CN108358761B - 一种丹酚酸a中间体及其制备方法 - Google Patents

一种丹酚酸a中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗心绞痛及急性心肌梗塞药丹酚酸A中间体，即反式‑3‑溴‑2‑(3,4‑二取代苯乙烯基)‑6‑取代苯酚的合成新方法：由2‑羟基‑3‑取代‑苯甲醛经酰化得到2‑酰氧基‑3‑取代‑苯甲醛；接着通过溴代反应得到2‑酰氧基‑3‑取代‑6‑溴‑苯甲醛；再经水解脱去氧上的酰基保护基后与(3,4‑二取代苄基)三苯基溴化膦反应得到目标化合物，即反式‑3‑溴‑2‑(3,4‑二取代苯乙烯基)‑6‑取代苯酚。本发明原料价廉易得，合成效率高，操作及后处理简单，制备过程对环境友好。

Description

一种丹酚酸A中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种丹酚酸A中间体及其制备方法，属于生物医药技术领域。
背景技术
丹酚酸A(Salvianolic acid A，CAS:96574-01-5)，化学名为：(2R)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-[(E)-3-[2-[(E)-2-(3,4-二羟基苯基)乙烯基]-3,4-二羟基苯基]丙-2-烯酰]氧丙酸。在治疗冠心病、心绞痛等方面有显著的疗效。丹参中丹酚酸A的含量只有万分之几，通过提取的方法只能得到微量丹酚酸A。由于提取的成本比较高，因此不能被大众患者所接受。所以实现丹酚酸A及其衍生物的人工合成并实现工业化具有重要的实际意义。
专利CN105085267A以2,3-二取代苯甲醛为原料经过还原、溴代与三苯基膦合成磷叶立德、最后经过维蒂希反应和简单的转化得到重要中间体(E)-3-(2-((E)-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸甲酯。该反应具有起始原料昂贵，溴代反应收率不是很高的缺点。与丙烯酸甲酯反应需要在-78℃温度下进行，反应条件极为苛刻，不适合工业化生产。
此外其他文献报道的方法也存在一些不足，如宣利江(Tetrahedron,2016,72,5047-5055.)以2,3-二取代苯甲醛为原料主要经过碳氢活化反应和维蒂希反应得到重要中间体(E)-3-(2-((E)-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸甲酯。其中碳氢活化反应需要加入添加剂六氟锑酸银和醋酸铜，在高温110℃下进行，反应收率较低，并且需要通过过柱子才能得到产物。维蒂希反应中得到具有混合顺反构型的烯烃，要经过进一步转化得到纯反式构型的化合物。反应条件比较苛刻，操作比较复杂，不利于实现工业化。
综上所述，现有的丹酚酸A关键中间体的制备方法存在着起始原料成本高，反应条件苛刻、操作复杂等缺点，并且用到大量有毒有害、价格昂贵的试剂，成本高，总产率低，不利于环保和大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种工艺合理、操作简单、成本低廉的丹酚酸A中间体的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明提供了一种丹酚酸A中间体，其系统命名法为：反式-3-溴-2-(3,4-二取代苯乙烯基)-6-取代苯酚，结构如式I所示：
Figure BDA0001596053940000021
其中，R1为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R2为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R3为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；所述含碳取代基为烷基、烯基、环烷基或芳基。
作为优选方案，所述烷基包括甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基中的至少一种；所述烯基为烯丙基；所述芳基包括苄基、对甲氧基苄基、对三氟甲基苄基、乙酰基和苯甲酰基中的至少一种。
第二方面，本发明提供了一种如权利要求1所述的丹酚酸A中间体的制备方法，其包括如下步骤：
S1、将2-羟基-3-取代-苯甲醛与酰化试剂在催化剂的催化下、于-20～80℃进行反应，得到2-酰氧基-3-取代-苯甲醛；
S2、将所述2-酰氧基-3-取代-苯甲醛与溴代试剂在-30～60℃下进行溴代反应，得到2-酰氧基-3-取代-6-溴-苯甲醛；
S3、将所述2-酰氧基-3-取代-6-溴-苯甲醛与水解试剂在-10～80℃下进行水解反应，得到2-羟基-3-取代-6-溴-苯甲醛；
S4、将所述2-羟基-3-取代-6-溴-苯甲醛与磷叶立德在碱和添加剂存在下、于-10～120℃进行维蒂希反应，得到反式-3-溴-2-(3,4-二取代苯乙烯基)-6-取代苯酚。
反应路线为：
Figure BDA0001596053940000031
作为优选方案，步骤S1中，所述2-羟基-3-取代-苯甲醛与催化剂的摩尔比为1:(0.01～10)，2-羟基-3-取代-苯甲醛与酰化试剂的摩尔比为1:(1～10)。
所述催化剂为有机碱类化合物，所述酰化试剂为醋酸、酰氯、醋酸酐、苯甲酰氯、二碳酸二叔丁酯、苄氧基碳酰氯、芴甲氧羰酰氯、烯丙基氧羰酰氯、三甲基硅乙氧羰酰氯中的一种；所述有机碱类化合物选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、咪唑[1,5-A]吡啶、4-乙烯基吡啶、4-甲基吡啶、咪唑、N-丙基咪唑中的一种。
作为优选方案，步骤S2中，所述2-酰氧基-3-取代-苯甲醛与溴代试剂的摩尔比为1:(1～20)。
作为优选方案，所述溴代试剂包括液溴、溴化亚铜、溴化钠、溴化钾、N-溴代丁二酰亚胺、过溴化吡啶氢溴酸盐、二溴海因、2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮中的一种。
作为优选方案，步骤S3中，所述2-酰氧基-3-取代-6-溴-苯甲醛与水解试剂的摩尔比为1:(1～100)。
作为优选方案，所述水解试剂为酸或碱。
作为优选方案，步骤S4中，所述2-羟基-3-取代-6-溴-苯甲醛与磷叶立德的摩尔比为1:(1～10)，2-羟基-3-取代-6-溴-苯甲醛与碱的摩尔比为1:(1～20)，2-羟基-3-取代-6-溴-苯甲醛与添加剂的摩尔比为1:(0.1～10)。
