EA030635B1 - Метил- и трифторметилзамещенные пирролопиридиновые модуляторы rorc2 и способы их применения - Google Patents

Метил- и трифторметилзамещенные пирролопиридиновые модуляторы rorc2 и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA030635B1
EA030635B1 EA201790356A EA201790356A EA030635B1 EA 030635 B1 EA030635 B1 EA 030635B1 EA 201790356 A EA201790356 A EA 201790356A EA 201790356 A EA201790356 A EA 201790356A EA 030635 B1 EA030635 B1 EA 030635B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrrolo
compounds
mmol
compound
nmr
Prior art date
Application number
EA201790356A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790356A1 (ru
Inventor
Эндрю Кристофер Флик
Питер Джоунз
Неелу Кайла
Скот Ричард Менте
Марк Эдвард Шнуте
Джон Дэвид Тшупек
Майкл Л. Васкес
Ли Син
Лиин Чзан
Горан Маттиас Веннерстол
Эдуард Замаратски
Original Assignee
Пфайзер Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк filed Critical Пфайзер Инк
Publication of EA201790356A1 publication Critical patent/EA201790356A1/ru
Publication of EA030635B1 publication Critical patent/EA030635B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K5/00—Feeding devices for stock or game ; Feeding wagons; Feeding stacks
    • A01K5/01—Feed troughs; Feed pails
    • A01K5/0114—Pet food dispensers; Pet food trays
    • A01K5/0121—Disposable pet feeders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K7/00—Watering equipment for stock or game
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/40—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for carnivorous animals, e.g. cats or dogs
    • A23K50/48—Moist feed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D1/00—Containers having bodies formed in one piece, e.g. by casting metallic material, by moulding plastics, by blowing vitreous material, by throwing ceramic material, by moulding pulped fibrous material, by deep-drawing operations performed on sheet material
    • B65D1/34—Trays or like shallow containers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D1/00—Containers having bodies formed in one piece, e.g. by casting metallic material, by moulding plastics, by blowing vitreous material, by throwing ceramic material, by moulding pulped fibrous material, by deep-drawing operations performed on sheet material
    • B65D1/34—Trays or like shallow containers
    • B65D1/36—Trays or like shallow containers with moulded compartments or partitions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D25/00—Details of other kinds or types of rigid or semi-rigid containers
    • B65D25/02—Internal fittings
    • B65D25/04—Partitions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D25/00—Details of other kinds or types of rigid or semi-rigid containers
    • B65D25/14—Linings or internal coatings
    • B65D25/18—Linings or internal coatings spaced appreciably from container wall
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D77/00—Packages formed by enclosing articles or materials in preformed containers, e.g. boxes, cartons, sacks or bags
    • B65D77/10—Container closures formed after filling
    • B65D77/20—Container closures formed after filling by applying separate lids or covers, i.e. flexible membrane or foil-like covers
    • B65D77/2024—Container closures formed after filling by applying separate lids or covers, i.e. flexible membrane or foil-like covers the cover being welded or adhered to the container
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D2577/00—Packages formed by enclosing articles or materials in preformed containers, e.g. boxes, cartons, sacks, bags
    • B65D2577/10—Container closures formed after filling
    • B65D2577/20—Container closures formed after filling by applying separate lids or covers
    • B65D2577/2041—Pull tabs
    • B65D2577/205—Pull tabs integral with the closure
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D85/00—Containers, packaging elements or packages, specially adapted for particular articles or materials
    • B65D85/70—Containers, packaging elements or packages, specially adapted for particular articles or materials for materials not otherwise provided for

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Согласно изобретению предложены метил- и трифторметилзамещенные пирролопиридины формулы Iгде значения радикалов такие, как указано в формуле изобретения, фармацевтические композиции на их основе, способы модулирования активности RORγ (родственные ретиноидным рецепторам орфанные рецепторы) и/или уменьшения количества IL-17 (интерлейкин-17) у субъекта и способы лечения различных медицинских расстройств такими пирролопиридинами и фармацевтическими композициями на их основе.

Description

изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где Y представляет собой -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где Y представляет собой -CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R1 представляет собой -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R1 представляет собой -СН2СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- W б - НОЧг - нений, где W представляет собой ? к , возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
или пятью группами -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где W представляет собой ? R > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
или пятью группами -CH3; и R1 представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 14 030635
нений, где W представляет собой ’ R“ , возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
или пятью группами -CH3; R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой -CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедиб ΗνΕ/Ά*
нений, где W представляет собой ’ возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
или пятью группами -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедий W б - кж й .
нений, где W представляет собой > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -CH3; и R1 представляет собой -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где W представляет собой ? R > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -СН3; R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой -CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедиНМ
возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
нений, где W представляет собой или пятью группами -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединзх,
нений, где W представляет собой ' 1' , возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -CH3; и R1 представляет собой -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где W представляет собой " > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -CH3; R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой -CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедий W б й й й нений, где W представляет собой > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- w б.К5Н . .
нений, где W представляет собой > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
или пятью группами -CH3; и R1 представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедий W бй KSMR2 й „
нений, где W представляет собой > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -CH3; R1 представляет собой -CH3; и Y представляет собой -CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди’ возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьнений, где W представляет собой мя или пятью группами -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди, I.....''
нений, где W представляет собой > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -CH3; и R1 представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди2
нений, где W представляет собой ? R > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
или пятью группами -СН3; R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой -CF3.
- 15 030635
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой ' ' > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
или пятью группами -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой ' " > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -СН3; и R1 представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой ' ‘' > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -СН3; R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой ' ' > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -СН3; R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой -CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедий W б й НОД
нений, где W представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедиД^д ,
> и R представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедиЬОд ,
нений, где W представляет собой > R представляет собой -СН3; и Y представляет собой
-CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где W представляет собой ?
нений, где W представляет собой ?
R > замещенный одной группой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой ? к\ и R1 представляет собой -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой ? к ; R1 представляет собой -CH3; и Y представляет собой
-CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 16 030635
нений, где W представляет собой ' ’ и R1 представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой r ’ R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой ' к ( и R1 представляет собой -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой r R1 представляет собой -CH3; и Y представляет собой
-CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедикх
нений, где W представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедикх
- ? '-' R
нений, где W представляет собой ? К ; и R1 представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедикх
R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой нений, где W представляет собой CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где W представляет собой ?
НУх°.
R > замещенный двумя группами -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой г 'Х и R1 представляет собой -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где W представляет собой -CH3.
R1 представляет собой -CH3; и Y представляет собой
- 17 030635
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой е R1 представляет собой -CH3; и Y представляет собой CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой г и R1 представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой r R1 представляет собой -CH3; и Y представляет собой
-СНз.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой г R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой
-CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой незамещенный фенил.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CH3, -CH2CH3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CH3, -CH2CH3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный группой -CN и возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный -Cl и возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3,
- 18 030635
-SCH3, -OCH2CH3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой J > возможно замещенный одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CH3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой > замещенный одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 19 030635
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 20 030635
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой оснз .
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой (Сl-C6)алкил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (Сl-Cз)алкила, (Сl-Cз)галогеналкила и (Cз-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой незамещенный (Сl-C6)алкил. В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой незамещенный разветвленный (Сl-C6)алкил.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой (Сl-Cз)алкил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (Cl-Cз)алкила, (Cl-Cз)галогеналкила и (Cз-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой метил, возможно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (Cl-Cз)алкила, (Cl-Cз)галогеналкила и (Cз-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой этил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (СгС^алкила, (Cl-Cз)галогеналкила и (Cз-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой н-пропил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (С1-С3)алкила, (С1-С3)галогеналкила и (С3-Сю)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой изопропил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -С1, -Br, -ОН, (С1-С3)алкила, (С1-С3)галогеналкила и (С3-С10)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой метил, замещенный (С3-С6)циклоалкилом.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединении, где R2 представляет собой этил, замещенный группой ^F3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой этил, замещенный группами -ОН и ^F3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой этил, замещенный циклоалкилом.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 21 030635
нений, где R2 представляет собой (С3-Сю)циклоалкил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой незамещенный (C3-Clo)циклоалкил.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой циклопропил, возможно замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой циклобутил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой циклопентил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой циклогексил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой циклогептил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой циклооктил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой фенил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой фенил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой инданил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой незамещенный инданил.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой тетрагидротиофенил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой незамещенный тетрагидротиофенил.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой тиетанил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой незамещенный тиетанил.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой
- 22 030635
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 23 030635
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди2 ЛЛ
нений, где R2 представляет собой 3
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 24 030635
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди2 ΛΖϊ
нений, где R представляет собой *
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой 3
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой
АО
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедий R 6. АО
нений, где R представляет собой ·
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди/А
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедиЛ
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 25 030635
нений, где R2 представляет собой 3
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой ?
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
,.лСН3
нений, где R2 представляет собой
Другое воплощение изобретения относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из соединений примеров 1-100, 109-113 и их фармацевтически приемлемых солей.
Терапевтические применения.
Подразумевается, что соединения формулы I обеспечивают терапевтическое действие субъектам, страдающим иммунным расстройством или воспалительным расстройством. Соответственно, в данном описании предложен способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из иммунного расстройства или воспалительного расстройства. Способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I субъекту, нуждающемуся в этом, для уменьшения интенсивности симптома данного расстройства, при этом соединения формулы I являются такими, как описано выше. В некоторых воплощениях способа соединением формулы I является соединение, определенное согласно одному из воплощений, описанных выше.
В некоторых воплощениях указанного способа данное расстройство представляет собой иммунное расстройство. В некоторых других воплощениях расстройство представляет собой воспалительное расстройство. В некоторых других воплощениях расстройство представляет собой аутоиммунное расстройство. В некоторых других воплощениях расстройство представляет собой ревматоидный артрит, псориаз, хроническую форму болезни трансплантат против хозяина, острую форму болезни трансплантат против хозяина, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, системную красную волчанку, целиакия-спру, идиопатическую тромбоцитопеническую тромботическую пурпуру, тяжелую миастению, синдром Шегрена, склеродермию, язвенный колит, астму или эпидермальную гиперплазию.
В некоторых других воплощениях указанного способа расстройство представляет собой воспаление хрящевой ткани, деградацию костной ткани, артрит, ювенильный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, олигоартикулярный ювенильный ревматоидный артрит, полиартикулярный ювенильный ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит с системным началом, ювенильный анкилозирующий спондилит, ювенильный энтеропатический артрит, ювенильный реактивный артрит, ювенильный синдром Рейтера, синдром серонегативной энтезопатии и артропатии (SEA), ювенильный дерматомиозит, ювенильный псориатический артрит, ювенильную склеродермию, ювенильную системную красную волчанку, ювенильный васкулит, олигоартикулярный ревматоидный артрит, полиартикулярный ревматоидный артрит, ревматоидный артрит с системным началом, анкилозирующий спондилит, энтеропатический артрит, реактивный артрит, синдром Рейтера, дерматомиозит, псориатический артрит, васкулит, миозит, полимиозит, остеоартрит, нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, артериит, ревматическую полимиалгию, саркоидоз, склероз, первичный склероз желчных путей, склерозирующий холангит, дерматит, атопический дерматит, атеросклероз, болезнь Стилла хроническую обструктивную болезнь легких, болезнь Гийена-Барре, сахарный диабет I типа, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, феномен Рейно, аутоиммунный гепатит, псориатическую эпидермальную гиперплазию, бляшковидный псориаз, каплевидный псориаз, обратный псориаз, пустулезный псориаз, эритродермический псориаз, гигантоклеточный артериит, неспиртовой стеатоз печени или иммунное расстройство, ассоциированное с активностью патогенных лимфоцитов или возникающее в связи с такой активностью.
В некоторых воплощениях способа псориаз представляет собой бляшковидный псориаз, каплевидный псориаз, обратный псориаз, пустулезный псориаз или эритродермический псориаз.
В некоторых других воплощениях расстройство представляет собой неинфекционный увеит, болезнь Бехчета или синдром Фогта-Коянаги-Харада.
В данном описании также предложено применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства. В некоторых воплощениях данное лекарственное средство предназначено для лечения расстройства, описанного в этой заявке.
- 26 030635
В данном описании также предложено применение соединения формулы I для лечения медицинского расстройства, такого как медицинское расстройство, описанное в данной заявке.
Кроме того, подразумевается, что соединения формулы I могут ингибировать активность RORy. Соответственно, также предложен способ ингибирования активности RORy. Способ включает подвергание RORy воздействию эффективного количества соединения формулы I с целью ингибирования указанного RORy, при этом соединение формулы I является таким, как описано выше. В некоторых воплощениях данного способа конкретными соединениями формулы I являются соединения, определенные согласно одному из воплощений, описанных в данной заявке.
Кроме того, подразумевается, что соединения формулы I могут уменьшать количество интерлейкина-17 (IL-17) у субъекта. IL-17 представляет собой цитокин, который воздействует на целый ряд биологических функций, включая индуцирование и опосредование провоспалительных реакций. Соответственно, предложен способ уменьшения количества IL-17 у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы I с целью уменьшения количества IL-17 у субъекта, при этом соединение формулы I является таким, как описано выше. В некоторых воплощениях данного способа конкретными соединениями формулы I являются соединения, определенные согласно одному из воплощений, описанных в данной заявке.
В некоторых воплощениях субъектом является человек. В некоторых воплощениях введение соединения уменьшает количество IL-17, продуцируемого Th-17 клетками, у субъекта. Изменение количества IL-17, продуцируемого, например, Th-17 клетками, можно измерить, используя методики, описанные в литературе, такие как анализ ELISA (иммуноферментный твердофазный анализ) или анализ с применением внутриклеточного окрашивания.
Кроме того, подразумевается, что соединения формулы I могут ингибировать синтез IL-17 у субъекта. Соответственно, предложен способ ингибирования синтеза IL-17 у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы I с целью ингибирования синтеза IL-17 у субъекта, при этом соединение формулы I является таким, как описано выше. В некоторых воплощениях данного способа конкретными соединениями формулы I являются соединения, определенные согласно одному из воплощений, описанных в данной заявке.
В приведенном выше описании изложены многочисленные воплощения, в которых применены определения для переменных, использованных в данном документе. В данной заявке конкретно предусматриваются все комбинации таких переменных.
Комбинированная терапия.
В данном описании также предложена комбинированная терапия. Например, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами для лечения медицинских расстройств, таких как медицинские расстройства, ассоциированные с несоответствующей активностью опосредованного IL-17 пути. Типичные дополнительные терапевтические агенты включают, например, (1) ингибитор TNF (фактор некроза опухоли)-а; (2) неселективный ингибитор циклооксигеназ СОХ-1/СОХ-2; (3) селективный ингибитор СОХ-2, такой как целекоксиб и рофекоксиб; (4) другие агенты для лечения воспалительного заболевания и аутоиммунного заболевания, в том числе, например, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, азатиоприн, пеницилламин, буцилламин, актарит, мизорибин, лобензарит, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауротиомалат, ауранофин, парентеральное золото, пероральное золото, циклофосфамид, лимфостат-В, ингибитор BAFF/APRIL (фактор активации В-клеток/лиганд, индуцирующий пролиферацию), CTLA4-Ig (слитый цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 с иммуноглобулином) или миметик CTLA-4-Ig; (5) ингибитор биосинтеза лейкотриенов, такой как ингибитор 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонист белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP); (6) антагонист рецепторов лейкотриенов D4 (LTD4); (7) ингибитор фосфодиэстеразы IV типа (PDE-IV), такой как циломиласт (арифло) или рофлумиласт; (8) антигистаминный антагонист гистаминового(Н1)-рецептора; (9) агонист od- и ос2-адренорецепторов; (10) антихолинергический агент; (11) агонист β-адренорецепторов; (12) миметик инсулиноподобного фактора роста I типа (IGF-1); (13) глюкокортикостероид; (14) ингибитор киназ, такой как ингибитор Янус-киназы (например, JAK 1, и/или JAK2, и/или JAK 3, и/или TYK2 (нерецепторная тирозиновая протеинкиназа 2)), MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа) р38, Syk (тирозинкиназа селезенки) или IKK2 (ингибитор №-кВ(нуклеарный фактор-кВ)киназы); (15) нацеленное на В-клетки биологическое средство, такое как ритуксимаб; (16) селективный костимулирующий модулятор, такой как абатацепт; (17) ингибитор интерлейкинов или ингибитор рецепторов интерлейкинов, такой как ингибитор IL-1 анакинра, ингибитор IL-6 тоцилизумаб и ингибитор IL12/IL-23 устекимумаб; (18) антитело к IL17, антитело к IL21 или антитело к IL22; (19) агонист рецептора 1 сфингозин-1-фосфата (S1P1)), такой как финголимод; (20) интерферон, такой как интерферон-бета 1; (21) ингибитор интегринов, такой как натализумаб; (22) ингибитор mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), такой как рапамицин, циклоспорин и такролимус; (23) нестероидный противовоспалительный агент (NSAID), такой как производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пра- 27 030635
нопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, аклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин), производные фенамовой кислоты (флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон); (24) активатор NRF2 (ядерный фактор (эритроидного происхождения) 2) пути, такой как производное фумаровой кислоты, BG-12; и (25) ингибитор хемокинов или хемокиновых рецепторов, такой как антагонист рецептора 9 семейства С-С (CCR9).
В некоторых воплощениях дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из кортикостероидов, витамина D3, антралина и ретиноидов. В некоторых воплощениях дополнительный терапевтический агент представляет собой кортикостероид. В некоторых воплощениях дополнительный терапевтический агент представляет собой витамин D3. В некоторых воплощениях дополнительный терапевтический агент представляет собой антралин. В некоторых воплощениях дополнительный терапевтический агент представляет собой ретиноид.
Количество соединений формулы I и дополнительного терапевтического агента и относительные временные интервалы введения могут быть выбраны с целью достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта. Например, при назначении комбинированной терапии пациенту, нуждающемуся в таком введении, терапевтические агенты в данной комбинации либо фармацевтическая(ие) композиция или композиции, содержащая(ие) терапевтические агенты, могут быть введены в любом порядке, как например, последовательно, параллельно, совместно, одновременно и тому подобное. Кроме того, например, соединение формулы I можно вводить в течение промежутка времени, в продолжение которого дополнительный(ые) терапевтический(ие) агент(ы) проявляет(ют) свой профилактический или терапевтический эффект, или наоборот.
Дозы и режим введения активных ингредиентов, используемых в комбинированной терапии, могут быть определены лечащим врачом. В некоторых воплощениях соединение формулы I и дополнительный(ые) терапевтический(ие) агент(ы) вводят в дозах, обычно применяемых в случае использования таких агентов в виде монотерапии для лечения данного расстройства. В других воплощениях соединение формулы I и дополнительный(ые) терапевтический(ие) агент(ы) вводят в более низких дозах, чем дозы, обычно применяемые в случае использования таких агентов в виде монотерапии для лечения данного расстройства. В некоторых воплощениях соединение формулы I и дополнительный(ые) терапевтический(ие) агент(ы) присутствуют в одной и той же композиции, которая подходит для перорального введения.
В некоторых воплощениях соединение формулы I и дополнительный(ые) терапевтический(ие) агент(ы) могут действовать аддитивно или синергически. Синергическая комбинация может допускать применение более низких дозировок одного или более агентов и/или менее частое введение одного или более агентов комбинированной терапии. Более низкая дозировка или менее частое введение одного или более агентов может снизить токсичность терапии без снижения эффективности данной терапии.
В данном описании также предложен набор, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы I, фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель и возможно по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, перечисленный выше.
Фармацевтические композиции и рассмотрение вариантов введения.
Обычно соединение по изобретению вводят в количестве, эффективном для лечения состояния, которое описано в данной заявке. Соединения по изобретению вводят любым подходящим путем в форме фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Терапевтически эффективные дозы соединений, необходимых для лечения прогрессирования медицинского расстройства, легко определяются специалистом обычной квалификации в данной области техники с использованием доклинических и клинических подходов, известных в области медицины. Термин "терапевтически эффективное количество", как он использован в данном описании, относится к такому количеству соединения, подлежащего введению, которое будет ослаблять до некоторой степени один или более симптомов подвергаемого лечению расстройства.
Термин "лечение", как он использован в данном описании и если не указано иное, означает реверсирование, облегчение, торможение развития или предупреждение расстройства или состояния, к которому применяется такой термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин "лечение", как он использован в данном описании и если не указано иное, также относится к акту лечения как "лечения", которое определено непосредственно выше. Термин "лечение" также включает в себя адъювантное и неоадъювантное лечение субъекта.
Как указано выше, согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более описанных выше соединений, в состав которых также входит один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель (вспомогательное вещество) и/или разбавитель. Фармацевтические композиции можно приготовить специально для
- 28 030635
введения в твердой или жидкой форме, в том числе композиции, адаптированные для следующего: (1) перорального введения, например жидкие пероральные лекарственные формы (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, например таблетки, предназначенные для трансбуккального, сублингвального и системного всасывания, болюсы, порошки, гранулы, пасты для применения под язык; (2) парентерального введения, например посредством подкожной, внутримышечной, внутривенной или эпидуральной инъекции в виде, например, стерильного раствора или суспензии либо композиции с длительным высвобождением; (3) местного применения, например в виде крема, мази или пластыря с регулируемым высвобождением или спрея, наносимого на кожу; (4) интравагинального или ректального введения, например в виде пессария, крема или пены; (5) сублингвального введения; (6) глазного введения; (7) трансдермального введения; или (8) назального введения.
Фраза "фармацевтически приемлемый" используется в данном описании в отношении таких соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или другого осложнения, в соответствии с разумным соотношением польза/риск.
В этих композициях также могут присутствовать увлажняющие агенты, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, способствующие высвобождению агенты, покрывающие агенты, подсластители, корригенты и отдушки, консерванты и антиоксиданты.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и тому подобное; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгалат, альфа-токоферол и тому подобное; и (3) металл-хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и тому подобное.
Композиции по настоящему изобретению включают композиции, подходящие для перорального, назального, местного (в том числе трансбуккального и сублингвального), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Композиции могут быть представлены подходящим образом в стандартной лекарственной форме и могут быть изготовлены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с веществомносителем для приготовления разовой лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению реципиента, от конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с веществом-носителем для приготовления разовой лекарственной формы, обычно будет представлять собой такое количество соединения, которое вызывает терапевтический эффект. Как правило, из расчета ста процентов, это количество будет меняться от примерно 0,1 до примерно 99% активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5 до примерно 70%, наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 30%.
В некоторых воплощениях композиция по настоящему изобретению содержит эксципиент, выбранный из группы, состоящей из циклодекстринов, целлюлоз, липосом, мицеллобразующих агентов, например, желчных кислот, и полимерных носителей, например сложных полиэфиров и полиангидридов; и соединение по настоящему изобретению. В некоторых воплощениях вышеупомянутая композиция представляет собой перорально биодоступное соединение по настоящему изобретению.
Способы изготовления этих препаратов или композиций включают стадию объединения соединения по настоящему изобретению с носителем и возможно с одним или более чем одним дополнительным ингредиентом. В общем случае композиции готовят путем непрерывного и равномерного объединения соединения по настоящему изобретению с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями либо ими обоими и затем, при необходимости, придания формы продукту.
Композиции по изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул, облаток, пилюль, таблеток, лепешек (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и аравийской или трагакантовой камеди), порошков, гранул или в виде раствора либо суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде либо вода-в-масле, или в виде эликсира либо сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь) и/или в виде жидкостей для полоскания рта и тому подобного, при этом каждая форма содержит предварительно заданное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению также может быть введено в виде болюса, электуария или пасты.
В твердых лекарственных формах по изобретению для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах, таблетках для рассасывания и тому подобном) активный ингредиент смешан с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или двузамещенный фосфат кальция, и/или с любым из следующего: (1) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кисло- 29 030635
та; (2) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) смачивающими агентами, такими как глицерин; (4) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) замедлителями растворения, такими как парафин; (6) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения, и поверхностно-активными веществами, такими как полоксамер и лаурилсульфат натрия; (7) увлажняющими агентами, такими как, например, цетиловый спирт, моностеарат глицерина и неионные поверхностно-активные вещества; (8) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, стеарат цинка, стеарат натрия, стеариновая кислота и их смеси; (10) красителями; и (11) регулирующими высвобождение агентами, такими как кросповидон или этилцеллюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа также можно применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.
Таблетку можно изготовить путем прессования или формования, возможно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены с использованием связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрия крахмала гликолята или перекрестно сшитой натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного вещества или диспергирующего агента. Формованные таблетки можно изготовить путем формования на подходящей машине смеси измельченного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
На таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций по изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, возможно могут быть нанесены риски, или они могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области изготовления фармацевтических средств. Кроме того, их можно изготовить таким образом, чтобы обеспечить медленное и регулируемое высвобождение активного ингредиента из них, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу в различных пропорциях с целью обеспечения желаемого профиля высвобождения, другие полимерные матрицы, липосомы и/или микросферы. Они могут быть изготовлены для быстрого высвобождения, например, в виде высушенных сублимационной сушкой средств. Их можно стерилизовать, например, путем фильтрования через задерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих агентов с получением формы стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некоторой другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Эти композиции также возможно могут содержать придающие непрозрачность агенты и могут иметь такой состав, что они будут высвобождать активный(ые) ингредиент(ы) только, или предпочтительно, в определенном отделе желудочнокишечного тракта, возможно с задержкой. Примеры герметизирующих составов, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в микроинкапсулированной форме, если целесообразно, с одним или более чем одним из описанных выше эксципиентов.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения соединений по изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активного ингредиента жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышей семян, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси.
Помимо инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать в себя такие адъюванты, как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты, красители, отдушки и консерванты.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилен-сорбита и -сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.
Лекарственные формы фармацевтических композиций по изобретению для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть изготовлен путем смешивания одного или более соединений по изобретению с одним или более чем одним подходящим, не вызывающим раздражения эксципиентом или носителем, содержащим, например масло какао, полиэтиленгликоль, суппозиторный воск или салицилат, и который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела, и поэтому будет расплавляться в прямой кишке или ваги- 30 030635
нальной полости и высвобождать активное соединение.
Композиции по настоящему изобретению, которые подходят для вагинального введения, также включают композиции в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев, содержащие такие носители, которые известны в данной области как подходящие.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по данному изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингалируемые средства. Активное соединение можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений по настоящему изобретению вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом, разбавителем и т.д.
Применяемые местно композиции на основе описанных в настоящей заявке соединений можно вводить местно, (интра)дермально или трансдермально в кожу или слизистую оболочку. Местное введение с использованием таких препаратов охватывает все традиционные способы введения через поверхность тела и внутренние оболочки путей организма, включая ткани эпителия и слизистых, в том числе трансдермальный, эпидермальный, трансбуккальный, легочный, глазной, интраназальный, вагинальный и ректальный способы введения. Типичные для этой цели композиции включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, коллоид, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, накожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, перевязочные материалы и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичный носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Такие композиции для местного применения могут быть изготовлены в комбинации с дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
В некоторых воплощениях может быть использован усилитель проницаемости. Примеры усилителей проницаемости включают, например, насыщенные жирные С10-С18-спирты (такие как дециловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт и стеариловый спирт), цисненасыщенные жирные С10-С18-спирты (такие как олеиловый спирт, линолеиловый спирт, γлинолениловый спирт и линолениловый спирт), жирные С10-С18-кислоты (которые в случае насыщенных кислот могут включать каприновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту и арахидиновую кислоту), цис-ненасыщенные жирные кислоты (такие как пальмитолеиновая кислота (цис-9-гексадеценовая кислота), олеиновая кислота (цис-9октадеценовая кислота), цис-вакценовая кислота (цис-11-октадеценовая кислота), линолевая кислота (цис-9,12-октадекадиеновая кислота), γ-линоленовая кислота (цис-6,9,12-октадекатриеновая кислота), линоленовая кислота (цис-9,12,15-октадекатриеновая кислота) и арахидоновая кислота (цис-5,8,11,14эйкозатетраеновая кислота)). В некоторых воплощениях усилители проницаемости могут быть использованы в количествах, изменяющихся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 5% (мас./об.).
В некоторых воплощениях композиции для местного применения содержат одно или более соединений по изобретению в терапевтически эффективных количествах, которые могут быть назначены пациентам, нуждающимся в лечении, в дозах с введением один раз в сутки или два раза в сутки.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо активного соединения по данному изобретению, такие эксципиенты, как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси. Другие эксципиенты, которые повышают стабильность композиций, включают поглотители альдегидов, такие как глицерин и пропиленгликоль, и антиоксиданты, такие как бутилгидроксианизол (ВНА), бутилгидрокситолуол (ВНТ), пропилгаллат, аскорбиновая кислота (витамин С), полифенолы, токоферолы (витамин Е) и их производные.
Порошки и спреи могут содержать, помимо активного соединения по данному изобретению, такие эксципиенты, как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошкообразный полиамид или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать общепринятые пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество в обеспечении регулируемой доставки соединения по настоящему изобретению в организм. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Кроме того, для увеличения поступления соединения через кожу можно использовать усилители всасывания. Скорость такого поступления можно регулировать либо путем обеспечения регулирующей скорость мембраной, либо путем диспергирования активного соединения в полимерной матрице или геле.
Подразумевается, что глазные композиции, глазные мази, порошки, растворы и тому подобное также включены в объем данного изобретения. Композиции, подходящие для местного введения в глаз, включают, например, глазные капли, при этом соединение по данному изобретению растворено или суспендировано в подходящем носителе. Типичная композиция, подходящая для введения в глаз и ухо, мо- 31 030635
жет быть в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, с подведенным значением рН, стерильном физиологическом растворе. Другие композиции, подходящие для введения в глаз и ухо, включают мази, биоразлагаемые (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и небиоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, облатки, линзы и дисперсные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Такой полимер, как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например геллановая камедь, могут быть инкорпорированы вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие композиции также можно доставлять ионофорезом.
Для интраназального введения или введения посредством ингаляции активные соединения по изобретению подходящим образом доставляют в форме раствора или суспензии из контейнера с распылительной помпой, который сдавливается или приводится в действие пациентом, или в (лекарственной) форме с аэрозольным распылением из находящегося под давлением контейнера или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента. Композиции, подходящие для интраназального введения, обычно вводят в форме сухого порошка (либо композиции одной; либо в виде смеси, например, в виде сухой смеси с лактозой; либо в виде многокомпонентной частицы, например в смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка, или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, распылителя, атомайзера (предпочтительно атомайзера, в котором используется электрогидродинамический принцип работы для продуцирования тонкодисперсного тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Порошок для интраназального применения может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
Фармацевтические композиции по данному изобретению, подходящие для парентерального введения, содержат одно или более соединений по изобретению в комбинации с одним(ой) или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, либо стерильными порошками, которые могут быть повторно разведены в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях непосредственно перед применением, которые могут содержать сахара, спирты, антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества, растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной крови предполагаемого реципиента, или суспендирующие либо загущающие агенты.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях по изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, посредством использования таких материалов покрытия, как лецитин, посредством поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и посредством использования поверхностно-активных веществ.
Эти композиции также могут содержать такие адъюванты, как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов на соединения, являющиеся предметом изобретения, может быть обеспечено посредством включения различных антибактеральных и противогрибковых агентов, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и тому подобного. Кроме этого, желательным может быть включение в композиции изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и тому подобное. Помимо этого, посредством включения агентов, замедляющих всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин, можно способствовать пролонгированному всасыванию инъекционной фармацевтической формы.
В некоторых случаях для пролонгирования эффекта лекарственного средства желательно замедлить всасывание лекарственного средства, вводимого подкожной или внутримышечной инъекцией. Этого можно достичь путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, имеющего слабую растворимость в воде. Тогда скорость всасывания лекарственного средства будет зависеть от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и от кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание вводимой парентерально лекарственной формы достигается путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном разбавителе.
Инъекционные депо-формы готовят путем формирования микрокапсульных матриц соединений, являющихся предметом изобретения, в биоразлагаемых полимерах, таких как полиактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственное средство/полимер и от природы конкретного используемого полимера скорость высвобождения лекарственного средства может регулироваться. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Кроме того, депо-формы инъекционных композиций готовят путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканью организма.
Если соединения по настоящему изобретению вводят в виде фармацевтических средств людям и животным, то их можно вводить как таковые или в виде фармацевтической композиции, содержащей,
- 32 030635
например, от 0,1 до 99% (более предпочтительно, от 10 до 30%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Препараты по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, местно или ректально. Их, несомненно, вводят в формах, подходящих для каждого пути введения. Например, их вводят в форме таблеток или капсул, путем инъекции, ингаляции, в форме примочки для глаз, мази, суппозитория и так далее; вводят путем инъекции, инфузии или ингаляции; местно в виде лосьона или мази; и ректально посредством суппозиториев. Предпочтительным является пероральное введение.
Фразы "парентеральное введение" и "введенный парентерально", как они использованы в описании, означают способы введения, отличающиеся от энтерального или местного введения, обычно осуществляемые путем инъекции, и включают в себя, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, интраартериальную, интратекальную, интракапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, интрадермальную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, внутрикожную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и интрастернальную инъекцию и инфузию.
Фразы "системное введение", "введенный системно", "периферическое введение" и "введенный периферически", как они использованы в данном описании изобретения, означают введение соединения, лекарственного средства или другого вещества, отличающееся от непосредственного введения в центральную нервную систему, в результате чего оно поступает в систему пациента и таким образом подвергается метаболизму и другим подобным процессам, например, подкожное введение.
Эти соединения можно вводить людям и другим животным для лечения с использованием любого подходящего пути введения, в том числе перорально, назально, в виде, например, спрея, ректально, интравагинально, парентерально, интрацистернально и местно, в виде порошков, мазей или капель, в том числе трансбуккально и сублингвально.
Независимо от выбранного пути введения, соединения по настоящему изобретению, которые можно использовать в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению готовят в фармацевтически приемлемых лекарственных формах традиционными способами, известными специалистам в данной области техники.
Реальные уровни дозировок активных ингредиентов в фармацевтических композициях по данному изобретению можно варьировать, чтобы получить количество активного ингредиента, эффективное для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, без оказания токсического действия по отношению к пациенту.
Выбранный уровень дозировки будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения по настоящему изобретению или его сложного эфира, соли либо амида, пути введения, продолжительности введения, скорости выделения или метаболизма конкретного используемого соединения, скорости и эффективности всасывания, продолжительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или веществ, применяемых в комбинации с конкретным используемым соединением, возраста, пола, массы, состояния, общего состояния здоровья и предшествующей истории болезни подвергаемого лечению пациента и подобных факторов, хорошо известных в области медицины.
Врач или ветеринар, имеющий обычную квалификацию в данной области техники, может легко определить и прописать эффективное количество необходимой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с более низких уровней доз соединений по изобретению, используемых в этой фармацевтической композиции, чем те, которые необходимы для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до достижения желаемого эффекта.
В общем случае подходящая суточная доза соединения по изобретению будет составлять такое количество соединения, которое в самой малой дозе эффективно для создания терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно будет зависеть от описанных выше факторов. Предпочтительно, соединения вводят в дозе от примерно 0,01 мг/кг до примерно 200 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг до примерно 100 мг/кг, еще более предпочтительно от примерно 0,5 мг/кг до примерно 50 мг/кг.
Если соединения, описанные в данной заявке, вводят вместе с другим агентом (например, в качестве сенсибилизирующих агентов), то эффективное количество может быть меньше, чем в случае использования одного только данного агента.
При желании эффективную суточную дозу активного соединения можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых по отдельности через соответствующие интервалы в течение суток, возможно, в стандартных лекарственных формах. В некоторых воплощениях предпочтительное введение представляет собой одно введение в сутки.
Согласно данному изобретению дополнительно предложена стандартная лекарственная форма (такая как таблетка или капсула), содержащая соединение формулы I или конкретное соединение, описанное в данной заявке, или их фармацевтически приемлемые соли, в терапевтически эффективном количестве, для лечения иммунного или воспалительного расстройства, такого как одно из конкретных иммунных расстройств или воспалительных расстройств, описанных в данной заявке.
Общие схемы и методики синтеза.
Соединения формулы I могут быть получены способами, описанными ниже, в сочетании со способами синтеза, известными в области органической химии, или с применением модификаций и вариаций,
- 33 030635
которые известны специалистам обычной квалификации в данной области техники. Исходные вещества, использованные в данном изобретении, имеются в продаже или могут быть получены традиционными методами, известными в данной области техники (как например, методы, изложенные в стандартных справочниках, таких как COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (опубликованном Wiley-Interscience)). Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются этим, описанные ниже способы.
При выполнении любой из приведенных далее последовательностей синтеза может оказаться необходимым и/или желательным защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из имеющих отношение к делу молекул. Этого можно достичь посредством использования традиционных защитных групп, таких как группы, описанные в работах T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, и T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, которые тем самым включены посредством ссылки.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно реакционным схемам, которые обсуждаются в данном описании ниже. Если не указано иное, заместители на схемах являются такими, как определено выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют, используя стандартные методики, известные химику средней квалификации.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что различные символы, надстрочные и подстрочные индексы, используемые на схемах, в способах и примерах, применяются для удобства представления и/или для отражения порядка, в котором они вводятся на схемах, и не предназначены для обязательного соответствия символам, надстрочным или подстрочным индексам в прилагаемой формуле изобретения. Схемы являются репрезентативными для способов, используемых при синтезе соединений по настоящему изобретению. Они не должны каким-либо образом ограничивать объем данного изобретения.
Соединения формулы I могут быть получены в виде отдельного энантиомера или в виде смеси индивидуальных энантиомеров, которая включает рацемические смеси. Методы получения предпочтительно отдельного энантиомера из смеси индивидуальных энантиомеров или рацемической смеси хорошо известны специалистам обычной квалификации в области органической химии. Такие методы включают, но не ограничиваются этим, избирательную кристаллизацию диастереомерных солей (например, тартрата или камфорсульфоната); ковалентную модификацию с использованием хирального, нерацемического реагента с последующим разделением полученных диастереомеров общеизвестными методами (например, с применением кристаллизации, хроматографического разделения или дистилляции) и преобразованием в результате химической реакции обратно в скалемическое соединение; технологию псевдодвижущегося слоя, или жидкостную хроматографию высокого/среднего давления, или сверхкритическую жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Эти методы могут быть применены в отношении конечных соединений по изобретению или любых соединений, являющихся промежуточными для соединений по изобретению, которые несут стереогенный центр. Кроме того, чтобы способствовать разделению любым из описанных выше методов, соединения по изобретению или любые соединения, являющиеся промежуточными для соединений по изобретению, которые несут стереогенный центр, можно временно подвергнуть взаимодействию с ахиральным реагентом, осуществить разделение и затем преобразовать обратно в скалемическое соединение с использованием стандартных методик синтеза.
