TW201623304A - Ｒｏｒｃ２的經甲基及三氟甲基取代之吡咯並吡啶調節劑及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供經甲基及三氟甲基取代之吡咯並吡啶、其醫藥組成物、在個體中調節RORγ活性及/或降低IL-17量之方法、及使用此等吡咯並吡啶和其醫藥組成物治療各種醫學病症之方法。

Description

RORC2的經甲基及三氟甲基取代之吡咯並吡啶調節劑及其使用方法
本發明係關於一種RORC2的經甲基及三氟甲基取代之吡咯並吡啶調節劑。
類視色素相關性孤兒受體(ROR)經報導在許多生物過程中具有重要的角色。關於類視色素相關性孤兒受體RORα、RORβ及RORγ之各者的科學研究已說明於文獻中。在此領域中的持續研究受到發展新治療劑之前途的激勵，以治療與類視色素相關性孤兒受體活性關聯的醫學病症。
RORγ經報導以高濃度表現在各種組織中，諸如胸腺、腎、肝、肌肉和某些脂肪組織。已經證實兩種異型體的RORγ且稱為γ1和γ2(亦稱為RORγt)。γ2異型體之表現經報導顯現於例如雙陽性(double-positive)胸腺細胞中。設想能夠調節RORyt活性之化合物提供治療多重性醫學病症(包括免疫和發炎性病症)之治療效益。
許多免疫和發炎性病症持續折磨全世界數百萬的病患。已對該等病症的治療達到顯著的進步。然而，目前的療法由於例如不利的副作用或不足的功效而未對所有的病患提供滿意的結果。免疫和發炎性病症的治療係取決於特定的醫學病症而改變，且常包含使用免疫抑制藥物。手術(例如，脾切除術)、血漿清除術或輻射可用於特定的病例中。
一種需要更好的療法之示例的免疫性病症為牛皮癬。牛皮癬為經T細胞-媒介之免疫性疾病，其影響約2%至3%之成人且對受此病症所苦的病患之生活品質有顯著不利的衝擊。從牛皮癬所引起的斑塊可令人痛苦且沒有視覺上的吸引力。已發展各種嘗試治療牛皮癬之療法。然而，牛皮癬的傳統療法常常有毒性副作用。據此，對改進牛皮癬以及其他免疫和發炎性病症之治療仍有需求。
本發明提供化合物、醫藥組成物、在個體中抑制RORγ活性及/或降低IL-17量之方法、及使用此等化合物治療各種醫學病症之方法。本發明的一個態樣特別關於以式I代表的化合物： 及其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥及醫藥上可接受之溶劑合物；其中R1、X、Y和W係如詳細說明中所定義。
本發明的另一態樣提供治療受醫學病症所苦的個體之方法。該方法包含將治療有效量的如詳細說明中所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投予個體。非常多的病症可使用本文所述之化合物治療。例如，本文所述之化合物可用於治療免疫性病症或發炎性病症，諸如類風濕性關節炎、牛皮癬、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、克隆(Crohn)氏病、發炎性腸病、多發性硬化症、全身紅斑性狼瘡症、乳糜瀉、特發性血小板減少性血栓性紫癜、重症肌無力、修格連(Sjogren)氏症候群、硬皮病、潰瘍性結腸炎、哮喘、表皮增生和本文所述之其他醫學病症。
圖1為1-{(8-反)-[5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮之X-射線晶體結構(ORTEP圖形)。
圖2為(S)-4-(5-胺基-1-甲基-4-(甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯之X-射線晶體結構(ORTEP圖形)。三個分子內C-H．．．O氫鍵係以細虛線繪製。
本發明提供化合物、醫藥組成物、在個體中調節RORγ活性及/或降低降低IL-17量之方法、及該等化合物和醫藥組成物之治療用途。本發明的實施係使用有機化學、藥理學、分子生物學(包括重組體技術)、細胞生物學、生化及免疫學之習知技術，除非另有其他指示。此等技術解釋於文獻中，諸如在"Comprehensive Organic Synthesis"(B.M.Trost & I.Fleming於1991-1992年編輯)；"Handbook of experimental immunology"(D.M.Weir & C.C.Blackwell編輯)；"Current protocols in molecular biology"(F.M.Ausubel等人於1987年編輯且定期更新)；及"Current protocols in immunology"(J.E.Coligan等人於1991年編輯)中，將各者以其全文併入本文以供參考。
本發明的各種態樣於以下章節中提出；然而，在一個特定章節中所述之本發明的態樣不受限於任何特定的章節。再者，當變量未伴隨定義時，則由先前定義之變量統制。
應瞭解前述的一般說明及以下的詳細說明僅為示例及解釋，並非限制所主張之任何主題。在本申請案中，單數的使用包括複數，除非另有其他具體的陳述。必須指出如說明書及所附申請專利範圍中所用之單數形式〝a〞、〝an〞及〝the〞包括複數個指示物，除非在上下文另有其他明確的陳述。在本申請案中，〝或〞的使用意指〝及/或〞，除非另有其他陳述。此外，術語〝包括 (including)〞以及其他形式(諸如〝包括(include)〞、〝包括(includes)〞和〝包括(included)〞)的使用不具限制性。
應瞭解本文所述之方法及組成物不限於本文所述之特定方法、規程、細胞株、構築體及試劑且因此可能不同。亦應瞭解本文所用之術語僅以說明特定的實施態樣為目的，並不意欲限制本文所述之方法及組成物的範疇，該範疇僅受到所附申請專利範圍的限制。
本文所述及之所有公開案及專利係以說明及揭示為目的而以其全文併入本文以供參考，例如在公開案中所述之構築體及方法，其可能與本文所述之方法、組成物及化合物結合使用。
化學名稱、通用名稱及化學結構可交換使用以說明相同的結構。若化學化合物係使用化學結構及化學名稱二者提到時，且在結構與名稱之間存在歧義時，則以結構為主導。
定義
〝ROR〞代表視黃酸受體相關性孤兒受體。有三種型式的ROR：ROR-α、-β和-γ，且各者係以單獨的基因編碼(分別為RORA、RORB和RORC)。有兩種亞型的RORC：1和2。亞型2亦稱為〝t〞。人類RORC基因亦稱為TOR、RORG、RZRG、NRIF3和RZR-γ。人類蛋白RORC亦稱為核受體ROR-γ、核受體RZR-γ、視黃酸結合受體γ、類視色素相關性孤兒受體γ、RAR相關性孤兒受體 C，異型體a、RAR相關性孤兒核受體變型2、核受體子族1群組F成員3。如本文所使用之〝RORγ〞及〝RORC2〞可交換使用，其係指來自RORC亞型2基因之蛋白質。
如本文所使用之術語〝調節劑〞係指改變分子活性之化合物。例如，調節劑可引起分子的特定活性之量值與調節劑不存在下的活性量值相比而為增加或降低。在某些實施態樣中，調節劑為降低分子的一或多種活性之量值的抑制劑。在某些實施態樣中，抑制劑完全阻止分子的一或多種活性。在某些實施態樣中，調節劑為增加分子的至少一種活性之量值的活化劑。在某些實施態樣中，調節劑的存在產生在調節劑不存在下不會出現的活性。
術語〝烷基〞係指自飽和碳直鏈(亦即非支鏈)或碳支鏈(或碳)或該等之組合移除氫而獲得的取代基，其具有指明之碳原子數目(亦即C1-C6意指1至6個碳)。烷基取代基的實例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基)、戊基、異戊基、己基及類似者。
術語〝鹵烷基〞為其中至少一個在烷基上的氫經鹵素原子置換之烷基。在其中二或多個氫原子經鹵素原子置換的某些實施態樣中，鹵素原子彼此全都相同。在其中二或多個氫原子經鹵素原子置換的其他實施態樣中，鹵素原子不是彼此全都相同。
術語〝環烷基〞係指藉由自具有指明之碳原子數目 (亦即C3-C8意指3至8個碳)的飽和碳環移除氫原子所獲得的取代基。環烷基係指以下兩種：單環飽和碳環之基團，諸如環丙基、環丁基、環戊基和環己基，以及2或3個環呈橋聯、稠合或螺型飽和碳環之基團，諸如雙環[4.2.0]辛烷和十氫萘基。
本說明書可交換使用術語〝取代基〞、〝基(radical)〞及〝基團(group)〞。
若取代基之基團經統稱為隨意地經取代基名單中之一或多者取代，則該基團可包括：(1)不可取代的取代基；(2)未經隨意的取代基取代之可取代的取代基；或(3)經隨意的取代基中之一或多者取代之可取代的取代基。
若取代基經說明而使得其〝可經取代〞或經說明為隨意地經至多特定數目之非氫取代基取代，則該取代基可(1)未經取代；或(2)經至多該特定數目之非氫取代基或經至多在取代基上最大的可取代位置數目之非氫取代基(取較小者)取代。因此，例如若取代基經說明為隨意地經至多3個非氫取代基取代之雜芳基，則具有少於3個可取代位置之任何雜芳基可隨意地經至多僅與雜芳基具有的可取代位置一樣多的非氫取代基取代。用於例證之四唑基(其僅具有一個可取代位置)可隨意地經至多一個非氫取代基取代。用於進一步例證，若胺基氮經說明為隨意地經至多2個非氫取代基取代，假設胺基氮為一級氮，則該氮隨意地經至多2個非氫取代基取代，而假設胺基氮為二級氮，則該胺基氮隨意地經至多僅1個非氫取代基取代。
如本文所使用之式I化合物可稱為〝本發明化合物〞。此等術語亦經定義以包括式I的所有形式，包括其水合物、溶劑合物、異構物、結晶和非結晶形式、同晶型體、多晶型物及代謝物。例如，式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可以非溶劑化及溶劑化形式存在。當緊密地結合溶劑或水時，則複合物具有與濕度無關的明確界定之化學計量。然而，當微弱地結合溶劑或水時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，則水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件而定。在此等例子下，以非化學計量為準。
本文所揭示之化合物的〝代謝物〞為化合物代謝時所形成之該化合物的衍生物。術語〝活性代謝物〞係指化合物代謝時所形成之該化合物的生物活性衍生物。如本文所用之術語〝經代謝(metabolized)〞係指使特定物質經有機體改變之過程的總和(包括但不限於水解反應及由酵素催化之反應，諸如氧化反應)。因此，酵素可使化合物產生特定的結構變化。例如，細胞色素P450催化多種氧化及還原反應，而二磷酸尿苷葡糖醛酸轉移酶催化活化之葡糖醛酸分子轉移至芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基。其他關於代謝的資訊可自The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th Edition,McGraw-Hill(1996)獲得。本文所揭示之化合物的代謝物可藉由將化合物投予宿主且分析宿主之組織樣品；或藉由以肝細胞於試管內培育化合物且分析所得化合物來鑑別。兩種方法皆為本技術中所熟知。在一些實施態樣中，化合物的代謝物係藉由氧化過程 而形成且相當於對應之含羥基化合物。在一些實施態樣中，將化合物代謝成藥理活性代謝物。
在一些實施態樣中，可將本文所述之化合物製備成前藥。〝前藥〞係指於活體內轉化成母體藥物之藥劑。前藥通常是有用的，因為其在一些情形下可比母體藥物更容易投予。前藥可例如藉由經口投予而具有生物利用率，而母體藥物則不行。前藥在醫藥組成物中亦可具有超越母體藥物的改進之溶解度。前藥的實例可為而不限於以酯(〝前藥〞)投予的本文所述之化合物，以促進跨越細胞膜(水溶解度在此處不利於移動性)的傳輸，但是一旦於細胞內(水溶解度在此處是有利的)，其接著經代謝水解成羧酸(活性實體)。前藥的另一實例可為與酸基團鍵結之短肽(聚胺基酸)，肽在細胞內代謝以顯露活性部分。在某些實施態樣中，在活體內投予時，前藥係經化學轉化成化合物的生物、醫藥或治療活性形式。在某些實施態樣中，前藥係藉由一或多個步驟或過程而經酵素代謝成化合物的生物、醫藥或治療活性形式。為了製造前藥，將醫藥活性化合物改質，使得在活體內投予時再產生活性化合物。前藥可經設計以改變藥物的代謝穩定性或輸送特徵、遮蔽副作用或毒性、改進藥物氣味或改變藥物的其他特徵或性質。一旦已知醫藥活性化合物，那些熟習本技術領域者可藉助於活體內藥力學過程及藥物代謝的知識而設計化合物的前藥。(參見例如Nogrady之(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York, pages 388-392；Silverman之(1992),The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Academic Press,Inc.,San Diego,pages 352-401；Saulnier等人之(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985)。
本文所述之化合物的前藥形式包括在申請專利範圍的範疇內，其中前藥係於活體內代謝以產生如本文所提出之衍生物。在一些例子中，一些本文所述之化合物可為另一衍生物或活性化合物的前藥。
前藥常常是有用的，因為其可在一些情形下比母體藥物更容易投予。前藥可例如藉由經口投予而具有生物利用率，而母體藥物則不行。前藥在醫藥組成物中亦可具有超越母體藥物的改進之溶解度。前藥可經設計為可逆式藥物衍生物，用作為增強藥物輸送至位置特異性組織的改質劑。在一些實施態樣中，前藥的設計增加有效的水溶解度。參見例如Fedorak等人之Am.J.Physiol.,269：G210-218(1995)；McLoed等人之Gastroenterol,106：405-413(1994)；Hochhaus等人之Biomed.Chrom.,6：283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard之Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人之Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人之J.Pharm.Sci.,64：181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella之Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；及Edward B.Roche之Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，全部皆以彼之全文併入本文中。
本發明化合物可具有不對稱碳原子。本發明化合物的碳-碳鍵在本文可使用實線、實楔形或虛楔形描述。用於描述連至不對稱碳原子之鍵的實線意指包括在該碳原子上所有可能的立體異構物(例如，特定的鏡像異構物、消旋性混合物等等)。用於描述連至不對稱碳原子之鍵的實或虛楔形意指僅有意包括所示之立體異構物。有可能使本發明化合物可含有一個以上的不對稱碳原子。在該等化合物中，用於描述連至不對稱碳原子之鍵的實線意指有意包括所有可能的立體異構物。例如，意欲使本發明化合物可以鏡像異構物和非鏡像異構物或其消旋物及混合物存在，除非另有其他陳述。用於描述連至本發明化合物中的一或多個不對稱碳原子之鍵的實線及用於描述連至相同化合物中的其他不對稱碳原子之鍵的實或虛楔形意指有非鏡像異構物之混合物的存在。
本發明化合物之立體異構物包括本發明化合物(包括展現一種類型以上的異構現象之化合物)的順式和反式異構物、光學異構物(諸如R和S鏡像異構物、非鏡像異構物)、幾何異構物、旋轉異構物、構象異構物及互變異構物；及其混合物(諸如外消旋物和非鏡像異構物對)。亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中相對離子具有光學活性(例如，D-乳酸鹽或L-離胺酸)或消旋性(例如，DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)。
當任何消旋物結晶時，則可能有兩種不同類型的晶體。第一類型為上文述及之消旋性化合物(真正的消旋物)，其中產生一種含有等莫耳量的兩種鏡像異構物之均質形式的晶體。第二類型為消旋性混合物或晶團，其中產生兩種具有等莫耳量的晶體形式，各包含單一鏡像異構物。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，其與那些在本文以式I所列舉者相同，但事實上將一或多個原子以具有與經常在自然中發現的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯之同位素，諸如但不限於2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些經同位素標記之式I化合物(例如，那些併入放射活性同位素(諸如3H和14O)之化合物)可用於藥物及/或基質組織分佈檢定中。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素係以其容易製備及可檢測性而特別佳。再者，以較重的同位素(諸如氘，亦即2H)取代可由於更大的代謝穩定性而供給某些治療優勢，例如增加活體內半衰期或減少劑量需求，及因此在一些環境中可能較佳。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由以經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來進行在下文流程中及/或示例中所揭示之程序而製得。
本發明化合物可以衍生自無機酸或有機酸之鹽的形式使用。取決於特定化合物而定，化合物之鹽可由於鹽的物 理性質中之一或多者而為有利的，諸如增強在不同溫度及濕度下的醫藥穩定性，或在水或油中的所欲溶解度。在一些事例中，化合物之鹽亦可用作為分離、純化及/或解析化合物之輔助劑。
在意欲以鹽投予病患時(與例如於試管內使用的背景對照)，該鹽較佳為醫藥上可接受的。術語〝醫藥上可接受之鹽〞係指藉由將式I化合物與酸或鹼組合而製得的鹽，該酸之陰離子或該鹼之陽離子通常被視為適合於人類消耗。醫藥上可接受之鹽特別用作為本發明方法之產物，因為其相對於母體化合物而具有更大的水溶解度。在醫學中使用的本發明化合物之鹽為無毒的〝醫藥上可接受之鹽〞。包含在術語〝醫藥上可接受之鹽〞內的鹽係指通常藉由將游離鹼與適合的有機酸或無機酸反應而製得的本發明化合物之無毒性鹽。
本發明化合物之適合的醫藥上可接受之酸加成鹽在可能時包括那些自下列的酸所衍生之鹽，諸如：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸；及有機酸，諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。適合的有機酸通常包括但不限於脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸和磺酸類別的有機酸。
適合的有機酸之特定實例包括但不限於乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、二葡糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖醛酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺苯甲酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對-羥基苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、杏仁酸鹽、恩波酸鹽(embonate)(雙羥萘酸鹽(pamoate))、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磺胺酸鹽(sufanilate)、環己胺基磺酸鹽、藻糖酸鹽、β-羥基丁酸鹽、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、硫氰酸鹽和十一烷酸鹽。
此外，在本發明化合物帶有酸性部分時，其適合的醫藥上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，亦即鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；及與適合的有機配位體所形成之鹽，例如四級銨鹽。在另一實施態樣中，鹼鹽係從形成無毒性鹽之鹼所形成，包括鋁、精胺酸、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、葡甲胺、乙醇胺、胺基丁三醇和鋅鹽。
有機鹽可自二級、三級或四級胺鹽製得，諸如胺基丁 三醇、二乙胺、N,N'-苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。鹼性含氮基團可以下列之劑四級銨化：諸如低碳烷基(C1-C6)鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(亦即二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(亦即癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基鹵化物(亦即苯甲基和苯乙基溴化物)及其他者。
在一個實施態樣中，亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
化合物
在適合於本文所述之方法中使用的化合物之以下說明中，述及之標準的化學術語之定義可見於參考著作中(若在本文未另外以其他方式定義時)，包括Carey和Sundberg之"Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols.A(2000)和B(2001),Plenum Press,New York。使用本技術一般熟習的範圍內習知的以下方法：質譜術、NMR、HPLC、蛋白質化學、生化、重組體DNA技術及藥理學方法，除非另有其他指示。與本文所述之分析化學、合成有機化學及醫學和醫藥化學有關而使用之命名，及該等的實驗室程序和技術為那些技術中已知者，除非提供具體的定義。標準的技術可被用於化學合成、化學分析、醫藥製 備、調配和遞送，及治療病患。
在某些實施態樣中，本文所述之本發明化合物對RORγ的選擇超越RORα及/或RORβ。
在本文所述之方法中所使用的RORγ之抑制劑化合物通常係在試管內檢定法中鑑別或特徵化，例如非細胞生化檢定法或細胞功能檢定法。此等檢定法有用於測定化合物的試管內IC50。在一些實施態樣中，用於本文所述之方法的RORγ抑制劑化合物抑制RORγ活性，具有少於25μM之試管內IC50(例如，少於20μM，少於10μM，少於1μM，少於0.5μM，少於0.4μM，少於0.3μM，少於0.1，少於0.08μM，少於0.06μM，少於0.05μM，少於0.04μM，少於0.03μM，少於少於0.02μM，少於0.01,少於0.008μM，少於0.006μM，少於0.005μM，少於0.004μM，少於0.003μM，少於少於0.002μM，少於0.001，少於0.00099μM，少於0.00098μM，少於0.00097μM，少於0.00096μM，少於0.00095μM，少於0.00094μM，少於0.00093μM，少於0.00092或少於0.00090μM)。在一些實施態樣中，RORγ抑制劑化合物為示例中所述之化合物。
本文所述者為式I化合物。本文所述者亦為此等化合物的醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、醫藥活性代謝物及醫藥上可接受之前藥。提供包括至少一種此等化合物或此等化合物的醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物、醫藥活性代謝物或醫藥上可接受之前藥的 醫藥組成物。在一些實施態樣中，當本文所揭示之化合物含有可氧化的氮原子時，則氮原子可以本技術中熟知的方法轉化成N-氧化物。在某些實施態樣中，亦提供具有以式I代表的結構之化合物的異構物及經化學保護之形式。
本發明的一個態樣關於式I化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物，其中，Y為-CH3或-CF3；X為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN；R1為-CH3或-CH2CH3； W為、、或 ，各者隨意地經一、二、三、四或五個-CH3 取代；及R2為(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基、苯基、四氫噻吩基、硫雜環丁烷基或二氫茚基，各者隨意地經一、二、三、四 或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C8)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，惟當Y為-CH3，X為，R1為-CH3，及W為 時，則R2不為或。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中Y為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中Y為-CF3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R1為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R1為-CH2CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四 或五個-CH3取代。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四 或五個-CH3取代；及R1為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四 或五個-CH3取代；及R1為-CH3；及Y為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3；及Y為-CF3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3；及Y為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3；及Y為-CF3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3；及Y為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3；及Y為-CF3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四 或五個-CH3取代；及R1為-CH3；及Y為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3；及Y為-CF3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3；及Y為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3；及Y為-CF3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3；及Y為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為，其隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代；及R1為-CH3；及Y為-CF3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；及R1為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；R1為-CH3；及Y為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；R1為-CH3；及Y為-CF3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為經一個-CH3取代之。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；及R1為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；R1為-CH3；及Y為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；R1為-CH3；及Y為-CF3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；及R1為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中W為；R1為-CH3；及Y為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；R1為-CH3；及Y為-CF3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；及R1為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；R1為-CH3；及Y為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；R1為-CH3；及Y為-CF3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中W為；及R1為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；R1為-CH3；及Y為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；R1為-CH3；及Y為-CF3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為經兩個-CH3取代之。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；及R1為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；R1為-CH3；及Y為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；R1為-CH3；及Y為-CF3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；及R1為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；R1為-CH3；及Y為-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中W為；R1為-CH3；及Y為-CF3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為未經取代之苯基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為經一個選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、 -Cl、-Br和-CN。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為經兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為經三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為經四個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為經五個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為經-CN取代及隨意地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-CH3、 -CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為經-Cl取代及隨意地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為隨意地經一個選自由下列所組成之群組的額外取代基取代之：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為隨意地經一個選自由下列所組成之群組的額外取代基取代之：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中X為，，，
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中X為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之(C1-C6)烷基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為未經取代之(C1-C6)烷基。在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為未經取代之支鏈(C1-C6)烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之(C1-C3)烷基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基 和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二或三個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之甲基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之乙基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之正丙基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之異丙基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為經(C3-C6)環烷基取代之甲基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中R2為經-CF3取代之乙基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為經-OH和-CF3取代之乙基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為經環烷基取代之乙基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之(C3-C10)環烷基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為未經取代之(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三或四個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之環丙基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之環丁基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於 每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之環戊基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之環己基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之環庚基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之環辛基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-F、-Cl、-Br、-OH和-CH3。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之二氫茚基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為未經取代之二氫茚基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之四氫噻吩基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為未經取代之四氫噻吩基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之硫雜環丁烷基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為未經取代之硫雜環丁烷基。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中R2為，，，，
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一 者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
在某些實施態樣中，本發明關於前述化合物中之任一者，其中R2為。
本發明的另一實施態樣為選自由實施例1-100、109-113之化合物所組成之群組的化合物及其醫藥上可接受之鹽。
治療應用
