CN114591137B - 螺桨烷类衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种制备式(1)的双环[1.1.1]戊烷衍生物的方法，包括以下步骤：
Figure 685870DEST_PATH_IMAGE001
步骤1）：以
Figure 516423DEST_PATH_IMAGE002
为起始原料，形成三环[1.1.1.0]戊烷；步骤2）：将步骤1）中所得三环[1.1.1.0]戊烷与碘代物XICHR发生自由基反应，形成双环[1.1.1]戊烷的碘代物
Figure 634551DEST_PATH_IMAGE003
；步骤3）：将步骤2）所得双环[1.1.1]戊烷的碘代物
Figure 562056DEST_PATH_IMAGE003
，在引发剂的作用下，被还原剂还原成为式（1）的
Figure 356706DEST_PATH_IMAGE004
；其中，R独立选自氢、C1‑6烷基和卤素，X独立选自卤素和C1‑6烷基。

Description

螺桨烷类衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及螺桨烷化合物的有机合成方法技术领域，更具体地，涉及氯甲基螺桨烷的合成方法，该方法能够满足较大规模的合成需要。
背景技术
双环[1.1.1]戊烷衍生物 (BCP) 作为芳香环、叔丁基和乙酰基团替代物，是近年以来药物化学研究热点之一。除了母核部分保持药物活性外，在药代动力学的改善上有较大的优势。双环[1.1.1]戊烷衍生物通常通过[1.1.1]-螺桨烷(三环[1.1.1.0]戊烷（TCP）得到。然而取代双环[1.1.1]戊烷衍生物的合成要求较高，比如金属试剂加热反应或高压汞灯光照反应等。因此，双环[1.1.1]戊烷衍生物的放大合成遇到了诸多困难，限制了双环[1.1.1]戊烷衍生物在药物化学和农业化学领域的广泛应用。
文献报道，对氯甲基双环[1.1.1]戊烷衍生物的合成有合成路线长、收率低和反应条件困难等问题（Journal of the Chemical Society. Perkin transactions II; nb.9; (1991); p. 1329 – 1333；Journal of the American Chemical Society; vol. 116;nb. 17; (1994); p. 7637 - 7641）。
以1,1-二氯甲基双环[1.1.1]戊烷为原料，在低温条件下，加入甲基锂的作用形成氯甲基BCP，其合成路线如下所示（Journal of the American Chemical Society; vol.116; nb. 17; (1994); p. 7637 - 7641）：
Figure 494470DEST_PATH_IMAGE001
该方法步骤复杂，原料不易得，反应条件比较复杂，反应副产物很多，且难以分离。
以双环[1.1.1]戊烷衍生物甲酸为原料，用氢化铝锂在乙醚中处理，得到双环[1.1.1]戊烷甲醇，并用苯甲磺酰氯处理形成双环[1.1.1]戊烷衍生物磺酸酯，该磺酸酯在溴化锂的处理下，形成溴甲基双环[1.1.1]戊烷，其合成路线如下所示（Journal of theChemical Society. Perkin transactions II; nb. 9; (1991); p. 1329 – 1333）：
Figure 904373DEST_PATH_IMAGE002
该方法步骤复杂，原料不易得，反应条件比较复杂，路线较长，且BCP甲酸价格昂贵。
[1.1.1]螺桨烷经自由基途径实现的溴烷基化反应。反应以 fac-Ir(ppy)3作为光催化剂，四丁基溴化铵作为添加剂，乙腈作为溶剂，在30 W 蓝光照射下，得到了多种溴代双环[1.1.1]戊烷衍生物。该方法不足之处是用到了昂贵的铱金属（Ir）试剂且蓝光照射条件不适合工业化大规模生产等（有机化学，2020年040卷010期，页码3431 - 3438）。
因此，本领域需要一种新的合成卤代甲基螺桨烷衍生物的方法，以弥补现有技术中合成的方法的不足之处。
发明内容
为了解决现有合成工艺条件不够温和、收率低、制备困难和后处理复杂等问题，本发明提供一种卤代甲基螺桨烷衍生物（卤代甲基双环[1.1.1]戊烷衍生物）的合成方法，该方法以溴代物和烷基金属盐（例如甲基锂）为起始原料，反应后得到[1.1.1]-螺桨烷(三环[1.1.1.0]戊烷)，然后加入廉价的碘代物，经过简单后处理，结晶出白色固体后，用还原剂进行还原得到目标化合物的方法。该方法无需使用光照条件、无需使用昂贵的金属催化剂、高产率和比较容易实现工业化的氯甲基螺桨烷衍生物。
本发明提供了一种制备式(1)的双环[1.1.1]戊烷衍生物的方法，包括以下步骤：
Figure 686384DEST_PATH_IMAGE003
步骤1）： 以
Figure 402667DEST_PATH_IMAGE004
为起始原料，形成三环[1.1.1.0]戊烷([1.1.1]-螺桨烷)；
步骤2）：将步骤1）中所得三环[1.1.1.0]戊烷([1.1.1]-螺桨烷)与碘代物XICHR发生自由基反应，形成双环[1.1.1]戊烷的碘代物