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как описано на схеме А. В результате перекрестного сочетания галогенидов А-1 (полученных так, как описано на схемах В-С) с винилборонатами (полученными так, как описано на схеме D) или винилбороновыми кислотами получают соединения формулы А-2. В результате последующего восстановления нитрогруппы и олефина получали соединения формулы А-3. Полученный амин А-3 можно преобразовать в амиды посредством взаимодействия с хлорангидридами кислот в присутствии основания либо с карбоновыми кислотами с использованием соответствующих агентов сочетания, получая соединения формулы А-4.
- 34 030635
Схема А
Промежуточное соединение формулы А-1, используемое на схеме А, где Y представляет собой трифторметил, получают так, как описано на схеме В. В результате перегалогенирования 4-хлор-1Нпнрроло[2,3-Ь]пнрнднна (В-1) с использованием иодида натрия с последующим сульфонилированием полученного иодида В-2 феннлсульфоннлхлорндом и в присутствии основания получают соединение В3. После нитрования соединения В-3 с использованием соли тетраалкиламмония получают соединение В-4, которое затем подвергают опосредуемому медью трифторметилированию с получением соединения В-5. В результате алкилирования атома азота в молекуле индола иодметаном или иодэтаном в присутствии неорганического основания получают соединения формулы А-1 (Y представляет собой трифторметил).
Промежуточное соединение формулы А-1, используемое на схеме А, где Y представляет собой метил, получают так, как описано на схеме С. После нитрования соединения С-1 получают соединение С-2, которое затем превращают в соединение С-3 посредством обработки триметилалюминием в присутствии палладиевого катализатора. После удаления защиты с атома азота в молекуле индола с последующим иодированием получают соединение С-5. В результате алкилирования атома азота в молекуле индола иодметаном или иодэтаном в присутствии неорганического основания получают соединения формулы А1 (Y представляет собой метил).
- 35 030635
Схема С
ί— С-4 R = Η А-1 (Υ = СН3)
С с-5 R = I
Промежуточное соединение формулы D-3, используемое на схеме А, получают так, как описано на схеме D. В результате опосредуемого кислотой удаления карбаматных функциональных групп, имеющихся в соединении D-1, с последующим ацилированием полученного амина хлорангидридами кислот (R2COCl) или карбоновыми кислотами (R2CO2H) получают соединения формулы D-3.
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены так, как описано на схеме Е. После проведения перекрестного сочетания галогенидов А-1 (полученных так, как описано на схемах В-С) с винилборонатом D-1 с последующим восстановлением нитрогруппы и олефина получают соединения формулы Е-2. В результате последующего бензоилирования полученного амина с последующим опосредуемым кислотой удалением карбаматных функциональных групп получают соединения формулы Е-4. В результате ацилирования полученного амина Е-4 с использованием хлорангидридов кислот (R2COCl) или карбоновых кислот (R2CO2H) получают соединения формулы Е-5.
Схема Е
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены так, как описано на схеме F. Соеди- 36 030635
нения формулы Е-1 (полученные так, как описано на схеме Е) обрабатывают кислотой, получая соответствующие амины F-1. Полученный амин затем приводят во взаимодействие с хлорангидридами кислот (R2COCl) в присутствии основания или карбоновыми кислотами (R2CO2H) в присутствии подходящего агента сочетания, получая соединения формулы А-2, которые далее могут быть преобразованы так, как описано на схеме А.
Карбоновые кислоты формулы R2CO2H, используемые на схемах D-E и последующих схемах, могут иметься в продаже, могут быть получены с использованием описанных в литературе методик или получены так, как описано на схеме G. Примеры R2CO2H, полученых с использованием описанных в литературе методик, включают следующие: (3аг,7ас)-гексагидро-индан^-карбоновая кислота (Granger R. et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1968, 1445-50); 3,3,4-триметилпентановая кислота (Beckwith A. et al., Australian J. Chem., 1977, 30, 2733-39.) и (1S,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислота (Evans D.A. et al., J. Am. Chem. Soc, 1988, 110, 1238). ^)-2,3,3-Триметилбутановая кислота и ^)-2,3,3-триметилбутановая кислота могут быть получены так, как описано в Kido M. et al., Tetrahedron: Asym., 2007, 18, 1934-1947; и тиетановая кислота (см. заявку WO 2013/7582, которая тем самым включена посредством ссылки, на предмет получения тиетановой кислоты). Используя методики, описанные в этой заявке, получали следующие кислоты: ^)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропановую кислоту, ^)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1ил)пропановую кислоту, (К)-2-циклопенталпропановую кислоту и ^)-2-циклопентилпропановую кислоту. Конкретные примеры R2CO2H, соответствующие формуле G-4, могут быть получены из кислот G-1, где R может представлять собой алкил, циклоалкил или арил, которые приводят во взаимодействие с оптически активным хиральным оксазолидиноном (например, (К)-бензилоксазолидиноном, (R)-4изопропил-2-оксазолидиноном) с получением соединений формулы G-2. В результате опосредованного основанием алкилирования и последующего удаления вспомогательного оксазолидинона получают кислоты формулы G-4 с высокой оптической чистотой. Используя хиральный оксазолидинон с различной абсолютной конфигурацией (например, ^)-бензилоксазолидинон, ^)-4-изопропил-2-оксазолидинон) можно получить хиральные кислоты G-4 обеих конфигураций.
Схема G
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены так, как описано на схеме Н, где R может представлять собой один или более чем один метальный заместитель или мостиковый этинильный радикал. Арилгалогениды формулы А-1 (полученные так, как описано на схемах В-С) превращают в соответствующие боронаты, используя каталитические методы с участием палладия. После перекрестного сочетания полученного бороната Н-1 с винилтрифлатами (полученными так, как описано на схемах I-N, S) с последующим восстановлением нитрогруппы и олефина получают соединения формулы Н-4. В результате последующего бензоилирования полученного амина, затем опосредованного кислотой удаления карбаматных функциональных групп получают соединение Н-6. После ацилирования полученного амина Н-6 хлорангидридами кислот (R2COCl) или карбоновыми кислотами (R2CO2H) получают соединения формулы Н-7.
- 37 030635
Схема Н
Трифлаты формулы Н-2, используемые на схеме Н, замещенные дважды метилом по положению 2 пиперидинового кольца, могут быть получены так, как описано на схеме I. В результате обработки кетона I-1 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение Н-2А.
Трифлаты формулы Н-2, используемые на схеме Н, замещенные метилом по положению 3 пиперидинового кольца, могут быть получены так, как описано на схеме J. После гидрогенолиза соединения J-1 получают соответствующий амин J-2, который затем обрабатывают основанием и реагентами, способными образовывать трет-бутилкарбаматы (например, ди-трет-бутилдикарбонат), получая соединение J-3. В результате обработки полученного кетона J-3 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение Н-2В.
- 38 030635
Трифлаты формулы Н-2, используемые на схеме Н, замещенные этинильным радикалом, соединяющим оба положения 2 пиперидинового кольца, могут быть получены так, как описано на схеме K. После конденсации соединений K-1 и K-2 в присутствии основания получают соединение K-3. Диэфир K-3 претерпевает циклизацию в присутствии основания (например, трет-бутилата калия) с получением соединения K-4, из которого в результате нагревания образуется соединение K-5. После карбамоилирования полученного амина K-5 получают соединение K-6. В результате обработки полученного кетона K6 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение Н-2С.
Трифлаты формулы Н-2, используемые на схеме Н, замещенные метилом по положениям 2 и 6 пиперидинового кольца, могут быть получены так, как описано на схеме L. В результате обработки полученного кетона L-1 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение H-2D.
Трифлаты формулы Н-2, используемые на схеме Н, замещенные метилом по положениям 2 и 5 пиперидинового кольца, могут быть получены так, как описано на схеме М. В результате обработки полученного кетона М-1 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение Н-2Е.
Трифлаты формулы Н-2, используемые на схеме Н, замещенные метилом по положениям 3 и 5 пиперидинового кольца, могут быть получены так, как описано на схеме N. Кетон N-1 депротонируется в присутствии сильного основания, и затем его последовательно приводят во взаимодействие с алкилгалогенидом (например, метилиодидом), получая соединение N-2. После гидрогенолиза соединения N-2 под действием водорода и палладиевого катализатора в присутствии карбамоилирующего реагента (например, ди-трет-бутилдикарбоната) получают соединение N-3. В результате обработки полученного кетона
- 39 030635
N-3 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение H-2F.
Альтернативно, соединения формулы (I), где пиперидин замещен метилом по положению 2, могут быть получены так, как описано на схеме О. После гидрогенолиза соединения O-1 с последующим ацилированием полученного амина O-2 хлорангидридами кислот (R2COCl) или карбоновыми кислотами (R2CO2H) получают соединения формулы O-3. В результате обработки полученного кетона O-3 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение O-4. В результате перекрестного сочетания соединения O-4 с арилборонатами формулы Н-1 получают соединения формулы O-5, которые превращают в соединения O-6 после восстановления нитрогруппы и олефина. В результате последующего бензоилирования получают соединения формулы O-8. Этот способ получения также может быть применен к противоположному по отношению к приведенному в качестве примера энантиомеру.
Схема О
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как описано на схеме Р. В результате замещения металлом атома водорода 2-хлор-3-иод-4-трифторметилпиридина Р-1 с последующим сопряженным присоединением полученного аниона к нитроалкену Р-2 (полученному так, как описано на схеме Q) получают замещенный пиридин Р-3. После удаления карбаматной группы посредством обработки кислотой, затем взаимодействия полученного амина с карбоновыми кислотами (R2CO2H) или хлорангидридами карбоновых кислот (R2COCl) в условиях образования амидной связи получают соединения формулы Р-5. Восстановление нитрогруппы с последующей обработкой или в кислотных, или в щелочных условиях способствует циклизации с образованием 2,3-дигидро-7-азаиндолов Р-6. После обработки соединений Р6 метилиодидом и основанием получают соединения Р-7. Обработка соединений Р-7 солями тетраалкиламмония приводит к нитрованию по положению 5 и образованию ароматической кольцевой системы. В результате восстановления нитрогруппы и последующего бензоилирования в условиях образования амидной связи получают соединения формулы Р-10.
- 40 030635
Схема Р
Соединения Р-2, используемые на схеме Р, могут быть получены так, как описано на схеме Q. Сначала имеющийся в продаже бициклический кетон превращают в карбамат-защищенное производное Q-2 посредством восстановления бензильной группы в присутствии соответствующего ангидрида карбоновой кислоты. Затем, после гомологизации кетона с применением солей фосфония и основания получают метил-виниловый эфир Q-3, из которого после обработки кислотой образуется соответствующий альдегид Q-4. В результате обработки соединения Q-4 нитрометаном в присутствии основания с последующим удалением воды из полученного нитроспирта Q-5 получают нитроалкен Р-2.
Примером получения соединений формулы (I) может быть путь синтеза, описанный на схеме R. В результате литирования дигалогенпиридина R-1 с последующим присоединением нитроолефина Р-2, полученного так, как описано на схеме Р, получают продукт 1,4-присоединения R-2. Защитную группу для амина удаляют в присутствии кислоты (например, HCl), получая соединение R-3 в виде соответствующей солевой формы использованной кислоты. После конденсации соединения R-3 с соответствующим хлорангидридом кислоты (R2COCl) или соответствующей активированной карбоновой кислотой (R2CO2H) получают соединения формулы R-4. В результате опосредуемой цинком реакции восстановительной циклизации, проведенной в отношении соединения R-4, получают дигидропирролопиридины формулы R-5. После метилирования соединений R-5 с использованием иодметана и гидрида натрия, затем нитрования-окисления с использованием нитрата тетраметиламмония получают соединения формулы R-7. В результате опосредуемого цинком метилирования соединений R-7 получают 4метилпирролопиридины формулы R-8. После восстановления нитрогруппы, затем ацилирования соответствующим бензоилхлоридом (XCOCl) или соответствующей активированной бензойной кислотой (XCO2H) получают соединения формулы R-9.
- 41 030635
Схема R
Трифлаты формулы Н-2, используемые на схеме Н, с мостиковой связью, образованной посредством этиленовой (-СН2СН2-) группы между положениями 2 и 6 пиперидинового кольца, могут быть получены так, как описано на схеме S. В результате обработки кетона S-1 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение H-2G.
Пояснение примерами.
Изобретение, теперь описанное в целом, будет легче понять со ссылкой на следующие далее примеры, которые включены исключительно с целью иллюстрации конкретных аспектов и воплощений настоящего изобретения и не предназначены для ограничения изобретения. Приведенное ниже иллюстрирует синтез различных соединений по настоящему изобретению. Используя способы, проиллюстрированные в этом разделе Примеры, либо по отдельности, либо в сочетании с методами, широко известными в данной области техники, можно получить дополнительные соединения в объеме данного изобретения.
Обычно эксперименты проводили в атмосфере инертного газа (азота или аргона), в частности в случаях, когда использовали реагенты или промежуточные соединения, чувствительные к кислороду или влаге. Имеющиеся в продаже растворители и реагенты обычно использовали без дополнительной очистки, включая безводные растворители там, где это целесообразно. Масс-спектрометрические данные регистрируются на оборудовании либо для жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LCMS), с химической ионизацией при атмосферном давлении (APCI), либо для газовой хроматографии-массспектрометрии (GCMS). Химические сдвиги для данных ядерного магнитного резонанса (ЯМР) выражены в частях на миллион (млн-1, δ) со ссылкой на остаточные пики, обусловленные присутствием использованных дейтерированных растворителей. Константы спин-спинового взаимодействия (величины J) приведены в герцах.
Хиральную чистоту скалемических соединений определяли посредством хиральной SFC (сверхкритическая жидкостная хроматография) с использованием одного из приведенных ниже условий: метод A: Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм внутр. диам. (внутренний диаметр), 3 мкм, изопропиловый спирт (IPA)/СО2 (0,05% диэтиламина (DEA)), 5-40%, 2,5 мл/мин, 10 мин; метод В: Chiralpak AS-H, 150x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, МеОН/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 3 мл/мин, 10 мин; метод С: ChiralCel OJ-H, 250x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, IPA/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 2,35 мл/мин, 10 мин; метод D: Lux Cellulose-1, 250
- 42 030635
ммх4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, МеОН/СО2 (0,2% NH4+), 5-60%, 3 мл/мин, 10 мин; метод Е: Chiralpak AD3, 50x4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, IPA/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 2,5 мл/мин, 10 мин; метод F: ChiralCel OD-3, 150x4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, IPA/СО2 (0,05% DEA) 40%, 2,5 мл/мин; метод G: ChiralCel OJ-H, 100x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, этанол/СО2 (0,05% DEA), 5-20%, 2,35 мл/мин, 20 мин; метод Н: ChiralCel OJ-3, 50x4,6 мм, 3 мкм, МеОН/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 4 мл/мин, 3 мин; метод I: Chiralpak AD-3, 50x4,6 мм, 3 мкм, EtOH/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 4 мл/мин, 3 мин; метод J: ChiralCel OD-Н, 4,6x100 мм, 5 мкм, EtOH/СО2 (0,2% NH4+), 40-60%, 1,5 мл/мин, 5 мин; метод K: ChiralCel OJ-3, 50x4,6 мм, 3 мкм, МеОН/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 4 мл/мин, 10 мин; метод L: Diamonsil(2) C18 от Dikma, 200x20 мм, 5 мкм, ацетонитрил (MeCN)/H2O, 35 мл/мин, 10 мин; метод М: Chiralpak AD-3, 50x4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, EtOH/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 4,0 мл/мин, 2,5 мин; метод N: Chiralpak AS-3, 100x4,6 мм, 3 мкм, МеОН/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 2,8 мл/мин, 8 мин; метод О: ChiralCel OJ-2, 50x3,0 мм, 5 мкм, EtOH/CO2 (0,2% NH4+), 540%, 6 мл/мин, 10 мин; метод Р: Ultimate XB-C18, 50x3,0 мм, 3 мкм, MeCN/H2O, 35 мл/мин, 5 мин; метод Q: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, EtOH/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 2,5 мл/мин, 10 мин; метод R: Chiralpak AD-3, 50x4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, МеОН/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 4,0 мл/мин, 7,5 мин; метод S: ChiralCel OJ-H, 250x30 мм внутр. диам., 5 мкм, EtOH/СО2 (0,05% DEA), 20%, 60 мл/мин, 10 мин; метод Т: Chiralpak AS-H, 100x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, MeCN/MeOH/CO2 (0,05% DEA), 15/15/70, 1,5 мл/мин, 10 мин; метод U: Chiralpak AS-H, 150x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, МеОН/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 3 мл/мин, 8 мин; метод V: Chiralpak AS-H 250x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, EtOH/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 2,35 мл/мин, 10 мин; метод W: ChiralCel OJ-3, 50x4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, EtOH/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 4 мл/мин, 10 мин; метод X: ChiralCel OJ-H, 250x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, МеОН/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 2,35 мл/мин, 10 мин; метод Y: Chiralpak AD-3, 50x4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, EtOH/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 4 мл/мин, 10 мин; метод Z: Chiralpak AS-H, 100x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, ацетонитрил (ACN)/MeOH (50/50)/CO2, 1,5 мл/мин, 10 мин; метод АА: ChiralCel IA, 100x4,6 мм, 5 мкм, СО2/МеОН, 60/40, 1,5 мл/мин, 10 мин; метод АВ: Ultimate XB-C18, 3 мкм, 50x3 мм, MeCN/H2O (0,1% трифторуксусной кислоты (TFA)), 1-100%, 1,5 мл/мин, 10 мин; метод AC: Chiral Tech OD-H, 5 мкм, 250x4,6 мм, СО2/МеОН, 5-40%, 3,0 мл/мин, 10 мин.
Что касается проведения синтезов, то упоминаемые методики в других примерах, реакционные условия (продолжительность реакции и температура) могут варьировать. В общем случае ход реакций отслеживали по тонкослойной хроматографии (TLC) или масс-спектрометрии и, где целесообразно, реакционные смеси подвергали доработке. Методы очистки могут варьировать от эксперимента к эксперименту: в общем случае растворители и соотношения растворителей, используемые для элюентов/градиентов, выбирали так, чтобы получать соответствующие значения фактора удерживания (Rf) или времени удерживания (RetT).
Химические названия для соединений по изобретению, описанных ниже, получали, используя программное обеспечение ChemBioDraw Ultra, версию 13.0.2 от CambridgeSoft (CambridgeSoft Corp., Cambridge Mass.).
В данном описании использованы следующие сокращения: DCM: дихлорметан; DEA: диэтиламин; DIPEA: диизопропилэтиламин; DME: 1,2-диметоксиэтан; DMF: диметилформамид; EtOAc: этилацетат; EtOH: этанол; HATU: гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)-метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5^пиридинийЦ-оксида; МеОН: метанол; МТВЕ: метил-трет-бутиловый эфир; РЕ: петролейный эфир; TEA: триэтиламин, и THF: тетрагидрофуран.
Пример 1. Получение 3-циано-и-(3-(1-(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1-метил-4(трифторметилфШ-пирролорЦ-ЦпиридинА-иЦА-метоксибензамида
Стадия 1: 4-иод-1H-пирроло[2,3-b]пиридин. Эту реакцию проводили для трех параллельных партий. К раствору 4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (500 г; 3,28 моль) в ацетонитриле (20 л) добавляли NaI (2950 г; 19,66 моль) при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли ацетилхлорид (1030 г; 13,11 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 60 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали водным раствором NaHCO3 до рН 7. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционные смеси этих трех партий концентрировали. К реакционной смеси добавляли раствор NaHSO3 (насыщенный, 1 л). Смесь перемешивали в течение 20 мин и экстрагировали DCM (20 лж3). Объединенный органический слой концентрировали, получая неочищенный продукт. К раствору неочищенного продукта в МеОН (20 л) добав- 43 030635
ляли NaOH (2М, 10 л) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали DCM (20 лх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 л), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1500 г; объединенный выход 93,7%) в виде желтого твердого вещества. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (CDCl3) δ 10.44 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 7.53 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 7.42 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6.43 (d, J = 2,8 Гц, 1H).
Стадия 2: 4-иод-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин. Эту реакцию проводили для трех параллельных партий. К раствору NaOH (344 г; 8,61 моль) в DCM (16 л) добавляли сульфат тетрабутиламмония (48,7 г; 143,4 ммоль) при 0°C. Затем к реакционной смеси добавляли 4-иод-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (700 г; 2,87 моль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли фенилсульфонилхлорид (760 г; 4,30 моль) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционные смеси этих трех партий объединяли. К реакционной смеси добавляли DCM (15 л) и воду (20 л). Водный слой экстрагировали DCM (10 лх2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 л), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт растирали с МеОН (3 л) и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (2950 г; объединенный выход 89,2%) в виде желтого твердого вещества. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (6:1, PDT:SM). ЯМР (CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 8.05 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 7.81 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7.65-7.55 (m, 2Н), 7.55-7.45 (m, 2Н), 6.53 (d, J = 4,4 Гц, 1Н).
Стадия 3: 4-иод-5-нитро-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин. Эту реакцию проводили для двух параллельных партий. К перемешиваемому раствору нитрата тетраметиламмония (708,8 г; 5,21 моль) в DCM (8 л) по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (1090 г; 5,21 моль) при 20°C. Затем реакционную суспензию перемешивали при 20°C в течение 1,5 ч. Суспензию охлаждали в бане со смесью сухой лед/ацетон. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор 4-иод-1-(фенилсульфонил)Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (1000 г; 2,60 моль) в DCM (4 л), все время поддерживая температуру реакции при -65°C, в атмосфере N2. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -65°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь перемешивали в течение еще 40 ч при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционные смеси этих двух партий объединяли. Перемешиваемую реакционную смесь гасили 5%-ным водным раствором NaHCO3 до рН 8. DCM-слой отделяли и промывали водой (15 лх3). Объединенные водные слои экстрагировали DCM (25 лх4).
Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт суспендировали в EtOAc (20 л) в течение ночи. Суспензию фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1450 г; объединенный выход 64,9%) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии. 1Н ЯМР (DMSO(диметилсульфоксид)-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 8.16 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 6.89 (d, J = 4,0 Гц, 1H).
Стадия 4: 5-нитро-1-(фенилсульфонил)-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин. Эту реакцию проводили для четырех параллельных партий. К раствору 4-иод-5-нитро-1-(фенилсульфонил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридина (300 г; 699 ммоль) в DMF (1,8 л) добавляли метил-2,2-дифтор-2(фторсульфонил)ацетат (268,57 г; 1398 ммоль) и CuI (266,3 г; 1398 ммоль) при комнатной температуре. После добавления реакционную смесь дегазировали и трижды продували N2. Смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Смесь фильтровали через Celite® и осадок на фильтре промывали EtOAc (500 млх3). Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:PE, 10:90-100:0), получая указанное в заголовке соединение (830 г; объединенный выход 80%) в виде белого твердого вещества. ЯМР (CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 8.10 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2Н), 6.96 (d, J = 2,0 Гц, 1Н).
Стадия 5: 3-иод-1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин. Эту реакцию проводили для восьми параллельных партий. К перемешиваемому раствору 5-нитро-1-(фенилсульфонил)-4(трифторметил+Ш-пирролоРЭ-ЬНиридина (66,5 г; 179,1 ммоль) в смеси 2-метилтетрагидрофуран:EtOH (2:1, 2520 мл) добавляли KOH (51,25 г; 913,4 ммоль) при 0°C. После добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли I2 (145,47 г; 573,14 ммоль) и перемешивали в течение еще 1 ч. К реакционной смеси добавляли K2CO3 (123,77 г; 8975,5 ммоль) и CH3I (254,2 г; 1,791 моль). Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, получая остаток. Остаток растворяли в DCM (4 л) и промывали 10%-ным водным раствором NaHSO3 (2,5 лх4), промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта, который растирали с МТВЕ (700 мл) и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (333 г; объединенный выход 60%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
Стадия 6а: 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. К раствору
- 44 030635
трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,50 г; 8,085 ммоль) в EtOAc (25 мл) по каплям добавляли HCl-EtOAc (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (2,20 г; выход неочищенного продукта 130%) в виде белого твердого вещества. Это вещество использовали без дополнительной очистки.
Стадия 6Ь: циклопентил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин1(2Н)-ил)метанон. К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (500 мг; 2,39 ммоль) и TEA (968 мг; 9,57 ммоль) в DCM (10 мл) по каплям добавляли хлорангидрид ицклопентановой кислоты (317 мг; 2,39 ммоль), все время охлаждая в бане с ледяной водой. Реакционная смесь превращалась в суспензию, и ее оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc/гептан, 0:100-20:80), получая указанное в заголовке соединение (530 мг; 72,6%) в виде бесцветного масла. LC/MS [М+Н] = 306,0. 'll ЯМР (CDCl3) δ 6.53-6.45 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.55-2.20 (s, br, 2H), 1.87-1.67 (m, 6H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.27 (s, 12H).
Стадия 6с: циклопентил(4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метанон. Раствор циклопентил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метанона (340 мг; 0,916 ммоль), 3-иод-1-метил-5-нитро-4(трифторметилГШ-пирролоРЗ-ЭДпиридина (308 мг; 1,01 ммоль), Pd(PPh3)4 (106 мг; 0,0916 ммоль) и K3PO4 (389 мг; 1,83 ммоль) в смеси диоксан/mO (8 мл/2 мл) нагревали до 60°C и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). EtOAc экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт. Объединяли две партии, которые затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (TE:EtOAc. 100:0-100:30), получая указанное в заголовке соединение (320 мг; выход: 41,3%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS [М+Н] =423,1. 'll ЯМР (CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.75-5.68 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (t, J = 6 Гц, 1H), 3.75 (t, J = 6 Гц, 1H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.40 (s, br, 2H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.65-1.55 (m, 2H).
Стадия 7: (4-(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)пиперидин-1 ил)(циклопентил)метанон. К раствору циклопентил(4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метанона (320 мг; 0,758 ммоль) в МеОН (30 мл) и DCM (10 мл) добавляли Pd(OH)2/C (42,6 мг). Затем смесь трижды продували водородом и перемешивали в атмосфере газообразного водорода (50 ф/кв. дюйм (345 кПа)) при 50°C в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления катализатор и к фильтрату добавляли свежую порцию катализатора (42,6 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (345 кПа)) при 50°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали через набивку Celite® и концентрировали с получением неочищенного продукта (320 мг), который очищали хроматографией на колонке с силикагелем (MeOH/DCM, 0:100-10:90), получая указанное в заголовке соединение (70 мг; 23%) в виде беловатого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 395,0. 'll ЯМР (CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.70 (d, J = 12 Гц, 1H), 4.22 (d, J = 12 Гц, 1H), 3.77 (s, 3Н), 3.20-3.05 (m, 3Н), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.07-1.47 (m, 14 Н).
Стадия 8: 3-циано-^(3-(1 -(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1 -метил-4-(трифторметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамид. Во флакон от IKA добавляли (4-(5-амино-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)(циклопентил)метанон (30 мг; 0,092 ммоль), 3-циано-5-метоксибензойную кислоту (0,111 ммоль, 1.2 экв.), иодид 2-хлорметилпиридиння (23,6 мг; 0,092 ммоль), DIPEA (47,7 мг; 0,369 ммоль) и THF (3 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали препаративной HPLC. Фракции лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение (20 мг; 40,0%) в виде белого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 554,0. 1H ЯМР (CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.82 (d, J = 12 Гц, 1H), 4.10 (d, J = 12 Гц, 1H), 3.93 (s, 3Н), 3.91 (s, 3Н), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.95 (quint, J = 8 Гц, 1H), 2.722.60 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 28, 12 Гц, 2Н), 1.85-1.45 (m, 10Н).
Примеры 2-4.
Соединения следующих далее примеров 2-4 получали аналогично соединению примера 1, используя на стадии 6Ь соответствующую карбоновую кислоту в качестве реагента сочетания и на стадии 8 соответствующую карбоновую кислоту в качестве реагента сочетания.
- 45 030635
Пр. Структура Название/характеристики
< a 3 -циано-Ы-(3-( 1 -(цикло пентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-
\ -Π 1 -метил-4-(трифторметил) -1 Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -
Ν ||| Γ -kJ ил)-4-метилбензамид. LC/MS [М+Н] = 538,0. 'Н ЯМР
2 (CDC13) δ 8.55 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 8.08-8.04 (m, 2 Н), 7.49
Η Τ (d, J = 8 Гц, 1Н), 7.23 (s, 1Н), 4.81 (d, J = 12 Гц, 1Н), 4.10 (d,
γΝγί Ά J = 12 Гц, 1Н), 3.90 (s, ЗН), 3.18-3.12 (m, 2Н), 2.94 (quint, J =
° Ν 8 Гц, 1Н), 2.70-2.62 (m, 4Н), 2.01 (dd, J = 24, 13 Гц, 2Н),
Ν \ 1.95-1.50 (m, ЮН).
< A 3 -циано-Ы-(3-( 1 -(цикло пентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-
Ά -Γ» 1 -метил-4-(трифторметил) -1 Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -
Ν ||| Λ „-Ν —kJ ил)-4-фторбензамид. LC/MS [М+Н] = 542,0. 'Н ЯМР
з Ρ X F F F (CDCh) δ 8.52 (s, 1Н), 8.29-8.18 (га, ЗН), 7.39 (t, J = 8,4 Гц,
ΗΊ η I 1Н), 7.25 (s, 1Н), 4.80 (d, br, J = 10,8 Гц, 1Н), 4.11 (d, br, J =
A 'Ν 10,8 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.16(t,br, J= 11,6 Гц, 2H), 2.95
° (quint, J = 8,0 Гц, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45-2.15 (m, 2H), 2.15-
Ν \ 1.93 (m, 2H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.67-1.43 (m, 4H).
0 3 -циано-Ы-(3-( 1 -(цикло пентанкарбонил)пиперидин-4-ил)1 -метил-4-(трифторметил) -1 Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -
Ν III =ο ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 554,0; 'Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 8.55 (s, 1Н), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.99 (s,
4 ζ°η fAf 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 3,0; 6,3 Гц, 1H), 4.84-4.77 (m,
η Τ У/N. Λ. 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.20-3.10
(m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.07-2.00 (m,
о ч, Αν "Ν \ 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 4H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.64-1.40 (m,4H).
Пример 5. Получение 3-циано-Ы-(3-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. Эту реакцию проводили для шести параллельных партий. К перемешиваемому раствору 3-иод-1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного так, как описано в примере 1; 52,5 г; 141,49 ммоль) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (65,62 г; 212,2 ммоль) в смеси DME:EtOH (4:1; 1850 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (8,17 г; 7,07 ммоль). После добавления смесь продували три раза, используя N2. К реакционной смеси медленно добавляли суспензию K2CO3 (78,22 г; 565,95 ммоль) в H2O (141 мл). После добавления реакционную смесь нагревали до 78°C и перемешивали в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Далее смесь экстрагировали EtOAc (1 лх3) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:РЕ; 20:80-80:20), получая указанное в заголовке соединение (270 г; объединенный выход 75%) в виде желтого твердого вещества. Д-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3Н), 3.67-3.62 (m, 2Н), 2.36-2.31 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
Стадия 2: гидрохлорид 1-метил-5-нитро-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-Шпирроло[2,3-ЭДпиридина. Эту реакцию проводили для двух партий. К раствору трет-бутил-4-(1-метил-5нитро-4-(трифторметил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата (140 г; 0,329 моль) в смеси DCM:EtOAc (1:1; 1200 мл) по каплям добавляли 4М раствор HCl в диоксане (1 л) при 0°C. После добавления смесь нагревали до 20°C и перемешивали в течение 3 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали МТВЕ (500 мл). Затем это твердое вещество сушили под вакуумом, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (182 г; объединенный выход 77%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.38 (br. s., 2H), 8.99 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.67-5.74 (m, 1H), 3.93 (s, 3Н), 3.7603.64 (m, 2H), 3.3203.21 (m, 2H).
Стадия 3: 2-метил-1-(4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил)пропан-1-он. Эту реакцию проводили для двух партий. К раствору гидрохло- 46 030635
рида 1 -метил-5-нитро-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-1 Н-пирроло[2,3 -b] пиридина (91 г; 0,25 моль) в DCM (1 л) добавляли TEA (90 мл) и изобутирилхлорид (42 г; 0,39 моль) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при 20°С в течение 14 ч. Затем смесь гасили водой (400 мл) и органический слой концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем фСМ), получая указанное в заголовке соединение (182 г; объединенный выход 91%) в виде желтого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.75 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 5.74-5.65 (m, 1Н), 4.06-4.02 (m, 2Н), 3.95 (s, 3Н), 3.64-3.62 (m, 1Н), 2.361-2.32 (m, 2Н), 1.60-1.40 (m, 9Н).
Стадия 4а: 1-(4-(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1ил)-2-метилпропан-1-он. Эту реакцию проводили для восемнадцати параллельных партий. К раствору 2метил-1-(4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3,6-дигидропиридин1(2Н)-ил)пропан-1-она (10 г; 25,25 ммоль) в ЕЮН (400 мл) добавляли Рб(ОН)2/С (5 г; 35,71 ммоль) при 20°С. Смесь гидрировали под давлением газообразного водорода 50 ф/кв. дюйм (345 кПа) при 50°С в течение 24 ч. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали DCM (1 л). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (180 г; объединенный выход неочищенного продукта 107%) в виде серого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки. Ή-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.90 (s, 1Н), 7.04 (s, 1Н), 4.85-4.77 (m, 1Н), 4.19 (br. s., 2Н), 4.07-3.98 (m, 1Н), 3.78 (s, 3Н), 3.16-3.09 (m, 2Н), 2.842.80 (m, 1Н), 2.63-2.61 (m, 1Н), 2.08-1.87 (m, 2Н), 1.57-1.36 (m, 2Н), 1.16-1.12 (m, 6Н).
Стадия 4b: гидрохлорид 1-(4-(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она. К раствору 1-(4-(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (180 г; 0,49 моль) в смеси DCM/EtOAc (400 мл/400 мл) по каплям добавляли НС1/ЕЮАе (750 мл; 4 М) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Затем смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали DCM (500 мл). Твердое вещество сушили под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (220 г; выход неочищенного продукта 110%) в виде желтого твердого вещества. 'И ЯМР (неполный, 400 МГц, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 3.80 (s, 3Н), 3.14-2.95 (m, 2Н), 2.91-2.89 (m, 1Н), 1.96-1.74 (m, 2Н), 1.56-1.39 (m, 2Н), 1.10-1.01 (m, 6Н). Часть спектра закрыта большим пиком от воды.
Стадия 5: 3-циано-Х-(3-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)бензамид. Эту реакцию проводили для трех параллельных партий. К раствору 1-(4-(5амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (70 г; 0,17 моль) в DCM (700 мл) добавляли пиридин (40 мл) и 3-цианобензоилхлорид (31 г; 0,187 моль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Ход реакции отслеживали по TLC (МТВЕ), пока не было определено полное расходование исходного вещества, после чего смесь выливали в воду (300 мл). Затем органические слои экстрагировали и промывали водой (1 лх2). Органические слои объединяли и концентрировали, получая неочищенный остаток, который далее суспендировали в ЕЮН (180 мл) и нагревали до 90°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали, полученный осадок отфильтровывали и промывали холодным ЕЮН (300 мл). Далее осадок на фильтре сушили под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (156 г; объединенный выход 62%) в виде белого твердого вещества. LT7MS [М+Н] = 498,2; ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.50 (s, 2Н), 8.29-8.27 (m, 1Н), 8.21-8.19 (m, 1Н), 7.86-7.83 (m, 1Н), 7.23 (s, 1Н), 4.78-4.75 (m, 1Н), 4.10-4.02 (m, 1Н), 3.90 (s, 3Н), 3.18-3.12 (m, 2Н), 2.86-2.81 (m, 1Н), 2.632.57 (m, 1Н), 2.05-1.92 (m, 3Н), 1.47-1.44 (m, 2Н), 1.15-1.10 (m, 6Н); 13С-ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ
174.5, 165.5, 147.0, 143.9, 135.8, 135.2, 132.8, 131.9, 131.7, 130.5, 125.4, 124.6, 122.7 (q, J = 278 Гц), 118.7,
117.5, 113.9, 112.2, 46.2, 42.6, 35.7, 34.5, 33.7, 29.5, 20.1, 19.8, 19.0; т.пл. = 222°С.
Примеры 6-13.
Соединения следующих далее примеров 6-13 получали аналогично соединению примера 5, используя на стадии 5 соответствующие карбоновые кислоты или хлорангидриды карбоновых кислот в качестве реагентов сочетания.
Пр. Структура Название/характеристики
N 11 rN 3 -циано-Ы-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)-1 -метил-4(трифторметил) -1 Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -и л) -4 метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 528. 'Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.42 (s, NH), 8.37 (d, J = 2,2 Гц, IH), 8.30 (dd, J
6 ° ч/э = 2,2; 8,9 Гц, IH), 8.29 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.44 (d, J = 8,9 Гц, IH), 4,63-4,55 (m, IH), 4,13-4,05 (m, IH), 4,02 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, IH), 2.57-2.52 (m, IH), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.03 (dd, J = 6,4; 20,9 Гц, 6H).
- 47 030635
7 N Fx 4-° r"N pQ 3 -циано-Ы-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)-1 -метил-4(трифторметил) -1 Н-пирро ло [2,3 -b] пиридин-5 -и л) -4 метилбензамид. LC/MS [М+Н] = 512. 'Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8.30 (s, 1Н), 8.29 (d, J = 1,7 Гц, 1Н), 8.16 (dd, J = 1,9; 7,9 Гц, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.63 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 4.76-4.70 (m, 1Н), 4.24-4.18 (т, 1Н), 3.91 (s, ЗН), 3.44-3.38 (т, 1Н), 3.26-3.20 (т, 1Н), 3.05-2.98 (т, 1Н), 2.74-2.66 (т, 1Н), 2.65 (s, ЗН), 2.11-2.05 (т, 1Н), 2.04-1.98 (т, 1Н), 1.68-1.54 (т, 2Н), 1.13 (dd, J = 6,8; 19,7 Гц, 6Н).