作为优选方案，所述添加剂为15-冠醚-5、18-冠醚-6、二苯丙-18-冠醚-6、12-冠醚-4、二环己基-24-冠-8、1,3-二丙氧基冠醚、2,3-萘并-15-冠醚-5、4-乙烯基苯并-18-冠醚-6、二苯并-30-冠-10、二环己烷并-18-冠醚-6中的一种；所述磷叶立德为(3,4-二取代苄基)三苯基溴化膦。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、在催化剂的存在下，2-羟基-3-取代-苯甲醛和酰化试剂为起始原料反应可得到纯净黄色的晶体，产率可达98％，且溶剂可回收利用；
2、2-酰氧基-3-取代-苯甲醛与溴代试剂反应得到2-酰氧基-3-取代-6-溴-苯甲醛，产率高达90％，该反应条件温和，易操作，产率高，溶剂可回收直接利用，产物可通过重结晶得到；
3、2-酰氧基-3-取代-6-溴-苯甲醛经酸或碱水解得到2-羟基-3-取代-6-溴-苯甲醛，该反应条件温和，易操作，产率高达99％，溶剂可回收直接利用，操作简单，产物可通过重结晶得到；
4、2-羟基-3-取代-6-溴-苯甲醛与(3,4-二取代苄基)三苯基溴化膦经维蒂希反应得到反式-3-溴-2-(3,4-二取代苯乙烯基)-6-取代苯酚，反应没有顺式的产物，反应操作简单，产率高达90％，溶剂可回收利用；
5、本发明制备方法路线短，制备方法工艺合理，采用的试剂安全、成本低廉，不污染环境，同时具有操作简单、分离容易等优点，得到的产品收率高。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为本发明中实施例1制备的反式-3-溴-2-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-6-甲氧基苯酚的核磁氢谱图；
图2为本发明中实施例1制备的反式-3-溴-2-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-6-甲氧基苯酚的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
一、2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛的合成
将2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(30.4g,200mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，待2-羟基-3-取代-苯甲醛溶解后，依次加入4-二甲氨基吡啶(0.24g,2mmol)，三乙胺(27.9mL,200mmol)。在-20℃下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加乙酰氯(15.7g,200mmol)，滴加过程中保持温度为0℃。滴加完成后，将反应温度缓慢升至室温，并于室温反应12h。将反应液倒入2N盐酸(350mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得黄色固体(38.1g,收率98％)。
二、2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将溴化钾(76.0g,950mmol)溶于720mL水中，加入液溴(22.8mL,445.0mmol)，溶液呈棕黄色。在室温下，向反应液中缓慢滴加2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛(38.1g,196.2mmol)的甲苯(180mL)溶液，搅拌过夜。用10％的碳酸氢钠溶液(200mL)和10％的硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色固体(48.2g,90％)。
三、2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(48.2g,176.5mmol)溶于甲醇(500mL)中，缓慢滴加6N盐酸(500mL)中，反应在室温下搅拌过夜，抽滤，滤饼用石油醚(100×3)洗后，将滤饼真空抽干得到黄色固体(40.4g,99％)。
四、反式-3-溴-2-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-6-甲氧基苯酚的合成
2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(40.4g,174.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。在氮气保护条件下，依次加入碳酸钾(24.0g,174.9mmol)和18-冠-6(4.65g,17.5mmol)。待反应液混合均匀后，一次性加入(3,4-二取代苄基)三苯基溴化膦(86.1g,174.9mmol)，反应于-10℃下过夜。加入水(600mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，重结晶得黄色固体(57.5g,90％)。如图1和2所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.8Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,146.0,144.6,134.9,131.0,123.5,123.1,122.5,120.0,116.3,111.1,109.7,109.0,56.3,55.9；HRMS-ESI(m/z):calcd forC17H18BrO4[M+H]+365.0388,found 365.0390。
实施例2
一、2-苯甲酰氧基-3-烯丙基氧基-苯甲醛的合成
将2-羟基-3-烯丙基氧基-苯甲醛(35.6g,200mmol)加入到三氯甲烷(500mL)中，待2-羟基-3-取代-苯甲醛溶解后，依次加入吡啶(79.1g,1.0mol)，DIPEA(1.75L，10mol)。在30℃下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加苯甲酰氯(140.6g,1.0mol)，滴加过程中保持温度为0℃。滴加完成后，将反应温度缓慢升至室温，并于室温反应12h。将反应液倒入2N盐酸(350mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得黄色固体(55.3g,收率98％)。
二、2-酰氧基-3-烯丙基氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将溴化钾(76.0g,950mmol)溶于720mL水中，加入N-溴代丁二酰亚胺(52.5g,445.0mmol)，溶液呈棕黄色。在室温下，向反应液中缓慢滴加2-苯甲酰氧基-3-烯丙基氧基-苯甲醛(55.3g,196.2mmol)的二氯甲烷(180mL)溶液，搅拌过夜。用10％的碳酸氢钠溶液(200mL)和10％的硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色固体(63.8g,90％)。
