7-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-5-metil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-2-il)pikolinamida
[0187] Faza 1: izrada 2-hlor-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina. 2,4-dihlor-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin (134 mg, 0.71 mmol), NaHCO3(66 mg, 0.78 mmol) i Pd/C (1.52 mg, 10%) se izmešaju u EtOH (4 ml). Uvede se vodonik (3 psi) i smeša se meša 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Smeša se propusti kroz celite ploču i filtrat se upari. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom da se dobije 90mg (88%) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 1.58 min.154 M+H.
[0188] Faza 2: izrada 2-hlor-7-jod-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina. U izmešani rastvor 2-hlor-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (90 mg, 0.59 mmol) u DMF (1 ml) se na 0 °C doda N-jodsukcinimid (138 mg, 0.62 mmol). Temperatura se podesi na sobnu temperaturu i smeša se meša 17 sati. Rastvrač se upari i ostatak se prečisti fleš hromatografijom da se dobije 110 mg (67%) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 2.75 min. 279 M+H.
[0189] Faza 3: izrada 2-hlor-7-jod-5-metil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina. U izmešani rastvor 2-hlor-7-jod-5H-pirolo[3,2-d]pirimidina (110 mg, 0.39 mmol) u DCM (5 ml) se doda tetrabutilamonijum bromid (19 mg, 0.06 mmol). Dodaju se NaOH (1 ml, 2M) i MeI (47 µl, 0.47 mmol) i smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Dodaju se voda, DCM i EtOAc i faze se razdvoje. Koncentracijom uparavanjem a zatim trituriranjem koristeći Et2O dobija se 110mg (94%) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 3.07 min.294 M+H.
[0190] Faza 4: izrada (4-(2-hlor-5-metil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(ciklopentil)metanona. 2-Hlor-7-jod-5-metil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin (25 mg, 0.09 mmol), ciklopentil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metanon (34 mg, 0.11 mmol), dihlorbis(trifenilfosfin)-paladijum(II)(6 mg, 0.01 mmol) i K2CO3(26 mg, 0.19 mmol) se izmešaju u smeši DME/EtOH/H2O 4:1:1 (1 ml) u atmosferi azota. Reakcija se izvodi 20 minuta na 120 °C u mikrotalasnom reaktoru. Doda se smeša DCM/EtOAc i voda, faze se razdvoje i rastvarači se upare. Ostatak se prečisti preprativnom HPLC da se dobije 10mg (34%) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 2.48 min.345 M+H.
[0191] Faza 5: izrada ciklopentil(4-(2-(difenilmetilenamino)-5-metil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metanona. Pd(OAc)2(1 mg, 0.15 mmol) i BINAP (4 mg, 0.22 mmol) se rastvore u degasiranom dioksanu (0.5 ml) i mešaju 5 min. Ovaj rastvor se doda u smešu (4-(2-hlor-5-metil-5H- pirolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(ciklopentil)metanona (10 mg, 0.03 mmol), difenilmetanimina (16 mg, 0.09 mmol) i natrijum terc-butoksida (6 mg, 0.06 mmol) u degasiranom dioksanu (0.5 ml). Smeša se zagreva 30 min zračenjem mikrotalasima na 140 °C. Doda se smeša DCM/EtOAc i mala količina vode i faze se razdvoje. Rastvarači se upare i sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 10 mg (71%) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 2 min): 0.97 min. 490 M+H.
[0192] Faza 6: izrada (4-(2-amino-5-metil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)(ciklopentil)metanona. Ciklopentil-(4-(2-(difenilmetilenamino)-5-metil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metanon (10 mg, 0.02 mmol), amonijum format (52 mg, 0.82 mmol) i Pd crni (1 mg, 0.01 mmol) se izmešaju u smeši THF/NMP 5:1 (0.5 ml). Smeša se zagreva 60 minuta zračenjem mikrotalasima na 150 °C. Smeša se filtrira kroz celite ploču, rastvarači se upare (izuzev NMP). Sirova smeša se direktno koristi u narednoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. Prinos nije izračunat. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 1.48 min.328 M+H.
[0193] Faza 7: izrada 4-cijano-N-(7-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-5-metil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-2-il)pikolinamida. U sirovi (4-(2-amino-5-metil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)(ciklopentil)metanon iz prethodne faze se dodaju DCM (0.5 ml), Et3N (30 µl) i 4-cijanopikolinoil hlorid (12mg, 0.07). Reaktivna smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi, nakon čega se rastvarači upare. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 0.4 mg (4% preko dve faze) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 1.98 min. 458 M+H.<1>H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 9.02 (d, J=5.0,1H), 8.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (dd, J=5.0, 1.8, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.24, m, 1H), 1.90-1.50 (m, 12H).
Referentni Primer 57
Izrada 4-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il)pikolinamida
[0194]
[0195] Faza 1: izrada (E)-N’-(4-((E)-2-(dimetilamino)vinil)-5-nitropiridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida. U izmešani rastvor 4-metil-5-nitropiridin-2-amina (500 mg, 3.26 mmol) u DMF (5 ml) se doda 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (4.3 ml, 33 mmol) i smeša zagreva 24 h na 110 °C. Uparavanjem rastvarača pod vakuumom se dobija 850 mg (99%) naslovljenog jedinjenja. Sirovi produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0196] Faza 2: izrada (E)-N,N-dimetil-N’-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il)formimidamida.
Sirovi (E)-N’-(4-((E)-2-(dimetilamino)vinil)-5-nitropiridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamid (850 mg g, 3.23 mmol) se rastvori u EtOH (9 ml) i doda se Pd/C (22 mg, 10%). Smeša se hidrogenizuje četiri sata u aparatu za hidrogenaciju pod pritiskom od 40 psi. Smeša se propusti kroz celite ploču i filtrat se upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na neutralnoj alumini da se dobije 582 mg (96% preko dve faze) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 1.37 min. 189 M+H.
[0197] Faza 3: izrada (E)-N’-(3-jod-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il)-N,N-dimetilformimidamida. U izmešani rastvor (E)-N,N-dimetil-N’-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il)formimidamida (470 mg, 2.50 mmol) u DMF se na 0 °C doda N-jodsukcinimid (590 mg, 2.62 mmol) i smeša meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvrač se upari pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na nautralnoj alumini da se dobije 407 mg (52%) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 2.62 min. 315 M+H.
[0198] Faza 4: (E)-N’-(3-jod-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il)-N,N-dimetilformimidamid. U izmešani rastvor (E)-N’-(3-jod-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il)-N,N-dimetilformimidamida (407 mg, 1.30 mmol) u DCM (22 ml) se dodaju tetrabutilamonijum bromid (80 mg, 0.25 mmol), NaOH (4 ml, 2M) i MeI (200 µl, 3.25 mmol) i smeša meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Dodaju se voda, DCM i EtOAc i faze se razdvoje. Rastvarači se upare i ostatak se prečisti hromatografijom na nautralnoj alumini da se dobije 131 mg (31%) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 1.48 min.
329 M+H.
[0199] Faza 5: izrada N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il)formamida. Smeša (E)-N’-(3-jod-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il)-N,N-dimetilformimidamida (31 mg, 0.09 mmol), ciklopentil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)metanona (38 mg, 0.12 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)Pd(0)(7 mg, 0.01 mmol) i K2CO3(29 mg, 0.21 mmol) u smeši DMF/voda 8:1 (1 ml) se degasira i ispere sa azot gasom. Reaktivna smeša se zagreva 20 minuta zračenjem mikrotalasima na 120 °C. Dodaju se voda i DCM i faze se razdvoje.
Rastvarači se upare i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 12 mg (36%) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 2.90 min. 353 M+H.
[0200] Faza 6: izrada (4-(5-amino-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)(ciklopentil)metanona. N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il)formamid (6.0 mg, 0.02 mmol), amonijum format (43 mg, 0.68 mmol) i crni paladijum (1.0 mg, 0.01 mmol) se izmešaju u smeši DMF/NMP 5:1 (1 ml). Reaktivna smeša se zagreva 60 minuta zračenjem mikrotalasima na 150 °C. Smeša se filtrira kroz celite ploču, a rastvarači se upare (izuzev NMP) da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje. U ostatak se dodaju HCl (1 ml, 2M) i MeOH (1 ml) i smeša meša 1 sat, nakon čega se doda EtOAc. Vodena faza se zaalkališe sa 2M rastvorom NaOH i ponovo ekstrahuje. Faze se razdvoje i rastvarači upare da se dobije naslovljeno jedinjenje koje se koristi direktno u narednoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. Prinos nije izračunat. LC/MS (5-50% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 2.20 min. 327 M+H.
[0201] Faza 7: izrada 4-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-il)pikolinamida. U sirovi (4-(5-amino-1-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)piperidin-1-il)(ciklopentil)metanon iz faze 6 se dodaju DCM (0.5mL), Et3N (30µL, 0.22 mmol) i 4-cijanopikolinoil hlorid (11mg, 0.07 mmol). Smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega se rastvarači upare. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 0.7 mg (9% preko dve faze) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (5-50% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 3.75 min.457 M+H.<1>H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 9.02 (d, J=5.0, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J=10, 2H), 8.10 (dd, J=5.0, 1.70, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.94-1.52 (m, 12H).
Referentni Primer 58
Izrada 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-karboksamida
[0202]
[0203] Faza 1: izrada ciklopentil(4-(5-izocijanato-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il)metanona. Trifozgen (7.3 mg, 0.02 mmol) se na sobnoj temperaturi doda u izmešani rastvor (4-(5-amino-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il)(ciklopentil)metanona (20 mg, 0.06 mmol) i trietilamina (28 µl, 0.22 mmol) u DCM (1 ml). Smeša se zagreva 16 sati pod refluksom. Rastvarači se upare, a ostatak se resuspenduje u dietiletru (5 ml) i meša 5 min na sobnoj temperaturi. Osigura se da se kristali uklone filtriranjem i filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje koje se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0204] Faza 2: izrada 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-karboksamida. U sirovi ciklopentil-(4-(5-izocijanato-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il)metanon u THF (1 ml) se dodaju trietilamin (28 µl, 0.22 mmol) i piperidin-3-karbonitril (14 mg, 0.12 mmol). Smeša se meša jedan sat na sobnoj temperaturi, nakon čega se reaktivna smeša filtrira kroz špric i nakon toga prečisti preparativnom HPLC da se dobije
1
5.27mg (19% preko dve faze) naslovljenog jedinjenja. LC/MS (20-100% CH3CN:0.05% HCOOH(aq) gradijent u toku 5 min): 2.40 min.462 M+H.<1>H NMR (500 MHz, (CD3)2CO δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.0, 1H), 7.25 (dd, J=8.71, 2.0, 1H), 7.21 (d, J=8.71, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.90 (dd, J=13.5, 3.80, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.94-1.49 (m, 14 H).
[0205] Naredni primeri su izrađeni analogno Referentnom Primeru 58.
2
(nastavlja se)
Referentni Primer 64
Izrada N-(3-(1-(ciklopentilkarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)-4-fluorobenzensulfonamida
[0206]
[0207] Faza 1: Metil-5-nitro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (Int-1). U rastvor tercbutil 4-(5-nitro-1H-indol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (izrađen u Referentnom Primeru 1, 2.0g, 5.60 mmol) u 10 mL metanola se na 0 °C doda 4M rastvor HCl u dioksanu (10 mL). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (10% metanol u DCM). Po završetku, reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje se neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHCO3i nakon toga ekstrahuje sa 10% metanolom u DCM.