III н χ,ΝΧ о
Αν У N \
3 -циано-1\Г-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)-1 -метил-4-
N III A=O (трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-
8 F 4f / Λ"Ν метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 528. 'Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8.30 (s, 1Н), 7.90 (t, J = 1,4 Гц, 1Н), 7.83-7.81 (ш,
1 Н 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.55-7.53 (m, 1Н), 4.77-4.69 (m, 1Н), 4.24-
4.16 (m, 1Н), 3.94 (s, ЗН), 3.90 (s, ЗН), 3.28-3.17 (т, 2Н), 3.06-
0 . A N 7 'N 2.96 (т, 1Н), 2.74-2.66 (т, 1Н), 2.11-2.04 (т, 1Н), 2.04-1.97
\ (т, 1Н), 1.68-1.52 (т, 2Н), 1.13 (dd, J = 7,1; 19,7 Гц, 6Н).
/ 3 -циано-4-фтор-1\Г-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)-1 -
N II метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-
/ Λ"Ν ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 516. 'Н ЯМР (500 МГц,
9 Fx Fx Ef CD3OD): δ 8.40 (dd, J = 2,3; 6,1 Гц, 1Н), 8.37-8.32 (m, 1H),
ll н 8.31 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 4.76-4.70 (m,
АА ТГ A 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.06-
о A—. N N 2.97 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.04-1.98
\ (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 6,8; 19,7 Гц, 6H).
v 3 -χπορ-Ν-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)-1 -метил-4(трифторметил)- 1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5-ил)-4-
r° метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 537,45. 'Н ЯМР (400
CI I F Λ"Ν МГц, CDCI3) δ 8.61 (s, 1Н), 7.99 (d, J = 1,8 Гц, 1Н), 7.90-7.81
10 А An F xT,F (m, 2Н), 7.23 (s, 1Н), 7.05 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 4.84 (d, J = 13,1
V 7 Гц, 1Н), 4.06 (d, J = 13,5 Гц, 1Н), 4.00 (s, ЗН), 3.91 (s, ЗН),
т о 3.17 (t, J = 12,2 Гц, 2Н), 2.86 (dt, J = 13,5; 6,8 Гц, 1Н), 2.65 (t,
x|\r 'N \ J= 12,4 Гц, 1Н), 2.11-1.97 (т,2Н), 1.55-1.42 (т, 2Н), 1.17 (dd, J = 9,5; 7,2 Гц, 6Н).
4-хлор-З-uh;iho-N-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)-1 метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-
N >° ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 532. 'Н ЯМР (400 МГц,
II F /—N CDCI3) δ 8.54 (s, 1Н), 8.28 (br. s., 1Н), 8.12 (d, J = 8,1 Гц, 1H),
11 ск "γΑ н k.N F. xbF 8.07 (br. s„ 1H), 7.69 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7.26 (br.s., 1H), 4.83
7 (d, J = 12,6 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 4.06 (d, J = 13,0
о [j Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (t, J = 12,6 Гц, 2H), 2.86 (dt, J =
Л\г "N \ 13,2; 6,7 Гц, 1H), 2.64 (t, J = 12,4 Гц, 1H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1,54-1,40 (m, 1H), 1,16 (dd, J = 9,7; 7,0 Гц, 6H).
/ 3 -хлор-4-φτορ-Ν-(3-(1 -изобутирилпиперидин-4 -ил)-1 -метил-
Ά° 4 -(трифторметил) -1Н -пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -
Cl /^n ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 525,15 . 'Н ЯМР (400 МГц,
12 F-x ά н Fx Ef CDCI3) δ 8.62-8.53 (m, 1Н), 8.07-7.70 (m, ЗН), 7.56 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.83 (d, J = 12,1 Гц, 1H), 4.06 (d, J
А "rC \> = 13,0 Гц, 1H), 3.95-3.88 (m, 3H), 3.16 (t, J = 12,1 Гц, 2H),
о У ΑΝ N 2.97-2.81 (m, 2H), 2.64 (t, J = 12,4 Гц, 1H), 2.12-1.94 (m, 2H),
\ 1.57-1.42 (m, 1H), 1.16 (dd, J = 9,9; 7,2 Гц, 6H).
3 -χπορ-Ν-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)-1 -метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-
r° метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 537,45. 'Н ЯМР (400
А I F МГц, DMSO-б/,) δ 10.46 (s, 1Н), 8.29 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62
13 А Vй' о F- xL-F (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (t, J = 2,0 Гц, 1H), 4.60 (d, J = 12,3
сК А® γ A 7 Гц, 1H), 4.09 (d, J = 12,8 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.09 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H),
Ί\Τ ~N \ 1.97-1.81 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6,6 Гц, ЗН), 1.03 (d, J = 6,6 Гц, ЗН).
Пример 14. Получение 3-циано-Ы-(3-(1-(2-циклопентилацетил)пиперидин-4-ил)-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида
- 48 030635
Стадия 1: трет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат. Перемешиваемую смесь трет-бутил-4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (полученного так, как описано в примере 5; 1400 мг; 3,53 ммоль) в EtOH (50 мл) и DCM (10 мл) продували N2 и затем добавляли Pd(OH)2/C (1000 мг; 7,121 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере газообразного водорода (50 ф/кв. дюйм (345 кПа)). Через 4 ч смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕ:EtOAc; 70:30), получая трет-бутил-4-(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,02 г; 68,3%) в виде белого твердого вещества, которое незамедлительно переносили в THF (50 мл). Добавляли при комнатной температуре 3-цианобензоилхлорид (650 мг; 4,42 ммоль), иодид 2-хлорметилпиридиния (2050 мг; 8,03 ммоль) и DIPEA (2080 мг; 16,1 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 8 ч при температуре окружающей среды. После полного расходования исходных веществ, как продемонстрировано по TLC, к реакционной смеси добавляли воду и далее смесь экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕ:EtOAc; 9:1-8:2), получая указанное в заголовке соединение (1,3 г; 61%) в виде белого твердого вещества. 'И-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 8.15-8.01 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.91 (s, 3Н), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
Стадия 2: 3-циано-N-(1-метил-3-(пиперидин-4-ил)-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5ил)бензамид. К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг; 0,948 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 4М HCl в диоксане при комнатной температуре, затем перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Продукт гидрохлорид выпадал в осадок. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (80 мг). LC/MS [М+Н] = 427,9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.11 (br s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 2H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 3.90 (s, 3Н), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.13-3.00 (m,3H), 2.09-1.84 (m,4H).
Стадия 3: 3-циано-№-(3-(1-(2-циклопентилацетил)пиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-1Нпирроло^Д-^пиридин^-ил^ензамид. Гидрохлорид 3-циано-№-(1-метил-3-(пиперидин-4-ил)-4(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида (80 мг; 0,152 ммоль) обрабатывали DCM (2 мл), TEA (0,5 мл; 3,59 ммоль), HATU (90 мг; 0,24 ммоль) и 2-циклопентилуксусной кислотой (0,374 ммоль, 2 экв.). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч или до тех пор, пока по данным LCMS реакция не завершилась полностью. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕ:EtOAc; 70:30), получая указанное в заголовке соединение (25,9 мг; 35%) в виде белого твердого вещества. LC/MS [M+Na] =560,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.30-8.11 (m, 2H), 8.01-7.82 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 4.83 (d, J = 13,1 Гц, 1H), 4.01 (d, J = 12,6 Гц, 1H), 3.92 (s, 3Н), 3.16 (t, J= 11,8 Гц, 2Н), 2.72 (m, 1H), 2.39-1.81 (m, 7H), 1.64-1.41 (m, 5H), 1.29-1.03 (m, 2Н).
Примеры 15-27.
Соединения следующих далее примеров 15-27 получали аналогично соединению примера 14, используя соответствующую карбоновую кислоту в качестве реагента сочетания на стадии 3.
- 49 030635
Пр. Структура Название/характеристики
N III 3 -циано -Ν-(1 -метил-3 -(1-(3 -метилбутаноил)пиперидин-4ил)-4-(трифторметил)- IH-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 -
15 F-. Γρ αν ил)бензамид. LC/MS [M+Na] = 534,1. 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.58 (s, 1Н), 8.29-8.10 (m, 2Н), 7.99 (s, 1Н), 7.89 (d, J
Н = 8,0 Гц, 1Н), 7.68 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 7.24 (s, 1Н), 4.84 (d, J =
аД A 15,6 Гц, 1Н), 4.00 (d, J = 12,6 Гц, 1Н), 3.92 (s, ЗН), 3.23-3.01
о it ч 'Ν (ш, 2Н), 2.49-2.71 (m, 1Н), 2.26 (d, J = 7,0 Гц, 2Н), 1.86-2.20
Ν \ (ш, ЗН), 1.36-1.61 (ш, 2Н), 1.00-0.88 (m, 6Н).
Η' \ Υ''Η 3 -циано -N-(1 -метил-3 -(1 -((2r, 3aR,7 aS) -октагидро- 1Н-инден2 -карбонил) пиперидин-4 -ил) -4 -(трифторметил) -1Н -
N До пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] =
16 III F ΖΝ 578,1. 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.58 (s, IH), 8.27-8.12 (m,
Γι А Η 2H), 7.98-7.85 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7,8 Гц, IH), 7.25 (s, IH), 4.84 (d, J = 15,1 Гц, IH), 4.06 (d, J = 13,6 Гц, IH), 3.92 (s, 3H),
Д'/J Αγ- Λ> 3.23-2.95 (m, 3H), 2.76-2.57 (m, IH), 2.09-1.79 (m, 8H), 1.61-
о Ν "Ν \ 1.39 (m, 6H), 1.35-1.20 (m, 4H).
Д 3 -циано-1\Г-( 1 -метил-4-(трифторметил)-3 -(1-(3,3,4триметилпентанои л)пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3-
N II >° αν Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [M+Na] = 576,1. 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.58 (s, IH), 8.12-8.31 (m, 2H), 8.00 (br. s.,
17 F F IH), 7.89 (d, J = 7,5 Гц, IH), 7.68 (t, J = 7,5 Гц, IH), 7.24 (s,
Η IH), 4.88 (d, J = 14,6 Гц, IH), 4.06 (d, J = 13,1 Гц, IH), 3.92 (s,
Дх ,Ν A 'Ν \ 3H), 3.16 (br. s., 2H), 2.62 (t, J = 12,8 Гц, IH), 2.41-2.21 (m,
О [1 χί^-» 2H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.74-1.65 (m, IH), 1.62-1.39 (m, IH),
Ν 1.01-0.88 (m, 12H).
- 50 030635
18 N III Γιΐ н -Ν. hY tL N °C r"N 9 'N \ 3 -циано -N-(3 -(1 -(2-циклобутилацетил)пиперидин-4-ил) -1 метил-4 -(трифторметил) - lH-пирроло [2,3-b] пиридин-5 ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 524,0. 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.57 (s, 1Н), 8.25 (s, 1Н), 8.18 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.88 (d, J = 7,5 Гц, 1Н), 7.67 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 7.24 (s, 1Н), 4.78 (d, J = 14,1 Гц, 1Н), 3.97 (d, J = 14,1 Гц, 1Н), 3.91 (s, ЗН), 3.20-3.07 (m, 2Н), 2.72 (dt, J = 15.6, 7,8 Гц, 1Н), 2.67-2.57 (т, 1Н), 2.50 (d, J = 7,5 Гц, 2Н), 2.23-2.11 (т, 2Н), 2.07-1.80 (т, 4Н), 1.78-1.67 (т, 2Н), 1.55-1.36 (т, 2Н).
о
Г Λ 3 -циано -N-(3 -(1 -(циклогексанкарбонил)пиперидин-4-ил) -1 -
\ X, метил-4 -(трифторметил) - 1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -
19 N III F F р r° ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 538,1. 'Н ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 8.58 (s, 1Н), 8.25 (s, 1Н), 8.18 (d, J = 8,0 Гц, 1Н),
н 8.00 (s, 1Н), 7.89 (d, J = 7,5 Гц, 1Н), 7.72-7.61 (m, 1Н), 7.25 (s,
,Ν Ίιί A 1Н), 4.82 (d, J = 14,6 Гц, 1Н), 4.04 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3.91 (s,
о 9 x^L. ЗН), 3.24-3.07 (т, 2Н), 2.70-2.43 (т, 2Н), 2.11-1.95 (т, 2Н),
N N \ 1.85-1.69 (т, 5Н), 1.62-1.41 (т, ЗН), 1.35-1.15 (т, 4Н).
Q 3 -циано -N-(3 -(1 -(2-циклогексилацетил) пиперидин-4-ил) -1 метил-4 -(трифторметил) - 1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -
Co ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 552,1; 'Н ЯМР (400 МГц,
N ||| r° r"N CDCI3) δ 8.58 (br. s., 1Н), 8.28-8.13 (m, 2H), 7.98 (br. s., 1H),
20 с F 7.89 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 7.68 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7.25 (br. s.,
Н -Ν FskF 1H), 4.84 (d, J = 11,5 Гц, 1H), 4.00 (d, J = 11,5 Гц, 1H), 3.92 (s,
3H), 3.16 (t, J = 11,5 Гц, 2H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.26 (d, J = 7,0
о L ^>L. Гц, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.86-1.63 (m, 6H), 1.61-1.39 (m,
Ν 'N \ 2H), 1.35-1.09 (m, 3H), 1.05-0.87 (m, 2H).
vt (R)-3 -циано-Ы-( 1 -метил-4-(трифторметил)-3 -(1-(2,3,3триметилбу танои л)пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3-
N Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [M+Na] = 562,1;
II /^N хиральная LC: Rt (время удерживания) = 5,26 мин (метод А);
21 К fXf 'Н ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 8.56 (br. s., 1Н), 8.04-8.29 (m,
и о Н N. гх 9 ЗН), 7.88 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7.74-7.59 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.20 (d, J = 13,1 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (t, J
N N \ = 12,6 Гц, 2H), 2.77-2.44 (m, 2H), 2.13-1.83 (m, 2H), 1.54-1.31 (m, 2H), 1.22-0.84 (m, 12H).
, (S) -3 -циано -N-(1 -метил-4 -(трифторметил) -3-(1-(2,3,3-
0. Г триметилбу танои л)пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3-
N Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [M+Na] = 562,1;
III /—-N хиральная LC: Rt - 4,91 мин (метод А); 'Н ЯМР (400 МГц,
22 fXf CDCI3) δ 8.56 (br. s., 1Н), 8.29-8.04 (m, ЗН), 7.88 (d, J = 8,0
и Н ,Ν, Υί 9 Гц, 1H), 7.74-7.59 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.20 (d, J= 13,1 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (t, J = 12,6 Гц, 2H), 2.77-
о LL N "N 2.44 (m, 2H), 2.13-1.83 (m, 2H), 1.54-1.31 (m, 2H), 1.22-0.84
\ (m, 12H).
- 51 030635
23 N III F- A А^ . ΈN А> 'Ν \ 3 -циано -N-(3 -(1 -(циклопе нтанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1 метил-4 -(трифторметил) - 1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 524,5. 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO4) δ 10.59 (s, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 8.33-8.22 (m, 1Н), 8.11 (d, J = 7,4 Гц, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.79 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 4.59 (d, J = 14,4 Гц, 1Н), 4.12 (d, J = 11,3 Гц, 1Н), 3.93-3.74 (т, 2Н), 3.17-2.95 (т, 2Н), 2.74-2.52 (т, 2 Н, 2.05-1.35 (т, 9Н), 1.351.08 (т, 2Н).
V 1 н о
А 3 -циано-М-(3 -(1 -(2-циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-1 -
N ||| V метил-4 -(трифторметил) - 1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 ил)бензамид. LC/MS [M+Na] = 532,1; 'Н ЯМР (400 МГц,
24 н Fv A CDC13): δ 8.54 (s, 1Н), 8.30-8.18 (га, ЗН), 7.89-7.86 (m, 1Н), 7.68-7.64 (m, 1Н), 7.27-7.24 (m, 1Н), 4.82-4.79 (m, 1Н), 3.96-
Ул Ar- А 3.91 (m, 4Н), 3.16-3.13 (m, 2Н), 2.67-2.61 (m, 1Н), 2.32-2.31
о it N (m, 2Н), 2.05-1.96 (m, 2Н), 1.54-1.45 (m, 2Н), 1.10-1.02 (ш,
N \ 1Н), 0.57-0.55 (m, 2Н), 0.19-0.18 (т, 2Н).
А рац-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(2-циклопропилпропаноил)пиперидин-
25 N III F>. A °А ЛN 4 -и л) -1 -метил-4 -(трифторметил) -1Н -пирро ло [2,3 -Ь] пиридин5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 524,1; 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.63 (s, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.29-8.20 (m, 2Н), 7.85-7.83
н (m, IH), 7.64-.61 (m, 1Н), 7.27-7.22 (m, 1Н), 4.81-4.78 (m, 1Н),
УА Ar- A 3.98-3.89 (m, 4Н), 3.22-3.05 (т, 2Н), 2.72-2.55 (т, 1Н), 2.20-
о it N 1.92 (т, ЗН), 1.50-1.09 (т, 6Н), 0.70-0.45 (т, 2Н), 0.14 (br s, 2
N \ Η).
рац-3 -циано -N-(1 -метил-3 -(l-((lS*,2S*)-2-
A r\ метилциклопентан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
N ||| !-- LC/MS [М+Н] = 538,1; хиральная LC: Rt = 5,51 мин (метод
26 н F·. af А); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.52 (s, IH), 8.27-8.19 (m, ЗН), 7.88-7.86 (m, IH), 7.65 (m, IH), 7.25-7.23 (m, IH), 4.84-
УА <,n A- А 4.81 (m, IH), 4.12-4.08 (m, IH), 3.91(s, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H),
о it 'Ν \ 2.65-2.58 (m, IH), 2.50-2.48 (m, IH), 2.46-2.30 (m, IH), 2.18-
N 1.75 (m, 4H), 1.71-1.63 (m, 3H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.26-1.21 (m, IH), 1.04-0.99 (m, 3H).
г рац-3 -циано-Ы-( 1 -метил-3 -(1 -((lR*,2S*)-2метилциклопентан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)-4-
\ — \=о (трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
N ||| г-Ν LC/MS [М+Н] = 538,1; хиральная LC: Rt = 5,79 мин (метод
27 н F~ А А); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.55 (s, IH), 8.27-8.19 (m, ЗН), 7.89-7.87 (m, IH), 7.69-7.65 (m, IH), 7.24-7.23 (m, IH),
УА Уа Аг- А 4.88-4.82 (m, IH), 4.12-4.10 (m, IH), 3.92 (s, 3H), 3.19-3.11
о it (m, 2H), 3.09-2.95 (m, IH), 2.95-2.60 (m, IH), 2.40-2.28 (m,
N \ IH), 2.27-2.15 (m, IH), 2.13-1.91 (m, 2H), 1.90-1.32 (m, 6H), 0.95-0.82 (m, 3H).
Примеры 28, 29.
Соединения следующих далее примеров 28, 29 получали аналогично соединению примера 14, используя тетрагидротиофен-2-карбоновую кислоту на стадии 3. Полученную рацемическую смесь разделяли хиральной SFC (ChiralCel OJ, 250x30 мм, 5 мкм; 30%-ный МеОН; 60 мл/мин). В результате выделения элюирующегося первым изомера получали соединение примера 28, а в результате выделения элюирующегося вторым изомера получали соединение примера 29.
- 52 030635
Пр. Структура Название/характеристики
О (R)-3 -циано-Ы-( 1 -метил-3 -(1 -(тетрагидротиофен-2-
N 7=° карбони л)пиперидин-4 -ил) -4 -(трифторметил) -1Н -
If rN пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] =
542,1. Хиральная SFC: Rt = 4,878 мин (метод N). 'Н ЯМР
28 (400 МГц, CDC13) δ 8.55 (s, 1Н), 8.25-8.17 (m, ЗН), 7.89-7.85
(m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 4.78-4.74 (m,
o it Ν Ν 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.99-
\ 2.89 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.35-2.20
Абсолютная стереохимия произвольная (m, 1H), 2.12-1.85 (m, 4H), 1.78-1.45 (m, 2H).
(S)-3 -циано-Ы-( 1 -метил-3 -(1 -(тетрагидротиофен-2-
N карбони л)пиперидин-4 -ил) -4 -(трифторметил) -1Н -
'1' rN пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] =
F\tF \ ? 542,1. Хиральная SFC: Rt = 5,214 мин (метод N). 'Н ЯМР
29 (400 МГц, CDC13) δ 8.55 (s, 1Н), 8.25-8.17 (m, ЗН), 7.89-7.85
(m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 4.78-4.74 (m,
0 "t -Д-К1 N N 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.99-
\ 2.89 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.35-2.20
Абсолютная стереохимия произвольная (m, 1H), 2.12-1.85 (m, 4H), 1.78-1.45 (m, 2H).
Примеры 30, 31.
Соединения следующих далее примеров 30, 31 получали аналогично соединению примера 14, но используя 3-циано-4-метоксибензойную кислоту на стадии 1.
31
Название/характеристики
(R)-3 -циано-4-метокси-Ы-( 1 -метил-4-(трифторметил)-3 -(1 (2,3,3 -триметилбутаноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло [2,3 Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 570,2; хиральная LC: Rt = 7,01 мин (метод А); А ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.18 (br. s., 2H), 8.03 (br. s., 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J - 6,5 Гц, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.20 (d, J - 13,1 Гц, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.15 (t, J = 12,3 Гц, 2H), 2.802.46 (m, 2H), 2.12-1.89 (m, 2H), 1.75-1.32 (m, 2H), 1.24-0.72 (m, 12H).
(S)-3 -циано-4-метокси-Ы-( 1 -метил-4-(трифторметил)-3 -(1(2,3,3 -триметилбутаноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло [2,3 b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 570,2; хиральная LC: Rt = 6,43 мин (метод А); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.18 (br. s., 2H), 8.03 (br. s., 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 4.90 (br. s„ 1H), 4.20 (d, J = 13,1 Гц, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.15 (t, J = 12,3 Гц, 2H), 2.802.46 (m, 2H), 2.12-1.89 (m, 2H), 1.75-1.32 (m, 2H), 1.24-0.72 (m, 12H).
Пример 32. Получение ^)-3-циано-Ы-(1,4-диметил-3-(1-(2,3,3-триметилбутаноил)пиперидин-4-ил)1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1: 4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин. Раствор MeMgBr (655 мл; 1,97 моль; 3 М в эфире) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии 4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (60 г; 393,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (5,75 г; 7,86 ммоль) в толуоле (1200 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2. После добавления реакционную смесь несколько раз продували N2 и затем нагревали при 80°C в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в ледяную воду. После стояния в течение ночи смесь фильтровали и далее несколько раз промывали EtOAc. Фильтрат экстрагировали EtOAc (2x5 л). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с РЕ, получая указанное в заголовке соединение (48,2 г; 93%) в ви- 53 030635
де желтоватого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11.27 (br. s., 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.377.35 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 2.60 (s, 3Н).
Стадия 2: 4-метил-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин. Bu4NBr (9,14 г; 28,4 ммоль), KOH (63,6 г; 1,134 моль; 33%-ный раствор в воде) и PhSO2Cl (160 г; 908 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-метил-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (75 г; 567 ммоль) в DCM (1600 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с МТВЕ, получая указанное в заголовке соединение (112 г; 72,7%) в виде коричневого твердого вещества. 'H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.32-8.30 (m, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.996.97 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 2.48 (s, 3Н).
Стадия 3: 4-метил-5-нитро-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин. Раствор нитрата тетрабутиламмония (201 г; 661 ммоль) в DCM (400 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 4метил-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (120 г; 441 ммоль) в DCM (1600 мл) при -10°C. Затем по каплям добавляли (CF3CO)2O (139 г; 661 ммоль) при -5°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Реакционную смесь промывали водой (7 л), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с МТВЕ, получая указанное в заголовке соединение (89,1 г; 63,7%) в виде желтого твердого вещества. !Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 2Н), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.71-7.59 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 6.79-6.78 (m, 1H), 2.78 (s, 3Н).
Стадия 4: 4-метил-5-нитро-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин. Карбонат калия (43,8 г; 316 ммоль) и морфолин (138 г; 1,58 моль) добавляли к перемешиваемой суспензии 4-метил-5-нитро-1-(фенилсульфонил)Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (50 г; 158 ммоль) в МеОН (1,8 л) при комнатной температуре. Смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 10 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и большую часть МеОН удаляли под вакуумом. К остатку добавляли DCM (1 л), насыщ. раствор NH4Cl (1 л) и воду (0,5 л). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и оставляли стоять в течение ночи. Полученные твердые вещества отфильтровывали, несколько раз промывали водой и DCM и сушили, получая указанное в заголовке соединение (25 г; 89,7%) в виде желтоватого твердого вещества. Щ-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.35 (br. s., 1H), 8.90 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 2.81 (s, 3Н).
Стадия 5: 1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин. Карбонат калия (80 г; 576 ммоль) и иодметан (123 г; 864 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 4-метил-5-нитро-Ш-пирроло[2,3Ь]пиридина (34 г; 192 ммоль) в DMF (600 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выливали в воду (5 л), перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc (2x3 л). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Твердое вещество после фильтрования и остаток, полученный из фильтрата, объединяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM), получая указанное в заголовке соединение (26,5 г; 71%) в виде желтого твердого вещества. Щ-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 3.93 (s, 3Н), 2.86 (s, 3Н).
Стадия 6: 3-иод-1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин. N-Иодсукцинимид (49,5 г; 220 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии Щ-диметил^-нитро-Ш-пирролоЦД-ЭДпиридина (35 г; 183 ммоль) в DMF (400 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в воду (3 л), перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и после этого фильтровали. Полученное твердое вещество несколько раз промывали водой и МТВЕ и затем сушили, получая указанное в заголовке соединение (52,6 г; 90%) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.81 (s, 3Н), 2.96 (s, 3Н).
Стадия 7: трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешиваемой суспензии 3-иод-1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3Ь]пиридина (4,5 г; 14 ммоль) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (7,85 г; 56,8 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтан:этанол (4:1; 150 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли K2CO3 (7,85 г; 56,8 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,82 г; 0,71 ммоль). Смесь несколько раз продували N2 и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщ. раствор NH4Cl (500 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с EtOAc и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:DCM; 0:100-30:70), получая указанное в заголовке соединение (2,1 г; 40%) в виде желтого твердого вещества. Щ-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.07-4.06 (m, 2H), 3.88 (s, 3Н), 3.66-3.65 (m, 2Н), 2.80 (s, 3Н), 2.40 (br. s., 2H), 1.51 (s, 9H).
Стадия 8: трет-бутил-4-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3Ф]пиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат. В сосуд Парра, куда загружали трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3- 54 030635
ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (390 мг; 1,05 ммоль) и TEA (0,22 мкл; 1,58 ммоль), в МеОН (4 мл) добавляли 10%-ный Pd/C (112 мг; 0,11 ммоль). Сосуд герметично закрывали, заполняли газообразным водородом (100 ф/кв. дюйм (690 кПа)) и встряхивали в течение 6 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через набивку Celite® и промывали МеОН (2 мл). После этого фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (361 мг; 100%) в виде бесцветного масла, которое далее не очищали. Ч-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.16 (d, J = 13,3 Гц, 2Н), 3.66 (s, 3Н), 3.27 (t, J = 1,6 Гц, 2Н), 3.14 (t, J = 11,7 Гц, 1H), 2.89 (br. s., 2H), 2.47 (s, 3Н), 1.97 (d, J = 13,3 Гц, 2Н), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
Стадия 9: трет-бутил-4-(5-(3 -цианобензамидо)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)пиперидин-1-карбоксилат. TEA (0,437 мл; 3,14 ммоль) и 3-цианобензоилхлорид (208 мг; 1,26 ммоль) последовательно добавляли к раствору трет-бутил-4-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиперидин-1-карбоксилата (361 мг; 1,05 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, затем ледяную баню удаляли и раствор перемешивали при комнатной температуре. После полного расходования исходного вещества, как было определено по TLC, реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO3 и трижды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (80:20, гептан: EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (472 мг; 95%) в виде белого твердого вещества. 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ млн-1 8.38 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.21 (d, J = 11,7 Гц, 2Н), 3.81 (s, 3Н), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.63 (s, 3Н), 2.06 (d, J= 11,7 Гц, 2Н), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
Стадия 10: 3-циано-Ы-(1,4-диметил-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг; 1,05 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли раствор HCl в диоксане (4н., 10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Растворитель отделяли от полученного осадка при пониженном давлении, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (430 мг; 99%). LC/MS [M+H+] = 374,0; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.21-9.19 (m, 1H), 9.07-9.05 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H).
Стадия 11: (R)-3 -циано-N^ 1,4-диметил-3 -(1 -(2,3,3-триметилбутаноил)пиперидин-4-ил)-1Нпирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)бензамид. Г идрохлорид 3 -циано-Ы-( 1,4-диметил-3 -(пиперидин-4-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида (350 мг; 0,78 ммоль) обрабатывали DMF (2,6 мл), DIPEA (1,38 мл; 7,84 ммоль), HATU (392 мг; 1,02 ммоль) и (-)-Щ)-2,3,3-триметилбутановой кислотой (Kido M., Sugiyama S., Satoh Т., Tetrahedron: Assym., 2007, 18, 1934-47) (133 мг; 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (40:60; гептан: EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (336 мг; 92%). LC/MS [М+Н] = 486,1; хиральная LC: Rt = 3,50 мин (метод В); !H ЯМР (CDCl3) δ 8.51 (br s, 1H), 8.29-8.21 (m, 3Н), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 2Н), 2.74-2.62 (m, 5H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.63-1.00 (m, 14H).
Примеры 33-43, 109 и 110.
Соединения следующих далее примеров 33-43, 109 и 110 получали аналогично соединению примера 32, используя соответствующие карбоновые кислоты или хлорангидриды карбоновых кислот в качестве реагентов сочетания на стадиях 9 и 11.
- 55 030635
Пр. Структура Название/характеристики
33 . Y III ^-n 3 -циано-Ы-(3 -(1 -(2-фтор-6-метилбензоил)пиперидин-4-ил)1,4-диметил- 1Н-пирроло [2,3 -b] пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 510; 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1Н), 8.21-8.19 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.08-6.90 (m, 3H), 4.984.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.69-1.43 (m, 3H).
34 11 ΛΝ WxX 0 γ 3 -циано-Ы-(3 -(1 -(2,3 -дигидро- 1Н-инден-4карбони л)пиперидин-4 -и л) -1,4 -диметил-1Н -пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 518,; 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1Н), 8.21-8.19 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.96-2.80 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 2.15-1.96 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 2H).
35 © N Υ° II ΓΝ ° N-(3-(l-((lR,2S,4S)-6HUHioio[2.2.1]renTaH-2карбони л)пиперидин-4 -и л) -1,4 -диметил-1Н -пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-3-цианобензамид. LC/MS [М+Н] = 496,2; хиральная LC: Rt = 2,47 мин (метод I); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.32-8.08 (m, 4Н), 7.87-7.85 (m, 1Н), 7.68-7.64 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.14-1.36 (m, 12H).
36 N Ι|Ι ^-Ν ° N-(3-(l-((lS,2R,4R) -бицикло [2.2.1] гептан-2 карбони л)пиперидин-4 -и л) -1,4 -диметил-1Н -пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-3-цианобензамид. LC/MS [М+Н] = 496,2; хиральная LC: Rt = 1,57 мин (метод Н); 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.38 (s, 1Н), 8.32-8.30 (m, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 7.997.97 (m, 2Н), 7.76-7.73 (т, 1Н), 7.23 (s, 1Н), 4.74-4.72 (т, 1Н), 4.27-4.24 (т, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 3.40-3.27 (т, 2Н), 3.24-3.11 (т, 1Н), 2.80-2.64 (т, 1Н), 2.64-2.49 (т, 1Н), 2.26 (s, ЗН), 2.26-2.10 (т, ЗН), 1.86-1.85 (т, 1Н), 1.59-1.32 (т, 9Н).
37 N vC " ΛΝ ° CX; (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(2,3 -диметилбутаноил)пиперидин-4-ил)1,4-диметил- 1Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-5-ил)бензамид. LCMS [М+Н] = 472,2. Хиральная LC: Rt = 2,4 мин (метод А); 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 1,6 Гц, 1Н), 8.268.36 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94-8.03 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7.23 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4.75 (d, J = 14,0 Гц, 1H), 4.26 (d, J = 12,9 Гц, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (t, J = 12,1 Гц, 1H), 2.72-2.86 (m, 2H), 2.58-2.71 (m, 3H), 2.08-2.24 (m, 2H), 1.87 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 1.60 (dd, J = 11,5; 8,8 Гц, 2H), 1.09 (dd, J = 13,9; 6,8 Гц, ЗН), 0.83-1.01 (m,5H).
38 \ о c5^z x. Ύ (R) -3 -циано -N-(1,4 -диметил-3 -(1-(2,3,3триметилбу танои л)пиперидин-4 -ил) -1Н -пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 516,2; хиральная LC: Rt = 6,69 (метод С); 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.06-8.33 (m, ЗН), 7.92 (br. s., 1Н), 7.09 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 6.78-6.96 (m, 1H), 4.71-4.91 (m, 1H), 4.21 (d, J= 13,1 Гц, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.19 (d, J = 12,1 Гц, 2H), 2.46-2.79 (m, 5H), 1.88-2.16 (m, 2H), 1.38-1.69 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 13,1; 6,5 Гц, ЗН), 0.99 (s, 9H).
- 56 030635
39 N III As °Лг (R)-3 -циано-Ы-( 1,4-диметил-З -(1-(2,3,3 триметилбу танои л)пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 516,1; хиральная LC: Rt = 6,42 мин (метод С); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.20 (d, J = 13,6 Гц, 1Н), 7.70-7.92 (m, 2H), 7.33 (br. s., 1H), 6.75-6.94 (m, 1H), 4.67-4.94 (m, 1H), 4.21 (d, J = 13,6 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 2.41-2.77 (m, 5H), 1.85-2.14 (m, 2H), 1.35-1.73 (m, 3H), 1.111.20 (m, 3H), 0.99 (s, 9H).
ύ N c? \
cX 1 SfH-
\ / (R) -5 -циано -N-(1,4 -диметил-3 -(1-(2,3,3-
О j' триметилбу танои л)пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3-
N III X r\ Ь]пиридин-5-ил)-2-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 516,1; хиральная LC: Rt = 6,42 мин (метод С); 'Н ЯМР (400 МГц,
40 As Q CDCI3) δ 9.19 (s, 1Н), 8.64 (s, 1Н), 8.38 (s, 1Н), 7.82 (d, J = 8,5
AA A $ Гц, 1Н), 7.18 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 4.90 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 4.22 (d, J = 13,1 Гц, 4Н), 3.84 (s, ЗН), 3.05-3.33 (ш,
/° о 4 ν N 2Н), 2,47-2,76 (m, 5Н), 2,00-2,20 (т, 2Н), 1,45-1,69 (т, ЗН),
\ 1.12 (br. s., ЗН), 1.01 (d, J = 14,1 Гц, 9Н).
(Я)-5-хлор-Ы-( 1,4-диметил-З -(1 -(2,3,3 -
vt триметилбу танои л) пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-2-фторбензамид. LC/MS [М+Н] = 513,1.
Cl r\ Хиральная SFC: Rt = 2,043 мин (метод Р). 'Н ЯМР (400 МГц,
41 A Q CDCI3) δ 8.33 (s, 1Н), 8.19-8.17 (m, 2Н), 7.53-7.50 (m, 1Н),
A A $ 7.22-7.17 (m, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 4.92-4.88 (т, 1Н), 4.24-4.20 (т, 1Н), 3.84 (s, ЗН), 3.27-3.16 (т, 2Н), 2.73-2.62 (т, 5Н),
F s ΑΝ N 2.10-2.05 (т, 2Н), 1.63-1.46 (т, 2Н), 1.14-1.09 (т, ЗН), 1.02-
\ 0.99 (т, 9Н).
\/ (R)-3 -хлор-Ы-( 1,4-диметил-З -(1 -(2,3,3 -
vt триметилбу танои л) пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 525,2.
Cl r\ Хиральная SFC: Rt = 6,072 мин (метод Q). 'Н ЯМР (400
42 A V МГц, CDCI3) δ 8.24 (s, 1Н), 7.81-7.76 (m, 1Н), 7.50 (s, 1Н),
0X 1 V ό 4 7.41 (s, 1Н), 7.10 (s, 1Н), 6.93 (s, 1Н), 4.89-4.84 (m, 1Н), 4.244.19 (ш, 1Н), 3.88 (s, ЗН), 3.83 (s, ЗН), 3.25-3.14 (m, 2Н), 3.72-
0 N "~N 3.59 (ш, 5Н), 2.12-2.05 (m, 2Н), 1.55-1.47 (m, 2Н), 1.13-1.11
\ (ш, ЗН), 1.09-0.98 (ш, 9Н).
- 57 030635
43 θ' Л Μ (R) -3 -циано -N-(1,4 -диметил-3 -(1-(2,3,3триметилбу танои л) пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-4-(2-метоксиэтокси)бензамид. LC/MS [M+Na] = 582,3; хиральная LC: Rt = 6,34 мин (метод V); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.25-8.15 (m, ЗН), 7.83-7.73 (m, 1Н), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.404.30 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 5H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 3H), 1.05-0.95 (m, 9H).
Οχ X о
ό; N 'Ν \
у 3-mraHO-N-( 1,4-диметил-З -(1 -(3 -метилбутаноил)пиперидин-
4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS
N >° [М+Н] = 458,1; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.80 (s, 1Н), 8.33
i| ΓΝ\ (s, 1H), 8.25 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7,6 Гц,
109 1H), 7.57 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.68 (d, J = 13,2 Гц,
|1 н 1 V 1H), 3.99 (d, J = 13,2 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41-3.27 (m, 2H),
.N 4. 2.65-2.57 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 2.11-
о I X 2.04 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13,6 Гц, 1H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.34-
N Ν \ 1.21 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6,0 Гц, 6H).
Ο 3 -циано -N-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4 -ил) -1,4-диметил-
N r° 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид.
III LC/MS [М+Н] = 458,1; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.25-8.15
110 О (m, ЗН), 7.83-7.73 (m, 1Н), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.94-6.92 (m,
Η 1 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H),
3.90-3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H),
о U о 2.75-2.60 (m, 5H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.15-
N \ 1.05 (m, 3H), 1.05-0.95 (m, 9H).
Примеры 44, 45 и 111.