三、2-羟基-3-烯丙基氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将2-酰氧基-3-烯丙基氧基-6-溴-苯甲醛(63.8g,176.5mmol)溶于乙腈(500mL)中，缓慢滴加6N硫酸(500mL)中，反应在室温下搅拌过夜，抽滤，滤饼用石油醚(100×3)洗后，将滤饼真空抽干得到黄色固体(44.9g,99％)。
四、反式-3-溴-2-(3,4-二取代苯乙烯基)-6-烯丙基氧基苯酚的合成
2-羟基-3-烯丙基氧基-6-溴-苯甲醛(44.9g,174.9mmol)溶于甲醇(10mL)中。在氮气保护条件下，依次加入碳酸钠(18.5g,174.9mmol)和15-冠醚-5(4.69g,17.5mmol)。待反应液混合均匀后，一次性加入(3,4-烯丙基氧基苄基)三苯基溴化膦(95.4g,174.9mmol)，反应于-10℃下过夜。加入水(600mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，重结晶得黄色固体(69.8g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.8Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,146.0,144.6,134.9,131.0,123.5,123.1,122.5,120.0,116.3,111.1,109.7,109.0,56.3,55.9；HRMS-ESI(m/z):calcd for C17H18BrO4[M+H]+365.0388,found365.0390。
实施例3
一、2-叔丁氧碳氧基-3-乙氧基-苯甲醛的合成
将2-羟基-3-乙氧基-苯甲醛(33.2g,200mmol)加入到四氢呋喃(1000mL)中，待2-羟基-3-苄氧基-苯甲醛溶解后，依次加入4-甲基吡啶(186.3g,2.0mol)，碳酸钠(2.1kg,20mol)。在80℃下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(436.5g,2.0mol)，滴加过程中保持温度为0℃。滴加完成后，将反应温度缓慢升至室温，并于室温反应12h。将反应液倒入2N盐酸(350mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得黄色固体(52.2g,收率98％)。
二、2-叔丁氧碳氧基-3-乙氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将溴化钾(76.0g,950mmol)溶于720mL水中，加入溴化钠(45.8g,445.0mmol)，溶液呈棕黄色。在室温下，向反应液中缓慢滴加2-叔丁氧碳氧基-3-乙氧基-苯甲醛(52.2g,196.2mmol)的二氯乙烷(180mL)溶液，搅拌过夜。用10％的碳酸氢钠溶液(200mL)和10％的硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色固体(61.0g,90％)。
三、2-羟基-3-乙氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将2-叔丁氧碳氧基-3-乙氧基-6-溴-苯甲醛(61.0g,176.5mmol)溶于四氢呋喃(500mL)中，缓慢滴加6N氢溴酸(500mL)中，反应在室温下搅拌过夜，抽滤，滤饼用石油醚(100×3)洗后，将滤饼真空抽干得到黄色固体(42.8g,99％)。
四、反式-3-溴-2-(3,4-二乙氧基苯乙烯基)-6-乙氧基苯酚的合成
2-羟基-3-乙氧基-6-溴-苯甲醛(42.8g,174.9mmol)溶于乙腈(10mL)中。在氮气保护条件下，依次加入碳酸钾(24.0g,174.9mmol)和18-冠-6(4.65g,17.5mmol)。待反应液混合均匀后，一次性加入(3,4-乙氧基苄基)三苯基溴化膦(91.0g,174.9mmol)，反应于-10℃下过夜。加入水(600mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，重结晶得黄色固体(64.1g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.8Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,146.0,144.6,134.9,131.0,123.5,123.1,122.5,120.0,116.3,111.1,109.7,109.0,56.3,55.9；HRMS-ESI(m/z):calcd for C17H18BrO4[M+H]+365.0388,found 365.0390。
实施例4
一、2-乙酰氧基-3-苄氧基-苯甲醛的合成
将2-羟基-3-苄氧基-苯甲醛(45.6g,200mmol)加入到甲苯(500mL)中，待2-羟基-3-取代-苯甲醛溶解后，依次加入4-乙烯基吡啶(105.1g,1.0mol)，碳酸钾(1.4kg,10mol)。在30℃下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加乙酸酐(80mL,1.0mol)，滴加过程中保持温度为0℃。滴加完成后，将反应温度缓慢升至室温，并于室温反应12h。将反应液倒入2N盐酸(350mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得黄色固体(53.0g,收率98％)。
二、2-乙酰氧基-3-苄氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将溴化钾(76.0g,950mmol)溶于20mL水中，加入液溴(10.1mL,196.2mmol)，溶液呈棕黄色。在-30下，向反应液中缓慢滴加2-乙酰氧基-3-苄氧基-苯甲醛(53.1g,196.2mmol)的三氯甲烷(20mL)溶液，搅拌过夜。用10％的碳酸氢钠溶液(200mL)和10％的硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色固体(61.7g,90％)。
三、2-羟基-3-苄氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将2-乙酰氧基-3-苄氧基-6-溴-苯甲醛(61.7g,176.5mmol)溶于乙醚(500mL)中，缓慢滴加6N盐酸(500mL)中，反应在室温下搅拌过夜，抽滤，滤饼用石油醚(100×3)洗后，将滤饼真空抽干得到黄色固体(53.7g,99％)。