Figure 738971DEST_PATH_IMAGE005
；
步骤3）： 将步骤2）所得双环[1.1.1]戊烷的碘代物
Figure 526798DEST_PATH_IMAGE005
，在引发剂的作用下，被还原剂还原成为
Figure 287950DEST_PATH_IMAGE006
；
其中，R独立选自氢、C1-6烷基和卤素，X独立选自卤素和C1-6烷基。
具体实施方式
除特别指明外，下列定义用于说明和定义在本文中用于描述本发明时使用的各种术语的意义和范围。
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其它等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
本发明提供了一种制备式(1)的双环[1.1.1]戊烷衍生物的制备方法，包括以下步骤：
Figure 299768DEST_PATH_IMAGE003
步骤1）： 以
Figure 264313DEST_PATH_IMAGE004
为起始原料，形成三环[1.1.1.0]戊烷([1.1.1]-螺桨烷)；
步骤2）：将步骤1）中所得三环[1.1.1.0]戊烷([1.1.1]-螺桨烷)与碘代物XICHR发生自由基反应，形成双环[1.1.1]戊烷的碘代物
Figure 590252DEST_PATH_IMAGE005
；
步骤3）： 将步骤2）所得双环[1.1.1]戊烷的碘代物
Figure 346855DEST_PATH_IMAGE005
，在引发剂的作用下，被还原剂还原成为
Figure 155674DEST_PATH_IMAGE006
；
其中，R独立选自氢、C1-6烷基和卤素，X独立选自卤素和C1-6烷基。
优选地，R独立选自氢、甲基和Cl，X独立选自Cl和甲基；更优选地，R独立选自氢，X独立选自Cl。
所述步骤1）中使用的溶剂为醚类溶剂、烃类溶剂或其组合。优选地，所述步骤1）中使用的醚类溶剂或烃类溶剂为叔丁基甲醚、乙醚、二甲氧基乙醚、正戊烷、正己烷或其组合。
所述步骤1）中使用的反应试剂为烷基金属盐，优选为C1-6烷基碱金属盐或C1-6烷基碱土金属盐，更优选为C1-6烷基锂盐，更进一步优选甲基锂，最优选为甲基锂的二乙氧基甲烷溶液。
所述步骤1）可以在-78 oC～-10 oC，优选-45 oC～-15oC或-30oC～-15oC的温度下进行。
所述步骤1）的反应时间为3～8小时。
所述步骤2）中使用的溶剂为醚类溶剂、烃类溶剂或其组合。优选地，所述步骤2）中使用的醚类溶剂或烃类溶剂为叔丁基甲醚、乙醚、二甲氧基乙醚、正戊烷、正己烷或其组合。
所述步骤2）可以在0 oC～50 oC，优选10 oC～50 oC，更优选20 oC～30 oC的温度下进行。
所述步骤2）的反应时间为8～48小时。
所述步骤3）中引发剂为自由基引发剂。优选地，所述步骤3）中的引发剂为偶氮类引发剂、过氧类引发剂或其组合，更优选地，所述引发剂为偶氮二异丁腈（AIBN）、过氧化二苯甲酰（BPO）或其组合。
所述步骤3）中的还原剂为自由基还原剂，优选为含Sn或Si化合物。优选地，所述步骤3）中的自由基还原剂为三取代基锡氢还原剂、三取代基硅氢还原剂或其组合，优选三(C1-6烷基)锡氢、三(C1-6烷基)硅氢、三(C1-6烷基)硅硅氢或其组合，包括并不限于(n-Bu)3SnH、Me3SnH、Me3SiH、Et3SiH、(Me3Si)SiH或其组合。
所述步骤3）可以在60 oC～110 oC，优选70 oC～100 oC的温度下进行。
所述步骤3）中使用或不使用溶剂。如果使用溶剂的话，所用的溶剂可以为四氢呋喃、N、N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氧六环或其组合。
所述步骤3）的反应时间可以为0.25～8小时。
所述步骤1）和所述步骤2）可以分两步进行，也可以在一步中进行（也称为一锅法）。
采用上述合成工艺合成得到的氯甲烷BCP，能够达到99%以上的纯度，并且产品的收率高，最高达到80%以上。同时反应只需要常规条件，不用高压汞灯光照或蓝光光照反应，反应条件温和，对所采用的反应器的要求也较低，经济效益好，反应副产物少，后处理简单，生产成本较低，便于工业化生产。
应理解，本发明详述的上述实施方式以及下面实施例仅用于本发明而不用于限制本发明的范围，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。上述实施例中具体的参数等也仅是适合范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围选择，而非要限定于下文实施例中的具体数值和具体步骤。
实施例
1-（氯甲基）双环[1.1.1]戊烷的合成路线如下：
Figure 669832DEST_PATH_IMAGE007
以下的A部分涉及 1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)的合成，B部分涉及1-（氯甲基）双环[1.1.1]戊烷(化合物6)的合成。