Соединения следующих далее примеров 44, 45 и 111 получали аналогично соединению примера 32, используя соответствующие карбоновые кислоты или хлорангидриды карбоновых кислот в качестве реагентов сочетания на стадиях 9 и рац-3,3,3-трифтор-2-метилпропановую кислоту на стадии 11. И хотя было проведено хроматографическое разделение энантиомеров, абсолютная конфигурация определена произвольно. Энантиомеры получали посредством разделения хиральной хроматографией (Chiralpak AD-3, 100x4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, EtOH/СО^ 0,05% DEA, от 20 до 80%, 2,5 мл/мин).
- 58 030635
Пр. Структура Название/характеристики
44 ° г N /А III ,—ν ' 0 Абсолютная стереохимия произвольная (R)-3 -циано-Ы-( 1,4-диметил-З -(1 -(3,3,3 -трифтор-2метилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 528,5; хиральная LC: Rt = 6,29 мин (метод G); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.54 (br. s., 1Н), 8.18 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.20 (d, J = 13,1 Гц, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.15 (t, J = 12,3 Гц, 2H), 2.80-2.46 (m, 3H), 2.12-1.89 (m, 5H), 1.75-1.32 (m, 2H), 1.24-0.72 (m, 3H).
45 ί 7" ° Абсолютная стереохимия произвольная (8)-3-циано-ЬГ-(1,4-диметил-3-(1-(3,3,3-трифтор-2метилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [M+H] = 528,6; хиральная LC: Rt = 7,28 мин (метод G); 'H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.18 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.20 (d, J = 13,1 Гц, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.15 (t, J = 12,3 Гц, 2H), 2.80-2.46 (m, 3H), 2.12-1.89 (m, 5H), 1.75-1.32 (m, 2H), 1.24-0.72 (m, 3H).
111 CF3 N VT " rN ' 0 ЧА/ (R)-3-uh;iho-N-( 1,4-диметил-З -(1 -(3,3,3 -трифтор-2метилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+2Н+] = 475,6; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ млн1 8.37 (br. s., 1Н), 8.27 (d, J = 11,3 Гц, ЗН), 7.10 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.79 (d, J = 11,7 Гц, 1H), 4.01 (br. s., 4H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.07-3.30 (m, 2H), 2.77-2.95 (m, 1H), 2.51-2.67 (m, 3H), 1.93-2.18 (m, 4H), 1.36-1.63 (m, 2H), 1.04-1.24 (m, 6H).
Примеры 46, 47.
Соединения следующих далее примеров 46, 47 получали аналогично соединению примера 32, используя 3-цианобензоилхлорид на стадии 9 и 2-метилциклопентан-1-карбоновую кислоту на стадии 11. Полученные транс-изомеры разделяли хиральной SFC (ChiralCel IA, 21x250 мм, 5 мкм; CO2/МеОН, 60/40; 75 мл/мин). В результате выделения элюирующегося первым изомера получали соединение примера 46, а в результате выделения элюирующегося вторым изомера получали соединение примера 47.
Пр. Структура Название/характеристики
46 i ° Абсолютная стереохимия произвольная 3 -циано-1\Г-( 1,4-диметил-З -(1 -((18,28)-2-метилциклопентан1 -карбонил)пиперидин-4-ил)- 1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 484,4; хиральная LC: Rt = 3,27 мин (метод АА); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.61-8.16 (m, 4Н), 7.90-7.80 (m, 1Н), 7.69-7.58 (m, 1H), 6.95-6.84 (m, 1H), 4.84-4.67 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 0,5H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.54-2.45 (m, 0,5H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.23-1.65 (m, 7,5H), 1.59-1.14 (m, 2,5H), 1.04-1.00 (m, 1,75H), 0.94-0.90 (m, 0,75H), 0.86-0.79 (m, 0,75H).
47 ? WxSS ° Абсолютная стереохимия произвольная 3 -циано-ЬН 1,4-диметил-З -(1 -((1Я,2Я)-2-метилциклопентан1 -карбонил)пиперидин-4-ил)- 1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5ил)бензамид. LC/MS [М+Н]: 484,4; хиральная LC: Rt = 3,81 мин (метод АА); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.61-8.16 (m, 4Н), 7.90-7.80 (m, 1Н), 7.69-7.58 (m, 1H), 6.95-6.84 (m, 1H), 4.84-4.67 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 0,5H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.54-2.45 (m, 0,5H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.23-1.65 (m, 7,5H), 1.59-1.14 (m, 2,5H), 1.04-1.00 (m, 1,75H), 0.94-0.90 (m, 0,75H), 0.86-0.79 (m, 0,75H).
- 59 030635
Примеры 48, 49.
Соединения следующих далее примеров 48, 49 получали аналогично соединению примера 32, используя 3-цианобензоилхлорид на стадии 9 и либо цис-2-изопропилциклопентан-1-карбоновую кислоту (Bigi M.A. et al., Nature Chemistry, 2011, 3, 216-22), либо транс-2-изопропилциклопентан-1-карбоновую кислоту (Yang D. et al., Tetrahedron: Asym., 2003, 14, 2927-2937) на стадии 11.
Пр. Структура Название/характеристики
3 -циано -N-(3 -(1 -((1R,2R) -2 -изо пропилцикло пентан-1 -
N III °уэ С") карбонил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 512,2; хиральная LC: Rt = 7,66 мин (метод X, элюирующийся вторым
48 У' Ϊ1 Н I V энантиомер); Я ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.35-8.17 (m, ЗН),
А- 5 N \ 7.88-7.86 (m, 1Н), 7.68-7.65 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 4.83-
О 4.76 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H),
N 2.68-2.59 (m, 3H), 2.15-1.45 (m, 14H), 1.26 (s, 1H), 0.93-0.83
Абсолютная стереохимия (m, 5H).
произвольная
°hb CN) 3 -циано -N-(3 -(1 -((1R,2 8)-2-изопропилцикло пентан-1 карбонил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 512,2; хиральная
N III LC: Rt = 7,36 мин (метод X, элюирующийся вторым энантиомер); Я ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.31-8.25 (m, ЗН),
49 Г^ н 1 У 8.05 (s, 0.5Н), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 6.96-6.92
У/ л 'N \ (m, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H),
о XX 3.24-3.16 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 5H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-
N 1.75 (m, 4H), 1.68-1.47 (m, 5H), 1.26-1.15 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 6H). Абсолютную конфигурацию устанавливали с
Абсолютная стереохимия произвольная применением рентгеноструктурного анализа для продуктов сокристаллизации.
Пример 50. Получение ^)-Ы-(3-(1-(2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)-1,4диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-цианобензамида
Стадия 1: 2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)уксусная кислота. Эту кислоту получали в соответствии с приведенной в литературе методикой с некоторыми модификациями (Kaszynski P., McMurdie N.D., Michl J., J. Org. Chem., 1991, 56, 307). К перемешиваемой суспензии 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана (3,0 г; 9,1 ммоль) в пентане (10 мл) при -78°C медленно добавляли MeLi (1,6 М в Et2O; 14,2 мл; 22,7 ммоль). Полученную желтую смесь перемешивали в течение 15 мин при той же температуре и затем баню со смесью сухой лед-ацетон заменяли на баню с ледяной водой. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°C. Через 1 ч охлаждающую баню удаляли и бледно-желтую реакционную смесь нагревали до 40°C. Летучее вещество перегоняли в колбу, охлажденную в бане со смесью сухой ледацетон, с периодическим применением низкого вакуума. После нагревания дистиллята до 0°C добавляли бромметилацетат (1,44 г; 0,888 мл; 9,1 ммоль) и Et2O (10 мл). Полученный прозрачный раствор при 0°C пропускали через проточный реактор, облучаемый лампой среднего давления от Hanovia. Через 3 ч раствор собирали в колбу и концентрировали в вакууме, получая метил-2-(3-бромбицикло[1.1.1]пентан-1ил)ацетат. Неочищенный продукт переносили в толуол (5,0 мл). Добавляли гидрид трибутилолова (2,3 мл) и 2,2'-азобисизобутиронитрил (8,0 мг; 0,05 ммоль). Полученный прозрачный раствор нагревали при 80°C. Через 2 ч добавляли четыреххлористый углерод (0,77 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин для разрушения избытка гидрида трибутилолова. После этого добавляли 10%-ный раствор NaOH в МеОН (8 мл) и обратный холодильник удаляли, давая возможность МеОН испаряться. Еще через 30 мин реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили H2O (15 мл). Реакционную смесь экстрагировали Et2O (3x5 мл). Оставшийся желтый водный слой подкисляли, используя конц. HCl, и затем экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (MeOH:DCM; 2:98-20:80), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (364 мг; 35% за 4 стадии). LC/MS [М-Н] = 125,1; 1H
- 60 030635
ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.52 (s, 2H), 2.50 (s, 1H), 1.83 (s, 7H).
Стадия 2: Щ)-3-(2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетил)-4-изопропилоксазолидин-2-он. К раствору 2(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)уксусной кислоты (160 мг; 1,27 ммоль) и DMF (2,8 мг; 0,04 ммоль) в DCM (1,3 мл) при 0°C добавляли тионилхлорид (0,112 мл; 1,52 ммоль). Полученный бледно-желтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем реакционную смесь осторожно концентрировали в вакууме, получая соответствующий хлорангидрид кислоты в виде желтого масла. В отдельной колбе к раствору Щ)-(-)-4-изопропил-2-оксазолидинона (196 мг; 1,52 ммоль) в THF (5,0 мл) при -78°C по каплям добавляли н-BuLi (2,5 М в гексанах; 0,608 мл; 1,52 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин медленно добавляли раствор указанного выше хлорангидрида кислоты в THF (1,0 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (5,0 мл), экстрагировали EtOAc (3x5 мл), промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc:гептан; 7:93-40:60), получая указанное в заголовке соединение (93,5 мг; 32%). LC/MS [М+Н] = 238,1; ' Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.40 (dt, J = 8,0; 3,4 Гц, 1H), 4.14-4.26 (m, 2H), 3.21 (d, J = 14,8 Гц, 1H), 3.01 (d, J = 14,8 Гц, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 1.79 (s, 6H), 0.88 (dd, J = 13,7; 7,0 Гц, 6Н).
Стадия 3: Щ)-3-(Щ)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропаноил)-4-изопропилоксазолидин-2-он. К раствору Щ)-3-(2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетил)-4-изопропилоксазолидин-2-она (93,5 мг; 0,394 ммоль) в THF (2,5 мл) при -78°C по каплям добавляли LDA (диизопропиламид лития; 2,0 М в THF; 0,227 мл; 0,453 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали в течение 1 ч и затем медленно добавляли иодметан (280 мг; 0,124 мл; 1,97 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°C в течение 8 ч и затем нагревали до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (5,0 мл), экстрагировали Et2O, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc:гептан; 7:93-40:60), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (78,2 мг; 79%) и минорный диастереомер (17,4 мг; 12%). Основной диастереомер: Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.40 (dt, J = 7,6; 3,6 Гц, 1H), 4.15-4.26 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7,0 Гц, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.36 (dtd, J = 14,0; 7,0; 7,0; 4,1 Гц, 1H), 1.63-1.76 (m, 6Н), 1.11 (d, J = 7,0 Гц, 3Н), 0.88 (dd, J = 16,6; 6,8 Гц, 6Н). Минорный диастереомер: Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.46 (dt, J = 8,2; 3,3 Гц, 1H), 4.16-4.29 (m, 2H), 4.04 (q, J = 6,6 Гц, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.09 (d, J = 7,0 Гц, 3Н), 0.93 (dd, J = 7,0; 4,3 Гц, 6Н).
Стадия 4: Щ)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропановая кислота. К раствору (R)-3-((R)-2(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропаноил)-4-изопропилоксазолидин-2-она (78,2 мг; 0,311 ммоль) в THF (1,5 мл) при 0°C добавляли Н2О2 (50 мас.%-ную; 0,10 мл; 1,74 ммоль), затем по каплям добавляли LiOH-ЩО (28,7 мг; 0,684 ммоль) в Н2О (0,5 мл). Баню с ледяной водой удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили 1,5М раствором Na2SO3 (1,0 мл) и разбавляли Н2О (3,0 мл). Реакционную смесь экстрагировали DCM (2x5 мл). Оставшийся водный слой подкисляли 1,0н. раствором HCl и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (43,1 мг; 99%). Продукт использовали непосредственно без дополнительной очистки. [a]D 25 = -15,9 (с = 0,42, EtOH). 'H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.60 (q, J = 7,0 Гц, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.11 (d, J = 7,0 Гц, 3Н).
Стадия 5: (R)-N-(3 -(1 -(2-(бицикло [1.1.1]пентан-1 -ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-Шпирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-3-цианобензамид. Гидрохлорид 3-циано-Л-( 1,4-диметил-3-(пиперидин-4ил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида (60 мг; 0,13 ммоль) обрабатывали DMF (0,5 мл), DIPEA (0,24 мл; 1,34 ммоль), HATU (62 мг; 0,16 ммоль) и Щ)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)уксусной кислотой (22,6 мг; 0,16 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем ^OAc^m^; 60:40-100:0), получая указанное в заголовке соединение (55,3 мг; 83%) в виде белого твердого вещества: LC/MS [М+Н] = 496,2; хиральная LC: Rt = 8,42 мин (метод D). 'П ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.308.39 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 8.01 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7.78 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7.26 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4.76 (d, J = 14,1 Гц, 1H), 4.25 (d, J = 12,9 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 5,1 Гц, 3Н), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 16,0; 6,6 Гц, 1H), 2.82 (d, J = 15,2 Гц, 1H), 2.68 (s, 3Н), 2.50 (d, J = 10,9 Гц, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 6H), 1.50-1.72 (m, 2H), 1.09 (dd, J = 6,6; 3,9 Гц, 3Н).
Пример 51. Получение Щ)-3-циано-Н-(3-(1-(2-циклопентилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида
- 61 030635
Стадия 1: Щ)-3-(2-циклопентилацетил)-4-изопропилоксазолидин-2-он. К раствору Щ)-4-изопропил2-оксазолидинона (2,0 г; 10 ммоль) в THF (55 мл) при -78°C по каплям добавляли н-BuLi (2,5М в гексанах; 4,92 мл; 12,3 ммоль). Полученный раствор оставляли перемешиваться при той же температуре в течение 1 ч, затем добавляли циклопентилацетилхлорид (1,86 г; 12,3 ммоль). Реакционная смесь быстро приобретала бледно-желтую окраску, и ее оставляли перемешиваться при -78°C в течение 1 ч.
Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO3, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (3,20 г; 99%) в виде бледножелтого масла, которое отвердевало при стоянии. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.40-7.28 (m, 3Н), 7.267.16 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 2Н), 3.32 (dd, J = 13; 3 Гц, 1H), 3.04 (dd, J = 17; 7 Гц, 1H), 2.92 (dd, J = 17; 7 Гц, 1H), 2.77 (dd, J = 14; 10 Гц, 1H), 2.41-2.28 (m, 1h), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 4H), 1.30-1.15 (m, 2Н).
Стадия 2: Щ)-3-(Щ)-2-циклопентилпропаноил)-4-изопропилоксазолидин-2-он. К бесцветному раствору ^)-3-(2-циклопентилацетил)-4-изопропилоксазолидин-2-она (3250 мг; 11,34 ммоль) в THF (50 мл) при -78°C по каплям добавляли LDA (2,0М; 6,50 мл; 13,0 ммоль). Полученный желтый раствор оставляли перемешиваться при той же температуре в течение 1 ч. Добавляли MeI (3,55 мл; 56,6 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°C в течение 1 ч и перемешиваться при 0°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщ. раствором NaHCO3 и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая белое твердое вещество. Неочищенный продукт дважды очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc: гептан; 5:95-60:40, затем 5:95-50:50). Продукт перекристаллизовывали из н-гептана, получая указанное в заголовке соединение (680 мг; 20%) в виде бесцветных игольчатых кристаллов. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.40-7.17 (m, 5Н), 4.69 (ddt, J = 10; 7; 3 Гц, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.63 (dg, J = 9; 7 Гц, 1H), 3.28 (dd, J = 14; 3 Гц, 1h), 2.78 (dd, J = 13; 9 Гц, 1H), 2.212.08 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 4Н), 1.30-1.17 (m, 4Н), 1.11 (ddd, J = 12,0; 5,0; 4,0 Гц, 1H).
Стадия 3: Щ)-2-циклопентилпропановая кислота. К раствору ^)-3-(Щ)-2-циклопентилпропаноил)4-изопропилоксазолидин-2-она (680 мг; 2,26 ммоль) в смеси THF/H2O (1/1 об./об.; 12 мл) при комнатной температуре добавляли LiOH-ЩО (142 мг; 3,38 ммоль), затем Н2О2 (237 мл; 4,17 ммоль; 50 мас.%-ную). Полученный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1,0М раствором KHSO4 (8 мл) и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические экстракты промывали рассолом и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем ^OAc^m^; 7:93-50:50), получая указанное в заголовке соединение (285 мг; 89%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.29 (dq, J = 9; 7 Гц, 1H), 2.07-1.95 (m, 1Н), 1.87-1.76 (m, 2Н), 1.69-1.51 (m, 4Н), 1.31-1.24 (m, 1Н), 1.241.15 (m, 4Н).
Стадия 4: Щ)-3-циано-^(3-(1-(2-циклопентилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. Г идрохлорид 3-циано-Ы-( 1,4-диметил-3 -(пиперидин-4-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида (60 мг; 0,13 ммоль) обрабатывали DMF (0,5 мл), DIPEA (0,24 мл; 1,34 ммоль), HATU (62 мг; 0,16 ммоль) и ^)-2-циклопентилпропановой кислотой (22,9 мг; 0,16 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20:1; EtOAc:МеОН), получая указанное в заголовке соединение (65 мг; 97%). LC/MS [М+Н] = 498,2. Хиральная LC: Rt = 8,74 мин (метод С); 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8.45-8.21(m, 4Н), 7.84 (d, J = 7 Гц, 1H), 7.63 (t, J = 8 Гц, 1H), 6.90 (d, J = 22 Гц, 1H), 4.76 (t, J = 12 Гц, 1H), 4.14 (d, J = 13 Гц, 1H), 3.76 (s, 3Н), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 5H), 2.11-1.02 (m, 16H).
Пример 52. Получение 3-циано-^(3-(1-(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамида
62 030635
Указанное в заголовке соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для примера 5, исходя из трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (полученного так, как описано в примере 32) и используя циклопентанкарбонилхлорид на стадии 3. Реакцию сочетания полученного на стадии 4 промежуточного (4-(5амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)(циклопентил)метанона с 3-циано5-метоксибензойной кислотой проводили в присутствии иодида 2-хлорметилпиридиния и DIPEA в THF. LC/MS [М+Н] = 500,1; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.78 (br d, J = 12,9 Гц, 1H), 4.11 (br d, J = 13,2 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3h), 3.26-3.12 (m, 2H), 2.94 (quintet, J = 8 Гц, 2Н), 2.67 (dt, J = 1,8; 13,0 Гц, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 1h), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.90-1.37 (m, 10H).
Пример 53. Получение 3-циано-Ы-(3-(1-(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-гидроксибеюамида
К раствору 3-циано-и-(3-(1-(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3^пиридинА-ил^-метоксибензамида (полученного так, как описано в примере 52; 100 мг; 0,200 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли трибромид бора (1,5 мл) при -60°C. Из прозрачного коричневого раствора выпадал осадок, и полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 12 ч. Смесь упаривали, остаток переносили в Н2О (20 мл) и дважды экстрагировали EtOAc (15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (96 мг; 99%) в виде твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 486,1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.12 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.35 (s, 1h), 7.26 (s, 1h), 4.57-4.54 (m, 1Н), 4.11-4.08 (m, 1Н), 3.75 (s, 3Н), 3.21-2.68 (m, 4H), 2.50 (s, 3Н), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.77-1.44 (m, 10Н).
Примеры 54-56.
Соединения следующих далее примеров 54-56 получали аналогично соединению примера 53, используя соответствующий метиловый эфир.
Пр. Структура Название/характеристики
А (R)-3 -циано-5 -гидрокси-Ы-( 1 -метил-4-(трифторметил)-3 -(1 -
N III °иГ Γ"Ν (2,3,3 -триметилбутаноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло [2,3 Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [M+Na] = 578,3.
54 F Лг Хиральная SFC: Rt = 2,376 мин (метод N). 'Н ЯМР (400 МГц
Н CDC13) δ 9.30 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.46-8.30 (m, 2Н), 7.66-7.62
НС< N 'N \ (rn, 2Н), 7.22-7.19 (m, 2Н), 4.88-4.83 (m, 1Н), 4.25-4.22 (ш,
о ι! . А- 1Н), 3.85-3.77 (из, ЗН), 3.21-3.11 (m, 2Н), 2.80-2.65 (m, 2Н),
N 2.04-1.90 (m, 2Н), 1.53-0.99 (т, 15Н).
Q 3 -циано -N-(3 -(1 -(циклопе нтанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1 -
N г° метил-4 -(трифторметил) - 1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -ил)-5 -
III ΛΝ гидроксибензамид. LC/MS [М+Н] = 540,3; 'Н ЯМР (400
55 А МГц, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1Н), 8.29 (s, 1H), 7.86-7.84 (m,
НО н г5 2H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.57-4.42 (m, 1H), 4.234.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 3H), 2.57-2.52 (m, 1H),
о IL N % \ 1.95-1.40 (m, 12H).
(R) -3 -циано -N-(1,4 -диметил-3 -(1-(2,3,3-
о А триметилбу танои л) пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3-
N Ь]пиридин-5-ил)-5-гидроксибензамид. LC/MS [М+Н] =
II 502,3; хиральная LC: Rt = 3,23 мин (метод U); 'Н ЯМР (400
56 О МГц, CDC13) δ 10.16 (brs, 1Н), 8.77 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H),
но·" Λ 7.61-7.51 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 4.834.72 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.23-3.09
N \ (m, 2H), 3.77-3.62 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.10-1.20 (m, 5H), 1.14-1.09 (m, 3H), 1.00-0.98 (m, 9H).
Пример 57. Получение 3-циано-Ы-(3-(1-(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(2-метоксиэтокси)бензамида
- 63 030635
К смеси 3-циано-Ы-(3-(1-(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3^пиридин^-ил^-гидроксибензамида и K2CO3 (85,4 мг; 0,618 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли 1-бром-2метоксиэтан (57,2 мг; 0,412 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч и затем при 50°C в течение 12 ч. Добавляли воду (15 мл) и смесь дважды экстрагировали EtOAc (15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (MeOH:DCM; 0:100-10:90) и затем препаративной HPLC (Phenomenex Gemini С18, 250 ммх21,2 мм; 8 мкм; 27-47% MeCN (0,05% аммиака) в воде (0,05% аммиака)). После лиофилизации получали указанное в заголовке соединение (21 мг; 18%) в виде белого твердого вещества. LC/MS [М+Н]=544,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 5H), 3.17 (s, 3Н), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.82 (br s, 4H), 1.72-1.24 (m, 10Н).
Пример 58. Получение Щ)-3-циано-Ы-(3-(1-(циклопентанкарбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)^-диметил-Ш-пирролоРЗ-^пиридин^-ил^-метоксибензамида
Стадия 1: 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3Ь]пиридин. Во флакон для микроволнового реактора загружали 3-иод-1,4-диметил-5-нитро-1Нпирроло[2,3+]пиридин (полученный так, как описано в примере 32; 0,5 г; 1,57 ммоль) и Xantphos (1,1'(9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис[1,1-дифенилфосфин]; 0,147 г; 0,31 ммоль). В этот же флакон вносили толуол (2 мл) и суспензию продували аргоном в течение 30 мин. К смеси добавляли 4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,8 г; 6,31 ммоль) и TEA (1,13 мл; 7,9 ммоль) и дополнительно продували в течение 2 мин. Под конец к суспензии добавляли Pd(OAc)2 (35,8 мг; 0,16 ммоль) и флакон герметично закрывали, используя тефлоновую крышку. Реакционную смесь нагревали до 120°C в условиях облучения микроволнами в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через набивку Celite® и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан; 1:4), получая указанное в заголовке соединение (0,4 г; 80%). LC/MS [М+Н] = 318,05; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.90 (s, 3Н), 3.04 (s, 3Н), 1.36 (s, 12H).
Стадия 2а: трет-бутил-2,2-диметил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат. В круглодонную (RB) колбу, куда загружали трет-бутил-2,2-диметил-4-оксопиперидин-1карбоксилат (7,76 г; 34,1 ммоль) в безводном THF (130 мл), медленно по каплям добавляли при -70°C раствор бистриметилдисилазида натрия (7,51 г; 41,0 ммоль) в THF (41 мл). По завершении этого добавления добавляли раствор N-фенилтрифламида (16,1 г; 41,0 ммоль) в THF (10 мл) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, переносили в EtOAc:гептан (85:15, 100 мл) и дважды промывали водой. Объединенные органические слои собирали и концентрировали, получая 12,0 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.78 (t, J = 3,5 Гц, 1H), 4.08 (q, J = 2,7 Гц, 2Н), 2.40 (br s, 2H), 1.37-1.58 (m, 14H).
Стадия 2b: трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2-диметил-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К раствору трет-бутил-2,2-диметил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,9 г; 8,09 ммоль) в смеси растворителей диоксана и Н2О (70 мл; 9/1) добавляли 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин (2,33 г; 7,35 ммоль) и K3PO4 (3,44 г; 16,2 ммоль; 2,2 экв.). Добавляли Pd(PPh3)4 (850 мг; 0,736 ммоль; 0,1 экв.) и реакционную смесь трижды продували, используя азот. Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через набивку Celite®. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕ:EtOAc; 100:0-89:11), получая указанное в заголовке соединение (2,50 г; 77%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] 401,1; 111-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.97-5.94 (m, 2H), 4.09-4.80 (m, 2H), 3.89 (s, 3Н), 2.83 (s, 3Н), 2.46 (s, 2H), 1.55-1.49 (m, 15H).
- 64 030635
Стадия 3: 3-(2,2-диметил-1,2,3,6-тетрагидропнридин-4-ил)-1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3Ь]пиридин. Избыток 4н. HCl в диоксане (50 мл) добавляли к раствору трет-бутил-4-(1,4-диметил-5нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,2-диметил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,50 г; 6,26 ммоль) в диоксане (1 мл) и эту смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (1,87 г; 99,8%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] = 301,2.
Стадия 4: циклопентил(4-( 1 Д-диметил^-нитро-Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-2,2-диметил-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил)метанон. DIPEA (540 мг; 4,18 ммоль), HATU (691 мг; 1,67 ммоль) и циклопентанкарбоновую кислоту (286 мг; 2,51 ммоль) добавляли к смеси гидрохлорида 3-(2,2-диметил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридина (250 мг; 0,83 ммоль) в безводном DCM (10 мл) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (TE:EtOAc; 100:0-55:45), получая указанное в заголовке соединение (310 мг; 83%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] = 397,1.
Стадия 5: (4-(5-амино-1,4-диметил-1 H-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-2,2-диметилпиперидин-1 ил)(циклопентил)метанон. К раствору циклопентил(4-(1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-ил)-2,2-диметил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метанона (1,55 г; 3,92 ммоль) в TEA (1,09 мл; 7,84 ммоль) добавляли смесь растворителей EtOH/DCM (90 мл/30 мл) и смесь дегазировали и трижды продували водородом. Добавляли PtO2 (178 мг; 0,784 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (55 ф/кв. дюйм (380 кПа)) в течение 24 ч. Смесь фильтровали через набивку Celite® и набивку промывали МеОН (3x50 мл). Фильтрат концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:MeOH; 100:0-99:1), получая указанное в заголовке соединение (1,45 г; 99,7%) в виде красного твердого вещества. LCMS [М+Н] = 369,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.51 (s, 3Н), 2.07-2.09 (m, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.81-1.73 (m, 8H), 1.62-1.51 (m, 6H).
Стадия 6: рац-3 -циано-Л-(3 -(1 -(циклопентанкарбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамид. TEA (0,170 мл; 1,22 ммоль) добавляли к раствору (4-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-ил)(циклопентил)метанона (150 мг; 0,41 ммоль) в безводном DCM (25 мл). Затем медленно при 0°C добавляли раствор 3циано-5-метоксибензоилхлорида (79,6 мг; 0,407 ммоль) в безводном DCM (5 мл). Смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:MeOH; 100:0-96:4), получая указанное в заголовке соединение (165 мг; 76,8%).
Стадия 7: Щ)-3-циано-П-(3-(1-(циклопентанкарбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамид. раи-3-Циано-N-(3-(1-(циклопентанкарбонил)-2,2диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамид разделяли препаративной хиральной HPLC (Chiralpak AD, 250x30 мм, 5 мкм; 30% IPA+NH3-H2O; 60 мл/мин), собирая элюирующийся первым изомер, с получением указанного в заголовке соединения. LC/MS [M+Na] = 550,0; хиральная LC: Rt = 1,96 мин (метод Е); [a]D20 = +28,31 (с = 0,0034 г/мл; DCM); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.32-8.08 (m, 2H), 7.64 (Ьг. s., 1H), 7.16-6.89 (m, 2H), 4.04 (s, 3Н), 3.92-3.72 (m, 4H), 3.50-3.21 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.17 (Ьг. s., 1H), 1.95-1.68 (m, 8H), 1.37-1.63 (m, 10Н). Абсолютная стереохимическая конфигурация была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров и соединения из примера 60 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
Примеры 59-63.
Соединения следующих далее примеров 59-63 получали аналогично соединению примера 58, используя соответствующую карбоновую кислоту или соответствующий хлорангидрид карбоновой кислоты в качестве партнеров сочетания на стадиях 4 и 6. Абсолютная стереохимическая конфигурация была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров и соединения из примера 60 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
- 65 030635
Пр. Структура Название/характеристики
2? (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(циклопентанкарбонил)-2,2диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 -
N II Ту -О Ь]пиридин-5-ил)-4-метилбензамид. LC/MS [M+Na] = 534,1;
Л—N хиральная LC: Rt = 2,79 мин (метод Е); [a]D2o = +18,6 (с =
59 0,0023 г/мл; DCM); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.50(J = 17,6
н О Ч А> Гц, 2Н), 8.08 (d, J = 7,5 Гц, 1Н), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.20-3.49 (m, 1H), 2.91 (t, J
N "N \ = 7,5 Гц, 1H), 2.66 (s, 6H), 1.69-1.93 (m, 7H), 1.32-1.64 (m, 12H).
о (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(циклопентанкарбонил)-2,2диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 -
N II ту =о Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [M+Na] =
550,0; хиральная LC: Rt = 6,72 мин (метод E); [a]D20 = +22,4
60 (c = 0,0039 г/мл; DCM); 4 ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.08-
и н тУл 7 8.32, (m, 2H), 7.64 (br. s., 1H), 6.89-7.16 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.72-3.92 (m, 4H), 3.21-3.50 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.78 Гц, 1H)
О LL N "N \ 2.62 (s, 2H) 2.17 (br. s., 1H) 1.68-1.95 (m, 8H), 1.37-1.63 (m, 10H).
у =О (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(циклопентанкарбонил)-2,2диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 -
N ||| \ У -VN Ь]пиридин-5-ил)-4-фторбензамид. LC/MS [M+Na] = 538,1;
61 К хиральная LC: Rt = 5,97 мин (метод F); [a]D20 = -41,6 (c =
Η н 0,0036 г/мл; DCM); 4 ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.34-8.07 (m,
УА X- у 3H), 7.71 (br. s., 1H), 7.39 (t, J = 8,5 Гц, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.85
О L 'N (s, 4H), 3.52-3.25 (m, 2H), 2.82-3.17 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.17
N \ (br. s., 1H), 1.93-1.70 (m, 6H), 1.39-1.65 (m, 10H).
(R)-3 -χπορ-Ν-(3 -(1 -изобутирил-2,2-диметилпиперидин-4-ил)-
УУУ 1,4-диметил- 1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -ил)-5 -
Cl метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 511,3; хиральная LC: Rt =
62 д Yd 1,55 мин (метод Y); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.21 (s, 1Н),
lV 7 7.98 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.86-3.77 (m, 7H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.59
о \ N ~N \ (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.15-1.07 (m, 6H).
<у (R)-3 -χπορ-Ν-(3 -(1 -(циклопентан-карбонил)-2,2-
'Д —О диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 -
63 CI 1 I 7 -4-ns Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамид. LC/MS [M+Na] = 537,3; хиральная LC: Rt = 1,43 мин (метод В); 'Н ЯМР (400
Г МГц, CDC13) δ 8.23 (s, 1Н), 7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (s,
См. ТУ Хч 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.87-3.83 (m, 7H), 3.42-3.25 (m,
II о 1 л 2H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.90-
N \ 1.45 (m, 17H).
Пример 64. Получение ^)-3-циано-Ы-(3-(1-(циклопентанкарбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-гидроксибензамида
ББгз (800 мг; 3,0 ммоль; 0,3 мл) добавляли к раствору ^)-3-циано-Ы-(3-(1-(циклопентанкарбонил)2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамида (полученного в примере 58; 70 мг; 0,133 ммоль) в DCM (5,0 мл) при -60°C. Полученную смесь перемешивали при -65°C в течение 2 ч. Добавляли дополнтельное количество ББгз (2700 мг; 11,0 ммоль; 1,0 мл) при -60°C. Через 20 мин полученную смесь перемешивали при 18°C в течение 30 мин. Смесь охлаждали до -60°C и затем добавляли воду (12 мл). Смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM/MeOH, 100/0-87/13). Продукт растворяли в МеОН (8 мл) и воде (25 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием и снова очищали хроматографией на колонке
- 66 030635
с силикагелем (DCM/MeOH, 100/0-82/18), получая указанное в заголовке соединение (65 мг; 73%). LC/MS [М+Н] = 514,2. Хиральная SFC: Rt = 1,422 мин (метод М). 1Н ЯМР (400 МГц CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.94-3.82 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.64 (s, 3Н), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.91-1.54 (m, 19H).
Пример 65. Получение Щ)-3-циано-Д(3-(1-(циклопентанкарбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1: 1-метил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)-1Hпирроло[2,3-Ь]пиридин. 4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2760 мг; 21,6 ммоль), Pd(OAc)2 (120 мг; 0,54 ммоль), X-PHOS (514 мг; 1,08 ммоль) и TEA (2760 мг) добавляли к раствору 3-иод-1-метил-5-нитро4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного так, как описано в примере 1; 2000 мг; 5,4 ммоль) в толуоле (40 мл). Смесь нагревали до 120°C в течение 0,5 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем ^E^tOAc, 3:1), получая указанное в заголовке соединение (1350 мг; 67,5%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 372,0; Ίί ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.95 (s, 3Н), 1.37 (s, 12H).
Стадия 2: трет-бутил-6,6-диметил-4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. Раствор 1-метил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (2500 мг; 6,74 ммоль), трет-бутил6,6-диметил-4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2410 мг; 6,74 ммоль), Pd(PPh3)4 (778 мг; 0,674 ммоль) и K2CO3 (3720 мг; 26,9 ммоль) в смеси диоксан/ЩС (100 мл/10 мл) в атмосфере N2 нагревали до 70°C и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь экстрагировали DCM (500 мл). Органический слой промывали рассолом (200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:MeOH, 100:1-30:1), получая указанное в заголовке соединение (1700 мг; 55,5%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS [М-Вос (трет-бутилоксикарбонил)] = 354,8.
Стадия 3: (И)-трет-бутил-4-(5-амино-1 -метил-4-(трифторметил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат. Раствор трет-бутил-6,6-диметил-4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (4500 мг; 9,9 ммоль) в EtOH (300 мл) и DCM (30 мл) дегазировали и трижды продували водородом. Добавляли Pd(OH)2 (200 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (55 ф/кв. дюйм (380 кПа)) при 50°C в течение 45 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через набивку Celite® и промывали МеОН (3x30 мл). После этого фильтрат затем концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕЕ-ЮЛе·, 3:1). Полученное твердое вещество разделяли хиральной препаративной LC (ChiralCel OJ-R, 150x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм; вода (0,069% TFA):ацетонитрил, от 10 до 80%; скорость потока: 0,8 мл/мин). В результате выделения элюирующегося первым пика получали ^)-трет-бутил-4-(5-амино-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат. В результате выделения элюирующегося вторым пика получали указанное в заголовке соединение (540 мг) в виде розового твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 427,0; Ίί ЯМР (CDCl3) δ 7.91 (1H, s), 7.09 (1H, s), 4.13 (2Н, s, br), 4.08-4.05 (1H, m), 3.81 (3Н, s), 3.25-3.17 (1H, m), 3.17-3.08 (1H, m), 1.98 (1H, d, br, J = 4,0 Гц), 1.77-1.71 (1H, m), 1.65-1.45 (8Н, m), 1.36 (9Н, s). Абсолютная стереохимическая конфигурация продуктов была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров, полученных на стадии 6, и соединения из примера 60 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
Стадия 4: Щ)-трет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1-метил-4-(трифторметил)-Ш-пирроло[2,3b]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат. К перемешиваемому раствору (И)-трет-бутил-4(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата (100 мг; 0,234 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 3-цианобензойную кислоту (42 мг; 0,281 ммоль), иодид 2-хлорметилпиридиния (120 мг; 0,469 ммоль) и DIPEA (0,1 мл) при 55°C. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 ч. Добавляли воду и затем смесь экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕ:ЕА, 2:1), получая указанное в заголовке соединение (100 мг; 76,8%) в виде белого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 556,0.
Стадия 5: Щ)-3-циано-Д(3-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-Ш-пирролоРД-ЦпиридинА-ил^ензамид. Щ)-трет-Бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1-метил-4-(трифторметил)-1Н- 67 030635
пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат (100 мг; 0,18 ммоль) добавляли к раствору HCl в диоксане (4М; 5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 15 ч и затем концентрировали, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (80 мг; 90%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 456,0.