設想式I化合物對受免疫性病症或發炎性病症所苦之個體提供治療效益。據此，本發明的一個態樣提供治療選自由免疫性病症或發炎性病症所組成之群組的病症之方法。該方法包含將治療有效量的式I化合物投予需要其之個體，以改善病症的徵候，其中式I係如上文所述。在某些實施態樣中，特定的式I化合物為上述實施態樣中之一 者所定義之化合物。
在某些實施態樣中，病症為免疫性病症。在某些其他實施態樣中，病症為發炎性病症。在某些其他實施態樣中，病症為自體免疫性病症。在某些其他實施態樣中，病症為類風濕性關節炎、牛皮癬、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、克隆氏病、發炎性腸病、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡症、乳糜瀉、特發性血小板減少性血栓性紫癜、重症肌無力、修格連氏症候群、硬皮病、潰瘍性結腸炎、哮喘或表皮增生。
在某些其他實施態樣中，病症為軟骨發炎、骨退化、關節炎、幼年型關節炎、幼年型類風濕性關節炎、少關節性幼年型類風濕性關節炎、多關節性幼年型類風濕性關節炎、全身發病性幼年型類風濕性關節炎、幼年型關節黏連性脊椎炎、幼年型腸病性關節炎、幼年型反應性關節炎、幼年型雷德(Reter)氏症候群、SEA症候群、幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癬性關節炎、幼年型硬皮病、幼年型全身性紅斑性狼瘡症、幼年型血管炎、少關節性類風濕性關節炎、多關節性類風濕性關節炎、全身發病性類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、腸病性關節炎、反應性關節炎、雷德氏症候群、皮肌炎、牛皮癬性關節炎、血管炎、肌炎、多肌痛、骨關節炎、結節性多動脈炎、韋格納(Wegener)氏肉芽腫、動脈炎、多肌痛性風濕、類肉瘤病、硬化症、原發性膽道硬化症、硬化性膽管炎、皮膚炎、異位性皮膚炎、動脈粥樣硬化症、史迪爾(Still)氏 症、慢性阻塞性肺臟疾病、奇蘭-巴瑞氏(Guillain-Barre)症、I型糖尿病、葛瑞夫茲(Graves)氏症、愛迪生(Addison)氏症、雷諾(Raynaud)氏現象、自體免疫性肝炎、牛皮癬性表皮增生、斑塊狀牛皮癬、點滴狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰性牛皮癬、紅皮症形牛皮癬、巨大細胞動脈炎、非酒精性肝脂肪變性或與病原性淋巴細胞活性相關聯或源自於其之免疫性病症。
在某些實施態樣中，牛皮癬為斑塊狀牛皮癬、點滴狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰性牛皮癬或紅皮症形牛皮癬。
在某些其他實施態樣中，病症為非感染性葡萄膜炎、貝歇特(Behcet)氏病或福格特-小柳-原田氏(Vogt-Koyanagi-Harada)症候群。
本發明的另一態樣提供式I化合物用於製造藥劑之用途。在某些實施態樣中，該藥劑係用治療本文所述之病症。
本發明的另一態樣提供式I化合物用於治療醫學病症之用途，此醫學病症係如本文所述。
再者，設想式I化合物可抑制RORγ之活性。據此，本發明的另一態樣提供抑制RORγ活性之方法。該方法包含將RORγ暴露於有效量的式I化合物以抑制該RORγ，其中式I係如上文所述。在某些實施態樣中，特定的式I化合物為本文所述實施態樣中之一者所定義之化合物。
再者，設想式I化合物可降低個體中的介白素-17(IL- 17)量。IL-17為影響許多生物功能的細胞激素，包括誘發及媒介發炎前反應。據此，本發明的另一態樣係提供降低個體中的IL-17量之方法。該方法包含將有效量的式I化合物投予個體以降低個體中的IL-17量，其中式I係如上文所述。在某些實施態樣中，特定的式I化合物為本文所述實施態樣中之一者所定義之化合物。
在某些實施態樣中，個體為人類。在某些實施態樣中，投予化合物降低個體中由Th-17細胞所產生的IL-17量。改變由例如Th-17細胞所產生的IL-17量可使用文獻中所述之程序測量，諸如ELISA檢定法或細胞內染色檢定法。
再者，設想式I化合物可抑制個體中的IL-17合成。據此，本發明的另一態樣提供抑制個體中的IL-17合成之方法。該方法包含將有效量的式I化合物投予個體以抑制個體中的IL-17合成，其中式I係如上文所述。在某些實施態樣中，特定的式I化合物為本文所述實施態樣中之一者所定義之化合物。
上文的發明內容說明提供本文所使用之變量的定義之多種實施態樣。申請案具體地設想此等變量的所有組合。
組合療法
本發明的另一態樣提供組合療法。例如，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可與額外的治療劑組合使用以治療醫學病症，諸如與不當的IL-17路徑活性關聯的醫學病 症。示例之額外的治療劑包括例如(1)TNF-a抑制劑；(2)非選擇性COX-1/COX-2抑制劑；(3)選擇性COX-2抑制劑，諸如塞來昔布(celecoxib)和羅非昔布(rofecoxib)；(4)其他用於治療發炎性疾病及自體免疫性疾病之藥劑，包括例如甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、青黴胺(penicillamine)、布西拉明(bucillamine)、阿克他利(actarit)、咪唑立賓(mizoribine)、氯苯紮利(lobenzarit)、羥氯喹(羥基氯quine)、d-青黴胺、金硫代蘋果酸鹽(aurothiomalate)、金諾芬(auranofin)、非經腸金製劑(parenteral gold)、口服金製劑(oral gold)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、里福司特(Lymphostat)-B、BAFF/APRIL抑制劑、CTLA-4-Ig或CTLA-4-Ig模擬物；(5)白三烯生物合成抑制劑，諸如5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(6)LTD4受體拮抗劑；(7)磷酸二酯酶型IV(PDE-IV)抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast)(Ariflo)或羅氟司特(roflumilast)；(8)抗組胺HI受體拮抗劑；(9)od-和oc2-腎上腺素受體促效劑；(10)抗膽鹼劑；(11)β-腎上腺素受體促效劑；(12)似胰島素生長因子I型(IGF-1)模擬物；(13)糖皮質激素；(14)激酶抑制劑，諸如傑納斯激酶(Janus Kinase)(例如，JAK1及/或JAK2及/或JAK3及/或TYK2)、p38 MAPK、Syk或IKK2之抑制劑；(15)B細胞標靶生物製劑，諸如利妥昔單抗(rituximab)；(16)選擇性共刺激調節物，諸如阿 巴塔西普(abatacept)；(17)介白素抑制劑或介白素受體抑制劑，諸如IL-1抑制劑阿那白滯素(anakinra)、IL-6抑制劑托珠單抗(tocilizumab)和IL12/IL-23抑制劑優特克單抗(ustekinumab)；(18)抗-IL17抗體、抗-IL21抗體或抗-IL22抗體；(19)S1P1促效劑，諸如芬戈莫德(fingolimod)；(20)干擾素，諸如干擾素β1；(21)整合素(integrin)抑制劑，諸如那塔珠單抗(natalizumab)；(22)mTOR抑制劑，諸如雷帕黴素(rapamycin)、環孢素(cyclosporin)和塔克莫司(tacrolimus)；(23)非類固醇抗發炎劑(NSAID)，諸如丙酸衍生物(胺普芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)和硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、氧平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)和佐美酸 (zomepirac))、菲那密酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟密酸(niflumic acid)和托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯羧酸衍生物(二氟苯水楊酸(diflunisal)和氟苯沙酸(flufenisal))、昔康類(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙醯基水楊酸、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine))及吡唑酮(pyrazolone)(阿紮丙宗(apazone)、苯匹隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone))；(24)NRF2路徑活化劑，諸如反丁烯二酸衍生物、BG-12；及(25)趨化因子或趨化因子受體抑制劑，諸如CCR9拮抗劑。
在某些實施態樣中，額外的治療劑係選自由皮質類固醇、維生素D3、黏合素和類視色素所組成之群組。在某些實施態樣中，額外的治療劑為皮質類固醇。在某些實施態樣中，額外的治療劑為維生素D3。在某些實施態樣中，額外的治療劑為黏合素。在某些實施態樣中，額外的治療劑為類視色素。
式I化合物與額外的治療劑之量及相對投予時程可經選擇以達成所欲組合治療效果。例如，當以組合療法投予需要此等投予之病患時，則組合中的治療劑或包含治療劑之醫藥組成物或組成物可以任何順序投予，諸如依序、並行、一起、同時及類似者。再者，例如式I化合物可在額 外的治療劑發揮其預防或治療效果的期間投予，或反之亦然。
在組合療法中所使用之活性成分的劑量及劑量制度可由主治醫師決定。在某些實施態樣中，當式I化合物及額外的治療劑被用作為治療病症之單一療法時，則該等藥劑係以一般所使用之劑量投予。在其他的實施態樣中，當式I化合物及額外的治療劑被用作為治療病症之單一療法時，則該等藥劑係以低於一般所使用之劑量的劑量投予。在某些實施態樣中，式I化合物及額外的治療劑係存在於相同的組成物中，其適合於經口投予。
在某些實施態樣中，式I化合物及額外的治療劑可加成或協同起作用。協同組合可容許組合療法的一或多種藥劑使用較少的劑量及/或一或多種藥劑使用較低的投予頻率。一或多種藥劑以較少的劑量或較低的頻率投予可降低療法的毒性而不減低療法的功效。
本發明的另一態樣為包含治療有效量的式I化合物、醫藥上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑及隨意地至少一種上文列示之額外的治療劑之套組。
醫藥組成物及給藥考量
本發明化合物通常係以有效治療如本文所述之病況的量投予。本發明化合物係藉由任何適合的途徑以適用於此途徑之醫藥組成物形式及對意欲治療有效之劑量投予。治療醫學病況的進展所需之化合物的治療有效劑量係由一般 熟習本技術領域者使用醫藥技術熟悉的臨床前及臨床方法輕易地確定。如本文中所用之術語〝治療有效量〞係指減輕欲治療之病症的徵候中之一或多者至一定程度所投予之化合物的量。
如本文所用之術語〝治療(treating)〞意指逆轉、緩和、抑制此術語應用之病症或病況或此等病症或病況的一或多種徵候的進展或預防，除非另有其他指示。如本文所用之術語〝治療(treatment)〞係指如剛於上文所定義之〝治療(treating)〞的治療行為，除非另有其他指示。術語〝治療(treating)〞亦包括個體之輔助及新輔助治療(neo-adjuvant treatment)。
如上文所指示，本發明提供醫藥組成物，其包含與一或多種醫藥上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑一起調配之治療有效量的上文所述化合物中之一或多者。醫藥組成物可經特別調配而以固體或液體形式投予，包括那些適用於以下投予之形式：(1)經口投予，例如浸劑(drench)(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如，那些靶定於經頰、舌下和全身性吸收之錠劑)、大丸劑、散劑、粒劑、施予舌之糊劑；(2)非經腸投予，例如以例如無菌溶液或懸浮液或持續型釋放調配物經皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射；(3)局部施予，例如以乳膏、軟膏或控制型釋放貼片或噴霧劑施予皮膚；(4)陰道內或直腸內，例如以子宮托、乳膏或泡沫劑；(5)舌下；(6)經眼；(7)經皮；或(8)經鼻。
在本文所使用之詞句〝醫藥上可接受〞係指那些在合理的醫學判斷範疇內適合與人類及動物組織接觸使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，具有相稱合理的利益/風險比之化合物、材料、組成物及/或劑型。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包膜劑、甜味劑、調味劑和芳香劑、保存劑及抗氧化劑亦可存在於組成物中。
醫藥上可接受之抗氧化劑的實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及類似者；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及類似者；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及類似者。
本發明調配物包括那些適合於經口、經鼻、局部(包括經頰和舌下)、經直腸、經陰道及/或非經腸投予之調配物。調配物可方便以單位劑型呈現且可以藥學技術中熟知的任何方法製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分量將取決於欲治療之宿主、特定的投予模式而改變。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分量通常為產生治療效果的化合物量。此量在100%之中通常在從約0.1%至約99%，較佳為從約5%至約70%，最佳為從約10%至約30%之活性成分的範圍內。
在某些實施態樣中，本發明調配物包含選自由下列者所組成之群組的賦形劑及本發明化合物：環糊精、纖維素、脂質體、微胞形成劑(例如，膽汁酸)及聚合物載劑(例如，聚酯和聚酐)。在某些實施態樣中，前述調配物使得本發明化合物具有經口生物利用率。
製備該等調配物或組成物之方法包括使本發明化合物與載劑及隨意的一或多種附屬成分締合之步驟。調配物通常係藉由使本發明化合物與液體載劑或細碎狀固體載劑或兩者均勻且緊密地締合且若必要時接著使產物成形而製得。
適合於經口投予之本發明調配物可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、菱形錠(使用調味基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、散劑、粒劑形式，或呈水性或非水性液體中的溶液或懸浮液形式，或呈水包油型或油包水型液體乳液形式，或呈酏劑或糖漿形式，或呈片劑形式(使用惰性基質，諸如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)，及/或呈漱口劑形式及類似者，各者含有預定量的本發明化合物作為活性成分。本發明化合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑投予。
在用於經口投予之本發明的固體劑型中(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣錠、散劑、粒劑、口含錠及類似者)，將活性成分與一或多種醫藥上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或下列中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽 酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、特定的矽酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，及界面活性劑，諸如泊洛沙姆(poloxamer)和月桂基硫酸鈉；(7)濕潤劑，諸如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和非離子界面活性劑；(8)吸收劑，諸如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸和其混合物；(10)著色劑；及(11)控制型釋放劑，諸如交聯普維酮(crospovidone)或乙基纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑的例子中，醫藥組成物亦可包含緩衝劑。類似型式的固體組成物亦可被用作為使用諸如乳糖(lactose)或牛奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似者的賦形劑之軟殼和硬殼明膠膠囊中的填充劑。
錠劑可藉由隨意地與一或多種附屬成分一起壓縮或模製而製得。壓縮之錠劑可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、保存劑、崩解劑(例如，澱粉羥乙酸鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑而製得。模製之錠劑可藉由在適合機器中模製以惰性液體稀釋劑弄濕之粉末狀化合物的混合物而製得。
本發明的醫藥組成物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣錠、膠囊、丸劑和粒劑)可隨意地刻痕或製備成具有包 膜及殼層，諸如腸溶性包膜及醫藥調配技術中熟知的其他包膜。該等劑型亦可使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所欲釋放形貌、其他的聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配，以便提供緩慢或控制釋放其中的活性成分。該等劑型可經調配用於快速釋放，例如經冷凍乾燥。該等劑型可藉由例如通過細菌截留過濾器(bacteria-retaining filter)過濾或藉由在臨用前併入可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中的無菌固體組成物形式之滅菌劑來滅菌。該等組成物亦可隨意地含有遮光劑且可為隨意地以延遲方式僅僅或優先釋放活性成分於胃腸道的特定部位之組成物。可用於包埋組成物的實例包括聚合物質和蠟。活性成分亦可呈微包封形式，若適當時與上述賦形劑中之一或多者。
本發明化合物的經口投予之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性成分以外，液體劑型可含有本技術中常使用的惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、溶解劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(特別為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇、山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，經口組成物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、風味劑及保存劑。
除了活性化合物以外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠及其混合物。
經直腸或經陰道投予之本發明的醫藥組成物之調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由將一或多種本發明化合物與一或多種適合的無刺激性賦形劑或載劑(包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯)混合而製得，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，而因此熔融於直腸或陰道腔內及釋放活性化合物。
適合於陰道投予之本發明調配物亦包括子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑調配物，其含有諸如本技術中已知為適當的載劑。
經局部或經皮投予之本發明化合物的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片和吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及與任何可能需要的保存劑、緩衝劑或推進劑混合。
本發明亦包括利用本發明化合物中之一或多者與一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑、媒劑等等一起的醫藥組成物。
本發明所揭示之化合物的局部調配物可經局部、皮內或經皮投予皮膚或黏膜。使用此等製劑的局部投予包含穿過身體表面及身體通道的內壁(包括上皮及黏膜組織)投予之所有習知方法，包括經皮、表皮、經頰、經肺、經眼、鼻內、陰道及直腸投予模式。就此目的之典型的調配物包 括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、膠體、軟膏、敷粉、敷料、發泡體、膜、皮膚貼片、粉片(wafer)、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。亦可使用脂質體。典型的載劑包括醇、水、礦物油、液態礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。此等局部調配物可與額外的醫藥學上可接受之賦形劑組合製備。
在某些實施態樣中，可使用穿透增強劑。穿透增強劑的實例包括例如飽和C10-C18脂肪醇(諸如癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇和硬脂醇)、順式-不飽和C10-C18脂肪醇(諸如油醇、亞麻醇、γ-次亞麻醇及次亞麻醇)、C10-C18脂肪酸(當飽和時，其可包括癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸和花生酸)、順式-不飽和脂肪酸(諸如棕櫚油酸(順式-9-十六碳烯酸)、油酸(順式-9-十八碳烯酸)、順式-十八碳烯酸(順式-11-十八碳烯酸)、亞麻油酸(順式-9,12-十八碳二烯酸)、γ-次亞麻油酸(順式-6,9,12-十八碳三烯酸)、亞麻油酸(順式-9,12,15-十八碳三烯酸)和花生四烯酸(順式-5,8,11,14-二十碳四烯酸)。在某些實施態樣中，可使用的穿透增強劑量可從約0.1至約5%(w/v)。
在某些實施態樣中，含有一或多種治療有效量的本發明化合物之局部調配物可以每天一次或兩次之劑量給予需要之病患。
除了本發明的活性化合物以外，軟膏、糊劑、乳膏和凝膠可含有賦形劑，諸如動物和植物脂肪、油、蠟、石 蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。增強調配物穩定性之其他賦形劑包括醛清除劑(諸如甘油和丙二醇)及抗氧化劑(諸如丁羥基苯甲醚(BHA)、丁羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、抗壞血酸(維生素C)、多酚、生育酚(維生素E)和彼等之衍生物)。
除了本發明化合物以外，散劑和噴霧劑可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習知的推進劑，諸如氯氟烴及未經取代之揮發性烴，諸如丁烷和丙烷。
經皮貼片具有提供控制本發明化合物遞送至身體的加成優勢。此等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當的介質中而製得。亦可使用吸收增強劑來增加化合物通過皮膚之通量。此通量之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
眼用調配物、眼膏、散劑、溶液及類似者亦涵蓋於本發明的範疇內。適合於局部投予眼睛的調配物包括例如眼滴劑，其中將本發明化合物溶解或懸浮於適合載劑中。適合於眼部或耳部投予之典型的調配物可呈於pH經調節之等滲壓無菌食鹽水中的微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式。適合於眼部及耳部投予之其他調配物包括軟膏、生物可降解(亦即可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)和生物不可降解(亦即聚矽氧)的植入物、粉片、鏡片及微粒或囊泡系統，諸 如非離子表面活性劑囊泡(niosome)或脂質體。可將聚合物(諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如，結蘭膠)與保存劑(諸如氯化烷基二甲基苯甲銨(benzalkonium chloride))一起併入。此等調配物亦可藉由離子導入法遞送。
用於鼻內投予或以吸入投予之本發明活性化合物方便由病患按壓或泵取而從泵噴霧容器以溶液或懸浮液形式遞送，或使用適合的推進劑自加壓容器或噴灑器呈氣溶膠噴霧形式遞送。適合於鼻內投予之調配物典型地以乾粉末形式(單獨；呈混合物，例如與乳糖的乾摻合物；或呈混合之組份粒子，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)自乾粉末吸入器投予，或使用或不使用適合的推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學之霧化器以產生細微霧氣)或噴灑器而呈氣溶膠噴霧形式投予。鼻內使用的散劑可包含生物黏著劑，例如聚葡胺糖或環糊精。
適合於非經腸投予之本發明的醫藥組成物包含與一或多種醫藥上可接受之無菌等滲壓水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在臨用前重組成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑組合的一或多種本發明化合物，該等組成物可含有糖、醇、抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物與意欲接受者之血液等滲壓的溶質、或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明的醫藥組成物中之適合的水性和非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及類似者)和適合的彼等混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射的有機酯(諸如油酸乙酯)。適當的流動性可例如藉由使用包膜材料(諸如卵磷脂)、在分散液的例子中藉由維持所需之粒度及藉由使用界面活性劑來維持。
該等組成物亦可含有佐劑，諸如保存劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。防止微生物在本發明化合物上作用可藉由包含各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸及類似者)來確保。可能亦希望包括等滲壓劑於組合物中，諸如糖、氯化鈉及類似者。另外，可注射的醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑來達成，諸如單硬脂酸鋁和明膠。
在一些例子中，為了延長藥物效應，希望減慢皮下或肌肉內注射的藥物吸收。此可藉由使用具有差的水溶解性之結晶或非晶形材料的液體懸浮液來實現。接著藥物的吸收速率係取決於其溶解速率，而溶解速率依次可取決於晶體大小及結晶形式。另一選擇地，非經腸投予之藥物形式的延遲吸收係藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。
可注射的積存形式(depot form)係藉由本發明化合物在生物可降解的聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成微膠囊基質而製得。藥物釋放速率可取決於藥物對聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質來控制。其他生物可 降解的聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。可注射的積存調配物亦藉由將藥物埋置於與身體組織相容的脂質體或微乳液中而製得。
當本發明化合物以藥物投予人類及動物時，其可以自身給出或以含有例如0.1至99%(更佳為10至30%)之活性成分與醫藥上可接受之載劑組合的醫藥組成物給出。
本發明的製劑可經口、非經腸、局部或直腸給出。該等製劑當然以適合於各投予途徑之形式給出。例如，該等製劑係以錠劑或膠囊形式投予，藉由注射、吸入、眼部洗劑、軟膏、栓劑等等形式投予，藉由注射、輸注或吸入投予，藉由洗劑或軟膏經局部投予，及藉由栓劑經直腸投予。以經口投予較佳。
如本文所使用之詞句〝非經腸投予(parenteral administration及administered parenterally)〞意指除了經腸及局部投予以外通常藉由注射進行的投予模式，且包括但不限於經靜脈內、肌肉內、動脈內、脊髓腔內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內和胸骨內注射及輸注。
如本文所使用之詞句〝全身性投予(systemic administration、administered systemically)〞及〝末梢投予(peripheral administration、administered peripherally)〞意指化合物、藥物或其他材料除了直接至中樞神經系統以外的投予，使得其進入病患系統且因此進行代謝及其他類似過程，例如皮下投予。
該等化合物可藉由任何適合的投予途徑投予人類及其他動物以進行治療，包括經口、經鼻(如以例如噴霧劑)、直腸、陰道內、非經腸、腦池內及局部(如以散劑、軟膏或滴劑，包括經頰和舌下)。
與所選擇之投予途徑無關，可以適合的水合形式及/或本發明的醫藥組成物使用的本發明化合物係藉由那些熟習本技術領域者已知的習知方法調配成醫藥上可接受之劑型。
可改變本發明的醫藥組成物中之活性成分的實際劑量值，以獲得有效達成對特定病患、組成物及投予模式的所欲治療反應而對病患沒有毒性的活性成分量。
所選擇之劑量值係取決於各種因素而定，包括所使用之特定的本發明化合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投予途徑、投予時間、欲使用之特定化合物的排泄或代謝速率、吸收速率和程度、治療的持續時間、與所使用之特定化合物組合使用的其他藥物、化合物及/或材料、欲治療之病患的年齡、性別、體重、病況、一般健康和先前病史、及醫學技術中熟知的類似因素。
一般熟習本技術之醫師或獸醫可輕易地決定且開出所需之有效量的醫藥組成物。例如，醫師或獸醫可以醫藥組成物中所使用之本發明化合物的劑量比為了達成所欲治療效果所需之劑量更低的值開始，且逐漸增加劑量，直至達成所欲效果為止。
本發明化合物之適合的日劑量通常為有效產生治療效 果之最低劑量的化合物量。此有效劑量通常取決於上述因素而定。化合物較佳地以約0.01毫克/公斤至約200毫克/公斤，更佳為約0.1毫克/公斤至約100毫克/公斤，甚至更佳為約0.5毫克/公斤至約50毫克/公斤投予。
當本文所述之化合物與另一藥劑(例如，作為增感劑)共同投予時，則有效量可能低於單獨使用藥劑時的量。
若有要求時，活性化合物的有效日劑量可在整天過程中以適當的間隔分開投予的二、三、四、五、六或更多子劑量投予，隨意地以單位劑型。在某些實施態樣中，較佳的給藥為每天投予一次。
本發明進一步提供單位劑型(諸如錠劑或膠囊)，其包含用於治療免疫或發炎性病症(諸如本文所述之特定的免疫性病症或發炎性病症中之一)之治療有效量的式I化合物或本文所述之特定化合物或其醫藥上可接受之鹽。
通用的合成流程及程序
式I化合物可藉由下述方法連同有機化學技術領域中已知的合成方法，或那些一般熟習本技術領域者熟悉的修改及導出方法而製得。本文所使用之起始材料係於市場上取得或可以本技術中已知的慣例方法製得(諸如那些在標準參考書籍中所揭示之方法，諸如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，第I-VI冊(由Wiley-Interscience出版))。較佳的方法包括但不限於那些下述方法。
在以下的合成順序中之任一者期間，可能需要及/或希望保護受影響的分子中之任一者上的敏感性或反應性基團。此保護可藉助習知的保護基團達成，諸如那些在T.W.Greene之Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1981；T.W.Greene和P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1991；及T.W.Greene和P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999中所述者，將該等特此併入本文以供參考。
式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可根據下文討論之反應流程而製得。在流程中的取代基係如上文所定義，除非另有其他指示。產物的分離及純化係以一般技術之化學家已知的標準程序實現。
熟習本技術領域者應瞭解在流程、方法及實施例中所使用之各種符號、上標和下標係以方便呈示及/或反映該等在流程中引入的順序而使用，並不意欲為必須對應於所附申請專利範圍中的符號、上標或下標。流程為有用於合成本發明化合物之方法的代表。該等流程不以任何方式限制本發明的範疇。
式I化合物可以單一鏡像異構物或個別的鏡像異構之混合物(包括消旋性混合物)製得。優先自個別的鏡像異構之混合物或消旋性混合物獲得單一鏡像異構物之方法為那些一般熟習有機化學技術領域者所熟知。此等方法包括但不限於優先結晶非鏡像異構性鹽(例如，酒石酸鹽或樟腦 磺酸鹽)、藉由掌性非消旋性試劑共價衍生、接著以常見的方法(例如，結晶、層析分離或蒸餾)分離所得非鏡像異構物及經化學轉化成非消旋性化合物、模擬移動床技術或使用掌性靜止相的高/中壓液相層析術或超臨界流體層析術。該等技術可對攜有立體生成中心的本發明最終化合物或本發明化合物的任何中間物進行。同樣地，為了促進以上述方法中之任一者進行的分離，攜有立體生成中心的本發明化合物或本發明化合物的任何中間物可與非掌性試劑短暫地反應、分離且接著以標準的合成技術轉化成非消旋性化合物。
式(I)化合物可如流程A中所述而製得。以芳基鹵化物A-1(如流程B-C中所述而製得)與硼酸乙烯酯(如流程D中所述而製得)或乙烯基硼酸之交叉偶合反應供給式A-2化合物。接著以硝基及烯烴之後續還原反應供給式A-3化合物。所得胺A-3可藉由與酸性氯化物在鹼或羧酸與適當的偶合劑存在下反應而轉化成醯胺，以供給式A-4化合物。
在流程A中所使用的式A-1中間物(其中Y為三氟甲基)係如流程B中所述而製得。以4-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(B-1)使用碘化鈉之鹵素轉移作用，接著所得碘化物B-2以苯基磺醯氯及鹼之磺酸化作用提供化合物B-3。以四烷基銨鹽的B-3之硝化作用供給化合物B-4，其接著進行以銅媒介之三氟甲基作用以提供化合物B-5。吲哚氮以碘甲烷或碘乙烷在無機鹼的存在下之烷基化作用提供式A-1化合物(Y=三氟甲基)。
在流程A中所使用之式A-1中間物(其中Y為甲基)係如流程C中所述而製得。以C-1之硝化作用提供化合物C-2，其接著在鈀觸媒的存在下以三甲基鋁處理而轉化成C-3。以吲哚氮之去保護作用，接著以碘化作用提供化合物C-5。吲哚氮以碘甲烷或碘乙烷在無機鹼的存在下之烷基化作用提供式A-1化合物(Y=甲基)。
在流程A中所使用之式D-3中間物(其中Y為甲基)係如流程D中所述而製得。以酸媒介移除在D-1中所發現 之胺甲酸酯官能度，接著所得胺以酸性氯化物(R2COCl)或羧酸(R2CO2H)之醯化作用提供式D-3化合物。
另一選擇地，式(I)化合物可如流程E中所述而製得。以芳基鹵化物A-1(如流程B-C中所述而製得)與硼酸乙烯酯D-1之交叉偶合反應，接著以硝基及烯烴之還原反應供給式E-2化合物。後續以所得胺之苯甲醯化作用，接著以酸媒介之胺甲酸酯官能度的移除提供式E-4化合物。所得胺E-4以酸性氯化物(R2COCl)或羧酸(R2CO2H)之醯化作用提供式E-5化合物。
另一選擇地，式(I)化合物可如流程F中所述而製得。將式E-1化合物(如流程E中所述而製得)以酸處理以供給對應之胺F-1。接著將所得胺與酸性氯化物(R2COCl)在鹼或羧酸(R2CO2H)的存在下及在適合的偶合劑存在下反應，以提供式A-2化合物，可將其進一步轉變，如流程A中所述。
在流程D-E及後續流程中所使用的式R2CO2H之羧酸可於市場上取得、以文獻中所述之步驟製得或如流程G中 所述而製得。以文獻程序所製備之R2CO2H的實例包括下列：(3ar,7ac)-六氫-二氫化茚-2ξ-羧酸(Granger,R.等人之Bull.Soc.Chim.Fr.1968,1445-50.)；3,3,4-三甲基戊酸(Beckwith,A.等人之Australian J.Chem.1977,30,2733-39.)；及(1S,2R,4R)-雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(Evans,D.A.等人之J.Am.Chem.Soc.1988,110,1238.)。(R)-2,3,3-三甲基丁酸及(S)-2,3,3-三甲基丁酸可如Kido,M.等人之四hedron：Asym.2007,18,1934-1947所述而製得：及硫雜環丁烷酸(thietane acid)(參見WO2013/7582，將其關於硫雜環丁烷酸之製備特此併入以供參考)。下列的酸係使用在此申請案中所述之程序製得：(R)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)丙酸、(S)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)丙酸、(R)-2-環戊基丙酸和(S)-2-環戊基丙酸。根據式G-4之R2CO2H的特定實例可自酸G-1製得，其中R可為烷基、環烷基或芳基，將該酸與光學活性掌性噁唑啶酮(例如，(R)-苯甲基噁唑啶酮、(R)-4-異丙基-2-噁唑啶酮)反應以提供式G-2化合物。以鹼媒介之烷基化作用及後續的噁唑啶酮輔助劑之移除供給高光學純度的式G-4之酸。藉由使用不同的絕對組態之掌性噁唑啶酮(例如，(S)-苯甲基噁唑啶酮、(S)-4-異丙基-2-噁唑啶酮)可獲得兩種組態之掌性酸G-4。