A. 1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)的合成
Figure 596199DEST_PATH_IMAGE008
实施例1：甲基叔丁基醚分步法
三环[1.1.1.0]戊烷(TCP) (化合物3)的制备
5L干燥的三口瓶，加入原料化合物2（320 g，1.09 mol），Ar气保护，双排针加入CaH2干燥的甲基叔丁基醚1.2L，搅拌至溶解澄清，干冰+异丙醇降温至内温-45 oC～-15oC，双排针滴加甲基锂溶液（800 mL，2.4 mol，二乙氧基甲烷溶液，3M），滴加过程大于1小时，然后冰水浴反应2h。将产物的甲基叔丁基醚-二乙氧基甲烷溶液蒸出到接收瓶中，接收瓶用异丙醇干冰浴降温,得到2.5L含有TCP(化合物3)的甲基叔丁基醚-二乙氧基甲烷溶液。
1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)的制备
在含有TCP (化合物3)的甲基叔丁基醚-二乙氧基甲烷溶液（2.5 L）中加入CH2ClI（195 g，1.1 mol），室温下避光搅拌48小时，旋干，得到浅黄色固体。加入正庚烷200mL，搅拌溶解，然后降温至-20 oC～-15oC，析出固体，抽滤，滤饼用少量冷石油醚洗一次，滤饼在室温下晾干，得到1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷（化合物5）227 g，为类白色松散固体，两步收率为85%。1H NMR (400MHz, CDCl3) = 3.53 (s, 2 H), 2.30 (s, 6 H)。
实施例2：乙醚分步法
三环[1.1.1.0]戊烷(TCP) (化合物3)的制备
250 mL干燥的三口瓶，加入化合物原料2（20 g，67.4 mmol），Ar气保护，双排针加入干燥的乙醚80 mL，干冰+异丙醇降温至内温-45 oC～-15oC，双排针滴加甲基锂溶液（54mL，2.4 mol，二乙氧基甲烷溶液，3M），滴加过程大于1小时，然后冰水浴反应2小时。将产物的乙醚-二乙氧基甲烷溶液蒸出到接收瓶中，接收瓶用异丙醇干冰浴降温。得到120 mL含有TCP (化合物3)的乙醚-二乙氧基甲烷溶液。
1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)的制备
在含有TCP (化合物3)的乙醚-二乙氧基甲烷溶液（120 mL）中加入CH2ClI（12.2g，67.8 mmol），室温下避光搅拌48小时，旋干，浅黄色固体。加入正庚烷10 mL，搅拌溶解，然后降温至-20 oC～-15oC，析出固体，抽滤，滤饼用少量冷正庚烷洗一次，滤饼在室温下晾干，得到1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)12.9 g，为类白色松散固体，两步收率为79%。1H NMR (400MHz, CDCl3) = 3.53 (s, 2 H), 2.30 (s, 6 H)。
实施例3：正戊烷分步法
三环[1.1.1.0]戊烷(TCP) (化合物3)的制备
250 mL干燥的三口瓶，加入原料化合物2（20 g，67.4 mmol），Ar气保护，双排针加入干燥的正戊烷80 mL，干冰+异丙醇降温至内温-45 oC～-15oC，双排针滴加甲基锂溶液（54mL，2.4 mol，二乙氧基甲烷溶液，3M），滴加过程大于1小时，然后冰水浴反应2小时。将产物的正戊烷-二乙氧基甲烷溶液蒸出到接收瓶中，接收瓶用异丙醇干冰浴降温。得到125 mL含有TCP (化合物3)的正戊烷-二乙氧基甲烷溶液。
1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)的制备
在含有TCP (化合物3)的正戊烷-二乙氧基甲烷溶液（125 mL）中加入CH2ClI（12.2g，67.8 mmol），室温下避光搅拌48小时，旋干，浅黄色固体。加入正庚烷10 mL，搅拌溶解，然后降温至-20 oC～-15oC，析出固体，抽滤，滤饼用少量冷正庚烷洗一次，滤饼在室温下晾干，得到1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)13.56 g，为类白色松散固体，两步收率为85%。1H NMR (400MHz, CDCl3) = 3.53 (s, 2 H), 2.30 (s, 6 H)。
实施例4 甲基叔丁基醚一锅法制备1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)
250 mL干燥的三口瓶，加入原料化合物2（10 g，34 mmol），Ar气保护，双排针加入CaH2干燥的甲基叔丁基醚30 mL，搅拌至溶解澄清，干冰+异丙醇降温至内温-20 oC～-15oC，双排针滴加甲基锂溶液（22.7 mL，68 mmol，二乙氧基甲烷溶液，3M），滴加过程大于1小时，然后冰水浴反应2小时。往反应液中加入CH2ClI（118 g，102 mol），室温下避光搅拌48小时，反应混合物水洗（50 mL x 1）,无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干得 1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)7.01g, 收率为85%。1H NMR (400MHz, CDCl3) = 3.53 (s, 2 H),2.30 (s, 6 H)。