四、反式-3-溴-2-(3,4-二苄氧基苯乙烯基)-6-苄氧基苯酚的合成
2-羟基-3-苄氧基-6-溴-苯甲醛(53.7g,174.9mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。在氮气保护条件下，依次加入碳酸钾(24.0g,174.9mmol)和18-冠-6(4.65g,17.5mmol)。待反应液混合均匀后，一次性加入(3,4-二取代苄基)三苯基溴化膦(112.9g,174.9mmol)，反应于-10℃下过夜。加入水(600mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，重结晶得黄色固体(93.4g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.8Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,146.0,144.6,134.9,131.0,123.5,123.1,122.5,120.0,116.3,111.1,109.7,109.0,56.3,55.9；HRMS-ESI(m/z):calcd for C17H18BrO4[M+H]+365.0388,found 365.0390。
实施例5
一、2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛的合成
将2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(30.4g,200mmol)加入到苯(500mL)中，待2-羟基-3-取代-苯甲醛溶解后，依次加入咪唑(68.0g,1.0mol)，三乙胺(139.3mL,10mol)。在30℃下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加乙酸酐(80mL,1.0mol)，滴加过程中保持温度为0℃。滴加完成后，将反应温度缓慢升至室温，并于室温反应12h。将反应液倒入2N盐酸(350mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得黄色固体(38.1g,收率98％)。
二、2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将溴化钾(76.0g,950mmol)溶于500mL水中，加入二溴海因(560g,1.96mol)，溶液呈棕黄色。在15℃下，向反应液中缓慢滴加2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛(38.1g,196.2mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液，搅拌过夜。用10％的碳酸氢钠溶液(200mL)和10％的硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色固体(48.2g,90％)。
三、2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(48.2g,176.5mmol)溶于氯仿(500mL)中，缓慢滴加6N盐酸(500mL)中，反应在室温下搅拌过夜，抽滤，滤饼用石油醚(100×3)洗后，将滤饼真空抽干得到黄色固体(40.4g,99％)。
四、反式-3-溴-2-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-6-甲氧基苯酚的合成
2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(40.4g,174.9mmol)溶于乙醚(10mL)中。在氮气保护条件下，依次加入碳酸钾(24.0g,174.9mmol)和二环己烷并-18-冠醚-6(6.5g,17.5mmol)。待反应液混合均匀后，一次性加入(3,4-二甲氧基苄基)三苯基溴化膦(86.1g,174.9mmol)，反应于-10℃下过夜。加入水(600mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，重结晶得黄色固体(57.5g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.8Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,146.0,144.6,134.9,131.0,123.5,123.1,122.5,120.0,116.3,111.1,109.7,109.0,56.3,55.9；HRMS-ESI(m/z):calcd for C17H18BrO4[M+H]+365.0388,found 365.0390。
实施例6
一、2-乙酰氧基-3-正丙氧基-苯甲醛的合成
将2-羟基-3-正丙氧基-苯甲醛(51.8g,200mmol)加入到500mL氯苯中，待2-羟基-3-正丙氧基-苯甲醛溶解后，依次加入N-丙基咪唑(110.2g,1.0mol)，三乙胺(139.3mL,10mol)。在30℃下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加醋酸(60g,1.0mol)，滴加过程中保持温度为0℃。滴加完成后，将反应温度缓慢升至室温，并于室温反应12h。将反应液倒入2N盐酸(350mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得黄色固体(43.6g,收率98％)。
二、2-酰氧基-3-正丙氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将溴化钾(76.0g,950mmol)溶于720mL水中，加入溴化亚铜(562.3g,3.92mol)，溶液呈棕黄色。在60℃下，向反应液中缓慢滴加2-酰氧基-3-正丙氧基-苯甲醛(43.6g,196.2mmol)的乙腈(180mL)溶液，搅拌过夜。用10％的碳酸氢钠溶液(200mL)和10％的硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色固体(53.2g,90％)。
三、2-羟基-3-正丙氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将2-酰氧基-3-正丙氧基-6-溴-苯甲醛(53.2g,176.5mmol)溶于乙腈(500mL)中，缓慢滴加6N盐酸(500mL)中，反应在室温下搅拌过夜，抽滤，滤饼用石油醚(100×3)洗后，将滤饼真空抽干得到黄色固体(51.6g,99％)。
