CN116041245A - 一种4-(二氟甲氧基)-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑(二氟甲氧基)‑1H‑吲哚‑2‑羧酸的制备方法，包括：采用2‑溴‑6‑氟苯甲醛作为反应原料，在碱、铱催化剂、添加剂存在下与二氟溴甲基三甲基硅烷进行二氟甲基化得到2‑溴‑6‑(二氟甲氧基)苯甲醛，再与异氰基乙酸乙酯在碱及碘化亚铜作用下，关吲哚环得到4‑(二氟甲氧基)‑1H‑吲哚‑2‑羧酸乙酯，再经碱水解得到目标化合物4‑(二氟甲氧基)‑1H‑吲哚‑2‑羧酸。本发明中采用一锅法实现了卤原子到二氟甲氧基的基团转变，简化反应操作，提高反应收率，缩短反应步骤，所用试剂低毒易得，避免危险试剂如叠氮乙酸乙酯的使用，有效避免反应过程中存在的潜在安全隐患，适宜放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成中间体领域，具体涉及一种4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法。
背景技术
含氟类化合物由于自身的原子特性，拥有较为理想的脂溶性和疏水性，近年来被大量用于医药、农药等活性分子的开发组装中，并有进一步提高的趋势。其中二氟甲氧基团的生物活性尤为受到关注，其已被多次引入农药活性分子的修饰中，表现出优异的药效活性，更为重要的是该类化合物已出现在多种候选药物的分子中，目前已报道含有二氟甲氧基的吲哚杂环类化合物可作为关键中间体合成治疗冠状病毒、皮瘤病毒和诺如病毒感染等的药物(WO2021252491 A1)，市场应用前景巨大。4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸作为二氟甲氧基吲哚类杂环化合物中的一种，其同样拥有巨大的应用前景，对其理想合成路线进行探究，不仅可促进该类化合物在医药、农药领域的发展，而且还可进一步提高高效药物的开发效率。
现有技术中，4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备未见文献报道，其类似化合物6-氯-4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备可采用以下合成路线进行：
该路线采用化合物A 4-氯-2-氟苯甲基酯作为原料，经水解得到化合物B 4-氯-2-羟基苯甲醛，化合物B在低温下与(溴二氟甲基)膦酸二乙酯进行二氟甲氧基化，得到化合物C 4-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲醛，化合物C再与叠氮乙酸乙酯进行反应，得到化合物D 6-氯-4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，化合物D再经水解得到目标化合物6-氯-4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(WO2018210988 A1，WO2021252491 A1)。
上述路线在对化合物进行广泛合成过程中，存在一定的弊端。首先，步骤2不仅需在-25℃下进行，操作存在诸多不便，而且反应收率的提高空间也较大，仅62％；其次，步骤3中采用叠氮乙酸乙酯作为关环试剂，该试剂属极不稳定的易爆试剂，无论是工艺生产还是实验室内少量化合物的制备都存在较大的安全隐患；再次，该路线反应操作繁琐，反应步骤冗长，不是4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的理想制备路线。
发明内容
本发明针对现有技术中4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备路线空缺，以及类似化合物制备路线存在操作繁琐、步骤冗长、所用试剂安全隐患高、反应收率低等问题，提出一种4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，操作简便，步骤简短，所用试剂及原料安全稳定，反应收率理想。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其技术路线如下式所示：
包括以下步骤：
步骤1：将化合物1溶于有机溶剂1中，加入碱1的水溶液，搅拌0.5～2h，氮气保护下加入催化剂、添加剂以及二氟溴甲基三甲基硅烷，升温至30～150℃反应1～24h；得到化合物2；
步骤2：将化合物2加入有机溶剂2中，加入异氰基乙酸乙酯、碘化亚铜和碱2，氮气保护下，升温至60～120℃反应5～20h，得到化合物3；
步骤3：将化合物3加入有机溶剂3中，加入水以及碱3，室温反应3～24h，用酸液调节反应液pH＝2～3，得到目标化合物4。
进一步，反应步骤可描述为：