实施例5 乙醚一锅法制备1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)
250 mL干燥的三口瓶，加入原料化合物2（10 g，34 mmol），Ar气保护，双排针加入CaH2干燥的乙醚30 mL，搅拌至溶解澄清，干冰+异丙醇降温至内温-20 oC oC～-15oC，双排针滴加甲基锂溶液（22.7 mL，68 mmol，二乙氧基甲烷溶液，3M），滴加过程大于1小时，然后冰水浴反应2小时。往反应液中加入CH2ClI（118 g，102 mol），室温下避光搅拌48小时，反应混合物水洗（50 mL x 1）,无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干得标题化合物 (化合物5)6.76g，收率为82%。1H NMR (400MHz, CDCl3) = 3.53 (s, 2 H), 2.30 (s, 6 H)。
实施例6 正戊烷一锅法制备1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷 (化合物5)
250 mL干燥的三口瓶，加入原料化合物2（10 g，34 mmol），Ar气保护，双排针加入CaH2干燥的正戊烷30 mL，搅拌至溶解澄清，干冰+异丙醇降温至内温-20 oC～-15oC，双排针滴加甲基锂溶液（22.7 mL，68 mmol，二乙氧基甲烷溶液，3M），滴加过程大于1小时，然后冰水浴反应2小时。往反应液中加入CH2ClI（118 g，102 mol），室温下避光搅拌48小时，反应混合物水洗（50 mL x 1）,无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干得1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)6.43 g，收率为78%。1H NMR (400MHz, CDCl3) = 3.53 (s, 2 H),2.30 (s, 6 H)。
B. 1-（氯甲基）双环[1.1.1]戊烷(化合物6)的合成
Figure 82675DEST_PATH_IMAGE009
实施例7 AIBN引发条件下1-（氯甲基）双环[1.1.1]戊烷(化合物6)的制备
1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)（6g，25mmol）加入单口瓶中，加冷凝管，在75oC下，将n-Bu3SnH（12.2g，37.5mmol，1.5eq）和偶氮二异丁腈（AIBN）（100mg,0.61mmol）加入，加完后继续加热20分钟，然后冷至室温，将产物蒸出，得无色液体 2.47 g，收率为85%。1H NMR (400MHz, CDCl3) = 3.35 (s, 2 H), 2.39 (s, 1 H), 1.64 (s, 6H)。
实施例8 BPO引发条件下1-（氯甲基）双环[1.1.1]戊烷(化合物6)的制备
1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)（6g，25mmol）加入单口瓶中，加冷凝管，在90oC下，将n-Bu3SnH（12.2g，37.5mmol，1.5eq）和过氧化二苯甲酰（BPO）（148mg,0.61mmol）加入，加完后继续加热20分钟，然后冷至室温，将产物蒸出，得无色液体2.22 g，收率为76%。1H NMR (400MHz, CDCl3) = 3.35 (s, 2 H), 2.39 (s, 1 H), 1.64 (s, 6H)。
实施例9 硅烷还原条件下1-（氯甲基）双环[1.1.1]戊烷(化合物6)的制备
1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)（6g，25mmol）加入单口瓶中，加冷凝管，在75oC下，将Et3SiH（4.36g，37.5mmol，1.5eq）和AIBN（100mg, 0.61mmol）加入，加完后继续加热20分钟，然后冷至室温，将产物蒸出，得无色液体2.04 g，收率为70%。1H NMR(400MHz, CDCl3) = 3.35 (s, 2 H), 2.39 (s, 1 H), 1.64 (s, 6 H)。
实施例10 1-（氯甲基）双环[1.1.1]戊烷(化合物6)DMF溶液的制备