四、反式-3-溴-2-(3,4-二正丙氧基苯乙烯基)-6-正丙氧基苯酚的合成
2-羟基-3-正丙氧基-6-溴-苯甲醛(40.4g,174.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。在氮气保护条件下，依次加入碳酸钾(24.0g,174.9mmol)和二苯丙-18-冠醚-6(6.3g,17.5mmol)。待反应液混合均匀后，一次性加入(3,4-二正丙氧基苄基)三苯基溴化膦(96.1g,174.9mmol)，反应于-10℃下过夜。加入水(600mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，重结晶得黄色固体(70.7g,90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.8Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,146.0,144.6,134.9,131.0,123.5,123.1,122.5,120.0,116.3,111.1,109.7,109.0,56.3,55.9；HRMS-ESI(m/z):calcd forC17H18BrO4[M+H]+365.0388,found 365.0390。
实施例7
一、2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛的合成
将2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(30.4g,200mmol)加入到二氯乙烷(500mL)中，待2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛溶解后，依次加入4-二甲氨基吡啶(240g,1.0mol)，三乙胺(139.3mL,10mol)。在30℃下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加乙酸酐(80mL,1.0mol)，滴加过程中保持温度为0℃。滴加完成后，将反应温度缓慢升至室温，并于室温反应12h。将反应液倒入2N盐酸(350mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得黄色固体(38.1g,收率98％)。
二、2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将溴化钾(76.0g,950mmol)溶于500mL水中，加入过溴化吡啶氢溴酸盐(PHP)(626.9g,1.96mol)，溶液呈棕黄色。在15℃下，向反应液中缓慢滴加2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛(38.1g,196.2mmol)的甲苯(500mL)溶液，搅拌过夜。用10％的碳酸氢钠溶液(200mL)和10％的硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色固体(48.2g,90％)。
三、2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(48.2g,176.5mmol)溶于DMF(30mL)中，缓慢滴加6N盐酸(30mL)中，反应在-10℃下搅拌过夜，抽滤，滤饼用石油醚(100mL×3)洗后，将滤饼真空抽干得到黄色固体(40.4g,99％)。
四、反式-3-溴-2-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-6-甲氧基苯酚的合成
2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(40.4g,174.9mmol)溶于氯仿(10mL)中。在氮气保护条件下，依次加入碳酸钾(24.0g,174.9mmol)和15-冠醚-5(3.85g,17.5mmol)。待反应液混合均匀后，一次性加入(3,4-二甲氧基苄基)三苯基溴化膦(86.1g,174.9mmol)，反应于-10℃下过夜。加入水(600mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，重结晶得黄色固体(57.5g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.8Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,146.0,144.6,134.9,131.0,123.5,123.1,122.5,120.0,116.3,111.1,109.7,109.0,56.3,55.9；HRMS-ESI(m/z):calcd for C17H18BrO4[M+H]+365.0388,found 365.0390。
实施例8
一、2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛的合成
将2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(30.4g,200mmol)加入到甲醇(500mL)中，待2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛溶解后，依次加入4-二甲氨基吡啶(240g,1.0mol)，三乙胺(139.3mL,10mol)。在30℃下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加乙酸酐(80mL,1.0mol)，滴加过程中保持温度为0℃。滴加完成后，将反应温度缓慢升至室温，并于室温反应12h。将反应液倒入2N盐酸(350mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得黄色固体(38.1g,收率98％)。
二、2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将溴化钾(76.0g,950mmol)溶于500mL水中，加入液溴(100.0mL,1.96mol)，溶液呈棕黄色。在15℃下，向反应液中缓慢滴加2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛(38.1g,196.2mmol)的乙醇(500mL)溶液，搅拌过夜。用10％的碳酸氢钠溶液(200mL)和10％的硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色固体(48.2g,90％)。