另一選擇地，式(I)化合物可如流程H中所述而製得，其中R可為一或多種甲基取代基或橋聯乙炔基。將式A-1之芳基鹵化物(如流程B-C中所述而製得)通過包含鈀之觸媒方法轉化成對應之硼酸酯。以所得硼酸酯H-1與三氟甲磺酸乙烯酯(如流程I-N、S中所述而製得)之交叉偶合反應，接著以硝基及烯烴之還原反應供給式H-4化合物。後續以所得胺之苯甲醯化作用，接著以酸媒介之胺甲酸酯官能度的移除提供式H-6。所得胺H-6以酸性氯化物(R2COCl)或羧酸(R2CO2H)之醯化作用提供式H-7化合物。
在流程H中所使用的式H-2之三氟甲磺酸酯可如流程I中所述而製得，該三氟甲磺酸酯在哌啶環的2-位置上經甲基取代兩次。以鹼處理酮I-1，接著以三氟甲磺酸化試劑(例如，苯基三氟甲磺醯亞胺(triflimide))淬滅而提供化合物H-2A。
在流程H中所使用的式H-2之三氟甲磺酸酯可如流程J中所述而製得，該三氟甲磺酸酯在哌啶環的3-位置上經甲基取代。以J-1之氫解作用供給對應之胺，接著將其以鹼及能夠產生胺甲酸第三丁酯(例如，二碳酸二-第三丁酯)之試劑處理以提供J-3。以鹼處理所得酮J-1，接著以三氟甲磺酸化試劑(例如，苯基三氟甲磺醯亞胺)淬滅而提供化合物H-2B。
在流程H中所使用的式H-2之三氟甲磺酸酯可如流程K中所述而製得，該三氟甲磺酸酯經連接哌啶環的2個位置之乙炔基取代。化合物K-1與K-2在鹼的存在下縮合以供給化合物K-3。二酯K-3在鹼的存在下(例如，第三丁醇鉀)進行環化以提供K-4，其在加熱時得到化合物K-5。所得胺K-5之胺甲醯化作用提供化合物K-6。以鹼處理所得酮K-6，接著以三氟甲磺酸化試劑(例如，苯基三氟甲磺醯亞胺)淬滅而提供化合物H-2C。
在流程H中所使用的式H-2之三氟甲磺酸酯可如流程L中所述而製得，該三氟甲磺酸酯在哌啶環的2-位置和6-位置上經甲基取代。以鹼處理酮L-1，接著以三氟甲磺酸化試劑(例如，苯基三氟甲磺醯亞胺)淬滅而提供化合物H-2D。
在流程H中所使用的式H-2之三氟甲磺酸酯可如流程M中所述而製得，該三氟甲磺酸酯在哌啶環的2-位置和5-位置上經甲基取代。以鹼處理酮M-1，接著以三氟甲磺酸化試劑(例如，苯基三氟甲磺醯亞胺)淬滅而提供化合物H-2E。
在流程H中所使用的式H-2之三氟甲磺酸酯可如流程N中所述而製得，該三氟甲磺酸酯在哌啶環的3-位置和5-位置上經甲基取代。將酮N-1以強鹼去保護且接著與烷基鹵化物(例如，甲基碘)反應以提供N-2。N-2以氫及鈀觸媒在胺甲醯化試劑(例如，二碳酸二-第三丁酯)的存在下氫解以供給N-3。以鹼處理所得酮N-3，接著以三氟甲磺酸化試劑(例如，苯基三氟甲磺醯亞胺)淬滅而提供化合 物H-2F。
另一選擇地，式(I)化合物可如流程O中所述而製得，其中哌啶在2-位置上經甲基取代。將O-1氫解，接著所得胺O-2以酸性氯化物(R2COCl)或羧酸(R2CO2H)之醯化作用供給式O-3化合物。以鹼處理所得酮O-3，接著以三氟甲磺酸化試劑(例如，苯基三氟甲磺醯亞胺)淬滅而提供化合物O-4。以O-4與式H-1之硼酸芳基酯之交叉偶合反應提供式O-5化合物，其在硝基及烯烴還原之後轉化。後續的苯甲醯化作用提供式O-8化合物。此製備方法亦適用於相對於所示例之化合物相反的鏡像異構物。
式(I)化合物可如流程P中所述而製得。將碘吡啶P-1金屬化，接著以所得陰離子與硝基烯P-2(如流程Q中所述而製得)之共軛加成提供經取代之吡啶P-3。通過酸處理移除胺甲酸酯基團，接著所得胺與羧酸(R2CO2H)或羧酸氯化物(R2COCl)在醯胺鍵形成條件下反應以提供式P-5化合物。還原硝基，接著以酸性或鹼性條件處理而加速環化，以形成2,3-二氫-7-氮雜吲哚P-6。以甲基碘及鹼處理P-6供給化合物P-7。以四烷基銨鹽處理P-7引起在5-位置上的硝化作用及環系統之芳族化作用。還原硝基及後續通過醯胺鍵形成條件的苯甲醯化作用提供式P-10化合物。
在流程P中所使用的化合物P-2可如流程Q中所述而製得。市場上可取得的雙環酮先藉由在適當的胺甲酸酐存在下還原苯甲基而轉化成經胺甲酸酯保護之衍生物Q-2。接著酮通過使用鏻鹽及鹼之同系化作用供給甲基乙烯醚Q-3，其在以酸處理時提供對應之醛Q-4。在鹼的存在下以硝基甲烷處理Q-4，接著自所得硝基醇Q-5消除水以提供硝基烯P-2。
式(I)化合物可如流程R中所述之合成路徑示例而製得。將二鹵吡啶R-1鋰化，接著添加至如流程P中所述而製得的硝基烯烴P-2中，得到1,4-加成產物R-2。在酸的存在下(例如，HCl)移除胺保護基以供給成為所使用之酸的對應鹽形式之化合物R-3。R-3與適當的酸性氯化物(R2COCl)或活化之羧酸(R2CO2H)的縮合供給式R-4化合物。以R-4經鋅媒介之還原性環化反應提供式R-5之二氫吡咯並吡啶。使用碘甲烷及氫化鈉的R-5之甲基化作用，接著使用硝酸四甲基銨之硝化-氧化反應供給式R-7化合物。以R-7經鋅媒介之甲基化作用提供式R-8之4-甲基吡咯並吡啶。還原硝基，接著以適當的苯甲醯氯(XCOCl)或活化之苯甲酸(XCO2H)之醯化作用供給式R-9化合物。
在流程H中所使用的式H-2之三氟甲磺酸酯可如流程S中所述而製得，該三氟甲磺酸酯係藉由在哌啶環的2-和6-位置之間的乙烯基橋聯。以鹼處理酮S-1，接著以三氟甲磺酸化試劑(例如，苯基三氟甲磺醯亞胺)淬滅而提供化合物H-2G。
範例
本發明現將概括說明，藉由參考以下的實施例而更輕易地瞭解，該等實施例僅以例證本發明的某些態樣及實施態樣為目的而納入，並不意欲限制本發明。以下例證本發明的各種化合物之合成法。在本發明範疇內的額外化合物可使用在該等實施例中所例證之方法單獨或與本技術中概括已知的技術組合而製得。
實驗通常在惰性氛圍(氮氣或氬氣)下進行，特別在使用氧或水分敏感性試劑或中間物的例子中。在適當時通常使用未經進一步純化的商業溶劑及試劑，包括無水溶劑。質譜術數據係自液相層析術-質譜術(LCMS)、大氣壓化學電離(APCI)或氣相層析術-質譜術(GCMS)儀器記述。核磁共振(NMR)數據之化學位移係參考所使用之氘化溶劑的殘餘波峰而以百萬分點(ppm，δ)表示。偶合常數(J值)係以赫茲記述(APCI)。
非消旋性化合物之掌性純度係藉由使用下列條件中之一的掌性SFC(超臨界流體層析術)測定：方法A：Chiralpak AD-3 150×4.6毫米ID，3微米，IPA/CO2(0.05% DEA)，5-40%，2.5毫升/分鐘，10分鐘；方法B：Chiralpak AS-H 150×4.6毫米ID，5微米，MeOH/CO2(0.05% DEA)，5-40%，3毫升/分鐘，10分鐘；方法C：ChiralCel OJ-H 250×4.6毫米ID，5微米，IPA/CO2(0.05% DEA)，5-40%，2.35毫升/分鐘，10分鐘；方法D：Lux Cellulose-1 250毫米×4.6毫米ID，5微米，MeOH/CO2(0.2% NH4 +)，5-60%，3毫升/分鐘，10分鐘；方法E： Chiralpak AD-3 50×4.6毫米ID，3微米，IPA/CO2(0.05% DEA)，5-40%，2.5毫升/分鐘，10分鐘；方法F：ChiralCel OD-3 150×4.6毫米ID，3微米，IPA/CO2(0.05% DEA)40%，2.5毫升/分鐘；方法G：ChiralCel OJ-H 100×4.6毫米ID，5微米，乙醇/CO2(0.05% DEA)，5-20%，2.35毫升/分鐘，20分鐘；方法H：ChiralCel OJ-3 50×4.6毫米，3微米，MeOH/CO2(0.05% DEA)，5-40%，4毫升/分鐘，3分鐘；方法I：Chiralpak AD-3 50×4.6毫米，3微米，EtOH/CO2(0.05% DEA)，5-40%，4毫升/分鐘，3分鐘；方法J：ChiralCel OD-H 4.6×100毫米，5微米，EtOH/CO2(0.2% NH4 +)，40-60%，1.5毫升/分鐘，5分鐘；方法K：ChiralCel OJ-3 50×4.6毫米，3微米，MeOH/CO2(0.05% DEA)，5-40%，4毫升/分鐘，10分鐘；方法L：DIKMA Diamonsil(2)C18 200×20毫米，5微米，MeCN/H2O，35毫升/分鐘，10分鐘；方法M：Chiralpak AD-3 50×4.6毫米ID，3微米，EtOH/CO2(0.05% DEA)，5-40%，4.0毫升/分鐘，2.5分鐘；方法N：Chiralpak AS-3 100×4.6毫米，3微米，MeOH/CO2(0.05% DEA)，5-40%，2.8毫升/分鐘，8分鐘；方法O：ChiralCel OJ-2 50×3.0毫米，5微米，EtOH/CO2(0.2% NH4 +)，5-40%，6毫升/分鐘，10分鐘；方法P：Ultimate XB-C18 50×3.0毫米，3微米，MeCN/H2O，35毫升/分鐘，5分鐘；方法Q：Chiralpak AD-H 250×4.6毫米ID，5微米，EtOH/CO2(0.05% DEA)，5-40%，2.5毫升/分鐘， 10分鐘；方法R：Chiralpak AD-3 50×4.6毫米ID，3微米，MeOH/CO2(0.05% DEA)，5-40%，4.0毫升/分鐘，7.5分鐘；方法S：ChiralCel OJ-H 250×30毫米ID，5微米，EtOH/CO2(0.05% DEA)，20%，60毫升/分鐘，10分鐘；方法T：Chiralpak AS-H 100×4.6毫米ID，5微米，MeCN/MeOH/CO2(0.05% DEA)，15/15/70，1.5毫升/分鐘，10分鐘；方法U：Chiralpak AS-H 150×4.6毫米ID，5微米，MeOH/CO2(0.05% DEA)，5-40%，3毫升/分鐘，8分鐘；方法V：Chiralpak AS-H 250×4.6毫米ID，5微米，EtOH/CO2(0.05% DEA)，5-40%，2.35毫升/分鐘，10分鐘；方法W：Chiralcel OJ-3 50x4.6毫米ID，3微米，EtOH/CO2(0.05% DEA)，5-40%，4毫升/分鐘，10分鐘；方法X：Chiralcel OJ-H，250×4.6毫米，ID，5微米，MeOH/CO2(0.05% DEA)，5-40%，2.35毫升/分鐘，10分鐘；方法Y：Chiralpak AD-3，50×4.6毫米，ID，3微米，EtOH/CO2(0.05% DEA)，5-40%，4毫升/分鐘，10分鐘；方法Z：Chiralpak AS-H，100×4.6毫米，ID，5微米，ACN/MeOH(50/50)/CO2，1.5毫升/分鐘，10分鐘；方法AA：ChiralCel IA，100×4.6毫米，5μm，CO2/MeOH，60/40，1.5毫升/分鐘，10分鐘；方法AB：Ultimate XB-C18，3公尺，50×3毫米，MeCN/H2O(0.1% TFA)，1-100%，1.5毫升/分鐘，10分鐘；方法AC：Chiral Tech OD-H，5公尺，250×4.6毫米，CO2/MeOH，5-40%，3.0毫升/分鐘，10分鐘。
用於其他實施例中的合成參考程序之反應條件(反應長度及溫度)可能不同。通常在反應之後進行薄層層析術或質譜術，且在適當時進行整理。純化在各實驗之間可能不同：通常選擇用於溶析劑/梯度之溶劑及溶劑比以提供適當的Rf或滯留時間(RetT)。
用於下文所述之本發明化合物的化學名稱係使用13.0.2版之CambridgeSoft's ChemBioDraw Ultra(CambridgeSoft Corp.,Cambridge Mass.)而產生。
在本文使用下列縮寫：DCM：二氯甲烷；DEA：二乙胺；DIPEA：二異丙基乙胺；DME：1,2-二甲氧基乙烷；DMF：二甲基甲醯胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HATU：六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡錠3-氧化物；MeOH：甲醇；MTBE：甲基第三丁醚；PE：石油醚；TEA：三乙胺；及THF：四氫呋喃。
實施例1 3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲醯胺之製備
步驟1：4-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。此反應係以三個並行的批組進行。將NaI(2950克，19.66莫耳)在室溫下添加至乙腈(20公升)中的4-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(500克，3.28莫耳)之溶液中。接著將乙醯氯(1030克，13.11莫耳)逐滴添加至室溫下的反應混合物中。將反應混合物在100℃下攪拌60小時。將反應混合物冷卻至室溫且以水性NaHCO3中和至pH=7。將混合物攪拌30分鐘。將來自三個批組的反應混合物濃縮。將NaHSO3(飽和，1公升)添加至反應混合物中。將混合物攪拌20分鐘且以DCM(20公升×3)萃取。將合併的有機層濃縮，得到粗製產物。將NaOH(2M，10公升)在室溫下添加至MeOH(20公升)中的粗製產物之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以DCM(20公升×3)萃取。將合併的有機層以食鹽水(10公升)清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到成為黃色固體的標題化合物(1500克，93.7%之合併產率)。以未進一步純化之材料用於下一步驟。1H NMR(CDCl3)δ 10.44(br s,1H),7.96(d,J=5.2Hz,1H),7.53(d,J=4.8Hz,1H),7.42(d,J=2.4Hz,1H),6.43(d,J=2.8Hz,1H)。
步驟2：4-碘-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。此反應係以三個並行的批組進行。將硫酸四丁基銨(48.7克，143.4毫莫耳)在0℃下添加至DCM(16公升)中的NaOH(344克，8.61莫耳)之溶液中。接著將4-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(700克，2.87莫耳)添加至0℃下的反 應混合物中。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。將苯基磺醯氯(760克，4.30莫耳)逐滴添加至0℃下的反應混合物中。在添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將來自批組的反應混合物合併。將DCM(15公升)及水(20公升)添加至反應混合物中。將水層以DCM(10公升×2)萃取。將合併的有機層以食鹽水(10公升)清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗製產物。將粗製產物以MeOH(3公升)濕磨且過濾，得到成為黃色固體的標題化合物(2950克，89.2%之合併產率)。以未進一步純化之材料用於下一步驟(6：1，PDT：SM)。1H NMR(CDCl3)δ 8.19(d,J=8.0Hz,1H),8.05(d,J=5.6Hz,1H),7.81(d,J=4.0Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.55-7.45(m,2H),6.53(d,J=4.4Hz,1H)。
步驟3：4-碘-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。此反應係以兩個並行的批組進行。將三氟乙酸酐(1090克，5.21莫耳)在20℃下逐滴添加至DCM(8公升)中的硝酸四甲基銨(708.8克，5.21莫耳)之攪拌溶液中。接著將反應懸浮液在20℃下攪拌1.5小時。將懸浮液在乾冰/丙酮浴中冷卻。將DCM(4公升)中的4-碘-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(1000克，2.60莫耳)之溶液逐滴添加至反應混合物中，同時在N2下維持反應溫度在-65℃。容許反應在-65℃下攪拌2小時。接著將反應混合物在室溫及在N2下再攪拌40小時。將來自兩個批組的反應混合物合併。將攪拌之反應以5%水性NaHCO3淬滅至 pH=8。將DCM層分離且以水(15公升×3)清洗。將合併的水層以DCM(25公升×4)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗製產物。將粗製產物以EtOAc(20公升)經隔夜泥漿化。將懸浮液過濾且濃縮，得到成為黃色固體的標題化合物(1450克，64.9%之合併產率)。將粗製產物用於下一步驟。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.88(s,1H),8.27(d,J=4.0Hz,1H),8.16(d,J=7.6Hz,2H),7.81-7.77(m,1H),7.69-7.66(m,2H),6.89(d,J=4.0Hz,1H)。
步驟4：5-硝基-1-(苯基磺醯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。此反應係以四個並行的批組進行。將2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(268.57克，1398毫莫耳)及CuI(266.3克，1398毫莫耳)在室溫下添加至DMF(1.8公升)中的4-碘-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(300克，699毫莫耳)之溶液中。在添加之後，將反應混合物脫氣且以N2吹洗三次。將混合物加熱至110℃且在此溫度下攪拌1小時。將混合物通過Celite®過濾且將濾餅以EtOAc(500毫升×3)清洗。將過濾物濃縮且將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(DCM：PE，10：90-100：0)，得到成為白色固體的標題化合物(830克，80%之合併產率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.88(s,1H),8.23(d,J=7.6Hz,2H),8.10(d,J=4.0Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.59-7.55(m,2H),6.96(d,J=2.0Hz,1H)。
步驟5：3-碘-1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。此反應係以八個並行的批組進行。將KOH (51.25克，913.4毫莫耳)在0℃下添加至2-甲基四氫呋喃：EtOH(2：1，2520毫升)中的5-硝基-1-(苯基磺醯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(66.5克，179.1毫莫耳)之攪拌溶液中。在添加之後，容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌30分鐘。添加I2(145.47克，573.14毫莫耳)且再攪拌1小時。將K2CO3(123.77克，8975.5毫莫耳)及CH3I(254.2克，1.791莫耳)添加至反應混合物中。接著容許反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解在DCM(4公升)中且以10%之水性NaHSO3(2.5公升×4)清洗，以食鹽水清洗且經Na2SO4乾燥。將有機層濃縮，得到製產物，將其以MTBE(700毫升)濕磨且過濾，以供給成為黃色固體的標題化合物(333克，60%之合併產率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.64(s,1H),7.75(s,1H),3.98(s,3H)。
步驟6a：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶：將HCl-EtOAc(20毫升)在室溫下逐滴添加至EtOAc(25毫升)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(2.50克，8.085毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮，得到成為白色固體的標題化合物(2.20克，130%之粗製產物)。使用未進一步純化之此材料。
步驟6b：環戊基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮：將環戊醯氯(317 毫克，2.39毫莫耳)逐滴添加至DCM(10毫升)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(500毫克，2.39毫莫耳)及TEA(968毫克，9.57毫莫耳)之溶液中，同時在冰/水浴中冷卻。反應轉變成泥漿且容許其在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗製產物，將其以矽膠管柱層析術純化(EtOAc/庚烷，0：100-20：80)，得到成為無色油的標題化合物(530毫克，72.6%)。LC/MS[M+H]=306.0。1H NMR(CDCl3)δ 6.53-6.45(m,1H),4.14-4.09(m,2H),3.64-3.54(m,2H),2.95-2.80(m,1H),2.55-2.20(s,br,2H),1.87-1.67(m,6H),1.65-1.50(m,2H),1.27(s,12H)。
步驟6c：環戊基(4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮。將二噁烷/H2O(8毫升/2毫升)中的環戊基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮(340毫克，0.916毫莫耳)、3-碘-1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(308毫克，1.01毫莫耳)、Pd(PPh3)4(106毫克，0.0916毫莫耳)及K3PO4(389毫克，1.83毫莫耳)之溶液在N2下加熱至60℃且攪拌16小時。將反應混合物以水(25毫升)稀釋且以EtOAc(2×25毫升)萃取。將EtOAc萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗製產物。將兩個批組合併，接著以矽膠層析術純化(PE：EtOAc，100：0-100：30)，得到成為黃色固體的標題化合物(320毫克，產率：41.3%)。LC/MS[M+H]=423.1。 1H NMR(CDCl3)δ 8.76(s,1H),7.39(s,1H),5.75-5.68(m,1H),4.25(m,2H),3.96(s,3H),3.85(t,J=6Hz,1H),3.75(t,J=6Hz,1H),3.05-2.85(m,1H),2.40(s,br,2H),1.90-1.70(m,6H),1.65-1.55(m,2H)。
步驟7：(4-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮。將Pd(OH)2/C(42.6毫克)添加至MeOH(30毫升)及DCM(10毫升)中的環戊基(4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮(320毫克，0.758毫莫耳)之溶液中。接著將混合物以氫氣吹洗且在氫氣下(50psi)於50℃下攪拌4小時。將反應混合物過濾以移除觸媒且將新鮮觸媒(42.6毫克)添加至過濾物中。將混合物在氫氣下(50psi)於50℃下攪拌16小時。將混合物通過Celite®墊過濾且濃縮，得到粗製產物(320毫克)，將其以矽膠層析術純化(MeOH/DCM，0：100-10：90)，得到成為灰白色固體的標題化合物(70毫克，23%)。LC/MS[M+H]=395.0。1H NMR(CD3OD)δ 7.96(s,1H),7.31(s,1H),4.70(d,J=12Hz,1H),4.22(d,J=12Hz,1H),3.77(s,3H),3.20-3.05(m,3H),2.73-2.65(m,1H),2.07-1.47(m,14H)。
步驟8：3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲醯胺：將(4-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮(30毫克，0.092 毫莫耳)、3-氰基-5-甲氧基苯甲酸(0.111毫莫耳，1.2當量)、碘化2-氯甲基吡錠(23.6毫克，0.092毫莫耳)、DIPEA(47.7毫克，0.369毫莫耳)及THF(3毫升)添加至IKA小瓶中。將混合物在70℃下攪拌16小時。將反應混合物以製備性HPLC純化。將流份冷凍，得到成為白色固體的標題化合物(20毫克，40.0%)。LC/MS[M+H]=554.0。1H NMR(CDCl3)δ 8.55(s,1H),8.12(s,1H),778(s,1H),7.73(s,1H),7.35(s,1H),7.25(s,1H),4.82(d,J=12Hz,1H),4.10(d,J=12Hz,1H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),3.19-3.13(m,2H),2.95(quint,J=8Hz,1H),2.72-2.60(m,1H),2.01(dd,J=28,12Hz,2H),1.85-1.45(m,10 H)。
實施例2-4
下列實施例2-4係以類似於實施例1而製得，其於步驟6b中使用適當的羧酸偶合試劑及於步驟8中使用適當的羧酸偶合試劑。
實施例5 3-氰基-N-(3-(1-異丁醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。此反應係以六個並行的批組進行。將Pd(PPh3)4(8.17克，7.07毫莫耳)添加至DME：EtOH(4：1，1850毫升)中的3-碘-1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(如實施例1中所述，52.5克，141.49毫莫耳)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(65.62克，212.2毫莫耳)之攪拌溶液中。在添加之後，將混合物以N2脫氣三次。將H2O(141毫升)中的K2CO3(78.22克，565.95毫莫耳)泥漿緩慢地添加至反應中。在添加之後，將反應混合物加熱至78℃且攪拌18小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且倒入水中。接著將混合物以EtOAc(1公升×3)萃取且將合併的有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將所得殘餘物以矽膠層析術純化(EtOAc：PE，20：80-80：20)，得到成為黃色固體的標題化合物(270克，75%之合併產率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.74(s,1H),7.37(s,1H),5.69-.66(m,1H), 4.05-4.02(m,2H),3.94(s,3H),3.67-3.62(m,2H),2.36-2.31(m,2H),1.51(s,9H)。
步驟2：1-甲基-5-硝基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽。此反應係以兩個批組進行。將HCl/二噁烷之4M溶液(1公升)在0℃下逐滴添加至DCM：EtOAc(1：1，1200毫升)中的4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(140克，0.329莫耳)之溶液中。在添加之後，將混合物溫熱至20℃且攪拌3小時。接著將反應混合物過濾且將固體以MTBE(500毫升)清洗。接著將固體在真空下乾燥，以提供成為白色固體的標題化合物之鹽酸鹽(182克，77%之合併產率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.38(br.s.,2H),8.99(s,1H),8.04(s,1H),5.67-5.74(m,1 H),3.93(s,3H),3.76-3.64(m,2H),3.32-3.21(m,2H)。
步驟3：2-甲基-1-(4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮。此反應係以兩個批組進行。將TEA(90毫升)及異丁醯氯(42克，0.39莫耳)在0℃下添加至DCM(1公升)中的1-甲基-5-硝基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽(91克，0.25莫耳)之溶液中。在添加之後，將混合物在20℃下攪拌14小時。接著將混合物以水(400毫升)淬滅且將有機層濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(DCM)，以提供成為黃色固體的標題 化合物(182克，91%之合併產率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.75(s,1H),7.38(s,1H),5.74-5.65(m,1H),4.06-4.02(m,2H),3.95(s,3H),3.64-3.62(m,1H),2.361-2.32(m,2H),1.60-1.40(m,9H)。
步驟4a：1-(4-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮。此反應係以八個並行批組進行。將Pd(OH)2/C(5克，35.71毫莫耳)在20℃下添加至EtOH(400毫升)中的2-甲基-1-(4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(10克，25.25毫莫耳)之溶液中。將混合物在50psi氫氣下於50℃下經24小時氫化。將混合物過濾且將固體以DCM(1公升)清洗。將合併的過濾物在減壓下濃縮，得到成為灰色固體的標題化合物(180克，107%之合併的粗製產率)，其以未進一步純化而直接用於下一步驟中。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.90(s,1H),7.04(s,1H),4.85-4.77(m,1H),4.19(br.s.,2H),4.07-3.98(m,1H),3.78(s,3H),3.16-3.09(m,2H),2.84-2.80(m,1H),2.63-2.61(m,1H),2.08-1.87(m,2H),1.57-1.36(m,2H),1.16-1.12(m,6H)。
步驟4b：1-(4-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮鹽酸鹽。將HCl/EtOAc(750毫升，4M)在0℃下逐滴添加至DCM/EtOAc(400毫升/400毫升)中的1-(4-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2- 甲基丙-1-酮(180克，0.49莫耳)之溶液中。在添加之後，將混合物在20℃下攪拌3小時。接著將混合物過濾且將濾餅以DCM(500毫升)清洗。將固體在真空下乾燥，得到成為黃色固體的標題化合物(220克，110%之粗製產物)。1H NMR(一部分，400MHz，DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),7.84(s,1H),3.80(s,3H),3.14-2.95(m,2H),2.91-2.89(m,1H),1.96-1.74(m,2H),1.56-1.39(m,2H),1.10-1.01(m,6H)。大的水波峰遮掩一部分的光譜。
步驟5：3-氰基-N-(3-(1-異丁醯基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。此反應係以三個並行的批組進行。將吡啶(40毫升)及3-氰基苯甲醯氯(31克，0.187莫耳)在0℃下添加至DCM(700毫升)中的1-(4-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(70克，0.17莫耳)之溶液中。將混合物在0℃下攪拌3小時。將反應以TLC(MTBE)監控，直到測出起始材料消耗為止。在此時將混合物倒入水(300毫升)中。接著將有機層萃取且以水(1公升×2)清洗。將有機層合併且濃縮，得到粗製殘餘物，接著將其懸浮在EtOH(180毫升)中且加熱至90℃經1小時。接著將混合物冷卻，將所得沉澱物過濾且以冷EtOH(300毫升)沖洗。接著將濾餅在真空下乾燥，得到成為白色固體的標題化合物(156克，62%之合併產率)。LC/MS[M+H]=498.2；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.50(s,2H),8.29-8.27(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.86-7.83(m,1H), 7.23(s,1H),4.78-4.75(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.90(s,3H),3.18-3.12(m,2H),2.86-2.81(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.05-1.92(m,3H),1.47-1.44(m,2H),1.15-1.10(m,6H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ 174.5,165.5,147.0,143.9,135.8,135.2,132.8,131.9,131.7,130.5,125.4,124.6,122.7(q,J=278Hz),118.7,117.5,113.9,112.2,46.2,42.6,35.7,34.5,33.7,29.5,20.1,19.8,19.0；mp=222℃。
實施例6-13
下列實施例6-13係以類似於實施例5而製得，其於步驟5中使用適當的羧酸或羧酸氯化物偶合試劑。
實施例14 3-氰基-N-(3-(1-(2-環戊基乙醯基)哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將EtOH(50毫升)及DCM(10毫升)中的4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(如實施例5中所述，1400毫克，3.53毫莫耳)之攪拌混合物以N2吹洗且接著在室溫下添加 Pd(OH)2/C(1000毫克，7.121毫莫耳)。將反應混合物在50℃下於氫氣(50psi)下攪拌。在4小時之後，將混合物過濾且將過濾物濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(PE：EtOAc，70：30)，以供給成為白色固體的4-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.02克，68.3%)，將其直接帶入THF(50毫升)中。在室溫下添加3-氰基苯甲醯氯(650毫克，4.42毫莫耳)、碘化2-氯甲基吡錠(2050毫克，8.03毫莫耳)及DIPEA(2080毫克，16.1毫莫耳)。接著將混合物在周圍溫度下攪拌8小時。在以TLC證實起始材料消耗時，將水添加至反應混合物中且接著將混合物以DCM萃取。將有機層分離，經Na2SO4乾燥且濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(PE：EtOAc，9：1-8：2)，以供給成為白色固體的標題化合物(1.3克，61%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.56(s,1H),8.24-8.18(m,1H),8.15-8.01(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.69-7.65(m,1H),4.24(br s,1H),3.91(s,3H),3.08-3.02(m,1H),2.85-2.80(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.48(s,9H)。
步驟2：3-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將二噁烷中的4M HCl在室溫下添加至DCM(10毫升)中的4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(500毫克，0.948毫莫耳)之攪拌溶液中，接著在周圍溫度下攪拌1小時。將產物鹽酸鹽 濾出。在減壓下移除溶劑，以供給標題化合物的鹽酸鹽的(80毫克)。LC/MS[M+H]=427.9。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 911(br s,2H),8.46(s,1H),8.35-8.32(m,2H),8.14-8.11(m,1H),7.82-7.79(m,2H),3.90(s,3H),3.40-3.36(m,2H),3.13-3.00(m,3H),2.09-1.84(m,4H)。