Стадия 6: Щ)-3-циано-А(3-(1-(циклопентанкарбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1-метил-4(трифторметил)-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид. К раствору (И)-3-циано-\-(3-(2.2диметилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида (80 мг; 0,16 ммоль) и TEA (0,1 мл) в DCM (10 мл) добавляли циклопентанкарбонилхлорид (22 мг; 0,16 ммоль) при комнатной температуре. Затем полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и после этого очищали препаративной HPLC (Agela Durashell С18, 250x 21,2 мм; 5 мкм; от 45% MeCN/вода (0,225% FA (муравьиная кислота)) до 65% MeCN в воде (0,225% FA)). Полученный продукт далее очищали хиральной препаративной LC (ChiralCel OJ-R, 150x4,6 мм внутр. диам.; 5 мкм; вода (0,069% TFA):ацетонитрил, от 10 до 80%; скорость потока: 0,8 мл/мин; Rt = 4,46 мин), получая указанное в заголовке соединение (32,7 мг; 36%) в виде белого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 552,1; 'll ЯМР (CDCl3) δ 8.56 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8,0 Гц), 8.10 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7,6 Гц), 7.67 (1H, t, J = 8,0 Гц), 7.30 (1H, s), 3.93 (3Н, s), 3.88-3.82 (1H, m), 3.34-3.28 (2Н, m), 2.93-2.89 (1H, m), 2.14-2.10 (1H, m), 1.87-1.57 (17Н, m). Абсолютная стереохимическая конфигурация была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров и соединения из примера 60 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
Примеры 66 и 67.
Соединения следующих далее примеров 66, 67 получали аналогично соединению примера 64, используя соответствующие карбоновые кислоты или хлорангидриды карбоновых кислот в качестве реагентов сочетания на стадиях 4 и 6. Абсолютная стереохимическая конфигурация была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров и соединения из примера 44 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
Пр. Структура Название/характеристики
/ (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -изобутирил-2,2-диметилпиперидин-4-
N Г>° ил)-1 -метил-4-(трифторметил)- 1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 -
III -Хм ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 526,1; 'Н ЯМР (400 МГц,
66 JL Z У CDC13) δ 8.55 (s, 1Н), 8.25 (s, 1Н), 8.18-8.16 (m, 2Н), 7.88-7.86
Г ll н 1 у7 (т, 1Н), 7.68-7.64 (т, 1Н), 7.30-7.27 (т, 1Н), 3.92 (s, ЗН),
^ιΓΝχίΐΑ 3.84-3.80 (т, 1Н), 3.34-3.28 (т, 2Н), 2.82-2.79 (т, 1Н), 2.13-
° 'гАу 2.11 (т, 1Н), 1.75-1.08 (т, 13Н).
/ (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -изобутирил-2,2-диметилпиперидин-4-
N ил)-1 -метил-4-(трифторметил)- 1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 -
II -Хм ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 556,1; 'Н ЯМР (400
67 /0^1 fVf ς) МГц, CDCI3) δ 8.49 (s, 1Н), 8.19-8.14 (т, ЗН), 7.27-7.25 (т,
1Н), 7.08-7.06 (т, 1Н), 4.01 (s, ЗН), 3.89 (s, ЗН), 3.81-3.80 (т,
1Н), 3.31-3.22 (т, 2Н), 2.80-2.77 (т, 1Н), 2.10-2.08 (т, 1Н),
о L Α-к, n N 1.72-1.05 (т, 15Н).
Пример 68. Получение 3-циано-А(3-(Щ)-2,2-диметил-1-(Щ)-2,3,3-триметилбутаноил)-пиперидин4-ил)-1,4-диметил-1 Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1: трет-бутил-4-(5-амино-1,4-диметил-1H-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат. Эту реакцию проводили для шести параллельных партий. В сосуд Парра для гидрирования, куда загружали трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-2,2диметил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (полученный так, как описано в примере 58; 850 мг; 2,12 ммоль), последовательно добавляли Pd(OH)2 (29,8 мг; 0,21 ммоль), DCM (30 мл) и метанол (100 мл). Сосуд герметично закрывали, заполняли газообразным водородом (давление Н2 50 ф/кв. дюйм (345 кПа)) и встряхивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем атмосферу в сосуде повторно уравновешивали с атмосферными условиями. Реакционную смесь фильтровали через набивку Celite® и промывали метанолом (10 мл). После этого фильтраты концентрировали при пониженном давлении и каждый
- 68 030635
неочищенный остаток объединяли со всеми предшествующими партиями, получая в целом 3,6 г (70% для объединенных 6 партий). Затем неочищенный остаток очищали, применяя разделение посредством хиральной SFC (СЫга1Се1 OJ, 300x50 мм, 10 мкм; 35% МеОН + НН4ОН; 200 мл/мин). Пик 1 (1,1 г; как получено после концентрирования) соответствовал Щ)-энантиомеру, который с использованием метода K элюировали на момент времени 8,15 мин. Пик 2 (1,2 г; как получено после концентрирования) соответствовал Ю-энантиомеру, который с использованием метода K элюировали на момент времени 8,35 мин. Абсолютная конфигурация элюирующегося вторым энантиомера была установлена методами рентгеноструктурной кристаллографии, как описано в примере 108. LC/MS [М+Н] = 373,1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDC1з) δ 7.89 (br s, 1Н), 6.86 (s, 1Н), 4.04-4.01 (m, 1Н); 3.77 (s, 3Н), 3.37-3.17 (m, 4Н), 2.50 (s, 3Н), 2.112.08 (m, 1Н), 1.86-1.83 (m, 1Н), 1.70-1.42 (m, 17Н).
Стадия 2: Ίрет-бутил-(R)-4-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат. В сосуд, куда загружали трет-бутил-Щ)-4-(5-амино-1,4-диметил1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат (500 мг; 1,45 ммоль), последовательно добавляли при комнатной температуре 3-цианобензойную кислоту (214 мг; 1,45 ммоль), иодид 2хлор-1-метилпиридиния (370 мг; 1,45 ммоль), DIPEA (750 мг; 5,81 ммоль) и ТОТ (15 мл). Смесь нагревали до 70°С и оставляли перемешиваться в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток, который растворяли в этилацетате (30 мл), далее промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (640 мг; 93,1%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3: гидрохлорид Щ)-3-циано-Ы-(3-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида. В сосуд, куда загружали неочищенный трет-бутил-Щ)-4-(5-(3цианобензамидо)-1,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат (80 мг; 0,16 ммоль), по каплям при комнатной температуре добавляли EtOAc (2 мл) и НС1 в EtOAc (4М; 2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (80 мг; выход неочищенного продукта 120%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 373,1.
Стадия 4: 3 -циано-Ы-(3 -(Щ)-2,2-диметил-1-(Щ)-2,3,3-триметилбутаноил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамид. К перемешиваемому раствору гидрохлорида Щ)-3-цианоN-(3-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида (100 мг; 0,232 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли триэтиламин (0,5 мл; 0,9 ммоль) и (-)-(R)-2,3,3триметилбутановую кислоту (Kido М., Sugiyama S., Satoh Т., Tetrahedron: Assym. 2007, 18, 1934-47) (100 мг; 0,67 ммоль) при комнатной температуре. После этого смесь перемешивали в течение 1 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством НРШ После лиофилизации получали указанное в заголовке соединение (20 мг; 16%) в виде белого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 514,1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDC1з) δ 8.38-8.10 (m, 3Н), 7.87 (d, J = 7,0 Гц, 1Н), 7.80-7.55 (m, 2Н), 7.01 (br. s., 1Н), 3.84 (br. s., 4Н), 3.42 (br. s., 2Н), 2.62 (br. s., 4Н), 2.23 (br. s., 1Н), 1.94-1.74 (m, 2Н), 1.56 (m, 6Н), 1.17-0.78 (m, 13Н); хиральная SFC Rt = 5,28 мин (метод L).
Примеры 69-76.
Соединения следующих далее примеров 69-76 получали аналогично соединению примера 68, используя соответствующие карбоновые кислоты или хлорангидриды карбоновых кислот в качестве реагентов сочетания на стадиях 2 и 4. Абсолютная конфигурация основывается на структуре монокристалла по данным рентгеноструктурного анализа для промежуточного трет-бутил-Ю-4-(5-амино-1,4-диметил1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 3 примера 77 (см. пример 108).
- 69 030635
Пр. Структура Название/характеристики
3-циано-М-(3-((И)-2.2-ди\1Стил-1-((И)-2.3.3-
°V4 триметилбу танои л)пиперидин-4 -ил) -1,4 -диметил-1Н-
69 N III \ A\ N пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 544,2; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.30-8.12 (m,
Г\\ H Х1\Ц ЗН), 7.76 (br. s., 1H), 7.10 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.03
UL 7 (s, 3H), 3.88-3.69 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.31-
2.12 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.41-1.72 (m, 7H), 1.09 (d, J =
+'z "N \ 6,5 Гц, ЗН), 1.00 (s, 9H).
/ (R)-3-uh;iho-N-(3 -(1 -изобутирил-2,2-диметилпиперидин-4-
N III ir° ил) -1,4 -диметил-1 Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -ил) -4 -
4-N метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 502,1; 'Н ЯМР (400 МГц,
70 CDC13) δ 8.22 (br. s., ЗН), 7.95 (br. s., 1H), 7.08 (d, J = 9,0 Гц,
Li H 1H), 6.99 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89-3.69 (m, 4H), 3.51-3.21 (m,
TlS 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.90-
0 1.68 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.14-1.08 (m, 6H).
< (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(циклопентанкарбонил)-2,2-
"\=o диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 -
71 N II \ 6 A-N b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 498,4; хиральная LC: Rt = 2,58 мин (метод J); 'Н ЯМР (CDC13) δ 10.05 (1 Н, s),
А], H 8.65-8.37 (ЗН, m), 7.84 (1H, d, J = 7 Гц), 7.66 (s, 1H), 7.08 (s,
Nv 1H), 4.07 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.49-3.20 (m, 2H), 2.91-
о it -x*'* “N 2.87 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.81-1.38 (m,
N \ 17H).
/ (R)-3-циано-ЩЗ -(1 -изобутирил-2,2-диметилпиперидин-4-
N III i>° ил) -1,4-диметил- 1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -ил)бензамид.
X-N LC/MS [М+Н] = 472,2; 'Н ЯМР (CDC13) δ 8.28-8.15 (4Н, m),
72 7.81 (1Н, d, J = 8 Гц), 7.61 (1H, t, J = 8 Гц), 6.98 (1H, s), 3.82-
H 3.74 (4H, m), 3.45-3.36 (1H, m), 3.29 (1H, ddd, J = 14; 10; 3
N., A Гц), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.84-
0 It x>L N -N 1.61 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.08 (dd, J = 16; 7 Гц,
\ 6H).
HO % 3-циано-1\Г-(3-((Я)-2,2-диметил-Г((Я)-4,4,4-трифтор-3-
п ПГ гидроксибу танои л) пиперидин-4 -ил) -1,4 -диметил-1Н-
N пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] =
II N 542,2; LC: Rt = 4,08 мин (метод АВ); 'Н ЯМР (CDC13) δ 8.35-
73 8.15 (4Н, m), 7.877.73 (1Н, m), 7.66-7.54 (1H, m), 6.92 (1H, s),
А- Il h ri 4.70 (1H, s), 4.41-4.28 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.74-3.59 (2H, m), 3.45-3.17 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.22-2.08 (1H, m), 1.82-0.69
о IL N ^-N \ (10H, m).
- 70 030635
N III Α (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(2-циклопентилацетил)-2,2диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 -
-Γ—Ν b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 512,3; 'Н ЯМР
74 ίί^Ί Η (CDC13) δ 8.26-8.12 (m, 4Н), 7.85-7.83 (m, 1Н), 7.65-7.61 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.38-3.27 (m,
(Γι' 2H), 2.61 (s, 3H), 2.36-2.18 (m, 4H), 1.81-1.47 (m, 13H), 1.15-
ο •L Ν "Ν \ 1.14 (m, 2H).
ο (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(2-циклогексилацетил)-2,2-
θχ 7 диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 -
75 N III \ V -i—Ν b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 526,4; 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.30-8.15 (m, 4Н), 7.86-7.84 (m, 1Н), 7.67-
γΛι Η 7.63 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81-3.71 (m, 1H) 3.43-
3.36 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.44-2.11 (m, 4H), 1.89-1.78 (m, 4H), 1.78-1.66 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.58-1.55
ο l Ν 'Ν \ (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.21-1.09 (m, 2H).
(R)-3 -циано-ЬГ-(3 -(1 -(2-циклобутилацетил)-2,2диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 -
°·χ7 b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 498,3. 'Н ЯМР
76 Ν III \ / Μ-Ν (400 МГц, CDCI3) δ 8.33-8.18 (m, ЗН), 8.03 (s, 1Н), 7.86 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7.66 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.85 (s, 3H),
γΊι Η 3.75 (dt, J = 13,6; 5,1 Гц, 1H), 3.40 (t, J= 11,12 Гц, 1H), 3.26
AN iFn 7 (ddd, J = 13,7; 9,9; 3,7 Гц, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.63 (s, 3H),
ο 2.56-2.38 (m, 2H), 2.16 (td, J = 7,5; 3,3 Гц, ЗН), 1.94-1.73 (m,
Ν Ν \ ЗН), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.56-1.37 (m, 1H).
Пример 77. Получение 3-циано-N-(3-((1R,5S,8r)-3-изобутирил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1метил-4-(трифторметил)-1 Н-пирроло[2,3 -b] пиридин-5 -ил)бензамида
Стадия 1: трет-бутил-8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат. ВОС-ангидрид (5,81 г; 26,6 ммоль) и катализатор Перлмана (1,55 г; 23,2 ммоль) последовательно добавляли к раствору 3-бензил-3азабицикло[3.2.1]октан-8-она, полученного из коммерческих источников (№ в CAS (Химическая реферативная служба) 83507-33-9) (5,0 г; 22,0 ммоль), в EtOAc (74 мл) при комнатной температуре. Реакционный сосуд поочередно заполняли азотом и вакуумировали (3х) и затем вакуумировали и заполняли водородом (2х). Смесь перемешивали в течение ночи под давлением Н2 100 ф/кв. дюйм (690 кПа). Смесь фильтровали через набивку Celite®, которую промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (гептан:EtOAc; 0:100-100:0), получая указанное в заголовке соединение (4,49 г; 90%) в виде твердого вещества. LC/MS [М-Ме] = 211,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.38 (d, J = 14,0 Гц, 1H), 4.20 (d, J = 14,0 Гц, 1H), 3.27 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 3.17 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 2.24 (d, J = 15,6 Гц, 2Н), 1.76-1.99 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
Стадия 2: трет-бутил-8-(метоксиметилиден)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат. трет-Бутилат калия (4,47 г; 39,8 ммоль) добавляли порциями к суспензии хлорида (метоксиметил)трифенилфосфония (12,4 г; 36,1 ммоль) и трет-бутил-8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (4,49 г; 19,9 ммоль) в THF (100 мл) при 0°C. Через 45 мин охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь повторно охлаждали при 0°C и добавляли насыщенный раствор NH4Cl до рН 6. После нагревания до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло разбавляли небольшим количеством эфира и большим объемом гептана. После энергичного перемешивания в течение 1 ч полученное твердое вещество отфильтровывали и дополнительно промывали гептаном. Фильтрат концентрировали и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле (гептан:EtOAc, 100/0-70/30), получая указанное в заголовке соединение (4,73 г; 94%). LC/MS [М-Ме] = 239,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.86 (s, 1Н), 4.02 (t, J = 12,1 Гц, 1H), 3.79-3.94 (m, 1H), 3.57 (s, 3Н), 2.76-3.05 (m, 3Н), 2.41 (m, 1H), 1.58-1.65 (m, 4h), 1.47
- 71 030635
(Ьг. s., 9Н).
Стадия 3: трет-бутил-(8-анти)-формил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат. К раствору третбутил-8-(метоксиметилиден)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (3,33 г; 13,14 ммоль) в ацетоне (87,6 мл) добавляли воду (0,473 мл), затем моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (2,71 г; 13,8 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и гасили при этой же температуре насыщенным раствором NaHCO3 до достижения рН 8. Ацетон осторожно удаляли под вакуумом (баня при 10°C) и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая смесь с преобладанием нежелаемого диастереомера (10,09 млн-1) относительно желаемого альдегида (9,62 млн-1) в соотношении 3:1. Полной эпимеризации добивались после перемешивания неочищенной смеси при комнатной температуре в смеси DCM (13,1 мл) и DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; 26,3 ммоль; 3,93 мл). Добавляли EtOAc (100 мл) и осторожно выпаривали (150 мбар (15 кПа), баня 35°C) DCM, оставляя большую часть EtOAc в колбе. Затем реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором NH4Cl, затем рассолом, сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc, 100:00:100), получая указанное в заголовке соединение (2,41 г; 77%) в виде твердого вещества. LC/MS [М-Ме] = 225,0. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн-1 9.63 (s, 1H), 4.03 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 3.88 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.50-2.66 (m, 3Н), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
Стадия 4: трет-бутил-8-(1-гидрокси-2-нитроэтил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат. Нитрометан (815 мкл; 15,0 ммоль) и трет-бутилат калия (1M в THF; 2,0 мл; 2,0 ммоль) последовательно добавляли к раствору трет-бутил-(8-анти)формил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (2,40 г; 10,0 ммоль) в смеси THF:t-BuOH (1:1; 10 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. После сушки неочищенного остатка в течение 1 ч под высоким вакуумом получали указанное в заголовке соединение (3,10 г; 100%) в виде белого твердого вещества и использовали для следующей стадии без очистки. LC/MS [М-Ме] = 286,1. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ млн-1 4.55 (d, J = 13,7 Гц, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 3.77-4.04 (m, 3Н), 3.33-3.41 (m, 1H), 2.72-2.91 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.46-2.58 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 1.53-1.82 (m, 4H), 1.47 (Ьг. s, 9Н).
Стадия 5: трет-бутил-(Е)-8-(2-нитровинил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат. К раствору трет-бутил-(8-анти)-(1-гидрокси-2-нитроэтил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (1,28 г; 4,28 ммоль) в DCM (5,48 мл) добавляли TEA (8,56 ммоль; 1,19 мл) при 0°C. Затем медленно добавляли метансульфонилхлорид (4,71 ммоль; 0,367 мл). После перемешивания в течение 10 мин при 0°C смесь гасили водой. Проводили разделение слоев, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и затем фильтровали через набивку флуорисила, элюируя дополнительно DCM. Фильтрат сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1,11 г; 92%) в виде бесцветного масла. LC/MS [М-Ме] = 268,1. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.14 (dd, J = 13,4; 7,8 Гц, 1H), 7.02 (dd, J = 13,4; 1,2 Гц, 1H), 4.01 (d, J = 13,0 Гц, 1H), 3.87 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 2.95 (d, J = 13,2 Гц, 1H), 2.86 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 2.53 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.17-2.22 (m, 1H), 1.751.82 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
Стадия 6: трет-бутил-(8-анти)-{1-[2-хлор-4-(трифторметил)пнридин-3-ил]-2-нитроэтил}-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат. Раствор LiCl-iPrMgCl (1,3М в THF; 3,50 мл; 4,55 ммоль) медленно добавляли к раствору 2-хлор-3-иод-4-(трифторметил)пиридина (1,40 г; 4,55 ммоль) в THF (4,55 мл) при -40°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -40°C и медленно добавляли предварительно охлажденный раствор трет-бутил-(8-анти)-8-[(Е)-2-нитроэтенил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (1,10 г; 3,90 ммоль) в THF (4,55 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при -40°C, затем охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали до достижения комнатной температуры. Полученную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc, 100/0-55/45), получая указанное в заголовке соединение (1,26 г; 69%) в виде желтого порошка. LC/MS [M+H-tBu] = 408,2; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7.59 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 4.84-5.02 (m, 2H), 3.804.08 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 2H), 2.71-3.01 (m, 4H), 2.09-2.24 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.41-1.47 (m,9H).
Стадия 7: 1-[(8-анти)-{1-[2-хлор-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]-2-нитроэтил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-он. К раствору трет-бутил-(8-анти)-{1-[2-хлор-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]-2-нитроэтил}-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (1,26 г; 2,72 ммоль) в DCM (9 мл) медленно добавляли раствор HCl (4M в диоксане; 6,79 мл; 27,2 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 50°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в DCM (9 мл) и добавляли к насыщенному раствору NaHCO3 (25 мл). Смесь энергично перемешивали и медленно добавляли изобутирилхлорид (314 мкл; 3,00 ммоль). Реакционную
- 72 030635
смесь переносили в делительную воронку и проводили разделение фаз. Водный слой дважды экстрагировали DCM, объединенные органические фазы сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1,17 г; выход 98%), которое не требовало дополнительной очистки. LC/MS [М+Н] = 434,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн-1 8.58 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7.60 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 5.02-4.86 (m, 2H), 4.51-4.28 (m, 2H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 1H), 2.89-2.66 (m, 3Н), 2.35-2.18 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.69-1.46 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 6Н).
Стадия 8: 2-метил-1-{(8-анти)-[4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропан-1-он. Уксусную кислоту (1,54 мл; 26,9 ммоль) и цинковую пыль (1,23 г; 18,9 ммоль) последовательно добавляли к раствору 1-[(8-анти)-{1-[2-хлор-4-(трифторметил)пиридин3-ил]-2-нитроэтил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-она (1,17 г; 2,69 ммоль) в THF (5,39 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем кипятили с обратным холодильником при 90°C в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали через набивку Celite®, элюируя DCM. Органический слой концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:MeOH, 100:090:10), получая указанное в заголовке соединение (342 мг; 35%) в виде белого порошка. LC/MS [М+Н] = 368,1; Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 12,9; 2,7 Гц, 0,6Н), 4.31 (dd, J = 12,9; 3,3 Гц, 0,4Н), 3.80-3.62 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 9,4; 7,0 Гц, 1H), 3.19-3.01 (m, 1H), 2.97-2.6 (m, 4H), 2.47-2.22 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.97-1.68 (m, 3Н), 1.61-1.43 (m, 2H), 1.19-1.00 (m, 6H).
Стадия 9: 2-метил-1-{(8-анти)-[1-метил-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропан-1-он. При комнатной температуре к раствору 2-метил-1-{(8анти)-[4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропан-1-она (342 мг; 0,93 ммоль) в THF (3,1 мл) добавляли в виде одной порции NaH (60%-ную суспензию в масле; 47 мг; 1,16 ммоль), затем метилиодид (64 мкл; 1,02 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем гасили насыщенным раствором NH4Cl и разбавляли DCM. Проводили разделение фаз и водный слой дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc, 100/0-0/100), получая указанное в заголовке соединение (197 мг; 56%) в виде бесцветного масла. LC/MS [М+Н] = 382,1; Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 6.64 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 4.45 (dd, J = 12,5; 3,1 Гц, 0,6Н), 4.33 (dd, J = 12,9; 3,9 Гц, 0,4Н), 3.78 (dd, J = 12,1; 3,5 Гц, 0,4Н), 3.67 (dd, J = 11,7; 2,7 Гц, 0,6Н), 3.49 (t, J = 9,8 Гц, 1H), 3.36 (t, J = 8,6 Гц, 1H), 3.16 (d, J = 11,7 Гц, 0,6Н), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.01 (br. s., 3Н), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 1,4H), 2.68 (d, J = 13,3 Гц, 0,6Н), 2.48 (d, J = 12,5 Гц, 0,4Н), 2.29 (br. s., 0,6H), 2.25 (br. s., 0,4H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.99-1.69 (m, 3H), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 3H), 1.10-1.03 (m, 3H).
Стадия 10: 2-метил-1-{(8-анти)-8-[1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропан-1-он. Трифторуксусную кислоту (118 мкл; 1,55 ммоль), затем предварительно перемешанный раствор нитрата тетрабутиламмония (471 мг; 1,55 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (215 мкл; 1,55 ммоль) в DCM (720 мкл) добавляли к раствору 2-метил-1-{(8-анти)-[1метил-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3ил}пропан-1-она (197 мг; 0,516 ммоль) в DCM (1,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C и 2 ч при комнатной температуре. Смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 до достижения рН 8. Проводили разделение фаз и водный слой трижды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc, 40:60-0:100), получая указанное в заголовке соединение (138 мг; 63%) в виде желтого порошка. LC/MS [М+Н] = 425,1; 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.53 (d, J = 14,4 Гц, 1H), 3.95 (s, 3Н), 3.85 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 3.43 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 2.86 (quin., J = 6,6 Гц, 1H), 2.55-2.43 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, 4H), 1.24-1.08 (m, 6H).
Стадия 11: 1-{ (8-анти)-[5-амино-1 -метилЧ-ЦгрифторметилЕШ-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-3 -ил] -3 азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-он. Насыщенный раствор NH4Cl (0,442 мл), затем цинковую пыль (55 мг; 0,84 ммоль) добавляли к раствору 2-метил-1-{(8-анти)-[1-метил-5-нитро-4(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропан-1-она (76 мг; 0,17 ммоль) в смеси MeOH/THF (1:1; 2,7 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и фильтровали через пластиковую воронку с пористым стеклянным фильтром, элюируя DCM и водой. Проводили разделение фаз и водный слой трижды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое сразу же переносили на следующую стадию синтеза, и которое не требовало никакой дополнительной очистки. LC/MS [М+Н] = 395,1; Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 12,9; 2,7 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 12,1; 2,7 Гц, 1H), 3.41 (d, J = 11,3 Гц, 1H), 3.28 (br. s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 2.86 (quin., J = 7,0 Гц, 1H), 1.14 (d, J = 6,6 Гц, 3Н), 2.44 (br. s., 1H), 2.38 (br. s., 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.66-1.49
- 73 030635
(m, 2H), 1.20 (d, J = 7,0 Гц, 3Н). Структуру 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она устанавливали с использованием рентгеноструктурного анализа монокристаллов (пример 107).
Стадия 12: 3-циано-N-(3-((1R,5S,8r)-3-изобутирил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1-метил-4(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамид. TEA (0,14 мл; 1,05 ммоль) и 3цианобензоилхлорид (75 мг; 0,46 ммоль) последовательно добавляли при комнатной температуре к раствору 1-{(8-анти)-[5-амино-1 -метил-4-(трифторметил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]-3 -азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она (138 мг; 0,35 ммоль) в DCM (4,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и проводили мониторинг с использованием LCMS. По завершении реакции смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и трижды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили с использованием сульфата натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с применением хроматографии на колонке с силикагелем (гептан/этилацетат, 50/50-0/100), получая указанное в заголовке соединение (31 мг; 22%) в виде белого порошка: LC/MS [М-Н] = 522,5; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.89 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7.69 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13,7 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.42 (d, J = 11,7 Гц, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 2.93 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 2.86 (quin., J = 6,6 Гц, 1H), 2.47 (br. s., 1H), 2.43 (br. s., 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.72-1.48 (m, 2H), 1.21-1.19 (m., 3H), 1.15-1.13 (m, 3H).
Примеры 78 и 79.
Соединения следующих далее примеров 78, 79 получали аналогично соединению примера 77, но используя соответствующую бензойную кислоту на стадии 11 и соответствующую карбоновую кислоту на стадии 8.
Пр. Структура Название/характеристики
N 3 -циано-Ы-(3 -((1R,5 S,8r)-3 -изобутирил-3 азабицикло [3.2.1] октан-8 -и л) -1 -метил-4 -(трифторметил) -
N 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид.
II F LC/MS [М+Н] = 554,3; Я ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.61 (s,
78 н N. f®. F \ у 1Н), 8.13-8.19 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (m,
п 1H), 4.49 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (m, 1H),
о 3.42 (m, 1H), 3.31 (br. s, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.86 (m, 1H),
N' \ 2.45-2.50 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 1.70-1.89 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.20 (m, 3H), 1.13 (m, 3H).
< 3-циано-N- [ 3 -((1R,5 S,8r)-3 -(циклопентанкарбонил)-З -
N III азабицикло [3.2.1] октан-8 -и л] -1 -метил-4 -(трифторметил) 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}бензамид. LC/MS [М+Н]
79 н F. А = 550,3; Я ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.61 (s, 1Н), 8.26 (s, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H),
А- ~N \ 7.72-7.64 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.92 (s,
о [1 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.31 (br. s., 1H),
N 3.00-2.86 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 1.94-1.50 (m, 12H).
Пример 80. Получение 3-циано-N-(3-((3R,4R)-1-изобутирил-3-метилпиперидин-4-ил)-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1: трет-бутил-3-метил-4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. Раствор 1-метил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного так, как описано в примере 65, 1 г; 2,7 ммоль), трет-бутил-3-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Janssen R.D. et al., WO 2014/23815) (743 мг; 2,2 ммоль) и K2CO3 (1,12 г; 8,1 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували с использованием аргона в течение 1 ч. В указанную выше реакционную смесь вносили Pd(PPh3)4 (156 мг; 0,14 ммоль) и смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч в условиях облучения микроволнами. Реакционную смесь фильтровали через набивку Celite® и фильтрат экстрагировали, используя EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией
- 74 030635
на колонке с силикагелем (ЕЮЛе:гексан, 10:90-15:85), получая указанное в заголовке соединение (620 мг; 52%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.45-5.62 (m, 1H), 4.36-4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3Н), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 0.95 (d, J = 7,0 Гц, 3Н).
Стадия 2: трет-бутил-4-(5-амино-1 -метил-4-(трифторметил)-Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-3 метилпиперидин-1-карбоксилат. Раствор Ίрет-бутил-3-метил-4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Hпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (600 мг; 0,14 ммоль), Pd(OH)2/C (1,2 мг; 20%-ного мас./мас.) и формиата аммония (8,59 г; 136 ммоль) в 50 мл смеси EtOH/ЩО (1:1) нагревали при 80°C в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через набивку Celite® и промывали МеОН и DCM. Фильтрат концентрировали досуха и полученный неочищенный остаток разбавляли водой и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (450 мг; 80%), которое использовали без дополнительной очистки на последующей стадии. LC/MS [М+Н]= 413,4.
Стадия 3: Ίрет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат. К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(5-амино-1метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилата (450 мг; 0,11 ммоль) и ТЕЛ (0,45 мл; 0,33 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°C добавляли 3-цианобензоилхлорид (218 мг; 0,13 ммоль), затем каталитические количества DMAP (диметиламинопиридин). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.
Реакционную смесь гасили 10%-ным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (MeOH:DCM, 2:98-4:96), получая указанное в заголовке соединение (190 мг; 32%). 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7.97 (d, J = 16,7 Гц, 1H), 7.88 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7.67 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.37-4.20 (m, 1H), 3.92 (s, 3Н), 3.34 (d, J = 12,8 Гц, 1H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.55 (d, J = 12,4 Гц, 1H), 2.01 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 1.91 (d, J = 12,8 Гц, 1H), 1.48 (d, J = 7,4 Гц, 9Н), 0.71 (d, J = 7,0 Гц, 3Н); LC/MS [М+Н] = 542,3.
Стадия 4: 3-циано-N-t 1 -метил-3 -(3 -метилпиперидин-4-ил)-4-(трифторметил)-1Н-пирроло [2,3 Ь]пиридин-5-ил)бензамид. К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилата (190 мг; 0,35 ммоль) в МеОН (10 мл) при 0°C добавляли 4М раствор HCl в диоксане (2 мл), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток растворяли в МеОН и подщелачивали, используя смолу в карбонатной форме. Полученный раствор фильтровали и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (150 мг; 96%). LC/MS [М+Н] = 442; ' H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 3.89 (s, 3Н), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H),
I. 46-1.41 (m, 1H), 0.79 (s, 3Н).
Стадия 5: 3 -циано-И-(3 -(1 -изобутирил-3 -метилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. К раствору 3-циано-Ы-(1-метил-3-(3-метилпиперидин-4-ил)-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида (150 мг; 0,34 ммоль) и ТЕЛ (131 мкл; 1,02 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли изобутирилхлорид (43 мкл; 0,41 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивали, используя 10%-ный раствор NaHCO3, и экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (69 мг; 40%) в виде беловатого твердого вещества. LC/MS [M+H] = 512,1; 'H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 8.05-7.92 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7.68 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.93 (s, 3Н), 3.51-3.34 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.30 (t, J =
II, 8 Гц, 1H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 8H), 0.80 (d, J = 6,0 Гц, 3Н).
Стадия 6: 3 -циано-Ы-(3 -((3R,4R)-1 -изобутирил-3 -метилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-5 -ил)бензамид. Рацемический 3 -циано -N-(3-(1 -изобутирил-3 -метилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-ГИ-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид (125 мг) разделяли хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (Lux Cellulose-4, 250 ммх21,2 мм, 5 мкм; МеОН/CO^ 40%, 80 мл/мин). После выделения элюирующегося первым цис-изомера (Rt = 8,793 мин) получали указанное в заголовке соединение (34 мг). LC/MS [М+Н] = 512,2; 'H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.85 (Ьг s, 1H), 8.51-8.17 (m, 3Н), 7.84 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.85-4.53 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 5H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.89-2.65 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.25-1.07 (m, 6H), 0.720.70 (m, 2H), 0.40-0.38 (m, 1H). Абсолютная стереохимическая конфигурация была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров и соединения из примера 84 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
- 75 030635
Примеры 81 и 82.
Соединения примеров 81 и 82 получали аналогично соединению примера 80, используя соответствующий хлорангидрид кислоты на стадии 4 и 6. Абсолютная стереохимическая конфигурация была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров и соединения из примера 84 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
Пр. Структура Название/характеристики
81 . % III А 0 3 -циано-Ы-(3 -((3R,4R)-1 -(цикло пентан-карбонил)-3 метилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифтор-метил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 538,5; хиральная LC: Rt = 1,60 мин (метод Е); 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.40-8.20 (m, ЗН), 8.01-7.95 (m, 1Н), 7.807.70 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.30-3.05 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.802.70 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.05-1.55 (m, 5H), 0.80-0.65 (m, 3H).
82 N III А 6ςΒ1'9, N N 3-unaHO-2-(|)Top-N-(3 -((3R,4R)-1 -изобутирил-3 метилпиперидин-4 -ил) -1 -мети л-4 -(трифторметил) -1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 530,5; 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.35 (s, 1Н), 8.11 (t, J = 7,0 Гц, 1H), 7.98 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 4.76 (d, J = 14,4 Гц, 1H), 4.57 (d, J = 12,1 Гц, 1H), 4.24 (d, J = 11,3 Гц, 1H), 4.04 (d, J = 14,4 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.37- 3.59 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 2.95-3.17 (m, 2H), 2.91 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 2.76 (t, J = 13,1 Гц, 1H), 1.99-2.26 (m, 3H), 1.62-1.84 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6,6 Гц, 2H), 1.02-1.15 (m, 5H), 0.65-0.80 (m, 4H).
Пример 83. Получение 3-циано-Х-(3-((3К,4Я)-1-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперидин-4-ил)^-диметилПН-пирроло^Д-^пиридин^-ил^ензамида
Стадия 1: трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат. В сосуд Парра, куда загружали 1бензил-3-метилпиперидон (25,0 г; 120 ммоль) в этилацетате (122 мл), добавляли ди-третбутилдикарбонат (27,4 г; 122 ммоль) и Pd(OH)2/C (20%-ный) (8,55 г). Сосуд герметично закрывали и четыре раза заполняли водородом. При пятом повторном заполнении устанавливали давление газообразного водорода 100 ф/кв. дюйм (690 кПа). Сосуд встряхивали в течение 4 ч при комнатной температуре, и затем атмосферу сосуда приводили к условиям окружающей среды. Смесь фильтровали через набивку Celite® и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Затем фильтраты концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:EtOAc, 100:0-70:30), получая указанное в заголовке соединение (20,6 г; 79%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.144.23 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 1H), 2.86 (br. s., 1H), 2.34-2.60 (m, 3Н), 1.50 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6,6 Гц, 3Н).
Стадия 2: трет-бутил-3-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат. К раствору LDA (28 мл 2,0 М в THF; 56,0 ммоль) в THF (68 мл) при -78°С последовательно добавляли трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (11,9 г; 56,0 ммоль) и Nфенилтрифлимид (22,0 г; 56,0 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Проводили разделение фаз. Органический слой фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc; 75:25-0:100), получая указанное в заголовке соединение (14,9 г; 77%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.65-5.82 (m, 1H), 3.88-4.26 (m, 2H), 3.52-3.76 (m, 1H), 3.30-3.51 (m, 1H), 2.55-2.71 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.16 (d, J = 7,0 Гц, 3Н).
Стадия 3: трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3-метил-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. В RB колбу, оснащенную холодильником, последовательно добавляли трет-бутил-3-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (14,2 г; 40,8 ммоль), 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (полученный так, как описано в примере 58) (14,1 г; 40,8 ммоль), трехосновный фосфат калия (19,1 г; 89,9 ммоль) и (тетракис)трифенилфосфин палладия (4,7 г; 4,08 ммоль). Эту смесь
- 76 030635
суспендировали в смеси воды и диоксана (1:1; 430 мл) и нагревали до 90°C в течение 18 ч. После охлаждения смесь фильтровали через набивку силикагеля. Фильтрат абсорбировали на диоксиде кремния и дважды очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:EtOAc; 50:50-0:100), получая указанное в заголовке соединение (13,2 г; 84%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.61-5.76 (m, 1H), 4.05-4.43 (m, 2H), 3.90 (s, 3Н), 3.69-3.85 (m, 1H), 3.36-3.54 (m, 1H), 2.81 (s, 3Н), 2.44-2.62 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6,63 Гц, 3Н).
Стадия 4: ЩД)-трет-бутил-4-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-3 -ил)-3 -метилпиперидин-1-карбоксилат. В сосуд для работы под давлением, куда загружали трет-бутил-4-(1,4диметил-5-нитро-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-3 -ил)-3 -метил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (13,24 г; 34,26 ммоль) в МеОН (69 мл), добавляли триэтиламин (7,14 мл; 51,4 ммоль) и гидроксид палладия (4,81 г; 3,43 ммоль). Сосуд герметично закрывали и заполняли газообразным водородом под давлением 100 ф/кв. дюйм (690 кПа). Затем сосуд встряхивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали через набивку с целитом. Фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт в виде смеси цис:транс-изомеров (приблизительно 13:1). Смесь очищали хроматографией через набивку с силикагелем (DCM:EtOAc; 100:0-0:100) для удаления минорного диастереомера. Основной изомер выделяли с использованием хиральной хроматографии (Chiral Tech OJ-H; 21,2x500 мм, 5 мкм; 0-10% МеОН в CO2; 80,0 мл/мин), получая два пика, которые можно было различить, применяя следующий метод: Chiral Tech OJ-H 250; 4,6x250 мм, 5 мкм; 0-10% МеОН (0,2% NH4+) в СО2; 3 мл/мин; 10 мин. Первый пик элюировался при 4,46 мин, а второй пик элюировался при 5,13 мин. Второй пик соответствовал ЩД)-стереохимической конфигурации, которая была установлена для соединения из примера 84 с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов. Собирали второй пик, получая указанное в заголовке соединение (5,9 г; 48%) в виде белого твердого вещества 'H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.19-4.46 (m, 1,5H), 3.98-4.18 (m, 1,5H), 3.80 (s, 3Н), 3.39 (dt, J = 12,5; 3,1 Гц, 1H), 2.97-3.16 (m, 1,5H), 2.74-2.94 (m, 1,5H), 2.49 (s, 3Н), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 1.66 (d, J = 14,0 Гц, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.70 (d, J = 7,0 Гц, 3Н).