1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)（50g，0.2mol）加入500mL三口瓶中，加冷凝管和Ar气保护，加入DMF（250mL）溶解，加热至外温75oC，将n-Bu3SiH（90 g，0.3mol，1.5eq）和AIBN（656mg，4mmol，0.02eq）同时缓慢滴加，滴完后继续加热20分钟，然后冷至室温，将产物和反应液蒸出，可以得到含有产物的DMF溶液约250mL。根据核磁内标法测算产率为94.8%（核磁二乙二醇二甲醚内标法）。1H NMR (400MHz, CDCl3) = 3.35 (s, 2 H), 2.39(s, 1 H), 1.64 (s, 6 H)。
实施例11 1-（氯甲基）双环[1.1.1]戊烷(化合物6)THF溶液的制备
1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)（10g，41.2mmol）加入250 mL三口瓶中，加冷凝管和Ar气保护，加入THF（100mL）溶解，加热至外温75oC，将n-Bu3SiH（17.9g，61.9mmol，1.5eq）和AIBN（203mg，1.24mmol）同时缓慢滴加，滴完后继续加热20分钟，然后冷至室温，将产物和反应液蒸出，可以得到含有产物的THF溶液约85mL。根据核磁内标法测算产率为73%（核磁二乙二醇二甲醚内标法）。
实施例12 1-（氯甲基）双环[1.1.1]戊烷(化合物6)乙腈溶液的制备
1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)（10g，41.2mmol）加入250mL三口瓶中，加冷凝管和Ar气保护，加入乙腈（100mL）溶解，加热至外温75oC，将n-Bu3SiH（17.9g，61.9mmol，1.5eq）和AIBN（203mg，1.24mmol）同时缓慢滴加，滴完后继续加热20分钟，然后冷至室温，将产物和反应液蒸出，可以得到含有产物的乙腈溶液约90 mL。根据核磁内标法测算产率为80%（核磁二乙二醇二甲醚内标法）。
实施例13 1-（氯甲基）双环[1.1.1]戊烷(化合物6)二氧六环溶液的制备
1-（氯甲基）-3-碘双环[1.1.1]戊烷(化合物5)（10g，41.2mmol）加入250mL三口瓶中，加冷凝管和Ar气保护，加入二氧六环（100mL）溶解，加热至外温75oC，将n-Bu3SiH（17.9g，61.9mmol，1.5eq）和AIBN（203mg，1.24mmol）同时缓慢滴加，滴完后继续加热20分钟，然后冷至室温，将产物和反应液蒸出，可以得到含有产物的二氧六环溶液约90mL。根据核磁内标法测算产率为74%（核磁二乙二醇二甲醚内标法）。
综上所述，与现有的双环[1.1.1]戊烷衍生物的合成工艺相比，本发明的方法具有生产效率高、条件温和、原料易得、避免光照反应和后处理简单且收率高等优点，适合双环[1.1.1]戊烷衍生物的工业化生产。

Claims (6)

1.一种制备式(1)的双环[1.1.1]戊烷衍生物的方法，包括以下步骤：
Figure FDA0003730522380000011
步骤1)：以
Figure FDA0003730522380000012
为起始原料，形成三环[1.1.1.0]戊烷；
步骤2)：将步骤1)中所得三环[1.1.1.0]戊烷与碘代物XICHR发生自由基反应，形成双环[1.1.1]戊烷的碘代物
Figure FDA0003730522380000013
步骤3)：将步骤2)所得双环[1.1.1]戊烷的碘代物
Figure FDA0003730522380000014
在引发剂的作用下，被还原剂还原成为式(1)的
Figure FDA0003730522380000015
其中，R独立选自氢、C1-6烷基和卤素，X独立选自卤素和C1-6烷基；
其中，所述步骤3)中的还原剂为三(C1-6烷基)硅氢；
所述步骤3)中引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰或其组合；
所述步骤3)中使用溶剂,所用的溶剂选自四氢呋喃、N、N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氧六环或其组合。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)和/或步骤2)中使用的溶剂为醚类溶剂、烃类溶剂或其组合,所述醚类溶剂或烃类溶剂为叔丁基甲醚、乙醚、二甲氧基乙醚、正戊烷、正己烷或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中使用的反应试剂为C1-6烷基碱金属盐。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)在-78℃～-10℃的温度下进行。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)在0℃～50℃的温度下进行。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)和所述步骤2)分两步进行或在一步中进行。
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