步驟3：3-氰基-N-(3-(1-(2-環戊基乙醯基)哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將3-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(80毫克，0.152毫莫耳)以DCM(2毫升)、TEA(0.5毫升，3.59毫莫耳)、HATU(90毫克，0.24毫莫耳)及2-環戊基乙酸(0.374毫莫耳，2當量)處理。接著將混合物在室溫下攪拌1小時或直到以LCMS顯示反應混合物完成為止。將反應混合物濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(PE：EtOAc，70：30)，以提供成為白色固體的標題化合物(25.9毫克，35%)。LC/MS[M+Na]=560.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.59(s,1H),8.30-8.11(m,2H),8.01-7.82(m,2H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),4.83(d,J=13.1Hz,1H),4.01(d,J=12.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.16(t,J=11.8Hz,2H),2.72(m,1H),2.39-1.81(m,7H),1.64-1.41(m,5H),1.29-1.03(m,2H)。
實施例15-27
下列實施例15-27係以類似於實施例14而製得，其 於步驟3中使用適當的羧酸偶合試劑。
實施例28-29
下列實施例28-29係以類似於實施例14而製得，其於步驟3中使用四氫噻吩-2-羧酸。將所得消旋性混合物以掌性SFC解析(Chiralcel OJ，250 x 30毫米，5微米； 30%之MeOH；60毫升/分鐘)。分離第一個溶析異構物以供給實施例28及分離第二個溶析異構物以供給實施例29。
實施例30-31
下列實施例30-31係以類似於實施例14而製得，但是於步驟1中使用3-氰基-4-甲氧基苯甲酸。
實施例32 (R)-3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(1-(2,3,3-三甲基丁醯基)哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：4-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。將MeMgBr溶液(655毫升，1.97莫耳，在醚中3M)逐滴添加至室溫及N2下在甲苯(1200毫升)中的4-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(60克，393.2毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2(5.75克，7.86毫莫耳)之攪拌懸浮液中。在添加之後，將反應混合物以N2吹洗數次且接著在80℃下加熱3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫且緩慢地倒入冰水中。在放置隔夜之後，將混合物過濾且進一步以EtOAc清洗數次。將過濾物以EtOAc(2×5公升)萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物PE以濕磨，得到成為灰黃色固體的標題化合物(48.2克，93%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 11.27(br.s.,1H),8.25-8.23(m,1H),7.37-7.35(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.55-6.53(m,1H),2.60(s,3H)。
步驟2：4-甲基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。將Bu4NBr(9.14克，28.4毫莫耳)、KOH(63.6克，1.134莫耳，在水中的33%)及PhSO2Cl(160克，908毫莫耳)添加至室溫下在DCM(1600毫升)中的4-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(75克，567毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。將混合物以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物以MTBE濕磨，以供給 成為棕色固體的標題化合物(112克，72.7%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.32-8.30(m,1H),8.21-8.15(m,2H),7.70-7.68(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.50-7.42(m,2H),6.99-6.97(m,1H),6.63-6.61(m,1H),2.48(s,3H)。
步驟3：4-甲基-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。將DCM(400毫升)中的硝酸四丁基銨(201克，661毫莫耳)之溶液添加至-10℃下在DCM(1600毫升)中的4-甲基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(120克，441毫莫耳)之攪拌溶液中。接著在-5℃下逐滴添加(CF3CO)2O(139克，661毫莫耳)且將混合物在0℃下攪拌20分鐘。將反應混合物以水(7公升)清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物以MTBE濕磨，以供給成為黃色固體的標題化合物(89.1克，63.7%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.05(s,1H),8.22-8.20(m,2H),7.88-7.87(m,1H),7.71-7.59(m,1H),7.58-7.46(m,2H),6.79-6.78(m,1H),2.78(s,3H)。
步驟4：4-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。將碳酸鉀(43.8克，316毫莫耳)及嗎啉(138克，1.58莫耳)添加至室溫下在MeOH(1.8公升)中的4-甲基-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(50克，158毫莫耳)之攪拌懸浮液中。將混合物在回流下加熱10分鐘。接著將反應混合物冷卻至室溫且在真空下移除大部分的MeOH。將DCM(1公升)、飽和NH4Cl(1公升)及水(0.5公升)添加至殘餘物中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且留置隔夜。 將所得固體過濾，以水和DCM清洗數次且乾燥，以供給成為灰黃色固體的標題化合物(25克，89.7%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.35(br.s.,1H),8.90(s,1H),7.69-7.67(m,1H),6.86-6.84(m,1H),2.81(s,3H)。
步驟5：1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。將碳酸鉀(80克，576毫莫耳)及碘甲烷(123克，864毫莫耳)添加至室溫下在DMF(600毫升)中的4-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(34克，192毫莫耳)之攪拌懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌3小時。接著將反應混合倒入水(5公升)中，在室溫下攪拌20分鐘且過濾。將過濾物以EtOAc(2×3公升)萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將來自過濾的固體與來自過濾物的殘餘物合併且以矽膠層析術純化(DCM)，以提供成為黃色固體的標題化合物(26.5克，71%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.06(s,1H),7.30-7.28(m,1H),6.67-6.65(m,1H),3.93(s,3H),2.86(s,3H)。
步驟6：3-碘-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。將N-碘琥珀醯亞胺(49.5克，220毫莫耳)添加至室溫下在DMF(400毫升)中的1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(35克，183毫莫耳)之攪拌懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌1小時。接著將反應混合物倒入水(3公升)中，在室溫下攪拌20分鐘且接著過濾。將所得固體以水和MTBE清洗數次且接著乾燥，以供給成為黃色固體的標題化合物(52.6克，90%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.84(s,1H),7.96(s,1H),3.81(s,3H),2.96(s,3H)。
步驟7：4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。將K2CO3(7.85克，56.8毫莫耳)及Pd(PPh3)4(0.82克，0.71毫莫耳)在室溫及N2下添加至1,2-二甲氧基乙烷：乙醇(4：1，150毫升)中的3-碘-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(4.5克，14毫莫耳)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(7.85克，56.8毫莫耳)之攪拌懸浮液中。將混合物以N2脫氣數次且接著在回流下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入飽和NH4Cl(500毫升)中。將混合物以EtOAc(2×500毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物以EtOAc濕磨且過濾。將過濾物濃縮且將所得殘餘物以矽膠層析術純化(EtOAc：DCM，0：100-30：70)，以供給成為黃色固體的標題化合物(2.1克，40%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.97(s,1H),7.09(s,1H),5.74(br.s.,1H),4.07-4.06(m,2H),3.88(s,3H),3.66-3.65(m,2H),2.80(s,3H),2.40(br.s.,2H),1.51(s,9H)。
步驟8：4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將10%之Pd/C(112毫克，0.11毫莫耳)添加至裝有在MeOH(4毫升)中的4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(390毫克，1.05毫莫耳)及TEA(0.22 微升，1.58毫莫耳)之帕爾(Parr)容器中。將容器密封，以氫氣(100psi)置換其氣體且搖動6小時。接著將反應混合物經由Celite®墊過濾且以MeOH(2毫升)沖洗。接著將過濾物在減壓下濃縮，以供給成為無色油的標題化合物(361毫克，100%)，未將其進一步純化。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 7.80(s,1H),6.97(s,1H),4.16(d,J=13.3Hz,2H),3.66(s,3H),3.27(t,J=1.6Hz,2H),3.14(t,J=11.7Hz,1H),2.89(br.s.,2H),2.47(s,3H),1.97(d,J=13.3Hz,2H),1.55-1.45(m,2H),1.44(s,9H)。
步驟9：4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。將TEA(0.437毫升，3.14毫莫耳)及3-氰基苯甲醯氯(208毫克，1.26毫莫耳)連續添加至0℃下在DCM(10毫升)中的4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(361毫克，1.05毫莫耳)之溶液中。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，接著移除冰浴且將溶液在室溫下攪拌。在以TLC測得起始材料完全消耗之後，將反應以飽和NaHCO3淬滅且以DCM萃取三次。將合併的有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(80：20之庚烷：EtOAc)，以供給成為白色固體的標題化合物(472毫克，95%)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 8.38(s,1H),8.34-8.29(m,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),7.79-7.71(m,1H),7.23(s,1H),4.21(d,J=11.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.31- 3.22(m,1H),2.93(s,2H),2.63(s,3H),2.06(d,J=11.7Hz,2H),1.65-1.52(m,2H),1.48(s,9H)。
步驟10：3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將HCl/二噁烷溶液(4N，10毫升)在室溫下添加至DCM(10毫升)中的4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(500毫克，1.05毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在周圍溫度下攪拌1小時。在減壓下移除所得沉澱物之溶劑，以供給標題化合物之鹽酸鹽(430毫克，99%)。LC/MS[M+H+]=374.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.52(s,1H),9.21-9.19(m,1H),9.07-9.05(m,1H),8.51(s,1H),8.37-8.35(m,1H),8.21(s,1H),8.10-8.08(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.42(s,1H),3.56(s,3H),3.36-3.32(m,2H),2.56(s,3H),2.09-2.06(m,2H),1.88-1.79(m,2H)。
步驟11：(R)-3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(1-(2,3,3-三甲基丁醯基)哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(350毫克，0.78毫莫耳)以DMF(2.6毫升)、DIPEA(1.38毫升，7.84毫莫耳)、HATU(392毫克，1.02毫莫耳)及(-)-(R)-2,3,3-三甲基丁酸(Kido,M.；Sugiyama,S.；Satoh,T.Tetrahedron：Assym 2007,18,1934-47.)(133毫克，1.02毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮且將殘餘物以 矽膠管柱層析術純化(40：60，庚烷：EtOAc)，以供給標題化合物(336毫克，92%)。LC/MS[M+H]=486.1；掌性LC：Rt=3.50分鐘(方法B)；1H NMR(CDCl3)δ 8.51(br s,1H),8.29-8.21(m,3H),7.89-7.86(m,1H),7.70-7.65(m,1H),6.96-6.92(m,1H),4.86-4.75(m,1H),4.23-4.19(m,1H),3.82(s,3H),3.22-3.12(m,2H),2.74-2.62(m,5H),2.14-2.04(m,2H),1.63-1.00(m,14H)。
實施例33-43、109 & 110
下列實施例33-43、109及110係以類似於實施例32而製得，其於步驟9和11中使用適當的羧酸或羧酸氯化物偶合試劑。
實施例44-45 & 111
下列實施例44-45及111係以類似於實施例32而製得，其於步驟9中使用適當的羧酸或羧酸氯化物偶合試劑及於步驟11中使用rac-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸。雖然經層析術分離出鏡像異構物，但是任意分配絕對組態。鏡像異構物係經由掌性層析術分離而獲得(Chiralpak AD-3 100×4.6毫米ID，3微米，EtOH/CO2，0.05% DEA，20至80%，2.5毫升/分鐘)。
實施例46-47
下列實施例46-47係以類似於實施例32而製得，其於步驟9中使用3-氰基苯甲醯氯及於步驟11中使用2-甲基環戊烷-1-羧酸。所得反式異構物係以掌性SFC解析(ChiralCel IA，21 x 250毫米，5微米；CO2/MeOH，60/40；75毫升/分鐘)。分離第一個溶析異構物以供給實施例46及分離第二個溶析異構物以供給實施例47。
實施例48-49
下列實施例48-49係以類似於實施例32而製得，其於步驟9中使用3-氰基苯甲醯氯及於步驟11中使用順式- 2-異丙基環戊烷-1-羧酸(Bigi,M.A.等人之Nature Chemistry 2011,3,216-22)或反式-2-異丙基環戊烷-1-羧酸(Yang,D.等人之Tetrahedron：Asym.2003,14,2927-2937)。
實施例50 (R)-N-(3-(1-(2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)丙醯基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-3-氰基苯甲醯胺之製備
步驟1：2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸。此酸係根據文獻程序以部分修改而製得(Kaszynski,P.；McMurdie,N.D.；Michl,J.J.Org.Chem.1991,56,307)。將MeLi(在Et2O中的1.6M，14.2毫升，22.7毫莫耳)在-78℃下緩慢地添加至戊烷(10毫升)中的1,1-二溴-2.2-雙(氯甲基)環丙烷(3.0克，9.1毫莫耳)之攪拌懸浮液中。將所得黃色混合物在相同的溫度下攪拌15分鐘且接著將乾冰-丙酮浴以冰水浴置換。容許反應在0℃下攪拌。在1小時之後，移開冷卻浴且將淡黃色反應混合物加熱至40℃。將揮發性物質以間歇施加之低真空蒸發至乾冰-丙酮浴冷卻之燒瓶中。在蒸餾物溫熱至0℃之後，添加溴乙酸甲酯(1.44克，0.888毫升，9.1毫莫耳)及Et2O(10毫升)。將所得澄清溶液在0℃下通過以中壓Hanovia燈照射之流動反應器。在3小時之後，將溶液收集在燒瓶中且在真空中濃縮，獲得2-(3-溴雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸甲酯。將粗製產物溶解在甲苯(5.0毫升)中。添加氫化三丁基錫(2.3毫升)及2,2’-偶 氮雙異丁腈(8.0毫克，0.05毫莫耳)。將所得澄清溶液在80℃下加熱。在2小時之後，添加四氯化碳(0.77毫升)且將反應攪拌30分鐘以破壞過量氫化三丁基錫。接著添加在MeOH中的10%之NaOH(8毫升)且移除回流冷凝器以容許MeOH蒸發。在另外30分鐘之後，將反應冷卻至周圍溫度且以H2O(15毫升)淬滅。將反應混合物以Et2O(3 x 5毫升)萃取。將剩餘黃色水層以濃縮HCl酸化且接著以EtOAc(3×15毫升)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水清洗，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(MeOH：DCM，2：98-20：80)，以提供成為無色油的標題化合物(經4個步驟，364毫克，35%)。LC/MS[M-H]=125.1，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.52(s,2H),2.50(s,1H),1.83(s,7H)。
步驟2：(R)-3-(2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯基)-4-異丙基噁唑啶-2-酮。將亞硫醯氯(0.112毫升，1.52毫莫耳)添加至0℃下在DCM(1.3毫升)中的2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸(160毫克，1.27毫莫耳)及DMF(2.8毫克，0.04毫莫耳)之溶液中。將所得淡黃色溶液在周圍溫度下攪拌3小時且接著將反應混合物在真空中小心濃縮，以供給成為黃色油的對應之酸性氯化物。在另外的燒瓶中，將n-BuLi(在己烷中的2.5M，0.608毫升，1.52毫莫耳)逐滴添加至-78℃下在THF(5.0毫升)中的(R)-(-)-4-異丙基-2-噁唑啶酮(196毫克，1.52毫莫耳)之溶液中。在攪拌30分鐘之後緩慢地添加在THF(1.0毫升)中的上述酸性氯化物之溶 液。將所得混合物在相同的溫度下攪拌1小時。將反應以NaHCO3飽和水溶液(5.0毫升)淬滅，以EtOAc(3×5毫升)萃取，以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物使用矽膠管柱層析術純化(EtOAc：庚烷，7：93-40：60)，以提供標題化合物(93.5毫克，32%)。LC/MS[M+H]=238.1，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.40(dt,J=8.0,3.4Hz,1H),4.14-4.26(m,2H),3.21(d,J=14.8Hz,1H),3.01(d,J=14.8Hz,1H),2.46(s,1H),2.29-2.39(m,1H),1.79(s,6H),0.88(dd,J=13.7,7.0Hz,6H)。
步驟3：(R)-3-((R)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)丙醯基)-4-異丙基噁唑啶-2-酮。將LDA(在THF中的2.0M，0.227毫升，0.453毫莫耳)逐滴添加至-78℃下在THF(2.5毫升)中的(R)-3-(2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯基)-4-異丙基噁唑啶-2-酮(93.5毫克，0.394毫莫耳)之溶液中。將所得黃色溶液攪拌1小時且接著緩慢地添加碘甲烷(280毫克，0.124毫升，1.97毫莫耳)。容許反應在-78℃下攪拌8小時且經隔夜溫熱至周圍溫度。將反應以飽和水性NH4Cl(5.0毫升)淬滅，以Et2O萃取，以食鹽水清洗，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製物使用矽膠管柱層析術純化(EtOAc：庚烷，7：93-40：60)，以提供成為無色油的標題化合物(78.2毫克，79%)及少量的非鏡像異構物(17.4毫克，12%)。主要的非鏡像異構物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.40(dt,J=7.6,3.6Hz,1H),4.15-4.26(m,2H),4.02(q,J=7.0Hz,1H),2.47(s,1H),2.36(dtd,J=14.0,7.0, 7.0,4.1Hz,1H),1.63-1.76(m,6H),1.11(d,J=7.0Hz,3H),0.88(dd,J=16.6,6.8Hz,6H)。少量的非鏡像異構物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.46(dt,J=8.2,3.3Hz,1H),4.16-4.29(m,2H),4.04(q,J=6.6Hz,1H),2.49(s,1H),2.26-2.38(m,1H),1.74(s,6H),1.09(d,J=7.0Hz,3H),0.93(dd,J=7.0,4.3Hz,6H)。
步驟4：(R)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)丙酸。將H2O2(50wt%,0.10毫升，1.74毫莫耳)添加至0℃下在THF(1.5毫升)中的(R)-3-((R)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)丙醯基)-4-異丙基噁唑啶-2-酮(78.2毫克，0.311毫莫耳)之溶液中，接著逐滴添加在H2O(0.5毫升)中的LiOH．H2O(28.7毫克，0.684毫莫耳)。移開冰浴且容許反應在周圍溫度下攪拌隔夜。將反應冷卻至0℃且以1.5M Na2SO3(1.0毫升)淬滅，以H2O(3.0毫升)稀釋。將反應混合物以DCM(2×5毫升)萃取。將剩餘的水層以1.0N HCl酸化且以EtOAc(3×10毫升)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，以提供標題化合物(43.1毫克，99%)。直接使用未進一步純化之產物。[α]D 25=-15.9(c=0.42，EtOH)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.60(q,J=7.0Hz,1H),2.51(s,1H),1.75(s,6H),1.11(d,J=7.0Hz,3H)。
步驟5：(R)-N-(3-(1-(2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)丙醯基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-3-氰基苯甲醯胺。將3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H- 吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(60毫克，0.13毫莫耳)以DMF(0.5毫升)、DIPEA(0.24毫升，1.34毫莫耳)、HATU(62毫克，0.16毫莫耳)及(R)-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙酸(22.6毫克，0.16毫莫耳)處理。接著將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮且將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(EtOAc：庚烷，60：40-100：0)，以供給成為白色固體的標題化合物(55.3毫克，83%)：LC/MS[M+H]=496.2；掌性LC：Rt=8.42分鐘(方法D)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.41(s,1H),8.30-8.39(m,1H),8.15(d,J=1.9Hz,1H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),7.78(t,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=6.6Hz,1H),4.76(d,J=14.1Hz,1H),4.25(d,J=12.9Hz,1H),3.84(d,J=5.1Hz,3H),3.40-3.25(m,2H),3.14(dd,J=16.0,6,6Hz,1H),2.82(d,J=15.2Hz,1H),2.68(s,3H),2.50(d,J=10.9Hz,1H),2.07-2.25(m,2H),1.72-1.85(m,6H),1.50-1.72(m,2H),1.09(dd,J=6.6,3.9Hz,3H)。
實施例51 (R)-3-氰基-N-(3-(1-(2-環戊基丙醯基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：(R)-3-(2-環戊基乙醯基)-4-異丙基噁唑啶-2-酮。將n-BuLi(在己烷中的2.5M，4.92毫升，12.3毫莫耳)在-78℃下逐滴添加至THF(55毫升)中的(R)-苯甲基噁唑啶酮(2.0克，10毫莫耳)之溶液中。容許所得溶液在相同的溫度下攪拌1小時，接著添加環戊基乙醯氯(1.86克，12.3毫莫耳)。反應迅速轉變成淡黃色且容許在-78℃下攪拌1小時。將反應以NaHCO3飽和溶液淬滅，以EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，以供給成為淡黃色油的標題化合物(3.20克，99%)，其在放置時固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.40-7.28(m,3H),7.26-7.16(m,2H),4.74-4.64(m,1H),4.24-4.12(m,2H),3.32(dd,J=13,3Hz,1H),3.04(dd,J=17,7Hz,1H),2.92(dd,J=17,7Hz,1H),2.77(dd,J=14,10Hz,1H),2.41-2.28(m,1H),1.95-1.84(m,2H),1.72-1.56(m,4H),1.30-1.15(m,2H)。
步驟2：(R)-3-((R)-2-環戊基丙醯基)-4-異丙基噁唑啶-2-酮。將LDA(2.0M,6.50毫升，13.0毫莫耳)逐滴添加至-78℃下在THF(50毫升)中的(R)-3-(2-環戊基乙醯基)-4-異丙基噁唑啶-2-酮(3250毫克，11.34毫莫耳)之無色溶液 中。容許所得黃色溶液在相同的溫度下攪拌1小時。添加MeI(3.55毫升，56.6毫莫耳)，容許反應經1小時溫熱至0℃且容許在0℃下攪拌3小時。將反應以飽和NH4Cl淬滅且以EtOAc萃取。將合併的有機萃取物以飽和NaHCO3及食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮，以供給白色固體。將粗製產物以矽膠層析術純化兩次(EtOAc：庚烷，5：95-60：40，接著5：95-50：50)。將產物自正庚烷再結晶，以提供成為無色針狀晶體的標題化合物(680毫克，20%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.40-7.17(m,5H),4.69(ddt,J=10,7,3Hz,1H),4.25-4.11(m,2H),3.63(dg,J=9,7Hz,1H),3.28(dd,J=14,3Hz,1H),2.78(dd,J=13,9Hz,1H),2.21-2.08(m,1H),1.90-1.73(m,2H),1.71-1.48(m,4H),1.30-1.17(m,4H),1.11(ddd,J=12.0,5.0,4.0Hz,1H)。
步驟3：(R)-2-環戊基丙酸。將LiOH．H2O(142毫克，3.38毫莫耳)添加至室溫下在THF/H2O(v/v=1/1,12毫升)中的(R)-3-((R)-2-環戊基丙醯基)-4-異丙基噁唑啶-2-酮(680毫克，2.26毫莫耳)之溶液中，接著添加H2O2(237毫升，4.17毫莫耳，50重量%)。容許所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應以1.0M KHSO4(8毫升)淬滅且以EtOAc(3x)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水清洗且經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(EtOAc：庚烷，7：93-50：50)，以供給成為無色油的標題化合物(285毫克，89%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.29(dq,J=9,7Hz,1H),2.07-1.95(m,1H),1.87-1.76(m,2H),1.69-1.51(m,4H),1.31-1.24(m,1H),1.24-1.15(m,4H)。
步驟4：(R)-3-氰基-N-(3-(1-(2-環戊基丙醯基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(60毫克，0.13毫莫耳)以DMF(0.5毫升)、DIPEA(0.24毫升，1.34毫莫耳)、HATU(62毫克，0.16毫莫耳)及(R)-2-環戊基丙酸(22.9毫克，0.16毫莫耳)處理。接著將反應混合在室溫下攪拌48小時。將混合物濃縮且以矽膠層析術純化(20：1，EtOAc：MeOH)，以供給標題化合物(65毫克，97%)。LC/MS[M+H]=498.2。掌性LC：rt=8.74分鐘(方法C)；1H NMR(CDCl3)δ 8.45-8.21(m,4H),7.84(d,J=7Hz,1H),7.63(t,J=8Hz,1H),6.90(d,J=22Hz,1H),4.76(t,J=12Hz,1H),4.14(d,J=13Hz,1H),3.76(s,3H),3.22-3.17(m,2H),2.68-2.57(m,5H),2.11-1.02(m,16H)。
實施例52 3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲醯胺之製備
該標題化合物係以類似於那些實施例5所述之程序製得，自4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(如實施例32中所述)開始及利用步驟3中的環戊烷羰醯氯。將步驟4中的所得(4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)(環戊基)甲酮中間物與3-氰基-5-甲氧基苯甲酸在碘化2-氯甲基吡錠及DIPEA的存在下於THF中偶合。LC/MS[M+H]=500.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.23(s,1H),7.97(br s,1H),7.82(s,1H),7.77(br s,1H),7.34(br s,1H),6.93(s,1H),4.78(br d,J=12.9Hz,1H),4.11(br d,J=13.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.82(s,3H),3.26-3.12(m,2H),2.94(quintet,J=8Hz,2H),2.67(dt,J=1.8,13.0Hz,1H),2.59(s,3H),2.12-2.06(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.90-1.37(m,10H)。
實施例53 3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-羥基苯甲醯胺之製備
將三溴化硼(1.5毫升)在-60℃下添加至DCM(10毫升)中的3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲醯胺(如實施例52中所述，100毫克，0.200毫莫耳)之溶液中。自澄清的棕色溶液形成沉澱物且將所得混合物在15℃下攪拌12小時。將混合物蒸發，將殘餘物帶入H2O(20毫升)中且以EtOAc(15毫升)萃取兩次。將合併的有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮，以供給成為固體的標題化合物(96毫克，99%)。LC/MS[M+H]=486.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.12(s,1H),8.06(s,1H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),7.35(s,1H),7.26(s,1H),4.57-4.54(m,1H),4.11-4.08(m,1H),3.75(s,3H),3.21-2.68(m,4H),2.50(s,3H),2.02-1.99(m,2H),1.77-1.44(m,10 H)。
實施例54-56
下列實施例54-56係以類似於實施例53使用對應之甲醚而製得。
實施例57 3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺之製備