步骤a1：将化合物1溶于有机溶剂1中，控温-5～5℃，加入碱的水溶液，搅拌0.5～2h，而后加入催化剂、添加剂以及二氟溴甲基三甲基硅烷，加毕，升温至30～150℃反应1～24h；冲入冰水中，分液所得水相用二氯甲烷萃取，合并有机相、干燥、减压脱溶，再经纯化得到化合物2；
步骤a2：将化合物2加入有机溶剂2中，加入异氰基乙酸乙酯、以及碘化亚铜、碱2中，氮气保护下，升温至60～120℃反应5～20h，冲入冰水中，用二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏后，经纯化得到化合物3；
步骤a3：将化合物3加入有机溶剂3中，加入水以及碱3，室温反应3～24h，用酸液调节反应液pH＝2～3，过滤，得到目标化合物4。
进一步的，步骤1中，所述有机溶剂1选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种。
进一步的，步骤1中，所述碱1选自氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或多种。
进一步的，步骤1中，所述碱1的水溶液可以为20％的碱1的水溶液。
进一步的，步骤1中，所述催化剂选自三氯化铱、碳酸铱中的一种或多种。
进一步的，步骤1中，所述添加剂选自溴化铜和/或氯化铜。
进一步的，步骤1中，所述化合物1、碱1、催化剂、添加剂和二氟溴甲基三甲基硅烷的摩尔比为1:(2～5):(0.01～0.1):(0.1～0.3):(1～2)，优选1:5:0.05:0.3:2。
进一步的，步骤1中，所述化合物1与有机溶剂1的质量体积比为1:5～15g/mL。
进一步的，步骤1中，反应温度优选80℃。
进一步的，步骤1中，反应时间优选8h。
进一步的，步骤2中，所述有机溶剂2选自二甲亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
进一步的，步骤2中，所述碱2选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
进一步的，步骤2中，所述化合物2、异氰基乙酸乙酯、碘化亚铜和碱2的摩尔比为1:(1～2.5):(0.1～0.25):(1～2.5)，优选1:1.5:0.15:1.5。
进一步的，步骤2中，所述化合物2与有机溶剂2的质量体积比为1:5～15g/mL。
进一步的，步骤2中，反应温度优选90℃。
进一步的，步骤2中，反应时间优选12h。
进一步的，步骤3中，所述碱3选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铝、碳中的一种或多种。
进一步的，步骤3中，所述有机溶剂3选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
进一步的，步骤3中，所述酸液优选5mol/L的盐酸溶液。
进一步的，步骤3中，所述化合物3与有机溶剂3的质量体积比为1：2～5g/mL。
进一步的，步骤3中，所述化合物3与水的质量体积比为1：1.5～3g/mL。
进一步的，步骤3中，反应时间优选12h。
与现有技术相比，本发明中4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法具有如下有益效果：
1、在本发明所提供的反应体系中，实现了一锅法将卤原子直接转变成二氟甲氧基的基团转变，不仅简化了反应操作、提高了反应收率，还将现有技术中的四步反应简化成了三步，缩短了反应步骤。
2、所用试剂低毒易得，避免危险试剂如叠氮乙酸乙酯的使用，有效避免了反应过程中存在的潜在安全隐患。
3、反应过程中不存在操作存在诸多不便的超低温条件，提高了反应的可操作性。
4、整个合成路线重复率高，是可进行工业化放大生产的潜在路线，可为类似化合物的制备提供可靠参考。
附图说明
图1是实施例中4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成技术路线示意图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其技术路线和步骤如下：
步骤1
将50g化合物1加入500mL的二氯甲烷中，0℃下加340mL 20％的KOH水溶液，保温搅拌1h，氮气保护下，加入3.64g三氯化铱、10.49g溴化铜，而后将100g二氟溴甲基三甲基硅烷滴加入体系，升至80℃反应8h，冲入400mL冰水中，分液，所得水相用600mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液拌样，石油醚与乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)作为洗脱进行柱层析纯化，得53.73g的化合物2，收率：82.6％，纯度97.2％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(t,J＝8.2Hz,1H),7.24(s,1H),6.60(t,J＝73.4Hz,1H).