Kombinovani ekstrakti se suše preko (Na2SO4), filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.2 g, 85.7%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (br.s, 2H), 3.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.47 (br.s, 2H). LCMS: m/e 257.95 [M+H]+
[0208] Faza 2: Ciklopentil (4-(1-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metanon (Int-2). U rastvor metil-5-nitro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indola (Int-1; 1.2 g, 4.66 mmol) u DCM (20 mL) se doda TEA (2 mL, 14 mmol) a nakon toga se na 0 °C doda ciklopentankarbonil hlorid (0.810 g) u DCM (5 mL). Napredak reakcije se prati pomoću TLC (5% metanol u DCM). Po završetku, reaktivna smeša se neutrališe sa vodom i ekstrahuje pomoću DCM. Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje se ispere sa dietil etrom i heksanom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.7 g, 97.7%) kao svetlo žuto obojena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.90-3.78 (m, 5H), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 1.89-1.60 (m, 6H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H); LCMS: m/e 353.90 [M+H]+
[0209] Faza 3: 4-(5-Amino-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il)(ciklopentil)metanon (Int-3). U rastvor ciklopentil (4-(1-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metanona (Int-2; 4.5 g, 12.74 mmol) u 50 mL metanola se doda Pd/C (400mg) i reaktivna smeša se meša pod pritiskom H2od 50 psi na 40 °C u toku noći. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (50% etil acetat u heksanu). Smeša se filtrira kroz Celite i filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14-7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.19-2.67 (m, 4H), 2.09-1.56 (m, 10H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H); LCMS: m/e 325.10 [M+H]+
4
[0210] Faza 4: N-(3-(1-(ciklopentilkarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)-4-fluorobenzensulfonamid. U izmešani rastvor (4-(5-amino-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il)(ciklopentil)metanona (Int-3; 100 mg, 1eq.) u DCM (3 mL) se dodaju piridin (5 eq.), DMAP (0.1 eq.) i sulfonil hlorid (1.2-2 eq.) i reaktivna smeša meša 1-5 h na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h LC/MS pokazuje skoro potpunu konverziju u traženi produkt.
Konverzija je u rasponu od 70-80% što pokazuje LCMS (početni materijal je 85% čist što pokazuje LCMS). Po završetku, reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje da se dobije sirovi materijal koji se prečisti hromatografijom na koloni a nakon toga triturira sa etrom da se dobije 19 mg naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 7.69-7.65 (m, 2H), 7.28-7.04 (m, 4H), 6.82-6.81 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.76 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.70 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.04-1.54 (m, 12H). LCMS: m/e 484.20 [M+H]+
[0211] Naredni primeri su izrađeni analogno Referentnom Primeru 64.
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
Referentni Primer 78
Izrada N-(3-(1-(1H-Pirazol-4-karbonil)piperidin-3-il)-1-metil-1H-indol-5-il)-4-cijanopikolinamida
[0212]
[0213] Faza 1: terc-Butil 5-(5-nitro-1H-indol-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat. U sveže pripremljen natrijum metoksid (5 g, 30.9 mmol) u MeOH (100 mL) se dodaju 5-nitroindol (5 g, 15.4 mmol) i terc-butil 3-oksopiperidin-1-karboksilat (11 g, 55.55 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 24 h pod refluksom. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (40% etil acetat u heksanu). Nakon utroška većine početnog materijala (pomoću TLC), reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod vakuumom. Dobijeni ostatak se razblaži sa vodom (50 mL), ekstrahuje pomoću etil acetata (3x100 mL), suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje da se dobije sirovi materijal. Sirovo jedinjenje se prečisti homatografijom na koloni (silika gel, 100-200 meša) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.39 g, 32%; 1.7 g 5-nitroindol se povrati) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.85 (s, 1H), 8.69-8.65 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.63-7.41 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.55 (s, 5H), 1.50 (s, 4H); LCMS: m/e 244 [M-Boc]+
[0214] Faza 2: terc-Butil 5-(1-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat. U rastvor terc-butil 5-(5-nitro-1H-indol-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (1 g, 2.92 mmol) u 15 mL THF se na 0 °C doda NaH (466 mg, 11.66 mmol, 60% m/m u mineralnom ulju). Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i u kapima se na 0 °C doda MeI (0.73 mL, 11.66 mmol). Reaktivna smeša se zatim ostavi da se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (40% etil acetat u heksanu). Po završetku, reaktivna smeša se neutrališe dodavanjem vode sa ledom i nakon toga ekstrahuje pomoću etil acetata (2x50 mL). Kombinovane organske faze se suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (725 mg, 70%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (s, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.52-1.38 (s, 9H); LCMS: m/e 258 [M-Boc]+
[0215] Faza 3: terc-Butil 3-(5-amino-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilat. U rastvor terc-butil 5-(1-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (700 mg, 1.96 mmol) u 20 mL metanola se doda Pd/C (100mg) i reaktivna smeša zagreva 7 h na 40 °C u atmosferi H2(balon pritisak). Napredak reakcije se prati pomoću TLC (50% etil acetat u heksanu). Po završetku, reaktivna smeša se filtrira kroz Celite, ispere sa metanolom i kombinovani filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (480 mg, 74%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51-3.94 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.76-2.67 (m, 3H), 1.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.73-1.46 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). LCMS: m/e 352.10 [M+Na]+
[0216] Faza 4: terc-Butil 3-(5-(4-cijanopikolinamido)-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilat. U rastvor terc-butil 3-(5-amino-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (475 mg, 1.44 mmol) u DCM (10 mL) se doda TEA (0.9 mL, 6.49 mmol) a nakon toga se na 0 °C doda 4-cijanopikolinoil hlorid (217 mg, 1.29 mmol) u DCM (5 mL). Napredak reakcije se prati pomoću TLC (50% etilacetat u heksanu). Po završetku, reaktivna smeša se neutrališe sa vodom i ekstrahuje pomoću DCM. Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje se podvrgne homatografiji na koloni (silika gel, 100-200 meša) da se dobije naslovljeno jedinjenje (444 mg, 67%) kao svetlo braon obojena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.89 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.44-4.06 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.04-2.86 (m, 3H), 2.19-1.59 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); LCMS: m/e 365.05 [M-Boc]+
[0217] Faza 5: 4-Cijano-N-(1-metil-3-(piperidin-3-il)-1H-indol-5-il) pikolinamid. U rastvor terc-Butil 3-(5-(4-cijanopikolinamido)-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (430 mg, 0.93 mmol) u 10 mL metanola se na 0 °C doda 4M rastvor HCl u dioksanu (8 mL). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (10% metanol u DCM). Po završetku, reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje se neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHCO3i nakon toga ekstrahuje sa 10% metanolom u DCM. Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (275 mg, 88%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 8.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.11-2.43 (m, 6H, priključena), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 3H); LCMS: m/e 360 [M+H]+
[0218] Faza 6: N-(3-(1-(1H-Pirazol-4-karbonil)piperidin-3-il)-1-metil-1H-indol-5-il)-4-cijanopikolinamid. Rastvor 1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (1.1eq.), DIPEA (3 eq.) i HATU (3.3 eq.) u DMF (1 mL) se meša 1h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se nakon toga doda 4-cijano-N-(1-metil-3-(piperidin-3-il)-1H-indol-5-il) pikolinamid (1eq.) i meša 24 h na sobnoj temperaturi. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 10.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.75 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 677 (s, 1H), 5.19 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.22 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.94-1.79 (m, 4H). LCMS: m/e 454.20 [M+H]+.
Referentni Primer 79
Izrada 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentilkarbonil)pirolidin-3-il)-1-metil-1H-indol-5-il)benzamida
[0219]
[0220] Faza 1: izrada terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-1-karboksilata. Smeša jedinjenja N-Boc-pirola (6 g, 35.9 mmol) i Bis (pinakolato)dibora (53 mg, 5.3 mmol) u THF (50 mL) se degasira 3 puta i u gore datu smešu se nakon toga dodaju [Ir(OMe)cod]2(714 mg, 1.1 mmol) i 4,4-di-terc-butil-2,2-bipiridin (48 mg, 0.018 mmol). Smeša se degasira još 3 puta i zagreva pod refluksom 5 h. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (10% etil acetat u heksanu). Po završetku, reaktivna smeša se koncentruje pod
1
vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.5 g, 61.90 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.32 (12H). LCMS: m/e 294.0 [M+H]+
[0221] Faza 2: 3-Bromo-5-nitro-1H-indol. U rastvor 5-nitro-indola (200 mg, 1.2 mmol) u piridinu (5 mL) se na -10 °C doda Py.HBr3(474 mg, 1.4 mmol) i smeša meša 10 min. Nakon toga se reaktivna smeša neutrališe dodavanjem vode na 0 °C i nakon toga se reaktivna smeša ekstrahuje sa dietil etrom. Organska sloj se po redu ispere sa 6N rastvorom HCl (20 mL), 5% NaHCO3(20 mL) a zatim sa slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi se suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (200 mg, 67%) kao žuto obojena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58-8.57 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
LCMS: m/e 240.80 [M+H]+
[0222] Faza 3: terc-Butil 3-(5-nitro-1H-indol-3-il)-1H-pirol-1-karboksilat. U rastvor 3-bromo-5-nitro-1H-indola (200 mg, 0.83 mmol) i terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirol-1-karboksilata (267 mg, 0.91 mmol) u THF (10 mL) se doda Na2CO3(175 mg, 1.7 mmol) u H2O (3 mL). Smeša se degasira i ponovo napuni sa azotom 3 puta. U gore datu smešu se nakon toga doda Pd (PPh3)2Cl2(47 mg, 0.065 mmol) i smeša se degasira još 3 puta. Smeša se zagreva pod refluksom u toku noći. Zatim se reaktivna smeša koncentruje pod vakuumom a ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši (Na2SO4) i koncentruje da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela od 100-200 meša da se dobije naslovljeno jedinjenje (100 mg, 37%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (br.s, 1H), 8.14-8.17 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 3H), 6.53-6.52 (m, 1H), 1.65 (s, 9H). LCMS: m/e 327.85 [M+H]+
[0223] Faza 4: terc-Butil 3-(1-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)-1H-pirol-1-karboksilat. U rastvor terc-butil 3-(5nitro-1H-indol-3-il)-1H-pirol-1-karboksilata (650 mg, 1.98 mmol) u THF (10 mL) se na 0°C doda NaH (190 mg, 7.9 mmol, 60% m/m u mineralnom ulju) i reaktivna smeša meša 1h na istoj temperaturi. U ovo se doda metil jodid (1.12 g, 7.9 mmol) i nakon toga se reaktivna smeša meša 3h na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije se prati pomoću TLC. Po završetku, reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela od 100-200 meša da se dobije naslovljeno jedinjenje (400 mg, 59%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz,
2
DMSO-d6): δ 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15-8.18 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.53 (br.s, 1H), 7.26-7.53 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.65 (s, 9H); LCMS: m/e 341.85 [M+H]
[0224] Faza 5: terc-Butil 3-(5-amino-1-metil-1H-indol-3-il)pirolidin-1-karboksilat. U rastvor terc-Butil 3-(1-metil-5-nitro-1H-indol-3-il)-1H-pirol-1-karboksilata (500 mg, 1.15 mmol) u 20 mL metanola se doda Pd/C (100 mg) i reaktivna smeša zagreva 12 h na 40°C u atmosferi H2pod pritiskom od 50 psi. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (5% metanol u DCM). Nakon 12 h, LCMS pokazuje samoa redukciju nitro grupe i pirol prsten je nepromenjen. Nakon toga se reakcija dalje nastavi 12 h sa Pd/C u višku (400 mg) na 45 °C pod pritiskom od 100 psi, kada LCMS pokazuje da je formirano 49% produkta. Reakcija se ohladi i filtrira kroz Celite i koncentruje da se dobije 220 mg naslovljenog jedinjenja koje se direktno koristi u sledećoj reakciji.<1>H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 4H), 3.31-3.43 (m, 2H), 2.08-2.29 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS: m/e 315.41 [M+H]
[0225] Faza 6: terc-Butil 3-(5-(3-cijanobenzamido)-1-metil-1H-indol-3-il)pirolidin-1-karboksilat. U rastvor terc-butil 3-(5-amino-1-metil-1H-indol-3-il)pirolidin-1-karboksilata (47.5 mg, 0.15 mmol) u DCM (5 mL) se doda TEA (61 mg,0.60 mmol) a nakon toga se na 0 °C doda 3-cijanobenzoil hlorid (50 mg, 0.3 mmol) u DCM (5 mL). Napredak reakcije se prati pomoću TLC (5% metanol u hloroformu). Po završetku, reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje pomoću DCM. Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje koje se podvrgne homatografiji na koloni (silika gel, 100-200 meša) da se dobije naslovljeno jedinjenje (30 mg, 36%) kao braon obojena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.92-7.95 (m, 3H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.11-2.35 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS: m/e 345.05 [M-Boc]
[0226] Faza 7: 3-Cijano-N-(1-metil-3-(pirolidin-3-il)-1H-indol-5-il)benzamid. U rastvor Int-5 (1eq) u metanolu se na 0°C doda 4M rastvor HCl u dioksanu i nakon toga reakcija meša 4-5 h na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (20% metanol u DCM), po završetku, reaktivna smeša se koncentruje i razblaži sa vodom i ekstrahuje pomoću hloroforma. Vodeni sloj se izdvoji i zaalkališe sa zasićenim rastvor NaHCO3i ekstrahuje sa 10% rastvorom metanola u hloroformu. Kombinovani ekstrakti se suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao braon obojena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz 1H), 7.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz 1H), 7.05 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.35-3.38 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 1H), 1.88-2.03 (m, 2H). LCMS: m/e 345.2 [M+H]
[0227] Faza 8: 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentilkarbonil)pirolidin-3-il)-1-metil-1H-indol-5-il)benzamid. Rastvor ciklopentankarboksilne kiseline (1.1eq.), DIPEA (3 eq. mmol) i EDCl.HCl (2.2eq) i HOBT (1.2 eq.) u DMF (2mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U gore datu smešu se doda 3-cijano-N-(1-metil-3-(pirolidin-3-il)-1H-indol-5-il)benzamid (1 eq.) i meša 24 h na sobnoj temperaturi. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 8.23-8.21 (m, 2H), 8.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 0.5H), 7.89 (s, 0.5H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.44-7.29 (m, 2H), 6.90 (s, 0.5H), 6.87 (s, 0.5H), 4.02-3.49 (m, 8H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.45-1.54 (m, 10H). LCMS: m/e 441.20 [M+H]
Referentni Primer 80
Izrada N-(3-cijanofenil)-3-(1-(5-izopropilpirimidin-2-il) piperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-karboksamida
[0228]
[0229] Rastvor 3-cijano)-N-(1-metil-3(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamida (izrađen u Referentnom Primeru 1, 1eq.), TEA (6eq.) u IPA (3 mL) se meša 15min na sobnoj temperaturi. U gore datu reaktivnu smešu se doda 2-hlor-5-izopropilpirimidin (1eq.) i meša 6-10h na 85 °C. Napredak reakcije se prati pomoću TLC (5% metanol u DCM) i LCMS. Po završetku reakcije, smeša se koncentruje, u to se doda voda i smeša se ekstrahuje sa DCM,
4
suši (Na2SO4) i koncentruje. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel-100-200 meša, 1-2% MeOH u DCM) i nakon toga triturira sa etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 10.29 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23-8.03 (m, 5H), 7.75 (t, J=8 Hz, 1H), 7.50 (m, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.79-4.76 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.05-2.73 (m, 4H), 2.04-1.55 (m, 4H), 1.19 (s, 3H) 1.17 (s, 3H). LCMS: m/e 479.30 [M+1]+.