將1-溴-2-甲氧基乙烷(57.2毫克，0.412毫莫耳)添加至DMF(8毫升)中的3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-羥基苯甲醯胺與K2CO3(85.4毫克，0.618毫莫耳)之混合物中。將混合物在30℃下攪拌16小時且接著在50℃下12小時。添加水(15毫升)且將混合物以EtOAc(15毫升)萃取兩次。將合併的有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將粗製產物以矽膠層析術(MeOH：DCM，0：100-10：90)及接著以製備性HPLC(Phenomenex Gemini C18，250毫米×21.2毫米×8微米，在水(0.05%之氨)中的27-47%之MeCN(0.05%之氨))純化。以冷凍提供成為白色固體的標題化合物(21毫克，18%)。LC/MS[M+H]=544.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.44(s,1H),8.17(s,1H),7.88(s,1H),7.80(s,1H),7.33(s,1H),6.80(s,1H),4.72-4.70(m,1H),4.20(s,2H),4.10-4.07(m,1H),3.79-3.77(m,5H),3.17(s,3H),2.95-2.91(m,1H),2.63-2.55(m,4H),2.07- 2.04(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.82(br s,4H),1.72-1.24(m,10 H)。
實施例58 (R)-3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲醯胺之製備
步驟1：1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。將3-碘-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(如實施例32中所述，0.5克，1.57毫莫耳)及Xantphos(0.147克，0.31毫莫耳)裝入微波小瓶中。將甲苯(2毫升)引入小瓶中且將懸浮液以氬氣經30分鐘脫氣。將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(0.8克，6.31毫莫耳)及TEA(1.13毫升，7.9毫莫耳)添加至混合物中且再經2分鐘脫氣。最後將Pd(OAc)2(35.8毫克，0.16毫莫耳)添加至懸浮液中且將小瓶以Teflon蓋密封。將反應在微波照射下經30分鐘加熱至120℃。在冷卻之後，將反應通過Celite®墊過濾且將過濾物濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(EtOAc：己烷，1：4)，以提供標題化合物(0.4克，80%)。LC/MS[M+H]=318.05；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.92(s,1H),7.82 (s,1H),3.90(s,3H),3.04(s,3H),1.36(s,12H)。
步驟2a：2,2-二甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。將THF(41毫升)中的雙三甲基二矽胺化鈉(7.51g 41.0毫莫耳)之溶液在-78℃下緩慢地逐滴添加至裝有在無水THF(130毫升)中的2,2-二甲基-4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯(7.76克，34.1毫莫耳)之RB燒瓶中。在完成添加之後，添加在THF(10毫升)中N-苯基三氟甲磺醯胺(16.1克，41.0毫莫耳)之溶液且容許混合物經12小時期間溫熱至室溫。接著將反應混合物濃縮，帶入EtOAc：庚烷(85：15，100毫升)中且以水清洗兩次。收集合併的有機物且濃縮，得到成為黃色油的12.0克(98%)標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 5.78(t,J=3.5Hz,1 H),4.08(q,J=2.7Hz,2 H),2.40(br s,2 H),1.37-1.58(m,14H)。
步驟2b：4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。將1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(2.33克，7.35毫莫耳)及K3PO4(3.44克，16.2毫莫耳，2.2當量)添加至二噁烷/H2O(70毫升，9/1)之混合溶液中的2,2-二甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(2.9克，8.09毫莫耳)之溶液中。添加Pd(PPh3)4(850毫克，0.736毫莫耳，0.1當量)且將反應使用氮氣脫氣三次。將反應混合物加熱至60℃經12小時。將反應混合物冷卻至 室溫且通過Celite®墊過濾。將過濾物濃縮且將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(PE：EtOAc，100：0-89：11)，得到成為黃色固體的標題化合物(2.50克，77%)。LCMS[M+H]401.1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.91(s,1H),7.12(s,1H),5.97-5.94(m,2H),4.09-4.80(m,2H),3.89(s,3H),2.83(s,3H),2.46(s,2H),1.55-1.49(m,15H)。
步驟3：3-(2,2-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。將過量4N HCl/二噁烷(50毫升)添加至二噁烷(1毫升)中的4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(2.50克，6.26毫莫耳)之溶液中且容許此混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，以供給成為黃色固體的標題化合物之鹽酸鹽(1.87克，99.8%)。LCMS[M+H]=301.2。
步驟4：環戊基(4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮。將DIPEA(540毫克，4.18毫莫耳)、HATU(691毫克，1.67毫莫耳)及環戊烷羧酸(286毫克，2.51毫莫耳)添加至無水DCM(10毫升)中的3-(2,2-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽(250毫克，0.83毫莫耳)之混合物中，且容許混合物在室溫下攪拌1小時。接著將混合物倒入水中且以乙酸乙酯(10毫升)萃取。將有機層濃縮且將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(PE：EtOAc，100：0-55：45)，以供給成為黃色固體的 標題化合物(310毫克，83%)。LCMS[M+H]=397.1。
步驟5：(4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-基)(環戊基)甲酮。將EtOH/DCM之混合溶劑(90毫升/30毫升)添加至TEA(1.09毫升，7.84毫莫耳)中的環戊基(4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮(1.55克，3.92毫莫耳)之溶液中，將混合物脫氣且以氫氣吹洗三次。添加PtO2(178毫克，0.784毫莫耳)且將混合物在氫氛圍下(55psi)攪拌24小時。將混合物通過Celite®墊過濾且經由MeOH(3×50毫升)清洗。將過濾物濃縮且將粗製產物以矽膠層析術純化(DCM：MeOH，100：0-99：1)，得到成為紅色固體的標題化合物(1.45克，99.7%)。LCMS[M+H]=369.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.90(s,1H),6.88(s,1H),4.15-4.09(m,1H),3.84-3.75(m,4H),3.39-3.32(m,2H),2.51(s,3H),2.07-2.09(m,1H),1.84(s,1H),1.81-1.73(m,8H),1.62-1.51(m,6H)。
步驟6：rac-3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲醯胺。將TEA(0.170毫升，1.22毫莫耳)添加至無水DCM(25毫升)中的(4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-基)(環戊基)甲酮(150毫克，0.41毫莫耳)之溶液中。接著在0℃下緩慢地添加在無水DCM(5毫升)中的3-氰基-5-甲氧基苯甲醯氯(79.6毫 克，0.407毫莫耳)之溶液。容許混合物在周圍溫度下攪拌3小時。將反應混合物以水(10毫升)淬滅且將有機層分離，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(DCM：MeOH，100：0-96：4)，以供給標題化合物(165毫克，76.8%)。
步驟7：(R)-3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲醯胺。將rac-3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲醯胺以製備性掌性HPLC(Chiralpak AD，250×30毫米，5微米；30% IPA+NH3.H2O；60毫升/分鐘)解析，收集第一個溶析異構物，以供給標題化合物。LC/MS[M+Na]=550.0；掌性LC：Rt=1.96分鐘(方法E)；[α]D 20=+28.31(c=0.0034克/毫升，DCM)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.32-8.08(m,2H),7.64(br.s.,1H),7.16-6.89(m,2H),4.04(s,3H),3.92-3.72(m,4H),3.50-3.21(m,2H),2.91(t,J=7.8Hz,1H),2.62(s,2H),2.17(br.s.,1H),1.95-1.68(m,8H),1.37-1.63(m,10 H)。絕對立體化學係以經由共晶體X-射線結構測定之實施例60的鏡像異構物及對應組態之強度比較為基礎進行分配。
實施例59-63
下列實施例59-63係以類似於實施例58而製得，其 於步驟4和6中使用適當的羧酸或羧酸氯化物偶合同伴。絕對立體化學係以經由共晶體X-射線結構測定之實施例60的鏡像異構物及對應組態之強度比較為基礎進行分配。
實施例64 (R)-3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-羥基苯甲醯胺之製備
將BBr3(800毫克，3.0毫莫耳，0.3毫升)添加至-60℃下在DCM(5.0毫升)中的(R)-3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲醯胺(以實施例58製得，70毫克，0.133毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在-65℃下攪拌2小時。在-65℃下添加額外的BBr3(2700毫克，11.0毫莫耳，1.0毫升)。在20分鐘之後，將所得混合物在18℃下攪拌30分鐘。將混合物冷卻且接著添加水(12毫升)。將混合物濃縮且將粗製產物以矽膠層析術純化(DCM/MeOH，100/0-87/13)。將產物溶解在MeOH(8毫升)及水(25毫升)中。以過濾收集沉澱物且再以矽膠層析術純化(DCM/MeOH，100/0-82/18)，以供給標題化合物(65毫克，73%)。LC/MS[M+H]=514.2。掌性SFC：Rt=1.422分鐘(方法M)。1H NMR(400MHz CD3OD)δ 8.11(s,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),7.31(s,1H),7.27(s,1H),3.94-3.82(m,4H),3.53-3.47(m,2H),3.07-3.03(m,1H),2.64(s, 3H),2.26-2.21(m,1H),1.91-1.54(m,19H)。
實施例65 (R)-3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：1-甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(2760毫克，21.6毫莫耳)、Pd(OAc)2(120毫克，0.54毫莫耳)、X-PHOS(514毫克，1.08毫莫耳)及TEA(2760毫克)添加至甲苯(40毫升)中的3-碘-1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(如實施例1中所述，2000毫克，5.4毫莫耳)之溶液中。將混合物在N2下加熱至120℃經0.5小時。將反應混合物過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(PE：EtOAc，3：1)，以供給成為淡黃色固體的標題化合物(1350毫克，67.5%)。LC/MS[M+H]=372.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.77(s,1H),7.88(s,1H),3.95(s,3H),1.37(s,12H)。
步驟2：6,6-二甲基-4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第 三丁酯：在N2下將二噁烷/H2O(100毫升/10毫升)中的1-甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(2500毫克，6.74毫莫耳)、6,6-二甲基-4-(三氟甲基磺醯氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(2410毫克，6.74毫莫耳)、Pd(PPh3)4(778毫克，0.674毫莫耳)及K2CO3(3720毫克，26.9毫莫耳)之溶液加熱至70℃且攪拌15小時。將反應混合物以DCM(500毫升)萃取。將有機層以食鹽水(200毫升)清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(DCM：MeOH，100：1-30：1)，以供給成為黃色固體的標題化合物(1700毫克，55.5%)。LC/MS[M-Boc]=354.8。
步驟3：(R)-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯：將EtOH(300毫升)及DCM(30毫升)中的6,6-二甲基-4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(4500毫克，9.9毫莫耳)之溶液脫氣且以氫氣吹洗三次。添加Pd(OH)2(200毫克)且將混合物在氫氣(55psi)下以50℃攪拌45小時。接著將反應通過Celite®墊過濾且以MeOH(3×30毫升)清洗。接著將過濾物濃縮且以矽膠層析術純化(PE：EtOAc，3：1)。將所得固體以掌性製備性LC純化(Chiralcel OJ-R 150×4.6毫米I.D.，5微米，水(0.069% TFA)：乙腈，10%至80%，流速：0.8毫升/分鐘)。分離第一個溶析波峰以供給(S)-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)- 2,2-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯。分離第二個溶析波峰以供給成為粉紅色固體的標題化合物(540毫克)。LC/MS[M+H]=427.0；1H NMR(CDCl3)δ 7.91(1 H,s),7.09(1 H,s),4.13(2 H,s,br),4.08-4.05(1 H,m),3.81(3 H,s),3.25-3.17(1 H,m),3.17-3.08(1 H,m),1.98(1 H,d,br,J=4.0Hz),1.77-1.71(1 H,m),1.65-1.45(8 H,m),1.36(9 H,s)。產物之絕對立體化學係以經由共晶體X-射線結構測定之實施例60的步驟6中所獲得的鏡像異構物及對應組態之強度比較為基礎進行分配。
步驟4：(R)-4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯：將3-氰基苯甲酸(42毫克，0.281毫莫耳)、碘化2-氯甲基吡錠(120毫克，0.469毫莫耳)及DIPEA(0.1毫升)在55℃下添加至THF(10毫升)中的(R)-4-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(100毫克，0.234毫莫耳)之攪拌溶液中。容許反應混合物攪拌15小時。添加水且接著將混合物以DCM萃取。將有機層分離，經Na2SO4乾燥且濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(PE：EA，2：1)，得到成為白色固體的標題化合物(100毫克，76.8%)。LC/MS[M+H]=556.0。
步驟5：(R)-3-氰基-N-(3-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺：將(R)-4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H- 吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(100毫克，0.18毫莫耳)添加至室溫下在二噁烷中的HCl溶液(4M，5毫升)中。將混合物攪拌15小時且接著濃縮，得到成為黃色固體的標題化合物之鹽酸鹽(80毫克，90%)。LC/MS[M+H]=456.0。
步驟6：(R)-3-氰基-N-(3-(1-(環戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺：將環戊烷羰醯氯(22毫克，0.16毫莫耳)在室溫下添加至DCM(10毫升)中的(R)-3-氰基-N-(3-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(80毫克，0.16毫莫耳)及TEA(0.1毫升)之溶液中。接著容許所得混合物攪拌15小時。將反應混合物濃縮且接著以製備性HPLC純化(Agela Durashell C18，250×21.2毫米×5微米，45%之MeCN/水(0.225%之FA)至在水中的65%之MeCN(0.225%之FA))。將所得產物以掌性製備性LC進一步純化(Chiralcel OJ-R 150×4.6毫米I.D.，5微米，水(0.069%之TFA)：乙腈，10%至80%，流速：0.8毫升/分鐘，rt=4.46分鐘)，以供給成為白色固體的標題化合物(32.7毫克，36%)。LC/MS[M+H]=552.1；1H NMR(CDCl3)δ 8.56(1 H,s),8.25(1 H,s),8.17(1 H,d,J=8.0Hz),8.10(1 H,s),7.88(1 H,d,J=7.6Hz),7.67(1 H,t,J=8.0Hz),7.30(1 H,s),3.93(3 H,s),3.88-3.82(1 H,m),3.34-3.28(2 H,m),2.93-2.89(1 H,m),2.14-2.10(1 H,m),1.87-1.57(17 H,m)。絕對立體化學係以經由共晶體 X-射線結構測定之實施例60的鏡像異構物及對應組態之強度比較為基礎進行分配。
實施例66-67
下列實施例66-67係以類似於實施例64而製得，其於步驟4和6中使用適當的羧酸或羧酸氯化物偶合試劑。絕對立體化學係以經由共晶體X-射線結構測定之實施例44的鏡像異構物及對應組態之強度比較為基礎進行分配。
實施例68 3-氰基-N-(3-((R)-2,2-二甲基-1-((R)-2,3,3-三甲基丁醯基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯。此反應係以三個並行的批組進行。將Pd(OH)2(29.8毫克，0.21毫莫耳)、DCM(30毫升)及甲醇(100毫升)連續添加至裝有4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(如實施例58中所述，850毫克，2.12毫莫耳)之帕爾氫化容瓶中。將容器密封且將其氣體以氫氣(50psi H2)置換且在室溫下攪動24小時。接著將容器內的氣體再以大氣條件平衡。將反應混合物通過Celite®墊過濾且以甲醇(10毫升)沖洗。接著將過濾物在減壓下濃縮且將各粗製殘餘物與全部合計的先前批組合併(合併6個批組，3.6克，70%)。接著將粗製殘餘物以SFC掌性分離法純化(Chiralcel OJ，300×50毫米，10微米，35%之MeOH+NH4OH，200毫升/分鐘)。波峰1(在濃縮後回收1.1克)對應於使用方法K在8.15分鐘溶析之(R)- 鏡像異構物。波峰2(在濃縮後回收1.2克)對應於使用方法K在8.35分鐘溶析之(S)-鏡像異構物。第二個溶析異構物之絕對組態係以X-射線結晶方法確立，如實施例108中所述。LC/MS[M+H]=373.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.89(br s,1H),6.86(s,1H),4.04-4.01(m,1H)；3.77(s,3H),3.37-3.17(m,4H),2.50(s,3H),2.11-2.08(m,1H),1.86-1.83(m,1H),1.70-1.42(m,17H)。
步驟2：(R)-4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯。將3-氰基苯甲酸(214毫克，1.45毫莫耳)、碘化2-氯-1-甲基吡錠(370毫克，1.45毫莫耳)、DIPEA(750毫克，5.81毫莫耳)及THF(15毫升)在室溫下連續添加至裝有(R)-4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(500毫克，1.45毫莫耳)的容器中。將混合物溫熱至70℃且容許攪拌3小時。接著將混合物在減壓下濃縮，得到粗製殘餘物，將其溶解在乙酸乙酯(30毫升)中，接著以水(30毫升)、食鹽水(30毫升)清洗。將有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到成為淺黃色固體的標題化合物(640毫克，93.1%)。
步驟3：(R)-3-氰基-N-(3-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽。將EtOAc(2毫升)及在EtOAc中的HCl(4M，2毫升)在室溫下逐滴添加至裝有粗製(R)-4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧 酸第三丁酯(80毫克，0.16毫莫耳)的容器中。將混合物在室溫下再攪拌2小時。接著將反應混合物濃縮，得到成為淺黃色固體的標題化合物之鹽酸鹽(80毫克，120%之粗製產物)。LC/MS[M+H]=373.1。
步驟4：3-氰基-N-(3-((R)-2,2-二甲基-1-((R)-2,3,3-三甲基丁醯基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將三乙胺(0.5毫升，0.9毫莫耳)及(-)-(R)-2,3,3-三甲基丁酸(Kido,M.；Sugiyama,S.；Satoh,T.四hedron：Assym 2007,18,1934-47.)(100毫克，0.67毫莫耳)在室溫下添加至DCM(4毫升)中的(R)-3-氰基-N-(3-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(100毫克，0.232毫莫耳)之攪拌溶液中。接著將混合物攪拌1小時，接著在減壓下移除溶劑且將殘餘物以HPLC純化。在冷凍之後獲得成為白色固體的標題化合物(20毫克，16%)。LC/MS[M+H]=514.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.38-8.10(m,3H),7.87(d,J=7.0Hz,1H),7.80-7.55(m,2H),7.01(br.s.,1H),3.84(br.s.,4H),3.42(br.s.,2H),2.62(br.s.,4H),2.23(br.s.,1H),1.94-1.74(m,2H),1.56(m,6H),1.17-0.78(m,13H)；Chiral SFC：Rt=5.28分鐘(方法L)。
實施例69-76
下列實施例69-76係以類似於實施例68而製得，其於步驟2和4中使用適當的羧酸或羧酸氯化物偶合試劑。 絕對組態係以實施例77之步驟3中的(S)-4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(參見實施例108)之單晶X-射線結構為基礎。
實施例77 3-氰基-N-(3-((1R,5S,8r)-3-異丁醯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：8-側氧-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯。將BOC酐(5.81克，26.6毫莫耳)及伯爾曼(Pearlman)氏觸媒(1.55克，23.2毫莫耳)連續添加至室溫下在EtOAc(74毫升)中自市場來源獲得的3-苯甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-酮(CAS 83507-33-9)(5.0克，22.0毫莫耳)之溶液中。反應容器交替以氮氣填充及抽真空(3x)且接著以氫氣填充及抽真空(2x)。將混合物在100psi之H2下攪拌隔夜。將混合物通過Celite®墊過濾，將該墊以乙酸乙酯清洗。將過濾物濃縮且將粗製產物以矽膠層析術純化(庚烷：EtOAc，0：100-100：0)，以提供成為固體的標題化合物(4.49克，90%)。LC/MS[M-Me]=211.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.38(d,J=14.0Hz,1H),4.20(d,J=14.0Hz,1H),3.27(d,J=13.3Hz,1H),3.17(d,J=13.3Hz,1H),2.24(d,J=15.6Hz,2H),1.76-1.99(m,4H),1.49(s,9H)。
步驟2：8-(甲氧基亞甲基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3- 羧酸第三丁酯。將第三丁醇鉀(4.47克，39.8毫莫耳)分批添加至0℃下在THF(100毫升)中的氯化(甲氧基甲基)三苯鏻(12.4克，36.1毫莫耳)及8-側氧-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯(4.49克，19.9毫莫耳)之懸浮液中。在45分鐘之後移開冷卻浴且將反應在室溫下攪拌隔夜。將反應在0℃下再冷卻且添加NH4Cl飽和溶液，直到pH=6為止。在溫熱至室溫之後，將混合物以水稀釋且以DCM萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將所得油以少量醚及大量庚烷稀釋。在劇烈攪拌1小時之後，將所得固體濾出且以額外的庚烷清洗。將過濾物濃縮且將所得油以矽膠層析術純化(庚烷：EtOAc，100/0-70/30)，以提供標題化合物(4.73克，94%)。LC/MS[M-Me]=239.1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.86(s,1H),4.02(t,J=12.1Hz,1H),3.79-3.94(m,1H),3.57(s,3H),2.76-3.05(m,3H),2.41(m,1H),1.58-1.65(m,4H),1.47(br.s.,9H)。
步驟3：(8-反)-甲醯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯。將水(0.473毫升)及接著對-甲苯磺酸單水合物(2.71克，13.8毫莫耳)添加至0℃下在丙酮(87.6毫升)中的8-(甲氧基亞甲基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯(3.33克，13.14毫莫耳)之溶液中。將混合物在0℃下攪拌2小時且在相同的溫度下以NaHCO3飽和溶液淬滅，直到pH=8為止。在減壓下小心地移除丙酮(10℃之冰浴)且將水層以DCM萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經 Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，以供給主要的非所欲非鏡像異構物(10.09ppm)相對於所欲醛(9.62ppm)以3：1之比的混合物。在粗製混合物在室溫下於DCM(13.1毫升)與DBU(26.3毫莫耳，3.93毫升)之混合物中攪拌之後獲得完全的差向異構化作用。添加EtOAc(100毫升)且小心地蒸發DCM(150毫巴，35℃之浴)，大部分的EtOAc留在燒瓶中。接著將反應以NH4Cl飽和溶液淬滅。將相分離且將有機相以NH4Cl飽和溶液清洗，接著以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將所得油以矽膠層析術純化(庚烷/EtOAc，100：0-0：100)，以供給成為固體的標題化合物(2.41克，77%)。LC/MS[M-Me]=225.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 9.63(s,1H),4.03(d,J=13.3Hz,1H),3.88(d,J=13.3Hz,1H),2.87(m,2H),2.50-2.66(m,3H),1.52-1.67(m,4H),1.47(s,9H)。
步驟4：8-(1-羥基-2-硝基乙基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯。將硝甲烷(815微升，15.0毫莫耳)及第三丁醇鉀(THF中的1M，2.0毫升，2.0毫莫耳)連續添加至THF：t-BuOH之混合物(1：1，10毫升)中的(8-反)-甲醯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯(2.40克，10.0毫莫耳)之溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時，溫熱至室溫且攪拌隔夜。將反應以NH4Cl飽和溶液淬滅。將相分離且將水相以DCM萃取。將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。在粗製殘餘物於高真空下經1小時乾燥之後，獲得成為白色固體的標題化合物(3.10 克，100%)且以未純化而用於下一步驟。LC/MS[M-Me]=286.1。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 4.55(d,J=13.7Hz,1H),4.36-4.45(m,1H),3.77-4.04(m,3H),3.33-3.41(m,1H),2.72-2.91(m,2H),2.58-2.68(m,1H),2.46-2.58(m,1H),1.88-2.01(m,1H),1.53-1.82(m,4H),1.47(br.s,9H)。
步驟5：(E)-8-(2-硝基乙醯基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯。將TEA(8.56毫莫耳，1.19毫升)添加至0℃下在DCM(5.48毫升)中的(8-反)-(1-羥基-2-硝基乙基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯(1.28克，4.28毫莫耳)之溶液中。接著緩慢地添加磺醯氯(4.71毫莫耳，0.367毫升)。在0℃下攪拌10分鐘之後，將混合物以水淬滅。將層分離且將有機相以飽和水性NH4Cl清洗且接著通過以額外的DCM溶析之fluorisil塞過濾。將過濾物以Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，以供給成為無色油的標題化合物(1.11克，92%)。LC/MS[M-Me]=268.1。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.14(dd,J=13.4,7.8Hz,1H),7.02(dd,J=13.4,1.2Hz,1H),4.01(d,J=13.0Hz,1H),3.87(d,J=12.5Hz,1H),2.95(d,J=13.2Hz,1H),2.86(d,J=12.5Hz,1H),2.53(d,J=7.8Hz,1H),2.23-2.28(m,1H),2.17-2.22(m,1H),1.75-1.82(m,2H),1.55-1.72(m,2H),1.47(s,9H)。
步驟6：(8-反)-{1-[2-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2-硝基乙基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯。將 LiCl-iPrMgCl溶液(在THF中的1.3M，3.50毫升，4.55毫莫耳)緩慢地添加至-40℃下在THF(4.55毫升)中的2-氯-3-碘-4-(三氟甲基)吡啶(1.40克，4.55毫莫耳)之溶液中。將混合物在-40℃下攪拌1小時且緩慢地添加在THF(4.55毫升)中的(8-反)-8-[(E)-2-硝基乙烯基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯(1.10克，3.90毫莫耳)之預冷卻溶液。將反應在-40℃下攪拌10分鐘，接著移開冷卻浴且攪拌反應，直到其到達室溫為止。將所得混合物以NH4Cl飽和溶液淬滅。將水相以DCM萃取且將合併的有機相以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(庚烷：EtOAc，100/0-55/45)，以供給成為黃色粉末的標題化合物(1.26克，69%)。LC/MS[M+H-tBu]=408.2；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.57(d,J=5.1Hz,1H),7.59(d,J=5.1Hz,1H),4.84-5.02(m,2H),3.80-4.08(m,2H),3.67-3.77(m,2H),2.71-3.01(m,4H),2.09-2.24(m,1H),1.83-1.95(m,1H),1.62-1.76(m,2H),1.41-1.47(m,9H)。
步驟7：1-[(8-反)-{1-[2-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2-硝基乙基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮。將HCl(在二噁烷中的4M，6.79毫升，27.2毫莫耳)在室溫下緩慢地添加至DCM(9毫升)中的(8-反)-{1-[2-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2-硝基乙基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯(1.26克，2.72毫莫耳)之溶液中。將混合物在50℃下攪拌4小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物 懸浮在DCM(9毫升)中且添加NaHCO3飽和溶液(25毫升)。將混合物劇烈攪拌且緩慢地添加異丁醯氯(314微升，3.00毫莫耳)。將反應轉移至分液漏斗且將相分離。將水層以DCM萃取兩次且將合併的有機相以Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，以提供標題化合物(1.17克，98%之產率)，其不需要進一步純化。LC/MS[M+H]=434.0；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 8.58(d,J=5.1Hz,1H),7.60(d,J=5.1Hz,1H),5.02-4.86(m,2H),4.51-4.28(m,2H),3.84-3.68(m,2H),3.28-3.14(m,1H),2.89-2.66(m,3H),2.35-2.18(m,1H),1.99-1.84(m,1H),1.69-1.46(m,4H),1.44-1.34(m,1H),1.20-1.05(m,6H)。