Стадия 5: трет-бутил-(3R,4R)-4-(5-(3 -цианобензамидо)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-3 ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат. В круглодонную колбу, куда загружали ЩД)-трет-бутил-4-(5амино-1,4-диметил-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат (5,71 г; 15,9 ммоль), DCM (106 мл) и триэтиламин (4,44 мл; 31,9 ммоль), добавляли 3-цианобензоилхлорид (2,9 г; 17,5 ммоль) и каталитическое количество DMAP. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и затем выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:EtOAc; 70:30-100:0), получая указанное в заголовке соединение (7,2 г; 93%) в виде беловатого твердого вещества. LCMS [М+Н] = 488,2.
Стадия 6: 3 -циано-И-(3 -((3R,4R)-1 -(2-циклопропилацетил)-3 -метилпиперидин-4-ил)-1,4-диметилШ-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид. Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к суспензии трет-бутил-(3R,4R)-4-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметил-1H-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилата (80 мг; 0,17 ммоль) в DCM (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем концентрировали. Остаток суспендировали в смеси TEA (52,7 мг; 0,521 ммоль), DCM (10 мл) и 2-циклопропилацетилхлорида (30,9 мг; 0,261 ммоль) при 20°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч и затем выливали в водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (30 мг; 43%) в виде беловатого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 470,1; хиральная SFC: Rt = 1,738 мин (метод М); ΊI ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.32-8.31 (m, 3H), 8.04 (s, 0,5H), 7.78 (s, 1H), 7.80 (s, 0,5H), 7.68-7.66 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.91-4.87 (m, 0,5H), 4.64-4.60 (m, 0,5H), 4.03-4.00 (m, 0,5H), 3.85-3.77 (m, 4H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 0,5H), 3.23-3.19 (m, 0,5H), 2.78-2.74 (m, 0,5H), 2.70-2.62 (m, 3,5H), 2.41-1.99 (m, 3,5H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 1H), 0.62-0.61 (m, 1,5H), 0.59-0.57 (m, 3,5H), 0.23-0.17 (m, 2H).
Примеры 84-87 и 112.
Соединения следующих далее примеров 84-87 и 112 получали аналогично соединению примера 83, используя соответствующую карбоновую кислоту или соответствующий хлорангидрид карбоновой кислоты в качестве партнеров сочетания на стадиях 5 и 6. Абсолютная стереохимическая конфигурация была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров и соединения из примера 84 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
- 77 030635
Название/характеристики
3 -циано-N-(3 -((3R,4R)-1 -(циклопентанкарбонил)-З метилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 484,2; 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.37 (s, 1Н), 8.34-8.26 (m, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 7.96 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7.73 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 7.16 (d, J =
6,2 Гц, 1Н), 4.74 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 4.26 (d, J = 14,1 Гц, 1Н), 4.07 (s, ЗН), 3.82 (s, ЗН), 3.62 (dd, J = 7,8; 4,3 Гц, 1Н), 3.48 (dd, J = 13,5; 2,2 Гц, 1Н), 3.28-3.04 (m, 2Н), 2.72-2.64 (s, ЗН), 2.312.16 (m, 1Н), 2.09-1.93 (т, 1Н), 1.88-1.60 (т, 9Н), 0.73 (d, J = 7,0 Гц, 1,5Н), 0.66 (d, J = 6,6 Гц, 2Н).
3 -циано-Ы-(3 -((3R,4R)-1 -изобутирил-3 -метилпиперидин-4-ил)1,4-диметил- 1Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 458,2; 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46-8.29
(m, 2Н), 8.13 (s, 1Н), 7.98 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7.75 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 7.17 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 4.58 (d, J = 12,9 Гц, 1H), 4.24 (d, J = 10,9 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 3.50 (d, J =
17,2 Гц, 1H), 3.16-2.89 (m, 2H), 2.35-1.99 (m, 3H), 1.88-1.62 (m, 1H), 1.15-1.04 (m,6H).
3 -циано-Ы-(3 -((3R,4R)-1 -изобутирил-3 -метилпиперидин-4-ил)1,4-диметил- 1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5-ил)-4метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 488,2; 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.64 (br s, 0,5Н), 8.31-8.19 (m, ЗН), 8.06 (br s, 0,5H),
7.07 (t, J = 6,4 Гц, 1H), 6.83 (d, J = 14,0 Гц, 1H), 4.85 (d, J = 13,2 Гц, 0,5H), 4.56 (d, J = 13,2 Гц, 0,5H), 4.13 (d, J = 13,2 Гц, 0,5H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (d, J = 13,2 Гц, 0,5H), 3.82 (d, J = 13,6 Гц, ЗН), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 0,5H), 3.21-3.17 (m, 0,5H), 2.912.82 (m, 1,5H), 2.75-2.66 (m, 0,5H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (br s, 0,5H), 2.05-1.97 (m, 1,5H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.26-1.12 (m, 6H), 0.72 (d, J = 6,8 Гц, 1,5H), 0.36 (d, J = 6,8 Гц, 1,5H).
3 -циано-N-(3 -((3R,4R)-1 -(2-циклопропилпропаноил)-3 метилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [M+H] = 484,2. Хиральная SFC: Rt = 1,844 мин (метод M). 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.38-8.21 (m, 3,5Н), 7.86 (s, br, 1,5H), 7.68-7.65 (m, 1H), 6.886.85 (m, 1H), 4.93-4.89 (m, 0м5Н), 4.66-4.63 (m, 0,5H), 4.05-4.02 (m, 0,5H), 3.85-3.76 (m, 3,5H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 0,5H), 3.18-3.16 (m, 0,5H), 2.89-2.61 (m, 4H), 2.18-1.29 (m, 4H), 1.62-1.14 (m, 4H), 0.71-0.68 (m, 1,5H), 0.55-0.48 (m, 3,5H), 0.180.09 (m, 2H).
3-циано-N-(3 -((3R,4R)-1 -(циклопентанкарбонил)-З метилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 Ь]пиридин-5-ил)-4-(2-метоксиэтокси)бензамид. LC/MS [M+H] = 558,3; 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-A) δ 'H ЯМР (400 МГц,
CDC13) δ 8.57 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.06 (d, J =
6,2 Гц, 1H), 6.80-6.81 (m, 1H), 4.84 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 4.56 (d, J = 14,1 Гц, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.97-3.65 (m, 5H), 3.50-3.35 (m, 3H), 3.28-3.04 (m, 2H), 2.72-2.64 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.04-1.50 (m, 13H), 0.73 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 0.66 (d, J = 6,6 Гц, 2H).
Примеры 88 и 89.
Соединения следующих далее примеров 88, 89 получали аналогично соединению примера 83, используя рац-3,3,3-трифтор-2-метилпропановую кислоту на стадии 6. Продукт разделяли хиральной SFC (Lux Cellulose-1, 250x21,2 мм, 5 мкм, СО2/МеОН-0,2% NH3, 70/30, 80 мл/мин). Абсолютную конфигурацию определяли с использованием независимого синтеза из энантиомерно чистой 2-трифторметилпропионовой кислоты, полученной методом, описанным в O'Hagan et al., Tetrahedron: Asym., 2004, 15(16), 2447-2449.
- 78 030635
Пр. Структура Название/характеристики
88 Др °\ J N /"% III N % , А n N 3 -циано-Ы-( 1,4-диметил-З -((3R,4R)-3 -метил-1 -((R)-3,3,3 трифтор-2 -метилпропаноил)пиперидин-4 -ил) - Ш-пирро ло [2,3Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 512,2; хиральная SFC: Rt = 6,747 мин (метод D); 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Д,) δ 10.21 (s, 1Н), 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7.97-8.12 (m, 2H), 7.76 (t, 1 = 8,0 Гц, 1H), 7.27 (d, 1 = 2,7 Гц, 1H), 4.33-4.62 (m, 1H), 4.00-4.24 (m, 1H), 3.93 (d, J = 9,8 Гц, 1H), 3.69-3.77 (m, 3H), 3.54 (t, 1 = 12,1 Гц, 1H), 3.43 (d, 1 = 12,5 Гц, 1H), 3.12-3.26 (m, 1H), 2.95 (d, 1 = 12,1 Гц, 1H), 2.75 (t, 1 = 12,1 Гц, 1H), 1.822.19 (m, 5H), 1.67 (br. s., 3H), 1.09-1.35 (m, 11H), 0.45-0.71 (m, 7H).
89 τι 3 -циано-ГГ-( 1,4-диметил-З -((3R,4R)-3 -метил-1 -((S)-3,3,3 трифтор-2 -метилпропано ил) пиперидин-4 -ил) - Ш-пирро ло [2,3Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 512,2; хиральная SFC: Rt = 7,084 мин (метод D); 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Д,) δ 10.23 (s, 1Н), 8.46 (s, 1H), 8.35-8.26 (m, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.63-4.53 (m, 0,5H), 4.48-4.39 (m, 0,5H), 4.25-4.00 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 0,5H), 3.29-3.20 (m, 0,5H), 2.99-2.91 (m, 0,5H), 2.86-2.76 (m, 0,5H), 2.52 (s, 3H), 2.18-1.87 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 3H), 0.66-0.60 (m, 1,5H), 0.59-0.52 (m, 1,5H).
Пример 90. Получение 3-циано-N-(3-((2S,4R)-1-(циклопентанкарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-0]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамида
Стадия 1: ^)-1-(циклопентанкарбонил)-2-метилпиперидин-4-он. Колбу со смесью бензил-^)-2метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (500 мг; 2,02 ммоль) и Pd/C (5%-ного по массе; 215 мг) в EtOH (10 мл) вакуумировали и затем помещали в атмосферу газообразного водорода. Смесь перемешивали под давлением водорода 1,1 бар (110 кПа) в течение 1 ч. Смесь фильтровали через набивку Celite® и фильтрат концентрировали в вакууме. К остатку добавляли DCM (10 мл), затем TEA (1,41 мл; 10,1 ммоль) и далее по каплям добавляли циклопентанкарбонилхлорид (492 мкл; 4,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего реакцию гасили, используя 40 мл воды, затем экстрагировали DCM (4x). Объединенные органические экстракты упаривали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc/гептан; 1:1), получая указанное в заголовке соединение (301 мг; 71%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5.24-4.84 (2 br s, 1H), 4.644.10 (2 br s, 1H), 3.55-3.11 (2 br s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 6,7; 14,4 Гц, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 1.931.77 (m, 6H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 3H).
Стадия 2: ^)-1-(циклопентанкарбонил)-2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил-трифторметансульфонат. н-BuLi (2,5M раствор в гексанах; 1,15 мл; 2,87 ммоль) по каплям добавляли к диизопропиламину (402 мкл; 2,87 ммоль) в безводном THF (5 мл) в атмосфере азота при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, после чего добавляли ^)-1-(циклопентанкарбонил)-2-метилпиперидин-4-он (300 мг; 1,43 ммоль) в безводном THF (4 мл). Через 30 мин добавляли N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (1,02 г; 2,86 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь охлаждали до 0°C, реакционную смесь гасили NaHCO3 (50%-ным насыщ. раствором) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали растворами лимонной кислоты (10%-ным), NaOH (1М), водой и рассолом. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc/гептан; 15:85-2:8), получая указанное в заголовке соединение (329 мг; 67%) в виде оранжевого масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5.81-5.74 (m, 1H), 5.29-3.26 (m, 3Н), 2.90-2.52 (m, 2H), 1.98-1.53 (m, 8H), 1.35-1.15 (m, 3Н).
Стадия 3: ^)-циклопентил-(4-(1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-0]пиридин-3-ил)-2-метил-3,6дигидропиридин-1 (2Н)-ил)метанон. (S)-1 -(Циклопентанкарбонил)-2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил-трифторметансульфонат (182 мг; 0,95 ммоль), 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан^-илСШ-пирроло^Д-^пиридин (полученный так, как описано в примере 58; 300 мг;
- 79 030635
0,95 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)Pd(0) (109 мг; 0,09 ммоль) и K3PO4 (442 мг; 2,08 ммоль) перемешивали в смеси диоксан/вода (9:1) при 60°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, после чего добавляли воду и DCM. Фазы разделяли и органический слой упаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc/гептан; 3:7-6:4), получая указанное в заголовке соединение (221 мг; 61%) в виде желтого твердого пенообразного вещества. LG'/MS [М+Н] = 383.
Стадия 4: 3 -циано^-(3 -((2S,4S)-1 -(циклопентанкарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил1 Н-пирроло [2,3-b] пиридин-5-ил)-5 -метоксибензамид. Смесь ^)-циклопентил(4-(1,4-диметил-5 -нитро1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-метил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метанона (59 мг; 0,15 ммоль), Pd/С (5%-ного по массе; 24 мг), TEA (24 мкл; 0,17 ммоль) в EtOH (96%-ном; 5 мл) перемешивали под давлением водорода 5 бар (500 кПа) в течение 6 ч. Смесь фильтровали через СеШе® и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в DMF (1 мл) и добавляли раствор 3-циано-5-метоксибензойной кислоты (30 мг; 0,17 ммоль), HATU (54 мг; 0,17 ммоль) и DIEA (диизопропилэтиламин; 56 мкл; 0,34 ммоль) в DMF (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной HPLG', получая указанное в заголовке соединение (22 мг; 27%) в виде белого порошка. LCMS [М+Н] = 514; 1Н ЯМР (500 МГц, CDC1з) δ 8.31 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 4.27 (br s, 1Н), 3.92 (s, 3Н), 3.91 (s, 3Н), 3.90 (m, 1Н), 3.21 (br s, 1Н), 3.07 (m, 1Н), 2.87 (m, 1Н), 2.58 (s, 3Н), 2.26 (br s, 1н), 2.02 (br s, 1Н), 1.88-1.66 (m, 6Н), 1.61-1.52 (m, 4Н), 1.17 (d, J = 6,0 Гц, 3Н).
Пример 91. Получение 3-циано-N-(1,4-диметил-3-((2S,4R)-2-метил-1-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1 Н-пирроло [2,3-b] пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1: трет-бутил-^)-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат. Суспензию бензил-^)-2-метил4-оксопиперидин-1-карбоксилата (600 мг; 2,43 ммоль), палладия на угле (100 мг; влажный), этанола (5 мл) и THF (5 мл) обрабатывали Boc2O (582 мг; 2,67 ммоль) и подвергали гидрированию в аппарате Парра при 15 ф/кв. дюйм (103,5 кПа) в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через Се1Пе® и промывали этанолом (3x15 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕ+tOAc; 100:090:10), получая указанное в заголовке соединение (500 мг; 96,6%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC1з) δ 4.70 (s, 1Н), 4.24-4.19 (m, 1Н), 3.32-3.27 (m, 1Н), 2.68-2.45 (m, 4Н), 1.47 (s, 9Н), 1.17-1.15 (m, 3Н).
Стадия 2: трет-бутил-^)-2-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат. К раствору ^)-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (213 мг; 0,99 ммоль) в THF (20 мл) медленно добавляли раствор NaHMDS (гексаметилдисилазид натрия; 2 мл; 2 ммоль) при -78°С в атмосфере азота (в высушенной в сушильном шкафу стеклянной посуде). Через 30 мин медленно добавляли раствор N-фенил-бисСгрифторметансульфонимида) (714 мг; 2,0 ммоль) в THF (8 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, за это время она медленно нагревалась до комнатной температуры. Растворитель удаляли при 35°С и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральной A12O3 (РЕ+tOAc, 30:1), получая указанное в заголовке соединение (317 мг; 91,9%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC1з) δ 5.74-5.70 (m, 1Н), 4.66 (br s, 1Н), 4.44-4.39 (m, 1Н), 3.65-3.61 (m, 1Н), 2.98-2.75 (m, 1Н), 2.57-2.04 (m, 1Н), 1.67-1.16 (m, 11Н).
Стадия 3: трет-бутил-(S)-4-(1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-метил-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. Раствор трет-бутил-^)-2-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (424 мг; 1,23 ммоль), 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (полученного так, как в примере 58) (389 мг; 1,23 ммоль) и K3PO4 (521 мг; 2,46 ммоль) в смеси растворителей диоксан/Н2О (9 мл; 8/1) продували с использованием N2 в течение 10 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (142 мг; 0,123 ммоль), снова дегазировали в течение 10 мин и затем нагревали при 100°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали и полученный остаток распределяли между Н2О (20 мл) и DCM (20 мл). Органический слой сушили, концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM, затем смесью РЕ+tOAc, 85:15-80:20), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] = 387,1.
Стадия 4: трет-бутил-(2S,4R)-4-(5-амино-1,4-диметил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат. Раствор трет-бутил-(S)-4-(1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)-2-метил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (76 мг; 0,2 ммоль) и формиата аммония (13,5 мг; 0,214 ммоль) в EtOH (10 мл) нагревали до температуры дефлегмации в присутствии Pd/С (76 мг; 20%ного по массе) в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку Се1Пе® и фильтрат кон- 80 030635
центрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕ:EtOAc, 50:50-100:0). Рацемический продукт разделяли хиральной SFC (ChiralCel OJ, 300x50 мм, 10 мкм, CO2/EtOH-NH3-H2O, 80:20, 180 мл/мин). Выделяли два пика и анализировали с использованием следующего метода: Ultimate XB-C18, 3 мкм, 3,0x50 мм, 1-100% MeCN в воде (0,1% TFA), 15 мин. Первый пик элюировался на 5,61 мин. Элюирующийся вторым пик выходил на 6,34 мин. Элюирующийся вторым пик собирали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение. LCMS [М+Н] = 359,1.
Стадия 5: трет-бутил-(2S,4R)-4-(5 -(3 -цианобензамидо)-1,4-диметил-1 H-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-3 ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат. трет-Бутил-(2S,4R)-4-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-нл)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (500 мг; 1,39 ммоль) растворяли в DCM (20 мл) и добавляли TEA (212 мг; 2,09 ммоль). Раствор охлаждали до 0°C. Затем добавляли 3-инанобензоилхлорид (254 мг; 1,53 ммоль) в DCM (10 мл) в течение 10 мин. После добавления раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали DCM (20 мл x2). Объединенные органические слои сушили над Na^SO^ фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (РЕ/EtOAc, 70:30-47:63), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] = 359,1.
Стадия 6: гидрохлорид 3-циано-N-(1,4-диметил-3-((2S,4R)-2-метилпиперидин-4-нл)-1H-пuрроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида. трет-Бутил-(2S,4R)-4-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметнл-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пирид ин-3-ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (590 мг; 1,2 ммоль) растворяли в диоксане (15 мл) и по каплям добавляли смесь 4М HCl/диоксан (15 мл) в бане с ледяной водой. Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (600 мг). LCMS [М+Н] = 488,1.
Стадия 7: 3-циано-N-(1,4-диметнл-3-((2S,4R)-2-метил-1-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропаноил)-пиперидин-4-ил)-1 Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 -ил)бензамид. Г идрохлорид 3 -циано-Ы-(1,4-диметил-3 ((2S,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида (600 мг; 1,3 ммоль) растворяли в DMF (20 мл) и добавляли DIPEA (505 мг; 3,91 ммоль), затем рац-3,3,3-трифтор-2метилпропановую кислоту (185 мг; 1,3 ммоль) и HATU (743 мг; 1,95 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакцию гасили рассолом (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:РЕ, 50:50-80:20). Смесь диастереомеров разделяли хиральной SFC (ChiralCel OJ, 250x30 мм, 5 мкм, CO2/EtOH-NH3-H2O, 80/20, 60 мл/мин) и элюирующийся первым изомер выделяли, получая указанное в заголовке соединение (170 мг). LC/MS [М+Н] = 512,1. Хиральная SFC: Rt = 4,202 мин (метод N). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.348.31 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.06-5.03 (m, 0.5H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 0.5H), 4.51-4.47 (m, 0.5H), 4.06-4.03 (m, 0.5H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.693.64 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 0.5H), 3.08-3.04 (m, 0.5H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.79-1.55 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 6H).
Пример 92. Получение 3-циано-N-(1,4-диметил-3-((2S,4R)-2-метил-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида
После выделения элюирующегося вторым пика при разделении посредством хиральной SFC диастереомерной смеси, описанной в примере 91, стадия 7, получали указанное в заголовке соединение (185 мг). LC/MS [М+Н] = 512,1. Хиральная SFC: Rt = 4,649 мин (метод N). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.06-5.03 (m, 0.5H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 0.5Н), 4.51-4.47 (m, 0.5H), 4.06-4.03 (m, 0.5H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 0.5H), 3.08-3.04 (m, 0.5H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.79-1.55 (m, 2H), 1.501.30 (m,6H).
Примеры 93, 94 и 113.
Соединения следующих далее примеров 93-94 и 113 получали аналогично соединению примера 91, используя 3-циано-4-метоксибензойную кислоту на стадии 5.
После разделения посредством хиральной SFC (ChiralCel AS, 250x30 мм, 5 мкм, CO2/IPA-NH3-H2O, 60/40, 50 мл/мин) полученных диастереомеров получали соединение примера 93 в качестве элюирующегося первым изомера и соединение примера 94 в качестве элюирующегося вторым изомера.
- 81 030635
Пр. Структура Название/характеристики
93 \ О "П 3-циано-Ы-(1,4-диметил-3-((28,4К)-2-метил-1-((8)-3,3,3трифтор-2-метилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1Нпирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 -ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 542,2. Хиральная SFC: Rt = 9,21 мин (метод О). 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.34-8.31 (m, 2Н), 8.12 (s, 1Н), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.04-5.02 (m, 0,5H), 4.73-4.50 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73-3.46 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 0,5H), 2.66 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.75-1.02 (m, 8H).
94 FJ V-F о Г N z /Ч III ''-χ-n ' 0 3 -циано-Ы-( 1,4-диметил-З -((2S,4R)-2-метил-1 -((R)-3,3,3 трифтор-2-метилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1Нпирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 -ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 542,2. Хиральная SFC: Rt = 9,65 мин (метод О). 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.34-8.31 (m, 2Н), 8.12 (s, 1Н), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.04-5.02 (m, 0,5H), 4.73-4.50 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73-3.46 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 0,5H), 2.66 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.75-1.02 (m, 8H).
113 N II 'ум 0 3 -циано-Ы-(3 -((2S,4R)-1 -изобутирил-2-метилпиперидин-4ил)-1,4-диметил- lH-пирро ло [2,3-b] пиридин-5 -ил)бензамид. 'Н ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 8.34 (s, 1Н), 8.27-8.26 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7.65 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.22 (br s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.302.96 (m, 2H), 2.80 (p, J = 6,7 Гц, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.26 (d, J = 11,8 Гц, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.20-1.06 (m, 9H).
Пример 95.
Соединение примера 95 получали аналогично соединению примера 90, используя 1-метил-5-нитро3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (полученный так, как описано в примере 65, стадия 1) на стадии 3 и изобутирилхлорид на стадии 7.
Пр. Структура Название/характеристики
Ν , °И 3 -циано-Ы-(3 -((2S,4R)-1 -изобутирил-2-метилпиперидин-4ил) -1 -метил-4 -(трифторметил) -1Н -пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-
5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 512,1; Д ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.36-8.29 (ш, ЗН), 8.01-7.99 (m, 1Н), 7.79-7.75 (ш,
95 О Ч, -9-1.1 1Н), 7.68-7.65 (ш, 1Н), 5.02-4.99 (m, 0.5Н), 4.65-4.62 (т, 0.5Н), 4.45-4.50 (т, 0.5Н), 4.07-4.03 (т, 0.5Н), 3.92 (s, ЗН), 3.57-3.52 (т, 1Н), 3.40-3.39 (т, 0.5Н), 3.0-2.98 (т, 1.5Н),
2.03-1.92 (т, 2Н), 1.73-1.55 (т, 2Н), 1.43-1.23 (т, ЗН), 1.180.95 (т, 6Н).
Пример 96. Получение 3-циано-Ы-(3-(4-изобутирил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ил)-1,4-диметил-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1: этил-3-((1-(2-этокси-2-оксоэтил)циклопропил)амино)пропаноат. Этиловый эфир циклопропилиденуксусной кислоты (500 мг; 3,96 ммоль), гидрохлоридную соль этил-3-аминопропаноата (1,22 г; 7,93 ммоль) и DIPEA (2,76 мл; 15,9 ммоль) загружали во флакон для микроволнового реактора и растворяли в THF (8 мл). Смесь нагревали до 100°C в течение 60 мин. Добавляли раствор NH4Cl и DCM и проводили разделение фаз. Органический слой концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc; 1:1), получая указанное в заголовке соединение (770 мг; 80%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4.16 (q, J = 7,3 Гц, 2Н), 4.12 (q, J = 7,3 Гц, 2Н), 2.93 (t, J = 6,6 Гц, 2Н), 2.44 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7,3 Гц, 3Н), 1.25 (t, J = 7,3 Гц, 3Н), 0.69 (m, 2H), 0.48 (m, 2H).
Стадия 2: этил-7-оксо-4-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат. К раствору этил-3-((1-(2-этокси-2оксоэтил)циклопропил)амино)пропаноата (310 мг; 1,27 ммоль) в THF (8 мл) добавляли KOtBu (572 мг;
- 82 030635
5,10 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 60 мин при 0°C и затем при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляли разбавленный раствор NH4Cl и DCM. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (150 мг; 60%) в виде светло-желтого масла. Неочищенный продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4.21 (m, 2Н), 3.75-1.84 (m, 5H), 1.29 (m, 3H), 0.90-0.47 (m, 2H), 0.750.67 (m, 2H).
Стадия 3: 4-азаспиро[2.5]октан-7-он. Раствор этил-7-оксо-4-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (250 мг; 1,27 ммоль) в смеси ацетонитрил/вода (9:1, 4 мл) нагревали до 140°C в условиях облучения микроволнами в течение 3 ч. После выпаривания летучих веществ в вакууме получали указанное в заголовке соединение (105 мг; 66%) в виде оранжевого масла. Неочищенный продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3.19 (m, 2Н), 2.39 (m, 2H), 2.30 (s, 2Н), 0.67 (m, 2H), 0.47 (m, 2H).
Стадия 4: трет-бутил-7-оксо-4-азаспиро[2.5]октан-4-карбоксилат. 4-Азаспиро[2.5]октан-7-он (105 мг; 0,839 ммоль) растворяли в DCM (5 мл). Добавляли TEA (234 мкл; 1,68 ммоль), DMAP (10 мг; 0,084 ммоль) и Boc2O (366 мг; 1,68 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор NaHCO3 и DCM и проводили разделение фаз. Органический слой концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc, 90:10-80:20), получая указанное в заголовке соединение (50 мг; 26%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3.70 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 2.43 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 2.32 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
Стадия 5: трет-бутил-7-(((трифторметил)сульфонил)окси)-4-азаспиро[2.5]окт-6-ен-4-карбоксилат. К раствору трет-бутил-7-оксо-4-азаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата (50 мг; 0,222 ммоль) в THF (2 мл) при 78°C добавляли KHMDS (0,53 мл; 0,266 ммоль; 0,5М раствор в толуоле). Через 30 мин выдерживания при -78°C добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (56 мкл; 0,333 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°C и в течение 1 ч при 0°C. Добавляли раствор NaHCO3 и DCM и проводили разделение фаз. Органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc, 9:1), получая указанное в заголовке соединение (59 мг; 73%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5.87 (m, 1Н), 4.07 (br s, 2Н), 2.35 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (br s, 2H), 0.76 (br s, 2H).
Стадия 6: трет-бутил-7-(1,4-диметил-5-ниΊро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4-азаспиро[2.5]окт6-ен-4-карбоксилат. Раствор 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1НпирролоРД-^пиридина (полученного так, как описано в примере 58; 52 мг; 0,162 ммоль), трет-бутил-7(((трифторметил)сульфонил)окси)-4-азаспиро[2.5]окт-6-ен-4-карбоксилата (29 мг; 0,081 ммоль), Pd(PPh3)4 (9,4 мг; 0,008 ммоль) и 2М раствора K3PO4 в воде (0,1 мл; 0,203 ммоль) в диоксане (0,5 мл) нагревали в условиях облучения микроволнами при 120°C в течение 30 мин. Добавляли раствор NaHCO3 и DCM. Органический слой концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc, 4:1), получая указанное в заголовке соединение (22 мг; 79%) в виде твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 399.
Стадия 7: трет-бутил-7-(5-амино-1,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4-азаспиро[2.5]октан-4-карбоксилат. К раствору трет-бутил-7-(1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4азаспиро[2.5]окт-6-ен-4-карбоксилата (20 мг; 0,050 ммоль) в смеси МеОН:EtOAc (3 мл; 2:1) добавляли TEA (14 мкл; 0,100 ммоль) и Pd/C (10,2 мг; 0,005 ммоль; 5%-ный мас./мас.) Смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 бар (100 кПа)) в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку Celite®, элюируя EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. Неочищенный продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS [М+Н] = 371.
Стадия 8: трет-бутил-7-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4азаспиро[2.5]октан-4-карбоксилат. 3-Цианобензоилхлорид (23 мг; 0,138 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-7-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4-азаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата (17 мг; 0,046 ммоль) в пиридине (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc, 1:1-1:3), получая указанное в заголовке соединение (12 мг; 52%) в виде бесцветного масла. LC/MS [М+Н] = 500.
Стадия 9: 3 -циано-Ы-( 1,4-диметил-3 -(4-азаспиро [2.5]октан-7-ил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 ил)бензамид. К перемешиваемому раствору трет-бутил-7-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметил-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4-азаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата (12 мг; 0,024 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (89 мкл; 1,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и смесь экстрагировали DCM и EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и затем концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, которое использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 10: 3-циано-Н-(3-(4-изобутирил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3- 83 030635
Е|пиридин-5-ил)бензамид. 3-Циано-N-(1,4-диметил-3-(4-азаспиро[2.5]октан-7-ил)-1H-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид растворяли в DCM (1 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли TEA (7 мкл; 0,048 ммоль) и изобутирилхлорид (4 мкл; 0,036 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Добавляли 1М раствор HCl и DCM. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (7 мг; 62% за две стадии) в виде белого твердого вещества. LC/MS [М+Н] 470; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.59-3.97 (m, 1H), 3.79 (s, 3Н), 3.49 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.56 (s, 3Н), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.54-0.82 (m, 11Н), 0.71-0.49 (m, 2H).
Пример 97. Получение rel-3-циано-N-(3-((2S,4S,5S)-1-(циклопентанкарбонил)-2,5-диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил- 1Н-пирроло [2,3-b] пиридин-5 -ил)бензамида
Стадия 1: трет-бутил-(3,6-транс)-3,6-диметил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К раствору трет-бутил-транс-2,5-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата J/В. Thomas et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 972-987) (1,05 г; 4,62 ммоль) в THF (30 мл) при -78°C добавляли 1M раствор NaHMDS в THF (9,7 мл; 9,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли 1,1,1-трифтор-^фенил-^((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (3,5 г; 9,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония и дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан; 2:98-4:96), получая указанное в заголовке соединение (1,2 г; 72%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.70-5.65 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 0,5H), 4.10-3.80 (m, 0,5Н), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.45-2.44 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.47 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6,8 Гц, 3Н), 1.15 (d, J = 6,8 Гц, 3Н).
Стадия 2: трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-(3,6-транс)-3,6диметил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. Раствор 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ] пиридина (полученного так, как описано в примере 58; 800 мг; 2,52 ммоль) в смеси диоксан/вода (18 мл:2 мл) продували азотом в течение 30 мин при комнатной температуре в герметично закрываемой пробирке. Добавляли трет-бутил-(3,6-транс)-3,6-диметил-4(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (996 мг; 2,78 ммоль), K3PO4 (1,17 г; 5,54 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (32 мг; 0,02 ммоль) и полученный раствор дегазировали в течение 15 мин. Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при 105°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с EtOAc и полученное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали водой. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан; 10:90), получая указанное в заголовке соединение (820 мг; 82%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.60-5.58 (m, 1H), 4.72-4.51 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3Н), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.81 (s, 3Н), 2.38-2.37 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6,4 Гц, 3Н), 0.99 (d, J = 6,4 Гц, 3Н); LC/MS [M+CH3CN] = 442.
Стадия 3: трет-бутил-4-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-(2,5-транс)-2,5диметилпиперидин-1-карбоксилат. Раствор трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-Ш-пирроло[2,3Ъ]пиридин-3-ил)-(3,6-транс)-3,6-диметил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (800 мг; 1,9 ммоль), 10%-ного Pd/C (800 мг) и формиата аммония (1,3 г; 19,9 ммоль) в МеОН (50 мл) нагревали при 80°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через набивку Celite® и промывали EtOH. Фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (720 мг; 89%), которое использовали на последующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS [М+Н] = 373; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.98-7.86 (m, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 4.68-4.43 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62-3.12 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.25-1.98 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 9H), 1.401.02 (m, 3H), 0.65 (d, J = 6,4 Гц, 3Н).
Стадия 4: трет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-(2,5транс)-2,5-диметилпиперидин-1-карбоксилат. К раствору трет-бутил-4-(5-амино-1,4-диметил-Шпирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-(2,5-транс)-2,5-диметилпиперидин-1-карбоксилата (700 мг; 1,74 ммоль) и TEA (0,7 мл; 5,22 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли 3-цианобензоилхлорид (347 мг; 2,1 ммоль) в DCM (10 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали 10%-ным водным раствором NaHCO3. Органиче- 84 030635
ский слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (700 мг; 80%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS [М+Н] = 502; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.27-8.19 (m, 3Н), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 6.99-6.98 (m, 0,25H), 6.86-6.85 (m, 0,75H), 4.70-4.43 (m, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.82 (s, 3Н), 3.70-3.15 (m, 2H), 2.62 (s, 3Н), 2.25-1.98 (m, 3Н), 1.48-1.47 (m, 9H), 1.39-1.02 (m, 3Н), 0.67-0.66 (m, 3Н).
Стадия 5: 3 -циано-№-(3 -(2,5 -транс)-(2,5-диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1 Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)бензамид. К раствору трет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)-(2,5-транс)-2,5-диметилпиперидин-1-карбоксилата (700 мг; 1,39 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°C добавляли 4М раствор HCl в диоксане (15 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток промывали пентаном, получая указанное в заголовке соединение (600 мг; 99%). LC/MS [М+Н] = 402.
Стадия 6: rel-3-циано-N-(3-((2S,4S,5S)-1-(циклопентанкарбонил)-2,5-диметилпиперидин-4-ил)-1,4диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. К раствору 3-циано-№-(3-(2,5-транс)-(2,5диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида (150 мг; 0,37 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли TEA (259 мкл; 1,87 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли циклопентанкарбонилхлорид (59 мг; 0,45 ммоль) в DCM (1 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали 10%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (85 мг; 46%) в виде белого твердого вещества. LC/MS [M+H] = 498,55; 'H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.40-8.38 (m, 1H),
8.30 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7.75 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 7.33-7.32 (m, 0,25Н), 7.17-7.16 (m, 0,75H), 5.14-5.07 (m, 0,5H), 4.63-4.22 (m, 1,5H), 3.91-2.61 (m, 7H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.63 (s, 3Н), 2.30-2.23 (m, 2H), 1.92-1.62 (m, 6H), 1.43-1.08 (m, 3H), 0.73 (d, J = 6,8 Гц, 2Н), 0.64 (d, J = 6,8 Гц, 1Н).
Пример 98. Получение 3-циано-N-(3-((1R,5S,8r)-3-изобутирил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,4диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1: трет-бутил-(8-анти)-[1-(4-бром-2-фторпиридин-3-ил)-2-нитроэтил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат. При -78°C к раствору диизопропиламида лития (2М в смеси THF/гептан/этилдегидробензол; 4,29 ммоль; 2,14 мл) в THF (4,29 мл) медленно добавляли 4-бром-2-фторпиридин (4,29 ммоль; 0,455 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C и медленно добавляли трет-бутил-(8анти)-8-[(Е)-2-нитроэтенил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (полученный так, как описано в примере 77, стадия 5) (1,09 г; 3,86 ммоль) в THF (4,29 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°C и затем охлаждающую баню удаляли. Смесь перемешивали до достижения комнатной температуры и затем гасили насыщенным раствором NH4Cl (5 мл). Водную фазу несколько раз экстрагировали DCM (5 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гептан:AcOEt; 100/040/60), получая указанное в заголовке соединение (912 мг; 52%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS [М-Ме+Н] = 445,0; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 4.67-4.85 (m, 2Н), 4.04 (d, J = 14,0 Гц, 0,5Н), 3.81-3.95 (m, 3Н), 3.72 (d, J = 12,9 Гц, 0,5Н), 2.66-2.96 (m, 2H), 2.11-2.28 (m, 2H), 1.80-2.02 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.45 (br. s., 9H).
Стадия 2: (8-анти)-[1-(4-бром-2-фторпиридин-3-ил)-2-нитроэтил]-3-азабицикло[3.2.1]октан. К раствору трет-бутил-(8-анти)-[1-(4-бром-2-фторпиридин-3-ил)-2-нитроэтил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-3карбоксилата (912,0 мг; 1,99 ммоль) в DCM (6,63 мл) при 25°C медленно добавляли раствор HCl (4M в диоксане; 4,97 мл; 19,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°C. Растворитель непосредственно удаляли при пониженном давлении, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (785 мг; 100%), которую сушили в течение 1 ч под высоким вакуумом. LC/MS [М+Н] = 358,0; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7.62 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 5.01 (dd, J = 12,9; 4,7 Гц, 1H), 4.85-4.95 (m, 2H), 3.98 (td, J = 10.1, 4,7 Гц, 1H), 3.20-3.29 (m, 2h), 3.03-3.16 (m, 2 ), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.12-2.33 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 2H).