三、2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(48.2g,176.5mmol)溶于甲苯(1.47L)中，缓慢滴加6N盐酸(1.47L)中，反应在35℃下搅拌过夜，抽滤，滤饼用石油醚(100×3)洗后，将滤饼真空抽干得到黄色固体(40.4g,99％)。
四、反式-3-溴-2-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-6-甲氧基苯酚的合成
2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(40.4g,174.9mmol)溶于甲苯(10mL)中。在氮气保护条件下，依次加入碳酸钾(24.0g,174.9mmol)和二环己基-24-冠-8(6.5g,17.5mmol)。待反应液混合均匀后，一次性加入(3,4-二甲氧基苄基)三苯基溴化膦(86.1g,174.9mmol)，反应于-10℃下过夜。加入水(600mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，重结晶得黄色固体(57.5g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.8Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,146.0,144.6,134.9,131.0,123.5,123.1,122.5,120.0,116.3,111.1,109.7,109.0,56.3,55.9；HRMS-ESI(m/z):calcd for C17H18BrO4[M+H]+365.0388,found365.0390。
实施例9
一、2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛的合成
将2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(30.4g,200mmol)加入到乙醇(500mL)中，待2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛溶解后，依次加入4-二甲氨基吡啶(240g,1.0mol)，三乙胺(139.3mL,10mol)。在30℃下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加乙酸酐(80mL,1.0mol)，滴加过程中保持温度为0℃。滴加完成后，将反应温度缓慢升至室温，并于室温反应12h。将反应液倒入2N盐酸(350mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得黄色固体(38.1g,收率98％)。
二、2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将溴化钾(76.0g,950mmol)溶于500mL水中，加入2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮(802g,1.96mol)，溶液呈棕黄色。在15℃下，向反应液中缓慢滴加2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛(38.1g,196.2mmol)的乙醚(500mL)溶液，搅拌过夜。用10％的碳酸氢钠溶液(200mL)和10％的硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色固体(48.2g,90％)。
三、2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(48.2g,176.5mmol)溶于水(2.94L)中，缓慢滴加6N盐酸(2.94L)中，反应在80℃下搅拌过夜，抽滤，滤饼用石油醚(100mL×3)洗后，将滤饼真空抽干得到黄色固体(40.4g,99％)。
四、反式-3-溴-2-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-6-甲氧基苯酚的合成
2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(40.4g,174.9mmol)溶于苯(10mL)中。在氮气保护条件下，依次加入碳酸钾(24.0g,174.9mmol)和1,3-二丙氧基冠醚(12.4g,17.5mmol)。待反应液混合均匀后，一次性加入(3,4-二甲氧基苄基)三苯基溴化膦(86.1g,174.9mmol)，反应于-10℃下过夜。加入水(600mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，重结晶得黄色固体(57.5g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.8Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,146.0,144.6,134.9,131.0,123.5,123.1,122.5,120.0,116.3,111.1,109.7,109.0,56.3,55.9；HRMS-ESI(m/z):calcd for C17H18BrO4[M+H]+365.0388,found365.0390。
实施例10
一、2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛的合成
将2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(30.4g,200mmol)加入到碳酸二甲酯(500mL)中，待2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛溶解后，依次加入4-二甲氨基吡啶(240g,1.0mol)，三乙胺(139.3mL,10mol)。在30℃下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加乙酸酐(80mL,1.0mol)，滴加过程中保持温度为0℃。滴加完成后，将反应温度缓慢升至室温，并于室温反应12h。将反应液倒入2N盐酸(350mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得黄色固体(38.1g,收率98％)。