步骤2
将30g化合物2加入250mL的二甲亚砜中，加20.11g异氰基乙酸乙酯，加3.35g的碘化亚铜，加57.35g碳酸铯，氮气保护下，90℃反应12h。冲200mL冰水，600mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液拌样，石油醚和乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)作为洗脱剂进行柱层析纯化，得25.4g的化合物5，收率：83.02％，纯度96.9％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.27(d,J＝6.4Hz,2H),6.86(d,J＝7.1Hz,1H),6.66(t,J＝74.1Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3
将25.45g化合物3加入90mL的THF中，加45mL水，加6.14g一水合氢氧化锂，室温搅拌反应12h，用20mL 5N盐酸调节反应液pH＝3，过滤，将滤饼用50mL乙酸乙酯溶解，再经减压蒸馏脱溶除水，得20.1g的化合物4，收率：90.2％，纯度98.5％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.12(s,1H),12.08(s,1H),7.35(dd,J＝41.0,38.8Hz,2H),7.23(dd,J＝21.6,13.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H).
为进一步获得步骤1中各反应条件对反应的影响，实施例2-9及对比例1采用不同反应条件探究了各反应条件对反应的影响(表1)，除变量外，其他步骤与实施例1相同。
表1
由表1，对比实施例1、2、3以及实施例7，氢氧化钾对反应的促进作用优于氢氧化钠、叔丁醇钠，进一步的，其5eq的用量较为适宜；对比实施例1、4，二氯甲烷作溶剂优于乙酸乙酯；对比实施例1、5，三氯化铱较碳酸铱的催化效果更佳，进一步由对比例1可知，无催化剂时，无法得到产物，说明催化剂在本反应中的不可或缺；由实施例8可知催化剂的用量为0.05eq时较为适宜；对比实施例1、6，溴化铜作添加剂时，反应效果优于氯化铜；由实施例9可知，添加剂的用量为0.3更为适宜。
实施例10
步骤1
将25g化合物1加入250mL的二氯甲烷中，0℃下加170mL 20％的KOH水溶液，保温搅拌1h，氮气保护下，加入1.8g三氯化铱、3.7g氯化铜，而后将50g二氟溴甲基三甲基硅烷滴加入体系，升至80℃反应8h，冲入200mL冰水中，分液，所得水相用300mL二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液拌样，石油醚与乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)作为洗脱进行柱层析纯化，得22.46g的化合物2，收率：70.98％，纯度97.7％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(t,J＝8.2Hz,1H),7.24(s,1H),6.60(t,J＝73.4Hz,1H).
步骤2
将20g化合物2加入167mL的二甲亚砜中，加8.94g异氰基乙酸乙酯，加2.23g的碘化亚铜，加38.23g碳酸铯，氮气保护下，90℃反应12h。冲130mL冰水，400mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液拌样，石油醚和乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)作为洗脱剂进行柱层析纯化，得14.29g的化合物5，收率：69.77％，纯度96.5％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.27(d,J＝6.4Hz,2H),6.86(d,J＝7.1Hz,1H),6.66(t,J＝74.1Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3
将14.29g化合物3加入50mL的乙腈中，加25mL水，加3.38g一水合氢氧化锂，室温搅拌反应12h，用11mL 5N盐酸调节反应液pH＝3，过滤，将滤饼用28mL乙酸乙酯溶解，再经减压蒸馏脱溶除水，得11.1g的化合物4，收率：85.6％，纯度98.1％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.12(s,1H),12.08(s,1H),7.35(dd,J＝41.0,38.8Hz,2H),7.23(dd,J＝21.6,13.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H).