Стадия 3: 1-{(8-анти)-[1-(4-бром-2-фторпиридин-3-ил)-2-нитроэтил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}2-метилпропан-1-он. При комнатной температуре добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (18,0 мл) к раствору гидрохлорида (8-анти)-[1-(4-бром-2-фторпиридин-3-ил)-2-нитроэтил]-3-азабицикло[3.2.1]октана (785 мг; 1,99 ммоль) в DCM (6,63 мл). Смесь перемешивали энергично и медленно добавляли изобутирилхлорид (230 мкл; 2,19 ммоль). Через 10 мин смесь переносили в делительную воронку и проводили разделение фаз. Водный слой дважды экстрагировали DCM (5 мл) и объединенные органические слои
- 85 030635
сушили с использованием сульфата натрия, фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (819 мг; выход 97%). LC/MS [М+Н] = 428,0 (примечание: спектр 1Н ЯМР является сложным ввиду присутствия ротамеров и диастереомеров). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7.46 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 4.69-4.86 (m, 2Н), 4.49 (d, J = 13,7 Гц, 0,5Н), 4.32 (d, J = 13,7 Гц, 0,5Н), 3.93 (t, J = 11,1 Гц, 1H), 3.81 (d, J = 12,9 Гц, 0,5Н), 3.64 (d, J = 11,7 Гц, 0,5Н), 3.21 (d, J = 11,9 Гц, 0,5Н), 3.08 (d, J = 12,9 Гц, 0,5Н), 2.66-2.84 (m, 1,5H), 2.57 (d, J = 13,3 Гц, 0,5Н), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.03-1.78 (m, 2H), 1.75-1.43 (m, 4H), 1.20-1.02 (m, 6H).
Стадия 4: 1-[(8-анти)-(4-бром-2,3-дигидро-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт3-ил]-2-метилпропан-1-он. Раствор АсОН (1,11 мл; 19,4 ммоль) и цинковую пыль (1,27 г; 19,4 ммоль) при комнатной температуре последовательно добавляли к раствору 1-{(8-анти)-[1-(4-бром-2-фторпиридин-3ил)-2-нитроэтил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она (819 мг; 1,94 ммоль) в THF (3,87 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через набивку Celite® и промывали DCM. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:MeOH, 100/0-85/15), получая указанное в заголовке соединение (268 мг; выход 37%) в виде белого порошка, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 5: 1-[(8-анти)-(4-бром-1-метил-2,3-дигидро-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-он. К раствору 1-[(8-анти)-(4-бром-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-она (268 мг; 0,708 ммоль) в THF (2,36 мл) при комнатной температуре добавляли в виде одной порции NaH (60%-ной суспензии в масле; 57 мг; 1,42 ммоль), затем метилиодид (49 мкл; 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, далее гасили насыщенным раствором NH4Cl (5 мл) и разбавляли DCM (5 мл). Проводили разделение фаз и водный слой дважды экстрагировали DCM (5 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc; 100/0-0/100), получая указанное в заголовке соединение (123 мг; выход 44%) в виде бесцветного масла. LC/MS [М+Н] = 392,1; !H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 6.686.60 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 0,6Н), 4.39-4.31 (m, 0,4H), 3.82-3.74 (m, 0,4H), 3.73-3.65 (m, 0,6H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.18 (d, J = 12,1 Гц, 0,6Н), 3.03-2.74 (m, 5,4Н), 2.69 (d, J = 12,5 Гц, 0,6Н), 2.52 (d, J = 13,3 Гц, 0,4Н), 2.38-2.11 (m, 3Н), 1.97-1.74 (m, 2H), 1.71-1.41 (m, 2H), 1.21-1.02 (m, 6H).
Стадия 6: 1-[(8-анти)-8-(4-бром-1 -метил-5-нитро-Ш-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-3 -ил)-3 -азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-он. К раствору 1-[(8-анти)-(4-бром-1-метил-2,3-дигидро-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-она (123 мг; 0,313 ммоль) в DCM (2,08 мл) при 0°C последовательно добавляли трифторуксусную кислоту (72 мкл; 0,94 ммоль), затем нитрат тетраметиламмония (128 мг; 0,94 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (131 мкл; 0,94 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C и 3 ч при комнатной температуре. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3 до рН 8. Проводили разделение фаз и водный слой трижды экстрагировали DCM (5 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (135 мг; выход 99%) в виде желтого порошка, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 7: 1-[(8-анти)-8-(4-метил-1-метил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-он. К раствору 1-[(8-анти)-8-(4-бром-1-метил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-она (31,0 мг; 0,071 ммоль) в диоксане (0,475 мл) при комнатной температуре добавляли диметилцинк (17,0 мг; 0,178 ммоль). Далее реакционную смесь нагревали до 80°C сосуде для микроволнового реактора в течение 90 мин и после этого охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь обрабатывали насыщенным раствором NH4Cl до рН 6. Проводили разделение фаз и водный слой трижды экстрагировали DCM (5 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (DCM:EtOAc; 100/0-0/100), получая указанное в заголовке соединение (10 мг; выход 38%) в виде белого порошка. LC/MS [М+Н] = 372,0; !H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.14 (d, J = 7,0 Гц, 3Н), 1.21 (d, J = 7,0 Гц, 3Н), 1.21-1.30 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.57 (Ъг. s., 2H), 2.87 (spt, J = 7,0 Гц, 1H), 2.88 (s, 3Н), 2.92 (d, J = 14,0 Гц, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.41 (d, J = 11,7 Гц, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.11 (s, 3Н), 4.53 (d, J= 12,9 Гц, 1H), 6.92 (s, 1H), 8.91 (s, 1H).
Стадия 8: 1-[(8-анти)-8-(5-амино-4-метил-1-метил-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-он. К раствору 1-[(8-анти)-8-(4-метил-1-метил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-она (20 мг; 0,052 ммоль) в смеси метанол/THF (1:1; 1,73 мл) при комнатной температуре добавляли насыщенный раствор NH4Cl (0,450 мл), затем цинковую пыль (17 мг; 0,259 ммоль). Полученную серую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, фильтровали через пластиковую воронку с пористым стеклянным фильтром и осадок на фильтре промывали DCM и водой. Проводили разделение фаз и водный слой трижды экстрагировали DCM (5 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (18 мг; 90%), которое незамедлительно использовали на следующей стадии. LC/MS [М+Н] = 341,2.
- 86 030635
Стадия 9: 3-циано^-(3-(3-изобутирил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-метил-Гметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. К раствору 1-[(8-анти)-8-(5-амино-4-метил-Гметил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-она (18 мг; 0,050 ммоль) в DCM (0,505 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли диизопропилэтиламин (DIEA; 0,076 ммоль; 13,3 мкл) и 3-цианобензоилхлорид (10,9 мг; 0,066 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем гасили насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл). Проводили разделение фаз и водный слой трижды экстрагировали DCM (5 мл). Объединенные органические фазы сушили с использованием сульфата натрия, фильтровали и концентрировали.
Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:EtOAc; 0/1000/100), получая указанное в заголовке соединение (16,5 мг) в виде белого порошка. LC/MS [М+Н] = 470,2; ХН ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.58 (Ьг. s., 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.02 (Ьг. s., 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.09 (Ьг. s., 3H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.42-3.41 (m, 1H), 3.39 (Ь. s., 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.64-1.63 (m, 2h), 1.21-1.20 (m, 3H), 1.13-1.10 (m, 3H).
Пример 99.
Следующее далее соединение примера 99 получали аналогично соединению примера 98, но используя соответствующую бензойную кислоту на стадии 11 и соответствующую карбоновую кислоту на стадии 8.
Πρ. Структура Название/характеристики
99 . Ч-. '1' rN ° 3 -циано-Ы-(3 -((1R,5 S,8r)-3 -(циклопентанкарбонил)-3 азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 526,5; Д ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.21 (s, IH), 8.25 (s, IH), 7.73 (br. s., IH), 7.11 (m, IH), 6.93 (s, IH), 4.49 (m, IH), 4.04 (s, 3H), 3.91 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 3.34-3.43 (m, 2H), 2.872.99 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.50 (br. s., 2H), 1.75-1.94 (m, 12H).
Пример 100. Получение 3-циано-N-(3-((1R*,4S*,5R*)-2-(циклопентанкарбонил)-2-азабицикло [2.2.2]октан-5 -ил)-1,4-диметил-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1. трет-бутил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2-азабицикло[2.2.2]окт-5-ен-2карбоксилат. Раствор 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (1,44 г; 4,05 ммоль) в THF (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2карбоксилата (760 мг; 3,37 ммоль) в THF (15 мл), охлажденному до -78°C. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали, вносили в DCM и к этой смеси добавляли водн. раствор NaHCO3. Проводили разделение слоев и водный слой затем трижды промывали DCM. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc; 100:0-90:10), получая 1,07 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.606.25 (m, 1Н), 5.00-4.50 (m, 1Н), 3.40-3.25 (m, 2Н), 3.00-2.75 (m, 1Н), 2.10-2.00 (m, 1Н), 1.75-1.65 (m, 2Н), 1.55-1.45 (m, 11Н).
Стадия 2: трет-бутил-5-(1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-азабицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбоксилат. В сосуд для микроволнового реактора, куда загружали трет-бутил-5(((трифторметил)сульфонил)окси)-2-азабицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбоксилат (500 мг; 1,40 ммоль), последовательно добавляли 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин (полученный так, как в примере 58, стадия 1) (665 мг; 2,10 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (161 мг; 0,14 ммоль), фосфат калия (891 мг; 4,20 ммоль) и п-диоксан (10 мл). Затем смесь барботировали аргоном, после этого сосуд помещали стержень для перемешивания, герметично закрывали и нагревали до 120°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. После охлаждения смесь фильтровали через набивку Celite® и набивку промывали DCM. Далее органические фильтраты промывали 1н. раствором HCl, затем водой и после этого концентрировали при пониженном давлении. Затем неочищенный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc; 80:20-50:50), получая 398 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.95 (s, 1Н), 7.30-7.10 (m, 1H), 6.55-6.45 (m, 1H), 4.95-4.60 (m, 1H), 3.97 (s, 3Н), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.39-3.20 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.85 (s, 3Н), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.80- 87 030635
1.30 (m, 12H).
Стадия 3: трет-бутил-5-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат. В сосуд для микроволнового реактора, куда загружали трет-бутил-5-(1,4диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2-азабицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбоксилат, добавляли формиат аммония (917 мг; 14,5 ммоль) и 20%-ный гидроксид палладия на угле (240 мг). Эту смесь суспендировали в смеси этанол:вода (3:1; 15 мл) и нагревали до 90°C в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали через набивку Celite® и фильтрат концентрировали, получая 449 мг (90%) указанного в заголовке соединения.
Стадия 4: N-(3-(2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3цианобензамид. 3-Цианобензоилхлорид (344 мг; 2,08 ммоль) и пиридин (10 мл) добавляли в круглодонную колбу, куда загружали трет-бутил-5-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (514 мг; 1,39 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при 0°C в течение 24 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток вносили в 1н. раствор HCl и экстрагировали DCM. Органический слой концентрировали и неочищенный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc; 50:50). Концентрированную основную фракцию обрабатывали смесью DCM:TFA (9:1; 10 мл) и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали 1н. раствором NaOH и МеОН до рН приблизительно 8. Смесь экстрагировали DCM и концентрировали, получая 399 мг (44%) указанного в заголовке соединения.
Стадия 5: 3-циано-Н-(3-(2-(циклопентанкарбонил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-1,4-диметил-1НпирролоЦЗ-ЭДпиридин^-ил^ензамид. Циклопентаноилхлорид (66,8 мг; 0,5 ммоль) и пиридин (3 мл) добавляли в круглодонную колбу, загруженную N-(3-(2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-1,4-диметил-1Hпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3-цианобензамидом (100 мг; 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и далее концентрировали при пониженном давлении. Затем неочищенный остаток вносили в 1н. HCl и экстрагировали DCM. Органический слой концентрировали и неочищенный продукт очищали HPLC, получая 50 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. LCMS m/z [М+Н] = 496,3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.40-8.35 (m, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 4.60-4.15 (m, 1H), 3.95-3.65 (m, 5H).
Пример 101. Анализ рекрутмента коактиватора с использованием TR-FRET.
Активность соединения по изобретению можно определить по рекрутменту коактиватора в анализе с использованием резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET). В целом, данный анализ основан на взаимодействии между лиганд-связывающим доменом RORC2, меченым по N-концу состоящей из шести остатков гистидина меткой, (6-His-LBD RORC2), экспрессированным в E.coli и очищенным аффинной хроматографией, и биотинилированным пептидомкоактиватором SRC 1-2 (биотин-аминогексановая кислота-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2; SEQ ID NO: 1), содержащим консенсусный домен LXXLL, который отвечает за связывание с рецептором. Детекцию этого взаимодействия проводят, добавляя антитело к His, меченное европием (возбуждение на 337 нм, испускание на 620 нм; которое связывается с 6His), и конъюгат стрептавидин-аллофикоцианин (АРС) (возбуждение на 620 нм, испускание на 665 нм; который связывается с биотином). Если рецептор и коактиватор связаны друг с другом, то после освещения образца на длине волны 337 нм, европий испускает флуоресценцию, которая возбуждает АРС ввиду его близкого расположения (FRET), и этот сигнал измеряют на длине волны 665 нм. Вследствие продолжительного испускания флуоресценции европием происходит разрешение по времени (TR) неспецифической, короткоживущей флуоресценции и представляющей интерес флуоресценции. Ингибиторы взаимодействия рецептора и пептидакоактиватора детектируют по уменьшению сигнала TR-FRET.
Конкретно, в одном из воплощений вышеупомянутый анализ осуществляли так, как изложено ниже. Анализ проводили в черных полистирольных 384-луночных планшетах в общем анализируемом объеме 50,5 мкл. Буфер для анализа содержал 50 мМ трис-HCl, рН 7,5, 1 мМ NaCl, 2 мМ MgCl2, бычий сывороточный альбумин в концентрации 0,5 мг/мл и 5 мМ дитиотреит. Использовали следующую конечную концентрацию реагентов: 6,3 нМ LBD RORC2, 200 нМ SRC1-2, 50 нМ стрептавидин-АРС, 1 нМ меченое европием антитело к метке His, а также различные концентрации соединений, так чтобы конечная концентрация DMSO составляла 1% (об./об.). В данном анализе выполняли следующие стадии: (1) внесение по 500 мкл раствора соединения в 100x конечной концентрации в DMSO (тестируемые лунки) или только DMSO (контрольные лунки для эксперимента без ингибирования); и (2) внесение по 50 мкл смеси других используемых в анализе компонентов, включая рецептор (тестируемые лунки) или не включая рецептора (контрольные лунки для максимального ингибирования).
Анализируемые смеси инкубировали при комнатной температуре в течение 3 ч и прочитывали с использованием многофункционального ридера меток (multilabel reader) EnVision 2100 (PerkinElmer Life Sciences), используя фильтр возбуждения 320, фильтр испускания для европия 615, фильтр испускания для АРС 665, дихроическое зеркало D400/D630.
Сигнал TR-FRET определяли, рассчитывая соотношение сигналов при 665 и 615 нм, а значения IC50
- 88 030635
для соединений по изобретению (табл. 1) определяли в анализе кривой зависимости ответа от дозы методом нелинейной регрессии.
Ссылки, относящиеся к приведенному выше анализу, включают: Kallen et al., Structure, 2002, 10, 1697-1707; Stehlin et al., EMBO 1, 2001, 20, 5822-5831; и Zhou et al., Mol. Endocrinol., 1998, 12, 1594-1604.
Таблица 1
- 89 030635
- 90 030635
ND означает "не определяли".
Пример 102. Анализ активности Gal4-RORC2 с использованием люциферазного репортера.
Активность соединения по изобретению также может быть определена в анализе активности Gal4RORC2 с использованием люциферазного репортера. В большинстве случаев клетки Neuro2A (линия клеток нейробластомы мыши, полученная из НРАСС (Health Protection Agency Culture Collections (Коллекции культур Агенства по охране здоровья), № по кат. 89121404) временно трансфицируют экспрессирующим вектором для млекопитающих (рМ), содержащим Gal4-RORC2 LBD и Gal4-чувствительный репортерный ген, кодирующий люциферазу светлячков (5xGAL4UAS-Luc3). Gal4-RORC2 LBD конститутивно активен в трансфицированных клетках Neuro2A, что выражается в стойком люциферазном ответе в отсутствие стимуляции. После обработки ингибитором RORC2 транскрипционный ответ уменьшается, и величина уменьшения ответа соотносится дозозависимым образом с собственной эффективностью ингибитора.
Конкретно, в состав питательной среды входили: MEM EBS (минимальная поддерживающая среда, содержащая сбалансированный солевой раствор Эрла) без L-глутамина, 10% (об./об.) FBS (фетальная телячья сыворотка), 2 мМ L-глутамин и 1x NEAA (заменимые аминокислоты); в состав среды для затравки входили: MEM EBS без L-глутамина, без фенолового красного, 4% (об./об.) FBS, 2 мМ Lглутамин, 1x NEAA, 1% пенициллина (10000 ед./мл)/стрептомииина (10000 мкг/мл); а в состав среды для
- 91 030635
анализа входили: MEM EBS без L-глутамина, без фенолового красного, 4% (об./об.) FBS, 2 мМ Lглутамин, 1х NEAA, 1% пенициллина (10000 ед./мл)/стрептомицина (10000 мкг/мл). Кроме того, клетки Neuro2A культивировали в питательной среде в камерах с увлажнением при 37°C и 5% CO2, используя стандартные методики для тканевых культур.
В первый день проведения анализа клетки рассевали и подвергали трансфекции. Конкретно, клетки Neuro2A суспендировали в среде для затравки и смешивали с плазмидами и реагентом для трансфекции, которые растворяли в среде OptiMEM I со сниженным количеством сыворотки (InVitrogen) и затем рассевали в 384-луночные планшеты (черные с прозрачным дном, от Corning) в объеме 40 мкл/лунка, содержащем 12500 клеток, 17,25 нг Gal4-Luc3, 5,75 нг либо "пустого" вектора рМ (контрольные лунки "без рецептора"), либо вектора pM-Gal4RORy-LBD, и 0,11 мкл липофектамина 2000.
Во второй день проведения анализа клетки обрабатывали соединениями по изобретению. Конкретно, обработку начинали через 20-24 ч после внесения затравки и трансфекции клеток. Серийные разведения растворов соединений по изобретению готовили в 384-луночном полипропиленовом планшете, используя среду для анализа, содержащую 0,5% (об./об.) DMSO в 5х конечной концентрации в анализе. По 10 мкл растворов соединений (или 0,5%-ного раствора DMSO в среде для анализа для контрольных лунок "без соединений") переносили из планшета с разведениями в планшет для клеток 384-луночного формата таким образом, чтобы конечный объем в анализе составлял 50 мкл, а конечная концентрация DMSO составляла 0,1% (об./об.), затем инкубировали в течение 20-24 ч в камерах с увлажнением при 37°C и 5% CO2.
На третий день проведения анализа измеряли сигнал люминесценции и проводили анализ результатов. Конкретно, в каждую лунку добавляли по 10 мкл реагента SteadyLite Plus (Perkin Elmer). Планшеты с клетками инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин в темноте, после чего измеряли сигнал люминесценции на устройстве MicroBeta Trilux (Wallac). Значения IC50 для тестируемых соединений определяли в анализе кривой зависимости ответа от дозы методом нелинейной регрессии.
Ссылки, относящиеся к приведенному выше анализу, включают: Stehlin-Gaon et al., Nature Structural Biology, 2003, 10, 820-825; Wang et al. J. Biol. Chem., 2010, 285(7), 5013-5025; Kumar et al. Mol. Pharmacol., 2010, 77(2), 228-36.
Пример 103. Анализ продуцирования IL-17 ^7-клетками человека.
Активность соединений по изобретению также может быть определена в анализе продуцирования IL-17 ^П-клетками человека. Обычно в этом анализе измеряют блокирование соединениями продуцирования IL-17, опознавательного цитокина Т-хелперных клеток 17 типа (Th17 cells). Очищенные CD4+ Т-клетки человека в отсутствие или в присутствии соединения в различных концентрациях стимулируют смесью антител к CD3 и антител к CD28 и инкубируют со смесью цитокинов, что индуцирует их дифференцировку в T1iI7-icktkh. Через 6 суток измеряют концентрацию IL-17A в супернатанте клеточной культуры, используя набор для ELISA (MSD).
Подготовка CD4+ Т-клеток человека. CD4+ Т-клетки здоровых доноров (полученные из Центральной больницы штата Массачусетс (Massachusetts General Hospital)) очищали от лейкоцитарных пленок, используя следующую методику негативного отбора: смешивание 25 мл крови с 1 мл смеси RosetteSep для обогащения CD4+ Т-клеток (StemCell Technologies), затем нанесение слоя фиколл-пак плюс (Ficoll Paque Plus) в объеме 14 мл (Amersham GE Healthcare) и последующее центрифугирование при 1200 g в течение 20 мин при комнатной температуре. Далее слой фиколла собирали и промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором, содержащим 2% (об./об.) фетальной телячьей сыворотки, и клетки ресуспендировали в среде RPMI (Мемориальный институт Розуэлла Парка), содержащей 10% (об./об.) фетальной телячьей сыворотки и 10% (об./об.) DMSO, замораживали и хранили в жидком азоте (LN2) до использования.
В первый день проведения анализа флакон, содержащий 107 CD4+ Т-клеток, быстро размораживают в водяной бане при 37°C, содержимое незамедлительно переносят в 20 мл среды Х-Vivo 15 (Lonza), центрифугируют в течение 6 мин при 300xg, супернатант отбрасывают, полученный осадок после центрифугирования ресуспендируют в количестве 10 клеток/мл в 50 мл свежей среды Х-Vivo 15, затем хранят в течение ночи в сосуде для тканевых культур в камере с увлажнением при 37°C и 5% CO2. Готовят серийные разведения соединений по изобретению в 10х конечной концентрации в среде Х-Vivo 15, содержащей 3% (об./об.) DMSO.
Во второй день проведения анализа лунки 384-луночного планшета для тканевых культур покрывают антителами к hCD3 (CD3 человека) (eBioscience) в концентрации 10 мкг/мл в количестве 50 мкл/лунка. Через 2 ч выдерживания при 37°C супернатант отбрасывают, и покрытые планшеты хранят в стерильном вытяжном шкафу для тканевых культур.
Смесь цитокинов и антител к CD28 готовят путем смешивания hIL-6 (IL-6 человека; Peprotech) в концентрации 25 нг/мл, hTGF-бета1 (трансформирующий ростовой фактор-бета1 человека; Peprotech) в концентрации 5 нг/мл, IL-1 бета (12,5 нг/мл, Peprotech), hIL-21 (25 нг/мл), hIL-23 (25 нг/мл, R&D Systems) и антител к hCD28 (1 мкг/мл, eBioscience) в среде Х-Vivo 15. Смесь цитокинов и антител к CD28 с CD4+ клетками готовят так, что смесь разбавляется в 10 раз, и плотность клеток составляет
- 92 030635
0,22х106/мл. Смесь инкубируют в течение 1 ч при 37°C.
В покрытый антителами к hCD3 планшет, подготовленный так, как указано выше, вносят по 90 мкл (20000 клеток) из расчета на одну лунку.
Добавляют из расчета на одну лунку (конечное содержание DMSO 0,3%), по 10 мкл 10x растворов соединения из планшета для соединений, подготовленного ранее, затем инкубируют в течение 6 суток в сосуде для тканевых культур в камере с увлажнением при 37°C и 5% CO2.
На шестой день проведения анализа продуцирование IL-17A в 10 мкл супернатанта определяют посредством "сэндвич''-ELISA, используя 384-луночные покрытые hIL17 планшеты от MSD, следуя протоколу производителя. Измерение осуществляют на устройстве для визуализации Sector Imager 6000 того же производителя. Единицы сигнала, полученные с использованием этого устройства, переводят в пг/мл, используя калибровочную кривую для известных количеств IL-17A. Значения IC50 для тестируемых соединений (табл. 2) определяют в анализе кривой зависимости ответа от дозы методом нелинейной регрессии.
Ссылка, относящаяся к приведенному выше анализу: Yang et al., Nature, 2008, 454, 350-352.
Таблица 2
Пример 1С50 (нМ)
1 11,8
2 15,2
3 39,2
4 3,5
5 9,5
6 5,0
7 6,2
8 14,4
9 27,5
10 51,3
11 7,8
12 57,9
13 48,7
14 8,7
15 9,9
16 10,7
17 10,7
18 10,8
19 12,6
20 18,5
21 3,4
22 5,9
23 9,4
24 17,4
25 14,1
26 7,7
27 8,4
28 118
29 8,5
30 3,9
31 4,7
32 3,4
33 13,7
34 9,5
35 14,3
36 6,6
37 9,2
38 11,0
39 11,2
40 7,9
41 18,9
42 31,3
- 93 030635
43 6,4
44 17,1
45 16,0
46 57,4
47 8,4
48 13,4
49 8,0
50 3,4
51 6,4
52 12,0
53 121,4
54 5,0
55 6,0
56 4,9
57 36,4
58 9,3
59 9,9
60 15,0
61 25,6
62 15,8
63 12,0
64 10,2
65 10,7
66 13,4
67 4,2
68 5,3
69 11,4
70 3,5
71 4,8
72 4,8
73 25,3
74 3,6
75 6,8
76 5,0
77 8,9
78 4,0
79 4,1
80 9,3
81 3,3
82 5,7
83 70,5
84 6,0
85 15,5
86 34,9
87 12,6
88 19,0
89 16,6
90 12,2
91 16,2
- 94 030635
Пример 104. Ингибирование суперантиген-индуцированного продуцирования цитокинов Th17клетками.
Экзотоксины, называемые "суперантигенами", являются одними из самых сильных активаторов Тклеток. Суперантигены связываются с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) на клеточной поверхности без осуществления внутриклеточного процессинга. Они стимулируют Т-клетки через Т-клеточный рецептор, независимо от специфичности антигена. Таким образом, бактериальные суперантигены способны активировать большой пул CD4+, а также CD8+ Т-клеток, в отличие от активации небольшого количества Т-клеток в случае обычных антигенов. CD4+ Т-клетки можно подразделить на разные субпопуляции (Th0, Th1, Th2, Th17) на основании профилей секреции соответствующих им цитокинов. ThQ-клетки представляют собой некоммитированные наивные клетки-предшественники, которые после стимуляции продуцируют преимущественно IL-2. Ί'Η0-ικισΐ'κκ после активации могут дифференцироваться в субпопуляцию Th1, Th2 или Th17 в зависимости от локального цитокинового окружения. Th1-клетки продуцируют главным образом IFN-γ (интерферон-гамма), Th2-клетки - IL-4, IL-5 и IL-13, а 'ГИП-клетки - IL-17 и IL-22. В ходе классического иммунного ответа дифференцировка субпопуляции Т-хелперных клеток происходит в течение нескольких суток или более продолжительного периода времени. В модели суперантигенов in vivo на мышах инъекция суперантигена запускает быструю транскрипцию и трансляцию различных цитокинов (т.е. IL-2, IL-4, IFN-γ, IL-17) у разных субпопуляций Thклеток всего через 6 ч. Ингибитор ROR/t, введенный животным перед стимулированием супер антигеном, будет воздействовать на цитокиновый профиль Th17-клеток без влияния на цитокиновый профиль других субпопуляций Th-клеток (Th0, Th1, Th2). В данной модели используют мышей C57BL/6, Balb/c или С3ННе.1 в возрасте приблизительно 8 недель, которым перорально вводят соединение за 1-2 ч до инъекции суперантигена в день эксперимента (0-е сутки), на основании фармакокинетического (ФК) профиля соединения. Возможно введение дозы за одни сутки до инъекции суперантигена (-1-е сутки) с целью дополнительного ингибирования ответа, при необходимости. Мышей C57BL/6 и Balb/c подвергают сенсибилизации за 1 ч до инъекции суперантигена путем внутрибрюшинного введения Dгалактозамина в дозе приблизительно 25 мг/мышь (необходимости в сенсибилизации мышей С3Н"Не. нет). Согласно литературным данным, суперантиген обычно вводят внутрибрюшинно в дозе 10 мкг/мышь. Мышей умерщвляют через 3 ч для проведения анализа РНК или в течение промежутка времени до 6 ч для проведения анализа на цитокины.
Ссылка, относящаяся к приведенному выше анализу: Rajagopalan G. et al., Physiol. Ое^ш^, 2009, 37, 279.
Пример 105. Анализ с использованием имиквимода.
Имеющийся в продаже крем, содержащий 5% имиквимода (IMQ) (3М Pharшaceutica1s), наносят на спину и правое ухо каждой экспериментальной мыши в течение двух следующих один за другим дней. Контрольных мышей обрабатывают аналогичным образом, используя имеющийся в продаже крем, содержащий наполнитель. Затем экспериментальным мышам вводят ингибиторы ROR/t, a контрольным мышам вводят наполнитель в течение 4 суток. Толщину уха измеряют каждый день, используя микрометр с цифровой индикацией (Mitutoyo). Ткани, такие как ткани ушей и селезенки, собирают на 5-е сутки для анализа РНК. Также выполняют измерения, связанные с утолщением ушей и сывороткой крови.
Ссылки, описывающие аспекты этого анализа, включают: Van der Fits L. et al., J. Immunol., 2009, 182(9), 5836-45; Van Be11e A.B. ег al., J. Immunol., 2012, 188(1), 462-9; Cai Y. ег al., Immunity, 2011, 35(4), 596-610; Fanti P.A. е1 al., Int. J. Dermato1., 2006, 45(12), 1464-5; Swi^ll W.R. е1 al., PLoS Ore, 2011, 6(4), е^266; и Rolkr A. е1 al., J. Immunol., 2012, 189(9), 4612-20.
Пример 106. Мышиная модель воспаления кожи посредством инъекции IL-23.
Мышам BALB/c через день интрадермально в каждое ухо делали инъекцию 150 нг рекомбинантного мышиного IL-23 (eBiosciences) или PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор) в общем
- 95 030635
объеме 25 мкл. Утолщение ушей оценивали в трех повторах, используя микрометр (Mitutoyo), непосредственно перед каждым провокационным введением IL-23. На 14-е сутки мышей подвергали эвтаназии и измеряли уровни цитокинов, уровней генной экспрессии и гистопатологической оценки в ушах. Мышам вводили модулятор RORC2 в дозе 3-100 мг/кг или наполнитель один раз в сутки перорально на протяжении исследования. Альтернативно, модулятор RORC2 применяли местно один или два раза в сутки, используя стандартную композицию (EtOH:пропиленгликоль:диметилизосорбид:DMSO, 38:30:15:15) в концентрации от 0,1 до 5,0%.
Ссылки, описывающие аспекты этого анализа, включают: Muramoto K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2010, 335(1), 23-31; Fridman J.S. et al., J. Invest. Dermatol., 2011, 131(9), 1838-1844.
Пример 107. Рентгеноструктурный анализ монокристалла 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-3-азабииикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она.
1-{ (8-анти)-[5-Амино-1 -метил-4-(трифторметил)-1 ^пирроло^^ -Ь] пиридин-3 -ил] -3 -азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-он представляет собой продукт со стадии 11 примера 56. Кристалл, подходящий для рентгеноструктурного анализа, получали путем перекристаллизации из этилацетата.
Сбор данных проводили на дифрактометре Bruker APEX при комнатной температуре. Сбор данных заключался в получении сканограмм по углам омега и пси.
Структуру разрешали прямыми методами, используя пакет программ SHELX в пространственной группе P21/n. Впоследствии структуру уточняли, используя метод наименьших квадратов в полноматричном приближении. Определяли все атомы, не являющиеся атомами водорода, и их координаты уточняли с использованием анизотропных параметров смещений.
Координаты атомов водорода, расположенных на атомах азота, определяли из разностной карты Фурье и уточняли с ограничением расстояний. Остальные атомы водорода помещали в рассчитанные положения и для них допускали колебания относительно их атомов-носителей. Окончательное уточнение заключалось в использовании изотропных параметров смещений для всех атомов водорода.
Окончательное значение R-фактора составляло 6,6%. Окончательная разностная карта Фурье не показала никакой пропущенной или неправильно размещенной электронной плотности.
На фиг. 1 приведено полученное с использованием графической программы ORTEP изображение молекулы 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-3-азабииикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она. Информация о соответствующем кристалле, сборе данных и уточнении структуры суммирована в табл. 3. Координаты атомов, длины связей, углы связей, торсионные углы и параметры смещений приведены в табл. 7.
Таблица 3. Данные о кристалле и уточнение структуры для 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-3-азабииикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она
Кристаллизация EtOAc
Брутто -формула C20H25F3N4O
Рассчитанная по формуле молекулярная масса 394,44
Температура 296(2)К
Длина волны 1,54178 А
Кристаллическая система Моноклиническая
Пространственная группа Р2(1)/п
Размеры элементарной ячейки а= 12,2804(3) А; а = 90°
b = 10,7277(3) Α; β = 101,714(2)°
с = 14,7594(4) Α; γ = 90°
Объем 1903,91(9)А3
Z 4
Плотность (рассчитанная) 1,376 Мг/м3
Коэффициент поглощения 0,904 мм’1
F(000) 832
Размер кристалла 0,18 х 0,16 х 0,04 мм3
Диапазон измерений угла тета при сборе данных 4,28-54,22°
Диапазоны индексов -11<И<12, -10<к<11, -14<1<11
Количество собранных рефлексов 6183
Количество независимых рефлексов 1992 [R(int) = 0,0573]
Полнота по тета = 54,22° 86,1%
Поправка на поглощение Эмпирическая
- 96 030635
Макс, и мин. пропускание 0,9647 и 0,8542
Метод уточнения Метод наименьших квадратов в полноматричном приближении для F2
Данные / ограничения / параметры 1992/2/265
Критерий согласия для F2 1,185
Окончательные R-факторы [1>2 сигма(1)] Rl = 0,0661, wR2 = 0,1767
R-факторы (все данные) Rl = 0,0912, wR2 = 0,2093
Коэффициент экстинции 0,0038(7)
Наибольшие диффер. пик и дырка (diff. peak and hole) 0,266 и-0,310 е.А’3
Таблица 4. Координаты атомов (x 104) и эквивалентные изотропные параметры смещений (A2x103) для 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пири дин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она.
X У Ζ U(eq)
С(1) 2026(4) -1414(6) 114(3) 62(2)
С(2) 2266(4) -2663(6) 418(3) 67(2)
С(3) 1526(5) -3574(7) 26(4) 75(2)
С(4) 544(5) -3232(8) -596(4) 83(2)
С(5) 1026(4) -1236(6) -544(3) 64(2)
С(6) 3309(5) -2950(7) 1082(4) 77(2)
С(7) 1809(4) 614(6) -293(3) 62(2)
С(8) 2525(4) -182(5) 264(3) 58(2)
С(9) -20(4) 541(6) -1438(3) 79(2)
С(Ю) 3606(4) 206(5) 904(3) 60(2)
С(11) 3489(4) 677(6) 1859(3) 65(2)
С(12) 4629(4) 672(6) 2500(3) 67(2)
С(13) 5410(4) 1297(6) 1122(3) 63(2)
С(14) 4210(4) 1324(6) 591(3) 60(2)
С(15) 3617(5) 2463(7) 877(4) 81(2)
С(16) 3072(5) 2007(7) 1658(4) 85(2)
С(17) 6402(4) 1731(5) 2726(4) 63(2)
С(18) 7343(4) 2286(6) 2340(3) 70(2)
С(19) 8456(4) 2140(7) 3013(4) 97(2)
С(20) 7118(5) 3659(7) 2119(4) 94(2)
F(l) 4207(3) -2855(4) 709(2) 105(1)
F(2) 3498(3) -2182(3) 1811(2) 91(1)
F(3) 3344(3) -4078(4) 1467(3) 116(2)
N(l) 1645(5) -4865(6) 225(4) 100(2)
N(2) 281(4) -2101(6) -900(3) 78(2)
N(3) 907(3) -3(5) -782(3) 67(1)
N(4) 5468(3) 1358(4) 2124(2) 60(1)
0(1) 6462(3) 1642(4) 3571(2) 76(1)
U(eq) определено как одна треть следа ортогонализированного тензора UiJ.