二、2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将溴化钾(76.0g,950mmol)溶于500mL水中，加入液溴(100mL,1.96mol)，溶液呈棕黄色。在15℃下，向反应液中缓慢滴加2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛(38.1g,196.2mmol)的DMF(500mL)溶液，搅拌过夜。用10％的碳酸氢钠溶液(200mL)和10％的硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色固体(48.2g,90％)。
三、2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(48.2g,176.5mmol)溶于乙醇(1.47L)中，缓慢滴加6N盐酸(1.47L)中，反应在35℃下搅拌过夜，抽滤，滤饼用石油醚(100mL×3)洗后，将滤饼真空抽干得到黄色固体(40.4g,99％)。
四、反式-3-溴-2-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-6-甲氧基苯酚的合成
2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(40.4g,174.9mmol)溶于乙醇(10mL)中。在氮气保护条件下，依次加入碳酸钾(24.0g,174.9mmol)和2,3-萘并-15-冠醚-5(5.5g,17.5mmol)。待反应液混合均匀后，一次性加入(3,4-二甲氧基苄基)三苯基溴化膦(86.1g,174.9mmol)，反应于-10℃下过夜。加入水(600mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，重结晶得黄色固体(57.5g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.8Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,146.0,144.6,134.9,131.0,123.5,123.1,122.5,120.0,116.3,111.1,109.7,109.0,56.3,55.9；HRMS-ESI(m/z):calcd for C17H18BrO4[M+H]+365.0388,found365.0390。
实施例11
一、2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛的合成
将2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(30.4g,200mmol)加入到四氢呋喃(500mL)中，待2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛溶解后，依次加入4-二甲氨基吡啶(240g,1.0mol)，三乙胺(139.3mL,10mol)。在30℃下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加乙酸酐(80mL,1.0mol)，滴加过程中保持温度为0℃。滴加完成后，将反应温度缓慢升至室温，并于室温反应12h。将反应液倒入2N盐酸(350mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得黄色固体(38.1g,收率98％)。
二、2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将溴化钾(76.0g,950mmol)溶于500mL水中，加入液溴(100，1.96mol)，溶液呈棕黄色。在15℃下，向反应液中缓慢滴加2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛(38.1g,196.2mmol)的丙酮(500mL)溶液，搅拌过夜。用10％的碳酸氢钠溶液(200mL)和10％的硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色固体(48.2g,90％)。
三、2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(48.2g,176.5mmol)溶于异丙醇(1.47L)中，缓慢滴加6N盐酸(1.47L)中，反应在35℃下搅拌过夜，抽滤，滤饼用石油醚(100mL×3)洗后，将滤饼真空抽干得到黄色固体(40.4g,99％)。
四、反式-3-溴-2-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-6-取代苯酚的合成
2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(40.4g,174.9mmol)溶于异丙醇(438mL)中。在氮气保护条件下，依次加入碳酸钾(241.8g,1.75mol)和4-乙烯基苯并-18-冠醚-6(5.9g,874.5mmol)。待反应液混合均匀后，一次性加入(3,4-二甲氧基苄基)三苯基溴化膦(430.5g,874.5mmol)，反应于55℃下过夜。加入水(600mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，重结晶得黄色固体(57.5g,90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.8Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,146.0,144.6,134.9,131.0,123.5,123.1,122.5,120.0,116.3,111.1,109.7,109.0,56.3,55.9；HRMS-ESI(m/z):calcd forC17H18BrO4[M+H]+365.0388,found 365.0390。
实施例12
一、2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛的合成
将2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(30.4g,200mmol)加入到乙腈(500mL)中，待2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛溶解后，依次加入4-二甲氨基吡啶(240g,1.0mol)，三乙胺(139.3mL,10mol)。在30℃下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加乙酸酐(80mL,1.0mol)，滴加过程中保持温度为0℃。滴加完成后，将反应温度缓慢升至室温，并于室温反应12h。将反应液倒入2N盐酸(350mL)中，分离有机相，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得黄色固体(38.1g,收率98％)。