步驟8：2-甲基-1-{(8-反)-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}丙-1-酮。將乙酸(1.54毫升，26.9毫莫耳)及鋅粉(1.23克，18.9毫莫耳)連續添加至室溫下在THF(5.39毫升)至中的1-[(8-反)-{1-[2-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2-硝基乙基}-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮(1.17克，2.69毫莫耳)之溶液中。將溶液在室溫下攪拌隔夜且接著在90℃下回流6小時。將混合物冷卻至室溫且接著通過以DCM溶析之Celite®墊過濾。將有機層濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(DCM：MeOH，100：0-90：10)，以供給成為白色粉末的標題化合物(342毫克，35%)。LC/MS[M+H]=368.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.05(d,J=5.5Hz,1H),6.58-6.64(m,1H),4.43(dd,J=12.9,2.7Hz,0.6H), 4.31(dd,J=12.9,3.3Hz,0.4H),3.80-3.62(m,1H),3.56-3.40(m,2H),3.32(dd,J=9.4,7.0Hz,1H),3.19-3.01(m,1H),2.97-2.6(m,4H),2.47-2.22(m,2H),2.07-1.99(m,1H),1.97-1.68(m,3H),1.61-1.43(m,2H),1.19-1.00(m,6H)。
步驟9：2-甲基-1-{(8-反)-[1-甲基-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}丙-1-酮。在室溫下將一份NaH(在油中的60%，47毫克，1.16毫莫耳)添加至THF(3.1毫升)中的2-甲基-1-{(8-反)-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}丙-1-酮(342毫克，0.93毫莫耳)之溶液中，接著添加甲基碘(64微升，1.02毫莫耳)。將混合物攪拌2小時且接著以NH4Cl飽和溶液淬滅且以DCM稀釋。將相分離且將水層以DCM萃取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(庚烷：EtOAc，100/0-0/100)，以供給成為無色油的標題化合物(197毫克，56%)。LC/MS[M+H]=382.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.05(d,J=5.5Hz,1H),6.64(t,J=5.9Hz,1H),4.45(dd,J=12.5,3.1Hz,0.6H),4.33(dd,J=12.9,3.9Hz,0.4H),3.78(dd,J=12.1,3.5Hz,0.4H),3.67(dd,J=11.7,2.7Hz,0.6H),3.49(t,J=9.8Hz,1H),3.36(t,J=8.6Hz,1H),3.16(d,J=11.7Hz,0.6H),3.12-3.04(m,1H),3.01(br.s.,3H),2.98-2.92(m,1H),2.83-2.72(m,1.4H),2.68(d,J=13.3Hz,0.6H),2.48 (d,J=12.5Hz,0.4H),2.29(br.s.,0.6H),2.25(br.s.,0.4H),2.05-2.00(m,1H),1.99-1.69(m,3H),1.62-1.46(m,2H),1.19-1.14(m,3H),1.10-1.03(m,3H)。
步驟10：2-甲基-1-{(8-反)-8-[1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}丙-1-酮。將三氟乙酸(118微升，1.55毫莫耳)及接著將DCM(720微升)中的硝酸四丁基銨(471毫克，1.55毫莫耳)與三氟乙酸酐(215微升，1.55毫莫耳)之預混合溶液添加至0℃下在DCM(1.0毫升)中的2-甲基-1-{(8-反)-[1-甲基-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}丙-1-酮(197毫克，0.516毫莫耳)之溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時及在室溫下2小時。將混合物以NaHCO3飽和溶液淬滅，直到pH=8為止。將相分離且將水層以DCM萃取三次。將合併的有機層以Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(庚烷：EtOAc，40：60-0：100)，以供給成為黃色粉末的標題化合物(138毫克，63%)。LC/MS[M+H]=425.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.69(s,1H),7.34(s,1H),4.53(d,J=14.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.85(d,J=12.5Hz,1H),3.43(d,J=12.5Hz,1H),3.31(s,1H),2.92(d,J=12.5Hz,1H),2.86(quin,J=6.6Hz,1H),2.55-2.43(m,2H),1.90-1.58(m,4H),1.24-1.08(m,6H)。
步驟11：1-{(8-反)-[5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲 基丙-1-酮。將NH4Cl飽和溶液(0.442毫升)及接著將鋅粉(55毫克，0.84毫莫耳)添加至室溫下在MeOH/THF之混合物(1：1，2.7毫升)中的2-甲基-1-{(8-反)-[1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}丙-1-酮(76毫克，0.17毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘且通過以DCM及水溶析的燒結之塑膠漏斗過濾。將相分離且將水層以DCM萃取三次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其立即前進至合成程序且不需要進一步純化。LC/MS[M+H]=395.1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.03(s,1H),4.48(dd,J=12.9,2.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.83(dd,J=12.1,2.7Hz,1H),3.41(d,J=11.3Hz,1H),3.28(br.s,1H),3.16(s,1H),2.92(d,J=12.5Hz,1H),2.86(quin,J=7.0Hz,1H),1.14(d,J=6.6Hz,3H),2.44(br.s.,1H),2.38(br.s.,1H),1.89-1.77(m,2H),1.66-1.49(m,2H),1.20(d,J=7.0Hz,3H)。1-{(8-反)-[5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮之結構係以單晶X-射線分析來確立(實施例107).
步驟12：3-氰基-N-(3-((1R,5S,8r)-3-異丁醯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將TEA(0.14毫升，1.05毫莫耳)及3-氰基苯甲醯氯(75毫克，0.46毫莫耳)連續添加至室溫下在DCM(4.3毫升)中的1-{(8-反)-[5-胺基-1-甲基-4-(三氟 甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮(138毫克，0.35毫莫耳)之溶液中。將反應在室溫下攪拌隔夜且以LCMS監控。在完成時，將混合物倒入飽和碳酸氫鈉中且以DCM萃取三次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥且過濾。將過濾物濃縮且將殘餘物使用矽膠管柱層析術純化(庚烷/乙酸乙酯，50/50-0/100)，得到成為白色粉末的標題化合物(31毫克，22%)：LC/MS[M-H]=522.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.64(s,1H),8.25(s,1H),8.17(d,J=9.0Hz,1H),7.94(br.s.,1H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.69(t,J=7.4Hz,1H),7.21(s,1H),4.49(d,J=13.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.88-3.80(m,1H),3.42(d,J=11.7Hz,1H),3.31(br.s.,1H),2.93(d,J=12.5Hz,1H),2.86(quin,J=6.6Hz,1H),2.47(br.s.,1H),2.43(br.s.,1H),1.88-1.74(m,2H),1.72-1.48(m,2H),1.21-1.19(m.,3H),1.15-1.13(m,3H)。
實施例78-79
下列實施例78-79係以類似於實施例77而製得，然而於步驟11中使用適當的苯甲酸及於步驟8中使用適當的羧酸。
實施例80 3-氰基-N-(3-((3R,4R)-1-異丁醯基-3-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：3-甲基-4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。將1,4-二噁烷(20毫升)中的1-甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(如實施例65中所述，1克，2.7毫莫耳)、3-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(Janssen,R.D.等人之WO2014/23815)(743毫克，2.2毫莫耳)及K2CO3(1.12克，8.1毫莫耳)之溶液使用氬氣經1小時脫氣。將Pd(PPh3)4(156毫克，0.14毫莫耳)引入上述反應混合物中且將混合物在微波照射下以80℃加熱1小時。將反應混合物通過Celite®墊過濾且過濾物使用EtOAc萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(EtOAc：己烷，10：90-15：85)，以供給標題化合物(620毫克，52%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.74(s,1H),7.32(s,1H),5.45-5.62(m,1H),4.36-4.12(m,1H),3.96(s,3H),3.87-3.72(m,2H),3.42-3.38(m,1H),2.60-2.45(m,1H),1.50(s,9H),0.95(d,J=7.0Hz,3H)。
步驟3：4-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯。將50毫 升EtOH/H2O(1：1)中的3-甲基-4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(600毫克，0.14毫莫耳)、Pd(OH)2/C(1.2毫克，20% w/w)及甲酸銨(8.59克，136毫莫耳)之溶液在80℃下加熱48小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過Celite®墊過濾且以MeOH和DCM清洗。將過濾物濃縮至乾燥，將獲得的粗製殘餘物以水稀釋且以DCM萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，以供給標題化合物(450毫克，80%)，其以未進一步純化而用於後續步驟中。LC/MS[M+H]=413.4。
步驟4：4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯。將3-氰基苯甲醯氯(218毫克，0.13毫莫耳)添加至0℃下在DCM(25毫升)中的4-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(450毫克，0.11毫莫耳)及TEA(0.45毫升，0.33毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加催化的DMAP。移開冷卻浴且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以10%之NaHCO3溶液淬滅且以DCM萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(MeOH：DCM，2：98-4：96)，以提供標題化合物(190毫克，32%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.57(d,J=7.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.16(d,J=7.7Hz,1H),7.97(d,J=16.7Hz,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.67(t,J=7.7Hz, 1H),7.15(s,1H),4.37-4.20(m,1H),3.92(s,3H),3.34(d,J=12.8Hz,1H),3.04-2.86(m,2H),2.79-2.70(m,1H),2.55(d,J=12.4Hz,1H),2.01(d,J=7.7Hz,1H),1.91(d,J=12.8Hz,1H),1.48(d,J=7.4Hz,9H),0.71(d,J=7.0Hz,3H)；LC/MS[M+H]=542.3。
步驟5：3-氰基-N-(1-甲基-3-(3-甲基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將二噁烷中的4M HCl(2毫升)添加至0℃下在MeOH(10毫升)中的4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(190毫克，0.35毫莫耳)之攪拌溶液中，將反應混合物溫熱至室溫且攪拌4小時。將反應混合物濃縮，將獲得的殘餘物溶解在MeOH中且使用碳酸樹脂鹼化。將所得溶液過濾，且以MeOH清洗。將過濾物濃縮，以供給標題化合物(150毫克，96%)。LC/MS[M+H]=442；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.59(s,1H),8.44-8.39(m,1H),8.32-8.27(m,2H),8.13-8.09(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.68-7.64(m,1H),3.89(s,3H),3.54-3.42(m,2H),3.16-3.12(m,1H),3.07-3.02(m,1H),2.81-2.77(m,1H),1.96(s,1H),1.86-1.77(m,2H),1.46-1.41(m,1H),0.79(s,3H)。
步驟6：3-氰基-N-(3-(1-異丁醯基-3-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將異丁醯氯(43微升，0.41毫莫耳)添加至0℃下在DCM(10毫升)中的3-氰基-N-(1-甲基-3-(3-甲基哌啶-4- 基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(150毫克，0.34毫莫耳)及TEA(131微升，1.02毫莫耳)之溶液中。移開冷卻浴且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物使用10%之NaHCO3鹼化且以DCM萃取。將有機層以食鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以製備性HPLC純化，以提供成為灰白色固體的標題化合物(69毫克，40%)。LC/MS[M+H]=512.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.58(d,J=6.9Hz,1H),8.24(s,1H),8.17(d,J=7.7Hz,1H),8.05-7.92(m,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.68(t,J=7.9Hz,1H),7.17(s,1H),3.93(s,3H),3.51-3.34(m,1H),3.24-3.09(m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.72-2.56(m,1H),2.30(t,J=11.8Hz,1H),2.16-2.01(m,1H),1.23-1.11(m,8H),0.80(d,J=6.0Hz,3H)。
步驟7：3-氰基-N-(3-((3R,4R)-1-異丁醯基-3-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將消旋性3-氰基-N-(3-(1-異丁醯基-3-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(125毫克)以掌性超臨界流體層析術解析(Lux Cellulose-4，250毫米×21.2毫米，5微米，MeOH/CO2，40%，80毫升/分鐘)。分離第一個溶析之順式異構物(rt=8.793)以供給標題化合物(34毫克)。LC/MS[M+H]=512.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.85(br s,1H),8.51-8.17(m,3H),7.84(s,1H),7.65-7.60(m,1H),7.12- 7.09(m,1H),4.85-4.53(m,1H),3.91-3.84(m,5H),3.43-3.34(m,2H),2.89-2.65(m,2H),2.11-1.97(m,2H),1.72-1.69(m,2H),1.25-1.07(m,6H),0.72-0.70(M,2H),0.40-0.38(m,1H)。絕對立體化學係以經由共晶體X-射線結構測定之實施例84的鏡像異構物及對應組態之強度比較為基礎進行分配。
實施例81-82
實施例81和81係以類似於實施例80而製得，其於步驟4和6中使用適當的酸性氯化物。絕對立體化學係以經由共晶體X-射線結構測定之實施例84的鏡像異構物及對應組態之強度比較為基礎進行分配。
實施例83 3-氰基-N-(3-((3R,4R)-1-(2-環丙基乙醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：3-甲基-4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯。將二碳酸二-第三丁酯(27.4克，122毫莫耳)及Pd(OH)2/C(20%)(8.55克)添加至裝有在乙酸乙酯(122毫升)中的1-苯甲基-3-甲基哌啶酮(25.0克，120毫莫耳)的帕爾容器中。將容 器密封且將其氣體以氫氣置換四次。在第五次再裝填時，將氫氣壓力設定至100psi。將容器在室溫下搖動4小時且接著使氣體來到周圍條件。將混合物通過Celite®過濾且將濾餅以乙酸乙酯清洗。接著將過濾物濃縮且將殘餘物以矽膠層析術純化(DCM：EtOAc，100：0-70：30)，以供給成為灰白色固體的標題化合物(20.6克，79%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.14-4.23(m,2 H),3.20-3.32(m,1 H),2.86(br.s.,1 H),2.34-2.60(m,3 H),1.50(s,9 H),1.05(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟2：3-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。將3-甲基-4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯(11.9克，56.0毫莫耳)及N-苯基三氟甲磺醯亞胺(22.0克，56.0毫莫耳)連續添加至-78℃下在THF(68毫升)中的LDA(28毫升，在THF中的2.0M，56.0毫莫耳)之溶液中。容許混合物溫熱至室溫且接著以飽和水性氯化銨(50毫升)淬滅。將相分離。將有機層過濾且濃縮。將粗製殘餘物以矽膠層析術純化(庚烷：EtOAc，75：25-0：100)，得到成為無色油的標題化合物(14.9克，77%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.65-5.82(m,1H),3.88-4.26(m,2H),3.52-3.76(m,1H),3.30-3.51(m,1H),2.55-2.71(m,1H),1.48(s,9H),1.16(d,J=7.0Hz,3H)。
步驟3：4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。將3-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸 第三丁酯(14.2克，40.8毫莫耳)、1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(如實施例58中所述)(14.1克，40.8毫莫耳)、磷酸鉀(19.1克，89.9毫莫耳)及(肆)三苯膦鈀(4.7克，4.08毫莫耳)連續添加至配備有冷凝器之RB燒瓶中。將混合物懸浮在水：二噁烷(1：1，430毫升)中且加熱至90℃經18小時。在冷卻之後，將混合物通過矽膠墊過濾。將過濾物吸收在二氧化矽上且以矽膠管柱層析術純化兩次(DCM：EtOAc，50：50-0：100)，得到成為灰白色固體的標題化合物(13.2克，84%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.98(s,1H),7.06(s,1 H),5.61-5.76(m,1H),4.05-4.43(m,2H),3.90(s,3H),3.69-3.85(m,1H),3.36-3.54(m,1H),2.81(s,3H),2.44-2.62(m,1H),1.52(s,9H),0.98(d,J=6.63Hz,3H)。
步驟4：(R,R)-4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯。將三乙胺(7.14毫升，51.4毫莫耳)及氫氧化鈀(4.81克，3.43毫莫耳)添加至裝有在MeOH(69毫升)中的4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(13.24克，34.26毫莫耳)的壓力容器中。將容器密封且將其氣體以100psi之氫氣置換。接著將容器在室溫下攪動24小時。將混合物通過Celite®墊過濾。將過濾物濃縮，以供給成為順式：反式異構物(約13：1)之混合物的粗製產物。將混合物以通過矽膠墊的層析術純化 (DCM：EtOAc，100：0-0：100)，以移除少量的非鏡像異構物。將主要的異構物以掌性層析術解析(Chiral Tech OJ-H，21.2×500毫米，5微米，在CO2中0-10%之MeOH，80.0毫升/分鐘)，以供給兩個波峰，該等係由以下方法區別：ChiralTech OJ-H 250，4.6×250毫米，5微米，在CO2中0-10%之MeOH(0.2% NH4+)，3毫升/分鐘，10分鐘。第一個波峰係在4.46分鐘溶析及第二個波峰係在5.13分鐘溶析。第二個波峰對應於(R,R)立體化學，如以實施例84之X-射線共晶體分析所確立。收集第二個波峰，得到成為白色固體的標題化合物(5.9克，48%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.89(s,1 H),6.78(s,1 H),4.19-4.46(m,1.5 H),3.98-4.18(m,1.5 H),3.80(s,3 H),3.39(dt,J=12.5,3.1Hz,1 H),2.97-3.16(m,1.5 H),2.74-2.94(m,1.5 H),2.49(s,3 H),2.07-2.18(m,1 H),1.93-2.07(m,1 H),1.66(d,J=14.0Hz,1 H),1.49(s,9 H),0.70(d,J=7.0Hz,3H)。
步驟5：(3R,4R)-4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸。將3-氰基苯甲醯氯(2.9克，17.5毫莫耳)及催化量的DMAP添加至裝有(R,R)-4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.71克，15.9毫莫耳)、DCM(106毫升)及三乙胺(4.44毫升，31.9毫莫耳)的圓底燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌15小時且接著倒入飽和碳酸氫鈉(100毫升)中。將有機層濃縮且將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(DCM：EtOAc，70：30-100：0)，得到成 為灰白色固體的標題化合物(7.2克，93%)。LCMS[M+H]=488.2。
步驟6：3-氰基-N-(3-((3R,4R)-1-(2-環丙基乙醯基)-3-甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將三氟乙酸(5毫升)添加至DCM(10毫升)中的(3R,4R)-4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(80毫克，0.17毫莫耳)之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌2小時且接著濃縮。將殘餘物懸浮在20℃下的TEA(52.7毫克，0.521毫莫耳)、DCM(10毫升)及2-環丙基乙醯氯(30.9毫克，0.261毫莫耳)中。將所得溶液攪拌4小時且接著倒入水性碳酸氫鈉中。將有機層濃縮且將粗製產物以矽膠層析術純化，得到成為灰白色固體的標題化合物(30毫克，43%)。LC/MS[M+H]=470.1；Chiral SFC：Rt=1.738分鐘(方法M)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.32-8.31(m,3H),8.04(s,0.5H),7.78(s,1H),7.80(s,0.5H),7.68-7.66(m,1H),6.89(s,1H),4.91-4.87(m,0.5H),4.64-4.60(m,0.5H),4.03-4.00(m,0.5H),3.85-3.77(m,4H),3.51-3.48(m,1H),3.39-3.36(m,0.5),3.23-3.19(m,0.5H),2.78-2.74(m,0.5H),2.70-2.62(m,3.5H),2.41-1.99(m,3.5H),1.76-1.73(m,1H),1.13-1.08(m,1H),0.62-0.61(m,1.5H),0.59-0.57(m,3.5H),0.23-0.17(m,2H)。
實施例4-87 & 112
下列實施例84-87及112係以類似於實施例83而製得，其於步驟5和6中使用適當的羧酸或羧酸氯化物偶合同伴。絕對立體化學係以經由共晶體X-射線結構測定之實施例84的鏡像異構物及對應組態之強度比較為基礎進行分配。
實施例88-89
下列實施例88-89係以類似於實施例83而製得，其於步驟6中使用rac-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸。將產物以掌性SFC解析(Lux cellulose-1，250×21.2毫米，5微米，CO2/MeOH-0.2%之NH3，70/30，80毫升/分鐘)。絕對組態係自以O’Hagan等人之Tetrahedron：Asym.,2004,15(16),2447-2449所述之方法獲得的鏡像純2-三氟甲基丙酸之單獨合成來測定。
實施例90 3-氰基-N-(3-((2S,4R)-1-(環戊烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)- 1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲醯胺之製備
步驟1：(S)-1-(環戊烷羰基)-2-甲基哌啶-4-酮。將具有在EtOH(10毫升)中的(S)-2-甲基-4-側氧哌啶-1-羧酸苯甲酯(500毫克，2.02毫莫耳)與Pd/C(5重量%，215毫克)之混合物的燒瓶抽真空及接著處於氫氣下。將混合物在1.1巴氫氣壓下攪拌1小時。將混合物通過Celite®塞過濾且將過濾物在真空中濃縮。將DCM(10毫升)添加至殘餘物中，接著添加TEA(1.41毫升，10.1毫莫耳)及接著逐滴添加環戊烷羰醯氯(492微升，4.04毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，在此時將反應以40毫升水萃滅，接著以DCM(4x)萃取。將合併的有機萃取物蒸發且將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(EtOAc/庚烷；1：1)，以提供成為無色油的標題化合物(301毫克，71%)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 5.24-4.84(2 br s,1H),4.64-4.10(2 br s,1H),3.55-3.11(2 br s,1H),2.95(m,1H),2.65(dd,J=6.7,14.4Hz,1H),2.50-2.30(m,3H),1.93-1.77(m,6H),1.64-1.56(m,2H),1.29-1.16(m,3H)。
步驟2：三氟甲烷磺酸(S)-1-(環戊烷羰基)-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-酯。將n-BuLi(在己烷中的2.5M溶液，1.15毫升，2.87毫莫耳)逐滴添加至氮氣下及-78℃下 在無水THF(5毫升)中的二異丙胺(402微升，2.87毫莫耳)中。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，在此時添加在無水THF(4毫升)中的(S)-1-(環戊烷羰基)-2-甲基哌啶-4-酮(300毫克，1.43毫莫耳)。在30分鐘之後，添加N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(1.02克，2.86毫莫耳)。容許溫度溫熱至室溫。在攪拌30分鐘之後，將反應混合物冷卻至0℃，將反應以NaHCO3(50%飽和)淬滅且以二乙醚萃取。將有機相以檸檬酸(10%)、NaOH(1M)、水和食鹽水清洗。將有機相乾燥(Na2SO4)且蒸發。將殘餘物以矽膠層析術純化(EtOAc/庚烷，15：85-2：8)，以提供成為橘色油的標題化合物(329毫克，67%)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 5.81-5.74(m,1H),5.29-3.26(m,3H),2.90-2.52(m,2H),1.98-1.53(m,8H),1.35-1.15(m,3H)。
步驟3：(S)-環戊基(4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮。將三氟甲烷磺酸(S)-1-(環戊烷羰基)-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-酯(182毫克，0.95毫莫耳)、1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(如實施例58中所述，300毫克，0.95毫莫耳)、肆三苯膦Pd(0)(109毫克，0.09毫莫耳)及K3PO4(442毫克，2.08毫莫耳)在60℃及氮氛圍下於9：1之二噁烷/水中攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥，在此時添加水及DCM。將相分離且將有機層蒸發。將殘餘物以矽膠層析術純化(EtOAc/庚烷；3：7-6：4)，以提供成為黃色發泡固體的 標題化合物(221毫克，61%)。LC/MS[M+H]=383。
步驟4：3-氰基-N-(3-((2S,4S)-1-(環戊烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲醯胺。將EtOH(96%，5毫升)中的(S)-環戊基(4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮(59毫克，0.15毫莫耳)、Pd/C(5重量%，24毫克)、TEA(24微升，0.17毫莫耳)之混合物在5巴氫氣下攪拌6小時。將混合物通過Celite®過濾且將過濾物濃縮。將殘餘物溶解在DMF(1毫升)中且添加在DMF(1毫升)中的3-氰基-5-甲氧基苯甲酸(30毫克，0.17毫莫耳)、HATU(54毫克，0.17毫莫耳)及DIEA(56微升，0.34毫莫耳)之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以製備性HPLC純化，以提供成為白色粉末的標題化合物(22毫克，27%)。LCMS[M+H]=514；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.31(s,1H),8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.30(s,1H),6.95(s,1H),4.27(br s,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.90(m,1H),3.21(br s,1H),3.07(m,1H),2.87(m,1H),2.58(s,3H),2.26(br s,1H),2.02(br s,1H),1.88-1.66(m,6H),1.61-1.52(m,4H),1.17(d,J=6.0Hz,3H)。
實施例91 3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-((2S,4R)-2-甲基-1-((S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙醯基)-哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯 甲醯胺之製備
步驟1：(S)-2-甲基-4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯。將(S)-2-甲基-4-側氧哌啶-1-羧酸苯甲酯(600毫克，2.43毫莫耳)、鈀/碳(100毫克，濕)、乙醇(5毫升)及THF(5毫升)之懸浮液以Boc2O(582毫克，2.67毫莫耳)處理且在15psi及室溫下進行18小時帕爾氫化。將反應通過Celite®過濾且以乙醇(3 x 15毫升)清洗。將合併的過濾物在真空中濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(PE：EtOAc，100：0-90：10)，以供給成為白色固體的標題化合物(500毫克，96.6%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.70(s,1H),4.24-4.19(m,1H),3.32-3.27(m,1H),2.68-2.45(m,4H),1.47(s,9H),1.17-1.15(m,3H)。
步驟2：(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。將NaHMDS溶液(2毫升，2毫莫耳)在-78℃及氮氣下緩慢地添加至THF(20毫升)中的(S)-2-甲基-4-側氧哌啶-1-羧酸酯(213毫克，0.99毫莫耳)之溶液中(在經烘箱乾燥之玻璃器皿中)。在30分鐘之後，緩慢地添加在THF(8毫升)中的N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(714毫克，2.0毫莫耳)之溶液。將反應混合物以攪拌放置隔夜，其於此時間緩慢地溫熱至室溫。在 35℃下移除溶劑且將所得殘餘物在中性Al2O3上以管柱層析術純化(PE：EtOAc，30：1)，以供給成為無色油的標題化合物(317毫克，91.9%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.74-5.70(m,1H),4.66(br s,1H),4.44-4.39(m,1H),3.65-3.61(m,1H),2.98-2.75(m,1H),2.57-2.04(m,1H),1.67-1.16(m,11H)。
步驟3：(S)-4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。將二噁烷/H2O之混合物溶劑(9毫升，8/1)中的(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(424毫克，1.23毫莫耳)、1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(如實施例58中所製備)(389毫克，1.23毫莫耳)及K3PO4(521毫克，2.46毫莫耳)之溶液在N2下經10分鐘脫氣。添加Pd(PPh3)4(142毫克，0.123毫莫耳)，再經10分鐘脫氣且接著在100℃下加熱4小時。將混合物濃縮且將所得殘餘物分溶在H2O(20毫升)與DCM(20毫升)之間。將有機層乾燥，濃縮且以矽膠層析術純化(DCM，接著以PE：EtOAc，85：15-80：20)，以供給成為黃色固體的標題化合物。LCMS[M+H]=387.1。