[0230] Naredni primeri su izrađeni analogno Referentnom Primeru 80.
Referentni Primer 83
Izrada 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)benzo[d]izoksazol-5-il)benzamida
[0231]
[0232] Faza 1: terc-butil 4-(5-bromo-2-fluorobenzoil)piperidin-1-karboksilat. U smešu tercbutil 4-(metoksi(metil)karbamoil)piperidin-1-karboksilata (24 g, 240 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (500 mL) se na -70 °C u kapima doda butillitijum (100 mL, 2.5 N) i nakon toga smeša meša 1 h. Nakon toga se u rastvor u kapima na -70 °C doda 1-bromo-4-fluorobenzen (35 g, 200 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL) i meša 1 h. Nakon toga se u rastvor u kapima na -70 °C doda 1-bromo-4-fluorobenzen (54.4 g, 200 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 mL) i meša narednih 30 minuta. U rastvor se doda zasićeni amonijum hlorid (200 mL) i smeša se meša 10 minuta. Nakon toga se smeša sipa u vodu (500 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod vakuumom pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (48 g, 62%):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 7.86-7.84 (s, 1H), 7.60-7.57 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.20 (t, 1H), 2.83 (d, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
[0233] Faza 2: (Z)-terc-butil 4-((5-bromo-2-fluorofenil)(hidroksiimino)metil)piperidin-1-karboksilat. U rastvor terc-butil 4-(5-bromo-2-fluorobenzoil)piperidin-1-karboksilata (19.3 g, 50 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (8.75 g, 125 mmol) u 1:1 smeši izopropanol/voda (300 mL) se doda kalijum hidroksid (28 g, 500 mmol). Smeša se refluksuje 16 sati. Nakon toga se sipa u vodu (500 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (12 g, 60 %) kao bela čvrsta supstanca koja se prenese na sintetičku fazu bez naknadnog prečišćavanja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.12 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.35 (t, 1H), 2.72 (s, 2H), 1.76 (d, 2H), 1.428 (s, 9H).
[0234] Faza 3: terc-butil 4-(5-bromobenzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat. Smeša (Z)-terc-butil 4-((5-bromo-2-fluorofenil)(hidroksiimino)metil)piperidin-1-karboksilata (4.5 g, 11.0 mmol) i kalijum terc-butoksida (2.4 g, 22.0 mmol) u dimetilformamidu (30 mL) se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon toga se smeša zagreva na 80 °C i meša 16 sati. Organski rastvarač se ukloni pod vakuumom pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (10:1)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.4 g, 33 %) kao bela čvrsta supstanca koja se odmah dalje prenese u narednu fazu bez dodatnog prečišćavanja.
[0235] Faza 4: terc-butil 4-(5-(difenilmetilenamino)benzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat. U smešu terc-butil 4-(5-bromobenzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilata (1.15 g, 3 mmol), benzofenon imina (0.65 g, 3.6 mmol), natrijum terc-butoksida (0.42 g, 4.2 mmol), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (0.37 g, 0.6 mmol) i paladijum dibenziliden acetona (0.275 g, 0.3 mmol) se doda toluen (30 mL) i zagreva 16 h na 90 °C u atmosferi azota. Smeša se koncentruje pod vakuumom pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak, koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/EtOAc (10:1)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.89 g, 67 %) kao svetlo žuta čvrsta supstanca koja ne zahteva dalje prečišćavanje i odmah se prenese dalje u fazu sinteze.
[0236] Faza 5: terc-butil 4-(5-aminobenzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat. U izmešani rastvor terc-butil 4-(5-(difenilmetilenamino)benzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilata (7.6 g, 17.2 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) se doda zasićena limunska kiselina (200 mL) i dobijena smeša meša 16 sati na sobnoj temperaturi. U rastvor se doda zasićeni natrijum karbonat (500 mL) i nakon toga se smeša ekstrahuje sa etil acetatom (50 mL x 5). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak, koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/EtOAc (2:1)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.39 g, 44 %) kao svetlo žuta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 7.36 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
[0237] Faza 6: terc-butil 4-(5-(3-cijanobenzamido)benzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilat. U smešu terc-butil 4-(5-aminobenzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilata (0.18 g, 1.2 mmol), O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoborata (0.38 g, 1.2 mmol) i diizopropiletilamina (0.38 mg, 1.2 mmol) se doda dimetilformamid (10 mL) i smeša meša 1 sat na sobnoj temperaturi. U ovu smešu se doda 3-cijanobenzoeva kiselina (0.32 g, 1 mmol) u dimetilformamidu (5 mL) i rastvor se meša u toku noći. U rastvor se doda zasićeni natrijum bikarbonat (200 mL) i meša 10 minuta. Nakon toga se smeša sipa u vodu (20 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (1:1)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.3 g, 67 %) kao bela čvrsta supstanca koja se bez naknadnog prečišćavanja odmah koristi u narednoj fazi.
[0238] Faza 7: 3-cijano-N-(3-(piperidin-4-il)benzo[d]izoksazol-5-il)benzamid. U izmešanu suspenziju terc-butil 4-(5-(3-cijanobenzamido)benzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-karboksilata (0.30 g, 0.62 mmol) u dihlormetanu (5 mL) se na 0 °C u kapima doda trifluorosirćetna kiselina (20 mL). Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 6 sati. Smeša se nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom i nakon toga ispere sa etil acetatom (10 mL) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca koja se koristi direktno u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0239] Faza 8: 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)benzo[d]izoksazol-5-il)benzamid. Smeša 3-cijano-N-(3-(piperidin-4-il)benzo[d]izoksazol-5-il)benzamida (0.092 g, 0.804 mmol), O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiluronijum tetrafluoborata (0.26 g, 0.804 mmol) i diizopropiletilamina (2 mL) u dimetilformamidu (10 mL) se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon toga se u rastvor doda ciklopentankarboksilna kiselina (0.23 g, 0.67 mmol) i meša u toku noći. U rastvor se doda zasićeni natrijum bikarbonat (5 mL) i meša 10 minuta. Nakon toga se smeša sipa u vodu (20 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (5 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.112 g, 38 %) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.26 (t, 1H), 3.03 (t, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.78-1.52 (m, 10H). LC/MS (10%-90% CH3CN:H2O gradijent u toku 8 min): 4.40 min.443.2 M+H.
Referentni Primer 84
Izrada 3-cijano-N-(1-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1H-indazol-6-il)benzamida
[0240]
[0241] Faza 1: terc-butil 4-(6-nitro-1H-indazol-1-il)piperidin-1-karboksilat. U rastvor 6-nitro-1H-indazola (8.1 g, 50.0 mmol) i terc-butil 4-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilata (14.0 g, 50.0 mmol) u dimetilformamidu (150 mL) se doda cezijum karbonat (19.4 g, 100.0 mmol). Smeša se zagreva 24 sata na 60 °C. Smeša se kombinuje sa vodom (200 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod vakuumom pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat 5:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.4 g, 37%) kao žuta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.03 (d, 2H), 1.50 (s, 9H).
[0242] Faza 2: terc-butil 4-(6-amino-1H-indazol-1-il)piperidin-1-karboksilat. U rastvor tercbutil 4-(6-nitro-1Hindazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (5.0 g, 14.5 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) se na sobnoj temperaturi doda katalitička količina 5% paladijuma na ugljeniku (0.5 g). Smeša se degasira i ponovo tri puta napuni sa vodonikom. Nakon toga se smeša mućka 16 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (47 psi). Smeša se filtrira i filtrati se zatim koncentruju pod vakuumom pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/EtOAc 2:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.8 g, 83 %) kao žuta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 7.72 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.06 (d, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.86 (s, 4H), 1.42 (s, 9H).
[0243] Faza 3: terc-butil 4-(6-(3-cijanobenzamido)-1H-indazol-1-il)piperidin-1-karboksilat. Smeša 3-cijanobenzoeve kiseline (0.7 g, 5.0 mmol), O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoborata (1.7 g, 5.5 mmol) i diizopropiletilamina (0.9 mL, 5.5 mmol) u dimetilformamidu (15 mL) se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. U rastvor se nakon toga u kapima doda terc-butil 4-(6-amino-1H-indazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (1.6 g, 5.0 mmol) u dimetilformamidu (15 mL) i smeša meša 18 sati na sobnoj temperaturi. U rastvor se nakon toga doda zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (200 mL) i meša 10 minuta. Nakon toga se smeša sipa u vodu (50 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat 1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.2 g, 54 %) kao bleda čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 10.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.96 (d, 4H), 1.42 (s, 9H).
[0244] Faza 4: 3-cijano-N-(1-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1H-indazol-6-il)benzamid. U rastvor terc-butil 4-(6-(3-cijanobenzamido)-1H-indazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (0.9 g, 2.0 mmol) u metanolu (10 mL) se na sobnoj temperaturi u kapima doda 4N rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (10 mL). Nakon toga se smeša meša 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Rastvrač se nakon toga ukloni pod vakuumom pod sniženim pritiskom i sirovi produkt, 3-cijano-N-(1-(piperidin-4-il)-1H-indazol-6-il)benzamid, se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. Smeša 3-cijano-N-(1-(piperidin-4-il)-1H-indazol-6-il)benzamida (0.23 g, 2 mmol), ), O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoborata (0.71 g, 2.2 mmol) i diizopropiletilamina (2 mL) u dimetilformamidu (10 mL) se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon toga se u kapima doda ciklopentankarboksilna kiselina (0.69 g, 2 mmol) u dimetilformamidu (5 mL) i meša 18 sati. U rastvor se doda zasićeni natrijum bikarbonat (10 mL) i meša 10 minuta. Nakon toga se smeša sipa u vodu (20 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt, koji daje naslovljeno jedinjenje (0.50 g, 57 %) kao bleda čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 10.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.06 (t, 1H), 2.84 (t, 1H), 2.07-1.52 (m, 13H).
Referentni Primer 85
Izrada 4-(5-(3-cijanobenzamido)-1H-indol-3-il)-N-ciklopentilpiperidin-1-karboksamida
[0245]
1
[0246] Faza 1: 3-cijano-N-(3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamid. U suspenziju terc-butil 4-(5-amino-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (izrađen u Referentnom Primeru 36, 5.0 g, 16.0 mmol) u 60 mL dimetilformamida se na sobnoj temperaturi dodaju 3-cijanobenzoeva kiselina (2.3 g, 15.9 mmol), O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoborat (5.8 g, 17.4 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (2.3 g, 17.4 mmol). Smeša se nakon toga meša 96 sati na rt a zatim koncentruje pod sniženim pritiskom, razblaži sa 30 mL etil acetata, ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata, nakon toga filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirova čvrsta supstanca koja se odmah rastvori u 100 mL i tretira sa 20 mL 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu. Smeša se nakon toga meša 4 sata na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 5.9 g (99%) naslovljenog jedinjenja kao beličasta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.71 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.12 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
[0247] Faza 2: 4-(5-(3-cijanobenzamido)-1H-indol-3-il)-N-ciklopentilpiperidin-1-karboksamid. U rastvor 3-cijano-N-(3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamida (100.0 mg, 0.26 mmol) u 1.5 mL dimetilformamida se dodaju izocijanatociklopentan (35.1 mg, 0.32 mmol) i trietilamin (53.2 mg, 0.53 mmol). Smeša se nakon toga meša 30 minuta na sobnoj temperaturi a zatim se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj se nakon toga sakupi i suši preko natrijum sulfata, filtrira i upari da se dobije naslovljeno jedinjenje. LC/MS (10%-90% CH3CN:H2O gradijent u toku 8 min): 3.87 min.456.1 M+H.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (br. s., 1 H), 10.28 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.29 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.75 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 6.21 (d, J=6.59 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=12.45 Hz, 2 H), 3.85 - 3.97 (m, 1 H), 2.88 (t, J=12.08 Hz, 1 H), 2.78 (t, J=12.08 Hz, 2 H), 2.54 (s, 1 H), 1.91 (d, J=11.71 Hz, 2 H), 1.73 - 1.85 (m, 2 H), 1.33 - 1.69 (m, 9 H).
1 1
Referentni Primer 86
Izrada 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamida
[0248]
[0249] Smeša 3-cijano-N-(3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamida (izrađen u Referentnom Primeru 85, 40.0 mg, 0.11 mmol), ciklopentansulfonil hlorida (21.2 mg, 0.13 mmol) i trietilamina (26.6 mg, 0.26 mmol) u dimetilformamidu (1 mL) se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. U rastvor se doda zasićeni natrijum bikarbonat (1 mL) i meša 10 minuta. Nakon toga se smeša sipa u vodu (2 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (1 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.50 g, 57 %) kao bleda čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (1 H, d, J=2.2 Hz), 10.26 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 8.08 - 7.94 (1 H, m), 7.71 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.47 - 7.24 (1 H, m), 7.12 (1 H, d, J=2.2 Hz), 3.81 - 3.50 (1 H, m), 3.06 - 2.80 (1 H, m), 2.46 (1 H, d, J=1.5 Hz), 2.11 - 1.45 (1 H, m).
Referentni Primer 87
Izrada 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamida
[0250]
1 2
[0251] Smeša 3-cijano-N-(3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamida (izrađen u Referentnom Primeru 85, 50.0 mg, 0.13 mmol), ciklopentankarbaldehida (16.7 mg, 0.17 mmol), natrijum triacetoksiborhidrida (41.8 mg, 0.20 mmol) i trietilamina (19.9 mg, 0.20 mmol) u dihlormetanu (2 mL) se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se nakon toga na sobnoj temperaturi doda sirćetna kiselina (0.1 mL) i smeša se nakon toga meša u toku noći. U rastvor se doda zasićeni natrijum bikarbonat (1 mL) i meša 10 minuta. Nakon toga se smeša sipa u vodu (2 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (1 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti da se dobije naslovljeno jedinjenje: MS (ES+) m/z 427 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (br. s., 1 H), 10.31 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 1 H), 7.47 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.37 -7.44 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 3.21 (d, J=10.98 Hz, 1 H), 2.76 - 2.88 (m, 1 H), 2.51 - 2.68 (m, 3 H), 2.15 (dt, J=15.19, 7.41 Hz, 1 H), 1.99 (d, J=12.45 Hz, 2 H), 1.68 - 1.91 (m, 5 H), 1.42 - 1.62 (m, 5 H), 1.13 - 1.27 (m, 2 H).
Referentni Primers 88
Izrada 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1,4-dimetil-1H-indol-5-il)benzamida
[0252]
1
[0253] Faza 1: 3-jod-1,4-dimetil-5-nitro-1H-indol. U ohlađeni rastvor (kupatilo sa ledenom vodom) 4-metil-5-nitroindola (1.76 g, 10 mmol) u DMF (30 mL) se dodaju KOH pelete (0.78 g, 14 mmol). Kupatilo za hlađenje se ukloni i smeša se meša 10 min na rt. Doda se jod (2.79 g, 11 mmol) i mešanje nastavi 5 h na sobnoj temperaturi. U ovu smešu se dodaju kalijum karbonat (3.17 g, 23 mmol) i metil jodid (3.1 mL, 50 mmol) i mešanje se nastavi 16h na sobnoj temperaturi. Smeša se razblaži sa vodom (150 mL) i tretira sa čvrstim NaHSO3uz mešanje dok se ne neutrališe sav višak joda. Sirovi produkt se sakupi filtriranjem, ispere sa puno vode i suši. Ovaj sirovi produkt se suspenduje u 96% EtOH. Nakon 15 min mešanja, precipitat se sakupi i ispere sa dve male porcije EtOH da se dobije 2.78 g (88%) zlatno braon čvrste supstance. MS m/z 316 (M+H).
[0254] Faza 2: terc-butil 4-(1,4-dimetil-5-nitro-1H-indol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat. U posudu se sipa 3-jod-1,4dimetil-5-nitro-1H-indol (2.70 g, 8.5 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (3.17 g, 10.25 mmol), Pd EnCat® TPP30 (Pd-PPh3na bazi polimera, 337 mg) i kalijum karbonat (2.36 g, 17.1 mmol), a zatim smeša DME/etanol/voda (4:1:1, 18 mL) i smeša se degasira 10 min sa azotom. Posuda se nakon toga zatvori i smeša se meša 18h na 70 °C. Smeša se filtrira, razblaži sa vodom i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se podvrgne fleš hromatografiji (nheptan - 30% EtOAc/n-heptan), da se dobije 2.17 g (68%) naslovljenog jedinjenja kao žuta pena. MS m/z 372 (M+H]).
[0255] Faza 3: 1,4-dimetil-5-nitro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol hidrohlorid. Rastvor terc-butil 4-(1,4-dimetil-5-nitro-1H-indol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (1.53 g, 4.12 mmol) u dioksanu (30 mL) se tretira sa HCl (4 M rastvor u dioksanu, 12 mL) u toku 10 min. Dobijen smeša se meša 48h na sobnoj temperaturi. Rastvarači se uklone pod vakuumom. Ostatak se ponovo dva puta upari sa MeOH, a zatim dobro osuši pod vakuumom da se dobije 1.26g (99%) naslovljenog jedinjenja kao narandžasta čvrsta supstanca. MS m/z 272 (M+H).
[0256] Faza 4: ciklopentil(4-(1,4-dimetil-5-nitro-1H-indol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metanon. 1,4-Dimetil-5-nitro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol hidrohlorid (1.26 g, 4.1 mmol) se suspenduje u DCM (30 mL) i smeša se ohladi u kupatilu sa ledenom vodom. Doda se trietilamin (2.3 mL, 16.5 mmol), a nakon toga ciklopentankarbonil hlorid (0.65 mL, 5.35 mmol). Smeša se ostavi da polako dostigne sobnu temperaturu u toku 16h. Doda se voda i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se dva puta ekstrahuje sa DCM i slojevi se razdvoje.
1 4
Kombinovani organski ekstrakti se koncentruju do žutog uljanog ostatka. Sirovi ostatak se podvrgne fleš hromatografiji (n-heptan - 50% EtOAc/n-heptan), da se dobije 1.34 g (89%) naslovljenog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. LCMS m/z 368 (M+H).
[0257] Faza 5: izrada (4-(5-amino-1,4-dimetil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il)(ciklopentil)metanona. Smeša ciklopentil(4-(1,4-dimetil-5-nitro-1H-indol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metanona (1.0 g, 2.72 mmol), amonijum formata (2.1 g, 33 mmol), 5% Pd/C (150 mg) i 96% EtOH (50 mL) se zagreva 90 min na 85 °C u atmosferi azota. Smeša se filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa vodom i ekstrahuje četiri puta sa CHCl3. Kombinovani organski slojevi se suše i koncentruju pod vakuumom da se dobije 0.84 g (91%) naslovljenog jedinjenja kao beličasta pena. MS m/z 340 (M+H).
[0258] Faza 6: 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1,4-dimetil-1H-indol-5-il)benzamid. (4-(5-Amino-1,4-dimetil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il)(ciklopentil)metanon (0.84 g, 2.5 mmol) se rastvori u DCM (50 mL) i smeša se ohladi u kupatilu sa ledenom vodom. U toku 2 min se dodaje trietilamin (1.14 mL, 8.16 mmol), a nakon toga se u jednoj porciji doda 3-cijanobenzoil hlorid (0.68 g, 4.1 mmol). Smeša se ostavi da dostigne sobnu temperaturu i nakon toga meša 20 h. Doda se voda i smeša se nakon toga četiri puta ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše (Na2SO4) i upare. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 0.73 g (62%) kao beličasta penasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, (CD3)CO) δ ppm 8.38 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.99 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.78 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.09 (s, 1H), 4.72 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.19 (d, 1H, J=13.2Hz), 3.77 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.02 (m, 1H) i 1.83-1.45 (m, 10H). LCMS: m/e 469 [M+H].
Referentni Primer 89
Izrada (R)-3-cijano-N-(1,4-dimetil-3-(1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutanoil)-piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamida
[0259]
1
[0260] Faza 1: terc-butil 4-(5-amino-1,4-dimetil-1H-indol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat. Smeša terc-butil 4-(1,4-dimetil-5-nitro-1H-indol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (180 mg, 0.48 mg), amonijum formata (367 mg, 5.8 mmol), 5% Pd/C (30 mg) u 96% EtOH (10 mL) se zagreva 90 min na 85 °C u atmosferi azota. Smeša se filtrira kroz Teflon filter i filtrat se koncentruje. Ostatak se nakon toga podeli između CHCl3i vode i vodeni sloj se ekstrahuje još tri puta sa CHCl3. Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS m/z 344 [M+H].
[0261] Faza 2: terc-butil 4-(5-(3-cijanobenzamido)-1,4-dimetil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilat. Ostatak iz prethodne faze se rastvori u piridinu (4 mL). Doda se 3-cijanobenzoil hlorid (120 mg, 0.73 mmol) i smeša meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Piridin se ukloni pod vakuumom. Ostatak se podeli između CHCl3i vode. Vodeni sloj se dva puta ekstrahuje sa CHCl3i kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom. Ostatak se podvrgne fleš hromatografiji (n-heptan - EtOAc/n-heptan 1:1). Dalje prečišćavanje se izvodi preparativnom HPLC da se dobije 74 mg naslovljenog jedinjenja kao beličasta čvrsta supstanca. MS: m/z 473 [M+H].
[0262] Faza 3: 3-cijano-N-(1,4-dimetil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamid hidrohlorid. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijanobenzamido)-1,4-dimetil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (74 mg, 0.16 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) se ohladi u kupatilu sa ledenom vodom i 5 min tretira sa HCl (0.47 mL, 4 M rastvor u dioksanu). Kupatilo za hlađenje se ukloni i dobijena smeša meša 36h na sobnoj temperaturi. Smeša se upari pod vakuumom i nakon toga ponovo dva put upari sa MeOH da se dobije naslovljeno jedinjenje. Jedinjenje se koristi kao takvo u narednoj fazi. MS m/z 377 [M+H].