二、2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将溴化钾(76.0g,950mmol)溶于500mL水中，加入液溴(100，1.96mol)，溶液呈棕黄色。在15℃下，向反应液中缓慢滴加2-乙酰氧基-3-甲氧基-苯甲醛(38.1g,196.2mmol)的DMSO(500mL)溶液，搅拌过夜。用10％的碳酸氢钠溶液(200mL)和10％的硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色固体(48.2g,90％)。
三、2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛的合成
将2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(48.2g,176.5mmol)溶于丙酮(1.47L)中，缓慢滴加6N盐酸(1.47L)，反应在35℃下搅拌过夜，抽滤，滤饼用石油醚(100mL×3)洗后，将滤饼真空抽干得到黄色固体(40.4g,99％)。
四、反式-3-溴-2-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-6-甲氧基苯酚的合成
2-羟基-3-甲氧基-6-溴-苯甲醛(40.4g,174.9mmol)溶于丙酮(875mL)中。在氮气保护条件下，依次加入碳酸钾(580.0g,3.5mol)和二苯并-30-冠-10(938.5g,1.75mol)。待反应液混合均匀后，一次性加入(3,4-二甲氧基苄基)三苯基溴化膦(861.0g,1.75mol)，反应于120℃下过夜。加入水(600mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，重结晶得黄色固体(57.5g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.8Hz,1H),7.12-7.08(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,146.0,144.6,134.9,131.0,123.5,123.1,122.5,120.0,116.3,111.1,109.7,109.0,56.3,55.9；HRMS-ESI(m/z):calcd for C17H18BrO4[M+H]+365.0388,found365.0390。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (5)

1.一种丹酚酸A中间体的制备方法，其特征在于，丹酚酸A中间体系统命名法为：反式-3-溴-2-(3,4-二取代苯乙烯基)-6-取代苯酚，结构如式I所示：
Figure FDA0002607352930000011
其中，R1为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R2为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R3为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；所述含碳取代基为烷基、烯基、环烷基或芳基
包括如下步骤：
S1、将2-羟基-3-取代-苯甲醛与酰化试剂在催化剂的催化下、于-20～80℃进行反应，得到2-酰氧基-3-取代-苯甲醛；
S2、将所述2-酰氧基-3-取代-苯甲醛与溴代试剂在-30～60℃下进行溴代反应，得到2-酰氧基-3-取代-6-溴-苯甲醛；
S3、将所述2-酰氧基-3-取代-6-溴-苯甲醛与水解试剂在-10～80℃下进行水解反应，得到2-羟基-3-取代-6-溴-苯甲醛；
S4、将所述2-羟基-3-取代-6-溴-苯甲醛与磷叶立德在碱和添加剂存在下、于-10～120℃进行维蒂希反应，得到反式-3-溴-2-(3,4-二取代苯乙烯基)-6-取代苯酚；
步骤S1中，所述催化剂为有机碱类化合物，所述酰化试剂为醋酸、酰氯、醋酸酐、苯甲酰氯、二碳酸二叔丁酯、苄氧基碳酰氯、芴甲氧羰酰氯、烯丙基氧羰酰氯、三甲基硅乙氧羰酰氯中的一种；所述有机碱类化合物选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、咪唑[1,5-A]吡啶、4-乙烯基吡啶、4-甲基吡啶、咪唑、N-丙基咪唑中的一种；
步骤S2中，所述溴代试剂包括液溴、溴化亚铜、溴化钠、溴化钾、N-溴代丁二酰亚胺、过溴化吡啶氢溴酸盐、二溴海因、2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮中的一种；
步骤S3中，所述水解试剂为酸或碱；
步骤S4中，所述添加剂为15-冠醚-5、18-冠醚-6、二苯丙-18-冠醚-6、12-冠醚-4、二环己基-24-冠-8、1,3-二丙氧基冠醚、2,3-萘并-15-冠醚-5、4-乙烯基苯并-18-冠醚-6、二苯并-30-冠-10、二环己烷并-18-冠醚-6中的一种；所述磷叶立德为(3,4-二取代苄基)三苯基溴化膦。
2.如权利要求1所述的丹酚酸A中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述2-羟基-3-取代-苯甲醛与催化剂的摩尔比为1:(0.01～10)，2-羟基-3-取代-苯甲醛与酰化试剂的摩尔比为1:(1～10)。
3.如权利要求1所述的丹酚酸A中间体的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述2-酰氧基-3-取代-苯甲醛与溴代试剂的摩尔比为1:(1～20)。
4.如权利要求1所述的丹酚酸A中间体的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述2-酰氧基-3-取代-6-溴-苯甲醛与水解试剂的摩尔比为1:(1～100)。
5.如权利要求1所述的丹酚酸A中间体的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述2-羟基-3-取代-6-溴-苯甲醛与磷叶立德的摩尔比为1:(1～10)，2-羟基-3-取代-6-溴-苯甲醛与碱的摩尔比为1:(1～20)，2-羟基-3-取代-6-溴-苯甲醛与添加剂的摩尔比为1:(0.1～10)。
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