步驟4：(2S,4R)-4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯。將EtOH(10毫升)中的(S)-4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(76 毫克，0.2毫莫耳)及甲酸銨(13.5毫克，0.214毫莫耳)之溶液在Pd/C(76毫克，20重量%)的存在下加熱至回流經14小時。將反應混合物通過Celite®墊過濾且將過濾物濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(PE：EtOAc，50：50-100：0)。將消旋性產物以掌性SFC解析(ChiralCel OJ，300×50毫米，10微米，CO2/EtOH-NH3H20，80：20，180毫升/分鐘)。回收兩個波峰且使用下列方法分析：Ultimate XB-C18，3微米，3.0×50毫米，在水(0.1%之TFA)中的1-100%之MeCN，15分鐘。第一個波峰係在5.61分鐘溶析。第二個溶析波峰係在6.34分鐘溶析。收集第二個溶析波峰且濃縮，以供給標題化合物。LCMS[M+H]=359.1。
步驟5：(2S,4R)-4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯。將(2S,4R)-4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(500毫克，1.39毫莫耳)溶解在DCM(20毫升)中且添加TEA(212毫克，2.09毫莫耳)。將溶液冷卻至0℃。接著經10分鐘期間添加在DCM(10毫升)中的3-氰基苯甲醯氯(254毫克，1.53毫莫耳)。在添加之後，將溶液在0℃下攪拌1小時。將反應以水(20毫升)淬滅且以DCM(20毫升×2)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物經由矽膠管柱層析術純化(PE/EtOAc，70：30-47：63)，得到成為黃色固體的標題化合物。LCMS[M+H]=359.1。
步驟6：3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽。將(2S,4R)-4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(590毫克，1.2毫莫耳)溶解在二噁烷(15毫升)中且在冰水浴下逐滴添加4M HCl/二噁烷(15毫升)。將混合物在20℃下攪拌16小時。將混合物濃縮，以供給標題化合物(600毫克)。LCMS[M+H]=488.1。
步驟7：3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-((2S,4R)-2-甲基-1-((S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙醯基)-哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(600毫克，1.3毫莫耳)溶解在DMF(20毫升)中且添加DIPEA(505毫克，3.91毫莫耳)，接著添加rac-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸(185毫克，1.3毫莫耳)及HATU(743毫克，1.95毫莫耳)。將反應溶液在25℃下攪拌1小時。將反應以食鹽水(20毫升)萃滅且以EtOAc(20毫升x3)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(EtOAc：PE，50：50-80：20)。以掌性SFC分離非鏡像異構物之混合物(ChiralCel OJ，250×30毫米，5微米，CO2/EtOH-NH3H2O，80/20，60毫升/分鐘)及分離第一個溶析異構物，以供給標題化合物(170毫克)。LC/MS[M+H]=512.1。掌性SFC：Rt=4.202分鐘(方法N)。1H NMR (400MHz，CD3OD)δ 8.40(s,1H),8.34-8.31(m,1H),8.15(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.25(s,1H),5.06-5.03(m,0.5H),4.85-4.83(m,1H),4.66-4.62(m,0.5H),4.51-4.47(m,0.5H),4.06-4.03(m,0.5H),3.95-3.92(m,1H),3.82(s,3H),3.69-3.64(m,1H),3.63-3.51(m,0.5H),3.08-3.04(m,0.5H),2.17-2.06(m,2H),1.79-1.55(m,2H),1.50-1.30(m,6H)。
實施例92 3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-((2S,4R)-2-甲基-1-((R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
以實施例91，步驟7中所述之非鏡像異構物混合物經掌性SFC分離的第二個溶析波峰進行分離，以供給標題化合物(185毫克)。LC/MS[M+H]=512.1。掌性SFC：Rt=4.649分鐘(方法N)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.40(s,1H),8.34-8.31(m,1H),8.15(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.25(s,1H),5.06-5.03(m,0.5H),4.85-4.83(m,1H),4.66-4.62(m,0.5H),4.51-4.47(m,0.5H),4.06-4.03(m,0.5H),3.95-3.92(m,1H),3.82(s,3H), 3.69-3.64(m,1H),3.63-3.51(m,0.5H),3.08-3.04(m,0.5H),2.17-2.06(m,2H),1.79-1.55(m,2H),1.50-1.30(m,6H)。
實施例93-94 & 113
下列實施例93-94及113係以類似於實施例91而製得，其於步驟5中使用3-氰基-4-甲氧基苯甲酸。以所得非鏡像異構物之掌性SFC分離(ChiralCel AS，250x30毫米，5微米，CO2/IPA-NH3H2O，60/40，50毫升/分鐘)供給成為第一個溶析波峰的實施例93及成為第二個溶析波峰的實施例94。
實施例95
實施例95係以類似於實施例90而製得，其於步驟3中使用1-甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(如實施例65，步驟1中所述)及於步驟7中使用異丁醯氯。
實施例96 3-氰基-N-(3-(4-異丁醯基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：3-((1-(2-乙氧基-2-側氧乙基)環丙基)胺基)丙酸乙酯。將環亞丙基乙醚(500毫克，3.96毫莫耳)、3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.22克，7.93毫莫耳)及DIPEA(2.76毫升，15.9毫莫耳)裝載至微波小瓶中且溶解在THF(8毫升)中。將混合物加熱至100℃經60分鐘。添加NH4Cl溶液及DCM且將相分離。將有機層濃縮且將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(庚烷/EtOAc，1：1)，以提供成為黃色油的 標題化合物(770毫克，80%)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 4.16(q,J=7.3Hz,2H),4.12(q,J=7.3Hz,2H),2.93(t,J=6.6Hz,2H),2.44(m,4H),1.27(t,J=7.3Hz,3H),1.25(t,J=7.3Hz,3H),0.69(m,2H),0.48(m,2H)。
步驟2：7-側氧-4-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸乙酯。將KOtBu(572毫克，5.10毫莫耳)在0℃下添加至THF(8毫升)中的3-((1-(2-乙氧基-2-側氧乙基)環丙基)胺基)丙酸乙酯(310毫克，1.27毫莫耳)之溶液中。將混合物在0℃下攪拌60分鐘及接著在室溫下30分鐘，在此時添加稀釋的NH4Cl溶液及DCM。將有機層分離且在真空中濃縮，以提供成為淺黃色油的標題化合物(150毫克，60%)。以未進一步純化的粗製產物用於後續步驟中。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 4.21(m,2H),3.75-1.84(m,5H),1.29(m,3H),0.90-0.47(m,2H),0.75-0.67(m,2H)。
步驟3：4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-酮。將乙腈/水(9：1，4毫升)中的7-側氧-4-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸乙酯(250毫克，1.27毫莫耳)之溶液在微波照射下加熱至140℃經3小時。在真空中蒸發揮發物以提供成為橘色油的標題化合物(105毫克，66%)。以未進一步純化的粗製產物用於後續步驟中。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.19(m,2H),2.39(m,2H),2.30(s,2H),0.67(m,2H),0.47(m,2H)。
步驟4：7-側氧-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸第三丁酯。將4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-酮(105毫克，0.839毫莫耳)溶解在DCM(5毫升)中。添加TEA(234微升，1.68毫莫耳)、 DMAP(10毫克，0.084毫莫耳)及Boc2O(366毫克，1.68毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌18小時。添加NaHCO3溶液及DCM且將相分離。將有機層濃縮且將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(庚烷/EtOAc，90：10-80：20)，以提供成為無色油的標題化合物(50毫克，26%)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 3.70(t,J=6.0Hz,2H),2.43(t,J=6.0Hz,2H),2.32(s,2H),1.49(s,9H),0.95(m,2H),0.70(m,2H)。
步驟5：7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-4-羧酸第三丁酯。將KHMDS(0.53毫升，0.266毫莫耳，在甲苯中的0.5M溶液)添加至-78℃下在THF(2毫升)中的7-側氧-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸第三丁酯(50毫克，0.222毫莫耳)之溶液中。在-78℃下30分鐘之後，添加三氟甲磺酸酐(56微升，0.333毫莫耳)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘及在0℃下1小時。添加NaHCO3溶液及DCM且將相分離。將有機層在真空中濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(庚烷/EtOAc，9：1)，以提供成為無色油的標題化合物(59毫克，73%)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 5.87(m,1H),4.07(br s,2H),2.35(br s,2H),1.45(s,9H),0.97(br s,2H),0.76(br s,2H)。
步驟6：7-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-4-羧酸第三丁酯。將二噁烷(0.5毫升)中的1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(如實 施例58中所述，52毫克，0.162毫莫耳)、7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-4-羧酸第三丁酯(29毫克，0.081毫莫耳)、Pd(PPh3)4(9.4毫克，0.008毫莫耳)及在水中的K3PO4之2M溶液(0.1毫升，0.203毫莫耳)之溶液在微波照射下以120℃加熱30分鐘。添加NaHCO3溶液及DCM。將有機層濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(庚烷/EtOAc，4：1)，以提供成為固體的標題化合物(22毫克，79%)。LC/MS[M+H]=399。
步驟7：7-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸第三丁酯。將TEA(14微升，0.100毫莫耳)及Pd/C(10.2毫克，0.005毫莫耳，5% w/w)添加至MeOH：EtOAc之混合物(3毫升，2：1)中的7-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-4-羧酸第三丁酯(20毫克，0.050毫莫耳)之溶液中。將混合物在氫氣(1巴)下攪拌5小時。將反應混合物通過以EtOAc溶析之Celite®墊。將過濾物在真空中濃縮，以供給標題化合物。以未進一步純化之粗製產物用於後續步驟中。LC/MS[M+H]=371。
步驟8：7-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸第三丁酯。將3-氰基苯甲醯氯(23毫克，0.138毫莫耳)添加至吡啶(2毫升)中的7-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸第三丁酯(17毫克，0.046毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且接 著在真空中濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(庚烷/EtOAc，1：1-1：3)，以提供成為無色油的標題化合物(12毫克，52%)。LC/MS[M+H]=500。
步驟9：3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將TFA(89微升，1.20毫莫耳)添加至DCM(2毫升)中的7-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸第三丁酯(12毫克，0.024毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時。添加NaHCO3飽和溶液且將混合物以DCM及EtOAc萃取。將合併的有機層以水清洗且接著在真空中濃縮，以提供成為無色油的標題化合物，其以未進一步純化而用於後續步驟中。
步驟10：3-氰基-N-(3-(4-異丁醯基-4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(4-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺溶解在DCM(1毫升)中且冷卻至0℃。添加TEA(7微升，0.048毫莫耳)及異丁醯氯(4微升，0.036毫莫耳)。移開冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌90分鐘。添加1M HCl溶液及DCM。將有機相分離且在真空中濃縮，以提供成為白色固體的標題化合物(經兩個步驟7毫克，62%)。LC/MS[M+H]470；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.34(s,1H),8.25(m,1H),8.19(s,1H),7.84(m,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),6.87(s,1H), 4.59-3.97(m,1H),3.79(s,3H),3.49(m,1H),3.30(m,1H),2.87-2.74(m,1H),2.56(s,3H),2.10-1.91(m,2H),1.54-0.82(m,11H),0.71-0.49(m,2H)。
實施例97 rel-3-氰基-N-(3-((2S,4S,5S)-1-(環戊烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：(3,6-反式)-3,6-二甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。將THF中的NaHMDS之1M溶液(9.7毫升，9.7毫莫耳)添加至-78℃下在THF(30毫升)中的反式-2,5-二甲基-4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯(J.B.Thomas等人之J.Med.Chem.2001,44,972-987)(1.05克，4.62毫莫耳)之溶液中。將混合物攪拌30分鐘，在此時添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(3.5克，9.7毫莫耳)且將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。容許混合物溫熱至室溫。在16小時之後，將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物以氯化銨飽和溶液稀釋且以DCM萃取兩次。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(EtOAc：己烷，2：98-4：96)，以提供標題化合物(1.2克， 72%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.70-5.65(m,1H),4.75-4.66(m,0.5H),4.10-3.80(m,0.5H),3.12-3.10(m,1H),2.45-2.44(m,1H),1.78-1.63(m,1H),1.47(s,2H),1.47(s,9H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟2：4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-(3,6-反式)-3,6-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯。將二噁烷/水(18毫升：2毫升)中的1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(如實施例58中所述，800毫克，2.52毫莫耳)之溶液在室溫下於密封試管中以氮氣脫氣30分鐘。添加(3,6-反式)-3,6-二甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(996毫克，2.78毫莫耳)、K3PO4(1.17克，5.54毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(32毫克，0.02毫莫耳)且將所得溶液脫氣15分鐘。將反應混合物密封且在105℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物以EtOAc濕磨且將獲得的固體濾出。將過濾物以水清洗。將有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮。將粗製產物以矽膠層析術純化(EtOAc：己烷，10：90)，以供給標題化合物(820毫克，82%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.98(s,1H),7.05(s,1H),5.60-5.58(m,1H),4.72-4.51(m,1H),4.20-3.92(m,1H),3.89(s,3H),3.24-3.16(m,1H),2.81(s,3H),2.38-2.37(m,1H),1.51(s,9H),1.24(d,J=6.4Hz,3H),0.99(d, J=6.4Hz,3H)；LC/MS[M+CH3CN]=442。
步驟3：4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,5-反式)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯。將MeOH(50毫升)中的4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-(3,6-反式)-3,6-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(800毫克，1.9毫莫耳)、10%之Pd/C(800毫克)及甲酸銨(1.3克，19.9毫莫耳)之溶液在80℃下加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過Celite®墊過濾且以EtOH清洗。將過濾物濃縮，以提供標題化合物(720毫克，89%)，其以未進一步純化而用於後續步驟中。LC/MS[M+H]=373；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.98-7.86(m,1H),6.74-6.73(m,1H),4.68-4.43(m,1H),4.20-3.92(m,1H),4.12-3.90(m,1H),3.89(s,3H),3.62-3.12(m,3H),2.49(s,3H),2.25-1.98(m,2H),1.48-1.45(m,9H),1.40-1.02(m,3H),0.65(d,J=6.4Hz,3H)。
步驟4：4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,5-反式)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯。將DCM(10毫升)中的3-氰基苯甲醯氯(347毫克，2.1毫莫耳)添加至0℃下在DCM(20毫升)中的4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,5-反式)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(700毫克，1.74毫莫耳)及TEA(0.7毫升，5.22毫莫耳)之溶液中。將反應混合物溫熱至室溫且攪拌3小時。將反應混合物以DCM稀釋且以10%之NaHCO3水溶液萃取。將有機層經無水Na2SO4 乾燥且濃縮，以提供標題化合物(700毫克，80%)，其以未進一步純化而用於下一步驟中。LC/MS[M+H]=502；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.27-8.19(m,3H),7.86-7.84(m,2H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),6.99-6.98(m,0.25H),6.86-6.85(m,0.75H),4.70-4.43(m,1H),3.99-3.85(m,1H),3.82(s,3H),3.70-3.15(m,2H),2.62(s,3H),2.25-1.98(m,3H),1.48-1.47(m,9H),1.39-1.02(m,3H),0.67-0.66(m,3H)。
步驟5：3-氰基-N-(3-(2,5-反式)-(2,5-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將二噁烷中的4M HCl(15毫升)添加至0℃下在MeOH(5毫升)中的4-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,5-反式)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(700毫克，1.39毫莫耳)之溶液中。容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌6小時。將混合物在真空中濃縮且將殘餘物以戊烷清洗，以供給標題化合物(600毫克，99%)。LC/MS[M+H]=402。
步驟6：rel-3-氰基-N-(3-((2S,4S,5S)-1-(環戊烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將TEA(259微升，1.87毫莫耳)添加至0℃下在DCM(5毫升)中的3-氰基-N-(3-(2,5-反式)-(2,5-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(150毫克，0.37毫莫耳)之溶液中且將混合物攪拌10分鐘。添加在DCM(1毫升)中的環戊烷羰醯氯(59毫 克，0.45毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以DCM稀釋且以10%之NaHCO3水溶液清洗。將有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以製備性HPLC純化，以提供成為白色固體的標題化合物(85毫克，46%)。LC/MS[M+H]=498.55；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.40-8.38(m,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.97(t,J=8.0Hz,1H),7.75(t,J=7.6Hz,1H),7.33-7.32(m,0.25H),7.17-7.16(m,0.75H),5.14-5.07(m,0.5H),4.63-4.22(m,1.5H),3.91-2.61(m,7H),3.16-3.06(m,2H),2.63(s,3H),2.30-2.23(m,2H),1.92-1.62(m,6H),1.43-1.08(m,3H),0.73(d,J=6.8Hz,2H),0.64(d,J=6.8,1H)。
實施例98 3-氰基-N-(3-((1R,5S,8r)-3-異丁醯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：(8-反)-[1-(4-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-硝基乙基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯。將4-溴-2-氟吡啶(4.29毫莫耳，0.455毫升)在-78℃下緩慢地添加至THF(4.29毫升)中的二異丙基醯胺鋰(在THF/庚烷/乙苯中 的2M，4.29毫莫耳，2.14毫升)之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌1小時且緩慢地添加在THF(4.29毫升)中的(8-反)-8-[(E)-2-硝基乙烯基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯(如實施例77，步驟5中所述)(1.09克，3.86毫莫耳)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘且接著移開冷卻浴。攪拌混合物，直到其到達室溫為止且接著以NH4Cl飽和溶液(5毫升)淬滅。將水相以DCM(5毫升)萃取數次。將合併的有機層以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。將粗製產物以快速層析術純化(庚烷：AcOEt，100/0-40/60)，以提供成為黃色固體的標題化合物(912毫克，52%)。LC/MS[M-Me+H]=445.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.98(d,J=5.3Hz,1 H),7.45(d,J=5.1Hz,1 H),4.67-4.85(m,2 H),4.04(d,J=14.0Hz,0.5 H),3.81-3.95(m,3 H),3.72(d,J=12.9Hz,0.5 H),2.66-2.96(m,2H),2.11-2.28(m,2H),1.80-2.02(m,2H),1.71(m,2H),1.45(br.s.,9H)。
步驟2：(8-反)-[1-(4-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-硝基乙基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯。將HCl溶液(在二噁烷中的4M，4.97毫升，19.9毫莫耳)在25℃下緩慢地添加至DCM(6.63毫升)中的(8-反)-[1-(4-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-硝基乙基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯(912.0毫克，1.99毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在50℃下攪拌1小時。直接在減壓移除溶劑，以提供標題化合物之鹽酸鹽(785毫克，100%)，將其在高真空下經1小時 乾燥。LC/MS[M+H]=358.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.03(d,J=5.5Hz,1 H),7.62(d,J=5.5Hz,1 H),5.01(dd,J=12.9,4.7Hz,1 H),4.85-4.95(m,2 H),3.98(td,J=10.1,4.7Hz,1 H),3.20-3.29(m,2 H),3.03-3.16(m,2 H),2.54-2.59(m,1 H),2.45-2.51(m,1 H),2.12-2.33(m,2 H),1.82-1.92(m,1 H),1.70-1.82(m,2H)。
步驟3：1-{(8-反)-[1-(4-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-硝基乙基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮。將NaHCO3飽和溶液(18.0毫升)在室溫下添加至DCM(6.63毫升)中的(8-反)-[1-(4-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-硝基乙基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯鹽酸鹽(785毫克，1.99毫莫耳)之溶液中。將混合物劇烈攪拌且緩慢地添加異丁醯氯(230微升，2.19毫莫耳)。在10分鐘之後，將混合物轉移至分液漏斗中且將相分離。將水層以DCM(5毫升)萃取兩次且將合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以提供標題化合物(819毫克，97%之產率)。LC/MS[M+H]=428.0；(注意：複雜的1H NMR，由於旋轉異構物及非鏡像異構物的存在)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.99(d,J=5.1Hz,1 H),7.46(d,J=5.1Hz,1 H),4.69-4.86(m,2 H),4.49(d,J=13.7Hz,0.5 H),4.32(d,J=13.7Hz,0.5 H),3.93(t,J=11.1Hz,1 H),3.81(d,J=12.9Hz,0.5 H),3.64(d,J=11.7Hz.0.5 H),3.21(d,J=11.9Hz,0.5 H),3.08(d,J=12.9Hz,0.5 H),2.66-2.84(m,1.5 H),2.57(d,J=13.3Hz,0.5 H),2.32-2.21(m,2 H),2.03-1.78(m,2 H),1.75- 1.43(m,4 H),1.20-1.02(m,6 H)。
步驟4：1-[(8-反)-(4-溴-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮。將AcOH(1.11毫升，19.4毫莫耳)及鋅粉(1.27克，19.4毫莫耳)在室溫下連續添加至THF(3.87毫升)中的1-{(8-反)-[1-(4-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-硝基乙基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮(819毫克，1.94毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物通過Celite®墊過濾且以DCM沖洗。將過濾物濃縮且將殘餘物以矽膠管柱層析術純化(DCM：MeOH，100/0-85/15)，以供給成為白色粉末的標題化合物(268毫克，37%之產率)，將其立即用於下一步驟中。
步驟5：1-[(8-反)-(4-溴-1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮。在室溫下將一份NaH(在油中的60%，57毫克，1.42毫莫耳)添加至THF(2.36毫升)中的1-[(8-反)-(4-溴-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮(268毫克，0.708毫莫耳)之溶液中，接著添加甲基碘(49微升，0.78毫莫耳)。將反應攪拌2小時，接著以NH4Cl飽和溶液(5毫升)淬滅且以DCM(5毫升)稀釋。將相分離且將水層以DCM(5毫升)萃取兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗製產物以矽膠管柱層析術純化(庚烷：EtOAc，100/0-0/100)，以供給成為無色油的標題化合物(123毫克，44%之產 率)。LC/MS[M+H]=392.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.73(d,J=5.9Hz,1 H),6.68-6.60(m,1 H),4.49-4.41(m,0.6 H),4.39-4.31(m,0.4 H),3.82-3.74(m,0.4 H),3.73-3.65(m,0.6 H),3.47-3.30(m,2 H),3.18(d,J=12.1Hz,0.6 H),3.03-2.74(m,5.4 H),2.69(d,J=12.5Hz,0.6 H),2.52(d,J=13.3Hz,0.4 H),2.38-2.11(m,3 H),1.97-1.74(m,2 H),1.71-1.41(m,2 H),1.21-1.02(m,6 H)。
步驟6：1-[(8-反)-8-(4-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮。在0℃下將三氟乙酸(72微升，0.94毫莫耳)，接著硝酸四甲基銨(128毫克，0.94毫莫耳)及三氟乙酸酐(131微升，0.94毫莫耳)連續添加至DCM(2.08毫升)中的1-[(8-反)-(4-溴-1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮(123毫克，0.313毫莫耳)之溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時及在室溫下3小時。將混合物以NaHCO3飽和溶液中和，直到pH=8為止。將相分離且將水層以DCM(5毫升)萃取三次。將合併的有機層以Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，以供給成為黃色粉末的標題化合物(135毫克，99%之產率)，將其立即用於下一步驟中。
步驟7：1-[(8-反)-8-(4-甲基-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮。在室溫下將二甲基鋅(17.0毫克，0.178毫莫耳)添加至二噁烷(0.475毫升)中的1-[(8-反)-8-(4-溴-1-甲基-5- 硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮(31.0毫克，0.071毫莫耳)之溶液中。接著將反應在微波容器中加熱至80℃經90分鐘且接著冷卻至室溫。接著將混合物以NH4Cl飽和溶液處理，直到pH=6為止。將相分離且將水層以DCM(5毫升)萃取三次。將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗製產物以快速層析術純化(DCM：EtOAc，100/0-0/100)，以提供成為白色粉末的標題化合物(10毫克，38%之產率)。LC/MS[M+H]=372.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.14(d,J=7.0Hz,3 H),1.21(d,J=7.0Hz,3 H),1.21-1.30(m,2 H),1.79(m,2 H),2.57(br.s.,2 H),2.87(spt,J=7.0Hz,1 H),2.88(s,3 H),2.92(d,J=14.0Hz,1 H),3.32(s,1 H),3.41(d,J=11.7Hz,1 H),3.86(m,1 H),4.11(s,3 H),4,53(d,J=12.9Hz,1 H),6.92(s,1 H),8.91(s,1H)。