[0263] Faza 4: (R)-3-cijano-N-(1,4-dimetil-3-(1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutanoil)piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamid. 3-Cijano-N-(1,4-dimetil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamid hidrohlorid se suspenduje u DMF (3 mL). Doda se rastvor DIPEA (109 µl, 0.63 mmol), HATU (77 mg, 0.20 mmol) i (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutanoatna kiselina (32
1
mg, 0.20 mmol) u 0.5 mL DMF na sobnoj temperaturi. Za nekoliko minuta se dobija žuti rastvor. Reaktivna smeša se nakon toga meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se direktno prečisti preparativnom HPLC da se dobije 57 mg (71% preko dve faze) naslovljenog jedinjenja kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.97 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.75 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.17 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.66 (m, 1H) i 1.52 (m, 1H). MS m/z 513 [M+H].
Referentni Primer 90
Izrada (R)-3-cijano-N-(1-metil-3-(1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutanoil)piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamida
[0264]
[0265] 3-Cijano-N-(1-metil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzamid (40 mg, 0.11 mmol), (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutanoatna kiselina (26 mg, 0.17 mmol), dimetilaminopropilkarbodiimid (26 mg, 0.17 mmol), 1-hidroksi-benzotriazol (23 mg, 0.17 mmol) i trietilamin (39 µl, 0.28 mmol) se izmešaju sa DMF (0.5 mL). Smeša se meša 3h na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance se upare a ostatak se propusti kroz celite ploču (0.5g) koristeći EtOAc kao eluent. Nakon uparavanja, ostatak se prečisti fleš hromatografijom sa smešom heptan/EtOAc (1:1 - 4:6) da se dobije 30 mg (54%) naslovljenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.19 (d, 1H, J=11.4Hz), 7.98 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.77 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.54 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.06 (d, 1H, J=2.8Hz), 4.70 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.79 (s, 3H),
1
3.23 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 4H), 2.11 (m, 1H) i 1.84-1.58 (m, 2H). MS m/z 499 [M+H].
Referentni Primer 91
Izrada (R)-4-fluoro-N-(1-metil-3-(1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutanoil)piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzensulfonamida
[0266]
[0267] Faza 1: terc-butil 4-(5-(4-fluorofenilsulfonamido)-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilat. 4-Fluorobenzen-1-sulfonil hlorid (236 mg, 1.21 mmol) se doda u izmešani rastvor terc-butil 4-(5-amino-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (200 mg, 0.61 mmol) i piridina (100 µL, 1.21 mmol) u dihlormetanu (6 mL). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Doda se voda (10 mL). Faze se razdvoje i organski sloj se koncentruje. Sirovi produkt se prečisti fleš hromatografijom (EtOAc/heptan; 2:8-3:7) da se dobije 250 mg (84%) naslovljenog jedinjenja kao belo/žuta čvrsta supstanca. LCMS m/z 488 [M+H].
[0268] Faza 2: 4-fluoro-N-(1-metil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzensulfonamid.
Rastvor HCl u 1,4-dioksanu (1.7 mL, 4M) se doda u žitku masu terc-butil 4-(5-(4-fluorofenilsulfonamido)-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (210 mg, 0.44 mmol) u metanolu, ohlađenom u kupatilu sa ledenom vodom. Rastvor se ostavi 30 min da se zagreje na sobnu temperaturu, nakon čega se pH podesi na 9 dodavanjem NaHCO3(sat.), a nakon toga se četiri puta ekstrahuje sa smešom dihlormetan/MeOH (9:1). Ekstrakti se suše sa Na2SO4i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti fleš hromatografijom sa smešom
1
dihlormetan/EtOH/Et3N (7.6:1.9:0.5) da se dobije 160 mg (97%) naslovljenog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. LCMS m/z 388 [M+H].
[0269] Faza 3: (R)-4-fluoro-N-(1-metil-3-(1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutanoil)piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzensulfonamid. 4-Fluoro-N-(1-metil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzensulfonamid (2.2 g, 5.7 mmol), (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutanoatna kiselina (1.1 g, 6.8 mmol), dimetilaminopropilkarbodiimid (1.1 g, 6.8 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (0.9 g, 6.8 mmol) se izmešaju. Doda se DMF (20 mL) i smeša se ohladi u kupatilu sa ledenom vodom. U toku 5 min se dodoaje trietilamin (2.0 mL, 14 mmol). Smeša se ostavi da dostigne sobnu temperaturu u toku noći. Reakcija se neutrališe dodavanjem vode. Vodena faza se ekstrahuje 3 puta sa EtOAc i kombinovani organski slojevi se isperu po redu sa 5% limunskom kiselinom, zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom i nakon toga suše preko MgSO4. Uparavanjem rastvarača pod vakuumom, praćeno temeljnim sušenjem pod vakuumom se dobija 2.4 g (81%) naslovljenog jedinjenja kao svetlo mrka penasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 7.75 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=4.1), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.67 (d, 1H, J=12.6Hz), 4.58 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.65 (m, 1H) i 1.52 (m, 1H). MS m/z 528 [M+H].
Referentni Primer 92
Izrada 4-fluoro-N-(3-(1-izobuturilpiperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)benzensulfonamida
[0270]
[0271] 4-Fluoro-N-(1-metil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-il)benzensulfonamid (1.8 g, 4.7 mmol) se suspenduje u DCM i smeša se ohladi u kupatilu sa ledenom vodom. Dodaje se
1
piridin (1.1 mL, 14 mmol), a zatim izobuturil hlorid (660 µl, 6.3 mmol) u toku 10 min.
Dobijena smeša se meša 2h u kupatilu sa ledenom vodom. Temperatura se podesi na sobnu temperaturu u toku 2 h, nakon čega se doda voda. Slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i kombinovani organski slojevi se koncentruju. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 1.3 g (61%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 7.75 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=1.9), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J=8.7, 1.9Hz), 4.67 (d, 1H, J=12.6Hz), 4.12 (d, 1H, J=13.6Hz), 3.73 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.52 (m, 2H) i 1.08 (s, 6H). LCMS: m/e 458 [M+H].
Referentni Primer 93
Izrada N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)-4-metilpiperidin-1-sulfonamida
[0272]
[0273] Faza 1: 2-oksooksazolidin-3-sulfonil hlorid. U rastvor oksazolidin-2-ona (4 g, 46 mmol), DMAP (0.56 g, 4.6 mmol) i trietilamina (7.7 mL, 55 mmol) u dihlormetanu (100 mL) ohlađenom u kupatilu sa ledenom vodom se u kapima doda sulfuril hlorid (3.7 mL, 46 mmol). Kupatilo za hlađenje se ukloni i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se ispere sa 0.2 M rastvorom HCl (2x15 mL). Faze se razdvoje i rastvarači se upare. Ostatak se filtrira kroz ploču silika gela sa dihlormetanom kao eluentom. Nakon uparavanja rastvarača, ostatak se ispere sa izoheksanom i malom količinom EtOAc da se dobije 5.3 g (62%) naslovljenog jedinjenja kao beli prašak. MS m/z 186 [M+H].
[0274] Faza 2: N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)-2-oksooksazolidin-3-sulfonamid. Žitka masa (4-(5-amino-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-
11
il)(ciklopentil)metanon hidrohlorida (30 mg, 0.08 mmol) u MeCN (1.5 mL) se u kapima na sobnoj temperaturi doda u rastvor 2-oksooksazolidin-3-sulfonil hlorida (92 mg, 0.5 mmol) i piridina (33 µl, 0.41 mmol) u acetonitrilu (2 mL) u atmosferi azota. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarači se upare i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 5 mg (13%) naslovljenog jedinjenja kao ljubičasta čvrsta supstanca. LCMS m/z 475 [M+H].
[0275] Faza 3: N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)-4-metilpiperidin-1-sulfonamid. 4-Metilpiperidin (8 mg, 0.08 mmol) se u atmosferi azota na sobnoj temperaturi doda u rastvor N-(3-(1 -(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5-il)-2-oksooksazolidin-3-sulfonamida (4 mg, 0.01 mmol) i trietilamina (12 ml, 0.08 mmol) u MeCN (1.5 mL). Smeša se meša na 70 °C u toku noći. Nakon filtriranja kroz špric filter, prečisti se preparativnom HPLC da se dobije 2 mg (49%) naslovljenog jedinjenja kao beli prašak.<1>H NMR (500 MHz, (CD3OD) δ ppm 7.48 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.07 (dd, 1H, J=8.7, 1.9Hz), 6.98 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92-1.56 (m, 12H), 1.34 (m, 2H), 1.03 (m, 2H) i 0.85 (d, 3H, J=6.5Hz). LCMS m/z 487 [M+H].
Primer 94
Izrada 3-cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1,4-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida
[0276]
[0277] Faza 1: 4-hlor-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin. 4-Hlor-1H-pirolo[2,3-b]piridin (5.25 g, 34 mmol), benzensulfonil hlorid (6.6 mL, 52 mmol), trietilamin (5.2 mL, 38 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (420 mg, 3.4 mmol) se izmešaju i 2 h mešaju na sobnoj temperaturi. Smeša se ispere sa 1 M rastvorom HCl a zatim sa zasićenim rastvorom NaHCO3(aq) i filtrira kroz separator faza. Organska faza se upari i ostatak se triturira sa 2-propanolom da se dobije 7.76 g (77%) naslovljenog produkta. MS m/z 293 [M+H].
[0278] Faza 2: 4-hlor-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin. U ledeno hladan rastvor 4-hlor-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (5.0 g, 17 mmol) u dihlormetanu (60 mL) se u kapima, uz mešanje, doda rastvor tetrabutilamonijum nitrata (7.8 g, 26 mmol) u dihlormetanu (30 mL). Po završenom dodavanju se u kapima, uz mešanje, doda rastvor trifluoroacetatnog anhidrida (3.6 mL, 26 mmol) u dihlormetanu (30 mL). Po završenom dodavanju, reaktivna smeša se meša na 0 °C narednih 30 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se ispere sa vodom i faze se razdvoje. Organska faza se suši, filtrira i upari a ostatak rekristališe iz smeše dihlormetan - metanol da se dobije 3.2 g (55%) naslovljenog jedinjenja. MS m/z 338 [M+H].
[0279] Faza 3: 4-Metil-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin. U rastvor 4-hlor-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (3.45 g, 10 mmol) i tetrakis trifenilfosfin paladijuma (0.18 g, 0.15 mmol) u dioksanu (12 mL) se u atmosferi azota doda rastvor trimetilaluminijuma u toluenu (2 M, 5.1 mL, 10 mmol) i smeša se zagreva 30 minuta na 130 °C u mikrotalasnom reaktoru. PAŽNJA: brzo se podiže pritisak kada se zagreva. Smeša treba da se zagreva najmanjom mogućom brzinom. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se sipa na led (200 mL). PAŽNJA: egzotermna reakcija! Smeša se ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom, organska faza se suši filtriranjem kroz separator faze, rastvarač se upari i ostatak rekristališe iz smeše dihlormetan - etanol da se dobije 2.54 g (78%) naslovljenog produkta. LCMS: m/e 318 [M+H].
[0280] Faza 4: 4-Metil-5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridin. Smeša 4-metil-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (4.89 g, 15.4 mmol), kalijum karbonata (4.26 g, 30.8 mmol) i morfolina (13.4 mL, 154 mmol) u metanolu (150 mL) se refluksuje 10 minuta, a nakon toga brzo ohladi u ledenom kupatilu. Rastvrač se upari i ostatak se prevede u žitku masu u hloroformu (100 mL), amonijum hloridu (saq, 100 mL) i vodi (25 mL). Smeša se meša magnetnom mešalicom 15 minuta, a nakon toga ostavi preko vikenda da stoji u frižideru na 3 °C. Smeša se nakon toga filtrira kroz stakleni Büchner levak (P3) i precipitat se ispere sa vodom i hlorformom, a zatim suši pod vakuumom. Precipitat je naslovljeno jedinjenje (2.61 g, 96%). LCMS: m/e 178 [M+H].
[0281] Faza 5: 3-Jod-1,4-dimetil-5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridin. U izmešanu suspenziju 4-metil-5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (200 mg, 1.13 mmol) u 2:1 smeši 2metiltetrahidrofurana i 99.7% EtOH (9 mL) se na rt doda KOH (pelete, 203 mg, 3.61 mmol). Smeša se meša 10 min na rt. Nakon toga se doda jod (573 mg, 2.26 mmol) i mešanje se nastavi 25 min na sobnoj temperaturi. Dodaju se kalijum karbonat (780 mg, 5.64 mmol) i jodmetan (0.70 mL, 11.3 mmol) i mešanje se nastavi još 2.5 h na sobnoj temperaturi. U kapima se doda 10% vodeni rastvor natrijum bisulfita (10 mL) što dovodi do precipitacije između ogranske i vodene faze. Po završenom dodavanju, smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, a nakon toga filtrira kroz stakleni Büchner levak a precipitat se ispere sa vodom i suši pod vakuumom da se dobije 315 mg (88%) čistog naslovljenog jedinjenja. LCMS: m/e 318 [M+H].
[0282] Faza 6: terc-Butil 4-(1,4-dimetil-5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat. U smešu 3-jod-1,4-dimetil-5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (145 mg, 0.46 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (184 mg, 0.59 mmol), kalijum karbonata (126 mg, 0.91 mmol) i Pd EnCat™ TPP30 (paladijum acetat i trifenilfosfin, mikrokapsulirani u poliurija matriksu, 0,4mmol Pd/g, 1.0/0.8 Pd/TPP; 35 mg) u atmosferi azota se dodaju dimetoksietan (2.7 mL), etanol (0.7 mL) i voda (0.7 mL) i smeša se meša na 60 °C u toku noći. Smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa hlorformom, faze se razdvoje sa separatorom faza, organska faza se upari a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (mobilna faza: 1% metanol u dihlormetanu) da se dobije 150 mg (88%) naslovljenog jedinjenja. LCMS: m/e 373 [M+H].
[0283] Faza 7: terc-Butil 4-(5-amino-1,4-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-karboksilat. Smeša terc-butil 4-(1,4-dimetil-5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (200 mg, 0.54 mmol), amonijum formata (406 mg, 6.4 mmol) i 5 % paladijuma na aktivnom uglju (30 mg) u etanolu (10 mL) se meša na 85 °C preko vikenda. Reaktivna smeša se filtrira kroz Teflon filter, rastvarač se upari, ostatak se rastvori u dihlormetanu i ispere sa natrijum bikarbonatom (saq), filtrira kroz separator faze, organska faza se upari da se dobije naslovljeno jedinjenje koje se koristi kao takvo u sledećoj fazi (prinos nije utvrđen). LCMS: m/e 345 [M+H].
[0284] Faza 8: terc-Butil 4-(5-(3-cijanobenzamido)-1,4-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-karboksilat. U ledeno hladan rastvor terc-butil 4-(5-amino-1,4-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-karboksilata (185 mg, 0.54 mmol) se doda trietilamin (225 µL, 1.61 mmol) a nakon toga 3-cijanobenzoil hlorid (116 mg, 0.70 mmol). Ledeno kupatilo se ukloni i smeša meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Doda se voda i smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom. Nakon filtriranja kroz separator faze, organska faza se upari i
11
ostatak se prečisti preparativnom HPLC (sunfire kolona, 25 mL/min, 20 -> 100 % acetonitril, 0.05% mravlja kiselina (aq), 40 minuta vreme gradijenta) da se dobije 65 mg (26%) naslovljenog jedinjenja. LCMS: m/e 474 [M+H].
[0285] Faza 9: 3-Cijano-N-(1,4-dimetil-3-(piperidin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamid. U rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijanobenzamido)-1,4-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)piperidin-1-karboksilata (50 mg, 0.11 mmol) u dihlormetanu (1.5 mL) se doda trifluorosirćetna kiselina (81 µL, 1.06 mmol) i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarači se upare da se dobije 39 mg (100%) naslovljenog jedinjenja. LCMS m/z 374 [M+H].
[0286] Faza 10: 3-Cijano-N-(3-(1-(ciklopentankarbonil)piperidin-4-il)-1,4-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamid. U rastvor 3-cijano-N-(1,4-dimetil-3-(piperidin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida (20 mg, 0.06 mmol) u dimetilformamidu (0.5 mL) se dodaju ciklopentankarbonil hlorid (14 mg, 0.11 mmol) i trietilamin (29 µL, 0.21 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se injektuje u preparativnu HPLC (sunfire kolonu) i eluira u skladu sa sledećim: 25 mL/min, 20 -> 50 % acetonitril, 0.05% mravlja kiselina (aq), 30 minuta vreme gradijenta da se dobije 11.4 mg (46%) naslovljenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.7Hz), 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.78 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.24 (s, 1H), 4.71 (d, 1H, J=12.6Hz), 4.20 (d, 1H, J=13.1Hz), 3.80 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.12 (d, 1H, J=12.7Hz), 2.03 (d, 1H, J=13.8Hz) i 1.84-1.44 (m, 10H). LCMS m/z 470 [M+H].
Primer 95
Izrada (R)-3-Cijano-N-(1,4-dimetil-3-(1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutanoil)piperidin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida
[0287]
[0288] U rastvor 3-cijano-N-(1,4-dimetil-3-(piperidin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida (20 mg, 0.06 mmol) u dimetilformamidu (0.5 mL) se dodaju (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutanoatna kiselina (17 mg, 0.11 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (40 mg, 0.11 mmol) i diizopropiletilamin (35 µl, 0.21 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se injektuje u preparativni HPLC (sunfire kolona) i eluira u skladu sa sledećim: 25 mL/min, 20 -> 50 % acetonitril, 0.05% mravlja kiselina (aq), 30 minuta vreme gradijenta da se dobije 13.7 mg (50%) naslovljenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.83 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.62 (t, 1H, J=7.9Hz), 6.95 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.09 (m, 2H) i 1.58 (m, 2H). MS m/z 514 [M+H].
Primer 96
Ispitivanje ojačanih koaktivatora pomoću TR-FRET
[0289] Aktivnost jedinjenja iz pronalaska može da se odredi ispitivanjem ojačanog koaktivatora pomoću TR-FRET (vreme razdvajanja fluorescentnog rezonantnog energetskog transfera). Generalno, analiza se zasniva na interakciji između N-terminalnog Six-Histidinrepića-RORC2 liganda koji vezuje domen (6-His-RORC2 LBD), ekspresovan u E. coli i prečišćen afinitetnom hromatografijom i biotin-koaktivator peptida SRC1-2 (biotinaminoheksanoatna kiselina-CPSSHSSLTERHKIL-HRLLQEGSPS-NH2; SEQ ID NO: 1) koji sadrži LXXLL zajednički domen odgovoran za vezivanje receptora. Ova interakcija se detektuje dodavanjem Europium obeleženog-anti-His antitela (Ex.337 nm, Em. 620 nm, koji se vezuje za 6His) i Streptavidin-APC (Ex.620 nm, Em. 665 nm, koji se vezuje za biotin).
11
Kada se receptor i koaktivator međusobno vežu, nakon osvetljavanja uzorka na 337 nm, Europium emituje fluorescenciju koja ekscitira APC zbog velike blizine (FRET) i ovaj signal se meri na 665 nm. Zbog dugotrajne fluorescentne emisije Europium-a, vreme razdvajanja (TR) od tražene fluorescencije je ne-specifična, kratkotrajna fluorescencija. Inhibitori interakcije receptora i koaktivatora peptida se detektuju smanjenjem u TR-FRET signalu.
[0290] Preciznije, u jednom otelotvorenju, prethodno pomenuta analiza se izvodi kako je niže dato. Analiza se izvodi na pločama od crnog polistirena sa 384 otvora u ukupnoj zapremini analize od 50.5 µL. Pufer za analizu sadrži 50 mM TRIS-HCl pH 7.5, 1 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 0.5 mg/mL albumina seruma govečeta i 5 mM ditiothreitola. Finalna koncentracija reagenasa je 6.3 nM RORC2 LBD, 200 nM SRC1-2, 50 nM streptavidin APC, 1 nM Europium-obeleženog anti-His antitela i promenljive koncentracije jedinjenja tako da je finalna koncentracija DMSO 1% (v/v). Faze analize su: (1) rastvaranje 500 µL jedinjenja u 100x finalnoj koncentraciji u DMSO (test otvori) ili samo DMSO (kontrolni otvori za nepostojanje inhibicije); i (2) rastvaranje 50 µL smeše drugih komponenti analize uključujući receptor (test otvori) ili bez receptora (kontrolni otvori za maksimalnu inhibiciju).
[0291] Smeše za analizu se inkubiraju 3 sata na sobnoj temperturi i očitavaju u EnVision 2100 Multilabel čitaču (PerkinElmer Life Sciences) za ekscitaciju na filteru 320, za emisiju Europium-a na filteru 615, za emisiju APC na filteru 665, Dichroic Mirror D400/D630.
[0292] TR-FRET signal je određen izračunavanjem odnosa od 665 nm sa 615 nm a IC50vrednosti jedinjenja iz pronalaska su određene analizom ne-linearne regresije krive odgovora na dozu.
[0293] Reference koje se odnose na prethodno pomenutu analizu uključuju: Kallen i saradnici Struktura, 2002, 10, 1697-1707; Stehlin i saradnici EMBO J 2001, 20, 5822-5831; i Zhou i saradnici Mol Endocrinol 1998, 12, 1594-1604.
11
Tabela 1. RORC2 FRET vrenosti
11
Primer 97
Ispitivanje aktivnosti Gal4-RORC2 pomoću luciferaza reportera
[0294] Aktivnost jedinjenja iz pronalaska može takođe da se odredi ispitivanjem aktivnosti luciferaza reportera Gal4-RORC2. Generalno, Neuro2A ćelije (ćelijska linija neuroblastoma pacova dobijena od HPACC, cat #89121404) se privremeno transfektuje sa vektorom
11
ekspresije sisara (pM) koji sadrži Gal4-RORC2 LBD i Gal4-reporter gen odgovora sa luciferazom svica (5xGAL4UAS-Luc3). Gal4-RORC2 LBD je konstitutivno aktivan u transfektovanim Neuro2a ćelijama, što dovodi do snažnog odgovora luciferaze u odstustvu stimulacije. Nakon tretmana sa RORC2 inhibitorom, transkripcioni odgovor je smanjen a magnituda smanjenja odgovora je zavisna od doze u odnosu na stvarnu efikasnost inhibitora.
[0295] Preciznije, medijum za rast se sastoji od MEM EBS m/o L-glutamina, 10% (v/v) FBS, 2 mM L-glutamina i 1x ne-esencijalne amino kiseline (NEAA); medijum za zasejavanje se sastoji od MEM EBS m/o L-glutamina, m/o fenol crvenog, 4% (v/v) FBS, 2 mM L-glutamina, 1x NEAA, 1% penicilin (10,000 U/mL)/streptomicin (10,000 µg/mL); i medijum za analizu se sastoji od MEM EBS m/o L-glutamina, m/o fenol crvenog, 4% (v/v) FBS, 2 mM L-glutamina, 1x NEAA, 1% penicilin (10,000 U/mL)/streptomicin (10,000 µg/mL). Pored toga, Neuro2A ćelije su gajene u medijumu za rast u vlažnim komorama na 37°C i 5% CO2uz standardne procedure za kulturu tkiva.
[0296] Na dan jedan analize, ćelije se zaseju i transfektuju. Preciznije, Neuro2A ćelije se suspenduju u medijumu za zasejavanje i izmešaju sa plazmidima i reagensom za transfekciju koji je rastvoren u OptiMEM I medijumu redukovanog seruma (InVitrogen) i nakon toga zaseju u ploče sa 384-otvora (konične, crne, providno dno) u količini od 40 µL/otvor koji sadrži 12,500 ćelija, 17,25 ng Gal4-Luc3, 5,75 ng ili praznog pM vektora (otvori "bez kontrolnog receptora") ili pM-Gal4RORgama-LBD i 0,11 µL lipofektamina2000.
[0297] Na dan dva analize, ćelije se tretiraju sa jedinjenjima iz pronalaska. Preciznije, tretman se započinje 20-24 sata nakon zasejavanja i transfekcije ćelija. Jedinjenja iz pronalaska se serijski razblaže u polipropilenskoj ploči sa 384 otvora sa medijumom za analizu koji sadrži 0.5% (v/v) DMSO za 5x koncentracije finalne analize. 10 µL jedinjenja (ili 0.5% DMSO u medijumu za analizu za otvore "bez kontrolnog jedinjenja") se prenese iz ploče za razblaženja u ploče za ćelije formata 384 tako da je finalna zapremina analize 50 µL a finalna koncentracija DMSO je 0.1% (v/v), a nakon toga inkubiraju 20-24 sata u vlažnim komorama na 37°C i 5% CO2
[0298] Na dan tri ispitivanja, meri se luminescencija i rezultati analiziraju. Preciznije, u svaki otvor se doda 10 µL SteadyLite Plus reagensa (Perkin Elmer). Ploče sa ćelijama se inkubiraju 15 minuta na sobnoj temperaturi bez prisustva svetlosti pre očitavanja luminescencije na MicroBeta Trilux (Wallac). IC50vrednosti testiranih jedinjenja se određuju pomoću analize regresije ne-linearne regresije krive odgovora na dozu.
11
[0299] Reference koje se odnose na prethodno pomenutu analizu uključuju: Stehlin-Gaon i saradnici Nature Structural Biology 2003, 10, 820-825; Wang i saradnici J Biol Chem.2010, 285(7), 5013-5025; Kumar i saradnici Mol Pharmacol.2010, 77(2), 228-36.
Primer 98
Ispitivanje produkcije IL-17 iz humanih Th17 ćelija
[0300] Aktivnost jedinjenja iz pronalaska može takođe da se odredi ispitivanjem produkcije IL-17 iz humanih Th17 ćelija. Generalno, ova analiza meri blokadu produkcije IL-17, obeleženih citokin citokin T pomagača 17 (Th17) ćelija pomoću jedinjenja. Prečišćene humane CD4+ T ćelije se stimulišu sa anti-CD3+ anti-CD28 i inkubiraju sa koktelom citokina što indukuje njihovu diferencijaciju u Th17 u prisustvu ili bez prisustva različitih koncentracija jedinjenja. Nakon 6 dana, koncentracija IL-17A se meri u supernatantu ćelijske kulture sa ELISA kitom (MSD).
[0301] Izrada humanih CD4+ T ćelija. CD4+ T ćelije su prečišćene od kožastih omotača zdravih donora (dobijene od Massachusetts General Hospital) negativnom selekcijom u sledećoj proceduri: meša se 25 mL krvi sa 1 mL koktela obogaćenog sa Rosette Sep CD4+ T ćelijama (StemCell Technologies) a nakon toga nanosom sloja od 14 mL Ficoll Paque Plus (Amersham GE Healthcare) a nakon toga centrifugiranjem 20 minuta pri 1200 obrtaja na sobnoj temperaturi. Ficoll sloj se nakon toga sakupi i ispere sa puferom fosfatnih soli koji sadrži 2% (v/v) seruma fetusa govečeta i ćelije se resuspenduju sa RPMI medijumom koji sadrži 10 % (v/v) seruma fetusa govečeta i 10% (v/v) DMSO, zamrznu i čuvaju u LN2 do upotrebe.
[0302] Na dan jedan analize, bočica koja sadrži 10<7>CD4+ T ćelije se naglo otopi na 37°C u vodenom kupatilu i odmah prenese u 20 mL X-Vivo 15 medijuma (Lonza), centrifugira 6 min na 300 xo, supernatant se odbaci a dobijeni pelet se resuspenduje u 50 mL svežeg X-Vivo 15 medijuma u količini od 10<6>ćelija/mL, a nakon toga se čuva u toku noći u posudi za kulturu tkiva u vlažnoj komori na 37°C i 5% CO2. Serijska razblaženja jedinjenja iz pronalaska se izrade sa 10x finalne koncentracije u X-Vivo15 medijumu koji sadrži 3% (v/v) DMSO.
[0303] Na dan dva analize, ploča za kulturu tkiva sa 384 otvora se obloži sa 10 µg/mL antihCD3 (eBioscience) u količini od 50 µL/otvor. Nakon 2 sata na 37°C, supernatant se odbaci a obložene ploče se čuvaju u sterilnoj posudi za kulturu tkiva.
12
[0304] Citokin plus anti-CD28 koktel je izrađen mešanjem 25 ng/mL hIL-6 (Peprotech), 5 ng/mL hTGFbeta1 (Peprotech), 12.5 ng/mL IL-1beta (Peprotech), 25 ng/mL hIL-21, 25 ng/mL hIL-23 (R&D Systems) i 1 ug/mL antihCD28 (eBioscience) u X-Vivo 15 medijumu. Citokin plus anti-CD28 koktel sa CD4+ ćelijama je izrađen tako da je koktel razblažen 10 puta a gustina ćelija je 0.22 x 10<6>/mL. Smeša se inkubira 1 sat na 37°C.
[0305] 90 µL (20,000 ćelija) se rasporedi po otvoru u anti-hCD3 obloženim pločama pripremljenim kako je prethodno navedeno.
[0306] 10 uL 10x jedinjenja se doda po otvoru (finalni DMSO=0.3%) iz ploče jedinjenja koja je prethodno pripremljena nakon 6 dana inkubacije u posudi sa kulturom tkiva u vlažnoj komori na 37°C i 5% CO2.
[0307] Na dan šest analize, produckija IL-17A u 10 uL supernatanta se određuje pomoću sendvič ELISA testa koristeći hIL17 MSD ploče sa 384 otvora po protokolu proizvođača. Merenje se vrši u Sector Imager 6000 istog proizvođača. Jedinice signala iz instrumenta se konvertuju u pg/mL koristeći kalibracionu krivu sa poznatim količinama IL-17A. IC50vrednosti test jedinjenja su određene analizom ne-linearne regresije krivih odgovora na dozu.
[0308] Reference koje se odnose na prethodno pomenutu analizu uključuju: Yang i saradnici Nature 2008, 454, 350-352.
Primer 99
Inhibicija superantigenom indukovane produkcije Th17 citokina
[0309] Egzotoksini nazvani "superantigeni" su skoro najsnažniji aktivatori T ćelija.
Superantigeni se vezuju za površinu ćelije molekula glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC), bez učešća u intracelularnom procesu. Oni stimulišu T ćelije preko receptora T ćelija, nezavisno od specifičnosti antigena. Prema tome, bakterijski superantigeni su sposobni da aktiviraju nagomilavanje CD4+ kao i CD8+ T ćelija za razliku od male frekvencije T ćelija za uobičajene antigene. CD4+ T ćelije mogu da se podele u različite podgrupe (Th0, Th1, Th2, Th17) na osnovu svojih profila sekrecije određenog citokina. Th0 ćelije su neangažovani prirodni prekursori ćelija koji primarno produkuju IL-2 nakon stimulacije. Th0 ćelije nakon aktivacije mogu da se diferenciraju u Th1, Th2 ili Th17 podgrupe u zavisnosti od lokalne sredine citokina. Th1 ćelije uglavnom produkuju Inf-y; Th2 ćelije, IL-4, IL-5 i IL-13 a Th17 ćelije, IL-17 i IL-22. U toku klasičnog imunog odgovora, diferencijacija T podgrupe T pomagača se dešava više dana ili duže. U in vivo modelu superantigena kod miševa, injekcija superantigena izaziva brzu transkripciju i translaciju različitih citokina (to jest IL-2, IL-4, Infy, IL-17) različitih Th podgrupa nakon samo 6 sati. RORyt inhibitor dat životinjama pre stimulisanja superantigenom može da naruši profil Th17 citokina bez uticaja na profil citokina drugih Th podgrupa (Th0, Th1, Th2). U modelu su korišćeni približno 8 nedelja stari C57BL/6, Balb/c ili C3H/HeJ miševi kojima je oralno dozirano jedinjenje 1 do 2 sata pre injekcije superantigena na dan eksperimenta (dan 0) na osnovu farmakokinetičkog (PK) profila jedinjenja. Opciona doza može da se da dan pre injekcije superantigena (dan -1) da se dalje inhibira odgovor ukoliko je to potrebno. C57BL/6 i Balb/c miševi su nadraženi 1 sat pre injekcije superantigena intraperitonealno sa približno 25 mg/miš D-galaktozamina (C3H/HeJ miševi ne moraju da budu nadraženi). Na osnovu podataka iz literature, superantigen se obično daje intraperitonealno u količini od 10 µg/miš. Miševi se žrtvuju nakon 3 sata za analizu RNK ili do 6 sati na analizu citokina.
[0310] Reference koje se odnose na prethodno pomenutu analizu uključuju: Rajagopalan, G. i saradnici Physiol Genomics 2009, 37, 279.
Primer 100
Ispitivanje imikvimoda
[0311] Komercijalno nabavljen 5% imikvimod (IMQ) krem (3M Pharmaceuticals) se nanosi na zadnju i prednju stranu uha uvo svakog eksperimentalnog miše u toku dva uzastopna dana. Kontrolni miševi se slično tretiraju sa komercijalno nabavljenim vehikulum kremom. Na eksperimentalnim miševima se nakon toga primene RORyt inhibitori a na kontrolnim miševima vehikulum, u toku 4 dana. Svakog dana se meri debljina uha digitalnim mikrometrom (Mitutoyo). Tkiva kao što su uši se sakupe na dan 5 za RNK analizu. Takođe se vrše meranja seruma i otekline ušiju.
[0312] Reference koje opisuju aspekte ove analize uključuju: Van der Fits, L. i saradnici J. Immunol. 2009, 182(9), 5836-45; Van Belle, A.B. i saradnici J Immunol. 2012, 188(1), 462-9; Cai, Y. i saradnici Immunity 2011, 35(4), 596-610; Fanti, P.A. i saradnici Int. J. Dermatol.
2006, 45(12), 1464-5; Swindell, W.R. i saradnici PLoS One 2011, 6(4), e18266; i Roller, A. i saradnici J. Immunol. 2012, 189(9), 4612-20.

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule II:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat, naznačeno time što: Y je vodonik, halo, cijano, (C1-C3)alkil, (C1-C3)hidroksialkil, (C1-C5)alkenil, (C1-C3)haloalkil, (C1-C3)hidroksihaloalkil, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C3)alkoksi ili (C1-C3)haloalkoksi; R<1>je vodonik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)hidroksialkil ili (C1-C6)haloalkil; X je
    W je
    opciono supstituisan sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)hidroksialkil i (C1-C6)haloalkil grupe; R<3>je (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)heterocikloalkil, aril, heteroaril, -C(=O)R<4>, -C(=O)OR<4>, -C(=O)N(R<5>)2ili -S(=O)2R<4>grupa, opciono supstituisana sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)cijanoalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>, -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A; R<4>je vodonik, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)heterocikloalkil, (C3-C8)cikloalkil(C1-C6)alkil, (C3-C8)heterocikloalkil(C1-C6)alkil, aril ili heteroaril grupa, opciono supstituisana sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)cijanoalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>-, -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A; i R<5>je u svakoj situaciji nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)heterocikloalkil, (C3-C8)cikloalkil(C1-C6)alkil, (C3-C8)heterocikloalkil(C1-C6)alkil, aril i heteroaril grupe, opciono supstituisane sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)cijanoalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>-, -N(R)S(=O)2R, -A i -CH2A; ili kada je azot supstituisan sa dve R<5>grupe, one mogu da bude uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane da formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-člani zasićeni C3-8heterocikloalkil koji, kada je tako formiran, može opciono da bude supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)alkil, halo, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)haloalkil i =O. R je u svakoj situaciji nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)cijanoalkil, (C1-C4)hidroksialkil, (C3-C8)cikloalkil ili (C3-C8)heterocikloalkil grupe; ili kada je azot supstituisan sa dve R grupe, one mogu da budu uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane da formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-člani zasićeni (C3-C8)heterocikloalkil koji, kada je tako formiran, može opciono da bude supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od (C1-C4)alkil, halo, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)cijanoalkil, (C1-C4)haloalkil i =O; i A je u svakoj situaciji nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)heterocikloalkil, aril i heteroaril grupe, opciono supstituisane sa jedan, dva, tri, četiri ili pet supstituenata u svakoj situaciji nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, cijano, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)cijanoalkil, hidroksil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkoksi, -NR<2>, (R<2>N)(C1-C4)alkil-, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)haloalkiltio, -C(=O)R, -C(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NR<2>, -N(R)C(=O)R, -CH2C(=O)R, -CH2C(=O)OR, -CH2OC(=O)R, -CH2C(=O)NR<2>, -CH2N(R)C(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2NR<2>i -N(R)S(=O)2R.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<1>vodonik ili metil grupa.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačeno time što je Y vodonik ili metil grupa.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-3 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutski prihvatljiv solvat, izmešan sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijentom ili razblaživačem.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što je za upotrebu u medicini.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-3, ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što je za upotrebu u lečenju ili poboljšanju imunog poremećaja ili inflamatornog poremećaja posredovanog sa RORC2 i/ili IL-17.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat ili farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time što je poremećaj inflamatorni poremećaj.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat ili farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time što je poremećaj autoimuni poremećaj. 12
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat ili farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time što je poremećaj reumatoidni artritis, psorijaza, hronično oboljenje graft-protiv-domaćina, akutno oboljenje graft-protiv-domaćina, Kronova bolest, inflamatorno oboljenje creva, multiple skleroza, sistemski eritematozni lupus, Cilijačni poremećaj, idiopatska trombocitopenična trombocitna purpura, miastenija gravis, Sjogren-ov sindrom, skleroderma, ulcerativni kolitis, astma, epidermalna hiperplazija, inflamacija hrskavice, degradacija kostiju, artritis, juvenilni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, pauciartikularni juvenilni reumatoidni artritis, poliartikularni juvenilni reumatoidni artritis, početak sistemskog juvenilnog reumatoidnog artritisa, juvenilni ankilozni spondilitis, juvenilni enteropatični artritis, juvenilni Reter-ov sindrom, SEA sindrom, juvenilni dermatomiozitis, juvenilni psorijatični artritis, juvenilna skleroderma, juvenilni sistemski eritematozni lupus, juvenilni vaskulitis, pauciartikularni reumatoidni artritis, poliartikularni reumatoidni artritis, početak sistemskog reumatoidnog artritisa, ankilozni spondilitis, enteropatični artritis, reaktivni artritis, Reter-ov sindrom, dermatomiozitis, psorijatični artritis, vaskulitis, miolitis, polimiolitis, dermatomiolitis, osteoartritis, poliarteritis nodoza, Wegener-ove granulomatoze, arteritis, polimialgija reumatika, sarkoidoze, skleroze, primarne žučne skleroze, sklerozni holangitis, dermatitis, atopični dermatitis, ateroskleroze, Still-ova bolest, hronična opstruktivna bolest pluća, Guillain-Barre bolest, dijabetes melitus tip I, Grave-ova bolest, Addizon-ova bolest, Raynaud-ov fenomen, autoimuni hepatitis, psorijatična epidermalna hiperplazija, psorijaza sa plakovima, psorijaza sa kapljicama, inverzna psorijaza, pustularna psorijaza, eritrodermična psorijaza, imuni poremećaj povezan sa ili nastao od aktivnosti patogeničnih limfocita, psorijaze sa plakovima, psorijaze sa kapljicama, inverzne psorijaze, pustularne psorijaze, eritrodermične psorijaze, neinfektivnog uveitisa, Behcet-ove bolesti ili VogtKoyanagi-Harada sindroma.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat ili farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačeno time što je poremećaj psorijaza.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1-3, naznačeno time što je za upotrebu u kombinaciji sa drugim farmaceutskim sredstvom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 12
RS20181058A 2013-08-02 2014-07-24 Heterobicikloaril rorc2 inhibitori i postupci za njihovu upotrebu RS57618B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361861709P 2013-08-02 2013-08-02
EP14767126.7A EP3027603B1 (en) 2013-08-02 2014-07-24 Heterobicycloaryl rorc2 inhibitors and methods of use thereof
PCT/IB2014/063383 WO2015015378A2 (en) 2013-08-02 2014-07-24 Rorc2 inhibitors and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57618B1 true RS57618B1 (sr) 2018-11-30

Family

ID=51570793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181058A RS57618B1 (sr) 2013-08-02 2014-07-24 Heterobicikloaril rorc2 inhibitori i postupci za njihovu upotrebu

Country Status (41)

Country Link
US (6) US20160046597A1 (sr)
EP (2) EP3027603B1 (sr)
JP (1) JP6224832B2 (sr)
KR (1) KR101821903B1 (sr)
CN (1) CN105492434B (sr)
AP (1) AP2016009017A0 (sr)
AR (1) AR097199A1 (sr)
AU (1) AU2014298017B2 (sr)
BR (1) BR112016001781A2 (sr)
CA (1) CA2919783C (sr)
CL (1) CL2016000235A1 (sr)
CR (1) CR20160047A (sr)
CU (2) CU24366B1 (sr)
CY (1) CY1120751T1 (sr)
DK (1) DK3027603T3 (sr)
DO (1) DOP2016000039A (sr)
EA (1) EA029499B9 (sr)
EC (1) ECSP16008797A (sr)
ES (1) ES2685839T3 (sr)
GE (2) GEP20186876B (sr)
GT (1) GT201600027A (sr)
HR (1) HRP20181291T1 (sr)
HU (1) HUE039972T2 (sr)
IL (1) IL243728B (sr)
LT (1) LT3027603T (sr)
MA (1) MA38810B1 (sr)
MD (1) MD20160007A2 (sr)
MX (1) MX2016001446A (sr)
NI (1) NI201600021A (sr)
PE (1) PE20160801A1 (sr)
PH (1) PH12016500140B1 (sr)
PL (1) PL3027603T3 (sr)
PT (1) PT3027603T (sr)
RS (1) RS57618B1 (sr)
SG (1) SG11201600200QA (sr)
SI (1) SI3027603T1 (sr)
TN (1) TN2016000040A1 (sr)
TW (2) TW201516041A (sr)
UA (1) UA115908C2 (sr)
UY (1) UY35687A (sr)
WO (1) WO2015015378A2 (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA40759A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation
US10385036B2 (en) 2015-01-30 2019-08-20 Pfizer Inc. Sulfonamide-substituted indole modulators of RORC2 and methods of use thereof
EP3250570A1 (en) * 2015-01-30 2017-12-06 Pfizer Inc Methoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof
CN104672121B (zh) * 2015-02-16 2017-10-24 上海华默西医药科技有限公司 2r‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法
RS59934B1 (sr) * 2015-06-09 2020-03-31 Abbvie Inc Modulatori nuklearnih receptora (ror) za lečenje inflamatornih i autoimunih oboljenja
EP3824906A1 (en) 2016-12-21 2021-05-26 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
GB201709456D0 (en) * 2017-06-14 2017-07-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
CN109206401B (zh) * 2017-06-29 2021-03-05 南京柯菲平盛辉制药有限公司 一类甲基-1H-吲唑类RORγ调节剂及其用途
AR117398A1 (es) * 2018-03-12 2021-08-04 Abbvie Inc Inhibidores de la señalización mediada por tirosina cinasa 2
EP3997081A1 (en) 2019-07-11 2022-05-18 Escape Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
CN112745268B (zh) * 2019-10-31 2022-09-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并咪唑衍生物的晶型及制备方法
WO2021209377A1 (en) * 2020-04-16 2021-10-21 Basf Se A process for the preparation of 4-cyanobenzoyl chlorides
CN119119032B (zh) * 2024-08-05 2025-09-09 中山大学附属第三医院 一种吲哚苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
CN1184425A (zh) * 1995-03-20 1998-06-10 伊莱利利公司 5－取代－3－(1,2,3,6－四氢吡啶－4－基)－和3－(哌啶－4－基)－1h－吲哚:新型5－ht1f激动剂
US5962473A (en) * 1996-08-16 1999-10-05 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F
WO1998011895A1 (en) * 1996-09-18 1998-03-26 Eli Lilly And Company A method for the prevention of migraine
ZA979961B (en) * 1996-11-15 1999-05-05 Lilly Co Eli 5-HT1F agonists
EP1003738B1 (en) * 1997-08-09 2003-11-19 SmithKline Beecham plc Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors
AU4425399A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
ES2187300B1 (es) * 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
MX2010009410A (es) * 2008-02-29 2010-11-30 Array Biopharma Inc Compuestos del inhibidor de raf y métodos de uso de los mismos.
JP6063870B2 (ja) * 2010-11-08 2017-01-18 ライセラ・コーポレイション ＲＯＲγ活性の阻害用のＮ−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療
EP2511263A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
WO2013064231A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
UY34832A (es) * 2012-05-31 2013-12-31 Phenex Pharmaceuticals Ag TIAZOLES SUSTITUIDOS POR CARBOXAMIDA O SULFONAMIDA Y DERIVADOS RELACIONADOS COMO MODULADORES PARA EL RECEPTOR NUCLEAR HUÉRFANO RORy (lambda)
WO2014026328A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator

Also Published As

Publication number Publication date
CN105492434A (zh) 2016-04-13
CN105492434B (zh) 2018-02-16
IL243728A0 (en) 2016-04-21
GT201600027A (es) 2019-09-20
KR20160037996A (ko) 2016-04-06
UY35687A (es) 2015-02-27
MD20160007A2 (ro) 2016-06-30
HUE039972T2 (hu) 2019-02-28
DK3027603T3 (en) 2018-09-17
BR112016001781A2 (pt) 2017-08-01
EP3428160A1 (en) 2019-01-16
US20160046597A1 (en) 2016-02-18
US20190144429A1 (en) 2019-05-16
WO2015015378A3 (en) 2015-05-14
EA029499B1 (ru) 2018-04-30
TWI652263B (zh) 2019-03-01
DOP2016000039A (es) 2016-06-15
WO2015015378A2 (en) 2015-02-05
CY1120751T1 (el) 2019-12-11
PH12016500140A1 (en) 2016-04-18
US20180086736A1 (en) 2018-03-29
MA38810A1 (fr) 2017-10-31
MA38810B1 (fr) 2018-06-29
EP3027603A2 (en) 2016-06-08
CU20160145A7 (es) 2017-02-02
CA2919783A1 (en) 2015-02-05
JP6224832B2 (ja) 2017-11-01
PL3027603T3 (pl) 2019-03-29
AP2016009017A0 (en) 2016-01-31
PH12016500140B1 (en) 2016-04-18
LT3027603T (lt) 2018-08-10
CU24398B1 (es) 2019-04-04
ES2685839T3 (es) 2018-10-11
AU2014298017B2 (en) 2018-03-29
TW201516041A (zh) 2015-05-01
UA115908C2 (uk) 2018-01-10
CR20160047A (es) 2016-03-03
KR101821903B1 (ko) 2018-01-24
JP2016528226A (ja) 2016-09-15
TN2016000040A1 (fr) 2017-07-05
PE20160801A1 (es) 2016-08-24
HK1219093A1 (zh) 2017-03-24
EP3027603B1 (en) 2018-07-18
US20170233371A1 (en) 2017-08-17
GEAP201814046A (en) 2018-03-12
EA201690039A1 (ru) 2016-08-31
SI3027603T1 (sl) 2018-10-30
HRP20181291T1 (hr) 2018-10-19
AR097199A1 (es) 2016-02-24
GEP20186876B (en) 2018-07-10
IL243728B (en) 2018-10-31
NI201600021A (es) 2016-03-16
AU2014298017A1 (en) 2016-02-11
MX2016001446A (es) 2016-05-05
CL2016000235A1 (es) 2017-07-07
CU20160015A7 (es) 2016-09-30
CU24366B1 (es) 2018-10-04
US20200039960A1 (en) 2020-02-06
ECSP16008797A (es) 2017-08-31
EA029499B9 (ru) 2018-07-31
CA2919783C (en) 2018-02-06
PT3027603T (pt) 2018-10-11
SG11201600200QA (en) 2016-02-26
US20180282304A1 (en) 2018-10-04
TW201733998A (zh) 2017-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3027603B1 (en) Heterobicycloaryl rorc2 inhibitors and methods of use thereof
CN102971317B (zh) 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物
BR112015009168B1 (pt) Composto de fórmula estrutural xi ou um sal do mesmo, uso de um composto e composição farmacêutica
TW201623304A (zh) Ｒｏｒｃ２的經甲基及三氟甲基取代之吡咯並吡啶調節劑及其使用方法
CA2975157C (en) Sulfonamide-substituted indole modulators of rorc2 and methods of use thereof
CN105189497A (zh) 作为janus激酶抑制剂的n-(2-氰基杂环基)吡唑并吡啶酮
JP2013540792A (ja) オレキシン受容体アンタゴニストとして有用なジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン類
CN115427409B (zh) 作为trpv4拮抗剂的嘧啶-4(3h)-酮衍生物
BR112020018718A2 (pt) Moduladores de ror-gama espirocíclicos
HK1219093B (en) Heterobicycloaryl rorc2 inhibitors and methods of use thereof
OA18716A (en) Heterobicycloaryl RORC2 inhibitors and methods of use thereof
WO2025133915A1 (en) Compounds which bind to pnpla3i148m and their use to treat liver diseases