为进一步获得步骤2中各反应条件对反应的影响，实施例10-17采用不同反应条件探究了各反应条件对反应的影响(表2)，除变量外，其他步骤与实施例1相同。
表2
由表2，对比实施例1、10、11，异氰基乙酸乙酯的用量为1.5eq较为适宜；对比实施例1、12、13可知，二甲亚砜对反应的促进作用优于乙腈以及N,N-二甲基甲酰胺；对比实施例1、14、15，碳酸铯的反应效果优于碳酸钾、碳酸钠，又由实施例16、17可知，其用量为1.5eq更为适宜，在此基础上增加或减少其用量都将时反应收率降低。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，合成路线如下式所示：
包括以下步骤：
步骤1：将化合物1溶于有机溶剂1中，加入碱1的水溶液，搅拌0.5～2h，氮气保护下加入催化剂、添加剂以及二氟溴甲基三甲基硅烷，升温至30～150℃反应1～24h；得到化合物2；
步骤2：将化合物2加入有机溶剂2中，加入异氰基乙酸乙酯、碘化亚铜和碱2，氮气保护下，升温至60～120℃反应5～20h，得到化合物3；
步骤3：将化合物3加入有机溶剂3中，加入水以及碱3，室温反应3～24h，用酸液调节反应液pH＝2～3，得到目标化合物4。
2.根据权利要求1所述4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a1：将化合物1溶于有机溶剂1中，控温-5～5℃，加入碱的水溶液，搅拌0.5～2h，而后加入催化剂、添加剂以及二氟溴甲基三甲基硅烷，加毕，升温至30～150℃反应1～24h，冲入冰水中，分液所得水相用二氯甲烷萃取，合并有机相、干燥、减压脱溶，经纯化得到化合物2；
步骤a2：将化合物2加入有机溶剂2中，加入异氰基乙酸乙酯、碘化亚铜和碱2，氮气保护下，升温至60～120℃反应5～20h，冲入冰水中，用二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏后，经纯化得到化合物3；
步骤a3：将化合物3加入有机溶剂3中，加入水以及碱3，室温反应3～24h，用酸液调节反应液pH＝2～3，过滤，得到目标化合物4。
3.根据权利要求1或2所述4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，
所述有机溶剂1选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种；
和/或所述碱1选自氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或多种；
和/或所述催化剂选自三氯化铱、碳酸铱中的一种或多种；
和/或所述添加剂选自溴化铜和/或氯化铜。
4.根据权利要求1或2所述4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述碱1的水溶液为20％的碱1的水溶液。
5.根据权利要求1或2所述4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述化合物1、碱1、催化剂、添加剂和二氟溴甲基三甲基硅烷的摩尔比为1:(2～5):(0.01～0.1):(0.1～0.3):(1～2)；
和/或所述化合物1与有机溶剂1的质量体积比为1:5～15g/mL；
和/或步骤1中，反应温度为80℃，反应时间为8h。
6.根据权利要求1或2所述4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，
所述有机溶剂2选自二甲亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
和/或所述碱2选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1或2所述4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述化合物2、异氰基乙酸乙酯、碘化亚铜和碱2的摩尔比为1:(1～2.5):(0.1～0.25):(1～2.5)；
和/或所述化合物2与有机溶剂2的质量体积比为1:5～15g/mL；
和/或步骤2中，反应温度为90℃，反应时间为12h。
8.根据权利要求1或2所述4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，
所述碱3选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铝、碳中的一种或多种；
和/或所述有机溶剂3选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
和/或所述酸液为5mol/L的盐酸溶液。
9.根据权利要求1或2所述4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述化合物3与有机溶剂3的质量体积比为1：2～5g/mL；
和/或所述化合物3与水的质量体积比为1：1.5～3g/mL；
和/或步骤3中，反应时间为12h。
10.根据权利要求1或2所述4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于，
步骤1中，所述化合物1、碱1、催化剂、添加剂和二氟溴甲基三甲基硅烷的摩尔比为1:5:0.05:0.3:2；
和/或步骤2中，所述化合物2、异氰基乙酸乙酯、碘化亚铜和碱2的摩尔比为1:1.5:0.15:1.5。
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