步驟8：1-[(8-反)-8-(5-胺基-4-甲基-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮。在室溫下將NH4Cl飽和溶液(0.450毫升)添加至甲醇/THF之混合物(1：1，1.73毫升)中的1-[(8-反)-8-(4-甲基-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮(20毫克，0.052毫莫耳)之溶液中，接著添加鋅粉(17毫克，0.259毫莫耳)。將所得灰色混合物在室溫下攪拌10分鐘，通過燒結之塑膠漏斗過濾且將濾餅以DCM及水沖洗。將相分離且將水層以DCM(5毫升)萃取三次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥， 過濾且濃縮，以提供標題化合物(18毫克，90%)，將其立即用於下一步驟中。LC/MS[M+H]=341.2。
步驟9：3-氰基-N-(3-(3-異丁醯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-甲基-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。在室溫下將二異丙基乙胺(DIEA，0.076毫莫耳，13.3微升)及3-氰基苯甲醯氯(10.9毫克，0.066毫莫耳)連續添加至DCM(0.505毫升)中的1-[(8-反)-8-(5-胺基-4-甲基-1-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮(18毫克，0.050毫莫耳)之溶液中。將混合物攪拌30分鐘且接著以NaHCO3飽和溶液(5毫升)淬滅。將相分離且將水層以DCM(5毫升)萃取三次。將合併的有機相以硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以矽膠管柱層析術純化(DCM：EtOAc，0/100-0/100)，得到成為白色粉末的標題化合物(16.5毫克)。LC/MS[M+H]=470.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.58(br.s.,1 H),8.52-8.50(m,2 H),7.87-7.86(m,1 H),7.64-7.73(m,1 H),7.02(br.s.,1 H),4.53-4.51(m,1 H),4.09(br.s.,3 H),3.89-3.88(m,1 H),3.42-3.41(m,1 H),3.39(b.s.,1H),2.92-2.90(m,1 H),2.85-2.80(m,1 H),2.78(s,3 H),2.47-2.57(m,2 H),1.80-1.89(m,2 H),1.64-1.63(m,2 H),1.21-1.20(m,3 H),1.13-1.10(m,3H)。
實施例99
下列實施例99係以類似於實施例98而製得，然而其 於步驟11中使用適當的苯甲酸及於步驟8中使用適當的羧酸。
實施例100 3-氰基-N-(3-((1R*,4S*,5R*)-2-(環戊烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺之製備
步驟1：5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸第三丁酯。將THF(5毫升)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(1.44克，4.05毫莫耳)之溶液添加至驟冷至-78℃之THF(15毫 升)中的5-側氧-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸第三丁酯(760毫克，3.37毫莫耳)之溶液中。將所得混合物溫熱至室溫且經2小時期間攪拌。接著將混合物濃縮，帶入DCM中且將水性NaHCO3添加至此混合物中。將層分離且接著將水層以DCM清洗三次。將合併的有機層在減壓下濃縮且以矽膠層析術純化(庚烷：EtOAc，100：0-90：10)，得到成為無色油的1.07克(89%)標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.60-6.25(m,1H),5.00-4.50(m,1H),3.40-3.25(m,2H),3.00-2.75(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.75-1.65(m,2H),1.55-1.45(m,11H)。
步驟2：5-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸第三丁酯。將1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(如實施例58，步驟1中所製備)(665毫克，2.10毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(161毫克，0.14毫莫耳)、磷酸鉀(891毫克，4.20毫莫耳)及對-二噁烷(10毫升)連續添加至裝有5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸第三丁酯(500毫克，1.40毫莫耳)之微波容器中。接著將混合物以氬氣起泡，容器配備有攪拌棒及密封且在微波中加熱至120℃經30分鐘。在容許冷卻之後，將混合物通過Celite®墊過濾且將該墊以DCM清洗。接著將有機過濾物以1N HCl清洗，接著以水清洗且接著在減壓下濃縮。接著粗製殘餘物以矽膠層析術純化(庚烷：EtOAc，80：20-50：50)，得到成為棕 色固體的398毫克(87%)標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.95(s,1H),7.30-7.10(m,1H),6.55-6.45(m,1H),4.95-4.60(m,1H),3.97(s,3H),3.47-3.40(m,1H),3.39-3.20(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.85(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.80-1.30(m,12H)。
步驟3：5-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸第三丁酯。將甲酸銨(917毫克，14.5毫莫耳)及20%之氫氧化鈀/碳(240毫克)添加至裝有5-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸第三丁酯的微波容器中。將混合物懸浮在乙醇：水(3：1，15毫升)中且加熱至90℃經1小時。接著將混合物通過Celite®墊過濾且將過濾物濃縮，得到449毫克(90%)標題化合物。
步驟4：N-(3-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-3-氰基苯甲醯胺。將3-氰基苯甲醯氯(344毫克，2.08毫莫耳)及吡啶(10毫升)添加至裝有5-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸第三丁酯(514毫克，1.39毫莫耳)的圓底燒瓶中。容許混合物在0℃下攪拌24小時且接著在減壓下濃縮。將粗製殘餘物帶入1N HCl中且以DCM萃取。將有機層濃縮且將粗製殘餘物以矽膠層析術純化(庚烷：EtOAc，50：50)。將濃縮的主要流份以DCM：TFA(9：1，10毫升)處理且容許攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮且以1N NaOH及MeOH處理，直到pH~8為 止。將混合物以DCM萃取且濃縮，得到399毫克(44%)標題化合物。
步驟5：3-氰基-N-(3-(2-(環戊烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺。將環戊醯氯(66.8毫克，0.5毫莫耳)及吡啶(3毫升)添加至裝有N-(3-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-3-氰基苯甲醯胺(100毫克，0.25毫莫耳)的圓底燒瓶中。將混合物在0℃下攪拌1小時且接著在減壓下濃縮。接著將粗製殘餘物帶入1N HCl中且以DCM萃取。將有機層濃縮且將粗製產物以HPLC純化，以提供成為非鏡像異構物之混合物的50毫克(40%)標題化合物。LCMS m/z[M+H]=496.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.40-8.35(m,1H),8.34-8.28(m,1H),8.12(s,1H),8.00-7.95(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.50-7.40(m,1H),4.60-4.15(m,1H),3.95-3.65(m,5H)。
實施例101 藉由TR-FRET的共活化子募集之檢定法
本發明化合物的活性可藉由TR-FRET(經時間解析之螢光共振能量轉移(time-resolved fluorescence resonance energy transfer))檢定法以共活化子募集方式測定。該檢定法通常係建基於表現在大腸桿菌中且以親和性層析術純化之N-端型六個-組胺酸-標籤化之RORC2配位體結合功能域(6-His-RORC2 LBD)與含有負責受體結合之LXXLL共 同功能域的生物素-共活化子肽SRC1-2(生物素-胺基己酸-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2；SEQ ID NO：1)之間的交互作用。此交互作用係藉由添加經銪標記之抗-His抗體(激發337奈米，發射620奈米，其結合至6His)及鏈酶親和素-APC(激發620奈米，發射665奈米，其結合至生物素)來偵測。當受體與共活化子彼此結合，在337奈米下於樣品上閃爍光，則銪發射螢光，由於緊密相鄰而激發APC(FRET)且此信號係在665奈米下測量。由於銪長期持續的螢光發射，所以非特異性短期螢光係自關注之螢光經時間解析(TR)。受體與共活化子肽的交互作用之抑制劑係藉由降低的TR-FRET信號來偵測。
特定言之，在一個實施態樣中，前述檢定法係如以下概述方式進行。檢定法係在黑色的聚苯乙烯，384-槽孔盤上以50.5微升總檢定體積進行。檢定緩衝液含有50mM TRIS-HCL pH 7.5、1mM NaCl、2mM MgCl2、0.5毫克/毫升牛血清白蛋白及5mM二硫蘇糖醇。試劑的最終濃度為6.3nM RORC2 LBD、200nM SRC1-2、50nM鏈酶親和素APC、1nM經銪標記之抗-His抗體及不同濃度的化合物，使得最終的DMSO濃度為1%(v/v)。檢定步驟為：(1)將500微升化合物以100x之最終濃度分配在DMSO中(試驗槽孔)或僅DMSO(無抑制作用的對照槽孔)；及(2)分配50微升包括受體(試驗槽孔)或不包括受體(最大抑制作用的對照槽孔)的其他檢定組份之混合物。
將檢定混合物在室溫下培育3小時且在EnVision 2100 Multilabel讀取機(PerkinElmer Life Sciences)中在激發濾光片320、發射銪濾光片615、發射APC濾光片665、雙色分光鏡D400/D630下讀取。
TR-FRET信號係藉由計算665奈米對615奈米之比來測定且本發明化合物之IC50值(表1)係藉由劑量反應曲線之非線性回歸分析來測定。
與上述檢定法有關的參考文獻包括：Kallen等人之Structure,2002,10,1697-1707；Stehlin等人之EMBO J 2001,20,5822-5831；及Zhou等人之Mol Endocrinol 1998,12,1594-1604。
實施例102 藉由螢光素酶報導子的Gal4-RORC2活性之檢定法
本發明化合物的活性亦可藉由螢光素酶報導子Gal4-RORC2活性檢定法來測定。通常將Neuro2A細胞(鼠類神經胚細胞瘤細胞株，自HPACC獲得，目錄#89121404)以含有Gal4-RORC2 LBD的哺乳類表現載體(pM)及含有螢火蟲螢光素酶(5xGAL4UAS-Luc3)的Gal4-反應報導子基因短暫轉染。Gal4-RORC2 LBD在轉染之Neuro2a細胞中具有組成上的活性，導致在沒有刺激的存在下穩健的螢光素酶反應。在以RORC2抑制劑處理時，轉錄反應降低且反應降低的量值與抑制劑的固有功效有劑量上的依賴關係。
特定言之，生長培養基係由下列者所組成：MEM EBS w/o L-麩醯胺酸、10%(v/v)之FBS、2mM L-麩醯胺酸及1x非必需胺基酸(NEAA)；接種培養基係由下列者所組成：MEM EBS w/o L-麩醯胺酸，w/o酚紅、4%(v/v)之FBS、2mM L-麩醯胺酸、1x NEAA、1%之青黴素(10,000U/毫升)/鏈黴素(10,000微克/毫升)；及檢定培養基係由下列者所組成：MEM EBS w/o L-麩醯胺酸，w/o酚紅、4%(v/v)之FBS、2mM L-麩醯胺酸、1x NEAA、1%之青黴素(10 000U/毫升)/鏈黴素(10 000微克/毫升)。另外，Neuro2A細胞係在37℃及5%之CO2的加濕室中使用標準的組織培養程序於生長培養基中培養。
在檢定的第一天，將細胞接種且轉染。特定言之，將Neuro2A細胞懸浮在接種培養基中且與溶解在OptiMEM I 減少之血清培養基(InVitrogen)中的質體及轉染試劑混合，且接著以40微升/槽孔接種至含有12,500個細胞、17.25毫微克Gal4-Luc3、5.75毫微克無pM載體(‘無受體對照’槽孔)或pM-Gal4RORgamma-LBD及0.11微升Lipofectamine2000的384-槽孔盤(Corning，黑色，透明底部)中。
在檢定的第二天，將細胞以本發明化合物處理。特定言之，處理係在細胞接種及轉染後20-24小時開始。本發明化合物係在384-槽孔聚丙烯盤中以含有0.5%(v/v)之DMSO的檢定培養基以5x最終檢定濃度連續稀釋。將10微升化合物(或在檢定培養基中的0.5%之DMSO，用於‘無化合物的對照’槽孔)從稀釋盤轉移至384-形式細胞盤，使得最終檢定體積為50微升及最終DMSO濃度為0.1%(v/v)，接著在37℃及5%之CO2的保濕室中培育20-24小時。
在檢定的第三天，測量發光且分析結果。特定言之，將10微升SteadyLite Plus試劑(Perkin Elmer)添加至各槽孔中。將細胞盤在暗處於室溫下培育15分鐘，然後在MicroBeta Trilux(Wallac)上讀取發光。所測試之化合物的IC50值係以劑量反應曲線的非線性回歸分析來測定。
與上述檢定法有關的參考文獻包括：Stehlin-Gaon等人之Nature Structural Biology 2003,10,820-825；Wang等人之J Biol Chem.2010,285(7),5013-5025；Kumar等人之Mol Pharmacol.2010,77(2),228-36。
實施例103 從人類Th17細胞的IL-17產生量之檢定法
本發明化合物的活性亦可藉由從人類Th17細胞的IL-17產生量之檢定法來測定。此檢定通常測量由化合物阻擋的IL-17產生量(T輔助17(Th17)細胞之特徵細胞激素(signature cytokine))。將純化之人類CD4+T細胞以抗-CD3+抗-CD28刺激且在各種濃度的化合物不存在或存在下以誘發其分化成Th17之細胞激素混合液(cocktail)培育。在6天之後，以ELISA套組(MSD)測量在細胞培養物上清液中的IL-17A濃度。
人類CD4+T細胞的製備。CD4+T細胞係藉由以下程序的負向選擇而自健康的施予體之棕黃層細胞(buffy coat)(自Massachusetts General Hospital獲得)純化而來：將25毫升血液與1毫升富含Rosette Sep CD4+T細胞之混合液(StemCell Technologies)混合，接著塗覆一層14毫升Ficoll Paque Plus(Amersham GE Healthcare)且隨後在室溫下以1200g離心20分鐘。接著收成Ficoll層，以含有2%(v/v)之胎牛血清的磷酸鹽食鹽水緩衝液清洗且將細胞以含有10%(v/v)之胎牛血清及10%(v/v)之DMSO的RPMI培養基再懸浮，冷凍且保存在LN2中，直到被使用為止。
在檢定的第一天，將含有107 CD4+T細胞之小瓶在37℃之水浴中快速解凍，立即轉移至20毫升X-Vivo 15 培養基(Lonza)中，以300xg旋轉6分鐘，將上清液棄置且將所得沉澱物以106細胞/毫升再懸浮在50毫升新鮮的X-Vivo 15培養基中，接著在組織培養容器中於37℃及5%之CO2的保濕室中儲存隔夜。在含有3%(v/v)之DMSO的X-Vivo15培養基中製備10x最終濃度的本發明化合物之連續稀釋液。
在檢定的第二天，將384-槽孔組織培養盤以50微升/槽孔塗佈上10微克/毫升抗-hCD3(eBioscience)。在37℃下2小時之後，將上清液棄置且將塗佈之盤保存在無菌組織培養通風櫥中。
細胞激素加上抗-CD28混合液係藉由將25毫微克/毫升hIL-6(Peprotech)、5毫微克/毫升hTGFbeta1(Peprotech)、12.5毫微克/毫升IL-1beta(Peprotech)、25毫微克/毫升hIL-21、25毫微克/毫升hIL-23(R&D Systems)及1微克/毫升抗-hCD28(eBioscience)在X-Vivo 15培養基中混合而製得。製備細胞激素加上具有CD4+細胞的抗-CD28混合液，使得混合液稀釋10倍及細胞密度為0.22×106/毫升。將混合物在37℃下培育1小時。
在如上文所述而製備的經抗-hCD3塗佈之盤中以每槽孔配置90微升(20,000個細胞)。
每槽孔添加來自先前製備的化合物盤之10微升10x化合物(最終DMSO=0.3%)，接著在組織培養容器中於37℃及5%之CO2的保濕室中培育6天。
在檢定的第六天，藉由使用384槽孔hIL17 MSD盤 的夾心式ELISA依照製造商的規程測定在10微升上清液中的IL-17A產生量。測量係在相同製造商的Sector Imager 6000中進行。將來自儀器的信號單位使用以已知量的IL-17A之校準曲線轉換成皮克/毫升。試驗化合物的IC50值(表2)係藉由劑量反應曲線之非線性回歸分析來測定。
與上述檢定法有關的參考文獻為：Yang等人之Nature 2008,454,350-352。
實施例104 抑制經超抗原(superantigen)誘發之Th17細胞激素產生量
稱為〝超抗原〞的外毒素為其中最有力的T細胞活化子。超抗原結合至主要組織相容性複合體(major histocompatibilty complex)(MHC)分子的細胞表面，未經細胞內處理。該等係經由T細胞受體刺激T細胞，與抗原特異性無關。因此，細菌超抗原能夠活化大量的CD4+以及CD8+T細胞，與習知的抗原之低的T細胞頻率(cell frequency)成對比。CD4+T細胞可以彼等各自的細胞激素分泌輪廓為基礎而分類成各種子群(Th0、Th1、Th2、Th17)。Th0細胞為在刺激時主要產生IL-2的未定型(uncommitted)之原始前驅體細胞。Th0細胞在活化時可取決於局部的細胞激素環境而分化成Th1、Th2或Th17子群。Th1細胞主要產生Inf-γ；Th2細胞主要產生IL-4、IL-5和IL-13；及Th17細胞主要產生IL-17和IL-22。在典型的免疫反應期間，T輔助細胞子群的分化經數天或更長的時間發生。在小鼠中的超抗原活體內模式中，注射超抗原係在僅6小時之後觸發不同的Th子群之各種細胞激素(亦即IL-2、IL-4、Inf-γ、IL-17)快速的轉錄及轉譯。在超抗原刺激源之前給予動物的RORγt抑制劑可損害Th17細胞激素輪廓，不影響其他的Th子群(Th0、Th1、Th2)之細胞激素輪廓。該模式係使用約8週齡的C57BL/6、Balb/c或C3H/HeJ小鼠，在實驗當天(第0天)，在超抗原注射前1至2小時，以化合物的藥物動力學(PK)輪廓為基 準經口給予化合物。若必要時，在超抗原注射前一天可給予隨意的劑量(第-1天)，以進一步抑制反應。在超抗原注射前1小時，使C57BL/6和Balb/c小鼠經腹膜內以約25毫克/小鼠之D-半乳胺糖致敏化(C3H/HeJ小鼠不需要致敏化)。根據文獻，超抗原通常係經腹膜內給予10微克/小鼠。小鼠係在3小時時犧牲以進行RNA分析或至多6小時時犧牲以進行細胞激素分析。
與上述檢定法有關的參考文獻為：Rajagopalan,G.等人之Physiol Genomics 2009,37,279。
實施例105 咪喹莫特(Imiquimod)檢定法
將市場上取得的5%之咪喹莫特(IMQ)乳膏(3M Pharmaceuticals)連續兩天塗抹在每一實驗小鼠的背部及右耳朵。對照小鼠係以市場上取得的媒劑乳膏以類似方式處理。接著經4天以RORγt抑制劑投予實驗小鼠及以媒劑投予對照小鼠。耳朵厚度係以數位測微器(digital micrometer)(Mitutoyo)於每一天測量。在第5天取得組織(諸如耳朵和脾臟)以進行RNA分析。亦進行耳朵腫脹及血清測量。
說明此檢定法之態樣的參考文獻包括：Van der Fits,L.等人之J.Immunol.2009,182(9),5836-45；Van Belle,A.B.等人之J Immunol.2012,188(1),462-9；Cai,Y.等人之Immunity 2011,35(4),596-610；Fanti,P.A.等人之Int. J.Dermatol.2006,45(12),1464-5；Swindell,W.R.等人之PLoS One 2011,6(4),e18266；及Roller,A.等人之J.Immunol.2012,189(9),4612-20。
實施例106 小鼠皮膚發炎之IL-23注射模式
來自BALB/c小鼠之耳朵分別以在25微升總體積中的150毫微克小鼠重組體IL-23(eBiosciences)或PBS於每隔一天經皮膚內注射。耳朵腫脹係在每一IL-23挑戰前立即使用測微器(Mitutoyo)重複測量三次。在第14天，將小鼠安樂死且收集耳朵以測量細胞激素水平、基因表現水平及組織病理學評估。在研究期間以3-100毫克/公斤之RORC2調節劑或媒劑每天一次經口投予小鼠。另一選擇地，RORC2調節劑係使用標準的調配物(EtOH：丙二醇：二甲基異山梨醇：DMSO，38：30：15：15)以0.1%至5.0%之濃度每天局部塗抹一或兩次。
說明此檢定法之態樣的參考文獻包括：Muramoto,K.等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.2010,335(1),23-31；Fridman,J.S.等人之J.Invest.Dermatol.2011,131(9),1838-1844。
實施例107 1-{(8-反)-[5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮之單 晶X-射線分析
1-{(8-反)-[5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮為實施例56的步驟11之產物。適合於X-射線分析之晶體係自乙酸乙酯再結晶而製得。
數據收集係在室溫下在Bruker APEX繞射儀上進行。術據分析係由ω及ψ掃描所組成。
結構係使用SHELX軟體套件的直接方法以空間群P21/n解析。該結構隨後以全矩陣最小平方法精修。發現所有的非氫原子且使用各向異性位移參數精修。
自傅里葉差異圖(Fourier difference map)發現位於氮上的氫原子且以限制的距離精修。剩餘的氫原子安置在經計算之位置上且容許騎乘於彼等的載體原子上。最終精修包括用於所有氫原子的各向同性位移參數。
最終R-指數為6.6%。最終差異傅里葉揭露無缺失或錯位的電子密度。
圖1為1-{(8-反)-[5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮之ORTEP圖形。有關的晶體、數據收集和精修總結於表3中。原子坐標、鍵長、鍵角、扭轉角及位移參數列示於表4-7中。
軟體及參考文獻：SHELXTL, 5.1版，Bruker AXS, 1997；PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13；MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler和J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 39, 453-457, 2006；OLEX2, Dolomanov, O.V.；Bourhis, L.J.；Gildea, R.J.；Howard, J.A.K.；Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341；R.W.W. Hooft等人之J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96-103；及H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881。
實施例108 (S)-4-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯之單晶X-射線分析
(S)-4-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯為實施例49之步驟1的非所欲掌性產物。適合於X-射線分析(具有0.4 X 0.36×0.48毫米-1尺寸之平板)之晶體係藉由使用偏光顯微鏡而選自主體材料。
將晶體架置在具有礦物油的MiTeGenTM架上且繞射數據(ψ及ω掃描)係在100K下在具有CuKα輻射(λ=1.54178Å)形式之IμS microsource與APEX2 CCD偵測器組合的Bruker-AXS X8 Kappa繞射儀上收集。數據精簡(Data reduction)係以程式SAINT(Bruker(2011).SAINT,Bruker-AXS Inc.,Madison,Wisconsin,USA)進行且以等效 物為基礎之半經驗吸收校正係以程式SADABS(Sheldrick,G.M.,(2009).SADABS,University of Göttingen,Germany)進行。
結構係使用SHELXT軟體套件(Sheldrick,G.M.,(2014).SHELXT,University of Göttingen,Germany)的直接方法以每一不對稱單元具有一個標的分子的空間群P21解析。該結構隨後以使用確立之精修技術(Müller,P.之Crystallography Reviews 2009,15,57-83)的SHELXL(Sheldrick,G.M.之Acta Cryst.2008,A64,112-122)之數據的F2精修。發現所有的非氫原子且使用各向異性位移參數精修。
所有以碳結合之氫原子安置在以幾何方式計算之位置上，且使用騎乘模式同時限制彼等之Uiso至1.2倍與彼等結合之原子的Ueq(對甲基1.5倍)進行精修。在氮上的氫原子配位係自差異傅里葉合成而取得。該等氫原子隨後以N-H距離限制(標的值0.91(2)Å)的輔助同時限制彼等之Uiso至1.2倍對應之氮原子的Ueq進行半自由精修。
圖2為(S)-4-(5-胺基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯之ORTEP圖形。有關的晶體、數據收集及精修總結於表8中。氫鍵參數[Å及°]顯示於表9中。原子坐標、鍵長、鍵角、扭轉角及位移參數列示於表10-13中。顯示異常信號及絕對結構的繞射數據可以信賴度確立。掌性碳原子C10之組態為S。
軟體及參考文獻：SHELXTL, 5.1版，Bruker AXS, 1997；PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13；MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler和J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 39, 453-457, 2006；OLEX2, Dolomanov, O.V.；Bourhis, L.J.；Gildea, R.J.；Howard, J.A.K.；Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341；R.W.W. Hooft等人之J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96-103；及H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881。
併入參考文獻
將本說明書中所提及之所有的公開案、專利及專利申請案併入本文以供參考，猶如每一個別公開案、專利或專利申請案係經特定且單獨指示而以相同程度併入參考。

Claims (37)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物，其中，Y為-CH3或-CF3；X為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN；R1為-CH3或-CH2CH3； W為、、或 ，各者隨意地經一、二、三、四或五個-CH3 取代；及R2為(C1-C6)烷基、(C3-C10)環烷基、苯基、四氫噻吩基、硫雜環丁烷基或二氫茚基，各者隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y 為-CH3。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為-CF3。
  4. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R1為-CH3。
  5. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中W為隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代之
  6. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中W為隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代之
  7. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中W為隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代之
  8. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中W為隨意地經一、二、三、四或五個-CH3取代之
  9. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物， 其中W為。
  10. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物， 其中W為。
  11. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中W為。
  12. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中W為。
  13. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中X為經一、二、三、四或五個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
  14. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中X為經-CN取代及隨意地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
  15. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中X為經-Cl及隨意地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
  16. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物， 其中X為，，
  17. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之(C1-C6)烷基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
  18. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為(C1-C6)烷基。
  19. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物， 其中R2為經(C3-C6)環烷基取代之甲基。
  20. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為經-CF3取代之乙基。
  21. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為經-OH和-CF3取代之乙基。
  22. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之(C3-C10)環烷基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
  23. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為未經取代之(C3-C10)環烷基。
  24. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之苯基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
  25. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之二氫茚基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
  26. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R2為隨意地經一、二、三、四或五個獨立地於每次 出現選自由下列所組成之群組的取代基取代之四氫噻吩基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C10)環烷基。
  27. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物， 其中R2為，，
  28. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列所組成之群組： 及其醫藥上可接受之鹽。
  29. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物為或其醫藥上可接受之鹽。
  30. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物為或其醫藥上可接受之鹽。
  31. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物為或其醫藥上可接受之鹽。
  32. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1-31項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物摻合醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
  33. 一種根據申請專利範圍第32項之醫藥組成物之用途，其係用於製造抑制RORC2之藥劑。
  34. 一種根據申請專利範圍第32項之醫藥組成物之用途，其係用於製造治療免疫性病症或發炎性病症之藥劑。
  35. 一種根據申請專利範圍第1-31項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物，其係用於藥劑中。
  36. 一種根據申請專利範圍第1-31項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物，或根據申請專利範圍第29項之醫藥組成物，其係用於治療或改善經RORC2及/或IL-17媒介之免疫性病症或發炎性病症。
  37. 一種根據申請專利範圍第1-31項中任一項之化 合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物，其係與另一醫藥劑組合使用。
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