- 97 030635
Таблица 5. Длины связей [А] и углы [°] для 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она
С(1)-С(5) 1,415(6) N(2)-C(4)-C(3) 125,7(6)
С(1)-С(2) 1,425(8) N(2)-C(5)-N(3) 122,8(5)
С(1)-С(8) 1,455(8) N(2)-C(5)-C(l) 127,3(6)
С(2)-С(3) 1,379(8) N(3)-C(5)-C(l) 109,9(5)
С(2)-С(6) 1,479(7) F(l)-C(6)-F(3) 106,8(6)
С(3)-С(4) 1,408(8) F(l)-C(6)-F(2) 105,2(5)
C(3)-N(l) 1,417(8) F(3)-C(6)-F(2) 103,3(5)
C(4)-N(2) 1,311(8) F(l)-C(6)-C(2) 112,9(5)
C(5)-N(2) 1,335(7) F(3)-C(6)-C(2) 114,8(5)
C(5)-N(3) 1,368(7) F(2)-C(6)-C(2) 113,0(6)
C(6)-F(l) 1,332(7) N(3)-C(7)-C(8) 111,5(5)
C(6)-F(3) 1,334(7) C(7)-C(8)-C(l) 106,0(4)
C(6)-F(2) 1,338(7) C(7)-C(8)-C(10) 125,0(5)
C(7)-N(3) 1,365(6) C(l)-C(8)-C(10) 129,0(5)
C(7)-C(8) 1,373(7) C(8)-C(10)-C(14) 116,2(4)
C(8)-C(10) 1,522(6) C(8)-C(10)-C(ll) 115,4(4)
C(9)-N(3) 1,458(6) C(14)-C(10)-C(ll) 99,2(4)
C(10)-C(14) 1,531(7) C(12)-C(ll)-C(16) 110,8(5)
C(10)-C(ll) 1,531(7) C(12)-C(ll)-C(10) 109,0(4)
C(ll)-C(12) 1,522(6) C(16)-C(ll)-C(10) 102,8(4)
C(ll)-C(16) 1,524(8) N(4)-C(12)-C(ll) 113,0(4)
C(12)-N(4) 1,465(6) N(4)-C(13)-C(14) 111,2(4)
C(13)-N(4) 1,468(6) C(13)-C(14)-C(15) 109,9(4)
C(13)-C(14) 1,522(6) C(13)-C(14)-C(10) 107,9(4)
C(14)-C(15) 1,525(8) C(15)-C(14)-C(10) 104,9(5)
C(15)-C(16) 1,528(8) C(14)-C(15)-C(16) 105,0(5)
C(17)-O(l) 1,237(6) C(ll)-C(16)-C(15) 105,3(5)
C(17)-N(4) 1,360(6) O(l)-C(17)-N(4) 120,4(5)
C(17)-C(18) 1,512(8) O(l)-C(17)-C(18) 121,1(4)
C(18)-C(20) 1,522(9) N(4)-C(17)-C(18) 118,5(4)
C(18)-C(19) 1,526(6) C(17)-C(18)-C(20) 110,0(5)
C(5)-C(l)-C(2) 116,0(5) C(17)-C(18)-C(19) 111,4(5)
C(5)-C(l)-C(8) 105,1(5) C(20)-C(18)-C(19) 109,8(5)
C(2)-C(l)-C(8) 138,8(4) C(4)-N(2)-C(5) 114,0(5)
C(3)-C(2)-C(l) 117,3(5) C(7)-N(3)-C(5) 107,4(4)
C(3)-C(2)-C(6) 122,6(6) C(7)-N(3)-C(9) 126,6(5)
C(l)-C(2)-C(6) 120,0(5) C(5)-N(3)-C(9) 125,9(4)
C(2)-C(3)-C(4) 119,5(7) C(17)-N(4)-C(12) 117,7(4)
C(2)-C(3)-N(l) 125,0(5) C(17)-N(4)-C(13) 122,3(4)
C(4)-C(3)-N(l) 115,4(6) C(12)-N(4)-C(13) 117,7(4)
- 98 030635
(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она
Таблица 6. Анизотропные параметры смещений (A2x103) для 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4-
u11 и22 if lA U13 U12
C(l) 27(3) 122(5) 35(3) -7(3) -4(2) -6(3)
C(2) 37(3) 112(5) 46(3) -3(3) -5(3) -6(3)
C(3) 55(4) 112(5) 56(3) -8(3) 6(3) -3(4)
C(4) 56(4) 125(6) 62(4) -16(4) 0(3) -24(4)
C(5) 33(3) 111(5) 43(3) -5(3) -2(2) -3(3)
C(6) 59(4) 113(6) 52(4) 14(4) -6(3) -3(4)
C(7) 34(3) 100(4) 48(3) -4(3) -6(3) -7(3)
C(8) 28(3) 102(4) 39(3) -8(3) -6(2) -5(3)
C(9) 38(3) 132(5) 56(3) 5(3) -14(3) 4(3)
C(10) 29(3) 108(4) 36(3) 0(3) -6(2) -3(3)
C(ll) 36(3) 111(5) 44(3) -4(3) -2(2) -14(3)
C(12) 46(3) 113(5) 38(3) -5(3) -4(3) -15(3)
C(13) 36(3) 114(5) 35(3) -5(3) -6(2) -13(3)
C(14) 30(3) 108(5) 38(3) -1(3) -1(2) -2(3)
C(15) 47(3) 125(6) 62(4) -7(4) -11(3) -5(4)
C(16) 43(3) 143(6) 65(4) -31(4) -3(3) -2(4)
C(17) 32(3) 103(4) 47(3) -9(3) -10(3) 1(3)
C(18) 36(3) 116(5) 51(3) -12(3) -6(3) -6(3)
C(19) 44(3) 154(6) 79(4) -11(4) -16(3) -17(4)
C(20) 69(4) 131(7) 80(4) 1(4) 10(3) -16(4)
F(l) 44(2) 186(4) 82(2) 17(2) 1(2) 15(2)
F(2) 87(2) 121(3) 53(2) 2(2) -17(2) -10(2)
F(3) 112(3) 116(3) 99(3) 29(2) -30(2) -12(2)
N(l) 90(4) 107(5) 91(4) -12(4) -6(3) -13(4)
N(2) 40(3) 135(5) 51(3) -13(3) -9(2) -21(3)
N(3) 31(2) 113(4) 48(3) 1(2) -15(2) 0(2)
N(4) 33(2) 107(4) 36(2) -4(2) -3(2) -11(2)
0(1) 57(2) 122(3) 39(2) -3(2) -15(2) -13(2)
Ъ* U12].
Показатель степени фактора анизотропного смещения принимает вид: -2n2[h2 a*2U11 +... + 2 h k a*
дин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1] окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она
Таблица 7. Координаты атомов водорода (x 104) и изотропные параметры смещений (A2x103) для 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пири
X У z U(eq)
H(4) 39 -3864 -811 99
H(7) 1925 1468 -333 75
H(9A) 84 402 -2058 118
H(9B) -51 1421 -1328 118
H(9C) -702 160 -1362 118
H(10) 4113 -509 989 71
H(ll) 2955 175 2112 78
H(12A) 4566 1039 3088 81
H(12B) 4873 -183 2616 81
H(13A) 5764 536 974 76
H(13B) 5811 1997 933 76
H(14) 4170 1309 -79 72
H(15A) 3061 2769 361 97
H(15B) 4143 3127 1091 97
H(16A) 3288 2527 2203 102
H(16B) 2268 2021 1468 102
H(18) 7386 1849 1765 84
H(19A) 8447 2618 3562 145
H(19B) 9043 2433 2727 145
H(19C) 8576 1277 3175 145
H(20A) 6423 3745 1687 141
H(20B) 7706 3997 1854 141
H(20C) 7081 4102 2677 141
H(99A) 2370(40) -5160(70) 590(50) 160(30)
H(99B) 1280(50) -5340(50) -320(30) 100(20)
Программное обеспечение и ссылки. SHELXTL, версия 5.1, Bruker AXS, 1997; PLATON, A.L. Spek,
- 99 030635
J. Appl. Cryst., 2003, 36, 7-13; MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler and J. van de Streek, J. Appl. Cryst., 39, 453-457, 2006; OLEX2, Dolomanov O.V.; Bourhis L.J., Gildea R.J., Howard J.A.K., Puschmann H., (2009), J. Appl. Cryst., 42, 339-341; R.W.W. Hooft et al., J. Appl. Cryst. (2008), 41. 96-103; и H.D. Flack, Acta Cryst., 1983, A39, 867-881.
Пример 108. Рентгеноструктурный анализ монокристалла для Щ)-трет-бутил-4-(5-амино-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата.
(S)-трет-Бутил-4-(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат представляет собой нежелательный хиральный продукт со стадии 1 примера 49. Кристалл, подходящий для рентгеноструктурного анализа (пластинка с размерами 0,4x0,36x0,48 мм-1), выбирали из основной массы материала, применяя поляризационный микроскоп.
Кристалл устанавливали в держателе MiTeGen™ с использованием минерального масла, и дифракционные данные (пси- и омега-сканограммы) собирали при 100 K на дифрактометре Bruker-AXS X8 Kappa, присоединенном к CCD детектору АРЕХ2 с микрофокусным источником (IpS) CuKa излучения (λ = 1,54178 А). Обработку данных выполняли, используя программу SAINT (Bruker (2011), SAINT, Bruker-AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA), а полуэмпирическую поправку на поглощение на основе эквивалентов получали, используя программу SADABS (Sheldrick G.M., (2009). SADABS, University of Gottingen, Germany).
Структуру разрешали прямыми методами, используя пакет программ SHELXT (Sheldrick G.M., (2014). SHELXT, University of Gottingen, Germany) в пространственной группе P21, с одной целевой молекулой на асимметричную ячейку. Впоследствии структуру уточняли относительно F2 по данным с помощью SHELXL (Sheldrick G.M., Acta Cryst., 2008, А64, 112-122), используя общепринятые методы уточнения (Muller P., Crystallography Reviews, 2009, 75, 57-83). Определяли все атомы, не являющиеся атомами водорода, и их координаты уточняли с использованием анизотропных параметров смещений.
Все связанные с атомами углерода атомы водорода помещали в геометрически рассчитанные положения, и их координаты уточняли с использованием модели "наездника" (riding model), ограничивая при этом их значения U;so в 1,2 раза от значений Ueq для атомов, с которыми они связаны (в 1,5 раза для метальных групп). Координаты для атомов водорода, соединенных с атомами азота, брали из разностного синтеза Фурье. Впоследствии положения этих атомов водорода уточняли полупроизвольно с использованием ограничений расстояний связей N-H (целевое значение 0,91(2) А), ограничивая при этом их значения Uiso в 1,2 раза от значений Ueq для соответствующего атома азота.
На фиг. 2 приведено полученное с использованием графической программы ORTEP изображение молекулы (S)-трет-бутил-4-(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2диметилпиперидин-1-карбоксилата. Информация о соответствующем кристалле, сборе данных и уточнении структуры суммирована в табл. 8. Параметры водородных связей [А и °] показаны в табл. 9. Координаты атомов, длины связей, углы связей, торсионные углы и параметры смещения приведены в табл. 1013. Данные по дифракции демонстрируют значительный аномальный сигнал, и абсолютную структуру можно считать надежно установленной. Конфигурацией хирального атома углерода С10 является S.
Таблица 8. Данные о кристалле и уточнение структуры для 4-(5-амино-1-метил-4-(метил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата
Брутто -формула C21H32N4O2
Рассчитанная по формуле молекулярная масса 372,50
Температура 100(2) К
Длина волны 1,54178 А
Кристаллическая система Моноклиническая
Пространственная группа Р2(1)
Размеры элементарной ячейки а = 6,1660(2) А; а = 90°
- 100 030635
b = 7,1039(2) Α; β = 91,1941(12)°
с = 23,3830(7) Α;γ=90°
Объем 1024,01(5) А3
Z 2
Плотность (рассчитанная) 1,208 Мг/м3
Коэффициент поглощения 0,627 мм'1
F(000) 202
Размер кристалла 0,480 х 0,360 х 0,040 мм3
Диапазон измерений угла тета при сборе данных 1,890-68,225°
Диапазоны индексов -7< h <7, -8< к <8, -28< 1 <28
Количество собранных рефлексов 37009
Количество независимых рефлексов 3690 [R(int) = 0,0292]
Полнота по тета = 67,679° 100%
Поправка на поглощение Полуэмпирическая форма эквивалентов
Макс, и мин. пропускание 0,7531 и 0,6451
Метод уточнения Метод наименьших квадратов в полноматричном приближении для F2
Данные / ограничения / параметры 3690/3 /257
Критерий согласия для F2 1,059
Окончательные R-факторы [1>2 сигма(1)] Rl = 0,0260, wR2 = 0,0672
R-факторы (все данные) Rl = 0,0261, wR2 = 0,0673
Абсолютный структурный параметр 0,12(4)
Наибольшие диффер. пик и дырка 0,157 и-0,133 е.А"3
Таблица 9. Параметры водородных связей для 4-(5-амино-1-метил-4-(метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата [А и °]
D-H...A d(D-H) d(H...A) d(D...A) <(DHA)
N(1)-H(1B)...N(3)#1 0,906(18) 2,391(19) 3,194(2) 147,7(17)
C(9)-H(9A)...N(1)#2 0,98 2,58 3,487(2) 153,6
C(1)-H(1)...N(3)#1 0,95 2,69 3,511(2) 144,6
С(15)-Н(15А)...0(1) 0,98 2,26 2 0,789(2) 112,7
С(19)-Н(19С)...0(1) 0,98 2,47 3,028(2) 115,7
С(21)-Н(21А)...0(1) 0,98 2,43 2,984(3) 115,0
Преооразования симметрии, использованные для создания эквивалентных атомов: #1 -х+3, у-1/2, -z+1; #2 х, у+1, z.
Таблица 10. Координаты атомов (х 104) и эквивалентные изотропные параметры смещений (А2х103) для 4-(5-амино-1-метил-4-(метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата.
У z U(eq)
0(1) 3870(2) 3578(2) 1091(1) 31(1)
0(2) 3623(2) 6733(2) 1211(1) 27(1)
N(l) 11515(2) 803(2) 4835(1) 23(1)
N(2) 13049(2) 7254(2) 3654(1) 19(1)
N(3) 14213(2) 5159(2) 4394(1) 19(1)
- 101 030635
N(4) 5739(2) 5104(2) 1818(1) 19(1)
С(1) 13674(3) 3572(3) 4662(1) 19(1)
С(2) 11838(3) 2478(2) 4528(1) 17(1)
С(3) 10434(3) 3006(2) 4075(1) 17(1)
С(4) 10957(3) 4663(2) 3780(1) 16(1)
С(5) 10030(3) 5779(2) 3315(1) 18(1)
С(6) 11348(3) 7318(3) 3269(1) 20(1)
С(7) 12835(3) 5654(2) 3971(1) 17(1)
С(8) 8474(3) 1816(2) 3945(1) 21(1)
С(9) 14616(3) 8735(2) 3774(1) 23(1)
С(10) 8079(3) 5407(2) 2928(1) 18(1)
С(11) 7544(3) 7110(2) 2554(1) 22(1)
С(12) 5531(3) 6761(3) 2191(1) 23(1)
С(13) 8417(3) 3773(2) 2511(1) 19(1)
С(14) 6485(3) 3313(2) 2101(1) 19(1)
С(15) 7380(3) 1905(3) 1665(1) 24(1)
С(16) 4603(3) 2414(3) 2422(1) 24(1)
С(17) 4350(3) 4998(2) 1349(1) 21(1)
С(18) 2161(3) 7059(3) 714(1) 23(1)
С(19) 3297(3) 6539(3) 168(1) 29(1)
С(20) 1801(4) 9167(3) 751(1) 35(1)
С(21) 60(3) 5992(4) 785(1) 36(1)
U(eq) определено как одна треть следа ортогонализированного тензора U1J.
Таблица 11. Длины связей [А] и углы [°] для 4-(5-амино-1-метил-4-(метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)-2,2-диметилпиперидин-1 -карбоксилата
О(1)-С(17) 1,210(2)
О(2)-С(17) 1,349(2)
О(2)-С(18) 1,4739(19)
N(l)-C(2) 1,405(2)
N(1)-H(1A) 0,881(18)
N(1)-H(1B) 0,906(18)
N(2)-C(7) 1,366(2)
N(2)-C(6) 1,369(2)
N(2)-C(9) 1,452(2)
N(3)-C(l) 1,336(2)
N(3)-C(7) 1,337(2)
N(4)-C(17) 1,379(2)
N(4)-C(12) 1,472(2)
N(4)-C(14) 1,501(2)
C(l)-C(2) 1,403(2)
C(l)-H(l) 0,95
C(2)-C(3) 1,405(2)
C(3)-C(4) 1,406(2)
C(3)-C(8) 1,501(2)
C(4)-C(7) 1,420(2)
C(4)-C(5) 1,453(2)
C(5)-C(6) 1,368(2)
C(5)-C(10) 1,513(2)
C(6)-H(6) 0,95
- 102 030635
С(8)-Н(8А) 0,98
С(8)-Н(8В) 0,98
С(8)-Н(8С) 0,98
С(9)-Н(9А) 0,98
С(9)-Н(9В) 0,98
С(9)-Н(9С) 0,98
С(10)-С(11) 1,525(2)
С(10)-С(13) 1,533(2)
С(10)-Н(10) 1
С(11)-С(12) 1,509(2)
С(11)-Н(11А) 0,99
С(11)-Н(11В) 0,99
С(12)-Н(12А) 0,99
С(12)-Н(12В) 0,99
С(13)-С(14) 1,550(2)
С(13)-Н(13А) 0,99
С(13)-Н(13В) 0,99
С(14)-С(16) 1,534(2)
С(14)-С(15) 1,537(2)
С(15)-Н(15А) 0,98
С(15)-Н(15В) 0,98
С(15)-Н(15С) 0,98
С(16)-Н(16А) 0,98
С(16)-Н(16В) 0,98
- 103 030635
С(16)-Н(16С) 0,98
С(18)-С(21) 1,513(3)
С(18)-С(19) 1,515(3)
С(18)-С(20) 1,517(3)
С(19)-Н(19А) 0,98
С(19)-Н(19В) 0,98
С(19)-Н(19С) 0,98
С(20)-Н(20А) 0,98
С(20)-Н(20В) 0,98
С(20)-Н(20С) 0,98
С(21)-Н(21А) 0,98
С(21)-Н(21В) 0,98
С(21)-Н(21С) 0,98
С(17)-О(2)-С(18) 121,80(13)
C(2)-N(1)-H(1A) 115,4(15)
C(2)-N(1)-H(1B) 112,0(15)
H(1A)-N(1)-H(1B) 112,5(19)
C(7)-N(2)-C(6) 107,69(14)
C(7)-N(2)-C(9) 124,68(14)
C(6)-N(2)-C(9) 126,96(15)
C(l)-N(3)-C(7) 114,08(14)
C(17)-N(4)-C(12) 117,01(14)
C(17)-N(4)-C(14) 118,86(13)
C(12)-N(4)-C(14) 116,56(13)
N(3)-C(l)-C(2) 124,80(15)
N(3)-C(l)-H(l) 117,6
C(2)-C(l)-H(l) 117,6
C(l)-C(2)-C(3) 120,12(15)
C(l)-C(2)-N(l) 118,54(15)
C(3)-C(2)-N(l) 121,25(15)
C(2)-C(3)-C(4) 116,74(15)
C(2)-C(3)-C(8) 118,91(15)
C(4)-C(3)-C(8) 124,34(15)
C(3)-C(4)-C(7) 117,00(15)
C(3)-C(4)-C(5) 137,21(15)
C(7)-C(4)-C(5) 105,75(14)
C(6)-C(5)-C(4) 105,65(14)
C(6)-C(5)-C(10) 123,99(15)
C(4)-C(5)-C(10) 130,33(15)
C(5)-C(6)-N(2) 111,73(15)
C(5)-C(6)-H(6) 124,1
N(2)-C(6)-H(6) 124,1
N(3)-C(7)-N(2) 123,61(15)
N(3)-C(7)-C(4) 127,23(15)
N(2)-C(7)-C(4) 109,17(14)
C(3)-C(8)-H(8A) 109,5
C(3)-C(8)-H(8B) 109,5
H(8A)-C(8)-H(8B) 109,5
C(3)-C(8)-H(8C) 109,5
- 104 030635
Н(8А)-С(8)-Н(8С) 109,5
Н(8В)-С(8)-Н(8С) 109,5
N(2)-C(9)-H(9A) 109,5
N(2)-C(9)-H(9B) 109,5
Н(9А)-С(9)-Н(9В) 109,5
N(2)-C(9)-H(9C) 109,5
Н(9А)-С(9)-Н(9С) 109,5
Н(9В)-С(9)-Н(9С) 109,5
С(5)-С(10)-С(11) 111,33(14)
С(5)-С(10)-С(13) 113,26(13)
С(11)-С(10)-С(13) 105,46(12)
С(5)-С(10)-Н(10) 108,9
С(11)-С(10)-Н(10) 108,9
С(13)-С(10)-Н(10) 108,9
С(12)-С(11)-С(10) 110,94(14)
С(12)-С(11)-Н(11А) 109,5
С(10)-С(11)-Н(11А) 109,5
С(12)-С(11)-Н(11В) 109,5
С(10)-С(11)-Н(11В) 109,5
Н(11А)-С(11)-Н(11В) 108
N(4)-C(12)-C(ll) 112,53(14)
N(4)-C(12)-H(12A) 109,1
С(11)-С(12)-Н(12А) 109,1
N(4)-C(12)-H(12B) 109,1
С(11)-С(12)-Н(12В) 109,1
Н(12А)-С(12)-Н(12В) 107,8
С(10)-С(13)-С(14) 116,15(13)
С(10)-С(13)-Н(13А) 108,2
С(14)-С(13)-Н(13А) 108,2
С(10)-С(13)-Н(13В) 108,2
С(14)-С(13)-Н(13В) 108,2
Н(13А)-С(13)-Н(13В) 107,4
N(4)-C(14)-C(16) 109,86(13)
N(4)-C(14)-C(15) 111,79(13)
С(16)-С(14)-С(15) 109,79(14)
N(4)-C(14)-C(13) 108,56(13)
С(16)-С(14)-С(13) 111,37(13)
С(15)-С(14)-С(13) 105,41(13)
С(14)-С(15)-Н(15А) 109,5
С(14)-С(15)-Н(15В) 109,5
Н(15А)-С(15)-Н(15В) 109,5
С(14)-С(15)-Н(15С) 109,5
Н(15А)-С(15)-Н(15С) 109,5
Н(15В)-С(15)-Н(15С) 109,5
С(14)-С(16)-Н(16А) 109,5
С(14)-С(16)-Н(16В) 109,5
Н(16А)-С(16)-Н(16В) 109,5
С(14)-С(16)-Н(16С) 109,5
Н(16А)-С(16)-Н(16С) 109,5
Н(16В)-С(16)-Н(16С) 109,5
О(1)-С(17)-О(2) 124,46(15)
O(l)-C(17)-N(4) 125,75(16)
O(2)-C(17)-N(4) 109,78(14)
О(2)-С(18)-С(21) 110,27(14)
О(2)-С(18)-С(19) 109,91(14)
С(21)-С(18)-С(19) 112,43(16)
О(2)-С(18)-С(20) 101,41(14)
С(21)-С(18)-С(20) 111,21(17)
С(19)-С(18)-С(20) 111,07(16)
С(18)-С(19)-Н(19А) 109,5
С(18)-С(19)-Н(19В) 109,5
Н(19А)-С(19)-Н(19В) 109,5
С(18)-С(19)-Н(19С) 109,5
- 105 030635
b* U12].
H(19A)-C(19)-H(19C) 109,5
H(19B)-C(19)-H(19C) 109,5
C(18)-C(20)-H(20A) 109,5
C(18)-C(20)-H(20B) 109,5
H(20A)-C(20)-H(20B) 109,5
C(18)-C(20)-H(20C) 109,5
H(20A)-C(20)-H(20C) 109,5
H(20B)-C(20)-H(20C) 109,5
C(18)-C(21)-H(21A) 109,5
C(18)-C(21)-H(21B) 109,5
H(21A)-C(21)-H(21B) 109,5
C(18)-C(21)-H(21C) 109,5
H(21A)-C(21)-H(21C) 109,5
H(21B)-C(21)-H(21C) 109,5
пирроло [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)-2,2-диметилпиперидин-1 -карбоксилата.
Таблица 12. Анизотропные параметры смещений (A2x 103) для 4-(5-амино-1-метил-4-(метил)-1H-
U11 U22 U33 U23 u13 u12
0(1) 44(1) 17(1) 31(1) -1(1) -16(1) -2(1)
0(2) 36(1) 17(1) 27(1) 0(1) -15(1) 2(1)
N(l) 23(1) 20(1) 25(1) 6(1) -2(1) -2(1)
N(2) 21(1) 16(1) 21(1) 1(1) -i(i) -5(1)
N(3) 18(1) 18(1) 21(1) -1(1) -2(1) -i(i)
N(4) 24(1) 14(1) 19(1) 1(1) -3(1) 2(1)
C(l) 19(1) 19(1) 18(1) 1(1) -2(1) 3(1)
C(2) 18(1) 14(1) 19(1) -1(1) 2(1) 1(1)
C(3) 16(1) 17(1) 18(1) -1(1) 2(1) 1(1)
C(4) 16(1) 16(1) 17(1) -2(1) 1(1) 0(1)
C(5) 19(1) 17(1) 18(1) 0(1) 1(1) 1(1)
C(6) 23(1) 18(1) 19(1) 2(1) 0(1) 1(1)
C(7) 18(1) 16(1) 18(1) -1(1) 2(1) -i(i)
C(8) 21(1) 18(1) 24(1) 2(1) -i(i) -3(1)
C(9) 27(1) 17(1) 24(1) 0(1) 0(1) -9(1)
C(10) 18(1) 17(1) 18(1) 1(1) -i(i) 1(1)
C(ll) 28(1) 15(1) 22(1) -1(1) -4(1) 3(1)
C(12) 30(1) 16(1) 23(1) -3(1) -6(1) 7(1)
C(13) 19(1) 17(1) 21(1) 3(1) -i(i) 3(1)
C(14) 22(1) 14(1) 20(1) 2(1) -2(1) 2(1)
C(15) 30(1) 18(1) 24(1) 0(1) -i(i) 2(1)
C(16) 22(1) 22(1) 26(1) 5(1) -2(1) -i(i)
C(17) 25(1) 16(1) 22(1) 3(1) -3(1) -i(i)
C(18) 24(1) 24(1) 20(1) 3(1) -7(1) 3(1)
C(19) 32(1) 27(1) 26(1) 4(1) 1(1) 1(1)
C(20) 46(1) 28(1) 30(1) -i(i) -13(1) 15(1)
C(21) 27(1) 50(1) 32(1) 5(1) -i(i) -5(1)
Показатель степени фактора анизотропного смещения принимает вид: -2n2[h2 a*2U11 +... + 2 h k a*
- 106 030635
Таблица 13. Координаты атомов водорода (x 104) и изотропные параметры смещений (A2x103) для 4-(5амино-1 -метил-4-(метил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1 -карбоксилата
X У ζ U(eq)
Н(1А) 10150(30) 500(30) 4890(9) 27
Н(1В) 12330(30) 760(30) 5162(8) 27
Н(1) 14601 3153 4965 22
Н(6) 11111 8311 3003 24
Н(8А) 7582 2425 3647 31
Н(8В) 7624 1673 4292 31
Н(8С) 8936 574 3812 31
Н(9А) 14230 9386 4127 34
Н(9В) 14610 9635 3457 34
Н(9С) 16066 8183 3820 34
Н(10) 6802 5118 3170 22
Н(11А) 7318 8225 2800 26
Н(11В) 8780 7379 2303 26
Н(12А) 4281 6577 2444 28
Н(12В) 5231 7885 1952 28
Н(13А) 8766 2629 2737 23
Н(13В) 9696 4064 2278 23
Н(15А) 6177 1365 1439 36
Н(15В) 8158 896 1869 36
Н(15С) 8375 2556 1411 36
Н(16А) 4078 3297 2709 35
Н(16В) 5106 1258 2610 35
Н(16С) 3421 2113 2150 35
Н(19А) 4711 7167 160 43
Н(19В) 2410 6941 -162 43
Н(19С) 3504 5172 154 43
Н(20А) 1163 9476 1120 52
Н(20В) 814 9567 440 52
Н(20С) 3192 9820 717 52
Н(21А) 329 4639 743 55
Н(21В) -997 6402 492 55
Н(21С) -513 6243 1165 55
Программное обеспечение и ссылки.
SHELXTL, версия 5.1, Bruker AXS, 1997; PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst., 2003, 36, 7-13; MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCate, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler and J. van de Streek, J. Appl. Cryst., 39, 453-457, 2006; OLEX2, Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Howard J.A.K., Puschmann H., (2009), J. Appl. Cryst., 42, 339-341; R.W.W. Hooft et al., J. Appl. Cryst., (2008), 41, 96-103; и H.D. Flack, Acta Cryst., 1983, A39, 867-881.
Включение посредством ссылки.
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в этом описании, включены в данное описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая индивидуальная публикация, каждый патент или каждая патентная заявка были специально и по отдельности указаны как включенные посредством ссылки.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Y представляет собой -CF3;
    X представляет собой фенил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CH3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN;
    R1 представляет собой -СН3 или -СН2СН3;
    W представляет собой
    - 107 030635
    кхкгчюч.....кй,
    каждый из которых возможно замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -CH3; и R2 представляет собой (С1-О6)алкил, (Cз-C10)циклоалкил, фенил, тетрагидротиофенил или инданил,
    возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-Оз^кила, (C1-Cз)галогеналкила и (C3-C10)циклоалкила.
  2. 2. Соединение формулы I
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Y представляет собой CH3- или -CF3;
    X представляет собой фенил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CH3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN;
    R1 представляет собой -CH3 или -CH2CH3;
    W представляет собой
    возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -СН3; и R2 представляет собой (С1-C6)алкил, (C3-C10)циклоалкил, фенил, тетрагидротиофенил или инданил,
    возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (C1-C3)алкила, (C1-C3)галогеналкила и (C3-C10)циклоалкила.
  3. 3. Соединение формулы I
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Y представляет собой CH3- или -CF3;
    X представляет собой фенил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CH3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN;
    R1 представляет собой -CH3 или -СН2СН3;
    W представляет собой
    R2 представляет собой (С^^алкил, (C3-C10)циклоалкил, фенил, тетрагидротиофенил или инданил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (C1-C3)алкила, (C1-C3)галогеналкила и (C3-C10)циклоалкила.
  4. 4. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    - 108 030635
    - 109 030635
    - 110 030635
    - 111 030635
    - 112
    030635
    - 113 030635
    и их фармацевтически приемлемых солей. 5. Соединение по п.1, имеющее формулу
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    или его фармацевтически приемлемая соль. 7. Соединение по п.1, имеющее формулу
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 8. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных родственными ретиноидным рецепторам орфанными рецепторами (ROR), содержащая соединение по любому из пп. 1, 2 или 3 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
  6. 9. Соединение, имеющее формулу
    - 114 030635
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    С18
    С20 С19
EA201790356A 2014-09-26 2015-09-22 Метил- и трифторметилзамещенные пирролопиридиновые модуляторы rorc2 и способы их применения EA030635B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462055811P 2014-09-26 2014-09-26
US201562110048P 2015-01-30 2015-01-30
US201562209124P 2015-08-24 2015-08-24
PCT/IB2015/057314 WO2016046755A1 (en) 2014-09-26 2015-09-22 Methyl-and trifluoromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790356A1 EA201790356A1 (ru) 2017-09-29
EA030635B1 true EA030635B1 (ru) 2018-09-28

Family

ID=54292857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790356A EA030635B1 (ru) 2014-09-26 2015-09-22 Метил- и трифторметилзамещенные пирролопиридиновые модуляторы rorc2 и способы их применения

Country Status (33)

Country Link
US (5) US9670201B2 (ru)
EP (1) EP3197882A1 (ru)
JP (1) JP6224870B2 (ru)
KR (1) KR101933328B1 (ru)
CN (1) CN106715416B (ru)
AP (1) AP2017009800A0 (ru)
AU (2) AU2015323380B2 (ru)
BR (2) BR122017023934A2 (ru)
CA (1) CA2905407A1 (ru)
CL (1) CL2017000716A1 (ru)
CO (1) CO2017002427A2 (ru)
CR (1) CR20170108A (ru)
CU (1) CU24407B1 (ru)
DO (1) DOP2017000087A (ru)
EA (1) EA030635B1 (ru)
GE (1) GEP20186927B (ru)
GT (1) GT201700063A (ru)
IL (1) IL250675A0 (ru)
MA (1) MA40759A (ru)
MD (1) MD20170027A2 (ru)
MX (1) MX2017003956A (ru)
NI (1) NI201700031A (ru)
NZ (1) NZ729252A (ru)
PE (1) PE20170703A1 (ru)
PH (1) PH12017500494A1 (ru)
SG (1) SG11201701329QA (ru)
SV (1) SV2017005395A (ru)
TN (1) TN2017000074A1 (ru)
TW (1) TWI583685B (ru)
UA (1) UA119569C2 (ru)
UY (1) UY36322A (ru)
WO (1) WO2016046755A1 (ru)
ZA (2) ZA201701292B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA40759A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation
CA2975157C (en) 2015-01-30 2019-09-17 Pfizer Inc. Sulfonamide-substituted indole modulators of rorc2 and methods of use thereof
EP3250570A1 (en) 2015-01-30 2017-12-06 Pfizer Inc Methoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof
EA034514B1 (ru) 2015-12-15 2020-02-14 Астразенека Аб Изоиндольные соединения
CN105753866A (zh) * 2016-04-05 2016-07-13 叶芳 一种4-卤素-7-氮杂吲哚及其制备方法
EP3638661A1 (en) 2017-06-14 2020-04-22 Astrazeneca AB 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators
CN109206401B (zh) * 2017-06-29 2021-03-05 南京柯菲平盛辉制药有限公司 一类甲基-1H-吲唑类RORγ调节剂及其用途
KR20200094493A (ko) 2019-01-30 2020-08-07 김남형 음성사후분포그램추출기와 tts 및 보코더를 이용한 음성 변조 어플리케이션의 동작방법
MX2022013650A (es) * 2020-04-30 2023-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopirimidinas como moduladores de il-17.
CN114591137B (zh) * 2022-05-10 2022-09-09 上海赛默罗生物科技有限公司 螺桨烷类衍生物的合成方法
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014086894A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Glaxo Group Limited Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
WO2015015378A2 (en) * 2013-08-02 2015-02-05 Pfizer Inc. Rorc2 inhibitors and methods of use thereof
WO2015083130A1 (en) * 2013-12-06 2015-06-11 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused pyridine and pyrimidine derivatives as ror gamma modulators

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9706969A (es) 1995-03-20 1997-11-29 Lilly Co Eli 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1h-indoles y 3-(piperidin-4-il)-1h-indoles sustituidos en la posicion 5: agonistas del 5-ht1f novedosos.
AU4074897A (en) 1996-09-18 1998-04-14 Eli Lilly And Company A method for the prevention of migraine
ZA979961B (en) * 1996-11-15 1999-05-05 Lilly Co Eli 5-HT1F agonists
ZA98376B (en) 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6635633B2 (en) 2000-08-14 2003-10-21 Ortho-Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
ES2187300B1 (es) 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2201899B1 (es) 2002-04-01 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
US20050245540A1 (en) 2003-12-09 2005-11-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New methods
PL1883451T3 (pl) 2005-04-13 2011-05-31 Neuraxon Inc Podstawione związki indolowe mające aktywność hamowania NOS
EP1911759A4 (en) 2005-07-22 2010-07-21 Shionogi & Co AZAINDOL DERIVATIVE ANTAGONISTIC EFFECT ON PGD2 RECEPTOR
ZA200809659B (en) 2006-04-13 2010-03-31 Neuraxon Inc 1,5 and 3,6-substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
EP2049516A2 (en) 2006-07-14 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
CL2009000447A1 (es) * 2008-02-29 2010-01-04 Array Biopharma Inc Y Genentech Inc Compuestos derivados de (1h-pirrolo{2,3-b}piridin-5-il)-sulfonamido-benzamida sustituida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del cancer, a travez de la inhibicion de raf.
CA2735286C (en) 2008-09-01 2017-12-05 Merck Patent Gmbh Fused pyrrolidino-cyclopropane derivatives as selective 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2445495A1 (en) 2009-06-25 2012-05-02 Bioversys AG Composition for treatment of tuberculosis
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
AR087072A1 (es) 2011-07-08 2014-02-12 Syngenta Participations Ag Procesos para la preparacion de tietanamina
EP2738170B1 (en) * 2011-07-29 2017-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
UA117913C2 (uk) 2012-05-31 2018-10-25 Фінекс Фармас'Ютікалс Аг КАРБОКСАМІД- АБО СУЛЬФОНАМІДЗАМІЩЕНІ ТІАЗОЛИ ТА СПОРІДНЕНІ ПОХІДНІ ЯК МОДУЛЯТОРИ ОРФАНОВОГО ЯДЕРНОГО РЕЦЕПТОРА RORγ
AU2013301452B2 (en) 2012-08-10 2017-06-01 Janssen Sciences Ireland Uc New antibacterial compounds
WO2014026328A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2013171729A2 (en) 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
MA40759A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014086894A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Glaxo Group Limited Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
WO2015015378A2 (en) * 2013-08-02 2015-02-05 Pfizer Inc. Rorc2 inhibitors and methods of use thereof
WO2015083130A1 (en) * 2013-12-06 2015-06-11 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused pyridine and pyrimidine derivatives as ror gamma modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US9670201B2 (en) 2017-06-06
BR122017023934A2 (pt) 2019-09-10
TW201623304A (zh) 2016-07-01
EA201790356A1 (ru) 2017-09-29
JP6224870B2 (ja) 2017-11-01
CA2905407A1 (en) 2016-03-26
TN2017000074A1 (en) 2018-07-04
US20160090381A1 (en) 2016-03-31
CU20170018A7 (es) 2017-07-04
MA40759A (fr) 2017-08-01
ZA201706119B (en) 2019-12-18
NZ729252A (en) 2018-09-28
CN106715416A (zh) 2017-05-24
AU2015323380B2 (en) 2018-03-01
CR20170108A (es) 2017-07-17
CU24407B1 (es) 2019-05-03
BR112017005209A2 (pt) 2017-12-12
UA119569C2 (uk) 2019-07-10
US20190387710A1 (en) 2019-12-26
ZA201701292B (en) 2018-05-30
US20170233390A1 (en) 2017-08-17
NI201700031A (es) 2017-05-02
US10426135B2 (en) 2019-10-01
KR20170044719A (ko) 2017-04-25
EP3197882A1 (en) 2017-08-02
CN106715416B (zh) 2019-07-23
UY36322A (es) 2016-04-29
SV2017005395A (es) 2017-07-10
JP2017532319A (ja) 2017-11-02
MD20170027A2 (ru) 2017-08-31
US9920054B2 (en) 2018-03-20
DOP2017000087A (es) 2017-05-15
IL250675A0 (en) 2017-04-30
US10227346B2 (en) 2019-03-12
GT201700063A (es) 2018-10-19
US20180170928A1 (en) 2018-06-21
PE20170703A1 (es) 2017-06-03
KR101933328B1 (ko) 2018-12-27
CO2017002427A2 (es) 2017-07-28
AP2017009800A0 (en) 2017-03-31
AU2015323380A1 (en) 2017-03-16
AU2018201317A1 (en) 2018-03-15
PH12017500494A1 (en) 2017-08-30
WO2016046755A1 (en) 2016-03-31
MX2017003956A (es) 2017-06-20
US20190150401A1 (en) 2019-05-23
SG11201701329QA (en) 2017-04-27
CL2017000716A1 (es) 2017-12-15
GEP20186927B (en) 2018-11-12
TWI583685B (zh) 2017-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10426135B2 (en) Methyl- and trifluromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof
KR20190092560A (ko) Jak 패밀리의 키나제의 억제제로서의 이미다조피롤로피리딘
US20170044171A1 (en) Compounds for preparing pyrrole six-membered heteroaryl ring derivative
EA032754B1 (ru) Аминогетероарил бензамиды в качестве ингибиторов киназы
JP2019518726A (ja) アルギナーゼ阻害剤およびそれらの治療適用
JP6989729B2 (ja) Ｃｃｒ６阻害薬として有用なｎ−置換ジオキソシクロブテニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピコリンアミド
US10287272B2 (en) Substituted indazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
KR20200070297A (ko) Rip1 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 이환형 화합물
US10336748B2 (en) Methyoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof
TWI821169B (zh) 免疫蛋白酶體抑制劑
EP3368516B1 (en) SUBSTITUTED BICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
US20240109868A1 (en) Ep300/cbp modulator, preparation method therefor and use thereof
OA18254A (en) Methyl-and trifluoromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU