EA030635B1 - Метил- и трифторметилзамещенные пирролопиридиновые модуляторы rorc2 и способы их применения - Google Patents
Метил- и трифторметилзамещенные пирролопиридиновые модуляторы rorc2 и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA030635B1 EA030635B1 EA201790356A EA201790356A EA030635B1 EA 030635 B1 EA030635 B1 EA 030635B1 EA 201790356 A EA201790356 A EA 201790356A EA 201790356 A EA201790356 A EA 201790356A EA 030635 B1 EA030635 B1 EA 030635B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyrrolo
- compounds
- mmol
- compound
- nmr
- Prior art date
Links
- -1 trifluoromethyl-substituted pyrrolopyridine Chemical class 0.000 title claims abstract description 163
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 132
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 claims abstract 2
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 505
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 233
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 abstract description 20
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 108091008773 RAR-related orphan receptors γ Proteins 0.000 abstract 1
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 438
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 265
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 171
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 170
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 113
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 77
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 58
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 57
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 55
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 50
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 34
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 34
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 13
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- RPESZQVUWMFBEO-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RPESZQVUWMFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 8
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 8
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 7
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 7
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYGLXGHUDBKZKX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].ClCC1=CC=CC=[NH+]1 UYGLXGHUDBKZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N)=O MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQOGDQIDOONUSK-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(F)(F)F DQOGDQIDOONUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVHOYXTVEGMNSG-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC(C(O)=O)=C1 AVHOYXTVEGMNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTVJUKJQQFXRQC-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCN(C(O)=O)CC1 YTVJUKJQQFXRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 5,5-dimethyl-N-[(3S)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-1,4,7,8-tetrahydrooxepino[4,5-c]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC2=C(NN=C2C(=O)N[C@@H]2C(N(C3=C(OC2)C=CC=C3)C)=O)CCO1)C FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NRQDSHJZUGMYST-UHFFFAOYSA-N CN1C=C(C=2C1=NC=C(C=2C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])C=1CCN(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CN1C=C(C=2C1=NC=C(C=2C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])C=1CCN(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C NRQDSHJZUGMYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFRXVIHQZKOYPZ-UHFFFAOYSA-N CN1C=C(C=2C1=NC=C(C=2C)[N+](=O)[O-])C=1CC(N(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)(C)C Chemical compound CN1C=C(C=2C1=NC=C(C=2C)[N+](=O)[O-])C=1CC(N(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)(C)C YFRXVIHQZKOYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 3
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- GXKBWSKZZAVUQN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methyl-4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC=C1OS(=O)(=O)C(F)(F)F GXKBWSKZZAVUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHHNORSBROLQZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6,6-dimethyl-4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-2,5-dihydropyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CC1(C)C XTHHNORSBROLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLNAMUJRIZIXHF-CLFYSBASSA-N (z)-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(/C)=C\C1=CC=CC=C1 LLNAMUJRIZIXHF-CLFYSBASSA-N 0.000 description 2
- OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXUMFNBFVORNQL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bicyclo[1.1.1]pentanyl)acetic acid Chemical compound C1C2CC1(CC(=O)O)C2 ZXUMFNBFVORNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJFHWJPAKXBAA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-iodo-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical class FC(F)(F)C1=CC=NC(Cl)=C1I UMJFHWJPAKXBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCDAOVIVXGHHHU-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-one Chemical compound O=C1C(C2)CCC1CN2CC1=CC=CC=C1 DCDAOVIVXGHHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUDKHYCQERSGGC-UHFFFAOYSA-N 4-azaspiro[2.5]octan-7-one Chemical compound C1C(=O)CCNC11CC1 RUDKHYCQERSGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1C=CN2 HNTZVGMWXCFCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- NVRWWVIYCWQGQH-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C(F)(F)F)C=CC=1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C(F)(F)F)C=CC=1 NVRWWVIYCWQGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZCZSDHWBLWALB-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)C=CC=1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)C=CC=1 PZCZSDHWBLWALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCOOHKBCEHPMQD-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC1(CC1)NCCC(=O)OCC)=O Chemical compound C(C)OC(CC1(CC1)NCCC(=O)OCC)=O SCOOHKBCEHPMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNZLWVRKVYULSO-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(=O)N1CC=C(CC1)C1=CN(C2=NC=C(C(=C21)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])C Chemical compound C1(CCCC1)C(=O)N1CC=C(CC1)C1=CN(C2=NC=C(C(=C21)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])C QNZLWVRKVYULSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKPANIKBOKOCGY-UHFFFAOYSA-N C12NCC(C(C1)C1=CN(C3=NC=C(C(=C31)C)NC(C1=CC(=CC=C1)C#N)=O)C)CC2 Chemical compound C12NCC(C(C1)C1=CN(C3=NC=C(C(=C31)C)NC(C1=CC(=CC=C1)C#N)=O)C)CC2 SKPANIKBOKOCGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- UDMGZNPWZGFLTM-UHFFFAOYSA-N CN1C=C(C=2C1=NC=C(C=2C)[N+](=O)[O-])C=1CCN(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CN1C=C(C=2C1=NC=C(C=2C)[N+](=O)[O-])C=1CCN(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C UDMGZNPWZGFLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCYDFVRFGUFQRM-LBPRGKRZSA-N CN1C=C(C=2C1=NC=C(C=2C)[N+](=O)[O-])C=1C[C@@H](N(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound CN1C=C(C=2C1=NC=C(C=2C)[N+](=O)[O-])C=1C[C@@H](N(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)C LCYDFVRFGUFQRM-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- JXESNLAESXBYJC-UHFFFAOYSA-N COC=C1C2CN(CC1CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COC=C1C2CN(CC1CC2)C(=O)OC(C)(C)C JXESNLAESXBYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOCLPYYEJBJRBF-UHFFFAOYSA-N Cc1c(N)cnc2n(C)cc(C3CCN(C(O)=O)C(C)(C)C3)c12 Chemical compound Cc1c(N)cnc2n(C)cc(C3CCN(C(O)=O)C(C)(C)C3)c12 FOCLPYYEJBJRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010015278 Erythrodermic psoriasis Diseases 0.000 description 2
- ZFEABDUNSVFUDR-UHFFFAOYSA-N FC(S(=O)(=O)OC1=CCN(C2(CC2)C1)C(=O)OC(C)(C)C)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=CCN(C2(CC2)C1)C(=O)OC(C)(C)C)(F)F ZFEABDUNSVFUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSNEDUPAULBHI-UHFFFAOYSA-N FC(S(=O)(=O)OC=1C2CN(C(C=1)CC2)C(=O)OC(C)(C)C)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC=1C2CN(C(C=1)CC2)C(=O)OC(C)(C)C)(F)F AOSNEDUPAULBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- TWIODOTXBVAMRF-UHFFFAOYSA-N IC1=CN(C2=NC=C(C(=C21)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])C Chemical compound IC1=CN(C2=NC=C(C(=C21)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])C TWIODOTXBVAMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJTZXVUIVJPJMQ-UHFFFAOYSA-N IC1=CN(C2=NC=C(C(=C21)C)[N+](=O)[O-])C Chemical compound IC1=CN(C2=NC=C(C(=C21)C)[N+](=O)[O-])C CJTZXVUIVJPJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 2
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQOMZULMUAEYAN-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1C2CN(C(C1)CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C Chemical compound NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1C2CN(C(C1)CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C FQOMZULMUAEYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGJAVBXMFJOCHZ-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1CC(N(CC1)C(=O)C1CCCC1)(C)C)C)C Chemical compound NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1CC(N(CC1)C(=O)C1CCCC1)(C)C)C)C WGJAVBXMFJOCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZCFLCKBUYVXJV-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1CCN(C2(CC2)C1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C Chemical compound NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1CCN(C2(CC2)C1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C BZCFLCKBUYVXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYVXWFSPXSDBGR-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1CCN(CC1)C(=O)C1CCCC1)C)C(F)(F)F Chemical compound NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1CCN(CC1)C(=O)C1CCCC1)C)C(F)(F)F HYVXWFSPXSDBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFQLNLCPBRJDQB-UHFFFAOYSA-N O=C1C(CNC2(CC2)C1)C(=O)OCC Chemical compound O=C1C(CNC2(CC2)C1)C(=O)OCC IFQLNLCPBRJDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWIUTXWETZABNE-UHFFFAOYSA-N O=C1CCN(C2(CC2)C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound O=C1CCN(C2(CC2)C1)C(=O)OC(C)(C)C HWIUTXWETZABNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 241000927721 Tritia Species 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 206010018797 guttate psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ANGUVSHAERXGRN-LAUBAEHRSA-N tert-butyl (3R,4R)-4-[5-[(3-cyanobenzoyl)amino]-1,4-dimethylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-3-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3[C@H]2[C@H](CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)C)C=CC=1 ANGUVSHAERXGRN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- VWSBNWIPICCWAM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O VWSBNWIPICCWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIXQEMOUUOKOLL-JGVFFNPUSA-N (1r,2s)-2-propan-2-ylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)[C@@H]1CCC[C@H]1C(O)=O QIXQEMOUUOKOLL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- JESWDXIHOJGWBP-DSYKOEDSSA-N (1r,3r,4s)-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@]2([H])[C@H](C(O)=O)C[C@@]1([H])C2 JESWDXIHOJGWBP-DSYKOEDSSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- ILBXYVICWFMUPR-YFKPBYRVSA-N (2r)-2,3,3-trimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C(C)(C)C ILBXYVICWFMUPR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VUAFHZCUKUDDBC-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-[(2-methyl-2-sulfanylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(S)C(=O)N[C@H](CS)C(O)=O VUAFHZCUKUDDBC-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- YBUPWRYTXGAWJX-YFKPBYRVSA-N (4r)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)[C@@H]1COC(=O)N1 YBUPWRYTXGAWJX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JXNPEDYJTDQORS-HZJYTTRNSA-N (9Z,12Z)-octadecadien-1-ol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCO JXNPEDYJTDQORS-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N (9Z,12Z,15Z)-octadecatrien-1-ol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCO IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- JYDNQSLNPKOEII-BZSWNNBUSA-N (z)-hexadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O JYDNQSLNPKOEII-BZSWNNBUSA-N 0.000 description 1
- YZAZXIUFBCPZGB-QZOPMXJLSA-N (z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O YZAZXIUFBCPZGB-QZOPMXJLSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCRVZCIUKQNOIS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane Chemical compound ClCC1(CCl)CC1(Br)Br RCRVZCIUKQNOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RRCMQJMECDAXOU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethyl-5-nitropyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1C=CN2C RRCMQJMECDAXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCIAHSBXLGYHY-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-methyl-5-nitropyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=2C(C)=C([N+]([O-])=O)C=NC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FPCIAHSBXLGYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HTHNKTURLAGPMU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCCCN1C(O)=O HTHNKTURLAGPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFYPGZDXUPKNK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2NCCC2=C1 ZFFYPGZDXUPKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POOWCLGOOIOSRY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CC=CC(N1C(=O)O)C POOWCLGOOIOSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCC1 NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IALGRRFZGRXFKT-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CC1 IALGRRFZGRXFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDUMDNFZGQAOJB-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CCCC1C(O)=O YDUMDNFZGQAOJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWXRWNDOEKHFTL-UHFFFAOYSA-N 2-propylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)CCC HWXRWNDOEKHFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDVLUJUXSWZYQA-UHFFFAOYSA-N 3,3,4-trimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C(C)(C)CC(O)=O HDVLUJUXSWZYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTZHDJMZVQTSBJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#N OTZHDJMZVQTSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFNCNHQNILLJN-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC(C(Cl)=O)=C1 XUFNCNHQNILLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=N1 PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHGYPNRADCIKG-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound IC1=CC=NC2=C1C=CN2 PCHGYPNRADCIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEBIZMQVCXHCGN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound CC1=CC=NC2=C1C=CN2 KEBIZMQVCXHCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SELLQELQMGEERR-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical class CN1C=CC=C2N=CC=C12 SELLQELQMGEERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBUPWRYTXGAWJX-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)C1COC(=O)N1 YBUPWRYTXGAWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 229940118147 APRIL inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N Actarit Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124225 Adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 241001251200 Agelas Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123031 Beta adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- HKQKTEOUJHZOOL-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)C(F)(F)F)C=CC=1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3C2C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)C(F)(F)F)C=CC=1 HKQKTEOUJHZOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUVPWSHXEYJESK-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3C2CCN(C3(CC3)C2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)C=CC=1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3C2CCN(C3(CC3)C2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)C=CC=1 QUVPWSHXEYJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQGZVXXKFLQYSQ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3C2CCNC3(CC3)C2)C)C)C=CC=1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3C2CCNC3(CC3)C2)C)C)C=CC=1 NQGZVXXKFLQYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJTPDUDMNVOEER-FXAWDEMLSA-N C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3[C@H]2C[C@@H](N(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)C)C=CC=1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3[C@H]2C[C@@H](N(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)C)C=CC=1 NJTPDUDMNVOEER-FXAWDEMLSA-N 0.000 description 1
- KNSGVAJCPQMUPR-QFBILLFUSA-N C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3[C@H]2[C@H](CN(CC2)C(C(C)C)=O)C)C)C(F)(F)F)C=CC=1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3[C@H]2[C@H](CN(CC2)C(C(C)C)=O)C)C)C(F)(F)F)C=CC=1 KNSGVAJCPQMUPR-QFBILLFUSA-N 0.000 description 1
- XVEIGUQEXNENQF-UHFFFAOYSA-N C(CCCCC=C/CC=CCC=CCCCCC)(=O)O.C(CCCCC=C/CC=C/CC=C/CCCCC)(=O)O Chemical compound C(CCCCC=C/CC=CCC=CCCCCC)(=O)O.C(CCCCC=C/CC=C/CC=C/CCCCC)(=O)O XVEIGUQEXNENQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VATZOCCQGBGVLO-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(=O)N1C(CC(=CC1)C1=CN(C2=NC=C(C(=C21)C)[N+](=O)[O-])C)(C)C Chemical compound C1(CCCC1)C(=O)N1C(CC(=CC1)C1=CN(C2=NC=C(C(=C21)C)[N+](=O)[O-])C)(C)C VATZOCCQGBGVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWLWLNRFCBJYIH-OZAVNUTGSA-N C12(CC(C1)C2)[C@H](C(=O)N1C(OC[C@H]1C(C)C)=O)C Chemical compound C12(CC(C1)C2)[C@H](C(=O)N1C(OC[C@H]1C(C)C)=O)C UWLWLNRFCBJYIH-OZAVNUTGSA-N 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- XMFRRLVYINEKLN-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)N1CCC(=CC1)C1=CN(C2=NC=C(C(=C21)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])C)C Chemical compound CC(C(=O)N1CCC(=CC1)C1=CN(C2=NC=C(C(=C21)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])C)C XMFRRLVYINEKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKWMCBKVIBZJKX-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(=CCN1C(=O)OC(C)(C)C)C1=CN(C2=NC=C(C(=C21)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])C)C Chemical compound CC1(CC(=CCN1C(=O)OC(C)(C)C)C1=CN(C2=NC=C(C(=C21)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])C)C UKWMCBKVIBZJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOETYQNCMMYHOR-UHFFFAOYSA-N CC1CN(CC=C1C1=CN(C2=NC=C(C(=C21)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])C)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC1CN(CC=C1C1=CN(C2=NC=C(C(=C21)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])C)C(=O)OC(C)(C)C SOETYQNCMMYHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBVCLIXTTJVBDN-UHFFFAOYSA-N CN1C=C(C=2C1=NC=C(C=2C)[N+](=O)[O-])C1=CCN(C2(CC2)C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CN1C=C(C=2C1=NC=C(C=2C)[N+](=O)[O-])C1=CCN(C2(CC2)C1)C(=O)OC(C)(C)C YBVCLIXTTJVBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSQSVADLYJENGS-UHFFFAOYSA-N CN1C=C(C=2C1=NC=C(C=2C)[N+](=O)[O-])C=1C(CN(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound CN1C=C(C=2C1=NC=C(C=2C)[N+](=O)[O-])C=1C(CN(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C)C KSQSVADLYJENGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKRXVTYVVRSOF-UHFFFAOYSA-N CN1C=C(C=2C1=NC=C(C=2C)[N+](=O)[O-])C=1C2CN(C(C=1)CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CN1C=C(C=2C1=NC=C(C=2C)[N+](=O)[O-])C=1C2CN(C(C=1)CC2)C(=O)OC(C)(C)C BSKRXVTYVVRSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLHDHHNHLNTTLN-UXCHGGSFSA-N COc1ccc(cc1C#N)C(=O)Nc1cnc2n(C)cc(C3[C@H]4CC[C@@H]3CN(C4)C(=O)C3CCCC3)c2c1C Chemical compound COc1ccc(cc1C#N)C(=O)Nc1cnc2n(C)cc(C3[C@H]4CC[C@@H]3CN(C4)C(=O)C3CCCC3)c2c1C MLHDHHNHLNTTLN-UXCHGGSFSA-N 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000005361 D2 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 101000651232 Dictyostelium discoideum Dual specificity protein kinase splB Proteins 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000588302 Homo sapiens Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- PZONLDZMIGFQCL-UHFFFAOYSA-N IC1=C2C(=NC=C1[N+](=O)[O-])N(C=C2)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound IC1=C2C(=NC=C1[N+](=O)[O-])N(C=C2)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PZONLDZMIGFQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124790 IL-6 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021854 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 101710205525 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- LTGPFZWZZNUIIK-LURJTMIESA-N Lysol Chemical compound NCCCC[C@H](N)CO LTGPFZWZZNUIIK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIYJORNOPWMGEW-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1C(CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)C(F)(F)F Chemical compound NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1C(CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)C(F)(F)F MIYJORNOPWMGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKXFATIYUPUZGG-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1CC(N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)(C)C)C)C Chemical compound NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1CC(N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)(C)C)C)C DKXFATIYUPUZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGHZBADGKRXEPL-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C(F)(F)F Chemical compound NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C(F)(F)F FGHZBADGKRXEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFSCBPRZSNLBCA-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1CCN(CC1)C(C(C)C)=O)C)C(F)(F)F Chemical compound NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2C1CCN(CC1)C(C(C)C)=O)C)C(F)(F)F NFSCBPRZSNLBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOXMKBRJRWNHP-GXTWGEPZSA-N NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2[C@H]1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)C Chemical compound NC=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2[C@H]1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)C HKOXMKBRJRWNHP-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031701 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Human genes 0.000 description 1
- XSUXDJHVNPNNFJ-UHFFFAOYSA-N OBOC=C Chemical compound OBOC=C XSUXDJHVNPNNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKUGVPHQFPEBP-UHFFFAOYSA-N OC(C[N+](=O)[O-])C1C2CN(CC1CC2)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound OC(C[N+](=O)[O-])C1C2CN(CC1CC2)C(=O)OC(C)(C)C JBKUGVPHQFPEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000012570 Opti-MEM I medium Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000984 Sauvagesia erecta Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241000872198 Serjania polyphylla Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- MZOYMQRKTJRHGJ-UHFFFAOYSA-N THTC Chemical compound OC(=O)C1CCCS1 MZOYMQRKTJRHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M Vaccenic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC([O-])=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 208000034705 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- OGZTURDJXZELSY-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=C2C(=NC=1)N(C=C2)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C(F)(F)F OGZTURDJXZELSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229950003218 actarit Drugs 0.000 description 1
- 208000024340 acute graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000025368 adrenal gland disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229940009100 aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- XJHSMFDIQHVMCY-UHFFFAOYSA-M aurothiomalic acid Chemical compound OC(=O)CC(S[Au])C(O)=O XJHSMFDIQHVMCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XIWFQDBQMCDYJT-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tridecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 XIWFQDBQMCDYJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 150000001607 bioavailable molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004272 bucillamine Drugs 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-N cis-vaccenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 206010014910 enthesopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000036566 epidermal hyperplasia Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N ethenyl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=C VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWMJRMPOKXSHHI-UHFFFAOYSA-N ethenylboron Chemical class [B]C=C RWMJRMPOKXSHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N ethenylboronic acid Chemical class OB(O)C=C YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CINXGNHRKLMYRK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclopropylideneacetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CC1 CINXGNHRKLMYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N ethynyl Chemical compound C#[C] XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N fingolimod hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNWWAWKDVFVJRG-UHFFFAOYSA-N hydron;6-hydroxy-1h-pyridin-2-one;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC(=O)N1 HNWWAWKDVFVJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000024949 interleukin-17 production Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXNPEDYJTDQORS-UHFFFAOYSA-N linoleyl alcohol Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCCO JXNPEDYJTDQORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- UGDPYGKWIHHBMB-UHFFFAOYSA-N lobenzarit Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O UGDPYGKWIHHBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005662 lobenzarit Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- YKFLJYAKACCWMH-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCCCC1 YKFLJYAKACCWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N miroprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006616 miroprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 101150113864 pat gene Proteins 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002678 retinoid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMMHVFSLJYZKE-BDAKNGLRSA-N tert-butyl (2s,5r)-2,5-dimethyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CC(=O)[C@H](C)CN1C(=O)OC(C)(C)C AFMMHVFSLJYZKE-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- GZJYTHFEZYDRHN-OAQYLSRUSA-N tert-butyl (4R)-4-[5-[(3-cyanobenzoyl)amino]-1,4-dimethylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,2-dimethylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=O)NC=2C(=C3C(=NC=2)N(C=C3[C@H]2CC(N(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)(C)C)C)C)C=CC=1 GZJYTHFEZYDRHN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- DFWLCLMWDGTEHR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2-dimethyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1(C)C DFWLCLMWDGTEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUKQEIHIPOHGHN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate Chemical compound C1CC2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1C(=O)C2 AUKQEIHIPOHGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYOSJOPYYCEBBE-VOTSOKGWSA-N tert-butyl 8-[(E)-2-nitroethenyl]-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])/C=C/C1C2CN(CC1CC2)C(=O)OC(C)(C)C KYOSJOPYYCEBBE-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ZORCNALJSKPJDE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 8-oxo-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CCC1C2=O ZORCNALJSKPJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical class CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGPVYHSXZFOSRL-UHFFFAOYSA-N tetramethylazanium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.C[N+](C)(C)C QGPVYHSXZFOSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012090 tissue culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000006692 trifluoromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K5/00—Feeding devices for stock or game ; Feeding wagons; Feeding stacks
- A01K5/01—Feed troughs; Feed pails
- A01K5/0114—Pet food dispensers; Pet food trays
- A01K5/0121—Disposable pet feeders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K7/00—Watering equipment for stock or game
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/40—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for carnivorous animals, e.g. cats or dogs
- A23K50/48—Moist feed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D1/00—Containers having bodies formed in one piece, e.g. by casting metallic material, by moulding plastics, by blowing vitreous material, by throwing ceramic material, by moulding pulped fibrous material, by deep-drawing operations performed on sheet material
- B65D1/34—Trays or like shallow containers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D1/00—Containers having bodies formed in one piece, e.g. by casting metallic material, by moulding plastics, by blowing vitreous material, by throwing ceramic material, by moulding pulped fibrous material, by deep-drawing operations performed on sheet material
- B65D1/34—Trays or like shallow containers
- B65D1/36—Trays or like shallow containers with moulded compartments or partitions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D25/00—Details of other kinds or types of rigid or semi-rigid containers
- B65D25/02—Internal fittings
- B65D25/04—Partitions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D25/00—Details of other kinds or types of rigid or semi-rigid containers
- B65D25/14—Linings or internal coatings
- B65D25/18—Linings or internal coatings spaced appreciably from container wall
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D77/00—Packages formed by enclosing articles or materials in preformed containers, e.g. boxes, cartons, sacks or bags
- B65D77/10—Container closures formed after filling
- B65D77/20—Container closures formed after filling by applying separate lids or covers, i.e. flexible membrane or foil-like covers
- B65D77/2024—Container closures formed after filling by applying separate lids or covers, i.e. flexible membrane or foil-like covers the cover being welded or adhered to the container
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D2577/00—Packages formed by enclosing articles or materials in preformed containers, e.g. boxes, cartons, sacks, bags
- B65D2577/10—Container closures formed after filling
- B65D2577/20—Container closures formed after filling by applying separate lids or covers
- B65D2577/2041—Pull tabs
- B65D2577/205—Pull tabs integral with the closure
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D85/00—Containers, packaging elements or packages, specially adapted for particular articles or materials
- B65D85/70—Containers, packaging elements or packages, specially adapted for particular articles or materials for materials not otherwise provided for
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Birds (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Transplantation (AREA)
Abstract
Согласно изобретению предложены метил- и трифторметилзамещенные пирролопиридины формулы Iгде значения радикалов такие, как указано в формуле изобретения, фармацевтические композиции на их основе, способы модулирования активности RORγ (родственные ретиноидным рецепторам орфанные рецепторы) и/или уменьшения количества IL-17 (интерлейкин-17) у субъекта и способы лечения различных медицинских расстройств такими пирролопиридинами и фармацевтическими композициями на их основе.
Description
изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где Y представляет собой -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где Y представляет собой -CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R1 представляет собой -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R1 представляет собой -СН2СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- W б - НОЧг - нений, где W представляет собой ? к , возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
или пятью группами -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где W представляет собой ? R > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
или пятью группами -CH3; и R1 представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 14 030635
нений, где W представляет собой ’ R“ , возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
или пятью группами -CH3; R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой -CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедиб ΗνΕ/Ά*
нений, где W представляет собой ’ возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
или пятью группами -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедий W б - кж й .
нений, где W представляет собой > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -CH3; и R1 представляет собой -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где W представляет собой ? R > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -СН3; R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой -CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедиНМ
возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
нений, где W представляет собой или пятью группами -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединзх,
нений, где W представляет собой ' 1' , возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -CH3; и R1 представляет собой -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где W представляет собой " > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -CH3; R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой -CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедий W б й й й нений, где W представляет собой > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- w б.К5Н . .
нений, где W представляет собой > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
или пятью группами -CH3; и R1 представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедий W бй KSMR2 й „
нений, где W представляет собой > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -CH3; R1 представляет собой -CH3; и Y представляет собой -CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди’ возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьнений, где W представляет собой мя или пятью группами -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди, I.....''
нений, где W представляет собой > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -CH3; и R1 представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди2
нений, где W представляет собой ? R > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
или пятью группами -СН3; R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой -CF3.
- 15 030635
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой ' ' > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя
или пятью группами -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой ' " > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -СН3; и R1 представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой ' ‘' > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -СН3; R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой ' ' > возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -СН3; R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой -CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедий W б й НОД
нений, где W представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедиД^д ,
> и R представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедиЬОд ,
нений, где W представляет собой > R представляет собой -СН3; и Y представляет собой
-CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где W представляет собой ?
нений, где W представляет собой ?
R > замещенный одной группой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой ? к\ и R1 представляет собой -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой ? к ; R1 представляет собой -CH3; и Y представляет собой
-CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 16 030635
нений, где W представляет собой ' ’ и R1 представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой r ’ R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой ' к ( и R1 представляет собой -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой r R1 представляет собой -CH3; и Y представляет собой
-CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедикх
нений, где W представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедикх
- ? '-' R
нений, где W представляет собой ? К ; и R1 представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедикх
R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой нений, где W представляет собой CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где W представляет собой ?
НУх°.
R > замещенный двумя группами -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой г 'Х и R1 представляет собой -CH3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где W представляет собой -CH3.
R1 представляет собой -CH3; и Y представляет собой
- 17 030635
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой е R1 представляет собой -CH3; и Y представляет собой CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой г и R1 представляет собой -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой r R1 представляет собой -CH3; и Y представляет собой
-СНз.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где W представляет собой г R1 представляет собой -СН3; и Y представляет собой
-CF3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой незамещенный фенил.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CH3, -CH2CH3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CH3, -CH2CH3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный группой -CN и возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой фенил, замещенный -Cl и возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3,
- 18 030635
-SCH3, -OCH2CH3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой J > возможно замещенный одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CH3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой > замещенный одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 19 030635
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 20 030635
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где X представляет собой оснз .
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой (Сl-C6)алкил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (Сl-Cз)алкила, (Сl-Cз)галогеналкила и (Cз-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой незамещенный (Сl-C6)алкил. В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой незамещенный разветвленный (Сl-C6)алкил.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой (Сl-Cз)алкил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (Cl-Cз)алкила, (Cl-Cз)галогеналкила и (Cз-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой метил, возможно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (Cl-Cз)алкила, (Cl-Cз)галогеналкила и (Cз-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой этил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (СгС^алкила, (Cl-Cз)галогеналкила и (Cз-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой н-пропил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (С1-С3)алкила, (С1-С3)галогеналкила и (С3-Сю)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой изопропил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -С1, -Br, -ОН, (С1-С3)алкила, (С1-С3)галогеналкила и (С3-С10)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой метил, замещенный (С3-С6)циклоалкилом.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединении, где R2 представляет собой этил, замещенный группой ^F3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой этил, замещенный группами -ОН и ^F3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой этил, замещенный циклоалкилом.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 21 030635
нений, где R2 представляет собой (С3-Сю)циклоалкил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой незамещенный (C3-Clo)циклоалкил.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой циклопропил, возможно замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой циклобутил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой циклопентил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой циклогексил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой циклогептил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой циклооктил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой фенил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой фенил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН и -СН3.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой инданил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой незамещенный инданил.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой тетрагидротиофенил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой незамещенный тетрагидротиофенил.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой тиетанил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-^алкила, (Cl-C3)галогеналкила и (C3-Clo)циклоалкила.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой незамещенный тиетанил.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой
- 22 030635
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 23 030635
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди2 ЛЛ
нений, где R2 представляет собой 3
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 24 030635
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди2 ΛΖϊ
нений, где R представляет собой *
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой 3
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой
АО
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедий R 6. АО
нений, где R представляет собой ·
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди/А
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соедиЛ
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
нений, где R2 представляет собой
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди- 25 030635
нений, где R2 представляет собой 3
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соединений, где R2 представляет собой ?
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к любому из вышеупомянутых соеди-
,.лСН3
нений, где R2 представляет собой
Другое воплощение изобретения относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из соединений примеров 1-100, 109-113 и их фармацевтически приемлемых солей.
Терапевтические применения.
Подразумевается, что соединения формулы I обеспечивают терапевтическое действие субъектам, страдающим иммунным расстройством или воспалительным расстройством. Соответственно, в данном описании предложен способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из иммунного расстройства или воспалительного расстройства. Способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I субъекту, нуждающемуся в этом, для уменьшения интенсивности симптома данного расстройства, при этом соединения формулы I являются такими, как описано выше. В некоторых воплощениях способа соединением формулы I является соединение, определенное согласно одному из воплощений, описанных выше.
В некоторых воплощениях указанного способа данное расстройство представляет собой иммунное расстройство. В некоторых других воплощениях расстройство представляет собой воспалительное расстройство. В некоторых других воплощениях расстройство представляет собой аутоиммунное расстройство. В некоторых других воплощениях расстройство представляет собой ревматоидный артрит, псориаз, хроническую форму болезни трансплантат против хозяина, острую форму болезни трансплантат против хозяина, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, системную красную волчанку, целиакия-спру, идиопатическую тромбоцитопеническую тромботическую пурпуру, тяжелую миастению, синдром Шегрена, склеродермию, язвенный колит, астму или эпидермальную гиперплазию.
В некоторых других воплощениях указанного способа расстройство представляет собой воспаление хрящевой ткани, деградацию костной ткани, артрит, ювенильный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, олигоартикулярный ювенильный ревматоидный артрит, полиартикулярный ювенильный ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит с системным началом, ювенильный анкилозирующий спондилит, ювенильный энтеропатический артрит, ювенильный реактивный артрит, ювенильный синдром Рейтера, синдром серонегативной энтезопатии и артропатии (SEA), ювенильный дерматомиозит, ювенильный псориатический артрит, ювенильную склеродермию, ювенильную системную красную волчанку, ювенильный васкулит, олигоартикулярный ревматоидный артрит, полиартикулярный ревматоидный артрит, ревматоидный артрит с системным началом, анкилозирующий спондилит, энтеропатический артрит, реактивный артрит, синдром Рейтера, дерматомиозит, псориатический артрит, васкулит, миозит, полимиозит, остеоартрит, нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, артериит, ревматическую полимиалгию, саркоидоз, склероз, первичный склероз желчных путей, склерозирующий холангит, дерматит, атопический дерматит, атеросклероз, болезнь Стилла хроническую обструктивную болезнь легких, болезнь Гийена-Барре, сахарный диабет I типа, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, феномен Рейно, аутоиммунный гепатит, псориатическую эпидермальную гиперплазию, бляшковидный псориаз, каплевидный псориаз, обратный псориаз, пустулезный псориаз, эритродермический псориаз, гигантоклеточный артериит, неспиртовой стеатоз печени или иммунное расстройство, ассоциированное с активностью патогенных лимфоцитов или возникающее в связи с такой активностью.
В некоторых воплощениях способа псориаз представляет собой бляшковидный псориаз, каплевидный псориаз, обратный псориаз, пустулезный псориаз или эритродермический псориаз.
В некоторых других воплощениях расстройство представляет собой неинфекционный увеит, болезнь Бехчета или синдром Фогта-Коянаги-Харада.
В данном описании также предложено применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства. В некоторых воплощениях данное лекарственное средство предназначено для лечения расстройства, описанного в этой заявке.
- 26 030635
В данном описании также предложено применение соединения формулы I для лечения медицинского расстройства, такого как медицинское расстройство, описанное в данной заявке.
Кроме того, подразумевается, что соединения формулы I могут ингибировать активность RORy. Соответственно, также предложен способ ингибирования активности RORy. Способ включает подвергание RORy воздействию эффективного количества соединения формулы I с целью ингибирования указанного RORy, при этом соединение формулы I является таким, как описано выше. В некоторых воплощениях данного способа конкретными соединениями формулы I являются соединения, определенные согласно одному из воплощений, описанных в данной заявке.
Кроме того, подразумевается, что соединения формулы I могут уменьшать количество интерлейкина-17 (IL-17) у субъекта. IL-17 представляет собой цитокин, который воздействует на целый ряд биологических функций, включая индуцирование и опосредование провоспалительных реакций. Соответственно, предложен способ уменьшения количества IL-17 у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы I с целью уменьшения количества IL-17 у субъекта, при этом соединение формулы I является таким, как описано выше. В некоторых воплощениях данного способа конкретными соединениями формулы I являются соединения, определенные согласно одному из воплощений, описанных в данной заявке.
В некоторых воплощениях субъектом является человек. В некоторых воплощениях введение соединения уменьшает количество IL-17, продуцируемого Th-17 клетками, у субъекта. Изменение количества IL-17, продуцируемого, например, Th-17 клетками, можно измерить, используя методики, описанные в литературе, такие как анализ ELISA (иммуноферментный твердофазный анализ) или анализ с применением внутриклеточного окрашивания.
Кроме того, подразумевается, что соединения формулы I могут ингибировать синтез IL-17 у субъекта. Соответственно, предложен способ ингибирования синтеза IL-17 у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы I с целью ингибирования синтеза IL-17 у субъекта, при этом соединение формулы I является таким, как описано выше. В некоторых воплощениях данного способа конкретными соединениями формулы I являются соединения, определенные согласно одному из воплощений, описанных в данной заявке.
В приведенном выше описании изложены многочисленные воплощения, в которых применены определения для переменных, использованных в данном документе. В данной заявке конкретно предусматриваются все комбинации таких переменных.
Комбинированная терапия.
В данном описании также предложена комбинированная терапия. Например, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами для лечения медицинских расстройств, таких как медицинские расстройства, ассоциированные с несоответствующей активностью опосредованного IL-17 пути. Типичные дополнительные терапевтические агенты включают, например, (1) ингибитор TNF (фактор некроза опухоли)-а; (2) неселективный ингибитор циклооксигеназ СОХ-1/СОХ-2; (3) селективный ингибитор СОХ-2, такой как целекоксиб и рофекоксиб; (4) другие агенты для лечения воспалительного заболевания и аутоиммунного заболевания, в том числе, например, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, азатиоприн, пеницилламин, буцилламин, актарит, мизорибин, лобензарит, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауротиомалат, ауранофин, парентеральное золото, пероральное золото, циклофосфамид, лимфостат-В, ингибитор BAFF/APRIL (фактор активации В-клеток/лиганд, индуцирующий пролиферацию), CTLA4-Ig (слитый цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 с иммуноглобулином) или миметик CTLA-4-Ig; (5) ингибитор биосинтеза лейкотриенов, такой как ингибитор 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонист белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP); (6) антагонист рецепторов лейкотриенов D4 (LTD4); (7) ингибитор фосфодиэстеразы IV типа (PDE-IV), такой как циломиласт (арифло) или рофлумиласт; (8) антигистаминный антагонист гистаминового(Н1)-рецептора; (9) агонист od- и ос2-адренорецепторов; (10) антихолинергический агент; (11) агонист β-адренорецепторов; (12) миметик инсулиноподобного фактора роста I типа (IGF-1); (13) глюкокортикостероид; (14) ингибитор киназ, такой как ингибитор Янус-киназы (например, JAK 1, и/или JAK2, и/или JAK 3, и/или TYK2 (нерецепторная тирозиновая протеинкиназа 2)), MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа) р38, Syk (тирозинкиназа селезенки) или IKK2 (ингибитор №-кВ(нуклеарный фактор-кВ)киназы); (15) нацеленное на В-клетки биологическое средство, такое как ритуксимаб; (16) селективный костимулирующий модулятор, такой как абатацепт; (17) ингибитор интерлейкинов или ингибитор рецепторов интерлейкинов, такой как ингибитор IL-1 анакинра, ингибитор IL-6 тоцилизумаб и ингибитор IL12/IL-23 устекимумаб; (18) антитело к IL17, антитело к IL21 или антитело к IL22; (19) агонист рецептора 1 сфингозин-1-фосфата (S1P1)), такой как финголимод; (20) интерферон, такой как интерферон-бета 1; (21) ингибитор интегринов, такой как натализумаб; (22) ингибитор mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), такой как рапамицин, циклоспорин и такролимус; (23) нестероидный противовоспалительный агент (NSAID), такой как производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пра- 27 030635
нопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, аклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин), производные фенамовой кислоты (флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон); (24) активатор NRF2 (ядерный фактор (эритроидного происхождения) 2) пути, такой как производное фумаровой кислоты, BG-12; и (25) ингибитор хемокинов или хемокиновых рецепторов, такой как антагонист рецептора 9 семейства С-С (CCR9).
В некоторых воплощениях дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из кортикостероидов, витамина D3, антралина и ретиноидов. В некоторых воплощениях дополнительный терапевтический агент представляет собой кортикостероид. В некоторых воплощениях дополнительный терапевтический агент представляет собой витамин D3. В некоторых воплощениях дополнительный терапевтический агент представляет собой антралин. В некоторых воплощениях дополнительный терапевтический агент представляет собой ретиноид.
Количество соединений формулы I и дополнительного терапевтического агента и относительные временные интервалы введения могут быть выбраны с целью достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта. Например, при назначении комбинированной терапии пациенту, нуждающемуся в таком введении, терапевтические агенты в данной комбинации либо фармацевтическая(ие) композиция или композиции, содержащая(ие) терапевтические агенты, могут быть введены в любом порядке, как например, последовательно, параллельно, совместно, одновременно и тому подобное. Кроме того, например, соединение формулы I можно вводить в течение промежутка времени, в продолжение которого дополнительный(ые) терапевтический(ие) агент(ы) проявляет(ют) свой профилактический или терапевтический эффект, или наоборот.
Дозы и режим введения активных ингредиентов, используемых в комбинированной терапии, могут быть определены лечащим врачом. В некоторых воплощениях соединение формулы I и дополнительный(ые) терапевтический(ие) агент(ы) вводят в дозах, обычно применяемых в случае использования таких агентов в виде монотерапии для лечения данного расстройства. В других воплощениях соединение формулы I и дополнительный(ые) терапевтический(ие) агент(ы) вводят в более низких дозах, чем дозы, обычно применяемые в случае использования таких агентов в виде монотерапии для лечения данного расстройства. В некоторых воплощениях соединение формулы I и дополнительный(ые) терапевтический(ие) агент(ы) присутствуют в одной и той же композиции, которая подходит для перорального введения.
В некоторых воплощениях соединение формулы I и дополнительный(ые) терапевтический(ие) агент(ы) могут действовать аддитивно или синергически. Синергическая комбинация может допускать применение более низких дозировок одного или более агентов и/или менее частое введение одного или более агентов комбинированной терапии. Более низкая дозировка или менее частое введение одного или более агентов может снизить токсичность терапии без снижения эффективности данной терапии.
В данном описании также предложен набор, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы I, фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель и возможно по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, перечисленный выше.
Фармацевтические композиции и рассмотрение вариантов введения.
Обычно соединение по изобретению вводят в количестве, эффективном для лечения состояния, которое описано в данной заявке. Соединения по изобретению вводят любым подходящим путем в форме фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Терапевтически эффективные дозы соединений, необходимых для лечения прогрессирования медицинского расстройства, легко определяются специалистом обычной квалификации в данной области техники с использованием доклинических и клинических подходов, известных в области медицины. Термин "терапевтически эффективное количество", как он использован в данном описании, относится к такому количеству соединения, подлежащего введению, которое будет ослаблять до некоторой степени один или более симптомов подвергаемого лечению расстройства.
Термин "лечение", как он использован в данном описании и если не указано иное, означает реверсирование, облегчение, торможение развития или предупреждение расстройства или состояния, к которому применяется такой термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин "лечение", как он использован в данном описании и если не указано иное, также относится к акту лечения как "лечения", которое определено непосредственно выше. Термин "лечение" также включает в себя адъювантное и неоадъювантное лечение субъекта.
Как указано выше, согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более описанных выше соединений, в состав которых также входит один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель (вспомогательное вещество) и/или разбавитель. Фармацевтические композиции можно приготовить специально для
- 28 030635
введения в твердой или жидкой форме, в том числе композиции, адаптированные для следующего: (1) перорального введения, например жидкие пероральные лекарственные формы (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, например таблетки, предназначенные для трансбуккального, сублингвального и системного всасывания, болюсы, порошки, гранулы, пасты для применения под язык; (2) парентерального введения, например посредством подкожной, внутримышечной, внутривенной или эпидуральной инъекции в виде, например, стерильного раствора или суспензии либо композиции с длительным высвобождением; (3) местного применения, например в виде крема, мази или пластыря с регулируемым высвобождением или спрея, наносимого на кожу; (4) интравагинального или ректального введения, например в виде пессария, крема или пены; (5) сублингвального введения; (6) глазного введения; (7) трансдермального введения; или (8) назального введения.
Фраза "фармацевтически приемлемый" используется в данном описании в отношении таких соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или другого осложнения, в соответствии с разумным соотношением польза/риск.
В этих композициях также могут присутствовать увлажняющие агенты, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, способствующие высвобождению агенты, покрывающие агенты, подсластители, корригенты и отдушки, консерванты и антиоксиданты.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и тому подобное; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгалат, альфа-токоферол и тому подобное; и (3) металл-хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и тому подобное.
Композиции по настоящему изобретению включают композиции, подходящие для перорального, назального, местного (в том числе трансбуккального и сублингвального), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Композиции могут быть представлены подходящим образом в стандартной лекарственной форме и могут быть изготовлены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с веществомносителем для приготовления разовой лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению реципиента, от конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с веществом-носителем для приготовления разовой лекарственной формы, обычно будет представлять собой такое количество соединения, которое вызывает терапевтический эффект. Как правило, из расчета ста процентов, это количество будет меняться от примерно 0,1 до примерно 99% активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5 до примерно 70%, наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 30%.
В некоторых воплощениях композиция по настоящему изобретению содержит эксципиент, выбранный из группы, состоящей из циклодекстринов, целлюлоз, липосом, мицеллобразующих агентов, например, желчных кислот, и полимерных носителей, например сложных полиэфиров и полиангидридов; и соединение по настоящему изобретению. В некоторых воплощениях вышеупомянутая композиция представляет собой перорально биодоступное соединение по настоящему изобретению.
Способы изготовления этих препаратов или композиций включают стадию объединения соединения по настоящему изобретению с носителем и возможно с одним или более чем одним дополнительным ингредиентом. В общем случае композиции готовят путем непрерывного и равномерного объединения соединения по настоящему изобретению с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями либо ими обоими и затем, при необходимости, придания формы продукту.
Композиции по изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул, облаток, пилюль, таблеток, лепешек (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и аравийской или трагакантовой камеди), порошков, гранул или в виде раствора либо суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде либо вода-в-масле, или в виде эликсира либо сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь) и/или в виде жидкостей для полоскания рта и тому подобного, при этом каждая форма содержит предварительно заданное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению также может быть введено в виде болюса, электуария или пасты.
В твердых лекарственных формах по изобретению для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах, таблетках для рассасывания и тому подобном) активный ингредиент смешан с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или двузамещенный фосфат кальция, и/или с любым из следующего: (1) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кисло- 29 030635
та; (2) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) смачивающими агентами, такими как глицерин; (4) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) замедлителями растворения, такими как парафин; (6) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения, и поверхностно-активными веществами, такими как полоксамер и лаурилсульфат натрия; (7) увлажняющими агентами, такими как, например, цетиловый спирт, моностеарат глицерина и неионные поверхностно-активные вещества; (8) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, стеарат цинка, стеарат натрия, стеариновая кислота и их смеси; (10) красителями; и (11) регулирующими высвобождение агентами, такими как кросповидон или этилцеллюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа также можно применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.
Таблетку можно изготовить путем прессования или формования, возможно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены с использованием связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрия крахмала гликолята или перекрестно сшитой натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного вещества или диспергирующего агента. Формованные таблетки можно изготовить путем формования на подходящей машине смеси измельченного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
На таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций по изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, возможно могут быть нанесены риски, или они могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области изготовления фармацевтических средств. Кроме того, их можно изготовить таким образом, чтобы обеспечить медленное и регулируемое высвобождение активного ингредиента из них, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу в различных пропорциях с целью обеспечения желаемого профиля высвобождения, другие полимерные матрицы, липосомы и/или микросферы. Они могут быть изготовлены для быстрого высвобождения, например, в виде высушенных сублимационной сушкой средств. Их можно стерилизовать, например, путем фильтрования через задерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих агентов с получением формы стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некоторой другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Эти композиции также возможно могут содержать придающие непрозрачность агенты и могут иметь такой состав, что они будут высвобождать активный(ые) ингредиент(ы) только, или предпочтительно, в определенном отделе желудочнокишечного тракта, возможно с задержкой. Примеры герметизирующих составов, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в микроинкапсулированной форме, если целесообразно, с одним или более чем одним из описанных выше эксципиентов.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения соединений по изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активного ингредиента жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышей семян, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси.
Помимо инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать в себя такие адъюванты, как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты, красители, отдушки и консерванты.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилен-сорбита и -сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.
Лекарственные формы фармацевтических композиций по изобретению для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть изготовлен путем смешивания одного или более соединений по изобретению с одним или более чем одним подходящим, не вызывающим раздражения эксципиентом или носителем, содержащим, например масло какао, полиэтиленгликоль, суппозиторный воск или салицилат, и который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела, и поэтому будет расплавляться в прямой кишке или ваги- 30 030635
нальной полости и высвобождать активное соединение.
Композиции по настоящему изобретению, которые подходят для вагинального введения, также включают композиции в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев, содержащие такие носители, которые известны в данной области как подходящие.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по данному изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингалируемые средства. Активное соединение можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений по настоящему изобретению вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом, разбавителем и т.д.
Применяемые местно композиции на основе описанных в настоящей заявке соединений можно вводить местно, (интра)дермально или трансдермально в кожу или слизистую оболочку. Местное введение с использованием таких препаратов охватывает все традиционные способы введения через поверхность тела и внутренние оболочки путей организма, включая ткани эпителия и слизистых, в том числе трансдермальный, эпидермальный, трансбуккальный, легочный, глазной, интраназальный, вагинальный и ректальный способы введения. Типичные для этой цели композиции включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, коллоид, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, накожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, перевязочные материалы и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичный носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Такие композиции для местного применения могут быть изготовлены в комбинации с дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
В некоторых воплощениях может быть использован усилитель проницаемости. Примеры усилителей проницаемости включают, например, насыщенные жирные С10-С18-спирты (такие как дециловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт и стеариловый спирт), цисненасыщенные жирные С10-С18-спирты (такие как олеиловый спирт, линолеиловый спирт, γлинолениловый спирт и линолениловый спирт), жирные С10-С18-кислоты (которые в случае насыщенных кислот могут включать каприновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту и арахидиновую кислоту), цис-ненасыщенные жирные кислоты (такие как пальмитолеиновая кислота (цис-9-гексадеценовая кислота), олеиновая кислота (цис-9октадеценовая кислота), цис-вакценовая кислота (цис-11-октадеценовая кислота), линолевая кислота (цис-9,12-октадекадиеновая кислота), γ-линоленовая кислота (цис-6,9,12-октадекатриеновая кислота), линоленовая кислота (цис-9,12,15-октадекатриеновая кислота) и арахидоновая кислота (цис-5,8,11,14эйкозатетраеновая кислота)). В некоторых воплощениях усилители проницаемости могут быть использованы в количествах, изменяющихся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 5% (мас./об.).
В некоторых воплощениях композиции для местного применения содержат одно или более соединений по изобретению в терапевтически эффективных количествах, которые могут быть назначены пациентам, нуждающимся в лечении, в дозах с введением один раз в сутки или два раза в сутки.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо активного соединения по данному изобретению, такие эксципиенты, как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси. Другие эксципиенты, которые повышают стабильность композиций, включают поглотители альдегидов, такие как глицерин и пропиленгликоль, и антиоксиданты, такие как бутилгидроксианизол (ВНА), бутилгидрокситолуол (ВНТ), пропилгаллат, аскорбиновая кислота (витамин С), полифенолы, токоферолы (витамин Е) и их производные.
Порошки и спреи могут содержать, помимо активного соединения по данному изобретению, такие эксципиенты, как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошкообразный полиамид или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать общепринятые пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество в обеспечении регулируемой доставки соединения по настоящему изобретению в организм. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Кроме того, для увеличения поступления соединения через кожу можно использовать усилители всасывания. Скорость такого поступления можно регулировать либо путем обеспечения регулирующей скорость мембраной, либо путем диспергирования активного соединения в полимерной матрице или геле.
Подразумевается, что глазные композиции, глазные мази, порошки, растворы и тому подобное также включены в объем данного изобретения. Композиции, подходящие для местного введения в глаз, включают, например, глазные капли, при этом соединение по данному изобретению растворено или суспендировано в подходящем носителе. Типичная композиция, подходящая для введения в глаз и ухо, мо- 31 030635
жет быть в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, с подведенным значением рН, стерильном физиологическом растворе. Другие композиции, подходящие для введения в глаз и ухо, включают мази, биоразлагаемые (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и небиоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, облатки, линзы и дисперсные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Такой полимер, как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например геллановая камедь, могут быть инкорпорированы вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие композиции также можно доставлять ионофорезом.
Для интраназального введения или введения посредством ингаляции активные соединения по изобретению подходящим образом доставляют в форме раствора или суспензии из контейнера с распылительной помпой, который сдавливается или приводится в действие пациентом, или в (лекарственной) форме с аэрозольным распылением из находящегося под давлением контейнера или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента. Композиции, подходящие для интраназального введения, обычно вводят в форме сухого порошка (либо композиции одной; либо в виде смеси, например, в виде сухой смеси с лактозой; либо в виде многокомпонентной частицы, например в смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка, или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, распылителя, атомайзера (предпочтительно атомайзера, в котором используется электрогидродинамический принцип работы для продуцирования тонкодисперсного тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Порошок для интраназального применения может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
Фармацевтические композиции по данному изобретению, подходящие для парентерального введения, содержат одно или более соединений по изобретению в комбинации с одним(ой) или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, либо стерильными порошками, которые могут быть повторно разведены в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях непосредственно перед применением, которые могут содержать сахара, спирты, антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества, растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной крови предполагаемого реципиента, или суспендирующие либо загущающие агенты.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях по изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, посредством использования таких материалов покрытия, как лецитин, посредством поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и посредством использования поверхностно-активных веществ.
Эти композиции также могут содержать такие адъюванты, как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов на соединения, являющиеся предметом изобретения, может быть обеспечено посредством включения различных антибактеральных и противогрибковых агентов, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и тому подобного. Кроме этого, желательным может быть включение в композиции изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и тому подобное. Помимо этого, посредством включения агентов, замедляющих всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин, можно способствовать пролонгированному всасыванию инъекционной фармацевтической формы.
В некоторых случаях для пролонгирования эффекта лекарственного средства желательно замедлить всасывание лекарственного средства, вводимого подкожной или внутримышечной инъекцией. Этого можно достичь путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, имеющего слабую растворимость в воде. Тогда скорость всасывания лекарственного средства будет зависеть от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и от кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание вводимой парентерально лекарственной формы достигается путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном разбавителе.
Инъекционные депо-формы готовят путем формирования микрокапсульных матриц соединений, являющихся предметом изобретения, в биоразлагаемых полимерах, таких как полиактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственное средство/полимер и от природы конкретного используемого полимера скорость высвобождения лекарственного средства может регулироваться. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Кроме того, депо-формы инъекционных композиций готовят путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканью организма.
Если соединения по настоящему изобретению вводят в виде фармацевтических средств людям и животным, то их можно вводить как таковые или в виде фармацевтической композиции, содержащей,
- 32 030635
например, от 0,1 до 99% (более предпочтительно, от 10 до 30%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Препараты по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, местно или ректально. Их, несомненно, вводят в формах, подходящих для каждого пути введения. Например, их вводят в форме таблеток или капсул, путем инъекции, ингаляции, в форме примочки для глаз, мази, суппозитория и так далее; вводят путем инъекции, инфузии или ингаляции; местно в виде лосьона или мази; и ректально посредством суппозиториев. Предпочтительным является пероральное введение.
Фразы "парентеральное введение" и "введенный парентерально", как они использованы в описании, означают способы введения, отличающиеся от энтерального или местного введения, обычно осуществляемые путем инъекции, и включают в себя, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, интраартериальную, интратекальную, интракапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, интрадермальную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, внутрикожную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и интрастернальную инъекцию и инфузию.
Фразы "системное введение", "введенный системно", "периферическое введение" и "введенный периферически", как они использованы в данном описании изобретения, означают введение соединения, лекарственного средства или другого вещества, отличающееся от непосредственного введения в центральную нервную систему, в результате чего оно поступает в систему пациента и таким образом подвергается метаболизму и другим подобным процессам, например, подкожное введение.
Эти соединения можно вводить людям и другим животным для лечения с использованием любого подходящего пути введения, в том числе перорально, назально, в виде, например, спрея, ректально, интравагинально, парентерально, интрацистернально и местно, в виде порошков, мазей или капель, в том числе трансбуккально и сублингвально.
Независимо от выбранного пути введения, соединения по настоящему изобретению, которые можно использовать в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению готовят в фармацевтически приемлемых лекарственных формах традиционными способами, известными специалистам в данной области техники.
Реальные уровни дозировок активных ингредиентов в фармацевтических композициях по данному изобретению можно варьировать, чтобы получить количество активного ингредиента, эффективное для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, без оказания токсического действия по отношению к пациенту.
Выбранный уровень дозировки будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения по настоящему изобретению или его сложного эфира, соли либо амида, пути введения, продолжительности введения, скорости выделения или метаболизма конкретного используемого соединения, скорости и эффективности всасывания, продолжительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или веществ, применяемых в комбинации с конкретным используемым соединением, возраста, пола, массы, состояния, общего состояния здоровья и предшествующей истории болезни подвергаемого лечению пациента и подобных факторов, хорошо известных в области медицины.
Врач или ветеринар, имеющий обычную квалификацию в данной области техники, может легко определить и прописать эффективное количество необходимой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с более низких уровней доз соединений по изобретению, используемых в этой фармацевтической композиции, чем те, которые необходимы для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до достижения желаемого эффекта.
В общем случае подходящая суточная доза соединения по изобретению будет составлять такое количество соединения, которое в самой малой дозе эффективно для создания терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно будет зависеть от описанных выше факторов. Предпочтительно, соединения вводят в дозе от примерно 0,01 мг/кг до примерно 200 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг до примерно 100 мг/кг, еще более предпочтительно от примерно 0,5 мг/кг до примерно 50 мг/кг.
Если соединения, описанные в данной заявке, вводят вместе с другим агентом (например, в качестве сенсибилизирующих агентов), то эффективное количество может быть меньше, чем в случае использования одного только данного агента.
При желании эффективную суточную дозу активного соединения можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых по отдельности через соответствующие интервалы в течение суток, возможно, в стандартных лекарственных формах. В некоторых воплощениях предпочтительное введение представляет собой одно введение в сутки.
Согласно данному изобретению дополнительно предложена стандартная лекарственная форма (такая как таблетка или капсула), содержащая соединение формулы I или конкретное соединение, описанное в данной заявке, или их фармацевтически приемлемые соли, в терапевтически эффективном количестве, для лечения иммунного или воспалительного расстройства, такого как одно из конкретных иммунных расстройств или воспалительных расстройств, описанных в данной заявке.
Общие схемы и методики синтеза.
Соединения формулы I могут быть получены способами, описанными ниже, в сочетании со способами синтеза, известными в области органической химии, или с применением модификаций и вариаций,
- 33 030635
которые известны специалистам обычной квалификации в данной области техники. Исходные вещества, использованные в данном изобретении, имеются в продаже или могут быть получены традиционными методами, известными в данной области техники (как например, методы, изложенные в стандартных справочниках, таких как COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (опубликованном Wiley-Interscience)). Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются этим, описанные ниже способы.
При выполнении любой из приведенных далее последовательностей синтеза может оказаться необходимым и/или желательным защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из имеющих отношение к делу молекул. Этого можно достичь посредством использования традиционных защитных групп, таких как группы, описанные в работах T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, и T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, которые тем самым включены посредством ссылки.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно реакционным схемам, которые обсуждаются в данном описании ниже. Если не указано иное, заместители на схемах являются такими, как определено выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют, используя стандартные методики, известные химику средней квалификации.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что различные символы, надстрочные и подстрочные индексы, используемые на схемах, в способах и примерах, применяются для удобства представления и/или для отражения порядка, в котором они вводятся на схемах, и не предназначены для обязательного соответствия символам, надстрочным или подстрочным индексам в прилагаемой формуле изобретения. Схемы являются репрезентативными для способов, используемых при синтезе соединений по настоящему изобретению. Они не должны каким-либо образом ограничивать объем данного изобретения.
Соединения формулы I могут быть получены в виде отдельного энантиомера или в виде смеси индивидуальных энантиомеров, которая включает рацемические смеси. Методы получения предпочтительно отдельного энантиомера из смеси индивидуальных энантиомеров или рацемической смеси хорошо известны специалистам обычной квалификации в области органической химии. Такие методы включают, но не ограничиваются этим, избирательную кристаллизацию диастереомерных солей (например, тартрата или камфорсульфоната); ковалентную модификацию с использованием хирального, нерацемического реагента с последующим разделением полученных диастереомеров общеизвестными методами (например, с применением кристаллизации, хроматографического разделения или дистилляции) и преобразованием в результате химической реакции обратно в скалемическое соединение; технологию псевдодвижущегося слоя, или жидкостную хроматографию высокого/среднего давления, или сверхкритическую жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Эти методы могут быть применены в отношении конечных соединений по изобретению или любых соединений, являющихся промежуточными для соединений по изобретению, которые несут стереогенный центр. Кроме того, чтобы способствовать разделению любым из описанных выше методов, соединения по изобретению или любые соединения, являющиеся промежуточными для соединений по изобретению, которые несут стереогенный центр, можно временно подвергнуть взаимодействию с ахиральным реагентом, осуществить разделение и затем преобразовать обратно в скалемическое соединение с использованием стандартных методик синтеза.
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как описано на схеме А. В результате перекрестного сочетания галогенидов А-1 (полученных так, как описано на схемах В-С) с винилборонатами (полученными так, как описано на схеме D) или винилбороновыми кислотами получают соединения формулы А-2. В результате последующего восстановления нитрогруппы и олефина получали соединения формулы А-3. Полученный амин А-3 можно преобразовать в амиды посредством взаимодействия с хлорангидридами кислот в присутствии основания либо с карбоновыми кислотами с использованием соответствующих агентов сочетания, получая соединения формулы А-4.
- 34 030635
Схема А
Промежуточное соединение формулы А-1, используемое на схеме А, где Y представляет собой трифторметил, получают так, как описано на схеме В. В результате перегалогенирования 4-хлор-1Нпнрроло[2,3-Ь]пнрнднна (В-1) с использованием иодида натрия с последующим сульфонилированием полученного иодида В-2 феннлсульфоннлхлорндом и в присутствии основания получают соединение В3. После нитрования соединения В-3 с использованием соли тетраалкиламмония получают соединение В-4, которое затем подвергают опосредуемому медью трифторметилированию с получением соединения В-5. В результате алкилирования атома азота в молекуле индола иодметаном или иодэтаном в присутствии неорганического основания получают соединения формулы А-1 (Y представляет собой трифторметил).
Промежуточное соединение формулы А-1, используемое на схеме А, где Y представляет собой метил, получают так, как описано на схеме С. После нитрования соединения С-1 получают соединение С-2, которое затем превращают в соединение С-3 посредством обработки триметилалюминием в присутствии палладиевого катализатора. После удаления защиты с атома азота в молекуле индола с последующим иодированием получают соединение С-5. В результате алкилирования атома азота в молекуле индола иодметаном или иодэтаном в присутствии неорганического основания получают соединения формулы А1 (Y представляет собой метил).
- 35 030635
Схема С
ί— С-4 R = Η А-1 (Υ = СН3)
С с-5 R = I
Промежуточное соединение формулы D-3, используемое на схеме А, получают так, как описано на схеме D. В результате опосредуемого кислотой удаления карбаматных функциональных групп, имеющихся в соединении D-1, с последующим ацилированием полученного амина хлорангидридами кислот (R2COCl) или карбоновыми кислотами (R2CO2H) получают соединения формулы D-3.
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены так, как описано на схеме Е. После проведения перекрестного сочетания галогенидов А-1 (полученных так, как описано на схемах В-С) с винилборонатом D-1 с последующим восстановлением нитрогруппы и олефина получают соединения формулы Е-2. В результате последующего бензоилирования полученного амина с последующим опосредуемым кислотой удалением карбаматных функциональных групп получают соединения формулы Е-4. В результате ацилирования полученного амина Е-4 с использованием хлорангидридов кислот (R2COCl) или карбоновых кислот (R2CO2H) получают соединения формулы Е-5.
Схема Е
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены так, как описано на схеме F. Соеди- 36 030635
нения формулы Е-1 (полученные так, как описано на схеме Е) обрабатывают кислотой, получая соответствующие амины F-1. Полученный амин затем приводят во взаимодействие с хлорангидридами кислот (R2COCl) в присутствии основания или карбоновыми кислотами (R2CO2H) в присутствии подходящего агента сочетания, получая соединения формулы А-2, которые далее могут быть преобразованы так, как описано на схеме А.
Карбоновые кислоты формулы R2CO2H, используемые на схемах D-E и последующих схемах, могут иметься в продаже, могут быть получены с использованием описанных в литературе методик или получены так, как описано на схеме G. Примеры R2CO2H, полученых с использованием описанных в литературе методик, включают следующие: (3аг,7ас)-гексагидро-индан^-карбоновая кислота (Granger R. et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1968, 1445-50); 3,3,4-триметилпентановая кислота (Beckwith A. et al., Australian J. Chem., 1977, 30, 2733-39.) и (1S,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислота (Evans D.A. et al., J. Am. Chem. Soc, 1988, 110, 1238). ^)-2,3,3-Триметилбутановая кислота и ^)-2,3,3-триметилбутановая кислота могут быть получены так, как описано в Kido M. et al., Tetrahedron: Asym., 2007, 18, 1934-1947; и тиетановая кислота (см. заявку WO 2013/7582, которая тем самым включена посредством ссылки, на предмет получения тиетановой кислоты). Используя методики, описанные в этой заявке, получали следующие кислоты: ^)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропановую кислоту, ^)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1ил)пропановую кислоту, (К)-2-циклопенталпропановую кислоту и ^)-2-циклопентилпропановую кислоту. Конкретные примеры R2CO2H, соответствующие формуле G-4, могут быть получены из кислот G-1, где R может представлять собой алкил, циклоалкил или арил, которые приводят во взаимодействие с оптически активным хиральным оксазолидиноном (например, (К)-бензилоксазолидиноном, (R)-4изопропил-2-оксазолидиноном) с получением соединений формулы G-2. В результате опосредованного основанием алкилирования и последующего удаления вспомогательного оксазолидинона получают кислоты формулы G-4 с высокой оптической чистотой. Используя хиральный оксазолидинон с различной абсолютной конфигурацией (например, ^)-бензилоксазолидинон, ^)-4-изопропил-2-оксазолидинон) можно получить хиральные кислоты G-4 обеих конфигураций.
Схема G
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены так, как описано на схеме Н, где R может представлять собой один или более чем один метальный заместитель или мостиковый этинильный радикал. Арилгалогениды формулы А-1 (полученные так, как описано на схемах В-С) превращают в соответствующие боронаты, используя каталитические методы с участием палладия. После перекрестного сочетания полученного бороната Н-1 с винилтрифлатами (полученными так, как описано на схемах I-N, S) с последующим восстановлением нитрогруппы и олефина получают соединения формулы Н-4. В результате последующего бензоилирования полученного амина, затем опосредованного кислотой удаления карбаматных функциональных групп получают соединение Н-6. После ацилирования полученного амина Н-6 хлорангидридами кислот (R2COCl) или карбоновыми кислотами (R2CO2H) получают соединения формулы Н-7.
- 37 030635
Схема Н
Трифлаты формулы Н-2, используемые на схеме Н, замещенные дважды метилом по положению 2 пиперидинового кольца, могут быть получены так, как описано на схеме I. В результате обработки кетона I-1 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение Н-2А.
Трифлаты формулы Н-2, используемые на схеме Н, замещенные метилом по положению 3 пиперидинового кольца, могут быть получены так, как описано на схеме J. После гидрогенолиза соединения J-1 получают соответствующий амин J-2, который затем обрабатывают основанием и реагентами, способными образовывать трет-бутилкарбаматы (например, ди-трет-бутилдикарбонат), получая соединение J-3. В результате обработки полученного кетона J-3 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение Н-2В.
- 38 030635
Трифлаты формулы Н-2, используемые на схеме Н, замещенные этинильным радикалом, соединяющим оба положения 2 пиперидинового кольца, могут быть получены так, как описано на схеме K. После конденсации соединений K-1 и K-2 в присутствии основания получают соединение K-3. Диэфир K-3 претерпевает циклизацию в присутствии основания (например, трет-бутилата калия) с получением соединения K-4, из которого в результате нагревания образуется соединение K-5. После карбамоилирования полученного амина K-5 получают соединение K-6. В результате обработки полученного кетона K6 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение Н-2С.
Трифлаты формулы Н-2, используемые на схеме Н, замещенные метилом по положениям 2 и 6 пиперидинового кольца, могут быть получены так, как описано на схеме L. В результате обработки полученного кетона L-1 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение H-2D.
Трифлаты формулы Н-2, используемые на схеме Н, замещенные метилом по положениям 2 и 5 пиперидинового кольца, могут быть получены так, как описано на схеме М. В результате обработки полученного кетона М-1 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение Н-2Е.
Трифлаты формулы Н-2, используемые на схеме Н, замещенные метилом по положениям 3 и 5 пиперидинового кольца, могут быть получены так, как описано на схеме N. Кетон N-1 депротонируется в присутствии сильного основания, и затем его последовательно приводят во взаимодействие с алкилгалогенидом (например, метилиодидом), получая соединение N-2. После гидрогенолиза соединения N-2 под действием водорода и палладиевого катализатора в присутствии карбамоилирующего реагента (например, ди-трет-бутилдикарбоната) получают соединение N-3. В результате обработки полученного кетона
- 39 030635
N-3 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение H-2F.
Альтернативно, соединения формулы (I), где пиперидин замещен метилом по положению 2, могут быть получены так, как описано на схеме О. После гидрогенолиза соединения O-1 с последующим ацилированием полученного амина O-2 хлорангидридами кислот (R2COCl) или карбоновыми кислотами (R2CO2H) получают соединения формулы O-3. В результате обработки полученного кетона O-3 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение O-4. В результате перекрестного сочетания соединения O-4 с арилборонатами формулы Н-1 получают соединения формулы O-5, которые превращают в соединения O-6 после восстановления нитрогруппы и олефина. В результате последующего бензоилирования получают соединения формулы O-8. Этот способ получения также может быть применен к противоположному по отношению к приведенному в качестве примера энантиомеру.
Схема О
Соединения формулы (I) могут быть получены так, как описано на схеме Р. В результате замещения металлом атома водорода 2-хлор-3-иод-4-трифторметилпиридина Р-1 с последующим сопряженным присоединением полученного аниона к нитроалкену Р-2 (полученному так, как описано на схеме Q) получают замещенный пиридин Р-3. После удаления карбаматной группы посредством обработки кислотой, затем взаимодействия полученного амина с карбоновыми кислотами (R2CO2H) или хлорангидридами карбоновых кислот (R2COCl) в условиях образования амидной связи получают соединения формулы Р-5. Восстановление нитрогруппы с последующей обработкой или в кислотных, или в щелочных условиях способствует циклизации с образованием 2,3-дигидро-7-азаиндолов Р-6. После обработки соединений Р6 метилиодидом и основанием получают соединения Р-7. Обработка соединений Р-7 солями тетраалкиламмония приводит к нитрованию по положению 5 и образованию ароматической кольцевой системы. В результате восстановления нитрогруппы и последующего бензоилирования в условиях образования амидной связи получают соединения формулы Р-10.
- 40 030635
Схема Р
Соединения Р-2, используемые на схеме Р, могут быть получены так, как описано на схеме Q. Сначала имеющийся в продаже бициклический кетон превращают в карбамат-защищенное производное Q-2 посредством восстановления бензильной группы в присутствии соответствующего ангидрида карбоновой кислоты. Затем, после гомологизации кетона с применением солей фосфония и основания получают метил-виниловый эфир Q-3, из которого после обработки кислотой образуется соответствующий альдегид Q-4. В результате обработки соединения Q-4 нитрометаном в присутствии основания с последующим удалением воды из полученного нитроспирта Q-5 получают нитроалкен Р-2.
Примером получения соединений формулы (I) может быть путь синтеза, описанный на схеме R. В результате литирования дигалогенпиридина R-1 с последующим присоединением нитроолефина Р-2, полученного так, как описано на схеме Р, получают продукт 1,4-присоединения R-2. Защитную группу для амина удаляют в присутствии кислоты (например, HCl), получая соединение R-3 в виде соответствующей солевой формы использованной кислоты. После конденсации соединения R-3 с соответствующим хлорангидридом кислоты (R2COCl) или соответствующей активированной карбоновой кислотой (R2CO2H) получают соединения формулы R-4. В результате опосредуемой цинком реакции восстановительной циклизации, проведенной в отношении соединения R-4, получают дигидропирролопиридины формулы R-5. После метилирования соединений R-5 с использованием иодметана и гидрида натрия, затем нитрования-окисления с использованием нитрата тетраметиламмония получают соединения формулы R-7. В результате опосредуемого цинком метилирования соединений R-7 получают 4метилпирролопиридины формулы R-8. После восстановления нитрогруппы, затем ацилирования соответствующим бензоилхлоридом (XCOCl) или соответствующей активированной бензойной кислотой (XCO2H) получают соединения формулы R-9.
- 41 030635
Схема R
Трифлаты формулы Н-2, используемые на схеме Н, с мостиковой связью, образованной посредством этиленовой (-СН2СН2-) группы между положениями 2 и 6 пиперидинового кольца, могут быть получены так, как описано на схеме S. В результате обработки кетона S-1 основанием с последующим гашением реагентом для введения трифлатной группировки (например, фенилтрифлимидом), получают соединение H-2G.
Пояснение примерами.
Изобретение, теперь описанное в целом, будет легче понять со ссылкой на следующие далее примеры, которые включены исключительно с целью иллюстрации конкретных аспектов и воплощений настоящего изобретения и не предназначены для ограничения изобретения. Приведенное ниже иллюстрирует синтез различных соединений по настоящему изобретению. Используя способы, проиллюстрированные в этом разделе Примеры, либо по отдельности, либо в сочетании с методами, широко известными в данной области техники, можно получить дополнительные соединения в объеме данного изобретения.
Обычно эксперименты проводили в атмосфере инертного газа (азота или аргона), в частности в случаях, когда использовали реагенты или промежуточные соединения, чувствительные к кислороду или влаге. Имеющиеся в продаже растворители и реагенты обычно использовали без дополнительной очистки, включая безводные растворители там, где это целесообразно. Масс-спектрометрические данные регистрируются на оборудовании либо для жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LCMS), с химической ионизацией при атмосферном давлении (APCI), либо для газовой хроматографии-массспектрометрии (GCMS). Химические сдвиги для данных ядерного магнитного резонанса (ЯМР) выражены в частях на миллион (млн-1, δ) со ссылкой на остаточные пики, обусловленные присутствием использованных дейтерированных растворителей. Константы спин-спинового взаимодействия (величины J) приведены в герцах.
Хиральную чистоту скалемических соединений определяли посредством хиральной SFC (сверхкритическая жидкостная хроматография) с использованием одного из приведенных ниже условий: метод A: Chiralpak AD-3, 150x4,6 мм внутр. диам. (внутренний диаметр), 3 мкм, изопропиловый спирт (IPA)/СО2 (0,05% диэтиламина (DEA)), 5-40%, 2,5 мл/мин, 10 мин; метод В: Chiralpak AS-H, 150x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, МеОН/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 3 мл/мин, 10 мин; метод С: ChiralCel OJ-H, 250x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, IPA/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 2,35 мл/мин, 10 мин; метод D: Lux Cellulose-1, 250
- 42 030635
ммх4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, МеОН/СО2 (0,2% NH4+), 5-60%, 3 мл/мин, 10 мин; метод Е: Chiralpak AD3, 50x4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, IPA/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 2,5 мл/мин, 10 мин; метод F: ChiralCel OD-3, 150x4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, IPA/СО2 (0,05% DEA) 40%, 2,5 мл/мин; метод G: ChiralCel OJ-H, 100x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, этанол/СО2 (0,05% DEA), 5-20%, 2,35 мл/мин, 20 мин; метод Н: ChiralCel OJ-3, 50x4,6 мм, 3 мкм, МеОН/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 4 мл/мин, 3 мин; метод I: Chiralpak AD-3, 50x4,6 мм, 3 мкм, EtOH/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 4 мл/мин, 3 мин; метод J: ChiralCel OD-Н, 4,6x100 мм, 5 мкм, EtOH/СО2 (0,2% NH4+), 40-60%, 1,5 мл/мин, 5 мин; метод K: ChiralCel OJ-3, 50x4,6 мм, 3 мкм, МеОН/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 4 мл/мин, 10 мин; метод L: Diamonsil(2) C18 от Dikma, 200x20 мм, 5 мкм, ацетонитрил (MeCN)/H2O, 35 мл/мин, 10 мин; метод М: Chiralpak AD-3, 50x4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, EtOH/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 4,0 мл/мин, 2,5 мин; метод N: Chiralpak AS-3, 100x4,6 мм, 3 мкм, МеОН/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 2,8 мл/мин, 8 мин; метод О: ChiralCel OJ-2, 50x3,0 мм, 5 мкм, EtOH/CO2 (0,2% NH4+), 540%, 6 мл/мин, 10 мин; метод Р: Ultimate XB-C18, 50x3,0 мм, 3 мкм, MeCN/H2O, 35 мл/мин, 5 мин; метод Q: Chiralpak AD-H, 250x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, EtOH/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 2,5 мл/мин, 10 мин; метод R: Chiralpak AD-3, 50x4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, МеОН/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 4,0 мл/мин, 7,5 мин; метод S: ChiralCel OJ-H, 250x30 мм внутр. диам., 5 мкм, EtOH/СО2 (0,05% DEA), 20%, 60 мл/мин, 10 мин; метод Т: Chiralpak AS-H, 100x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, MeCN/MeOH/CO2 (0,05% DEA), 15/15/70, 1,5 мл/мин, 10 мин; метод U: Chiralpak AS-H, 150x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, МеОН/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 3 мл/мин, 8 мин; метод V: Chiralpak AS-H 250x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, EtOH/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 2,35 мл/мин, 10 мин; метод W: ChiralCel OJ-3, 50x4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, EtOH/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 4 мл/мин, 10 мин; метод X: ChiralCel OJ-H, 250x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, МеОН/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 2,35 мл/мин, 10 мин; метод Y: Chiralpak AD-3, 50x4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, EtOH/СО2 (0,05% DEA), 5-40%, 4 мл/мин, 10 мин; метод Z: Chiralpak AS-H, 100x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм, ацетонитрил (ACN)/MeOH (50/50)/CO2, 1,5 мл/мин, 10 мин; метод АА: ChiralCel IA, 100x4,6 мм, 5 мкм, СО2/МеОН, 60/40, 1,5 мл/мин, 10 мин; метод АВ: Ultimate XB-C18, 3 мкм, 50x3 мм, MeCN/H2O (0,1% трифторуксусной кислоты (TFA)), 1-100%, 1,5 мл/мин, 10 мин; метод AC: Chiral Tech OD-H, 5 мкм, 250x4,6 мм, СО2/МеОН, 5-40%, 3,0 мл/мин, 10 мин.
Что касается проведения синтезов, то упоминаемые методики в других примерах, реакционные условия (продолжительность реакции и температура) могут варьировать. В общем случае ход реакций отслеживали по тонкослойной хроматографии (TLC) или масс-спектрометрии и, где целесообразно, реакционные смеси подвергали доработке. Методы очистки могут варьировать от эксперимента к эксперименту: в общем случае растворители и соотношения растворителей, используемые для элюентов/градиентов, выбирали так, чтобы получать соответствующие значения фактора удерживания (Rf) или времени удерживания (RetT).
Химические названия для соединений по изобретению, описанных ниже, получали, используя программное обеспечение ChemBioDraw Ultra, версию 13.0.2 от CambridgeSoft (CambridgeSoft Corp., Cambridge Mass.).
В данном описании использованы следующие сокращения: DCM: дихлорметан; DEA: диэтиламин; DIPEA: диизопропилэтиламин; DME: 1,2-диметоксиэтан; DMF: диметилформамид; EtOAc: этилацетат; EtOH: этанол; HATU: гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)-метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5^пиридинийЦ-оксида; МеОН: метанол; МТВЕ: метил-трет-бутиловый эфир; РЕ: петролейный эфир; TEA: триэтиламин, и THF: тетрагидрофуран.
Пример 1. Получение 3-циано-и-(3-(1-(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1-метил-4(трифторметилфШ-пирролорЦ-ЦпиридинА-иЦА-метоксибензамида
Стадия 1: 4-иод-1H-пирроло[2,3-b]пиридин. Эту реакцию проводили для трех параллельных партий. К раствору 4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (500 г; 3,28 моль) в ацетонитриле (20 л) добавляли NaI (2950 г; 19,66 моль) при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли ацетилхлорид (1030 г; 13,11 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 60 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали водным раствором NaHCO3 до рН 7. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционные смеси этих трех партий концентрировали. К реакционной смеси добавляли раствор NaHSO3 (насыщенный, 1 л). Смесь перемешивали в течение 20 мин и экстрагировали DCM (20 лж3). Объединенный органический слой концентрировали, получая неочищенный продукт. К раствору неочищенного продукта в МеОН (20 л) добав- 43 030635
ляли NaOH (2М, 10 л) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали DCM (20 лх3). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 л), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1500 г; объединенный выход 93,7%) в виде желтого твердого вещества. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (CDCl3) δ 10.44 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 7.53 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 7.42 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6.43 (d, J = 2,8 Гц, 1H).
Стадия 2: 4-иод-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин. Эту реакцию проводили для трех параллельных партий. К раствору NaOH (344 г; 8,61 моль) в DCM (16 л) добавляли сульфат тетрабутиламмония (48,7 г; 143,4 ммоль) при 0°C. Затем к реакционной смеси добавляли 4-иод-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (700 г; 2,87 моль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли фенилсульфонилхлорид (760 г; 4,30 моль) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционные смеси этих трех партий объединяли. К реакционной смеси добавляли DCM (15 л) и воду (20 л). Водный слой экстрагировали DCM (10 лх2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 л), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт растирали с МеОН (3 л) и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (2950 г; объединенный выход 89,2%) в виде желтого твердого вещества. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (6:1, PDT:SM). ЯМР (CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 8.05 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 7.81 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7.65-7.55 (m, 2Н), 7.55-7.45 (m, 2Н), 6.53 (d, J = 4,4 Гц, 1Н).
Стадия 3: 4-иод-5-нитро-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин. Эту реакцию проводили для двух параллельных партий. К перемешиваемому раствору нитрата тетраметиламмония (708,8 г; 5,21 моль) в DCM (8 л) по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (1090 г; 5,21 моль) при 20°C. Затем реакционную суспензию перемешивали при 20°C в течение 1,5 ч. Суспензию охлаждали в бане со смесью сухой лед/ацетон. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор 4-иод-1-(фенилсульфонил)Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (1000 г; 2,60 моль) в DCM (4 л), все время поддерживая температуру реакции при -65°C, в атмосфере N2. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -65°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь перемешивали в течение еще 40 ч при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционные смеси этих двух партий объединяли. Перемешиваемую реакционную смесь гасили 5%-ным водным раствором NaHCO3 до рН 8. DCM-слой отделяли и промывали водой (15 лх3). Объединенные водные слои экстрагировали DCM (25 лх4).
Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт суспендировали в EtOAc (20 л) в течение ночи. Суспензию фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1450 г; объединенный выход 64,9%) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии. 1Н ЯМР (DMSO(диметилсульфоксид)-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 8.16 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 6.89 (d, J = 4,0 Гц, 1H).
Стадия 4: 5-нитро-1-(фенилсульфонил)-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин. Эту реакцию проводили для четырех параллельных партий. К раствору 4-иод-5-нитро-1-(фенилсульфонил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридина (300 г; 699 ммоль) в DMF (1,8 л) добавляли метил-2,2-дифтор-2(фторсульфонил)ацетат (268,57 г; 1398 ммоль) и CuI (266,3 г; 1398 ммоль) при комнатной температуре. После добавления реакционную смесь дегазировали и трижды продували N2. Смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Смесь фильтровали через Celite® и осадок на фильтре промывали EtOAc (500 млх3). Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:PE, 10:90-100:0), получая указанное в заголовке соединение (830 г; объединенный выход 80%) в виде белого твердого вещества. ЯМР (CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 8.10 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2Н), 6.96 (d, J = 2,0 Гц, 1Н).
Стадия 5: 3-иод-1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин. Эту реакцию проводили для восьми параллельных партий. К перемешиваемому раствору 5-нитро-1-(фенилсульфонил)-4(трифторметил+Ш-пирролоРЭ-ЬНиридина (66,5 г; 179,1 ммоль) в смеси 2-метилтетрагидрофуран:EtOH (2:1, 2520 мл) добавляли KOH (51,25 г; 913,4 ммоль) при 0°C. После добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли I2 (145,47 г; 573,14 ммоль) и перемешивали в течение еще 1 ч. К реакционной смеси добавляли K2CO3 (123,77 г; 8975,5 ммоль) и CH3I (254,2 г; 1,791 моль). Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, получая остаток. Остаток растворяли в DCM (4 л) и промывали 10%-ным водным раствором NaHSO3 (2,5 лх4), промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта, который растирали с МТВЕ (700 мл) и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (333 г; объединенный выход 60%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
Стадия 6а: 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. К раствору
- 44 030635
трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,50 г; 8,085 ммоль) в EtOAc (25 мл) по каплям добавляли HCl-EtOAc (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (2,20 г; выход неочищенного продукта 130%) в виде белого твердого вещества. Это вещество использовали без дополнительной очистки.
Стадия 6Ь: циклопентил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин1(2Н)-ил)метанон. К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (500 мг; 2,39 ммоль) и TEA (968 мг; 9,57 ммоль) в DCM (10 мл) по каплям добавляли хлорангидрид ицклопентановой кислоты (317 мг; 2,39 ммоль), все время охлаждая в бане с ледяной водой. Реакционная смесь превращалась в суспензию, и ее оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc/гептан, 0:100-20:80), получая указанное в заголовке соединение (530 мг; 72,6%) в виде бесцветного масла. LC/MS [М+Н] = 306,0. 'll ЯМР (CDCl3) δ 6.53-6.45 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.55-2.20 (s, br, 2H), 1.87-1.67 (m, 6H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.27 (s, 12H).
Стадия 6с: циклопентил(4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метанон. Раствор циклопентил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метанона (340 мг; 0,916 ммоль), 3-иод-1-метил-5-нитро-4(трифторметилГШ-пирролоРЗ-ЭДпиридина (308 мг; 1,01 ммоль), Pd(PPh3)4 (106 мг; 0,0916 ммоль) и K3PO4 (389 мг; 1,83 ммоль) в смеси диоксан/mO (8 мл/2 мл) нагревали до 60°C и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). EtOAc экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт. Объединяли две партии, которые затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (TE:EtOAc. 100:0-100:30), получая указанное в заголовке соединение (320 мг; выход: 41,3%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS [М+Н] =423,1. 'll ЯМР (CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.75-5.68 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (t, J = 6 Гц, 1H), 3.75 (t, J = 6 Гц, 1H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.40 (s, br, 2H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.65-1.55 (m, 2H).
Стадия 7: (4-(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)пиперидин-1 ил)(циклопентил)метанон. К раствору циклопентил(4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метанона (320 мг; 0,758 ммоль) в МеОН (30 мл) и DCM (10 мл) добавляли Pd(OH)2/C (42,6 мг). Затем смесь трижды продували водородом и перемешивали в атмосфере газообразного водорода (50 ф/кв. дюйм (345 кПа)) при 50°C в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления катализатор и к фильтрату добавляли свежую порцию катализатора (42,6 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (345 кПа)) при 50°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали через набивку Celite® и концентрировали с получением неочищенного продукта (320 мг), который очищали хроматографией на колонке с силикагелем (MeOH/DCM, 0:100-10:90), получая указанное в заголовке соединение (70 мг; 23%) в виде беловатого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 395,0. 'll ЯМР (CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.70 (d, J = 12 Гц, 1H), 4.22 (d, J = 12 Гц, 1H), 3.77 (s, 3Н), 3.20-3.05 (m, 3Н), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.07-1.47 (m, 14 Н).
Стадия 8: 3-циано-^(3-(1 -(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1 -метил-4-(трифторметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамид. Во флакон от IKA добавляли (4-(5-амино-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)(циклопентил)метанон (30 мг; 0,092 ммоль), 3-циано-5-метоксибензойную кислоту (0,111 ммоль, 1.2 экв.), иодид 2-хлорметилпиридиння (23,6 мг; 0,092 ммоль), DIPEA (47,7 мг; 0,369 ммоль) и THF (3 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали препаративной HPLC. Фракции лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение (20 мг; 40,0%) в виде белого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 554,0. 1H ЯМР (CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.82 (d, J = 12 Гц, 1H), 4.10 (d, J = 12 Гц, 1H), 3.93 (s, 3Н), 3.91 (s, 3Н), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.95 (quint, J = 8 Гц, 1H), 2.722.60 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 28, 12 Гц, 2Н), 1.85-1.45 (m, 10Н).
Примеры 2-4.
Соединения следующих далее примеров 2-4 получали аналогично соединению примера 1, используя на стадии 6Ь соответствующую карбоновую кислоту в качестве реагента сочетания и на стадии 8 соответствующую карбоновую кислоту в качестве реагента сочетания.
- 45 030635
Пр. | Структура | Название/характеристики | |||
< | a | 3 -циано-Ы-(3-( 1 -(цикло пентанкарбонил)пиперидин-4-ил)- | |||
\ | -Π | 1 -метил-4-(трифторметил) -1 Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 - | |||
Ν ||| | Γ | -kJ | ил)-4-метилбензамид. LC/MS [М+Н] = 538,0. 'Н ЯМР | ||
2 | (CDC13) δ 8.55 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 8.08-8.04 (m, 2 Н), 7.49 | ||||
Η Τ | (d, J = 8 Гц, 1Н), 7.23 (s, 1Н), 4.81 (d, J = 12 Гц, 1Н), 4.10 (d, | ||||
γΝγί | Ά | J = 12 Гц, 1Н), 3.90 (s, ЗН), 3.18-3.12 (m, 2Н), 2.94 (quint, J = | |||
° | Ν | 8 Гц, 1Н), 2.70-2.62 (m, 4Н), 2.01 (dd, J = 24, 13 Гц, 2Н), | |||
Ν | \ | 1.95-1.50 (m, ЮН). | |||
< | A | 3 -циано-Ы-(3-( 1 -(цикло пентанкарбонил)пиперидин-4-ил)- | |||
Ά | -Γ» | 1 -метил-4-(трифторметил) -1 Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 - | |||
Ν ||| | Λ „-Ν | —kJ | ил)-4-фторбензамид. LC/MS [М+Н] = 542,0. 'Н ЯМР | ||
з | Ρ X | F F F | (CDCh) δ 8.52 (s, 1Н), 8.29-8.18 (га, ЗН), 7.39 (t, J = 8,4 Гц, | ||
ΗΊ | η I | 1Н), 7.25 (s, 1Н), 4.80 (d, br, J = 10,8 Гц, 1Н), 4.11 (d, br, J = | |||
A 'Ν | 10,8 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.16(t,br, J= 11,6 Гц, 2H), 2.95 | ||||
° | (quint, J = 8,0 Гц, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45-2.15 (m, 2H), 2.15- | ||||
Ν | \ | 1.93 (m, 2H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.67-1.43 (m, 4H). | |||
0 | 3 -циано-Ы-(3-( 1 -(цикло пентанкарбонил)пиперидин-4-ил)1 -метил-4-(трифторметил) -1 Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 - | ||||
Ν III | =ο | ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 554,0; 'Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 8.55 (s, 1Н), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.99 (s, | |||
4 | ζ°η | fAf | 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 3,0; 6,3 Гц, 1H), 4.84-4.77 (m, | ||
η Τ У/N. Λ. | 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.20-3.10 | ||||
(m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, | |||||
о ч, Αν | "Ν \ | 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 4H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.64-1.40 (m,4H). |
Пример 5. Получение 3-циано-Ы-(3-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. Эту реакцию проводили для шести параллельных партий. К перемешиваемому раствору 3-иод-1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного так, как описано в примере 1; 52,5 г; 141,49 ммоль) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (65,62 г; 212,2 ммоль) в смеси DME:EtOH (4:1; 1850 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (8,17 г; 7,07 ммоль). После добавления смесь продували три раза, используя N2. К реакционной смеси медленно добавляли суспензию K2CO3 (78,22 г; 565,95 ммоль) в H2O (141 мл). После добавления реакционную смесь нагревали до 78°C и перемешивали в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Далее смесь экстрагировали EtOAc (1 лх3) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:РЕ; 20:80-80:20), получая указанное в заголовке соединение (270 г; объединенный выход 75%) в виде желтого твердого вещества. Д-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3Н), 3.67-3.62 (m, 2Н), 2.36-2.31 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
Стадия 2: гидрохлорид 1-метил-5-нитро-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-Шпирроло[2,3-ЭДпиридина. Эту реакцию проводили для двух партий. К раствору трет-бутил-4-(1-метил-5нитро-4-(трифторметил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата (140 г; 0,329 моль) в смеси DCM:EtOAc (1:1; 1200 мл) по каплям добавляли 4М раствор HCl в диоксане (1 л) при 0°C. После добавления смесь нагревали до 20°C и перемешивали в течение 3 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали МТВЕ (500 мл). Затем это твердое вещество сушили под вакуумом, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (182 г; объединенный выход 77%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.38 (br. s., 2H), 8.99 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.67-5.74 (m, 1H), 3.93 (s, 3Н), 3.7603.64 (m, 2H), 3.3203.21 (m, 2H).
Стадия 3: 2-метил-1-(4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил)пропан-1-он. Эту реакцию проводили для двух партий. К раствору гидрохло- 46 030635
рида 1 -метил-5-нитро-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)-1 Н-пирроло[2,3 -b] пиридина (91 г; 0,25 моль) в DCM (1 л) добавляли TEA (90 мл) и изобутирилхлорид (42 г; 0,39 моль) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при 20°С в течение 14 ч. Затем смесь гасили водой (400 мл) и органический слой концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем фСМ), получая указанное в заголовке соединение (182 г; объединенный выход 91%) в виде желтого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.75 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 5.74-5.65 (m, 1Н), 4.06-4.02 (m, 2Н), 3.95 (s, 3Н), 3.64-3.62 (m, 1Н), 2.361-2.32 (m, 2Н), 1.60-1.40 (m, 9Н).
Стадия 4а: 1-(4-(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1ил)-2-метилпропан-1-он. Эту реакцию проводили для восемнадцати параллельных партий. К раствору 2метил-1-(4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3,6-дигидропиридин1(2Н)-ил)пропан-1-она (10 г; 25,25 ммоль) в ЕЮН (400 мл) добавляли Рб(ОН)2/С (5 г; 35,71 ммоль) при 20°С. Смесь гидрировали под давлением газообразного водорода 50 ф/кв. дюйм (345 кПа) при 50°С в течение 24 ч. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали DCM (1 л). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (180 г; объединенный выход неочищенного продукта 107%) в виде серого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки. Ή-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.90 (s, 1Н), 7.04 (s, 1Н), 4.85-4.77 (m, 1Н), 4.19 (br. s., 2Н), 4.07-3.98 (m, 1Н), 3.78 (s, 3Н), 3.16-3.09 (m, 2Н), 2.842.80 (m, 1Н), 2.63-2.61 (m, 1Н), 2.08-1.87 (m, 2Н), 1.57-1.36 (m, 2Н), 1.16-1.12 (m, 6Н).
Стадия 4b: гидрохлорид 1-(4-(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она. К раствору 1-(4-(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (180 г; 0,49 моль) в смеси DCM/EtOAc (400 мл/400 мл) по каплям добавляли НС1/ЕЮАе (750 мл; 4 М) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Затем смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали DCM (500 мл). Твердое вещество сушили под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (220 г; выход неочищенного продукта 110%) в виде желтого твердого вещества. 'И ЯМР (неполный, 400 МГц, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 3.80 (s, 3Н), 3.14-2.95 (m, 2Н), 2.91-2.89 (m, 1Н), 1.96-1.74 (m, 2Н), 1.56-1.39 (m, 2Н), 1.10-1.01 (m, 6Н). Часть спектра закрыта большим пиком от воды.
Стадия 5: 3-циано-Х-(3-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)бензамид. Эту реакцию проводили для трех параллельных партий. К раствору 1-(4-(5амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (70 г; 0,17 моль) в DCM (700 мл) добавляли пиридин (40 мл) и 3-цианобензоилхлорид (31 г; 0,187 моль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Ход реакции отслеживали по TLC (МТВЕ), пока не было определено полное расходование исходного вещества, после чего смесь выливали в воду (300 мл). Затем органические слои экстрагировали и промывали водой (1 лх2). Органические слои объединяли и концентрировали, получая неочищенный остаток, который далее суспендировали в ЕЮН (180 мл) и нагревали до 90°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали, полученный осадок отфильтровывали и промывали холодным ЕЮН (300 мл). Далее осадок на фильтре сушили под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (156 г; объединенный выход 62%) в виде белого твердого вещества. LT7MS [М+Н] = 498,2; ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.50 (s, 2Н), 8.29-8.27 (m, 1Н), 8.21-8.19 (m, 1Н), 7.86-7.83 (m, 1Н), 7.23 (s, 1Н), 4.78-4.75 (m, 1Н), 4.10-4.02 (m, 1Н), 3.90 (s, 3Н), 3.18-3.12 (m, 2Н), 2.86-2.81 (m, 1Н), 2.632.57 (m, 1Н), 2.05-1.92 (m, 3Н), 1.47-1.44 (m, 2Н), 1.15-1.10 (m, 6Н); 13С-ЯМР (100 МГц, DMSO-d6) δ
174.5, 165.5, 147.0, 143.9, 135.8, 135.2, 132.8, 131.9, 131.7, 130.5, 125.4, 124.6, 122.7 (q, J = 278 Гц), 118.7,
117.5, 113.9, 112.2, 46.2, 42.6, 35.7, 34.5, 33.7, 29.5, 20.1, 19.8, 19.0; т.пл. = 222°С.
Примеры 6-13.
Соединения следующих далее примеров 6-13 получали аналогично соединению примера 5, используя на стадии 5 соответствующие карбоновые кислоты или хлорангидриды карбоновых кислот в качестве реагентов сочетания.
Пр. | Структура | Название/характеристики |
N 11 rN | 3 -циано-Ы-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)-1 -метил-4(трифторметил) -1 Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -и л) -4 метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 528. 'Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10.42 (s, NH), 8.37 (d, J = 2,2 Гц, IH), 8.30 (dd, J | |
6 | ° ч/э | = 2,2; 8,9 Гц, IH), 8.29 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.44 (d, J = 8,9 Гц, IH), 4,63-4,55 (m, IH), 4,13-4,05 (m, IH), 4,02 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, IH), 2.57-2.52 (m, IH), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.03 (dd, J = 6,4; 20,9 Гц, 6H). |
- 47 030635
7 | N | Fx | 4-° r"N pQ | 3 -циано-Ы-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)-1 -метил-4(трифторметил) -1 Н-пирро ло [2,3 -b] пиридин-5 -и л) -4 метилбензамид. LC/MS [М+Н] = 512. 'Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8.30 (s, 1Н), 8.29 (d, J = 1,7 Гц, 1Н), 8.16 (dd, J = 1,9; 7,9 Гц, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.63 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 4.76-4.70 (m, 1Н), 4.24-4.18 (т, 1Н), 3.91 (s, ЗН), 3.44-3.38 (т, 1Н), 3.26-3.20 (т, 1Н), 3.05-2.98 (т, 1Н), 2.74-2.66 (т, 1Н), 2.65 (s, ЗН), 2.11-2.05 (т, 1Н), 2.04-1.98 (т, 1Н), 1.68-1.54 (т, 2Н), 1.13 (dd, J = 6,8; 19,7 Гц, 6Н). | |||
III | н χ,ΝΧ о | ||||||
Αν | У N \ | ||||||
3 -циано-1\Г-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)-1 -метил-4- | |||||||
N III | A=O | (трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5- | |||||
8 | F | 4f | / Λ"Ν | метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 528. 'Н-ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8.30 (s, 1Н), 7.90 (t, J = 1,4 Гц, 1Н), 7.83-7.81 (ш, | |||
1 Н | 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.55-7.53 (m, 1Н), 4.77-4.69 (m, 1Н), 4.24- | ||||||
4.16 (m, 1Н), 3.94 (s, ЗН), 3.90 (s, ЗН), 3.28-3.17 (т, 2Н), 3.06- | |||||||
0 | . A N | 7 'N | 2.96 (т, 1Н), 2.74-2.66 (т, 1Н), 2.11-2.04 (т, 1Н), 2.04-1.97 | ||||
\ | (т, 1Н), 1.68-1.52 (т, 2Н), 1.13 (dd, J = 7,1; 19,7 Гц, 6Н). | ||||||
/ | 3 -циано-4-фтор-1\Г-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)-1 - | ||||||
N II | метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5- | ||||||
/ Λ"Ν | ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 516. 'Н ЯМР (500 МГц, | ||||||
9 | Fx | Fx | Ef | CD3OD): δ 8.40 (dd, J = 2,3; 6,1 Гц, 1Н), 8.37-8.32 (m, 1H), | |||
ll | н | 8.31 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 4.76-4.70 (m, | |||||
АА | ТГ | A | 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.06- | ||||
о | A—. N | N | 2.97 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.04-1.98 | ||||
\ | (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 6,8; 19,7 Гц, 6H). | ||||||
v | 3 -χπορ-Ν-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)-1 -метил-4(трифторметил)- 1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5-ил)-4- | ||||||
r° | метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 537,45. 'Н ЯМР (400 | ||||||
CI I | F | Λ"Ν | МГц, CDCI3) δ 8.61 (s, 1Н), 7.99 (d, J = 1,8 Гц, 1Н), 7.90-7.81 | ||||
10 | А | An | F | xT,F | (m, 2Н), 7.23 (s, 1Н), 7.05 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 4.84 (d, J = 13,1 | ||
V | 7 | Гц, 1Н), 4.06 (d, J = 13,5 Гц, 1Н), 4.00 (s, ЗН), 3.91 (s, ЗН), | |||||
т о | 3.17 (t, J = 12,2 Гц, 2Н), 2.86 (dt, J = 13,5; 6,8 Гц, 1Н), 2.65 (t, | ||||||
x|\r | 'N \ | J= 12,4 Гц, 1Н), 2.11-1.97 (т,2Н), 1.55-1.42 (т, 2Н), 1.17 (dd, J = 9,5; 7,2 Гц, 6Н). | |||||
4-хлор-З-uh;iho-N-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)-1 метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5- | |||||||
N | >° | ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 532. 'Н ЯМР (400 МГц, | |||||
II | F | /—N | CDCI3) δ 8.54 (s, 1Н), 8.28 (br. s., 1Н), 8.12 (d, J = 8,1 Гц, 1H), | ||||
11 | ск | "γΑ | н k.N | F. | xbF | 8.07 (br. s„ 1H), 7.69 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7.26 (br.s., 1H), 4.83 | |
7 | (d, J = 12,6 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 4.06 (d, J = 13,0 | ||||||
о | [j | Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (t, J = 12,6 Гц, 2H), 2.86 (dt, J = | |||||
Л\г | "N \ | 13,2; 6,7 Гц, 1H), 2.64 (t, J = 12,4 Гц, 1H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1,54-1,40 (m, 1H), 1,16 (dd, J = 9,7; 7,0 Гц, 6H). | |||||
/ | 3 -хлор-4-φτορ-Ν-(3-(1 -изобутирилпиперидин-4 -ил)-1 -метил- | ||||||
Ά° | 4 -(трифторметил) -1Н -пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 - | ||||||
Cl | /^n | ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 525,15 . 'Н ЯМР (400 МГц, | |||||
12 | F-x | ά | н | Fx | Ef | CDCI3) δ 8.62-8.53 (m, 1Н), 8.07-7.70 (m, ЗН), 7.56 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.83 (d, J = 12,1 Гц, 1H), 4.06 (d, J | |
А | "rC | \> | = 13,0 Гц, 1H), 3.95-3.88 (m, 3H), 3.16 (t, J = 12,1 Гц, 2H), | ||||
о | У | ΑΝ | N | 2.97-2.81 (m, 2H), 2.64 (t, J = 12,4 Гц, 1H), 2.12-1.94 (m, 2H), | |||
\ | 1.57-1.42 (m, 1H), 1.16 (dd, J = 9,9; 7,2 Гц, 6H). | ||||||
3 -χπορ-Ν-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4-ил)-1 -метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5- | |||||||
r° | метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 537,45. 'Н ЯМР (400 | ||||||
А I | F | МГц, DMSO-б/,) δ 10.46 (s, 1Н), 8.29 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 | |||||
13 | А | Vй' о | F- | xL-F | (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (t, J = 2,0 Гц, 1H), 4.60 (d, J = 12,3 | ||
сК | А® | γ | A | 7 | Гц, 1H), 4.09 (d, J = 12,8 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.09 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), | ||
Ί\Τ | ~N \ | 1.97-1.81 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6,6 Гц, ЗН), 1.03 (d, J = 6,6 Гц, ЗН). |
Пример 14. Получение 3-циано-Ы-(3-(1-(2-циклопентилацетил)пиперидин-4-ил)-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида
- 48 030635
Стадия 1: трет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат. Перемешиваемую смесь трет-бутил-4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (полученного так, как описано в примере 5; 1400 мг; 3,53 ммоль) в EtOH (50 мл) и DCM (10 мл) продували N2 и затем добавляли Pd(OH)2/C (1000 мг; 7,121 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере газообразного водорода (50 ф/кв. дюйм (345 кПа)). Через 4 ч смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕ:EtOAc; 70:30), получая трет-бутил-4-(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,02 г; 68,3%) в виде белого твердого вещества, которое незамедлительно переносили в THF (50 мл). Добавляли при комнатной температуре 3-цианобензоилхлорид (650 мг; 4,42 ммоль), иодид 2-хлорметилпиридиния (2050 мг; 8,03 ммоль) и DIPEA (2080 мг; 16,1 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 8 ч при температуре окружающей среды. После полного расходования исходных веществ, как продемонстрировано по TLC, к реакционной смеси добавляли воду и далее смесь экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕ:EtOAc; 9:1-8:2), получая указанное в заголовке соединение (1,3 г; 61%) в виде белого твердого вещества. 'И-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 8.15-8.01 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.91 (s, 3Н), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
Стадия 2: 3-циано-N-(1-метил-3-(пиперидин-4-ил)-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5ил)бензамид. К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг; 0,948 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 4М HCl в диоксане при комнатной температуре, затем перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Продукт гидрохлорид выпадал в осадок. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (80 мг). LC/MS [М+Н] = 427,9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.11 (br s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 2H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 3.90 (s, 3Н), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.13-3.00 (m,3H), 2.09-1.84 (m,4H).
Стадия 3: 3-циано-№-(3-(1-(2-циклопентилацетил)пиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-1Нпирроло^Д-^пиридин^-ил^ензамид. Гидрохлорид 3-циано-№-(1-метил-3-(пиперидин-4-ил)-4(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида (80 мг; 0,152 ммоль) обрабатывали DCM (2 мл), TEA (0,5 мл; 3,59 ммоль), HATU (90 мг; 0,24 ммоль) и 2-циклопентилуксусной кислотой (0,374 ммоль, 2 экв.). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч или до тех пор, пока по данным LCMS реакция не завершилась полностью. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕ:EtOAc; 70:30), получая указанное в заголовке соединение (25,9 мг; 35%) в виде белого твердого вещества. LC/MS [M+Na] =560,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.30-8.11 (m, 2H), 8.01-7.82 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 4.83 (d, J = 13,1 Гц, 1H), 4.01 (d, J = 12,6 Гц, 1H), 3.92 (s, 3Н), 3.16 (t, J= 11,8 Гц, 2Н), 2.72 (m, 1H), 2.39-1.81 (m, 7H), 1.64-1.41 (m, 5H), 1.29-1.03 (m, 2Н).
Примеры 15-27.
Соединения следующих далее примеров 15-27 получали аналогично соединению примера 14, используя соответствующую карбоновую кислоту в качестве реагента сочетания на стадии 3.
- 49 030635
Пр. | Структура | Название/характеристики | ||||
N III | 3 -циано -Ν-(1 -метил-3 -(1-(3 -метилбутаноил)пиперидин-4ил)-4-(трифторметил)- IH-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 - | |||||
15 | F-. | Γρ | αν | ил)бензамид. LC/MS [M+Na] = 534,1. 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.58 (s, 1Н), 8.29-8.10 (m, 2Н), 7.99 (s, 1Н), 7.89 (d, J | ||
Н | = 8,0 Гц, 1Н), 7.68 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 7.24 (s, 1Н), 4.84 (d, J = | |||||
аД | A | 15,6 Гц, 1Н), 4.00 (d, J = 12,6 Гц, 1Н), 3.92 (s, ЗН), 3.23-3.01 | ||||
о | it | ч | 'Ν | (ш, 2Н), 2.49-2.71 (m, 1Н), 2.26 (d, J = 7,0 Гц, 2Н), 1.86-2.20 | ||
Ν | \ | (ш, ЗН), 1.36-1.61 (ш, 2Н), 1.00-0.88 (m, 6Н). | ||||
Η' \ | Υ''Η | 3 -циано -N-(1 -метил-3 -(1 -((2r, 3aR,7 aS) -октагидро- 1Н-инден2 -карбонил) пиперидин-4 -ил) -4 -(трифторметил) -1Н - | ||||
N | До | пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = | ||||
16 | III | F | ΖΝ | 578,1. 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.58 (s, IH), 8.27-8.12 (m, | ||
Γι | А Η | 2H), 7.98-7.85 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7,8 Гц, IH), 7.25 (s, IH), 4.84 (d, J = 15,1 Гц, IH), 4.06 (d, J = 13,6 Гц, IH), 3.92 (s, 3H), | ||||
Д'/J | Αγ- | Λ> | 3.23-2.95 (m, 3H), 2.76-2.57 (m, IH), 2.09-1.79 (m, 8H), 1.61- | |||
о | Ν | "Ν \ | 1.39 (m, 6H), 1.35-1.20 (m, 4H). | |||
Д | 3 -циано-1\Г-( 1 -метил-4-(трифторметил)-3 -(1-(3,3,4триметилпентанои л)пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3- | |||||
N II | >° αν | Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [M+Na] = 576,1. 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.58 (s, IH), 8.12-8.31 (m, 2H), 8.00 (br. s., | ||||
17 | F F | IH), 7.89 (d, J = 7,5 Гц, IH), 7.68 (t, J = 7,5 Гц, IH), 7.24 (s, | ||||
Η | IH), 4.88 (d, J = 14,6 Гц, IH), 4.06 (d, J = 13,1 Гц, IH), 3.92 (s, | |||||
Дх | ,Ν | A 'Ν \ | 3H), 3.16 (br. s., 2H), 2.62 (t, J = 12,8 Гц, IH), 2.41-2.21 (m, | |||
О | [1 | χί^-» | 2H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.74-1.65 (m, IH), 1.62-1.39 (m, IH), | |||
Ν | 1.01-0.88 (m, 12H). |
- 50 030635
18 | N III Γιΐ | н -Ν. | hY tL N | °C r"N 9 'N \ | 3 -циано -N-(3 -(1 -(2-циклобутилацетил)пиперидин-4-ил) -1 метил-4 -(трифторметил) - lH-пирроло [2,3-b] пиридин-5 ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 524,0. 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.57 (s, 1Н), 8.25 (s, 1Н), 8.18 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.88 (d, J = 7,5 Гц, 1Н), 7.67 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 7.24 (s, 1Н), 4.78 (d, J = 14,1 Гц, 1Н), 3.97 (d, J = 14,1 Гц, 1Н), 3.91 (s, ЗН), 3.20-3.07 (m, 2Н), 2.72 (dt, J = 15.6, 7,8 Гц, 1Н), 2.67-2.57 (т, 1Н), 2.50 (d, J = 7,5 Гц, 2Н), 2.23-2.11 (т, 2Н), 2.07-1.80 (т, 4Н), 1.78-1.67 (т, 2Н), 1.55-1.36 (т, 2Н). | |
о | ||||||
Г | Λ | 3 -циано -N-(3 -(1 -(циклогексанкарбонил)пиперидин-4-ил) -1 - | ||||
\ | X, | метил-4 -(трифторметил) - 1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 - | ||||
19 | N III | F F р | r° | ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 538,1. 'Н ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 8.58 (s, 1Н), 8.25 (s, 1Н), 8.18 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), | ||
н | 8.00 (s, 1Н), 7.89 (d, J = 7,5 Гц, 1Н), 7.72-7.61 (m, 1Н), 7.25 (s, | |||||
,Ν | Ίιί | A | 1Н), 4.82 (d, J = 14,6 Гц, 1Н), 4.04 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3.91 (s, | |||
о | 9 x^L. | ЗН), 3.24-3.07 (т, 2Н), 2.70-2.43 (т, 2Н), 2.11-1.95 (т, 2Н), | ||||
N | N \ | 1.85-1.69 (т, 5Н), 1.62-1.41 (т, ЗН), 1.35-1.15 (т, 4Н). | ||||
Q | 3 -циано -N-(3 -(1 -(2-циклогексилацетил) пиперидин-4-ил) -1 метил-4 -(трифторметил) - 1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 - | |||||
Co | ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 552,1; 'Н ЯМР (400 МГц, | |||||
N ||| | r° r"N | CDCI3) δ 8.58 (br. s., 1Н), 8.28-8.13 (m, 2H), 7.98 (br. s., 1H), | ||||
20 | с F | 7.89 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 7.68 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7.25 (br. s., | ||||
Н -Ν | FskF | 1H), 4.84 (d, J = 11,5 Гц, 1H), 4.00 (d, J = 11,5 Гц, 1H), 3.92 (s, | ||||
3H), 3.16 (t, J = 11,5 Гц, 2H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.26 (d, J = 7,0 | ||||||
о | L ^>L. | Гц, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.86-1.63 (m, 6H), 1.61-1.39 (m, | ||||
Ν | 'N \ | 2H), 1.35-1.09 (m, 3H), 1.05-0.87 (m, 2H). | ||||
vt | (R)-3 -циано-Ы-( 1 -метил-4-(трифторметил)-3 -(1-(2,3,3триметилбу танои л)пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3- | |||||
N | Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [M+Na] = 562,1; | |||||
II | /^N | хиральная LC: Rt (время удерживания) = 5,26 мин (метод А); | ||||
21 | К | fXf | 'Н ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 8.56 (br. s., 1Н), 8.04-8.29 (m, | |||
и | о | Н N. | гх | 9 | ЗН), 7.88 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7.74-7.59 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.20 (d, J = 13,1 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (t, J | |
N | N \ | = 12,6 Гц, 2H), 2.77-2.44 (m, 2H), 2.13-1.83 (m, 2H), 1.54-1.31 (m, 2H), 1.22-0.84 (m, 12H). | ||||
, | (S) -3 -циано -N-(1 -метил-4 -(трифторметил) -3-(1-(2,3,3- | |||||
0. Г | триметилбу танои л)пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3- | |||||
N | Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [M+Na] = 562,1; | |||||
III | /—-N | хиральная LC: Rt - 4,91 мин (метод А); 'Н ЯМР (400 МГц, | ||||
22 | fXf | CDCI3) δ 8.56 (br. s., 1Н), 8.29-8.04 (m, ЗН), 7.88 (d, J = 8,0 | ||||
и | Н ,Ν, | Υί | 9 | Гц, 1H), 7.74-7.59 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.20 (d, J= 13,1 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (t, J = 12,6 Гц, 2H), 2.77- | ||
о | LL N | "N | 2.44 (m, 2H), 2.13-1.83 (m, 2H), 1.54-1.31 (m, 2H), 1.22-0.84 | |||
\ | (m, 12H). |
- 51 030635
23 | N III | F- | A А^ . ΈN | А> 'Ν \ | 3 -циано -N-(3 -(1 -(циклопе нтанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1 метил-4 -(трифторметил) - 1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 524,5. 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO4) δ 10.59 (s, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 8.33-8.22 (m, 1Н), 8.11 (d, J = 7,4 Гц, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.79 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 4.59 (d, J = 14,4 Гц, 1Н), 4.12 (d, J = 11,3 Гц, 1Н), 3.93-3.74 (т, 2Н), 3.17-2.95 (т, 2Н), 2.74-2.52 (т, 2 Н, 2.05-1.35 (т, 9Н), 1.351.08 (т, 2Н). | |
V 1 | н о | |||||
А | 3 -циано-М-(3 -(1 -(2-циклопропилацетил)пиперидин-4-ил)-1 - | |||||
N ||| | V | метил-4 -(трифторметил) - 1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 ил)бензамид. LC/MS [M+Na] = 532,1; 'Н ЯМР (400 МГц, | ||||
24 | н | Fv | A | CDC13): δ 8.54 (s, 1Н), 8.30-8.18 (га, ЗН), 7.89-7.86 (m, 1Н), 7.68-7.64 (m, 1Н), 7.27-7.24 (m, 1Н), 4.82-4.79 (m, 1Н), 3.96- | ||
Ул | Ar- | А | 3.91 (m, 4Н), 3.16-3.13 (m, 2Н), 2.67-2.61 (m, 1Н), 2.32-2.31 | |||
о | it | N | (m, 2Н), 2.05-1.96 (m, 2Н), 1.54-1.45 (m, 2Н), 1.10-1.02 (ш, | |||
N | \ | 1Н), 0.57-0.55 (m, 2Н), 0.19-0.18 (т, 2Н). | ||||
А | рац-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(2-циклопропилпропаноил)пиперидин- | |||||
25 | N III | F>. | A | °А ЛN | 4 -и л) -1 -метил-4 -(трифторметил) -1Н -пирро ло [2,3 -Ь] пиридин5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 524,1; 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.63 (s, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.29-8.20 (m, 2Н), 7.85-7.83 | |
н | (m, IH), 7.64-.61 (m, 1Н), 7.27-7.22 (m, 1Н), 4.81-4.78 (m, 1Н), | |||||
УА | Ar- | A | 3.98-3.89 (m, 4Н), 3.22-3.05 (т, 2Н), 2.72-2.55 (т, 1Н), 2.20- | |||
о | it | N | 1.92 (т, ЗН), 1.50-1.09 (т, 6Н), 0.70-0.45 (т, 2Н), 0.14 (br s, 2 | |||
N | \ | Η). | ||||
рац-3 -циано -N-(1 -метил-3 -(l-((lS*,2S*)-2- | ||||||
A r\ | метилциклопентан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. | |||||
N ||| | !-- | LC/MS [М+Н] = 538,1; хиральная LC: Rt = 5,51 мин (метод | ||||
26 | н | F·. | af | А); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.52 (s, IH), 8.27-8.19 (m, ЗН), 7.88-7.86 (m, IH), 7.65 (m, IH), 7.25-7.23 (m, IH), 4.84- | ||
УА | <,n | A- | А | 4.81 (m, IH), 4.12-4.08 (m, IH), 3.91(s, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), | ||
о | it | 'Ν \ | 2.65-2.58 (m, IH), 2.50-2.48 (m, IH), 2.46-2.30 (m, IH), 2.18- | |||
N | 1.75 (m, 4H), 1.71-1.63 (m, 3H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.26-1.21 (m, IH), 1.04-0.99 (m, 3H). | |||||
г | рац-3 -циано-Ы-( 1 -метил-3 -(1 -((lR*,2S*)-2метилциклопентан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)-4- | |||||
\ | — \=о | (трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. | ||||
N ||| | г-Ν | LC/MS [М+Н] = 538,1; хиральная LC: Rt = 5,79 мин (метод | ||||
27 | н | F~ | А | А); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.55 (s, IH), 8.27-8.19 (m, ЗН), 7.89-7.87 (m, IH), 7.69-7.65 (m, IH), 7.24-7.23 (m, IH), | ||
УА | Уа | Аг- | А | 4.88-4.82 (m, IH), 4.12-4.10 (m, IH), 3.92 (s, 3H), 3.19-3.11 | ||
о | it | (m, 2H), 3.09-2.95 (m, IH), 2.95-2.60 (m, IH), 2.40-2.28 (m, | ||||
N | \ | IH), 2.27-2.15 (m, IH), 2.13-1.91 (m, 2H), 1.90-1.32 (m, 6H), 0.95-0.82 (m, 3H). |
Примеры 28, 29.
Соединения следующих далее примеров 28, 29 получали аналогично соединению примера 14, используя тетрагидротиофен-2-карбоновую кислоту на стадии 3. Полученную рацемическую смесь разделяли хиральной SFC (ChiralCel OJ, 250x30 мм, 5 мкм; 30%-ный МеОН; 60 мл/мин). В результате выделения элюирующегося первым изомера получали соединение примера 28, а в результате выделения элюирующегося вторым изомера получали соединение примера 29.
- 52 030635
Пр. | Структура | Название/характеристики |
О | (R)-3 -циано-Ы-( 1 -метил-3 -(1 -(тетрагидротиофен-2- | |
N 7=° | карбони л)пиперидин-4 -ил) -4 -(трифторметил) -1Н - | |
If rN | пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = | |
542,1. Хиральная SFC: Rt = 4,878 мин (метод N). 'Н ЯМР | ||
28 | (400 МГц, CDC13) δ 8.55 (s, 1Н), 8.25-8.17 (m, ЗН), 7.89-7.85 | |
(m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, | ||
o it Ν Ν | 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.99- | |
\ | 2.89 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.35-2.20 | |
Абсолютная стереохимия произвольная | (m, 1H), 2.12-1.85 (m, 4H), 1.78-1.45 (m, 2H). | |
(S)-3 -циано-Ы-( 1 -метил-3 -(1 -(тетрагидротиофен-2- | ||
N | карбони л)пиперидин-4 -ил) -4 -(трифторметил) -1Н - | |
'1' rN | пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = | |
F\tF \ ? | 542,1. Хиральная SFC: Rt = 5,214 мин (метод N). 'Н ЯМР | |
29 | (400 МГц, CDC13) δ 8.55 (s, 1Н), 8.25-8.17 (m, ЗН), 7.89-7.85 | |
(m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, | ||
0 "t -Д-К1 N N | 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.99- | |
\ | 2.89 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.35-2.20 | |
Абсолютная стереохимия произвольная | (m, 1H), 2.12-1.85 (m, 4H), 1.78-1.45 (m, 2H). |
Примеры 30, 31.
Соединения следующих далее примеров 30, 31 получали аналогично соединению примера 14, но используя 3-циано-4-метоксибензойную кислоту на стадии 1.
31
Название/характеристики
(R)-3 -циано-4-метокси-Ы-( 1 -метил-4-(трифторметил)-3 -(1 (2,3,3 -триметилбутаноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло [2,3 Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 570,2; хиральная LC: Rt = 7,01 мин (метод А); А ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.18 (br. s., 2H), 8.03 (br. s., 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J - 6,5 Гц, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.20 (d, J - 13,1 Гц, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.15 (t, J = 12,3 Гц, 2H), 2.802.46 (m, 2H), 2.12-1.89 (m, 2H), 1.75-1.32 (m, 2H), 1.24-0.72 (m, 12H).
(S)-3 -циано-4-метокси-Ы-( 1 -метил-4-(трифторметил)-3 -(1(2,3,3 -триметилбутаноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло [2,3 b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 570,2; хиральная LC: Rt = 6,43 мин (метод А); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.18 (br. s., 2H), 8.03 (br. s., 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 4.90 (br. s„ 1H), 4.20 (d, J = 13,1 Гц, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.15 (t, J = 12,3 Гц, 2H), 2.802.46 (m, 2H), 2.12-1.89 (m, 2H), 1.75-1.32 (m, 2H), 1.24-0.72 (m, 12H).
Пример 32. Получение ^)-3-циано-Ы-(1,4-диметил-3-(1-(2,3,3-триметилбутаноил)пиперидин-4-ил)1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1: 4-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин. Раствор MeMgBr (655 мл; 1,97 моль; 3 М в эфире) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии 4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (60 г; 393,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (5,75 г; 7,86 ммоль) в толуоле (1200 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2. После добавления реакционную смесь несколько раз продували N2 и затем нагревали при 80°C в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в ледяную воду. После стояния в течение ночи смесь фильтровали и далее несколько раз промывали EtOAc. Фильтрат экстрагировали EtOAc (2x5 л). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с РЕ, получая указанное в заголовке соединение (48,2 г; 93%) в ви- 53 030635
де желтоватого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11.27 (br. s., 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.377.35 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 2.60 (s, 3Н).
Стадия 2: 4-метил-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин. Bu4NBr (9,14 г; 28,4 ммоль), KOH (63,6 г; 1,134 моль; 33%-ный раствор в воде) и PhSO2Cl (160 г; 908 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-метил-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (75 г; 567 ммоль) в DCM (1600 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с МТВЕ, получая указанное в заголовке соединение (112 г; 72,7%) в виде коричневого твердого вещества. 'H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.32-8.30 (m, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.996.97 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 2.48 (s, 3Н).
Стадия 3: 4-метил-5-нитро-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин. Раствор нитрата тетрабутиламмония (201 г; 661 ммоль) в DCM (400 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 4метил-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (120 г; 441 ммоль) в DCM (1600 мл) при -10°C. Затем по каплям добавляли (CF3CO)2O (139 г; 661 ммоль) при -5°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Реакционную смесь промывали водой (7 л), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с МТВЕ, получая указанное в заголовке соединение (89,1 г; 63,7%) в виде желтого твердого вещества. !Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 2Н), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.71-7.59 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 6.79-6.78 (m, 1H), 2.78 (s, 3Н).
Стадия 4: 4-метил-5-нитро-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин. Карбонат калия (43,8 г; 316 ммоль) и морфолин (138 г; 1,58 моль) добавляли к перемешиваемой суспензии 4-метил-5-нитро-1-(фенилсульфонил)Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (50 г; 158 ммоль) в МеОН (1,8 л) при комнатной температуре. Смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 10 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и большую часть МеОН удаляли под вакуумом. К остатку добавляли DCM (1 л), насыщ. раствор NH4Cl (1 л) и воду (0,5 л). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и оставляли стоять в течение ночи. Полученные твердые вещества отфильтровывали, несколько раз промывали водой и DCM и сушили, получая указанное в заголовке соединение (25 г; 89,7%) в виде желтоватого твердого вещества. Щ-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.35 (br. s., 1H), 8.90 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 2.81 (s, 3Н).
Стадия 5: 1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин. Карбонат калия (80 г; 576 ммоль) и иодметан (123 г; 864 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 4-метил-5-нитро-Ш-пирроло[2,3Ь]пиридина (34 г; 192 ммоль) в DMF (600 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выливали в воду (5 л), перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc (2x3 л). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Твердое вещество после фильтрования и остаток, полученный из фильтрата, объединяли и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM), получая указанное в заголовке соединение (26,5 г; 71%) в виде желтого твердого вещества. Щ-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 3.93 (s, 3Н), 2.86 (s, 3Н).
Стадия 6: 3-иод-1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин. N-Иодсукцинимид (49,5 г; 220 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии Щ-диметил^-нитро-Ш-пирролоЦД-ЭДпиридина (35 г; 183 ммоль) в DMF (400 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в воду (3 л), перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и после этого фильтровали. Полученное твердое вещество несколько раз промывали водой и МТВЕ и затем сушили, получая указанное в заголовке соединение (52,6 г; 90%) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.81 (s, 3Н), 2.96 (s, 3Н).
Стадия 7: трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешиваемой суспензии 3-иод-1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3Ь]пиридина (4,5 г; 14 ммоль) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (7,85 г; 56,8 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтан:этанол (4:1; 150 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли K2CO3 (7,85 г; 56,8 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,82 г; 0,71 ммоль). Смесь несколько раз продували N2 и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщ. раствор NH4Cl (500 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с EtOAc и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:DCM; 0:100-30:70), получая указанное в заголовке соединение (2,1 г; 40%) в виде желтого твердого вещества. Щ-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.07-4.06 (m, 2H), 3.88 (s, 3Н), 3.66-3.65 (m, 2Н), 2.80 (s, 3Н), 2.40 (br. s., 2H), 1.51 (s, 9H).
Стадия 8: трет-бутил-4-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3Ф]пиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат. В сосуд Парра, куда загружали трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3- 54 030635
ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (390 мг; 1,05 ммоль) и TEA (0,22 мкл; 1,58 ммоль), в МеОН (4 мл) добавляли 10%-ный Pd/C (112 мг; 0,11 ммоль). Сосуд герметично закрывали, заполняли газообразным водородом (100 ф/кв. дюйм (690 кПа)) и встряхивали в течение 6 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через набивку Celite® и промывали МеОН (2 мл). После этого фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (361 мг; 100%) в виде бесцветного масла, которое далее не очищали. Ч-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.16 (d, J = 13,3 Гц, 2Н), 3.66 (s, 3Н), 3.27 (t, J = 1,6 Гц, 2Н), 3.14 (t, J = 11,7 Гц, 1H), 2.89 (br. s., 2H), 2.47 (s, 3Н), 1.97 (d, J = 13,3 Гц, 2Н), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
Стадия 9: трет-бутил-4-(5-(3 -цианобензамидо)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)пиперидин-1-карбоксилат. TEA (0,437 мл; 3,14 ммоль) и 3-цианобензоилхлорид (208 мг; 1,26 ммоль) последовательно добавляли к раствору трет-бутил-4-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)пиперидин-1-карбоксилата (361 мг; 1,05 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, затем ледяную баню удаляли и раствор перемешивали при комнатной температуре. После полного расходования исходного вещества, как было определено по TLC, реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO3 и трижды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (80:20, гептан: EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (472 мг; 95%) в виде белого твердого вещества. 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ млн-1 8.38 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.21 (d, J = 11,7 Гц, 2Н), 3.81 (s, 3Н), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.63 (s, 3Н), 2.06 (d, J= 11,7 Гц, 2Н), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
Стадия 10: 3-циано-Ы-(1,4-диметил-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг; 1,05 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли раствор HCl в диоксане (4н., 10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Растворитель отделяли от полученного осадка при пониженном давлении, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (430 мг; 99%). LC/MS [M+H+] = 374,0; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.21-9.19 (m, 1H), 9.07-9.05 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H).
Стадия 11: (R)-3 -циано-N^ 1,4-диметил-3 -(1 -(2,3,3-триметилбутаноил)пиперидин-4-ил)-1Нпирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)бензамид. Г идрохлорид 3 -циано-Ы-( 1,4-диметил-3 -(пиперидин-4-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида (350 мг; 0,78 ммоль) обрабатывали DMF (2,6 мл), DIPEA (1,38 мл; 7,84 ммоль), HATU (392 мг; 1,02 ммоль) и (-)-Щ)-2,3,3-триметилбутановой кислотой (Kido M., Sugiyama S., Satoh Т., Tetrahedron: Assym., 2007, 18, 1934-47) (133 мг; 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (40:60; гептан: EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (336 мг; 92%). LC/MS [М+Н] = 486,1; хиральная LC: Rt = 3,50 мин (метод В); !H ЯМР (CDCl3) δ 8.51 (br s, 1H), 8.29-8.21 (m, 3Н), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 2Н), 2.74-2.62 (m, 5H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.63-1.00 (m, 14H).
Примеры 33-43, 109 и 110.
Соединения следующих далее примеров 33-43, 109 и 110 получали аналогично соединению примера 32, используя соответствующие карбоновые кислоты или хлорангидриды карбоновых кислот в качестве реагентов сочетания на стадиях 9 и 11.
- 55 030635
Пр. | Структура | Название/характеристики |
33 | . Y III ^-n | 3 -циано-Ы-(3 -(1 -(2-фтор-6-метилбензоил)пиперидин-4-ил)1,4-диметил- 1Н-пирроло [2,3 -b] пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 510; 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1Н), 8.21-8.19 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.08-6.90 (m, 3H), 4.984.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.69-1.43 (m, 3H). |
34 | 11 ΛΝ WxX 0 γ | 3 -циано-Ы-(3 -(1 -(2,3 -дигидро- 1Н-инден-4карбони л)пиперидин-4 -и л) -1,4 -диметил-1Н -пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 518,; 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1Н), 8.21-8.19 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.96-2.80 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 2.15-1.96 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 2H). |
35 | © N Υ° II ΓΝ ° | N-(3-(l-((lR,2S,4S)-6HUHioio[2.2.1]renTaH-2карбони л)пиперидин-4 -и л) -1,4 -диметил-1Н -пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-3-цианобензамид. LC/MS [М+Н] = 496,2; хиральная LC: Rt = 2,47 мин (метод I); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.32-8.08 (m, 4Н), 7.87-7.85 (m, 1Н), 7.68-7.64 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.14-1.36 (m, 12H). |
36 | N Ι|Ι ^-Ν ° | N-(3-(l-((lS,2R,4R) -бицикло [2.2.1] гептан-2 карбони л)пиперидин-4 -и л) -1,4 -диметил-1Н -пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-3-цианобензамид. LC/MS [М+Н] = 496,2; хиральная LC: Rt = 1,57 мин (метод Н); 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.38 (s, 1Н), 8.32-8.30 (m, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 7.997.97 (m, 2Н), 7.76-7.73 (т, 1Н), 7.23 (s, 1Н), 4.74-4.72 (т, 1Н), 4.27-4.24 (т, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 3.40-3.27 (т, 2Н), 3.24-3.11 (т, 1Н), 2.80-2.64 (т, 1Н), 2.64-2.49 (т, 1Н), 2.26 (s, ЗН), 2.26-2.10 (т, ЗН), 1.86-1.85 (т, 1Н), 1.59-1.32 (т, 9Н). |
37 | N vC " ΛΝ ° CX; | (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(2,3 -диметилбутаноил)пиперидин-4-ил)1,4-диметил- 1Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-5-ил)бензамид. LCMS [М+Н] = 472,2. Хиральная LC: Rt = 2,4 мин (метод А); 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 1,6 Гц, 1Н), 8.268.36 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94-8.03 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7.23 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4.75 (d, J = 14,0 Гц, 1H), 4.26 (d, J = 12,9 Гц, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (t, J = 12,1 Гц, 1H), 2.72-2.86 (m, 2H), 2.58-2.71 (m, 3H), 2.08-2.24 (m, 2H), 1.87 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 1.60 (dd, J = 11,5; 8,8 Гц, 2H), 1.09 (dd, J = 13,9; 6,8 Гц, ЗН), 0.83-1.01 (m,5H). |
38 | \ о c5^z x. Ύ | (R) -3 -циано -N-(1,4 -диметил-3 -(1-(2,3,3триметилбу танои л)пиперидин-4 -ил) -1Н -пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 516,2; хиральная LC: Rt = 6,69 (метод С); 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.06-8.33 (m, ЗН), 7.92 (br. s., 1Н), 7.09 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 6.78-6.96 (m, 1H), 4.71-4.91 (m, 1H), 4.21 (d, J= 13,1 Гц, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.19 (d, J = 12,1 Гц, 2H), 2.46-2.79 (m, 5H), 1.88-2.16 (m, 2H), 1.38-1.69 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 13,1; 6,5 Гц, ЗН), 0.99 (s, 9H). |
- 56 030635
39 | N III As | °Лг | (R)-3 -циано-Ы-( 1,4-диметил-З -(1-(2,3,3 триметилбу танои л)пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 516,1; хиральная LC: Rt = 6,42 мин (метод С); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.20 (d, J = 13,6 Гц, 1Н), 7.70-7.92 (m, 2H), 7.33 (br. s., 1H), 6.75-6.94 (m, 1H), 4.67-4.94 (m, 1H), 4.21 (d, J = 13,6 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 2.41-2.77 (m, 5H), 1.85-2.14 (m, 2H), 1.35-1.73 (m, 3H), 1.111.20 (m, 3H), 0.99 (s, 9H). | ||
ύ N | c? \ | ||||
cX 1 | SfH- | ||||
\ / | (R) -5 -циано -N-(1,4 -диметил-3 -(1-(2,3,3- | ||||
О j' | триметилбу танои л)пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3- | ||||
N III | X r\ | Ь]пиридин-5-ил)-2-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 516,1; хиральная LC: Rt = 6,42 мин (метод С); 'Н ЯМР (400 МГц, | |||
40 | As | Q | CDCI3) δ 9.19 (s, 1Н), 8.64 (s, 1Н), 8.38 (s, 1Н), 7.82 (d, J = 8,5 | ||
AA | A | $ | Гц, 1Н), 7.18 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 4.90 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 4.22 (d, J = 13,1 Гц, 4Н), 3.84 (s, ЗН), 3.05-3.33 (ш, | ||
/° | о 4 | ν | N | 2Н), 2,47-2,76 (m, 5Н), 2,00-2,20 (т, 2Н), 1,45-1,69 (т, ЗН), | |
\ | 1.12 (br. s., ЗН), 1.01 (d, J = 14,1 Гц, 9Н). | ||||
(Я)-5-хлор-Ы-( 1,4-диметил-З -(1 -(2,3,3 - | |||||
vt | триметилбу танои л) пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-2-фторбензамид. LC/MS [М+Н] = 513,1. | ||||
Cl | r\ | Хиральная SFC: Rt = 2,043 мин (метод Р). 'Н ЯМР (400 МГц, | |||
41 | A | Q | CDCI3) δ 8.33 (s, 1Н), 8.19-8.17 (m, 2Н), 7.53-7.50 (m, 1Н), | ||
A | A | $ | 7.22-7.17 (m, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 4.92-4.88 (т, 1Н), 4.24-4.20 (т, 1Н), 3.84 (s, ЗН), 3.27-3.16 (т, 2Н), 2.73-2.62 (т, 5Н), | ||
F | s ΑΝ | N | 2.10-2.05 (т, 2Н), 1.63-1.46 (т, 2Н), 1.14-1.09 (т, ЗН), 1.02- | ||
\ | 0.99 (т, 9Н). | ||||
\/ | (R)-3 -хлор-Ы-( 1,4-диметил-З -(1 -(2,3,3 - | ||||
vt | триметилбу танои л) пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 525,2. | ||||
Cl | r\ | Хиральная SFC: Rt = 6,072 мин (метод Q). 'Н ЯМР (400 | |||
42 | A | V | МГц, CDCI3) δ 8.24 (s, 1Н), 7.81-7.76 (m, 1Н), 7.50 (s, 1Н), | ||
0X 1 | V | ό | 4 | 7.41 (s, 1Н), 7.10 (s, 1Н), 6.93 (s, 1Н), 4.89-4.84 (m, 1Н), 4.244.19 (ш, 1Н), 3.88 (s, ЗН), 3.83 (s, ЗН), 3.25-3.14 (m, 2Н), 3.72- | |
0 | N | "~N | 3.59 (ш, 5Н), 2.12-2.05 (m, 2Н), 1.55-1.47 (m, 2Н), 1.13-1.11 | ||
\ | (ш, ЗН), 1.09-0.98 (ш, 9Н). |
- 57 030635
43 | θ' | Л | Μ | (R) -3 -циано -N-(1,4 -диметил-3 -(1-(2,3,3триметилбу танои л) пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3Ь]пиридин-5-ил)-4-(2-метоксиэтокси)бензамид. LC/MS [M+Na] = 582,3; хиральная LC: Rt = 6,34 мин (метод V); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.25-8.15 (m, ЗН), 7.83-7.73 (m, 1Н), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.404.30 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 5H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 3H), 1.05-0.95 (m, 9H). | ||
Οχ X | о | |||||
ό; N | 'Ν \ | |||||
у | 3-mraHO-N-( 1,4-диметил-З -(1 -(3 -метилбутаноил)пиперидин- | |||||
4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS | ||||||
N | >° | [М+Н] = 458,1; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.80 (s, 1Н), 8.33 | ||||
i| | ΓΝ\ | (s, 1H), 8.25 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7,6 Гц, | ||||
109 | 1H), 7.57 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.68 (d, J = 13,2 Гц, | |||||
|1 | н | 1 | V | 1H), 3.99 (d, J = 13,2 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41-3.27 (m, 2H), | ||
.N | 4. | 2.65-2.57 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 2.11- | ||||
о | I | X | 2.04 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13,6 Гц, 1H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.34- | |||
N | Ν \ | 1.21 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6,0 Гц, 6H). | ||||
Ο | 3 -циано -N-(3 -(1 -изобутирилпиперидин-4 -ил) -1,4-диметил- | |||||
N | r° | 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид. | ||||
III | LC/MS [М+Н] = 458,1; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.25-8.15 | |||||
110 | О | (m, ЗН), 7.83-7.73 (m, 1Н), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, | ||||
Η | 1 | 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), | ||||
3.90-3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), | ||||||
о | U | о | 2.75-2.60 (m, 5H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.15- | |||
N | \ | 1.05 (m, 3H), 1.05-0.95 (m, 9H). |
Примеры 44, 45 и 111.
Соединения следующих далее примеров 44, 45 и 111 получали аналогично соединению примера 32, используя соответствующие карбоновые кислоты или хлорангидриды карбоновых кислот в качестве реагентов сочетания на стадиях 9 и рац-3,3,3-трифтор-2-метилпропановую кислоту на стадии 11. И хотя было проведено хроматографическое разделение энантиомеров, абсолютная конфигурация определена произвольно. Энантиомеры получали посредством разделения хиральной хроматографией (Chiralpak AD-3, 100x4,6 мм внутр. диам., 3 мкм, EtOH/СО^ 0,05% DEA, от 20 до 80%, 2,5 мл/мин).
- 58 030635
Пр. | Структура | Название/характеристики |
44 | ° г N /А III ,—ν ' 0 Абсолютная стереохимия произвольная | (R)-3 -циано-Ы-( 1,4-диметил-З -(1 -(3,3,3 -трифтор-2метилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 528,5; хиральная LC: Rt = 6,29 мин (метод G); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.54 (br. s., 1Н), 8.18 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.20 (d, J = 13,1 Гц, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.15 (t, J = 12,3 Гц, 2H), 2.80-2.46 (m, 3H), 2.12-1.89 (m, 5H), 1.75-1.32 (m, 2H), 1.24-0.72 (m, 3H). |
45 | ί 7" ° Абсолютная стереохимия произвольная | (8)-3-циано-ЬГ-(1,4-диметил-3-(1-(3,3,3-трифтор-2метилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [M+H] = 528,6; хиральная LC: Rt = 7,28 мин (метод G); 'H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.18 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.20 (d, J = 13,1 Гц, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.15 (t, J = 12,3 Гц, 2H), 2.80-2.46 (m, 3H), 2.12-1.89 (m, 5H), 1.75-1.32 (m, 2H), 1.24-0.72 (m, 3H). |
111 | CF3 N VT " rN ' 0 ЧА/ | (R)-3-uh;iho-N-( 1,4-диметил-З -(1 -(3,3,3 -трифтор-2метилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+2Н+] = 475,6; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ млн1 8.37 (br. s., 1Н), 8.27 (d, J = 11,3 Гц, ЗН), 7.10 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.79 (d, J = 11,7 Гц, 1H), 4.01 (br. s., 4H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.07-3.30 (m, 2H), 2.77-2.95 (m, 1H), 2.51-2.67 (m, 3H), 1.93-2.18 (m, 4H), 1.36-1.63 (m, 2H), 1.04-1.24 (m, 6H). |
Примеры 46, 47.
Соединения следующих далее примеров 46, 47 получали аналогично соединению примера 32, используя 3-цианобензоилхлорид на стадии 9 и 2-метилциклопентан-1-карбоновую кислоту на стадии 11. Полученные транс-изомеры разделяли хиральной SFC (ChiralCel IA, 21x250 мм, 5 мкм; CO2/МеОН, 60/40; 75 мл/мин). В результате выделения элюирующегося первым изомера получали соединение примера 46, а в результате выделения элюирующегося вторым изомера получали соединение примера 47.
Пр. | Структура | Название/характеристики |
46 | i ° Абсолютная стереохимия произвольная | 3 -циано-1\Г-( 1,4-диметил-З -(1 -((18,28)-2-метилциклопентан1 -карбонил)пиперидин-4-ил)- 1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 484,4; хиральная LC: Rt = 3,27 мин (метод АА); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.61-8.16 (m, 4Н), 7.90-7.80 (m, 1Н), 7.69-7.58 (m, 1H), 6.95-6.84 (m, 1H), 4.84-4.67 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 0,5H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.54-2.45 (m, 0,5H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.23-1.65 (m, 7,5H), 1.59-1.14 (m, 2,5H), 1.04-1.00 (m, 1,75H), 0.94-0.90 (m, 0,75H), 0.86-0.79 (m, 0,75H). |
47 | ? WxSS ° Абсолютная стереохимия произвольная | 3 -циано-ЬН 1,4-диметил-З -(1 -((1Я,2Я)-2-метилциклопентан1 -карбонил)пиперидин-4-ил)- 1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5ил)бензамид. LC/MS [М+Н]: 484,4; хиральная LC: Rt = 3,81 мин (метод АА); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.61-8.16 (m, 4Н), 7.90-7.80 (m, 1Н), 7.69-7.58 (m, 1H), 6.95-6.84 (m, 1H), 4.84-4.67 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 0,5H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.54-2.45 (m, 0,5H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.23-1.65 (m, 7,5H), 1.59-1.14 (m, 2,5H), 1.04-1.00 (m, 1,75H), 0.94-0.90 (m, 0,75H), 0.86-0.79 (m, 0,75H). |
- 59 030635
Примеры 48, 49.
Соединения следующих далее примеров 48, 49 получали аналогично соединению примера 32, используя 3-цианобензоилхлорид на стадии 9 и либо цис-2-изопропилциклопентан-1-карбоновую кислоту (Bigi M.A. et al., Nature Chemistry, 2011, 3, 216-22), либо транс-2-изопропилциклопентан-1-карбоновую кислоту (Yang D. et al., Tetrahedron: Asym., 2003, 14, 2927-2937) на стадии 11.
Пр. | Структура | Название/характеристики | ||
3 -циано -N-(3 -(1 -((1R,2R) -2 -изо пропилцикло пентан-1 - | ||||
N III | °уэ С") | карбонил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 512,2; хиральная LC: Rt = 7,66 мин (метод X, элюирующийся вторым | ||
48 | У' | Ϊ1 Н I | V | энантиомер); Я ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.35-8.17 (m, ЗН), |
А- | 5 N \ | 7.88-7.86 (m, 1Н), 7.68-7.65 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 4.83- | ||
О | 4.76 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), | |||
N | 2.68-2.59 (m, 3H), 2.15-1.45 (m, 14H), 1.26 (s, 1H), 0.93-0.83 | |||
Абсолютная стереохимия | (m, 5H). | |||
произвольная | ||||
°hb CN) | 3 -циано -N-(3 -(1 -((1R,2 8)-2-изопропилцикло пентан-1 карбонил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 512,2; хиральная | |||
N III | LC: Rt = 7,36 мин (метод X, элюирующийся вторым энантиомер); Я ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.31-8.25 (m, ЗН), | |||
49 | Г^ | н 1 | У | 8.05 (s, 0.5Н), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 6.96-6.92 |
У/ | л 'N \ | (m, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), | ||
о XX | 3.24-3.16 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 5H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10- | |||
N | 1.75 (m, 4H), 1.68-1.47 (m, 5H), 1.26-1.15 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 6H). Абсолютную конфигурацию устанавливали с | |||
Абсолютная стереохимия произвольная | применением рентгеноструктурного анализа для продуктов сокристаллизации. |
Пример 50. Получение ^)-Ы-(3-(1-(2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)-1,4диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-цианобензамида
Стадия 1: 2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)уксусная кислота. Эту кислоту получали в соответствии с приведенной в литературе методикой с некоторыми модификациями (Kaszynski P., McMurdie N.D., Michl J., J. Org. Chem., 1991, 56, 307). К перемешиваемой суспензии 1,1-дибром-2,2-бис(хлорметил)циклопропана (3,0 г; 9,1 ммоль) в пентане (10 мл) при -78°C медленно добавляли MeLi (1,6 М в Et2O; 14,2 мл; 22,7 ммоль). Полученную желтую смесь перемешивали в течение 15 мин при той же температуре и затем баню со смесью сухой лед-ацетон заменяли на баню с ледяной водой. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°C. Через 1 ч охлаждающую баню удаляли и бледно-желтую реакционную смесь нагревали до 40°C. Летучее вещество перегоняли в колбу, охлажденную в бане со смесью сухой ледацетон, с периодическим применением низкого вакуума. После нагревания дистиллята до 0°C добавляли бромметилацетат (1,44 г; 0,888 мл; 9,1 ммоль) и Et2O (10 мл). Полученный прозрачный раствор при 0°C пропускали через проточный реактор, облучаемый лампой среднего давления от Hanovia. Через 3 ч раствор собирали в колбу и концентрировали в вакууме, получая метил-2-(3-бромбицикло[1.1.1]пентан-1ил)ацетат. Неочищенный продукт переносили в толуол (5,0 мл). Добавляли гидрид трибутилолова (2,3 мл) и 2,2'-азобисизобутиронитрил (8,0 мг; 0,05 ммоль). Полученный прозрачный раствор нагревали при 80°C. Через 2 ч добавляли четыреххлористый углерод (0,77 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин для разрушения избытка гидрида трибутилолова. После этого добавляли 10%-ный раствор NaOH в МеОН (8 мл) и обратный холодильник удаляли, давая возможность МеОН испаряться. Еще через 30 мин реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили H2O (15 мл). Реакционную смесь экстрагировали Et2O (3x5 мл). Оставшийся желтый водный слой подкисляли, используя конц. HCl, и затем экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (MeOH:DCM; 2:98-20:80), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (364 мг; 35% за 4 стадии). LC/MS [М-Н] = 125,1; 1H
- 60 030635
ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.52 (s, 2H), 2.50 (s, 1H), 1.83 (s, 7H).
Стадия 2: Щ)-3-(2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетил)-4-изопропилоксазолидин-2-он. К раствору 2(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)уксусной кислоты (160 мг; 1,27 ммоль) и DMF (2,8 мг; 0,04 ммоль) в DCM (1,3 мл) при 0°C добавляли тионилхлорид (0,112 мл; 1,52 ммоль). Полученный бледно-желтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем реакционную смесь осторожно концентрировали в вакууме, получая соответствующий хлорангидрид кислоты в виде желтого масла. В отдельной колбе к раствору Щ)-(-)-4-изопропил-2-оксазолидинона (196 мг; 1,52 ммоль) в THF (5,0 мл) при -78°C по каплям добавляли н-BuLi (2,5 М в гексанах; 0,608 мл; 1,52 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин медленно добавляли раствор указанного выше хлорангидрида кислоты в THF (1,0 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (5,0 мл), экстрагировали EtOAc (3x5 мл), промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc:гептан; 7:93-40:60), получая указанное в заголовке соединение (93,5 мг; 32%). LC/MS [М+Н] = 238,1; ' Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.40 (dt, J = 8,0; 3,4 Гц, 1H), 4.14-4.26 (m, 2H), 3.21 (d, J = 14,8 Гц, 1H), 3.01 (d, J = 14,8 Гц, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 1.79 (s, 6H), 0.88 (dd, J = 13,7; 7,0 Гц, 6Н).
Стадия 3: Щ)-3-(Щ)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропаноил)-4-изопропилоксазолидин-2-он. К раствору Щ)-3-(2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетил)-4-изопропилоксазолидин-2-она (93,5 мг; 0,394 ммоль) в THF (2,5 мл) при -78°C по каплям добавляли LDA (диизопропиламид лития; 2,0 М в THF; 0,227 мл; 0,453 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали в течение 1 ч и затем медленно добавляли иодметан (280 мг; 0,124 мл; 1,97 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°C в течение 8 ч и затем нагревали до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (5,0 мл), экстрагировали Et2O, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием хроматографии на колонке с силикагелем (EtOAc:гептан; 7:93-40:60), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (78,2 мг; 79%) и минорный диастереомер (17,4 мг; 12%). Основной диастереомер: Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.40 (dt, J = 7,6; 3,6 Гц, 1H), 4.15-4.26 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7,0 Гц, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.36 (dtd, J = 14,0; 7,0; 7,0; 4,1 Гц, 1H), 1.63-1.76 (m, 6Н), 1.11 (d, J = 7,0 Гц, 3Н), 0.88 (dd, J = 16,6; 6,8 Гц, 6Н). Минорный диастереомер: Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.46 (dt, J = 8,2; 3,3 Гц, 1H), 4.16-4.29 (m, 2H), 4.04 (q, J = 6,6 Гц, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.09 (d, J = 7,0 Гц, 3Н), 0.93 (dd, J = 7,0; 4,3 Гц, 6Н).
Стадия 4: Щ)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропановая кислота. К раствору (R)-3-((R)-2(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропаноил)-4-изопропилоксазолидин-2-она (78,2 мг; 0,311 ммоль) в THF (1,5 мл) при 0°C добавляли Н2О2 (50 мас.%-ную; 0,10 мл; 1,74 ммоль), затем по каплям добавляли LiOH-ЩО (28,7 мг; 0,684 ммоль) в Н2О (0,5 мл). Баню с ледяной водой удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили 1,5М раствором Na2SO3 (1,0 мл) и разбавляли Н2О (3,0 мл). Реакционную смесь экстрагировали DCM (2x5 мл). Оставшийся водный слой подкисляли 1,0н. раствором HCl и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (43,1 мг; 99%). Продукт использовали непосредственно без дополнительной очистки. [a]D 25 = -15,9 (с = 0,42, EtOH). 'H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.60 (q, J = 7,0 Гц, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.11 (d, J = 7,0 Гц, 3Н).
Стадия 5: (R)-N-(3 -(1 -(2-(бицикло [1.1.1]пентан-1 -ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-Шпирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-3-цианобензамид. Гидрохлорид 3-циано-Л-( 1,4-диметил-3-(пиперидин-4ил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида (60 мг; 0,13 ммоль) обрабатывали DMF (0,5 мл), DIPEA (0,24 мл; 1,34 ммоль), HATU (62 мг; 0,16 ммоль) и Щ)-2-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)уксусной кислотой (22,6 мг; 0,16 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем ^OAc^m^; 60:40-100:0), получая указанное в заголовке соединение (55,3 мг; 83%) в виде белого твердого вещества: LC/MS [М+Н] = 496,2; хиральная LC: Rt = 8,42 мин (метод D). 'П ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.308.39 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 8.01 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7.78 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7.26 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4.76 (d, J = 14,1 Гц, 1H), 4.25 (d, J = 12,9 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 5,1 Гц, 3Н), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 16,0; 6,6 Гц, 1H), 2.82 (d, J = 15,2 Гц, 1H), 2.68 (s, 3Н), 2.50 (d, J = 10,9 Гц, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 6H), 1.50-1.72 (m, 2H), 1.09 (dd, J = 6,6; 3,9 Гц, 3Н).
Пример 51. Получение Щ)-3-циано-Н-(3-(1-(2-циклопентилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида
- 61 030635
Стадия 1: Щ)-3-(2-циклопентилацетил)-4-изопропилоксазолидин-2-он. К раствору Щ)-4-изопропил2-оксазолидинона (2,0 г; 10 ммоль) в THF (55 мл) при -78°C по каплям добавляли н-BuLi (2,5М в гексанах; 4,92 мл; 12,3 ммоль). Полученный раствор оставляли перемешиваться при той же температуре в течение 1 ч, затем добавляли циклопентилацетилхлорид (1,86 г; 12,3 ммоль). Реакционная смесь быстро приобретала бледно-желтую окраску, и ее оставляли перемешиваться при -78°C в течение 1 ч.
Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCO3, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (3,20 г; 99%) в виде бледножелтого масла, которое отвердевало при стоянии. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.40-7.28 (m, 3Н), 7.267.16 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 2Н), 3.32 (dd, J = 13; 3 Гц, 1H), 3.04 (dd, J = 17; 7 Гц, 1H), 2.92 (dd, J = 17; 7 Гц, 1H), 2.77 (dd, J = 14; 10 Гц, 1H), 2.41-2.28 (m, 1h), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 4H), 1.30-1.15 (m, 2Н).
Стадия 2: Щ)-3-(Щ)-2-циклопентилпропаноил)-4-изопропилоксазолидин-2-он. К бесцветному раствору ^)-3-(2-циклопентилацетил)-4-изопропилоксазолидин-2-она (3250 мг; 11,34 ммоль) в THF (50 мл) при -78°C по каплям добавляли LDA (2,0М; 6,50 мл; 13,0 ммоль). Полученный желтый раствор оставляли перемешиваться при той же температуре в течение 1 ч. Добавляли MeI (3,55 мл; 56,6 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°C в течение 1 ч и перемешиваться при 0°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщ. раствором NaHCO3 и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая белое твердое вещество. Неочищенный продукт дважды очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc: гептан; 5:95-60:40, затем 5:95-50:50). Продукт перекристаллизовывали из н-гептана, получая указанное в заголовке соединение (680 мг; 20%) в виде бесцветных игольчатых кристаллов. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.40-7.17 (m, 5Н), 4.69 (ddt, J = 10; 7; 3 Гц, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.63 (dg, J = 9; 7 Гц, 1H), 3.28 (dd, J = 14; 3 Гц, 1h), 2.78 (dd, J = 13; 9 Гц, 1H), 2.212.08 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 4Н), 1.30-1.17 (m, 4Н), 1.11 (ddd, J = 12,0; 5,0; 4,0 Гц, 1H).
Стадия 3: Щ)-2-циклопентилпропановая кислота. К раствору ^)-3-(Щ)-2-циклопентилпропаноил)4-изопропилоксазолидин-2-она (680 мг; 2,26 ммоль) в смеси THF/H2O (1/1 об./об.; 12 мл) при комнатной температуре добавляли LiOH-ЩО (142 мг; 3,38 ммоль), затем Н2О2 (237 мл; 4,17 ммоль; 50 мас.%-ную). Полученный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1,0М раствором KHSO4 (8 мл) и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические экстракты промывали рассолом и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем ^OAc^m^; 7:93-50:50), получая указанное в заголовке соединение (285 мг; 89%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2.29 (dq, J = 9; 7 Гц, 1H), 2.07-1.95 (m, 1Н), 1.87-1.76 (m, 2Н), 1.69-1.51 (m, 4Н), 1.31-1.24 (m, 1Н), 1.241.15 (m, 4Н).
Стадия 4: Щ)-3-циано-^(3-(1-(2-циклопентилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. Г идрохлорид 3-циано-Ы-( 1,4-диметил-3 -(пиперидин-4-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида (60 мг; 0,13 ммоль) обрабатывали DMF (0,5 мл), DIPEA (0,24 мл; 1,34 ммоль), HATU (62 мг; 0,16 ммоль) и ^)-2-циклопентилпропановой кислотой (22,9 мг; 0,16 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20:1; EtOAc:МеОН), получая указанное в заголовке соединение (65 мг; 97%). LC/MS [М+Н] = 498,2. Хиральная LC: Rt = 8,74 мин (метод С); 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8.45-8.21(m, 4Н), 7.84 (d, J = 7 Гц, 1H), 7.63 (t, J = 8 Гц, 1H), 6.90 (d, J = 22 Гц, 1H), 4.76 (t, J = 12 Гц, 1H), 4.14 (d, J = 13 Гц, 1H), 3.76 (s, 3Н), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 5H), 2.11-1.02 (m, 16H).
Пример 52. Получение 3-циано-^(3-(1-(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамида
62 030635
Указанное в заголовке соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для примера 5, исходя из трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (полученного так, как описано в примере 32) и используя циклопентанкарбонилхлорид на стадии 3. Реакцию сочетания полученного на стадии 4 промежуточного (4-(5амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)(циклопентил)метанона с 3-циано5-метоксибензойной кислотой проводили в присутствии иодида 2-хлорметилпиридиния и DIPEA в THF. LC/MS [М+Н] = 500,1; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.78 (br d, J = 12,9 Гц, 1H), 4.11 (br d, J = 13,2 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3h), 3.26-3.12 (m, 2H), 2.94 (quintet, J = 8 Гц, 2Н), 2.67 (dt, J = 1,8; 13,0 Гц, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 1h), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.90-1.37 (m, 10H).
Пример 53. Получение 3-циано-Ы-(3-(1-(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-гидроксибеюамида
К раствору 3-циано-и-(3-(1-(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3^пиридинА-ил^-метоксибензамида (полученного так, как описано в примере 52; 100 мг; 0,200 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли трибромид бора (1,5 мл) при -60°C. Из прозрачного коричневого раствора выпадал осадок, и полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 12 ч. Смесь упаривали, остаток переносили в Н2О (20 мл) и дважды экстрагировали EtOAc (15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (96 мг; 99%) в виде твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 486,1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.12 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.35 (s, 1h), 7.26 (s, 1h), 4.57-4.54 (m, 1Н), 4.11-4.08 (m, 1Н), 3.75 (s, 3Н), 3.21-2.68 (m, 4H), 2.50 (s, 3Н), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.77-1.44 (m, 10Н).
Примеры 54-56.
Соединения следующих далее примеров 54-56 получали аналогично соединению примера 53, используя соответствующий метиловый эфир.
Пр. | Структура | Название/характеристики | ||||
А | (R)-3 -циано-5 -гидрокси-Ы-( 1 -метил-4-(трифторметил)-3 -(1 - | |||||
N III | °иГ Γ"Ν | (2,3,3 -триметилбутаноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло [2,3 Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [M+Na] = 578,3. | ||||
54 | F | Лг | Хиральная SFC: Rt = 2,376 мин (метод N). 'Н ЯМР (400 МГц | |||
Н | CDC13) δ 9.30 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.46-8.30 (m, 2Н), 7.66-7.62 | |||||
НС< | N | 'N \ | (rn, 2Н), 7.22-7.19 (m, 2Н), 4.88-4.83 (m, 1Н), 4.25-4.22 (ш, | |||
о ι! | . А- | 1Н), 3.85-3.77 (из, ЗН), 3.21-3.11 (m, 2Н), 2.80-2.65 (m, 2Н), | ||||
N | 2.04-1.90 (m, 2Н), 1.53-0.99 (т, 15Н). | |||||
Q | 3 -циано -N-(3 -(1 -(циклопе нтанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1 - | |||||
N | г° | метил-4 -(трифторметил) - 1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -ил)-5 - | ||||
III | ΛΝ | гидроксибензамид. LC/MS [М+Н] = 540,3; 'Н ЯМР (400 | ||||
55 | А | МГц, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1Н), 8.29 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, | ||||
НО | н | г5 | 2H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.57-4.42 (m, 1H), 4.234.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 3H), 2.57-2.52 (m, 1H), | |||
о | IL N | % \ | 1.95-1.40 (m, 12H). | |||
(R) -3 -циано -N-(1,4 -диметил-3 -(1-(2,3,3- | ||||||
о А | триметилбу танои л) пиперидин-4 -ил) -1Н -пирро ло [2,3- | |||||
N | Ь]пиридин-5-ил)-5-гидроксибензамид. LC/MS [М+Н] = | |||||
II | 502,3; хиральная LC: Rt = 3,23 мин (метод U); 'Н ЯМР (400 | |||||
56 | О | МГц, CDC13) δ 10.16 (brs, 1Н), 8.77 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), | ||||
но·" | Λ | 7.61-7.51 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 4.834.72 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.23-3.09 | ||||
N \ | (m, 2H), 3.77-3.62 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.10-1.20 (m, 5H), 1.14-1.09 (m, 3H), 1.00-0.98 (m, 9H). |
Пример 57. Получение 3-циано-Ы-(3-(1-(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-(2-метоксиэтокси)бензамида
- 63 030635
К смеси 3-циано-Ы-(3-(1-(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3^пиридин^-ил^-гидроксибензамида и K2CO3 (85,4 мг; 0,618 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли 1-бром-2метоксиэтан (57,2 мг; 0,412 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч и затем при 50°C в течение 12 ч. Добавляли воду (15 мл) и смесь дважды экстрагировали EtOAc (15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (MeOH:DCM; 0:100-10:90) и затем препаративной HPLC (Phenomenex Gemini С18, 250 ммх21,2 мм; 8 мкм; 27-47% MeCN (0,05% аммиака) в воде (0,05% аммиака)). После лиофилизации получали указанное в заголовке соединение (21 мг; 18%) в виде белого твердого вещества. LC/MS [М+Н]=544,1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 5H), 3.17 (s, 3Н), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.82 (br s, 4H), 1.72-1.24 (m, 10Н).
Пример 58. Получение Щ)-3-циано-Ы-(3-(1-(циклопентанкарбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)^-диметил-Ш-пирролоРЗ-^пиридин^-ил^-метоксибензамида
Стадия 1: 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3Ь]пиридин. Во флакон для микроволнового реактора загружали 3-иод-1,4-диметил-5-нитро-1Нпирроло[2,3+]пиридин (полученный так, как описано в примере 32; 0,5 г; 1,57 ммоль) и Xantphos (1,1'(9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис[1,1-дифенилфосфин]; 0,147 г; 0,31 ммоль). В этот же флакон вносили толуол (2 мл) и суспензию продували аргоном в течение 30 мин. К смеси добавляли 4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,8 г; 6,31 ммоль) и TEA (1,13 мл; 7,9 ммоль) и дополнительно продували в течение 2 мин. Под конец к суспензии добавляли Pd(OAc)2 (35,8 мг; 0,16 ммоль) и флакон герметично закрывали, используя тефлоновую крышку. Реакционную смесь нагревали до 120°C в условиях облучения микроволнами в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через набивку Celite® и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан; 1:4), получая указанное в заголовке соединение (0,4 г; 80%). LC/MS [М+Н] = 318,05; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.90 (s, 3Н), 3.04 (s, 3Н), 1.36 (s, 12H).
Стадия 2а: трет-бутил-2,2-диметил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат. В круглодонную (RB) колбу, куда загружали трет-бутил-2,2-диметил-4-оксопиперидин-1карбоксилат (7,76 г; 34,1 ммоль) в безводном THF (130 мл), медленно по каплям добавляли при -70°C раствор бистриметилдисилазида натрия (7,51 г; 41,0 ммоль) в THF (41 мл). По завершении этого добавления добавляли раствор N-фенилтрифламида (16,1 г; 41,0 ммоль) в THF (10 мл) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, переносили в EtOAc:гептан (85:15, 100 мл) и дважды промывали водой. Объединенные органические слои собирали и концентрировали, получая 12,0 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.78 (t, J = 3,5 Гц, 1H), 4.08 (q, J = 2,7 Гц, 2Н), 2.40 (br s, 2H), 1.37-1.58 (m, 14H).
Стадия 2b: трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2-диметил-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К раствору трет-бутил-2,2-диметил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,9 г; 8,09 ммоль) в смеси растворителей диоксана и Н2О (70 мл; 9/1) добавляли 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин (2,33 г; 7,35 ммоль) и K3PO4 (3,44 г; 16,2 ммоль; 2,2 экв.). Добавляли Pd(PPh3)4 (850 мг; 0,736 ммоль; 0,1 экв.) и реакционную смесь трижды продували, используя азот. Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через набивку Celite®. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕ:EtOAc; 100:0-89:11), получая указанное в заголовке соединение (2,50 г; 77%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] 401,1; 111-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.97-5.94 (m, 2H), 4.09-4.80 (m, 2H), 3.89 (s, 3Н), 2.83 (s, 3Н), 2.46 (s, 2H), 1.55-1.49 (m, 15H).
- 64 030635
Стадия 3: 3-(2,2-диметил-1,2,3,6-тетрагидропнридин-4-ил)-1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3Ь]пиридин. Избыток 4н. HCl в диоксане (50 мл) добавляли к раствору трет-бутил-4-(1,4-диметил-5нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,2-диметил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,50 г; 6,26 ммоль) в диоксане (1 мл) и эту смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (1,87 г; 99,8%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] = 301,2.
Стадия 4: циклопентил(4-( 1 Д-диметил^-нитро-Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-2,2-диметил-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил)метанон. DIPEA (540 мг; 4,18 ммоль), HATU (691 мг; 1,67 ммоль) и циклопентанкарбоновую кислоту (286 мг; 2,51 ммоль) добавляли к смеси гидрохлорида 3-(2,2-диметил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридина (250 мг; 0,83 ммоль) в безводном DCM (10 мл) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (TE:EtOAc; 100:0-55:45), получая указанное в заголовке соединение (310 мг; 83%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] = 397,1.
Стадия 5: (4-(5-амино-1,4-диметил-1 H-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-2,2-диметилпиперидин-1 ил)(циклопентил)метанон. К раствору циклопентил(4-(1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-ил)-2,2-диметил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метанона (1,55 г; 3,92 ммоль) в TEA (1,09 мл; 7,84 ммоль) добавляли смесь растворителей EtOH/DCM (90 мл/30 мл) и смесь дегазировали и трижды продували водородом. Добавляли PtO2 (178 мг; 0,784 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (55 ф/кв. дюйм (380 кПа)) в течение 24 ч. Смесь фильтровали через набивку Celite® и набивку промывали МеОН (3x50 мл). Фильтрат концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:MeOH; 100:0-99:1), получая указанное в заголовке соединение (1,45 г; 99,7%) в виде красного твердого вещества. LCMS [М+Н] = 369,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.51 (s, 3Н), 2.07-2.09 (m, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.81-1.73 (m, 8H), 1.62-1.51 (m, 6H).
Стадия 6: рац-3 -циано-Л-(3 -(1 -(циклопентанкарбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамид. TEA (0,170 мл; 1,22 ммоль) добавляли к раствору (4-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-ил)(циклопентил)метанона (150 мг; 0,41 ммоль) в безводном DCM (25 мл). Затем медленно при 0°C добавляли раствор 3циано-5-метоксибензоилхлорида (79,6 мг; 0,407 ммоль) в безводном DCM (5 мл). Смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:MeOH; 100:0-96:4), получая указанное в заголовке соединение (165 мг; 76,8%).
Стадия 7: Щ)-3-циано-П-(3-(1-(циклопентанкарбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамид. раи-3-Циано-N-(3-(1-(циклопентанкарбонил)-2,2диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамид разделяли препаративной хиральной HPLC (Chiralpak AD, 250x30 мм, 5 мкм; 30% IPA+NH3-H2O; 60 мл/мин), собирая элюирующийся первым изомер, с получением указанного в заголовке соединения. LC/MS [M+Na] = 550,0; хиральная LC: Rt = 1,96 мин (метод Е); [a]D20 = +28,31 (с = 0,0034 г/мл; DCM); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.32-8.08 (m, 2H), 7.64 (Ьг. s., 1H), 7.16-6.89 (m, 2H), 4.04 (s, 3Н), 3.92-3.72 (m, 4H), 3.50-3.21 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.17 (Ьг. s., 1H), 1.95-1.68 (m, 8H), 1.37-1.63 (m, 10Н). Абсолютная стереохимическая конфигурация была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров и соединения из примера 60 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
Примеры 59-63.
Соединения следующих далее примеров 59-63 получали аналогично соединению примера 58, используя соответствующую карбоновую кислоту или соответствующий хлорангидрид карбоновой кислоты в качестве партнеров сочетания на стадиях 4 и 6. Абсолютная стереохимическая конфигурация была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров и соединения из примера 60 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
- 65 030635
Пр. | Структура | Название/характеристики | ||||
2? | (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(циклопентанкарбонил)-2,2диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 - | |||||
N II | Ту | -О | Ь]пиридин-5-ил)-4-метилбензамид. LC/MS [M+Na] = 534,1; | |||
Л—N | хиральная LC: Rt = 2,79 мин (метод Е); [a]D2o = +18,6 (с = | |||||
59 | 0,0023 г/мл; DCM); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.50(J = 17,6 | |||||
н О Ч | А> | Гц, 2Н), 8.08 (d, J = 7,5 Гц, 1Н), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.20-3.49 (m, 1H), 2.91 (t, J | ||||
N | "N \ | = 7,5 Гц, 1H), 2.66 (s, 6H), 1.69-1.93 (m, 7H), 1.32-1.64 (m, 12H). | ||||
о | (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(циклопентанкарбонил)-2,2диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 - | |||||
N II | ту | =о | Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [M+Na] = | |||
550,0; хиральная LC: Rt = 6,72 мин (метод E); [a]D20 = +22,4 | ||||||
60 | (c = 0,0039 г/мл; DCM); 4 ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.08- | |||||
и | н | тУл | 7 | 8.32, (m, 2H), 7.64 (br. s., 1H), 6.89-7.16 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.72-3.92 (m, 4H), 3.21-3.50 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.78 Гц, 1H) | ||
О | LL N | "N \ | 2.62 (s, 2H) 2.17 (br. s., 1H) 1.68-1.95 (m, 8H), 1.37-1.63 (m, 10H). | |||
у | =О | (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(циклопентанкарбонил)-2,2диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 - | ||||
N ||| | \ У -VN | Ь]пиридин-5-ил)-4-фторбензамид. LC/MS [M+Na] = 538,1; | ||||
61 | К | хиральная LC: Rt = 5,97 мин (метод F); [a]D20 = -41,6 (c = | ||||
Η | н | 0,0036 г/мл; DCM); 4 ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.34-8.07 (m, | ||||
УА | X- | у | 3H), 7.71 (br. s., 1H), 7.39 (t, J = 8,5 Гц, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.85 | |||
О L | 'N | (s, 4H), 3.52-3.25 (m, 2H), 2.82-3.17 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.17 | ||||
N | \ | (br. s., 1H), 1.93-1.70 (m, 6H), 1.39-1.65 (m, 10H). | ||||
(R)-3 -χπορ-Ν-(3 -(1 -изобутирил-2,2-диметилпиперидин-4-ил)- | ||||||
УУУ | 1,4-диметил- 1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -ил)-5 - | |||||
Cl | метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 511,3; хиральная LC: Rt = | |||||
62 | д | Yd | 1,55 мин (метод Y); 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.21 (s, 1Н), | |||
lV | 7 | 7.98 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.86-3.77 (m, 7H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.59 | ||||
о | \ N | ~N \ | (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.15-1.07 (m, 6H). | |||
<у | (R)-3 -χπορ-Ν-(3 -(1 -(циклопентан-карбонил)-2,2- | |||||
'Д | —О | диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 - | ||||
63 | CI 1 | I 7 -4-ns | Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамид. LC/MS [M+Na] = 537,3; хиральная LC: Rt = 1,43 мин (метод В); 'Н ЯМР (400 | |||
Г | МГц, CDC13) δ 8.23 (s, 1Н), 7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (s, | |||||
См. | ТУ | Хч | 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.87-3.83 (m, 7H), 3.42-3.25 (m, | |||
II о | 1 л | 2H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.90- | ||||
N | \ | 1.45 (m, 17H). |
Пример 64. Получение ^)-3-циано-Ы-(3-(1-(циклопентанкарбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-гидроксибензамида
ББгз (800 мг; 3,0 ммоль; 0,3 мл) добавляли к раствору ^)-3-циано-Ы-(3-(1-(циклопентанкарбонил)2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамида (полученного в примере 58; 70 мг; 0,133 ммоль) в DCM (5,0 мл) при -60°C. Полученную смесь перемешивали при -65°C в течение 2 ч. Добавляли дополнтельное количество ББгз (2700 мг; 11,0 ммоль; 1,0 мл) при -60°C. Через 20 мин полученную смесь перемешивали при 18°C в течение 30 мин. Смесь охлаждали до -60°C и затем добавляли воду (12 мл). Смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM/MeOH, 100/0-87/13). Продукт растворяли в МеОН (8 мл) и воде (25 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием и снова очищали хроматографией на колонке
- 66 030635
с силикагелем (DCM/MeOH, 100/0-82/18), получая указанное в заголовке соединение (65 мг; 73%). LC/MS [М+Н] = 514,2. Хиральная SFC: Rt = 1,422 мин (метод М). 1Н ЯМР (400 МГц CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.94-3.82 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.64 (s, 3Н), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.91-1.54 (m, 19H).
Пример 65. Получение Щ)-3-циано-Д(3-(1-(циклопентанкарбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1: 1-метил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)-1Hпирроло[2,3-Ь]пиридин. 4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2760 мг; 21,6 ммоль), Pd(OAc)2 (120 мг; 0,54 ммоль), X-PHOS (514 мг; 1,08 ммоль) и TEA (2760 мг) добавляли к раствору 3-иод-1-метил-5-нитро4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного так, как описано в примере 1; 2000 мг; 5,4 ммоль) в толуоле (40 мл). Смесь нагревали до 120°C в течение 0,5 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем ^E^tOAc, 3:1), получая указанное в заголовке соединение (1350 мг; 67,5%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 372,0; Ίί ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.95 (s, 3Н), 1.37 (s, 12H).
Стадия 2: трет-бутил-6,6-диметил-4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. Раствор 1-метил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (2500 мг; 6,74 ммоль), трет-бутил6,6-диметил-4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2410 мг; 6,74 ммоль), Pd(PPh3)4 (778 мг; 0,674 ммоль) и K2CO3 (3720 мг; 26,9 ммоль) в смеси диоксан/ЩС (100 мл/10 мл) в атмосфере N2 нагревали до 70°C и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь экстрагировали DCM (500 мл). Органический слой промывали рассолом (200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:MeOH, 100:1-30:1), получая указанное в заголовке соединение (1700 мг; 55,5%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS [М-Вос (трет-бутилоксикарбонил)] = 354,8.
Стадия 3: (И)-трет-бутил-4-(5-амино-1 -метил-4-(трифторметил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат. Раствор трет-бутил-6,6-диметил-4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (4500 мг; 9,9 ммоль) в EtOH (300 мл) и DCM (30 мл) дегазировали и трижды продували водородом. Добавляли Pd(OH)2 (200 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (55 ф/кв. дюйм (380 кПа)) при 50°C в течение 45 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через набивку Celite® и промывали МеОН (3x30 мл). После этого фильтрат затем концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕЕ-ЮЛе·, 3:1). Полученное твердое вещество разделяли хиральной препаративной LC (ChiralCel OJ-R, 150x4,6 мм внутр. диам., 5 мкм; вода (0,069% TFA):ацетонитрил, от 10 до 80%; скорость потока: 0,8 мл/мин). В результате выделения элюирующегося первым пика получали ^)-трет-бутил-4-(5-амино-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат. В результате выделения элюирующегося вторым пика получали указанное в заголовке соединение (540 мг) в виде розового твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 427,0; Ίί ЯМР (CDCl3) δ 7.91 (1H, s), 7.09 (1H, s), 4.13 (2Н, s, br), 4.08-4.05 (1H, m), 3.81 (3Н, s), 3.25-3.17 (1H, m), 3.17-3.08 (1H, m), 1.98 (1H, d, br, J = 4,0 Гц), 1.77-1.71 (1H, m), 1.65-1.45 (8Н, m), 1.36 (9Н, s). Абсолютная стереохимическая конфигурация продуктов была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров, полученных на стадии 6, и соединения из примера 60 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
Стадия 4: Щ)-трет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1-метил-4-(трифторметил)-Ш-пирроло[2,3b]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат. К перемешиваемому раствору (И)-трет-бутил-4(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата (100 мг; 0,234 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 3-цианобензойную кислоту (42 мг; 0,281 ммоль), иодид 2-хлорметилпиридиния (120 мг; 0,469 ммоль) и DIPEA (0,1 мл) при 55°C. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 ч. Добавляли воду и затем смесь экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕ:ЕА, 2:1), получая указанное в заголовке соединение (100 мг; 76,8%) в виде белого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 556,0.
Стадия 5: Щ)-3-циано-Д(3-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-Ш-пирролоРД-ЦпиридинА-ил^ензамид. Щ)-трет-Бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1-метил-4-(трифторметил)-1Н- 67 030635
пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат (100 мг; 0,18 ммоль) добавляли к раствору HCl в диоксане (4М; 5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 15 ч и затем концентрировали, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (80 мг; 90%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 456,0.
Стадия 6: Щ)-3-циано-А(3-(1-(циклопентанкарбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1-метил-4(трифторметил)-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид. К раствору (И)-3-циано-\-(3-(2.2диметилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида (80 мг; 0,16 ммоль) и TEA (0,1 мл) в DCM (10 мл) добавляли циклопентанкарбонилхлорид (22 мг; 0,16 ммоль) при комнатной температуре. Затем полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и после этого очищали препаративной HPLC (Agela Durashell С18, 250x 21,2 мм; 5 мкм; от 45% MeCN/вода (0,225% FA (муравьиная кислота)) до 65% MeCN в воде (0,225% FA)). Полученный продукт далее очищали хиральной препаративной LC (ChiralCel OJ-R, 150x4,6 мм внутр. диам.; 5 мкм; вода (0,069% TFA):ацетонитрил, от 10 до 80%; скорость потока: 0,8 мл/мин; Rt = 4,46 мин), получая указанное в заголовке соединение (32,7 мг; 36%) в виде белого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 552,1; 'll ЯМР (CDCl3) δ 8.56 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8,0 Гц), 8.10 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7,6 Гц), 7.67 (1H, t, J = 8,0 Гц), 7.30 (1H, s), 3.93 (3Н, s), 3.88-3.82 (1H, m), 3.34-3.28 (2Н, m), 2.93-2.89 (1H, m), 2.14-2.10 (1H, m), 1.87-1.57 (17Н, m). Абсолютная стереохимическая конфигурация была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров и соединения из примера 60 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
Примеры 66 и 67.
Соединения следующих далее примеров 66, 67 получали аналогично соединению примера 64, используя соответствующие карбоновые кислоты или хлорангидриды карбоновых кислот в качестве реагентов сочетания на стадиях 4 и 6. Абсолютная стереохимическая конфигурация была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров и соединения из примера 44 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
Пр. | Структура | Название/характеристики |
/ | (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -изобутирил-2,2-диметилпиперидин-4- | |
N Г>° | ил)-1 -метил-4-(трифторметил)- 1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 - | |
III -Хм | ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 526,1; 'Н ЯМР (400 МГц, | |
66 | JL Z У | CDC13) δ 8.55 (s, 1Н), 8.25 (s, 1Н), 8.18-8.16 (m, 2Н), 7.88-7.86 |
Г ll н 1 у7 | (т, 1Н), 7.68-7.64 (т, 1Н), 7.30-7.27 (т, 1Н), 3.92 (s, ЗН), | |
^ιΓΝχίΐΑ | 3.84-3.80 (т, 1Н), 3.34-3.28 (т, 2Н), 2.82-2.79 (т, 1Н), 2.13- | |
° 'гАу | 2.11 (т, 1Н), 1.75-1.08 (т, 13Н). | |
/ | (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -изобутирил-2,2-диметилпиперидин-4- | |
N | ил)-1 -метил-4-(трифторметил)- 1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 - | |
II -Хм | ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 556,1; 'Н ЯМР (400 | |
67 | /0^1 fVf ς) | МГц, CDCI3) δ 8.49 (s, 1Н), 8.19-8.14 (т, ЗН), 7.27-7.25 (т, |
1Н), 7.08-7.06 (т, 1Н), 4.01 (s, ЗН), 3.89 (s, ЗН), 3.81-3.80 (т, | ||
1Н), 3.31-3.22 (т, 2Н), 2.80-2.77 (т, 1Н), 2.10-2.08 (т, 1Н), | ||
о L Α-к, n N | 1.72-1.05 (т, 15Н). |
Пример 68. Получение 3-циано-А(3-(Щ)-2,2-диметил-1-(Щ)-2,3,3-триметилбутаноил)-пиперидин4-ил)-1,4-диметил-1 Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1: трет-бутил-4-(5-амино-1,4-диметил-1H-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат. Эту реакцию проводили для шести параллельных партий. В сосуд Парра для гидрирования, куда загружали трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-2,2диметил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (полученный так, как описано в примере 58; 850 мг; 2,12 ммоль), последовательно добавляли Pd(OH)2 (29,8 мг; 0,21 ммоль), DCM (30 мл) и метанол (100 мл). Сосуд герметично закрывали, заполняли газообразным водородом (давление Н2 50 ф/кв. дюйм (345 кПа)) и встряхивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем атмосферу в сосуде повторно уравновешивали с атмосферными условиями. Реакционную смесь фильтровали через набивку Celite® и промывали метанолом (10 мл). После этого фильтраты концентрировали при пониженном давлении и каждый
- 68 030635
неочищенный остаток объединяли со всеми предшествующими партиями, получая в целом 3,6 г (70% для объединенных 6 партий). Затем неочищенный остаток очищали, применяя разделение посредством хиральной SFC (СЫга1Се1 OJ, 300x50 мм, 10 мкм; 35% МеОН + НН4ОН; 200 мл/мин). Пик 1 (1,1 г; как получено после концентрирования) соответствовал Щ)-энантиомеру, который с использованием метода K элюировали на момент времени 8,15 мин. Пик 2 (1,2 г; как получено после концентрирования) соответствовал Ю-энантиомеру, который с использованием метода K элюировали на момент времени 8,35 мин. Абсолютная конфигурация элюирующегося вторым энантиомера была установлена методами рентгеноструктурной кристаллографии, как описано в примере 108. LC/MS [М+Н] = 373,1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDC1з) δ 7.89 (br s, 1Н), 6.86 (s, 1Н), 4.04-4.01 (m, 1Н); 3.77 (s, 3Н), 3.37-3.17 (m, 4Н), 2.50 (s, 3Н), 2.112.08 (m, 1Н), 1.86-1.83 (m, 1Н), 1.70-1.42 (m, 17Н).
Стадия 2: Ίрет-бутил-(R)-4-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат. В сосуд, куда загружали трет-бутил-Щ)-4-(5-амино-1,4-диметил1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат (500 мг; 1,45 ммоль), последовательно добавляли при комнатной температуре 3-цианобензойную кислоту (214 мг; 1,45 ммоль), иодид 2хлор-1-метилпиридиния (370 мг; 1,45 ммоль), DIPEA (750 мг; 5,81 ммоль) и ТОТ (15 мл). Смесь нагревали до 70°С и оставляли перемешиваться в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный остаток, который растворяли в этилацетате (30 мл), далее промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (640 мг; 93,1%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3: гидрохлорид Щ)-3-циано-Ы-(3-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида. В сосуд, куда загружали неочищенный трет-бутил-Щ)-4-(5-(3цианобензамидо)-1,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат (80 мг; 0,16 ммоль), по каплям при комнатной температуре добавляли EtOAc (2 мл) и НС1 в EtOAc (4М; 2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (80 мг; выход неочищенного продукта 120%) в виде светло-желтого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 373,1.
Стадия 4: 3 -циано-Ы-(3 -(Щ)-2,2-диметил-1-(Щ)-2,3,3-триметилбутаноил)пиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамид. К перемешиваемому раствору гидрохлорида Щ)-3-цианоN-(3-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида (100 мг; 0,232 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли триэтиламин (0,5 мл; 0,9 ммоль) и (-)-(R)-2,3,3триметилбутановую кислоту (Kido М., Sugiyama S., Satoh Т., Tetrahedron: Assym. 2007, 18, 1934-47) (100 мг; 0,67 ммоль) при комнатной температуре. После этого смесь перемешивали в течение 1 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством НРШ После лиофилизации получали указанное в заголовке соединение (20 мг; 16%) в виде белого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 514,1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDC1з) δ 8.38-8.10 (m, 3Н), 7.87 (d, J = 7,0 Гц, 1Н), 7.80-7.55 (m, 2Н), 7.01 (br. s., 1Н), 3.84 (br. s., 4Н), 3.42 (br. s., 2Н), 2.62 (br. s., 4Н), 2.23 (br. s., 1Н), 1.94-1.74 (m, 2Н), 1.56 (m, 6Н), 1.17-0.78 (m, 13Н); хиральная SFC Rt = 5,28 мин (метод L).
Примеры 69-76.
Соединения следующих далее примеров 69-76 получали аналогично соединению примера 68, используя соответствующие карбоновые кислоты или хлорангидриды карбоновых кислот в качестве реагентов сочетания на стадиях 2 и 4. Абсолютная конфигурация основывается на структуре монокристалла по данным рентгеноструктурного анализа для промежуточного трет-бутил-Ю-4-(5-амино-1,4-диметил1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 3 примера 77 (см. пример 108).
- 69 030635
Пр. | Структура | Название/характеристики | ||||
3-циано-М-(3-((И)-2.2-ди\1Стил-1-((И)-2.3.3- | ||||||
°V4 | триметилбу танои л)пиперидин-4 -ил) -1,4 -диметил-1Н- | |||||
69 | N III | \ A\ N | пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 544,2; 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.30-8.12 (m, | |||
Г\\ | H Х1\Ц | ЗН), 7.76 (br. s., 1H), 7.10 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.03 | ||||
UL | 7 | (s, 3H), 3.88-3.69 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.31- | ||||
2.12 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.41-1.72 (m, 7H), 1.09 (d, J = | ||||||
+'z | "N \ | 6,5 Гц, ЗН), 1.00 (s, 9H). | ||||
/ | (R)-3-uh;iho-N-(3 -(1 -изобутирил-2,2-диметилпиперидин-4- | |||||
N III | ir° | ил) -1,4 -диметил-1 Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -ил) -4 - | ||||
4-N | метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 502,1; 'Н ЯМР (400 МГц, | |||||
70 | CDC13) δ 8.22 (br. s., ЗН), 7.95 (br. s., 1H), 7.08 (d, J = 9,0 Гц, | |||||
Li | H | 1H), 6.99 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89-3.69 (m, 4H), 3.51-3.21 (m, | ||||
TlS | 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.90- | |||||
0 | 1.68 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.14-1.08 (m, 6H). | |||||
< | (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(циклопентанкарбонил)-2,2- | |||||
"\=o | диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 - | |||||
71 | N II | \ 6 A-N | b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 498,4; хиральная LC: Rt = 2,58 мин (метод J); 'Н ЯМР (CDC13) δ 10.05 (1 Н, s), | |||
А], | H | 8.65-8.37 (ЗН, m), 7.84 (1H, d, J = 7 Гц), 7.66 (s, 1H), 7.08 (s, | ||||
Nv | 1H), 4.07 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.49-3.20 (m, 2H), 2.91- | |||||
о | it | -x*'* | “N | 2.87 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.81-1.38 (m, | ||
N | \ | 17H). | ||||
/ | (R)-3-циано-ЩЗ -(1 -изобутирил-2,2-диметилпиперидин-4- | |||||
N III | i>° | ил) -1,4-диметил- 1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин-5 -ил)бензамид. | ||||
X-N | LC/MS [М+Н] = 472,2; 'Н ЯМР (CDC13) δ 8.28-8.15 (4Н, m), | |||||
72 | 7.81 (1Н, d, J = 8 Гц), 7.61 (1H, t, J = 8 Гц), 6.98 (1H, s), 3.82- | |||||
H | 3.74 (4H, m), 3.45-3.36 (1H, m), 3.29 (1H, ddd, J = 14; 10; 3 | |||||
N., | A | Гц), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.84- | ||||
0 | It | x>L N | -N | 1.61 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.08 (dd, J = 16; 7 Гц, | ||
\ | 6H). | |||||
HO % | 3-циано-1\Г-(3-((Я)-2,2-диметил-Г((Я)-4,4,4-трифтор-3- | |||||
п ПГ | гидроксибу танои л) пиперидин-4 -ил) -1,4 -диметил-1Н- | |||||
N | пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = | |||||
II | N | 542,2; LC: Rt = 4,08 мин (метод АВ); 'Н ЯМР (CDC13) δ 8.35- | ||||
73 | 8.15 (4Н, m), 7.877.73 (1Н, m), 7.66-7.54 (1H, m), 6.92 (1H, s), | |||||
А- | Il h | ri | 4.70 (1H, s), 4.41-4.28 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.74-3.59 (2H, m), 3.45-3.17 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.22-2.08 (1H, m), 1.82-0.69 | |||
о | IL N | ^-N \ | (10H, m). |
- 70 030635
N III | Α | (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(2-циклопентилацетил)-2,2диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 - | |||
-Γ—Ν | b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 512,3; 'Н ЯМР | ||||
74 | ίί^Ί | Η | (CDC13) δ 8.26-8.12 (m, 4Н), 7.85-7.83 (m, 1Н), 7.65-7.61 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.38-3.27 (m, | ||
(Γι' | 2H), 2.61 (s, 3H), 2.36-2.18 (m, 4H), 1.81-1.47 (m, 13H), 1.15- | ||||
ο | •L Ν | "Ν \ | 1.14 (m, 2H). | ||
ο | (R)-3 -циано-Ы-(3 -(1 -(2-циклогексилацетил)-2,2- | ||||
θχ 7 | диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 - | ||||
75 | N III | \ V -i—Ν | b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 526,4; 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.30-8.15 (m, 4Н), 7.86-7.84 (m, 1Н), 7.67- | ||
γΛι | Η | 7.63 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81-3.71 (m, 1H) 3.43- | |||
3.36 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.44-2.11 (m, 4H), 1.89-1.78 (m, 4H), 1.78-1.66 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.58-1.55 | |||||
ο l | Ν | 'Ν \ | (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.21-1.09 (m, 2H). | ||
(R)-3 -циано-ЬГ-(3 -(1 -(2-циклобутилацетил)-2,2диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 - | |||||
°·χ7 | b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 498,3. 'Н ЯМР | ||||
76 | Ν III | \ / Μ-Ν | (400 МГц, CDCI3) δ 8.33-8.18 (m, ЗН), 8.03 (s, 1Н), 7.86 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7.66 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), | ||
γΊι | Η | 3.75 (dt, J = 13,6; 5,1 Гц, 1H), 3.40 (t, J= 11,12 Гц, 1H), 3.26 | |||
AN | iFn | 7 | (ddd, J = 13,7; 9,9; 3,7 Гц, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), | ||
ο | 2.56-2.38 (m, 2H), 2.16 (td, J = 7,5; 3,3 Гц, ЗН), 1.94-1.73 (m, | ||||
Ν | Ν \ | ЗН), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.56-1.37 (m, 1H). |
Пример 77. Получение 3-циано-N-(3-((1R,5S,8r)-3-изобутирил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1метил-4-(трифторметил)-1 Н-пирроло[2,3 -b] пиридин-5 -ил)бензамида
Стадия 1: трет-бутил-8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат. ВОС-ангидрид (5,81 г; 26,6 ммоль) и катализатор Перлмана (1,55 г; 23,2 ммоль) последовательно добавляли к раствору 3-бензил-3азабицикло[3.2.1]октан-8-она, полученного из коммерческих источников (№ в CAS (Химическая реферативная служба) 83507-33-9) (5,0 г; 22,0 ммоль), в EtOAc (74 мл) при комнатной температуре. Реакционный сосуд поочередно заполняли азотом и вакуумировали (3х) и затем вакуумировали и заполняли водородом (2х). Смесь перемешивали в течение ночи под давлением Н2 100 ф/кв. дюйм (690 кПа). Смесь фильтровали через набивку Celite®, которую промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (гептан:EtOAc; 0:100-100:0), получая указанное в заголовке соединение (4,49 г; 90%) в виде твердого вещества. LC/MS [М-Ме] = 211,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.38 (d, J = 14,0 Гц, 1H), 4.20 (d, J = 14,0 Гц, 1H), 3.27 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 3.17 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 2.24 (d, J = 15,6 Гц, 2Н), 1.76-1.99 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
Стадия 2: трет-бутил-8-(метоксиметилиден)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат. трет-Бутилат калия (4,47 г; 39,8 ммоль) добавляли порциями к суспензии хлорида (метоксиметил)трифенилфосфония (12,4 г; 36,1 ммоль) и трет-бутил-8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (4,49 г; 19,9 ммоль) в THF (100 мл) при 0°C. Через 45 мин охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь повторно охлаждали при 0°C и добавляли насыщенный раствор NH4Cl до рН 6. После нагревания до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло разбавляли небольшим количеством эфира и большим объемом гептана. После энергичного перемешивания в течение 1 ч полученное твердое вещество отфильтровывали и дополнительно промывали гептаном. Фильтрат концентрировали и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле (гептан:EtOAc, 100/0-70/30), получая указанное в заголовке соединение (4,73 г; 94%). LC/MS [М-Ме] = 239,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.86 (s, 1Н), 4.02 (t, J = 12,1 Гц, 1H), 3.79-3.94 (m, 1H), 3.57 (s, 3Н), 2.76-3.05 (m, 3Н), 2.41 (m, 1H), 1.58-1.65 (m, 4h), 1.47
- 71 030635
(Ьг. s., 9Н).
Стадия 3: трет-бутил-(8-анти)-формил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат. К раствору третбутил-8-(метоксиметилиден)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (3,33 г; 13,14 ммоль) в ацетоне (87,6 мл) добавляли воду (0,473 мл), затем моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (2,71 г; 13,8 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и гасили при этой же температуре насыщенным раствором NaHCO3 до достижения рН 8. Ацетон осторожно удаляли под вакуумом (баня при 10°C) и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая смесь с преобладанием нежелаемого диастереомера (10,09 млн-1) относительно желаемого альдегида (9,62 млн-1) в соотношении 3:1. Полной эпимеризации добивались после перемешивания неочищенной смеси при комнатной температуре в смеси DCM (13,1 мл) и DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; 26,3 ммоль; 3,93 мл). Добавляли EtOAc (100 мл) и осторожно выпаривали (150 мбар (15 кПа), баня 35°C) DCM, оставляя большую часть EtOAc в колбе. Затем реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором NH4Cl, затем рассолом, сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc, 100:00:100), получая указанное в заголовке соединение (2,41 г; 77%) в виде твердого вещества. LC/MS [М-Ме] = 225,0. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн-1 9.63 (s, 1H), 4.03 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 3.88 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.50-2.66 (m, 3Н), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
Стадия 4: трет-бутил-8-(1-гидрокси-2-нитроэтил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат. Нитрометан (815 мкл; 15,0 ммоль) и трет-бутилат калия (1M в THF; 2,0 мл; 2,0 ммоль) последовательно добавляли к раствору трет-бутил-(8-анти)формил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (2,40 г; 10,0 ммоль) в смеси THF:t-BuOH (1:1; 10 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. После сушки неочищенного остатка в течение 1 ч под высоким вакуумом получали указанное в заголовке соединение (3,10 г; 100%) в виде белого твердого вещества и использовали для следующей стадии без очистки. LC/MS [М-Ме] = 286,1. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ млн-1 4.55 (d, J = 13,7 Гц, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 3.77-4.04 (m, 3Н), 3.33-3.41 (m, 1H), 2.72-2.91 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.46-2.58 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 1.53-1.82 (m, 4H), 1.47 (Ьг. s, 9Н).
Стадия 5: трет-бутил-(Е)-8-(2-нитровинил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат. К раствору трет-бутил-(8-анти)-(1-гидрокси-2-нитроэтил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (1,28 г; 4,28 ммоль) в DCM (5,48 мл) добавляли TEA (8,56 ммоль; 1,19 мл) при 0°C. Затем медленно добавляли метансульфонилхлорид (4,71 ммоль; 0,367 мл). После перемешивания в течение 10 мин при 0°C смесь гасили водой. Проводили разделение слоев, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и затем фильтровали через набивку флуорисила, элюируя дополнительно DCM. Фильтрат сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1,11 г; 92%) в виде бесцветного масла. LC/MS [М-Ме] = 268,1. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.14 (dd, J = 13,4; 7,8 Гц, 1H), 7.02 (dd, J = 13,4; 1,2 Гц, 1H), 4.01 (d, J = 13,0 Гц, 1H), 3.87 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 2.95 (d, J = 13,2 Гц, 1H), 2.86 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 2.53 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.17-2.22 (m, 1H), 1.751.82 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
Стадия 6: трет-бутил-(8-анти)-{1-[2-хлор-4-(трифторметил)пнридин-3-ил]-2-нитроэтил}-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат. Раствор LiCl-iPrMgCl (1,3М в THF; 3,50 мл; 4,55 ммоль) медленно добавляли к раствору 2-хлор-3-иод-4-(трифторметил)пиридина (1,40 г; 4,55 ммоль) в THF (4,55 мл) при -40°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -40°C и медленно добавляли предварительно охлажденный раствор трет-бутил-(8-анти)-8-[(Е)-2-нитроэтенил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (1,10 г; 3,90 ммоль) в THF (4,55 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при -40°C, затем охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали до достижения комнатной температуры. Полученную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc, 100/0-55/45), получая указанное в заголовке соединение (1,26 г; 69%) в виде желтого порошка. LC/MS [M+H-tBu] = 408,2; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7.59 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 4.84-5.02 (m, 2H), 3.804.08 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 2H), 2.71-3.01 (m, 4H), 2.09-2.24 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.41-1.47 (m,9H).
Стадия 7: 1-[(8-анти)-{1-[2-хлор-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]-2-нитроэтил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-он. К раствору трет-бутил-(8-анти)-{1-[2-хлор-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]-2-нитроэтил}-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (1,26 г; 2,72 ммоль) в DCM (9 мл) медленно добавляли раствор HCl (4M в диоксане; 6,79 мл; 27,2 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 50°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в DCM (9 мл) и добавляли к насыщенному раствору NaHCO3 (25 мл). Смесь энергично перемешивали и медленно добавляли изобутирилхлорид (314 мкл; 3,00 ммоль). Реакционную
- 72 030635
смесь переносили в делительную воронку и проводили разделение фаз. Водный слой дважды экстрагировали DCM, объединенные органические фазы сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1,17 г; выход 98%), которое не требовало дополнительной очистки. LC/MS [М+Н] = 434,0; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн-1 8.58 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7.60 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 5.02-4.86 (m, 2H), 4.51-4.28 (m, 2H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 1H), 2.89-2.66 (m, 3Н), 2.35-2.18 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.69-1.46 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 6Н).
Стадия 8: 2-метил-1-{(8-анти)-[4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропан-1-он. Уксусную кислоту (1,54 мл; 26,9 ммоль) и цинковую пыль (1,23 г; 18,9 ммоль) последовательно добавляли к раствору 1-[(8-анти)-{1-[2-хлор-4-(трифторметил)пиридин3-ил]-2-нитроэтил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-она (1,17 г; 2,69 ммоль) в THF (5,39 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем кипятили с обратным холодильником при 90°C в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали через набивку Celite®, элюируя DCM. Органический слой концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:MeOH, 100:090:10), получая указанное в заголовке соединение (342 мг; 35%) в виде белого порошка. LC/MS [М+Н] = 368,1; Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 12,9; 2,7 Гц, 0,6Н), 4.31 (dd, J = 12,9; 3,3 Гц, 0,4Н), 3.80-3.62 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 9,4; 7,0 Гц, 1H), 3.19-3.01 (m, 1H), 2.97-2.6 (m, 4H), 2.47-2.22 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.97-1.68 (m, 3Н), 1.61-1.43 (m, 2H), 1.19-1.00 (m, 6H).
Стадия 9: 2-метил-1-{(8-анти)-[1-метил-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропан-1-он. При комнатной температуре к раствору 2-метил-1-{(8анти)-[4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропан-1-она (342 мг; 0,93 ммоль) в THF (3,1 мл) добавляли в виде одной порции NaH (60%-ную суспензию в масле; 47 мг; 1,16 ммоль), затем метилиодид (64 мкл; 1,02 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем гасили насыщенным раствором NH4Cl и разбавляли DCM. Проводили разделение фаз и водный слой дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc, 100/0-0/100), получая указанное в заголовке соединение (197 мг; 56%) в виде бесцветного масла. LC/MS [М+Н] = 382,1; Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 6.64 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 4.45 (dd, J = 12,5; 3,1 Гц, 0,6Н), 4.33 (dd, J = 12,9; 3,9 Гц, 0,4Н), 3.78 (dd, J = 12,1; 3,5 Гц, 0,4Н), 3.67 (dd, J = 11,7; 2,7 Гц, 0,6Н), 3.49 (t, J = 9,8 Гц, 1H), 3.36 (t, J = 8,6 Гц, 1H), 3.16 (d, J = 11,7 Гц, 0,6Н), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.01 (br. s., 3Н), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 1,4H), 2.68 (d, J = 13,3 Гц, 0,6Н), 2.48 (d, J = 12,5 Гц, 0,4Н), 2.29 (br. s., 0,6H), 2.25 (br. s., 0,4H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.99-1.69 (m, 3H), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 3H), 1.10-1.03 (m, 3H).
Стадия 10: 2-метил-1-{(8-анти)-8-[1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропан-1-он. Трифторуксусную кислоту (118 мкл; 1,55 ммоль), затем предварительно перемешанный раствор нитрата тетрабутиламмония (471 мг; 1,55 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (215 мкл; 1,55 ммоль) в DCM (720 мкл) добавляли к раствору 2-метил-1-{(8-анти)-[1метил-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3ил}пропан-1-она (197 мг; 0,516 ммоль) в DCM (1,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C и 2 ч при комнатной температуре. Смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 до достижения рН 8. Проводили разделение фаз и водный слой трижды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc, 40:60-0:100), получая указанное в заголовке соединение (138 мг; 63%) в виде желтого порошка. LC/MS [М+Н] = 425,1; 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.53 (d, J = 14,4 Гц, 1H), 3.95 (s, 3Н), 3.85 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 3.43 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 2.86 (quin., J = 6,6 Гц, 1H), 2.55-2.43 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, 4H), 1.24-1.08 (m, 6H).
Стадия 11: 1-{ (8-анти)-[5-амино-1 -метилЧ-ЦгрифторметилЕШ-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-3 -ил] -3 азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-он. Насыщенный раствор NH4Cl (0,442 мл), затем цинковую пыль (55 мг; 0,84 ммоль) добавляли к раствору 2-метил-1-{(8-анти)-[1-метил-5-нитро-4(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пропан-1-она (76 мг; 0,17 ммоль) в смеси MeOH/THF (1:1; 2,7 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и фильтровали через пластиковую воронку с пористым стеклянным фильтром, элюируя DCM и водой. Проводили разделение фаз и водный слой трижды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое сразу же переносили на следующую стадию синтеза, и которое не требовало никакой дополнительной очистки. LC/MS [М+Н] = 395,1; Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 12,9; 2,7 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 12,1; 2,7 Гц, 1H), 3.41 (d, J = 11,3 Гц, 1H), 3.28 (br. s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 2.86 (quin., J = 7,0 Гц, 1H), 1.14 (d, J = 6,6 Гц, 3Н), 2.44 (br. s., 1H), 2.38 (br. s., 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.66-1.49
- 73 030635
(m, 2H), 1.20 (d, J = 7,0 Гц, 3Н). Структуру 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она устанавливали с использованием рентгеноструктурного анализа монокристаллов (пример 107).
Стадия 12: 3-циано-N-(3-((1R,5S,8r)-3-изобутирил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1-метил-4(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамид. TEA (0,14 мл; 1,05 ммоль) и 3цианобензоилхлорид (75 мг; 0,46 ммоль) последовательно добавляли при комнатной температуре к раствору 1-{(8-анти)-[5-амино-1 -метил-4-(трифторметил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-3 -ил]-3 -азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она (138 мг; 0,35 ммоль) в DCM (4,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и проводили мониторинг с использованием LCMS. По завершении реакции смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и трижды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили с использованием сульфата натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с применением хроматографии на колонке с силикагелем (гептан/этилацетат, 50/50-0/100), получая указанное в заголовке соединение (31 мг; 22%) в виде белого порошка: LC/MS [М-Н] = 522,5; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.89 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7.69 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13,7 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.42 (d, J = 11,7 Гц, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 2.93 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 2.86 (quin., J = 6,6 Гц, 1H), 2.47 (br. s., 1H), 2.43 (br. s., 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.72-1.48 (m, 2H), 1.21-1.19 (m., 3H), 1.15-1.13 (m, 3H).
Примеры 78 и 79.
Соединения следующих далее примеров 78, 79 получали аналогично соединению примера 77, но используя соответствующую бензойную кислоту на стадии 11 и соответствующую карбоновую кислоту на стадии 8.
Пр. | Структура | Название/характеристики | |||
N | 3 -циано-Ы-(3 -((1R,5 S,8r)-3 -изобутирил-3 азабицикло [3.2.1] октан-8 -и л) -1 -метил-4 -(трифторметил) - | ||||
N | 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид. | ||||
II | F | LC/MS [М+Н] = 554,3; Я ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.61 (s, | |||
78 | н N. | f®. | F \ у | 1Н), 8.13-8.19 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (m, | |
п | 1H), 4.49 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), | ||||
о | 3.42 (m, 1H), 3.31 (br. s, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), | ||||
N' | \ | 2.45-2.50 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 1.70-1.89 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.20 (m, 3H), 1.13 (m, 3H). | |||
< | 3-циано-N- [ 3 -((1R,5 S,8r)-3 -(циклопентанкарбонил)-З - | ||||
N III | азабицикло [3.2.1] октан-8 -и л] -1 -метил-4 -(трифторметил) 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}бензамид. LC/MS [М+Н] | ||||
79 | н | F. | А | = 550,3; Я ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.61 (s, 1Н), 8.26 (s, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), | |
А- | ~N \ | 7.72-7.64 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.92 (s, | |||
о | [1 | 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.31 (br. s., 1H), | |||
N | 3.00-2.86 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 1.94-1.50 (m, 12H). |
Пример 80. Получение 3-циано-N-(3-((3R,4R)-1-изобутирил-3-метилпиперидин-4-ил)-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1: трет-бутил-3-метил-4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. Раствор 1-метил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (полученного так, как описано в примере 65, 1 г; 2,7 ммоль), трет-бутил-3-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (Janssen R.D. et al., WO 2014/23815) (743 мг; 2,2 ммоль) и K2CO3 (1,12 г; 8,1 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували с использованием аргона в течение 1 ч. В указанную выше реакционную смесь вносили Pd(PPh3)4 (156 мг; 0,14 ммоль) и смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч в условиях облучения микроволнами. Реакционную смесь фильтровали через набивку Celite® и фильтрат экстрагировали, используя EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией
- 74 030635
на колонке с силикагелем (ЕЮЛе:гексан, 10:90-15:85), получая указанное в заголовке соединение (620 мг; 52%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.45-5.62 (m, 1H), 4.36-4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3Н), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 0.95 (d, J = 7,0 Гц, 3Н).
Стадия 2: трет-бутил-4-(5-амино-1 -метил-4-(трифторметил)-Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-3 метилпиперидин-1-карбоксилат. Раствор Ίрет-бутил-3-метил-4-(1-метил-5-нитро-4-(трифторметил)-1Hпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (600 мг; 0,14 ммоль), Pd(OH)2/C (1,2 мг; 20%-ного мас./мас.) и формиата аммония (8,59 г; 136 ммоль) в 50 мл смеси EtOH/ЩО (1:1) нагревали при 80°C в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через набивку Celite® и промывали МеОН и DCM. Фильтрат концентрировали досуха и полученный неочищенный остаток разбавляли водой и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (450 мг; 80%), которое использовали без дополнительной очистки на последующей стадии. LC/MS [М+Н]= 413,4.
Стадия 3: Ίрет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат. К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(5-амино-1метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилата (450 мг; 0,11 ммоль) и ТЕЛ (0,45 мл; 0,33 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°C добавляли 3-цианобензоилхлорид (218 мг; 0,13 ммоль), затем каталитические количества DMAP (диметиламинопиридин). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.
Реакционную смесь гасили 10%-ным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (MeOH:DCM, 2:98-4:96), получая указанное в заголовке соединение (190 мг; 32%). 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7.97 (d, J = 16,7 Гц, 1H), 7.88 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7.67 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.37-4.20 (m, 1H), 3.92 (s, 3Н), 3.34 (d, J = 12,8 Гц, 1H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.55 (d, J = 12,4 Гц, 1H), 2.01 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 1.91 (d, J = 12,8 Гц, 1H), 1.48 (d, J = 7,4 Гц, 9Н), 0.71 (d, J = 7,0 Гц, 3Н); LC/MS [М+Н] = 542,3.
Стадия 4: 3-циано-N-t 1 -метил-3 -(3 -метилпиперидин-4-ил)-4-(трифторметил)-1Н-пирроло [2,3 Ь]пиридин-5-ил)бензамид. К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилата (190 мг; 0,35 ммоль) в МеОН (10 мл) при 0°C добавляли 4М раствор HCl в диоксане (2 мл), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток растворяли в МеОН и подщелачивали, используя смолу в карбонатной форме. Полученный раствор фильтровали и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (150 мг; 96%). LC/MS [М+Н] = 442; ' H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 3.89 (s, 3Н), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H),
I. 46-1.41 (m, 1H), 0.79 (s, 3Н).
Стадия 5: 3 -циано-И-(3 -(1 -изобутирил-3 -метилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. К раствору 3-циано-Ы-(1-метил-3-(3-метилпиперидин-4-ил)-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида (150 мг; 0,34 ммоль) и ТЕЛ (131 мкл; 1,02 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли изобутирилхлорид (43 мкл; 0,41 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивали, используя 10%-ный раствор NaHCO3, и экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (69 мг; 40%) в виде беловатого твердого вещества. LC/MS [M+H] = 512,1; 'H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 8.05-7.92 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7.68 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.93 (s, 3Н), 3.51-3.34 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.30 (t, J =
II, 8 Гц, 1H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 8H), 0.80 (d, J = 6,0 Гц, 3Н).
Стадия 6: 3 -циано-Ы-(3 -((3R,4R)-1 -изобутирил-3 -метилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-5 -ил)бензамид. Рацемический 3 -циано -N-(3-(1 -изобутирил-3 -метилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифторметил)-ГИ-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид (125 мг) разделяли хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (Lux Cellulose-4, 250 ммх21,2 мм, 5 мкм; МеОН/CO^ 40%, 80 мл/мин). После выделения элюирующегося первым цис-изомера (Rt = 8,793 мин) получали указанное в заголовке соединение (34 мг). LC/MS [М+Н] = 512,2; 'H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.85 (Ьг s, 1H), 8.51-8.17 (m, 3Н), 7.84 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.85-4.53 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 5H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.89-2.65 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.25-1.07 (m, 6H), 0.720.70 (m, 2H), 0.40-0.38 (m, 1H). Абсолютная стереохимическая конфигурация была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров и соединения из примера 84 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
- 75 030635
Примеры 81 и 82.
Соединения примеров 81 и 82 получали аналогично соединению примера 80, используя соответствующий хлорангидрид кислоты на стадии 4 и 6. Абсолютная стереохимическая конфигурация была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров и соединения из примера 84 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
Пр. | Структура | Название/характеристики |
81 | . % III А 0 | 3 -циано-Ы-(3 -((3R,4R)-1 -(цикло пентан-карбонил)-3 метилпиперидин-4-ил)-1-метил-4-(трифтор-метил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 538,5; хиральная LC: Rt = 1,60 мин (метод Е); 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.40-8.20 (m, ЗН), 8.01-7.95 (m, 1Н), 7.807.70 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.30-3.05 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.802.70 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.05-1.55 (m, 5H), 0.80-0.65 (m, 3H). |
82 | N III А 6ςΒ1'9, N N | 3-unaHO-2-(|)Top-N-(3 -((3R,4R)-1 -изобутирил-3 метилпиперидин-4 -ил) -1 -мети л-4 -(трифторметил) -1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 530,5; 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.35 (s, 1Н), 8.11 (t, J = 7,0 Гц, 1H), 7.98 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 4.76 (d, J = 14,4 Гц, 1H), 4.57 (d, J = 12,1 Гц, 1H), 4.24 (d, J = 11,3 Гц, 1H), 4.04 (d, J = 14,4 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.37- 3.59 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 2.95-3.17 (m, 2H), 2.91 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 2.76 (t, J = 13,1 Гц, 1H), 1.99-2.26 (m, 3H), 1.62-1.84 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6,6 Гц, 2H), 1.02-1.15 (m, 5H), 0.65-0.80 (m, 4H). |
Пример 83. Получение 3-циано-Х-(3-((3К,4Я)-1-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперидин-4-ил)^-диметилПН-пирроло^Д-^пиридин^-ил^ензамида
Стадия 1: трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат. В сосуд Парра, куда загружали 1бензил-3-метилпиперидон (25,0 г; 120 ммоль) в этилацетате (122 мл), добавляли ди-третбутилдикарбонат (27,4 г; 122 ммоль) и Pd(OH)2/C (20%-ный) (8,55 г). Сосуд герметично закрывали и четыре раза заполняли водородом. При пятом повторном заполнении устанавливали давление газообразного водорода 100 ф/кв. дюйм (690 кПа). Сосуд встряхивали в течение 4 ч при комнатной температуре, и затем атмосферу сосуда приводили к условиям окружающей среды. Смесь фильтровали через набивку Celite® и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Затем фильтраты концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:EtOAc, 100:0-70:30), получая указанное в заголовке соединение (20,6 г; 79%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.144.23 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 1H), 2.86 (br. s., 1H), 2.34-2.60 (m, 3Н), 1.50 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6,6 Гц, 3Н).
Стадия 2: трет-бутил-3-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат. К раствору LDA (28 мл 2,0 М в THF; 56,0 ммоль) в THF (68 мл) при -78°С последовательно добавляли трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (11,9 г; 56,0 ммоль) и Nфенилтрифлимид (22,0 г; 56,0 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Проводили разделение фаз. Органический слой фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc; 75:25-0:100), получая указанное в заголовке соединение (14,9 г; 77%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.65-5.82 (m, 1H), 3.88-4.26 (m, 2H), 3.52-3.76 (m, 1H), 3.30-3.51 (m, 1H), 2.55-2.71 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.16 (d, J = 7,0 Гц, 3Н).
Стадия 3: трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3-метил-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. В RB колбу, оснащенную холодильником, последовательно добавляли трет-бутил-3-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (14,2 г; 40,8 ммоль), 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (полученный так, как описано в примере 58) (14,1 г; 40,8 ммоль), трехосновный фосфат калия (19,1 г; 89,9 ммоль) и (тетракис)трифенилфосфин палладия (4,7 г; 4,08 ммоль). Эту смесь
- 76 030635
суспендировали в смеси воды и диоксана (1:1; 430 мл) и нагревали до 90°C в течение 18 ч. После охлаждения смесь фильтровали через набивку силикагеля. Фильтрат абсорбировали на диоксиде кремния и дважды очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:EtOAc; 50:50-0:100), получая указанное в заголовке соединение (13,2 г; 84%) в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.61-5.76 (m, 1H), 4.05-4.43 (m, 2H), 3.90 (s, 3Н), 3.69-3.85 (m, 1H), 3.36-3.54 (m, 1H), 2.81 (s, 3Н), 2.44-2.62 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6,63 Гц, 3Н).
Стадия 4: ЩД)-трет-бутил-4-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-3 -ил)-3 -метилпиперидин-1-карбоксилат. В сосуд для работы под давлением, куда загружали трет-бутил-4-(1,4диметил-5-нитро-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-3 -ил)-3 -метил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (13,24 г; 34,26 ммоль) в МеОН (69 мл), добавляли триэтиламин (7,14 мл; 51,4 ммоль) и гидроксид палладия (4,81 г; 3,43 ммоль). Сосуд герметично закрывали и заполняли газообразным водородом под давлением 100 ф/кв. дюйм (690 кПа). Затем сосуд встряхивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали через набивку с целитом. Фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт в виде смеси цис:транс-изомеров (приблизительно 13:1). Смесь очищали хроматографией через набивку с силикагелем (DCM:EtOAc; 100:0-0:100) для удаления минорного диастереомера. Основной изомер выделяли с использованием хиральной хроматографии (Chiral Tech OJ-H; 21,2x500 мм, 5 мкм; 0-10% МеОН в CO2; 80,0 мл/мин), получая два пика, которые можно было различить, применяя следующий метод: Chiral Tech OJ-H 250; 4,6x250 мм, 5 мкм; 0-10% МеОН (0,2% NH4+) в СО2; 3 мл/мин; 10 мин. Первый пик элюировался при 4,46 мин, а второй пик элюировался при 5,13 мин. Второй пик соответствовал ЩД)-стереохимической конфигурации, которая была установлена для соединения из примера 84 с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов. Собирали второй пик, получая указанное в заголовке соединение (5,9 г; 48%) в виде белого твердого вещества 'H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.19-4.46 (m, 1,5H), 3.98-4.18 (m, 1,5H), 3.80 (s, 3Н), 3.39 (dt, J = 12,5; 3,1 Гц, 1H), 2.97-3.16 (m, 1,5H), 2.74-2.94 (m, 1,5H), 2.49 (s, 3Н), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 1.66 (d, J = 14,0 Гц, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.70 (d, J = 7,0 Гц, 3Н).
Стадия 5: трет-бутил-(3R,4R)-4-(5-(3 -цианобензамидо)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-3 ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат. В круглодонную колбу, куда загружали ЩД)-трет-бутил-4-(5амино-1,4-диметил-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат (5,71 г; 15,9 ммоль), DCM (106 мл) и триэтиламин (4,44 мл; 31,9 ммоль), добавляли 3-цианобензоилхлорид (2,9 г; 17,5 ммоль) и каталитическое количество DMAP. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и затем выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:EtOAc; 70:30-100:0), получая указанное в заголовке соединение (7,2 г; 93%) в виде беловатого твердого вещества. LCMS [М+Н] = 488,2.
Стадия 6: 3 -циано-И-(3 -((3R,4R)-1 -(2-циклопропилацетил)-3 -метилпиперидин-4-ил)-1,4-диметилШ-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид. Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к суспензии трет-бутил-(3R,4R)-4-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметил-1H-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилата (80 мг; 0,17 ммоль) в DCM (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем концентрировали. Остаток суспендировали в смеси TEA (52,7 мг; 0,521 ммоль), DCM (10 мл) и 2-циклопропилацетилхлорида (30,9 мг; 0,261 ммоль) при 20°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч и затем выливали в водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (30 мг; 43%) в виде беловатого твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 470,1; хиральная SFC: Rt = 1,738 мин (метод М); ΊI ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.32-8.31 (m, 3H), 8.04 (s, 0,5H), 7.78 (s, 1H), 7.80 (s, 0,5H), 7.68-7.66 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.91-4.87 (m, 0,5H), 4.64-4.60 (m, 0,5H), 4.03-4.00 (m, 0,5H), 3.85-3.77 (m, 4H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 0,5H), 3.23-3.19 (m, 0,5H), 2.78-2.74 (m, 0,5H), 2.70-2.62 (m, 3,5H), 2.41-1.99 (m, 3,5H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 1H), 0.62-0.61 (m, 1,5H), 0.59-0.57 (m, 3,5H), 0.23-0.17 (m, 2H).
Примеры 84-87 и 112.
Соединения следующих далее примеров 84-87 и 112 получали аналогично соединению примера 83, используя соответствующую карбоновую кислоту или соответствующий хлорангидрид карбоновой кислоты в качестве партнеров сочетания на стадиях 5 и 6. Абсолютная стереохимическая конфигурация была установлена путем сравнения эффективности энантиомеров и соединения из примера 84 с соответствующей конфигурацией, определенной с применением рентгеноструктурного анализа сокристаллов.
- 77 030635
Название/характеристики
3 -циано-N-(3 -((3R,4R)-1 -(циклопентанкарбонил)-З метилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 484,2; 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.37 (s, 1Н), 8.34-8.26 (m, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 7.96 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7.73 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 7.16 (d, J =
6,2 Гц, 1Н), 4.74 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 4.26 (d, J = 14,1 Гц, 1Н), 4.07 (s, ЗН), 3.82 (s, ЗН), 3.62 (dd, J = 7,8; 4,3 Гц, 1Н), 3.48 (dd, J = 13,5; 2,2 Гц, 1Н), 3.28-3.04 (m, 2Н), 2.72-2.64 (s, ЗН), 2.312.16 (m, 1Н), 2.09-1.93 (т, 1Н), 1.88-1.60 (т, 9Н), 0.73 (d, J = 7,0 Гц, 1,5Н), 0.66 (d, J = 6,6 Гц, 2Н).
3 -циано-Ы-(3 -((3R,4R)-1 -изобутирил-3 -метилпиперидин-4-ил)1,4-диметил- 1Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 458,2; 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46-8.29
(m, 2Н), 8.13 (s, 1Н), 7.98 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7.75 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 7.17 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 4.58 (d, J = 12,9 Гц, 1H), 4.24 (d, J = 10,9 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 3.50 (d, J =
17,2 Гц, 1H), 3.16-2.89 (m, 2H), 2.35-1.99 (m, 3H), 1.88-1.62 (m, 1H), 1.15-1.04 (m,6H).
3 -циано-Ы-(3 -((3R,4R)-1 -изобутирил-3 -метилпиперидин-4-ил)1,4-диметил- 1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5-ил)-4метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 488,2; 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.64 (br s, 0,5Н), 8.31-8.19 (m, ЗН), 8.06 (br s, 0,5H),
7.07 (t, J = 6,4 Гц, 1H), 6.83 (d, J = 14,0 Гц, 1H), 4.85 (d, J = 13,2 Гц, 0,5H), 4.56 (d, J = 13,2 Гц, 0,5H), 4.13 (d, J = 13,2 Гц, 0,5H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (d, J = 13,2 Гц, 0,5H), 3.82 (d, J = 13,6 Гц, ЗН), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 0,5H), 3.21-3.17 (m, 0,5H), 2.912.82 (m, 1,5H), 2.75-2.66 (m, 0,5H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (br s, 0,5H), 2.05-1.97 (m, 1,5H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.26-1.12 (m, 6H), 0.72 (d, J = 6,8 Гц, 1,5H), 0.36 (d, J = 6,8 Гц, 1,5H).
3 -циано-N-(3 -((3R,4R)-1 -(2-циклопропилпропаноил)-3 метилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 b]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [M+H] = 484,2. Хиральная SFC: Rt = 1,844 мин (метод M). 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.38-8.21 (m, 3,5Н), 7.86 (s, br, 1,5H), 7.68-7.65 (m, 1H), 6.886.85 (m, 1H), 4.93-4.89 (m, 0м5Н), 4.66-4.63 (m, 0,5H), 4.05-4.02 (m, 0,5H), 3.85-3.76 (m, 3,5H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 0,5H), 3.18-3.16 (m, 0,5H), 2.89-2.61 (m, 4H), 2.18-1.29 (m, 4H), 1.62-1.14 (m, 4H), 0.71-0.68 (m, 1,5H), 0.55-0.48 (m, 3,5H), 0.180.09 (m, 2H).
3-циано-N-(3 -((3R,4R)-1 -(циклопентанкарбонил)-З метилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло [2,3 Ь]пиридин-5-ил)-4-(2-метоксиэтокси)бензамид. LC/MS [M+H] = 558,3; 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-A) δ 'H ЯМР (400 МГц,
CDC13) δ 8.57 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.06 (d, J =
6,2 Гц, 1H), 6.80-6.81 (m, 1H), 4.84 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 4.56 (d, J = 14,1 Гц, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.97-3.65 (m, 5H), 3.50-3.35 (m, 3H), 3.28-3.04 (m, 2H), 2.72-2.64 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.04-1.50 (m, 13H), 0.73 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 0.66 (d, J = 6,6 Гц, 2H).
Примеры 88 и 89.
Соединения следующих далее примеров 88, 89 получали аналогично соединению примера 83, используя рац-3,3,3-трифтор-2-метилпропановую кислоту на стадии 6. Продукт разделяли хиральной SFC (Lux Cellulose-1, 250x21,2 мм, 5 мкм, СО2/МеОН-0,2% NH3, 70/30, 80 мл/мин). Абсолютную конфигурацию определяли с использованием независимого синтеза из энантиомерно чистой 2-трифторметилпропионовой кислоты, полученной методом, описанным в O'Hagan et al., Tetrahedron: Asym., 2004, 15(16), 2447-2449.
- 78 030635
Пр. | Структура | Название/характеристики |
88 | Др °\ J N /"% III N % , А n N | 3 -циано-Ы-( 1,4-диметил-З -((3R,4R)-3 -метил-1 -((R)-3,3,3 трифтор-2 -метилпропаноил)пиперидин-4 -ил) - Ш-пирро ло [2,3Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 512,2; хиральная SFC: Rt = 6,747 мин (метод D); 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Д,) δ 10.21 (s, 1Н), 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7.97-8.12 (m, 2H), 7.76 (t, 1 = 8,0 Гц, 1H), 7.27 (d, 1 = 2,7 Гц, 1H), 4.33-4.62 (m, 1H), 4.00-4.24 (m, 1H), 3.93 (d, J = 9,8 Гц, 1H), 3.69-3.77 (m, 3H), 3.54 (t, 1 = 12,1 Гц, 1H), 3.43 (d, 1 = 12,5 Гц, 1H), 3.12-3.26 (m, 1H), 2.95 (d, 1 = 12,1 Гц, 1H), 2.75 (t, 1 = 12,1 Гц, 1H), 1.822.19 (m, 5H), 1.67 (br. s., 3H), 1.09-1.35 (m, 11H), 0.45-0.71 (m, 7H). |
89 | τι | 3 -циано-ГГ-( 1,4-диметил-З -((3R,4R)-3 -метил-1 -((S)-3,3,3 трифтор-2 -метилпропано ил) пиперидин-4 -ил) - Ш-пирро ло [2,3Ь]пиридин-5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 512,2; хиральная SFC: Rt = 7,084 мин (метод D); 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Д,) δ 10.23 (s, 1Н), 8.46 (s, 1H), 8.35-8.26 (m, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.83-7.73 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.63-4.53 (m, 0,5H), 4.48-4.39 (m, 0,5H), 4.25-4.00 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 0,5H), 3.29-3.20 (m, 0,5H), 2.99-2.91 (m, 0,5H), 2.86-2.76 (m, 0,5H), 2.52 (s, 3H), 2.18-1.87 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 3H), 0.66-0.60 (m, 1,5H), 0.59-0.52 (m, 1,5H). |
Пример 90. Получение 3-циано-N-(3-((2S,4R)-1-(циклопентанкарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-0]пиридин-5-ил)-5-метоксибензамида
Стадия 1: ^)-1-(циклопентанкарбонил)-2-метилпиперидин-4-он. Колбу со смесью бензил-^)-2метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (500 мг; 2,02 ммоль) и Pd/C (5%-ного по массе; 215 мг) в EtOH (10 мл) вакуумировали и затем помещали в атмосферу газообразного водорода. Смесь перемешивали под давлением водорода 1,1 бар (110 кПа) в течение 1 ч. Смесь фильтровали через набивку Celite® и фильтрат концентрировали в вакууме. К остатку добавляли DCM (10 мл), затем TEA (1,41 мл; 10,1 ммоль) и далее по каплям добавляли циклопентанкарбонилхлорид (492 мкл; 4,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего реакцию гасили, используя 40 мл воды, затем экстрагировали DCM (4x). Объединенные органические экстракты упаривали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc/гептан; 1:1), получая указанное в заголовке соединение (301 мг; 71%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5.24-4.84 (2 br s, 1H), 4.644.10 (2 br s, 1H), 3.55-3.11 (2 br s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 6,7; 14,4 Гц, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 1.931.77 (m, 6H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 3H).
Стадия 2: ^)-1-(циклопентанкарбонил)-2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил-трифторметансульфонат. н-BuLi (2,5M раствор в гексанах; 1,15 мл; 2,87 ммоль) по каплям добавляли к диизопропиламину (402 мкл; 2,87 ммоль) в безводном THF (5 мл) в атмосфере азота при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, после чего добавляли ^)-1-(циклопентанкарбонил)-2-метилпиперидин-4-он (300 мг; 1,43 ммоль) в безводном THF (4 мл). Через 30 мин добавляли N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (1,02 г; 2,86 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь охлаждали до 0°C, реакционную смесь гасили NaHCO3 (50%-ным насыщ. раствором) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали растворами лимонной кислоты (10%-ным), NaOH (1М), водой и рассолом. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc/гептан; 15:85-2:8), получая указанное в заголовке соединение (329 мг; 67%) в виде оранжевого масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5.81-5.74 (m, 1H), 5.29-3.26 (m, 3Н), 2.90-2.52 (m, 2H), 1.98-1.53 (m, 8H), 1.35-1.15 (m, 3Н).
Стадия 3: ^)-циклопентил-(4-(1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-0]пиридин-3-ил)-2-метил-3,6дигидропиридин-1 (2Н)-ил)метанон. (S)-1 -(Циклопентанкарбонил)-2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил-трифторметансульфонат (182 мг; 0,95 ммоль), 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан^-илСШ-пирроло^Д-^пиридин (полученный так, как описано в примере 58; 300 мг;
- 79 030635
0,95 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)Pd(0) (109 мг; 0,09 ммоль) и K3PO4 (442 мг; 2,08 ммоль) перемешивали в смеси диоксан/вода (9:1) при 60°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, после чего добавляли воду и DCM. Фазы разделяли и органический слой упаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc/гептан; 3:7-6:4), получая указанное в заголовке соединение (221 мг; 61%) в виде желтого твердого пенообразного вещества. LG'/MS [М+Н] = 383.
Стадия 4: 3 -циано^-(3 -((2S,4S)-1 -(циклопентанкарбонил)-2-метилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил1 Н-пирроло [2,3-b] пиридин-5-ил)-5 -метоксибензамид. Смесь ^)-циклопентил(4-(1,4-диметил-5 -нитро1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-метил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)метанона (59 мг; 0,15 ммоль), Pd/С (5%-ного по массе; 24 мг), TEA (24 мкл; 0,17 ммоль) в EtOH (96%-ном; 5 мл) перемешивали под давлением водорода 5 бар (500 кПа) в течение 6 ч. Смесь фильтровали через СеШе® и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в DMF (1 мл) и добавляли раствор 3-циано-5-метоксибензойной кислоты (30 мг; 0,17 ммоль), HATU (54 мг; 0,17 ммоль) и DIEA (диизопропилэтиламин; 56 мкл; 0,34 ммоль) в DMF (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной HPLG', получая указанное в заголовке соединение (22 мг; 27%) в виде белого порошка. LCMS [М+Н] = 514; 1Н ЯМР (500 МГц, CDC1з) δ 8.31 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 4.27 (br s, 1Н), 3.92 (s, 3Н), 3.91 (s, 3Н), 3.90 (m, 1Н), 3.21 (br s, 1Н), 3.07 (m, 1Н), 2.87 (m, 1Н), 2.58 (s, 3Н), 2.26 (br s, 1н), 2.02 (br s, 1Н), 1.88-1.66 (m, 6Н), 1.61-1.52 (m, 4Н), 1.17 (d, J = 6,0 Гц, 3Н).
Пример 91. Получение 3-циано-N-(1,4-диметил-3-((2S,4R)-2-метил-1-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1 Н-пирроло [2,3-b] пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1: трет-бутил-^)-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат. Суспензию бензил-^)-2-метил4-оксопиперидин-1-карбоксилата (600 мг; 2,43 ммоль), палладия на угле (100 мг; влажный), этанола (5 мл) и THF (5 мл) обрабатывали Boc2O (582 мг; 2,67 ммоль) и подвергали гидрированию в аппарате Парра при 15 ф/кв. дюйм (103,5 кПа) в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через Се1Пе® и промывали этанолом (3x15 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕ+tOAc; 100:090:10), получая указанное в заголовке соединение (500 мг; 96,6%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC1з) δ 4.70 (s, 1Н), 4.24-4.19 (m, 1Н), 3.32-3.27 (m, 1Н), 2.68-2.45 (m, 4Н), 1.47 (s, 9Н), 1.17-1.15 (m, 3Н).
Стадия 2: трет-бутил-^)-2-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат. К раствору ^)-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (213 мг; 0,99 ммоль) в THF (20 мл) медленно добавляли раствор NaHMDS (гексаметилдисилазид натрия; 2 мл; 2 ммоль) при -78°С в атмосфере азота (в высушенной в сушильном шкафу стеклянной посуде). Через 30 мин медленно добавляли раствор N-фенил-бисСгрифторметансульфонимида) (714 мг; 2,0 ммоль) в THF (8 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, за это время она медленно нагревалась до комнатной температуры. Растворитель удаляли при 35°С и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральной A12O3 (РЕ+tOAc, 30:1), получая указанное в заголовке соединение (317 мг; 91,9%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC1з) δ 5.74-5.70 (m, 1Н), 4.66 (br s, 1Н), 4.44-4.39 (m, 1Н), 3.65-3.61 (m, 1Н), 2.98-2.75 (m, 1Н), 2.57-2.04 (m, 1Н), 1.67-1.16 (m, 11Н).
Стадия 3: трет-бутил-(S)-4-(1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-метил-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. Раствор трет-бутил-^)-2-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (424 мг; 1,23 ммоль), 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (полученного так, как в примере 58) (389 мг; 1,23 ммоль) и K3PO4 (521 мг; 2,46 ммоль) в смеси растворителей диоксан/Н2О (9 мл; 8/1) продували с использованием N2 в течение 10 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (142 мг; 0,123 ммоль), снова дегазировали в течение 10 мин и затем нагревали при 100°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали и полученный остаток распределяли между Н2О (20 мл) и DCM (20 мл). Органический слой сушили, концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM, затем смесью РЕ+tOAc, 85:15-80:20), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] = 387,1.
Стадия 4: трет-бутил-(2S,4R)-4-(5-амино-1,4-диметил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат. Раствор трет-бутил-(S)-4-(1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)-2-метил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (76 мг; 0,2 ммоль) и формиата аммония (13,5 мг; 0,214 ммоль) в EtOH (10 мл) нагревали до температуры дефлегмации в присутствии Pd/С (76 мг; 20%ного по массе) в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку Се1Пе® и фильтрат кон- 80 030635
центрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (РЕ:EtOAc, 50:50-100:0). Рацемический продукт разделяли хиральной SFC (ChiralCel OJ, 300x50 мм, 10 мкм, CO2/EtOH-NH3-H2O, 80:20, 180 мл/мин). Выделяли два пика и анализировали с использованием следующего метода: Ultimate XB-C18, 3 мкм, 3,0x50 мм, 1-100% MeCN в воде (0,1% TFA), 15 мин. Первый пик элюировался на 5,61 мин. Элюирующийся вторым пик выходил на 6,34 мин. Элюирующийся вторым пик собирали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение. LCMS [М+Н] = 359,1.
Стадия 5: трет-бутил-(2S,4R)-4-(5 -(3 -цианобензамидо)-1,4-диметил-1 H-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-3 ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат. трет-Бутил-(2S,4R)-4-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-нл)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (500 мг; 1,39 ммоль) растворяли в DCM (20 мл) и добавляли TEA (212 мг; 2,09 ммоль). Раствор охлаждали до 0°C. Затем добавляли 3-инанобензоилхлорид (254 мг; 1,53 ммоль) в DCM (10 мл) в течение 10 мин. После добавления раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали DCM (20 мл x2). Объединенные органические слои сушили над Na^SO^ фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (РЕ/EtOAc, 70:30-47:63), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] = 359,1.
Стадия 6: гидрохлорид 3-циано-N-(1,4-диметил-3-((2S,4R)-2-метилпиперидин-4-нл)-1H-пuрроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида. трет-Бутил-(2S,4R)-4-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметнл-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пирид ин-3-ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (590 мг; 1,2 ммоль) растворяли в диоксане (15 мл) и по каплям добавляли смесь 4М HCl/диоксан (15 мл) в бане с ледяной водой. Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (600 мг). LCMS [М+Н] = 488,1.
Стадия 7: 3-циано-N-(1,4-диметнл-3-((2S,4R)-2-метил-1-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропаноил)-пиперидин-4-ил)-1 Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 -ил)бензамид. Г идрохлорид 3 -циано-Ы-(1,4-диметил-3 ((2S,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида (600 мг; 1,3 ммоль) растворяли в DMF (20 мл) и добавляли DIPEA (505 мг; 3,91 ммоль), затем рац-3,3,3-трифтор-2метилпропановую кислоту (185 мг; 1,3 ммоль) и HATU (743 мг; 1,95 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакцию гасили рассолом (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл x3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:РЕ, 50:50-80:20). Смесь диастереомеров разделяли хиральной SFC (ChiralCel OJ, 250x30 мм, 5 мкм, CO2/EtOH-NH3-H2O, 80/20, 60 мл/мин) и элюирующийся первым изомер выделяли, получая указанное в заголовке соединение (170 мг). LC/MS [М+Н] = 512,1. Хиральная SFC: Rt = 4,202 мин (метод N). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.348.31 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.06-5.03 (m, 0.5H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 0.5H), 4.51-4.47 (m, 0.5H), 4.06-4.03 (m, 0.5H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.693.64 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 0.5H), 3.08-3.04 (m, 0.5H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.79-1.55 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 6H).
Пример 92. Получение 3-циано-N-(1,4-диметил-3-((2S,4R)-2-метил-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида
После выделения элюирующегося вторым пика при разделении посредством хиральной SFC диастереомерной смеси, описанной в примере 91, стадия 7, получали указанное в заголовке соединение (185 мг). LC/MS [М+Н] = 512,1. Хиральная SFC: Rt = 4,649 мин (метод N). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.06-5.03 (m, 0.5H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 0.5Н), 4.51-4.47 (m, 0.5H), 4.06-4.03 (m, 0.5H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 0.5H), 3.08-3.04 (m, 0.5H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.79-1.55 (m, 2H), 1.501.30 (m,6H).
Примеры 93, 94 и 113.
Соединения следующих далее примеров 93-94 и 113 получали аналогично соединению примера 91, используя 3-циано-4-метоксибензойную кислоту на стадии 5.
После разделения посредством хиральной SFC (ChiralCel AS, 250x30 мм, 5 мкм, CO2/IPA-NH3-H2O, 60/40, 50 мл/мин) полученных диастереомеров получали соединение примера 93 в качестве элюирующегося первым изомера и соединение примера 94 в качестве элюирующегося вторым изомера.
- 81 030635
Пр. | Структура | Название/характеристики |
93 | \ О "П | 3-циано-Ы-(1,4-диметил-3-((28,4К)-2-метил-1-((8)-3,3,3трифтор-2-метилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1Нпирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 -ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 542,2. Хиральная SFC: Rt = 9,21 мин (метод О). 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.34-8.31 (m, 2Н), 8.12 (s, 1Н), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.04-5.02 (m, 0,5H), 4.73-4.50 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73-3.46 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 0,5H), 2.66 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.75-1.02 (m, 8H). |
94 | FJ V-F о Г N z /Ч III ''-χ-n ' 0 | 3 -циано-Ы-( 1,4-диметил-З -((2S,4R)-2-метил-1 -((R)-3,3,3 трифтор-2-метилпропаноил)пиперидин-4-ил)-1Нпирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 -ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 542,2. Хиральная SFC: Rt = 9,65 мин (метод О). 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.34-8.31 (m, 2Н), 8.12 (s, 1Н), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.04-5.02 (m, 0,5H), 4.73-4.50 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73-3.46 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 0,5H), 2.66 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.75-1.02 (m, 8H). |
113 | N II 'ум 0 | 3 -циано-Ы-(3 -((2S,4R)-1 -изобутирил-2-метилпиперидин-4ил)-1,4-диметил- lH-пирро ло [2,3-b] пиридин-5 -ил)бензамид. 'Н ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 8.34 (s, 1Н), 8.27-8.26 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7.65 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.22 (br s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.302.96 (m, 2H), 2.80 (p, J = 6,7 Гц, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.26 (d, J = 11,8 Гц, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.20-1.06 (m, 9H). |
Пример 95.
Соединение примера 95 получали аналогично соединению примера 90, используя 1-метил-5-нитро3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (полученный так, как описано в примере 65, стадия 1) на стадии 3 и изобутирилхлорид на стадии 7.
Пр. | Структура | Название/характеристики |
Ν , °И | 3 -циано-Ы-(3 -((2S,4R)-1 -изобутирил-2-метилпиперидин-4ил) -1 -метил-4 -(трифторметил) -1Н -пирро ло [2,3 -Ь] пиридин- | |
5-ил)бензамид. LC/MS [М+Н] = 512,1; Д ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.36-8.29 (ш, ЗН), 8.01-7.99 (m, 1Н), 7.79-7.75 (ш, | ||
95 | О Ч, -9-1.1 | 1Н), 7.68-7.65 (ш, 1Н), 5.02-4.99 (m, 0.5Н), 4.65-4.62 (т, 0.5Н), 4.45-4.50 (т, 0.5Н), 4.07-4.03 (т, 0.5Н), 3.92 (s, ЗН), 3.57-3.52 (т, 1Н), 3.40-3.39 (т, 0.5Н), 3.0-2.98 (т, 1.5Н), |
2.03-1.92 (т, 2Н), 1.73-1.55 (т, 2Н), 1.43-1.23 (т, ЗН), 1.180.95 (т, 6Н). |
Пример 96. Получение 3-циано-Ы-(3-(4-изобутирил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ил)-1,4-диметил-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1: этил-3-((1-(2-этокси-2-оксоэтил)циклопропил)амино)пропаноат. Этиловый эфир циклопропилиденуксусной кислоты (500 мг; 3,96 ммоль), гидрохлоридную соль этил-3-аминопропаноата (1,22 г; 7,93 ммоль) и DIPEA (2,76 мл; 15,9 ммоль) загружали во флакон для микроволнового реактора и растворяли в THF (8 мл). Смесь нагревали до 100°C в течение 60 мин. Добавляли раствор NH4Cl и DCM и проводили разделение фаз. Органический слой концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc; 1:1), получая указанное в заголовке соединение (770 мг; 80%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4.16 (q, J = 7,3 Гц, 2Н), 4.12 (q, J = 7,3 Гц, 2Н), 2.93 (t, J = 6,6 Гц, 2Н), 2.44 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7,3 Гц, 3Н), 1.25 (t, J = 7,3 Гц, 3Н), 0.69 (m, 2H), 0.48 (m, 2H).
Стадия 2: этил-7-оксо-4-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат. К раствору этил-3-((1-(2-этокси-2оксоэтил)циклопропил)амино)пропаноата (310 мг; 1,27 ммоль) в THF (8 мл) добавляли KOtBu (572 мг;
- 82 030635
5,10 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 60 мин при 0°C и затем при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляли разбавленный раствор NH4Cl и DCM. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (150 мг; 60%) в виде светло-желтого масла. Неочищенный продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4.21 (m, 2Н), 3.75-1.84 (m, 5H), 1.29 (m, 3H), 0.90-0.47 (m, 2H), 0.750.67 (m, 2H).
Стадия 3: 4-азаспиро[2.5]октан-7-он. Раствор этил-7-оксо-4-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (250 мг; 1,27 ммоль) в смеси ацетонитрил/вода (9:1, 4 мл) нагревали до 140°C в условиях облучения микроволнами в течение 3 ч. После выпаривания летучих веществ в вакууме получали указанное в заголовке соединение (105 мг; 66%) в виде оранжевого масла. Неочищенный продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3.19 (m, 2Н), 2.39 (m, 2H), 2.30 (s, 2Н), 0.67 (m, 2H), 0.47 (m, 2H).
Стадия 4: трет-бутил-7-оксо-4-азаспиро[2.5]октан-4-карбоксилат. 4-Азаспиро[2.5]октан-7-он (105 мг; 0,839 ммоль) растворяли в DCM (5 мл). Добавляли TEA (234 мкл; 1,68 ммоль), DMAP (10 мг; 0,084 ммоль) и Boc2O (366 мг; 1,68 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор NaHCO3 и DCM и проводили разделение фаз. Органический слой концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc, 90:10-80:20), получая указанное в заголовке соединение (50 мг; 26%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3.70 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 2.43 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 2.32 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
Стадия 5: трет-бутил-7-(((трифторметил)сульфонил)окси)-4-азаспиро[2.5]окт-6-ен-4-карбоксилат. К раствору трет-бутил-7-оксо-4-азаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата (50 мг; 0,222 ммоль) в THF (2 мл) при 78°C добавляли KHMDS (0,53 мл; 0,266 ммоль; 0,5М раствор в толуоле). Через 30 мин выдерживания при -78°C добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (56 мкл; 0,333 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°C и в течение 1 ч при 0°C. Добавляли раствор NaHCO3 и DCM и проводили разделение фаз. Органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc, 9:1), получая указанное в заголовке соединение (59 мг; 73%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5.87 (m, 1Н), 4.07 (br s, 2Н), 2.35 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (br s, 2H), 0.76 (br s, 2H).
Стадия 6: трет-бутил-7-(1,4-диметил-5-ниΊро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4-азаспиро[2.5]окт6-ен-4-карбоксилат. Раствор 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1НпирролоРД-^пиридина (полученного так, как описано в примере 58; 52 мг; 0,162 ммоль), трет-бутил-7(((трифторметил)сульфонил)окси)-4-азаспиро[2.5]окт-6-ен-4-карбоксилата (29 мг; 0,081 ммоль), Pd(PPh3)4 (9,4 мг; 0,008 ммоль) и 2М раствора K3PO4 в воде (0,1 мл; 0,203 ммоль) в диоксане (0,5 мл) нагревали в условиях облучения микроволнами при 120°C в течение 30 мин. Добавляли раствор NaHCO3 и DCM. Органический слой концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc, 4:1), получая указанное в заголовке соединение (22 мг; 79%) в виде твердого вещества. LC/MS [М+Н] = 399.
Стадия 7: трет-бутил-7-(5-амино-1,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4-азаспиро[2.5]октан-4-карбоксилат. К раствору трет-бутил-7-(1,4-диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4азаспиро[2.5]окт-6-ен-4-карбоксилата (20 мг; 0,050 ммоль) в смеси МеОН:EtOAc (3 мл; 2:1) добавляли TEA (14 мкл; 0,100 ммоль) и Pd/C (10,2 мг; 0,005 ммоль; 5%-ный мас./мас.) Смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 бар (100 кПа)) в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку Celite®, элюируя EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. Неочищенный продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS [М+Н] = 371.
Стадия 8: трет-бутил-7-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4азаспиро[2.5]октан-4-карбоксилат. 3-Цианобензоилхлорид (23 мг; 0,138 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-7-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4-азаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата (17 мг; 0,046 ммоль) в пиридине (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан/EtOAc, 1:1-1:3), получая указанное в заголовке соединение (12 мг; 52%) в виде бесцветного масла. LC/MS [М+Н] = 500.
Стадия 9: 3 -циано-Ы-( 1,4-диметил-3 -(4-азаспиро [2.5]октан-7-ил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 ил)бензамид. К перемешиваемому раствору трет-бутил-7-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметил-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4-азаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата (12 мг; 0,024 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (89 мкл; 1,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и смесь экстрагировали DCM и EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и затем концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, которое использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 10: 3-циано-Н-(3-(4-изобутирил-4-азаспиро[2.5]октан-7-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3- 83 030635
Е|пиридин-5-ил)бензамид. 3-Циано-N-(1,4-диметил-3-(4-азаспиро[2.5]октан-7-ил)-1H-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид растворяли в DCM (1 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли TEA (7 мкл; 0,048 ммоль) и изобутирилхлорид (4 мкл; 0,036 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Добавляли 1М раствор HCl и DCM. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (7 мг; 62% за две стадии) в виде белого твердого вещества. LC/MS [М+Н] 470; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.59-3.97 (m, 1H), 3.79 (s, 3Н), 3.49 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.56 (s, 3Н), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.54-0.82 (m, 11Н), 0.71-0.49 (m, 2H).
Пример 97. Получение rel-3-циано-N-(3-((2S,4S,5S)-1-(циклопентанкарбонил)-2,5-диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил- 1Н-пирроло [2,3-b] пиридин-5 -ил)бензамида
Стадия 1: трет-бутил-(3,6-транс)-3,6-диметил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К раствору трет-бутил-транс-2,5-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата J/В. Thomas et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 972-987) (1,05 г; 4,62 ммоль) в THF (30 мл) при -78°C добавляли 1M раствор NaHMDS в THF (9,7 мл; 9,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли 1,1,1-трифтор-^фенил-^((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (3,5 г; 9,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония и дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан; 2:98-4:96), получая указанное в заголовке соединение (1,2 г; 72%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.70-5.65 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 0,5H), 4.10-3.80 (m, 0,5Н), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.45-2.44 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.47 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6,8 Гц, 3Н), 1.15 (d, J = 6,8 Гц, 3Н).
Стадия 2: трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-(3,6-транс)-3,6диметил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. Раствор 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ] пиридина (полученного так, как описано в примере 58; 800 мг; 2,52 ммоль) в смеси диоксан/вода (18 мл:2 мл) продували азотом в течение 30 мин при комнатной температуре в герметично закрываемой пробирке. Добавляли трет-бутил-(3,6-транс)-3,6-диметил-4(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (996 мг; 2,78 ммоль), K3PO4 (1,17 г; 5,54 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (32 мг; 0,02 ммоль) и полученный раствор дегазировали в течение 15 мин. Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при 105°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с EtOAc и полученное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали водой. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан; 10:90), получая указанное в заголовке соединение (820 мг; 82%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.60-5.58 (m, 1H), 4.72-4.51 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3Н), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.81 (s, 3Н), 2.38-2.37 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6,4 Гц, 3Н), 0.99 (d, J = 6,4 Гц, 3Н); LC/MS [M+CH3CN] = 442.
Стадия 3: трет-бутил-4-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-(2,5-транс)-2,5диметилпиперидин-1-карбоксилат. Раствор трет-бутил-4-(1,4-диметил-5-нитро-Ш-пирроло[2,3Ъ]пиридин-3-ил)-(3,6-транс)-3,6-диметил-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (800 мг; 1,9 ммоль), 10%-ного Pd/C (800 мг) и формиата аммония (1,3 г; 19,9 ммоль) в МеОН (50 мл) нагревали при 80°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через набивку Celite® и промывали EtOH. Фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (720 мг; 89%), которое использовали на последующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS [М+Н] = 373; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.98-7.86 (m, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 4.68-4.43 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62-3.12 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.25-1.98 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 9H), 1.401.02 (m, 3H), 0.65 (d, J = 6,4 Гц, 3Н).
Стадия 4: трет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-(2,5транс)-2,5-диметилпиперидин-1-карбоксилат. К раствору трет-бутил-4-(5-амино-1,4-диметил-Шпирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-(2,5-транс)-2,5-диметилпиперидин-1-карбоксилата (700 мг; 1,74 ммоль) и TEA (0,7 мл; 5,22 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли 3-цианобензоилхлорид (347 мг; 2,1 ммоль) в DCM (10 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали 10%-ным водным раствором NaHCO3. Органиче- 84 030635
ский слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (700 мг; 80%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS [М+Н] = 502; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.27-8.19 (m, 3Н), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 6.99-6.98 (m, 0,25H), 6.86-6.85 (m, 0,75H), 4.70-4.43 (m, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.82 (s, 3Н), 3.70-3.15 (m, 2H), 2.62 (s, 3Н), 2.25-1.98 (m, 3Н), 1.48-1.47 (m, 9H), 1.39-1.02 (m, 3Н), 0.67-0.66 (m, 3Н).
Стадия 5: 3 -циано-№-(3 -(2,5 -транс)-(2,5-диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1 Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-5-ил)бензамид. К раствору трет-бутил-4-(5-(3-цианобензамидо)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)-(2,5-транс)-2,5-диметилпиперидин-1-карбоксилата (700 мг; 1,39 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°C добавляли 4М раствор HCl в диоксане (15 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток промывали пентаном, получая указанное в заголовке соединение (600 мг; 99%). LC/MS [М+Н] = 402.
Стадия 6: rel-3-циано-N-(3-((2S,4S,5S)-1-(циклопентанкарбонил)-2,5-диметилпиперидин-4-ил)-1,4диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. К раствору 3-циано-№-(3-(2,5-транс)-(2,5диметилпиперидин-4-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида (150 мг; 0,37 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли TEA (259 мкл; 1,87 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли циклопентанкарбонилхлорид (59 мг; 0,45 ммоль) в DCM (1 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали 10%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (85 мг; 46%) в виде белого твердого вещества. LC/MS [M+H] = 498,55; 'H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.40-8.38 (m, 1H),
8.30 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7.75 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 7.33-7.32 (m, 0,25Н), 7.17-7.16 (m, 0,75H), 5.14-5.07 (m, 0,5H), 4.63-4.22 (m, 1,5H), 3.91-2.61 (m, 7H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.63 (s, 3Н), 2.30-2.23 (m, 2H), 1.92-1.62 (m, 6H), 1.43-1.08 (m, 3H), 0.73 (d, J = 6,8 Гц, 2Н), 0.64 (d, J = 6,8 Гц, 1Н).
Пример 98. Получение 3-циано-N-(3-((1R,5S,8r)-3-изобутирил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,4диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1: трет-бутил-(8-анти)-[1-(4-бром-2-фторпиридин-3-ил)-2-нитроэтил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат. При -78°C к раствору диизопропиламида лития (2М в смеси THF/гептан/этилдегидробензол; 4,29 ммоль; 2,14 мл) в THF (4,29 мл) медленно добавляли 4-бром-2-фторпиридин (4,29 ммоль; 0,455 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C и медленно добавляли трет-бутил-(8анти)-8-[(Е)-2-нитроэтенил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат (полученный так, как описано в примере 77, стадия 5) (1,09 г; 3,86 ммоль) в THF (4,29 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°C и затем охлаждающую баню удаляли. Смесь перемешивали до достижения комнатной температуры и затем гасили насыщенным раствором NH4Cl (5 мл). Водную фазу несколько раз экстрагировали DCM (5 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гептан:AcOEt; 100/040/60), получая указанное в заголовке соединение (912 мг; 52%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS [М-Ме+Н] = 445,0; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 4.67-4.85 (m, 2Н), 4.04 (d, J = 14,0 Гц, 0,5Н), 3.81-3.95 (m, 3Н), 3.72 (d, J = 12,9 Гц, 0,5Н), 2.66-2.96 (m, 2H), 2.11-2.28 (m, 2H), 1.80-2.02 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.45 (br. s., 9H).
Стадия 2: (8-анти)-[1-(4-бром-2-фторпиридин-3-ил)-2-нитроэтил]-3-азабицикло[3.2.1]октан. К раствору трет-бутил-(8-анти)-[1-(4-бром-2-фторпиридин-3-ил)-2-нитроэтил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-3карбоксилата (912,0 мг; 1,99 ммоль) в DCM (6,63 мл) при 25°C медленно добавляли раствор HCl (4M в диоксане; 4,97 мл; 19,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°C. Растворитель непосредственно удаляли при пониженном давлении, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения (785 мг; 100%), которую сушили в течение 1 ч под высоким вакуумом. LC/MS [М+Н] = 358,0; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7.62 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 5.01 (dd, J = 12,9; 4,7 Гц, 1H), 4.85-4.95 (m, 2H), 3.98 (td, J = 10.1, 4,7 Гц, 1H), 3.20-3.29 (m, 2h), 3.03-3.16 (m, 2 ), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.12-2.33 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 2H).
Стадия 3: 1-{(8-анти)-[1-(4-бром-2-фторпиридин-3-ил)-2-нитроэтил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}2-метилпропан-1-он. При комнатной температуре добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (18,0 мл) к раствору гидрохлорида (8-анти)-[1-(4-бром-2-фторпиридин-3-ил)-2-нитроэтил]-3-азабицикло[3.2.1]октана (785 мг; 1,99 ммоль) в DCM (6,63 мл). Смесь перемешивали энергично и медленно добавляли изобутирилхлорид (230 мкл; 2,19 ммоль). Через 10 мин смесь переносили в делительную воронку и проводили разделение фаз. Водный слой дважды экстрагировали DCM (5 мл) и объединенные органические слои
- 85 030635
сушили с использованием сульфата натрия, фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (819 мг; выход 97%). LC/MS [М+Н] = 428,0 (примечание: спектр 1Н ЯМР является сложным ввиду присутствия ротамеров и диастереомеров). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 7.46 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 4.69-4.86 (m, 2Н), 4.49 (d, J = 13,7 Гц, 0,5Н), 4.32 (d, J = 13,7 Гц, 0,5Н), 3.93 (t, J = 11,1 Гц, 1H), 3.81 (d, J = 12,9 Гц, 0,5Н), 3.64 (d, J = 11,7 Гц, 0,5Н), 3.21 (d, J = 11,9 Гц, 0,5Н), 3.08 (d, J = 12,9 Гц, 0,5Н), 2.66-2.84 (m, 1,5H), 2.57 (d, J = 13,3 Гц, 0,5Н), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.03-1.78 (m, 2H), 1.75-1.43 (m, 4H), 1.20-1.02 (m, 6H).
Стадия 4: 1-[(8-анти)-(4-бром-2,3-дигидро-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт3-ил]-2-метилпропан-1-он. Раствор АсОН (1,11 мл; 19,4 ммоль) и цинковую пыль (1,27 г; 19,4 ммоль) при комнатной температуре последовательно добавляли к раствору 1-{(8-анти)-[1-(4-бром-2-фторпиридин-3ил)-2-нитроэтил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она (819 мг; 1,94 ммоль) в THF (3,87 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через набивку Celite® и промывали DCM. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:MeOH, 100/0-85/15), получая указанное в заголовке соединение (268 мг; выход 37%) в виде белого порошка, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 5: 1-[(8-анти)-(4-бром-1-метил-2,3-дигидро-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-он. К раствору 1-[(8-анти)-(4-бром-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-она (268 мг; 0,708 ммоль) в THF (2,36 мл) при комнатной температуре добавляли в виде одной порции NaH (60%-ной суспензии в масле; 57 мг; 1,42 ммоль), затем метилиодид (49 мкл; 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, далее гасили насыщенным раствором NH4Cl (5 мл) и разбавляли DCM (5 мл). Проводили разделение фаз и водный слой дважды экстрагировали DCM (5 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc; 100/0-0/100), получая указанное в заголовке соединение (123 мг; выход 44%) в виде бесцветного масла. LC/MS [М+Н] = 392,1; !H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 6.686.60 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 0,6Н), 4.39-4.31 (m, 0,4H), 3.82-3.74 (m, 0,4H), 3.73-3.65 (m, 0,6H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.18 (d, J = 12,1 Гц, 0,6Н), 3.03-2.74 (m, 5,4Н), 2.69 (d, J = 12,5 Гц, 0,6Н), 2.52 (d, J = 13,3 Гц, 0,4Н), 2.38-2.11 (m, 3Н), 1.97-1.74 (m, 2H), 1.71-1.41 (m, 2H), 1.21-1.02 (m, 6H).
Стадия 6: 1-[(8-анти)-8-(4-бром-1 -метил-5-нитро-Ш-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-3 -ил)-3 -азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-он. К раствору 1-[(8-анти)-(4-бром-1-метил-2,3-дигидро-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-она (123 мг; 0,313 ммоль) в DCM (2,08 мл) при 0°C последовательно добавляли трифторуксусную кислоту (72 мкл; 0,94 ммоль), затем нитрат тетраметиламмония (128 мг; 0,94 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (131 мкл; 0,94 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C и 3 ч при комнатной температуре. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3 до рН 8. Проводили разделение фаз и водный слой трижды экстрагировали DCM (5 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (135 мг; выход 99%) в виде желтого порошка, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 7: 1-[(8-анти)-8-(4-метил-1-метил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-он. К раствору 1-[(8-анти)-8-(4-бром-1-метил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-она (31,0 мг; 0,071 ммоль) в диоксане (0,475 мл) при комнатной температуре добавляли диметилцинк (17,0 мг; 0,178 ммоль). Далее реакционную смесь нагревали до 80°C сосуде для микроволнового реактора в течение 90 мин и после этого охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь обрабатывали насыщенным раствором NH4Cl до рН 6. Проводили разделение фаз и водный слой трижды экстрагировали DCM (5 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (DCM:EtOAc; 100/0-0/100), получая указанное в заголовке соединение (10 мг; выход 38%) в виде белого порошка. LC/MS [М+Н] = 372,0; !H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.14 (d, J = 7,0 Гц, 3Н), 1.21 (d, J = 7,0 Гц, 3Н), 1.21-1.30 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.57 (Ъг. s., 2H), 2.87 (spt, J = 7,0 Гц, 1H), 2.88 (s, 3Н), 2.92 (d, J = 14,0 Гц, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.41 (d, J = 11,7 Гц, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.11 (s, 3Н), 4.53 (d, J= 12,9 Гц, 1H), 6.92 (s, 1H), 8.91 (s, 1H).
Стадия 8: 1-[(8-анти)-8-(5-амино-4-метил-1-метил-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-он. К раствору 1-[(8-анти)-8-(4-метил-1-метил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-она (20 мг; 0,052 ммоль) в смеси метанол/THF (1:1; 1,73 мл) при комнатной температуре добавляли насыщенный раствор NH4Cl (0,450 мл), затем цинковую пыль (17 мг; 0,259 ммоль). Полученную серую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, фильтровали через пластиковую воронку с пористым стеклянным фильтром и осадок на фильтре промывали DCM и водой. Проводили разделение фаз и водный слой трижды экстрагировали DCM (5 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (18 мг; 90%), которое незамедлительно использовали на следующей стадии. LC/MS [М+Н] = 341,2.
- 86 030635
Стадия 9: 3-циано^-(3-(3-изобутирил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-метил-Гметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бензамид. К раствору 1-[(8-анти)-8-(5-амино-4-метил-Гметил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-метилпропан-1-она (18 мг; 0,050 ммоль) в DCM (0,505 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли диизопропилэтиламин (DIEA; 0,076 ммоль; 13,3 мкл) и 3-цианобензоилхлорид (10,9 мг; 0,066 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем гасили насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл). Проводили разделение фаз и водный слой трижды экстрагировали DCM (5 мл). Объединенные органические фазы сушили с использованием сульфата натрия, фильтровали и концентрировали.
Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (DCM:EtOAc; 0/1000/100), получая указанное в заголовке соединение (16,5 мг) в виде белого порошка. LC/MS [М+Н] = 470,2; ХН ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.58 (Ьг. s., 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.02 (Ьг. s., 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.09 (Ьг. s., 3H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.42-3.41 (m, 1H), 3.39 (Ь. s., 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.64-1.63 (m, 2h), 1.21-1.20 (m, 3H), 1.13-1.10 (m, 3H).
Пример 99.
Следующее далее соединение примера 99 получали аналогично соединению примера 98, но используя соответствующую бензойную кислоту на стадии 11 и соответствующую карбоновую кислоту на стадии 8.
Πρ. | Структура | Название/характеристики |
99 | . Ч-. '1' rN ° | 3 -циано-Ы-(3 -((1R,5 S,8r)-3 -(циклопентанкарбонил)-3 азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-4-метоксибензамид. LC/MS [М+Н] = 526,5; Д ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.21 (s, IH), 8.25 (s, IH), 7.73 (br. s., IH), 7.11 (m, IH), 6.93 (s, IH), 4.49 (m, IH), 4.04 (s, 3H), 3.91 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 3.34-3.43 (m, 2H), 2.872.99 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.50 (br. s., 2H), 1.75-1.94 (m, 12H). |
Пример 100. Получение 3-циано-N-(3-((1R*,4S*,5R*)-2-(циклопентанкарбонил)-2-азабицикло [2.2.2]октан-5 -ил)-1,4-диметил-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-5-ил)бензамида
Стадия 1. трет-бутил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2-азабицикло[2.2.2]окт-5-ен-2карбоксилат. Раствор 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (1,44 г; 4,05 ммоль) в THF (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2карбоксилата (760 мг; 3,37 ммоль) в THF (15 мл), охлажденному до -78°C. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали, вносили в DCM и к этой смеси добавляли водн. раствор NaHCO3. Проводили разделение слоев и водный слой затем трижды промывали DCM. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc; 100:0-90:10), получая 1,07 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.606.25 (m, 1Н), 5.00-4.50 (m, 1Н), 3.40-3.25 (m, 2Н), 3.00-2.75 (m, 1Н), 2.10-2.00 (m, 1Н), 1.75-1.65 (m, 2Н), 1.55-1.45 (m, 11Н).
Стадия 2: трет-бутил-5-(1,4-диметил-5-нитро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-азабицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбоксилат. В сосуд для микроволнового реактора, куда загружали трет-бутил-5(((трифторметил)сульфонил)окси)-2-азабицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбоксилат (500 мг; 1,40 ммоль), последовательно добавляли 1,4-диметил-5-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин (полученный так, как в примере 58, стадия 1) (665 мг; 2,10 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (161 мг; 0,14 ммоль), фосфат калия (891 мг; 4,20 ммоль) и п-диоксан (10 мл). Затем смесь барботировали аргоном, после этого сосуд помещали стержень для перемешивания, герметично закрывали и нагревали до 120°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. После охлаждения смесь фильтровали через набивку Celite® и набивку промывали DCM. Далее органические фильтраты промывали 1н. раствором HCl, затем водой и после этого концентрировали при пониженном давлении. Затем неочищенный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc; 80:20-50:50), получая 398 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.95 (s, 1Н), 7.30-7.10 (m, 1H), 6.55-6.45 (m, 1H), 4.95-4.60 (m, 1H), 3.97 (s, 3Н), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.39-3.20 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.85 (s, 3Н), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.80- 87 030635
1.30 (m, 12H).
Стадия 3: трет-бутил-5-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат. В сосуд для микроволнового реактора, куда загружали трет-бутил-5-(1,4диметил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2-азабицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбоксилат, добавляли формиат аммония (917 мг; 14,5 ммоль) и 20%-ный гидроксид палладия на угле (240 мг). Эту смесь суспендировали в смеси этанол:вода (3:1; 15 мл) и нагревали до 90°C в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали через набивку Celite® и фильтрат концентрировали, получая 449 мг (90%) указанного в заголовке соединения.
Стадия 4: N-(3-(2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3цианобензамид. 3-Цианобензоилхлорид (344 мг; 2,08 ммоль) и пиридин (10 мл) добавляли в круглодонную колбу, куда загружали трет-бутил-5-(5-амино-1,4-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (514 мг; 1,39 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при 0°C в течение 24 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток вносили в 1н. раствор HCl и экстрагировали DCM. Органический слой концентрировали и неочищенный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc; 50:50). Концентрированную основную фракцию обрабатывали смесью DCM:TFA (9:1; 10 мл) и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали 1н. раствором NaOH и МеОН до рН приблизительно 8. Смесь экстрагировали DCM и концентрировали, получая 399 мг (44%) указанного в заголовке соединения.
Стадия 5: 3-циано-Н-(3-(2-(циклопентанкарбонил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-1,4-диметил-1НпирролоЦЗ-ЭДпиридин^-ил^ензамид. Циклопентаноилхлорид (66,8 мг; 0,5 ммоль) и пиридин (3 мл) добавляли в круглодонную колбу, загруженную N-(3-(2-азабицикло[2.2.2]октан-5-ил)-1,4-диметил-1Hпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3-цианобензамидом (100 мг; 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и далее концентрировали при пониженном давлении. Затем неочищенный остаток вносили в 1н. HCl и экстрагировали DCM. Органический слой концентрировали и неочищенный продукт очищали HPLC, получая 50 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. LCMS m/z [М+Н] = 496,3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.40-8.35 (m, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 4.60-4.15 (m, 1H), 3.95-3.65 (m, 5H).
Пример 101. Анализ рекрутмента коактиватора с использованием TR-FRET.
Активность соединения по изобретению можно определить по рекрутменту коактиватора в анализе с использованием резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET). В целом, данный анализ основан на взаимодействии между лиганд-связывающим доменом RORC2, меченым по N-концу состоящей из шести остатков гистидина меткой, (6-His-LBD RORC2), экспрессированным в E.coli и очищенным аффинной хроматографией, и биотинилированным пептидомкоактиватором SRC 1-2 (биотин-аминогексановая кислота-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2; SEQ ID NO: 1), содержащим консенсусный домен LXXLL, который отвечает за связывание с рецептором. Детекцию этого взаимодействия проводят, добавляя антитело к His, меченное европием (возбуждение на 337 нм, испускание на 620 нм; которое связывается с 6His), и конъюгат стрептавидин-аллофикоцианин (АРС) (возбуждение на 620 нм, испускание на 665 нм; который связывается с биотином). Если рецептор и коактиватор связаны друг с другом, то после освещения образца на длине волны 337 нм, европий испускает флуоресценцию, которая возбуждает АРС ввиду его близкого расположения (FRET), и этот сигнал измеряют на длине волны 665 нм. Вследствие продолжительного испускания флуоресценции европием происходит разрешение по времени (TR) неспецифической, короткоживущей флуоресценции и представляющей интерес флуоресценции. Ингибиторы взаимодействия рецептора и пептидакоактиватора детектируют по уменьшению сигнала TR-FRET.
Конкретно, в одном из воплощений вышеупомянутый анализ осуществляли так, как изложено ниже. Анализ проводили в черных полистирольных 384-луночных планшетах в общем анализируемом объеме 50,5 мкл. Буфер для анализа содержал 50 мМ трис-HCl, рН 7,5, 1 мМ NaCl, 2 мМ MgCl2, бычий сывороточный альбумин в концентрации 0,5 мг/мл и 5 мМ дитиотреит. Использовали следующую конечную концентрацию реагентов: 6,3 нМ LBD RORC2, 200 нМ SRC1-2, 50 нМ стрептавидин-АРС, 1 нМ меченое европием антитело к метке His, а также различные концентрации соединений, так чтобы конечная концентрация DMSO составляла 1% (об./об.). В данном анализе выполняли следующие стадии: (1) внесение по 500 мкл раствора соединения в 100x конечной концентрации в DMSO (тестируемые лунки) или только DMSO (контрольные лунки для эксперимента без ингибирования); и (2) внесение по 50 мкл смеси других используемых в анализе компонентов, включая рецептор (тестируемые лунки) или не включая рецептора (контрольные лунки для максимального ингибирования).
Анализируемые смеси инкубировали при комнатной температуре в течение 3 ч и прочитывали с использованием многофункционального ридера меток (multilabel reader) EnVision 2100 (PerkinElmer Life Sciences), используя фильтр возбуждения 320, фильтр испускания для европия 615, фильтр испускания для АРС 665, дихроическое зеркало D400/D630.
Сигнал TR-FRET определяли, рассчитывая соотношение сигналов при 665 и 615 нм, а значения IC50
- 88 030635
для соединений по изобретению (табл. 1) определяли в анализе кривой зависимости ответа от дозы методом нелинейной регрессии.
Ссылки, относящиеся к приведенному выше анализу, включают: Kallen et al., Structure, 2002, 10, 1697-1707; Stehlin et al., EMBO 1, 2001, 20, 5822-5831; и Zhou et al., Mol. Endocrinol., 1998, 12, 1594-1604.
Таблица 1
- 89 030635
- 90 030635
ND означает "не определяли".
Пример 102. Анализ активности Gal4-RORC2 с использованием люциферазного репортера.
Активность соединения по изобретению также может быть определена в анализе активности Gal4RORC2 с использованием люциферазного репортера. В большинстве случаев клетки Neuro2A (линия клеток нейробластомы мыши, полученная из НРАСС (Health Protection Agency Culture Collections (Коллекции культур Агенства по охране здоровья), № по кат. 89121404) временно трансфицируют экспрессирующим вектором для млекопитающих (рМ), содержащим Gal4-RORC2 LBD и Gal4-чувствительный репортерный ген, кодирующий люциферазу светлячков (5xGAL4UAS-Luc3). Gal4-RORC2 LBD конститутивно активен в трансфицированных клетках Neuro2A, что выражается в стойком люциферазном ответе в отсутствие стимуляции. После обработки ингибитором RORC2 транскрипционный ответ уменьшается, и величина уменьшения ответа соотносится дозозависимым образом с собственной эффективностью ингибитора.
Конкретно, в состав питательной среды входили: MEM EBS (минимальная поддерживающая среда, содержащая сбалансированный солевой раствор Эрла) без L-глутамина, 10% (об./об.) FBS (фетальная телячья сыворотка), 2 мМ L-глутамин и 1x NEAA (заменимые аминокислоты); в состав среды для затравки входили: MEM EBS без L-глутамина, без фенолового красного, 4% (об./об.) FBS, 2 мМ Lглутамин, 1x NEAA, 1% пенициллина (10000 ед./мл)/стрептомииина (10000 мкг/мл); а в состав среды для
- 91 030635
анализа входили: MEM EBS без L-глутамина, без фенолового красного, 4% (об./об.) FBS, 2 мМ Lглутамин, 1х NEAA, 1% пенициллина (10000 ед./мл)/стрептомицина (10000 мкг/мл). Кроме того, клетки Neuro2A культивировали в питательной среде в камерах с увлажнением при 37°C и 5% CO2, используя стандартные методики для тканевых культур.
В первый день проведения анализа клетки рассевали и подвергали трансфекции. Конкретно, клетки Neuro2A суспендировали в среде для затравки и смешивали с плазмидами и реагентом для трансфекции, которые растворяли в среде OptiMEM I со сниженным количеством сыворотки (InVitrogen) и затем рассевали в 384-луночные планшеты (черные с прозрачным дном, от Corning) в объеме 40 мкл/лунка, содержащем 12500 клеток, 17,25 нг Gal4-Luc3, 5,75 нг либо "пустого" вектора рМ (контрольные лунки "без рецептора"), либо вектора pM-Gal4RORy-LBD, и 0,11 мкл липофектамина 2000.
Во второй день проведения анализа клетки обрабатывали соединениями по изобретению. Конкретно, обработку начинали через 20-24 ч после внесения затравки и трансфекции клеток. Серийные разведения растворов соединений по изобретению готовили в 384-луночном полипропиленовом планшете, используя среду для анализа, содержащую 0,5% (об./об.) DMSO в 5х конечной концентрации в анализе. По 10 мкл растворов соединений (или 0,5%-ного раствора DMSO в среде для анализа для контрольных лунок "без соединений") переносили из планшета с разведениями в планшет для клеток 384-луночного формата таким образом, чтобы конечный объем в анализе составлял 50 мкл, а конечная концентрация DMSO составляла 0,1% (об./об.), затем инкубировали в течение 20-24 ч в камерах с увлажнением при 37°C и 5% CO2.
На третий день проведения анализа измеряли сигнал люминесценции и проводили анализ результатов. Конкретно, в каждую лунку добавляли по 10 мкл реагента SteadyLite Plus (Perkin Elmer). Планшеты с клетками инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин в темноте, после чего измеряли сигнал люминесценции на устройстве MicroBeta Trilux (Wallac). Значения IC50 для тестируемых соединений определяли в анализе кривой зависимости ответа от дозы методом нелинейной регрессии.
Ссылки, относящиеся к приведенному выше анализу, включают: Stehlin-Gaon et al., Nature Structural Biology, 2003, 10, 820-825; Wang et al. J. Biol. Chem., 2010, 285(7), 5013-5025; Kumar et al. Mol. Pharmacol., 2010, 77(2), 228-36.
Пример 103. Анализ продуцирования IL-17 ^7-клетками человека.
Активность соединений по изобретению также может быть определена в анализе продуцирования IL-17 ^П-клетками человека. Обычно в этом анализе измеряют блокирование соединениями продуцирования IL-17, опознавательного цитокина Т-хелперных клеток 17 типа (Th17 cells). Очищенные CD4+ Т-клетки человека в отсутствие или в присутствии соединения в различных концентрациях стимулируют смесью антител к CD3 и антител к CD28 и инкубируют со смесью цитокинов, что индуцирует их дифференцировку в T1iI7-icktkh. Через 6 суток измеряют концентрацию IL-17A в супернатанте клеточной культуры, используя набор для ELISA (MSD).
Подготовка CD4+ Т-клеток человека. CD4+ Т-клетки здоровых доноров (полученные из Центральной больницы штата Массачусетс (Massachusetts General Hospital)) очищали от лейкоцитарных пленок, используя следующую методику негативного отбора: смешивание 25 мл крови с 1 мл смеси RosetteSep для обогащения CD4+ Т-клеток (StemCell Technologies), затем нанесение слоя фиколл-пак плюс (Ficoll Paque Plus) в объеме 14 мл (Amersham GE Healthcare) и последующее центрифугирование при 1200 g в течение 20 мин при комнатной температуре. Далее слой фиколла собирали и промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором, содержащим 2% (об./об.) фетальной телячьей сыворотки, и клетки ресуспендировали в среде RPMI (Мемориальный институт Розуэлла Парка), содержащей 10% (об./об.) фетальной телячьей сыворотки и 10% (об./об.) DMSO, замораживали и хранили в жидком азоте (LN2) до использования.
В первый день проведения анализа флакон, содержащий 107 CD4+ Т-клеток, быстро размораживают в водяной бане при 37°C, содержимое незамедлительно переносят в 20 мл среды Х-Vivo 15 (Lonza), центрифугируют в течение 6 мин при 300xg, супернатант отбрасывают, полученный осадок после центрифугирования ресуспендируют в количестве 10 клеток/мл в 50 мл свежей среды Х-Vivo 15, затем хранят в течение ночи в сосуде для тканевых культур в камере с увлажнением при 37°C и 5% CO2. Готовят серийные разведения соединений по изобретению в 10х конечной концентрации в среде Х-Vivo 15, содержащей 3% (об./об.) DMSO.
Во второй день проведения анализа лунки 384-луночного планшета для тканевых культур покрывают антителами к hCD3 (CD3 человека) (eBioscience) в концентрации 10 мкг/мл в количестве 50 мкл/лунка. Через 2 ч выдерживания при 37°C супернатант отбрасывают, и покрытые планшеты хранят в стерильном вытяжном шкафу для тканевых культур.
Смесь цитокинов и антител к CD28 готовят путем смешивания hIL-6 (IL-6 человека; Peprotech) в концентрации 25 нг/мл, hTGF-бета1 (трансформирующий ростовой фактор-бета1 человека; Peprotech) в концентрации 5 нг/мл, IL-1 бета (12,5 нг/мл, Peprotech), hIL-21 (25 нг/мл), hIL-23 (25 нг/мл, R&D Systems) и антител к hCD28 (1 мкг/мл, eBioscience) в среде Х-Vivo 15. Смесь цитокинов и антител к CD28 с CD4+ клетками готовят так, что смесь разбавляется в 10 раз, и плотность клеток составляет
- 92 030635
0,22х106/мл. Смесь инкубируют в течение 1 ч при 37°C.
В покрытый антителами к hCD3 планшет, подготовленный так, как указано выше, вносят по 90 мкл (20000 клеток) из расчета на одну лунку.
Добавляют из расчета на одну лунку (конечное содержание DMSO 0,3%), по 10 мкл 10x растворов соединения из планшета для соединений, подготовленного ранее, затем инкубируют в течение 6 суток в сосуде для тканевых культур в камере с увлажнением при 37°C и 5% CO2.
На шестой день проведения анализа продуцирование IL-17A в 10 мкл супернатанта определяют посредством "сэндвич''-ELISA, используя 384-луночные покрытые hIL17 планшеты от MSD, следуя протоколу производителя. Измерение осуществляют на устройстве для визуализации Sector Imager 6000 того же производителя. Единицы сигнала, полученные с использованием этого устройства, переводят в пг/мл, используя калибровочную кривую для известных количеств IL-17A. Значения IC50 для тестируемых соединений (табл. 2) определяют в анализе кривой зависимости ответа от дозы методом нелинейной регрессии.
Ссылка, относящаяся к приведенному выше анализу: Yang et al., Nature, 2008, 454, 350-352.
Таблица 2
Пример | 1С50 (нМ) |
1 | 11,8 |
2 | 15,2 |
3 | 39,2 |
4 | 3,5 |
5 | 9,5 |
6 | 5,0 |
7 | 6,2 |
8 | 14,4 |
9 | 27,5 |
10 | 51,3 |
11 | 7,8 |
12 | 57,9 |
13 | 48,7 |
14 | 8,7 |
15 | 9,9 |
16 | 10,7 |
17 | 10,7 |
18 | 10,8 |
19 | 12,6 |
20 | 18,5 |
21 | 3,4 |
22 | 5,9 |
23 | 9,4 |
24 | 17,4 |
25 | 14,1 |
26 | 7,7 |
27 | 8,4 |
28 | 118 |
29 | 8,5 |
30 | 3,9 |
31 | 4,7 |
32 | 3,4 |
33 | 13,7 |
34 | 9,5 |
35 | 14,3 |
36 | 6,6 |
37 | 9,2 |
38 | 11,0 |
39 | 11,2 |
40 | 7,9 |
41 | 18,9 |
42 | 31,3 |
- 93 030635
43 | 6,4 |
44 | 17,1 |
45 | 16,0 |
46 | 57,4 |
47 | 8,4 |
48 | 13,4 |
49 | 8,0 |
50 | 3,4 |
51 | 6,4 |
52 | 12,0 |
53 | 121,4 |
54 | 5,0 |
55 | 6,0 |
56 | 4,9 |
57 | 36,4 |
58 | 9,3 |
59 | 9,9 |
60 | 15,0 |
61 | 25,6 |
62 | 15,8 |
63 | 12,0 |
64 | 10,2 |
65 | 10,7 |
66 | 13,4 |
67 | 4,2 |
68 | 5,3 |
69 | 11,4 |
70 | 3,5 |
71 | 4,8 |
72 | 4,8 |
73 | 25,3 |
74 | 3,6 |
75 | 6,8 |
76 | 5,0 |
77 | 8,9 |
78 | 4,0 |
79 | 4,1 |
80 | 9,3 |
81 | 3,3 |
82 | 5,7 |
83 | 70,5 |
84 | 6,0 |
85 | 15,5 |
86 | 34,9 |
87 | 12,6 |
88 | 19,0 |
89 | 16,6 |
90 | 12,2 |
91 | 16,2 |
- 94 030635
Пример 104. Ингибирование суперантиген-индуцированного продуцирования цитокинов Th17клетками.
Экзотоксины, называемые "суперантигенами", являются одними из самых сильных активаторов Тклеток. Суперантигены связываются с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) на клеточной поверхности без осуществления внутриклеточного процессинга. Они стимулируют Т-клетки через Т-клеточный рецептор, независимо от специфичности антигена. Таким образом, бактериальные суперантигены способны активировать большой пул CD4+, а также CD8+ Т-клеток, в отличие от активации небольшого количества Т-клеток в случае обычных антигенов. CD4+ Т-клетки можно подразделить на разные субпопуляции (Th0, Th1, Th2, Th17) на основании профилей секреции соответствующих им цитокинов. ThQ-клетки представляют собой некоммитированные наивные клетки-предшественники, которые после стимуляции продуцируют преимущественно IL-2. Ί'Η0-ικισΐ'κκ после активации могут дифференцироваться в субпопуляцию Th1, Th2 или Th17 в зависимости от локального цитокинового окружения. Th1-клетки продуцируют главным образом IFN-γ (интерферон-гамма), Th2-клетки - IL-4, IL-5 и IL-13, а 'ГИП-клетки - IL-17 и IL-22. В ходе классического иммунного ответа дифференцировка субпопуляции Т-хелперных клеток происходит в течение нескольких суток или более продолжительного периода времени. В модели суперантигенов in vivo на мышах инъекция суперантигена запускает быструю транскрипцию и трансляцию различных цитокинов (т.е. IL-2, IL-4, IFN-γ, IL-17) у разных субпопуляций Thклеток всего через 6 ч. Ингибитор ROR/t, введенный животным перед стимулированием супер антигеном, будет воздействовать на цитокиновый профиль Th17-клеток без влияния на цитокиновый профиль других субпопуляций Th-клеток (Th0, Th1, Th2). В данной модели используют мышей C57BL/6, Balb/c или С3ННе.1 в возрасте приблизительно 8 недель, которым перорально вводят соединение за 1-2 ч до инъекции суперантигена в день эксперимента (0-е сутки), на основании фармакокинетического (ФК) профиля соединения. Возможно введение дозы за одни сутки до инъекции суперантигена (-1-е сутки) с целью дополнительного ингибирования ответа, при необходимости. Мышей C57BL/6 и Balb/c подвергают сенсибилизации за 1 ч до инъекции суперантигена путем внутрибрюшинного введения Dгалактозамина в дозе приблизительно 25 мг/мышь (необходимости в сенсибилизации мышей С3Н"Не. нет). Согласно литературным данным, суперантиген обычно вводят внутрибрюшинно в дозе 10 мкг/мышь. Мышей умерщвляют через 3 ч для проведения анализа РНК или в течение промежутка времени до 6 ч для проведения анализа на цитокины.
Ссылка, относящаяся к приведенному выше анализу: Rajagopalan G. et al., Physiol. Ое^ш^, 2009, 37, 279.
Пример 105. Анализ с использованием имиквимода.
Имеющийся в продаже крем, содержащий 5% имиквимода (IMQ) (3М Pharшaceutica1s), наносят на спину и правое ухо каждой экспериментальной мыши в течение двух следующих один за другим дней. Контрольных мышей обрабатывают аналогичным образом, используя имеющийся в продаже крем, содержащий наполнитель. Затем экспериментальным мышам вводят ингибиторы ROR/t, a контрольным мышам вводят наполнитель в течение 4 суток. Толщину уха измеряют каждый день, используя микрометр с цифровой индикацией (Mitutoyo). Ткани, такие как ткани ушей и селезенки, собирают на 5-е сутки для анализа РНК. Также выполняют измерения, связанные с утолщением ушей и сывороткой крови.
Ссылки, описывающие аспекты этого анализа, включают: Van der Fits L. et al., J. Immunol., 2009, 182(9), 5836-45; Van Be11e A.B. ег al., J. Immunol., 2012, 188(1), 462-9; Cai Y. ег al., Immunity, 2011, 35(4), 596-610; Fanti P.A. е1 al., Int. J. Dermato1., 2006, 45(12), 1464-5; Swi^ll W.R. е1 al., PLoS Ore, 2011, 6(4), е^266; и Rolkr A. е1 al., J. Immunol., 2012, 189(9), 4612-20.
Пример 106. Мышиная модель воспаления кожи посредством инъекции IL-23.
Мышам BALB/c через день интрадермально в каждое ухо делали инъекцию 150 нг рекомбинантного мышиного IL-23 (eBiosciences) или PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор) в общем
- 95 030635
объеме 25 мкл. Утолщение ушей оценивали в трех повторах, используя микрометр (Mitutoyo), непосредственно перед каждым провокационным введением IL-23. На 14-е сутки мышей подвергали эвтаназии и измеряли уровни цитокинов, уровней генной экспрессии и гистопатологической оценки в ушах. Мышам вводили модулятор RORC2 в дозе 3-100 мг/кг или наполнитель один раз в сутки перорально на протяжении исследования. Альтернативно, модулятор RORC2 применяли местно один или два раза в сутки, используя стандартную композицию (EtOH:пропиленгликоль:диметилизосорбид:DMSO, 38:30:15:15) в концентрации от 0,1 до 5,0%.
Ссылки, описывающие аспекты этого анализа, включают: Muramoto K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2010, 335(1), 23-31; Fridman J.S. et al., J. Invest. Dermatol., 2011, 131(9), 1838-1844.
Пример 107. Рентгеноструктурный анализ монокристалла 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-3-азабииикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она.
1-{ (8-анти)-[5-Амино-1 -метил-4-(трифторметил)-1 ^пирроло^^ -Ь] пиридин-3 -ил] -3 -азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-он представляет собой продукт со стадии 11 примера 56. Кристалл, подходящий для рентгеноструктурного анализа, получали путем перекристаллизации из этилацетата.
Сбор данных проводили на дифрактометре Bruker APEX при комнатной температуре. Сбор данных заключался в получении сканограмм по углам омега и пси.
Структуру разрешали прямыми методами, используя пакет программ SHELX в пространственной группе P21/n. Впоследствии структуру уточняли, используя метод наименьших квадратов в полноматричном приближении. Определяли все атомы, не являющиеся атомами водорода, и их координаты уточняли с использованием анизотропных параметров смещений.
Координаты атомов водорода, расположенных на атомах азота, определяли из разностной карты Фурье и уточняли с ограничением расстояний. Остальные атомы водорода помещали в рассчитанные положения и для них допускали колебания относительно их атомов-носителей. Окончательное уточнение заключалось в использовании изотропных параметров смещений для всех атомов водорода.
Окончательное значение R-фактора составляло 6,6%. Окончательная разностная карта Фурье не показала никакой пропущенной или неправильно размещенной электронной плотности.
На фиг. 1 приведено полученное с использованием графической программы ORTEP изображение молекулы 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-3-азабииикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она. Информация о соответствующем кристалле, сборе данных и уточнении структуры суммирована в табл. 3. Координаты атомов, длины связей, углы связей, торсионные углы и параметры смещений приведены в табл. 7.
Таблица 3. Данные о кристалле и уточнение структуры для 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-3-азабииикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она
Кристаллизация | EtOAc |
Брутто -формула | C20H25F3N4O |
Рассчитанная по формуле молекулярная масса | 394,44 |
Температура | 296(2)К |
Длина волны | 1,54178 А |
Кристаллическая система | Моноклиническая |
Пространственная группа | Р2(1)/п |
Размеры элементарной ячейки | а= 12,2804(3) А; а = 90° |
b = 10,7277(3) Α; β = 101,714(2)° | |
с = 14,7594(4) Α; γ = 90° | |
Объем | 1903,91(9)А3 |
Z | 4 |
Плотность (рассчитанная) | 1,376 Мг/м3 |
Коэффициент поглощения | 0,904 мм’1 |
F(000) | 832 |
Размер кристалла | 0,18 х 0,16 х 0,04 мм3 |
Диапазон измерений угла тета при сборе данных | 4,28-54,22° |
Диапазоны индексов | -11<И<12, -10<к<11, -14<1<11 |
Количество собранных рефлексов | 6183 |
Количество независимых рефлексов | 1992 [R(int) = 0,0573] |
Полнота по тета = 54,22° | 86,1% |
Поправка на поглощение | Эмпирическая |
- 96 030635
Макс, и мин. пропускание | 0,9647 и 0,8542 |
Метод уточнения | Метод наименьших квадратов в полноматричном приближении для F2 |
Данные / ограничения / параметры | 1992/2/265 |
Критерий согласия для F2 | 1,185 |
Окончательные R-факторы [1>2 сигма(1)] | Rl = 0,0661, wR2 = 0,1767 |
R-факторы (все данные) | Rl = 0,0912, wR2 = 0,2093 |
Коэффициент экстинции | 0,0038(7) |
Наибольшие диффер. пик и дырка (diff. peak and hole) | 0,266 и-0,310 е.А’3 |
Таблица 4. Координаты атомов (x 104) и эквивалентные изотропные параметры смещений (A2x103) для 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пири дин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она.
X | У | Ζ | U(eq) | |
С(1) | 2026(4) | -1414(6) | 114(3) | 62(2) |
С(2) | 2266(4) | -2663(6) | 418(3) | 67(2) |
С(3) | 1526(5) | -3574(7) | 26(4) | 75(2) |
С(4) | 544(5) | -3232(8) | -596(4) | 83(2) |
С(5) | 1026(4) | -1236(6) | -544(3) | 64(2) |
С(6) | 3309(5) | -2950(7) | 1082(4) | 77(2) |
С(7) | 1809(4) | 614(6) | -293(3) | 62(2) |
С(8) | 2525(4) | -182(5) | 264(3) | 58(2) |
С(9) | -20(4) | 541(6) | -1438(3) | 79(2) |
С(Ю) | 3606(4) | 206(5) | 904(3) | 60(2) |
С(11) | 3489(4) | 677(6) | 1859(3) | 65(2) |
С(12) | 4629(4) | 672(6) | 2500(3) | 67(2) |
С(13) | 5410(4) | 1297(6) | 1122(3) | 63(2) |
С(14) | 4210(4) | 1324(6) | 591(3) | 60(2) |
С(15) | 3617(5) | 2463(7) | 877(4) | 81(2) |
С(16) | 3072(5) | 2007(7) | 1658(4) | 85(2) |
С(17) | 6402(4) | 1731(5) | 2726(4) | 63(2) |
С(18) | 7343(4) | 2286(6) | 2340(3) | 70(2) |
С(19) | 8456(4) | 2140(7) | 3013(4) | 97(2) |
С(20) | 7118(5) | 3659(7) | 2119(4) | 94(2) |
F(l) | 4207(3) | -2855(4) | 709(2) | 105(1) |
F(2) | 3498(3) | -2182(3) | 1811(2) | 91(1) |
F(3) | 3344(3) | -4078(4) | 1467(3) | 116(2) |
N(l) | 1645(5) | -4865(6) | 225(4) | 100(2) |
N(2) | 281(4) | -2101(6) | -900(3) | 78(2) |
N(3) | 907(3) | -3(5) | -782(3) | 67(1) |
N(4) | 5468(3) | 1358(4) | 2124(2) | 60(1) |
0(1) | 6462(3) | 1642(4) | 3571(2) | 76(1) |
U(eq) определено как одна треть следа ортогонализированного тензора UiJ.
- 97 030635
Таблица 5. Длины связей [А] и углы [°] для 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она
С(1)-С(5) | 1,415(6) | N(2)-C(4)-C(3) | 125,7(6) |
С(1)-С(2) | 1,425(8) | N(2)-C(5)-N(3) | 122,8(5) |
С(1)-С(8) | 1,455(8) | N(2)-C(5)-C(l) | 127,3(6) |
С(2)-С(3) | 1,379(8) | N(3)-C(5)-C(l) | 109,9(5) |
С(2)-С(6) | 1,479(7) | F(l)-C(6)-F(3) | 106,8(6) |
С(3)-С(4) | 1,408(8) | F(l)-C(6)-F(2) | 105,2(5) |
C(3)-N(l) | 1,417(8) | F(3)-C(6)-F(2) | 103,3(5) |
C(4)-N(2) | 1,311(8) | F(l)-C(6)-C(2) | 112,9(5) |
C(5)-N(2) | 1,335(7) | F(3)-C(6)-C(2) | 114,8(5) |
C(5)-N(3) | 1,368(7) | F(2)-C(6)-C(2) | 113,0(6) |
C(6)-F(l) | 1,332(7) | N(3)-C(7)-C(8) | 111,5(5) |
C(6)-F(3) | 1,334(7) | C(7)-C(8)-C(l) | 106,0(4) |
C(6)-F(2) | 1,338(7) | C(7)-C(8)-C(10) | 125,0(5) |
C(7)-N(3) | 1,365(6) | C(l)-C(8)-C(10) | 129,0(5) |
C(7)-C(8) | 1,373(7) | C(8)-C(10)-C(14) | 116,2(4) |
C(8)-C(10) | 1,522(6) | C(8)-C(10)-C(ll) | 115,4(4) |
C(9)-N(3) | 1,458(6) | C(14)-C(10)-C(ll) | 99,2(4) |
C(10)-C(14) | 1,531(7) | C(12)-C(ll)-C(16) | 110,8(5) |
C(10)-C(ll) | 1,531(7) | C(12)-C(ll)-C(10) | 109,0(4) |
C(ll)-C(12) | 1,522(6) | C(16)-C(ll)-C(10) | 102,8(4) |
C(ll)-C(16) | 1,524(8) | N(4)-C(12)-C(ll) | 113,0(4) |
C(12)-N(4) | 1,465(6) | N(4)-C(13)-C(14) | 111,2(4) |
C(13)-N(4) | 1,468(6) | C(13)-C(14)-C(15) | 109,9(4) |
C(13)-C(14) | 1,522(6) | C(13)-C(14)-C(10) | 107,9(4) |
C(14)-C(15) | 1,525(8) | C(15)-C(14)-C(10) | 104,9(5) |
C(15)-C(16) | 1,528(8) | C(14)-C(15)-C(16) | 105,0(5) |
C(17)-O(l) | 1,237(6) | C(ll)-C(16)-C(15) | 105,3(5) |
C(17)-N(4) | 1,360(6) | O(l)-C(17)-N(4) | 120,4(5) |
C(17)-C(18) | 1,512(8) | O(l)-C(17)-C(18) | 121,1(4) |
C(18)-C(20) | 1,522(9) | N(4)-C(17)-C(18) | 118,5(4) |
C(18)-C(19) | 1,526(6) | C(17)-C(18)-C(20) | 110,0(5) |
C(5)-C(l)-C(2) | 116,0(5) | C(17)-C(18)-C(19) | 111,4(5) |
C(5)-C(l)-C(8) | 105,1(5) | C(20)-C(18)-C(19) | 109,8(5) |
C(2)-C(l)-C(8) | 138,8(4) | C(4)-N(2)-C(5) | 114,0(5) |
C(3)-C(2)-C(l) | 117,3(5) | C(7)-N(3)-C(5) | 107,4(4) |
C(3)-C(2)-C(6) | 122,6(6) | C(7)-N(3)-C(9) | 126,6(5) |
C(l)-C(2)-C(6) | 120,0(5) | C(5)-N(3)-C(9) | 125,9(4) |
C(2)-C(3)-C(4) | 119,5(7) | C(17)-N(4)-C(12) | 117,7(4) |
C(2)-C(3)-N(l) | 125,0(5) | C(17)-N(4)-C(13) | 122,3(4) |
C(4)-C(3)-N(l) | 115,4(6) | C(12)-N(4)-C(13) | 117,7(4) |
- 98 030635
(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она
Таблица 6. Анизотропные параметры смещений (A2x103) для 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4-
u11 | и22 | if | lA | U13 | U12 | |
C(l) | 27(3) | 122(5) | 35(3) | -7(3) | -4(2) | -6(3) |
C(2) | 37(3) | 112(5) | 46(3) | -3(3) | -5(3) | -6(3) |
C(3) | 55(4) | 112(5) | 56(3) | -8(3) | 6(3) | -3(4) |
C(4) | 56(4) | 125(6) | 62(4) | -16(4) | 0(3) | -24(4) |
C(5) | 33(3) | 111(5) | 43(3) | -5(3) | -2(2) | -3(3) |
C(6) | 59(4) | 113(6) | 52(4) | 14(4) | -6(3) | -3(4) |
C(7) | 34(3) | 100(4) | 48(3) | -4(3) | -6(3) | -7(3) |
C(8) | 28(3) | 102(4) | 39(3) | -8(3) | -6(2) | -5(3) |
C(9) | 38(3) | 132(5) | 56(3) | 5(3) | -14(3) | 4(3) |
C(10) | 29(3) | 108(4) | 36(3) | 0(3) | -6(2) | -3(3) |
C(ll) | 36(3) | 111(5) | 44(3) | -4(3) | -2(2) | -14(3) |
C(12) | 46(3) | 113(5) | 38(3) | -5(3) | -4(3) | -15(3) |
C(13) | 36(3) | 114(5) | 35(3) | -5(3) | -6(2) | -13(3) |
C(14) | 30(3) | 108(5) | 38(3) | -1(3) | -1(2) | -2(3) |
C(15) | 47(3) | 125(6) | 62(4) | -7(4) | -11(3) | -5(4) |
C(16) | 43(3) | 143(6) | 65(4) | -31(4) | -3(3) | -2(4) |
C(17) | 32(3) | 103(4) | 47(3) | -9(3) | -10(3) | 1(3) |
C(18) | 36(3) | 116(5) | 51(3) | -12(3) | -6(3) | -6(3) |
C(19) | 44(3) | 154(6) | 79(4) | -11(4) | -16(3) | -17(4) |
C(20) | 69(4) | 131(7) | 80(4) | 1(4) | 10(3) | -16(4) |
F(l) | 44(2) | 186(4) | 82(2) | 17(2) | 1(2) | 15(2) |
F(2) | 87(2) | 121(3) | 53(2) | 2(2) | -17(2) | -10(2) |
F(3) | 112(3) | 116(3) | 99(3) | 29(2) | -30(2) | -12(2) |
N(l) | 90(4) | 107(5) | 91(4) | -12(4) | -6(3) | -13(4) |
N(2) | 40(3) | 135(5) | 51(3) | -13(3) | -9(2) | -21(3) |
N(3) | 31(2) | 113(4) | 48(3) | 1(2) | -15(2) | 0(2) |
N(4) | 33(2) | 107(4) | 36(2) | -4(2) | -3(2) | -11(2) |
0(1) | 57(2) | 122(3) | 39(2) | -3(2) | -15(2) | -13(2) |
Ъ* U12].
Показатель степени фактора анизотропного смещения принимает вид: -2n2[h2 a*2U11 +... + 2 h k a*
дин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1] окт-3-ил}-2-метилпропан-1-она
Таблица 7. Координаты атомов водорода (x 104) и изотропные параметры смещений (A2x103) для 1-{(8-анти)-[5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пири
X | У | z | U(eq) | |
H(4) | 39 | -3864 | -811 | 99 |
H(7) | 1925 | 1468 | -333 | 75 |
H(9A) | 84 | 402 | -2058 | 118 |
H(9B) | -51 | 1421 | -1328 | 118 |
H(9C) | -702 | 160 | -1362 | 118 |
H(10) | 4113 | -509 | 989 | 71 |
H(ll) | 2955 | 175 | 2112 | 78 |
H(12A) | 4566 | 1039 | 3088 | 81 |
H(12B) | 4873 | -183 | 2616 | 81 |
H(13A) | 5764 | 536 | 974 | 76 |
H(13B) | 5811 | 1997 | 933 | 76 |
H(14) | 4170 | 1309 | -79 | 72 |
H(15A) | 3061 | 2769 | 361 | 97 |
H(15B) | 4143 | 3127 | 1091 | 97 |
H(16A) | 3288 | 2527 | 2203 | 102 |
H(16B) | 2268 | 2021 | 1468 | 102 |
H(18) | 7386 | 1849 | 1765 | 84 |
H(19A) | 8447 | 2618 | 3562 | 145 |
H(19B) | 9043 | 2433 | 2727 | 145 |
H(19C) | 8576 | 1277 | 3175 | 145 |
H(20A) | 6423 | 3745 | 1687 | 141 |
H(20B) | 7706 | 3997 | 1854 | 141 |
H(20C) | 7081 | 4102 | 2677 | 141 |
H(99A) | 2370(40) | -5160(70) | 590(50) | 160(30) |
H(99B) | 1280(50) | -5340(50) | -320(30) | 100(20) |
Программное обеспечение и ссылки. SHELXTL, версия 5.1, Bruker AXS, 1997; PLATON, A.L. Spek,
- 99 030635
J. Appl. Cryst., 2003, 36, 7-13; MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler and J. van de Streek, J. Appl. Cryst., 39, 453-457, 2006; OLEX2, Dolomanov O.V.; Bourhis L.J., Gildea R.J., Howard J.A.K., Puschmann H., (2009), J. Appl. Cryst., 42, 339-341; R.W.W. Hooft et al., J. Appl. Cryst. (2008), 41. 96-103; и H.D. Flack, Acta Cryst., 1983, A39, 867-881.
Пример 108. Рентгеноструктурный анализ монокристалла для Щ)-трет-бутил-4-(5-амино-1-метил-4(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата.
(S)-трет-Бутил-4-(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат представляет собой нежелательный хиральный продукт со стадии 1 примера 49. Кристалл, подходящий для рентгеноструктурного анализа (пластинка с размерами 0,4x0,36x0,48 мм-1), выбирали из основной массы материала, применяя поляризационный микроскоп.
Кристалл устанавливали в держателе MiTeGen™ с использованием минерального масла, и дифракционные данные (пси- и омега-сканограммы) собирали при 100 K на дифрактометре Bruker-AXS X8 Kappa, присоединенном к CCD детектору АРЕХ2 с микрофокусным источником (IpS) CuKa излучения (λ = 1,54178 А). Обработку данных выполняли, используя программу SAINT (Bruker (2011), SAINT, Bruker-AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA), а полуэмпирическую поправку на поглощение на основе эквивалентов получали, используя программу SADABS (Sheldrick G.M., (2009). SADABS, University of Gottingen, Germany).
Структуру разрешали прямыми методами, используя пакет программ SHELXT (Sheldrick G.M., (2014). SHELXT, University of Gottingen, Germany) в пространственной группе P21, с одной целевой молекулой на асимметричную ячейку. Впоследствии структуру уточняли относительно F2 по данным с помощью SHELXL (Sheldrick G.M., Acta Cryst., 2008, А64, 112-122), используя общепринятые методы уточнения (Muller P., Crystallography Reviews, 2009, 75, 57-83). Определяли все атомы, не являющиеся атомами водорода, и их координаты уточняли с использованием анизотропных параметров смещений.
Все связанные с атомами углерода атомы водорода помещали в геометрически рассчитанные положения, и их координаты уточняли с использованием модели "наездника" (riding model), ограничивая при этом их значения U;so в 1,2 раза от значений Ueq для атомов, с которыми они связаны (в 1,5 раза для метальных групп). Координаты для атомов водорода, соединенных с атомами азота, брали из разностного синтеза Фурье. Впоследствии положения этих атомов водорода уточняли полупроизвольно с использованием ограничений расстояний связей N-H (целевое значение 0,91(2) А), ограничивая при этом их значения Uiso в 1,2 раза от значений Ueq для соответствующего атома азота.
На фиг. 2 приведено полученное с использованием графической программы ORTEP изображение молекулы (S)-трет-бутил-4-(5-амино-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,2диметилпиперидин-1-карбоксилата. Информация о соответствующем кристалле, сборе данных и уточнении структуры суммирована в табл. 8. Параметры водородных связей [А и °] показаны в табл. 9. Координаты атомов, длины связей, углы связей, торсионные углы и параметры смещения приведены в табл. 1013. Данные по дифракции демонстрируют значительный аномальный сигнал, и абсолютную структуру можно считать надежно установленной. Конфигурацией хирального атома углерода С10 является S.
Таблица 8. Данные о кристалле и уточнение структуры для 4-(5-амино-1-метил-4-(метил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата
Брутто -формула | C21H32N4O2 |
Рассчитанная по формуле молекулярная масса | 372,50 |
Температура | 100(2) К |
Длина волны | 1,54178 А |
Кристаллическая система | Моноклиническая |
Пространственная группа | Р2(1) |
Размеры элементарной ячейки | а = 6,1660(2) А; а = 90° |
- 100 030635
b = 7,1039(2) Α; β = 91,1941(12)° | |
с = 23,3830(7) Α;γ=90° | |
Объем | 1024,01(5) А3 |
Z | 2 |
Плотность (рассчитанная) | 1,208 Мг/м3 |
Коэффициент поглощения | 0,627 мм'1 |
F(000) | 202 |
Размер кристалла | 0,480 х 0,360 х 0,040 мм3 |
Диапазон измерений угла тета при сборе данных | 1,890-68,225° |
Диапазоны индексов | -7< h <7, -8< к <8, -28< 1 <28 |
Количество собранных рефлексов | 37009 |
Количество независимых рефлексов | 3690 [R(int) = 0,0292] |
Полнота по тета = 67,679° | 100% |
Поправка на поглощение | Полуэмпирическая форма эквивалентов |
Макс, и мин. пропускание | 0,7531 и 0,6451 |
Метод уточнения | Метод наименьших квадратов в полноматричном приближении для F2 |
Данные / ограничения / параметры | 3690/3 /257 |
Критерий согласия для F2 | 1,059 |
Окончательные R-факторы [1>2 сигма(1)] | Rl = 0,0260, wR2 = 0,0672 |
R-факторы (все данные) | Rl = 0,0261, wR2 = 0,0673 |
Абсолютный структурный параметр | 0,12(4) |
Наибольшие диффер. пик и дырка | 0,157 и-0,133 е.А"3 |
Таблица 9. Параметры водородных связей для 4-(5-амино-1-метил-4-(метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата [А и °]
D-H...A | d(D-H) | d(H...A) | d(D...A) | <(DHA) |
N(1)-H(1B)...N(3)#1 | 0,906(18) | 2,391(19) | 3,194(2) | 147,7(17) |
C(9)-H(9A)...N(1)#2 | 0,98 | 2,58 | 3,487(2) | 153,6 |
C(1)-H(1)...N(3)#1 | 0,95 | 2,69 | 3,511(2) | 144,6 |
С(15)-Н(15А)...0(1) | 0,98 | 2,26 2 | 0,789(2) | 112,7 |
С(19)-Н(19С)...0(1) | 0,98 | 2,47 | 3,028(2) | 115,7 |
С(21)-Н(21А)...0(1) | 0,98 | 2,43 | 2,984(3) | 115,0 |
Преооразования симметрии, использованные для создания эквивалентных атомов: #1 -х+3, у-1/2, -z+1; #2 х, у+1, z.
Таблица 10. Координаты атомов (х 104) и эквивалентные изотропные параметры смещений (А2х103) для 4-(5-амино-1-метил-4-(метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата.
У | z | U(eq) | ||
0(1) | 3870(2) | 3578(2) | 1091(1) | 31(1) |
0(2) | 3623(2) | 6733(2) | 1211(1) | 27(1) |
N(l) | 11515(2) | 803(2) | 4835(1) | 23(1) |
N(2) | 13049(2) | 7254(2) | 3654(1) | 19(1) |
N(3) | 14213(2) | 5159(2) | 4394(1) | 19(1) |
- 101 030635
N(4) | 5739(2) | 5104(2) | 1818(1) | 19(1) |
С(1) | 13674(3) | 3572(3) | 4662(1) | 19(1) |
С(2) | 11838(3) | 2478(2) | 4528(1) | 17(1) |
С(3) | 10434(3) | 3006(2) | 4075(1) | 17(1) |
С(4) | 10957(3) | 4663(2) | 3780(1) | 16(1) |
С(5) | 10030(3) | 5779(2) | 3315(1) | 18(1) |
С(6) | 11348(3) | 7318(3) | 3269(1) | 20(1) |
С(7) | 12835(3) | 5654(2) | 3971(1) | 17(1) |
С(8) | 8474(3) | 1816(2) | 3945(1) | 21(1) |
С(9) | 14616(3) | 8735(2) | 3774(1) | 23(1) |
С(10) | 8079(3) | 5407(2) | 2928(1) | 18(1) |
С(11) | 7544(3) | 7110(2) | 2554(1) | 22(1) |
С(12) | 5531(3) | 6761(3) | 2191(1) | 23(1) |
С(13) | 8417(3) | 3773(2) | 2511(1) | 19(1) |
С(14) | 6485(3) | 3313(2) | 2101(1) | 19(1) |
С(15) | 7380(3) | 1905(3) | 1665(1) | 24(1) |
С(16) | 4603(3) | 2414(3) | 2422(1) | 24(1) |
С(17) | 4350(3) | 4998(2) | 1349(1) | 21(1) |
С(18) | 2161(3) | 7059(3) | 714(1) | 23(1) |
С(19) | 3297(3) | 6539(3) | 168(1) | 29(1) |
С(20) | 1801(4) | 9167(3) | 751(1) | 35(1) |
С(21) | 60(3) | 5992(4) | 785(1) | 36(1) |
U(eq) определено как одна треть следа ортогонализированного тензора U1J.
Таблица 11. Длины связей [А] и углы [°] для 4-(5-амино-1-метил-4-(метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)-2,2-диметилпиперидин-1 -карбоксилата
О(1)-С(17) | 1,210(2) |
О(2)-С(17) | 1,349(2) |
О(2)-С(18) | 1,4739(19) |
N(l)-C(2) | 1,405(2) |
N(1)-H(1A) | 0,881(18) |
N(1)-H(1B) | 0,906(18) |
N(2)-C(7) | 1,366(2) |
N(2)-C(6) | 1,369(2) |
N(2)-C(9) | 1,452(2) |
N(3)-C(l) | 1,336(2) |
N(3)-C(7) | 1,337(2) |
N(4)-C(17) | 1,379(2) |
N(4)-C(12) | 1,472(2) |
N(4)-C(14) | 1,501(2) |
C(l)-C(2) | 1,403(2) |
C(l)-H(l) | 0,95 |
C(2)-C(3) | 1,405(2) |
C(3)-C(4) | 1,406(2) |
C(3)-C(8) | 1,501(2) |
C(4)-C(7) | 1,420(2) |
C(4)-C(5) | 1,453(2) |
C(5)-C(6) | 1,368(2) |
C(5)-C(10) | 1,513(2) |
C(6)-H(6) | 0,95 |
- 102 030635
С(8)-Н(8А) | 0,98 |
С(8)-Н(8В) | 0,98 |
С(8)-Н(8С) | 0,98 |
С(9)-Н(9А) | 0,98 |
С(9)-Н(9В) | 0,98 |
С(9)-Н(9С) | 0,98 |
С(10)-С(11) | 1,525(2) |
С(10)-С(13) | 1,533(2) |
С(10)-Н(10) | 1 |
С(11)-С(12) | 1,509(2) |
С(11)-Н(11А) | 0,99 |
С(11)-Н(11В) | 0,99 |
С(12)-Н(12А) | 0,99 |
С(12)-Н(12В) | 0,99 |
С(13)-С(14) | 1,550(2) |
С(13)-Н(13А) | 0,99 |
С(13)-Н(13В) | 0,99 |
С(14)-С(16) | 1,534(2) |
С(14)-С(15) | 1,537(2) |
С(15)-Н(15А) | 0,98 |
С(15)-Н(15В) | 0,98 |
С(15)-Н(15С) | 0,98 |
С(16)-Н(16А) | 0,98 |
С(16)-Н(16В) | 0,98 |
- 103 030635
С(16)-Н(16С) | 0,98 |
С(18)-С(21) | 1,513(3) |
С(18)-С(19) | 1,515(3) |
С(18)-С(20) | 1,517(3) |
С(19)-Н(19А) | 0,98 |
С(19)-Н(19В) | 0,98 |
С(19)-Н(19С) | 0,98 |
С(20)-Н(20А) | 0,98 |
С(20)-Н(20В) | 0,98 |
С(20)-Н(20С) | 0,98 |
С(21)-Н(21А) | 0,98 |
С(21)-Н(21В) | 0,98 |
С(21)-Н(21С) | 0,98 |
С(17)-О(2)-С(18) | 121,80(13) |
C(2)-N(1)-H(1A) | 115,4(15) |
C(2)-N(1)-H(1B) | 112,0(15) |
H(1A)-N(1)-H(1B) | 112,5(19) |
C(7)-N(2)-C(6) | 107,69(14) |
C(7)-N(2)-C(9) | 124,68(14) |
C(6)-N(2)-C(9) | 126,96(15) |
C(l)-N(3)-C(7) | 114,08(14) |
C(17)-N(4)-C(12) | 117,01(14) |
C(17)-N(4)-C(14) | 118,86(13) |
C(12)-N(4)-C(14) | 116,56(13) |
N(3)-C(l)-C(2) | 124,80(15) |
N(3)-C(l)-H(l) | 117,6 |
C(2)-C(l)-H(l) | 117,6 |
C(l)-C(2)-C(3) | 120,12(15) |
C(l)-C(2)-N(l) | 118,54(15) |
C(3)-C(2)-N(l) | 121,25(15) |
C(2)-C(3)-C(4) | 116,74(15) |
C(2)-C(3)-C(8) | 118,91(15) |
C(4)-C(3)-C(8) | 124,34(15) |
C(3)-C(4)-C(7) | 117,00(15) |
C(3)-C(4)-C(5) | 137,21(15) |
C(7)-C(4)-C(5) | 105,75(14) |
C(6)-C(5)-C(4) | 105,65(14) |
C(6)-C(5)-C(10) | 123,99(15) |
C(4)-C(5)-C(10) | 130,33(15) |
C(5)-C(6)-N(2) | 111,73(15) |
C(5)-C(6)-H(6) | 124,1 |
N(2)-C(6)-H(6) | 124,1 |
N(3)-C(7)-N(2) | 123,61(15) |
N(3)-C(7)-C(4) | 127,23(15) |
N(2)-C(7)-C(4) | 109,17(14) |
C(3)-C(8)-H(8A) | 109,5 |
C(3)-C(8)-H(8B) | 109,5 |
H(8A)-C(8)-H(8B) | 109,5 |
C(3)-C(8)-H(8C) | 109,5 |
- 104 030635
Н(8А)-С(8)-Н(8С) | 109,5 |
Н(8В)-С(8)-Н(8С) | 109,5 |
N(2)-C(9)-H(9A) | 109,5 |
N(2)-C(9)-H(9B) | 109,5 |
Н(9А)-С(9)-Н(9В) | 109,5 |
N(2)-C(9)-H(9C) | 109,5 |
Н(9А)-С(9)-Н(9С) | 109,5 |
Н(9В)-С(9)-Н(9С) | 109,5 |
С(5)-С(10)-С(11) | 111,33(14) |
С(5)-С(10)-С(13) | 113,26(13) |
С(11)-С(10)-С(13) | 105,46(12) |
С(5)-С(10)-Н(10) | 108,9 |
С(11)-С(10)-Н(10) | 108,9 |
С(13)-С(10)-Н(10) | 108,9 |
С(12)-С(11)-С(10) | 110,94(14) |
С(12)-С(11)-Н(11А) | 109,5 |
С(10)-С(11)-Н(11А) | 109,5 |
С(12)-С(11)-Н(11В) | 109,5 |
С(10)-С(11)-Н(11В) | 109,5 |
Н(11А)-С(11)-Н(11В) | 108 |
N(4)-C(12)-C(ll) | 112,53(14) |
N(4)-C(12)-H(12A) | 109,1 |
С(11)-С(12)-Н(12А) | 109,1 |
N(4)-C(12)-H(12B) | 109,1 |
С(11)-С(12)-Н(12В) | 109,1 |
Н(12А)-С(12)-Н(12В) | 107,8 |
С(10)-С(13)-С(14) | 116,15(13) |
С(10)-С(13)-Н(13А) | 108,2 |
С(14)-С(13)-Н(13А) | 108,2 |
С(10)-С(13)-Н(13В) | 108,2 |
С(14)-С(13)-Н(13В) | 108,2 |
Н(13А)-С(13)-Н(13В) | 107,4 |
N(4)-C(14)-C(16) | 109,86(13) |
N(4)-C(14)-C(15) | 111,79(13) |
С(16)-С(14)-С(15) | 109,79(14) |
N(4)-C(14)-C(13) | 108,56(13) |
С(16)-С(14)-С(13) | 111,37(13) |
С(15)-С(14)-С(13) | 105,41(13) |
С(14)-С(15)-Н(15А) | 109,5 |
С(14)-С(15)-Н(15В) | 109,5 |
Н(15А)-С(15)-Н(15В) | 109,5 |
С(14)-С(15)-Н(15С) | 109,5 |
Н(15А)-С(15)-Н(15С) | 109,5 |
Н(15В)-С(15)-Н(15С) | 109,5 |
С(14)-С(16)-Н(16А) | 109,5 |
С(14)-С(16)-Н(16В) | 109,5 |
Н(16А)-С(16)-Н(16В) | 109,5 |
С(14)-С(16)-Н(16С) | 109,5 |
Н(16А)-С(16)-Н(16С) | 109,5 |
Н(16В)-С(16)-Н(16С) | 109,5 |
О(1)-С(17)-О(2) | 124,46(15) |
O(l)-C(17)-N(4) | 125,75(16) |
O(2)-C(17)-N(4) | 109,78(14) |
О(2)-С(18)-С(21) | 110,27(14) |
О(2)-С(18)-С(19) | 109,91(14) |
С(21)-С(18)-С(19) | 112,43(16) |
О(2)-С(18)-С(20) | 101,41(14) |
С(21)-С(18)-С(20) | 111,21(17) |
С(19)-С(18)-С(20) | 111,07(16) |
С(18)-С(19)-Н(19А) | 109,5 |
С(18)-С(19)-Н(19В) | 109,5 |
Н(19А)-С(19)-Н(19В) | 109,5 |
С(18)-С(19)-Н(19С) | 109,5 |
- 105 030635
b* U12].
H(19A)-C(19)-H(19C) | 109,5 |
H(19B)-C(19)-H(19C) | 109,5 |
C(18)-C(20)-H(20A) | 109,5 |
C(18)-C(20)-H(20B) | 109,5 |
H(20A)-C(20)-H(20B) | 109,5 |
C(18)-C(20)-H(20C) | 109,5 |
H(20A)-C(20)-H(20C) | 109,5 |
H(20B)-C(20)-H(20C) | 109,5 |
C(18)-C(21)-H(21A) | 109,5 |
C(18)-C(21)-H(21B) | 109,5 |
H(21A)-C(21)-H(21B) | 109,5 |
C(18)-C(21)-H(21C) | 109,5 |
H(21A)-C(21)-H(21C) | 109,5 |
H(21B)-C(21)-H(21C) | 109,5 |
пирроло [2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)-2,2-диметилпиперидин-1 -карбоксилата.
Таблица 12. Анизотропные параметры смещений (A2x 103) для 4-(5-амино-1-метил-4-(метил)-1H-
U11 | U22 | U33 | U23 | u13 | u12 | |
0(1) | 44(1) | 17(1) | 31(1) | -1(1) | -16(1) | -2(1) |
0(2) | 36(1) | 17(1) | 27(1) | 0(1) | -15(1) | 2(1) |
N(l) | 23(1) | 20(1) | 25(1) | 6(1) | -2(1) | -2(1) |
N(2) | 21(1) | 16(1) | 21(1) | 1(1) | -i(i) | -5(1) |
N(3) | 18(1) | 18(1) | 21(1) | -1(1) | -2(1) | -i(i) |
N(4) | 24(1) | 14(1) | 19(1) | 1(1) | -3(1) | 2(1) |
C(l) | 19(1) | 19(1) | 18(1) | 1(1) | -2(1) | 3(1) |
C(2) | 18(1) | 14(1) | 19(1) | -1(1) | 2(1) | 1(1) |
C(3) | 16(1) | 17(1) | 18(1) | -1(1) | 2(1) | 1(1) |
C(4) | 16(1) | 16(1) | 17(1) | -2(1) | 1(1) | 0(1) |
C(5) | 19(1) | 17(1) | 18(1) | 0(1) | 1(1) | 1(1) |
C(6) | 23(1) | 18(1) | 19(1) | 2(1) | 0(1) | 1(1) |
C(7) | 18(1) | 16(1) | 18(1) | -1(1) | 2(1) | -i(i) |
C(8) | 21(1) | 18(1) | 24(1) | 2(1) | -i(i) | -3(1) |
C(9) | 27(1) | 17(1) | 24(1) | 0(1) | 0(1) | -9(1) |
C(10) | 18(1) | 17(1) | 18(1) | 1(1) | -i(i) | 1(1) |
C(ll) | 28(1) | 15(1) | 22(1) | -1(1) | -4(1) | 3(1) |
C(12) | 30(1) | 16(1) | 23(1) | -3(1) | -6(1) | 7(1) |
C(13) | 19(1) | 17(1) | 21(1) | 3(1) | -i(i) | 3(1) |
C(14) | 22(1) | 14(1) | 20(1) | 2(1) | -2(1) | 2(1) |
C(15) | 30(1) | 18(1) | 24(1) | 0(1) | -i(i) | 2(1) |
C(16) | 22(1) | 22(1) | 26(1) | 5(1) | -2(1) | -i(i) |
C(17) | 25(1) | 16(1) | 22(1) | 3(1) | -3(1) | -i(i) |
C(18) | 24(1) | 24(1) | 20(1) | 3(1) | -7(1) | 3(1) |
C(19) | 32(1) | 27(1) | 26(1) | 4(1) | 1(1) | 1(1) |
C(20) | 46(1) | 28(1) | 30(1) | -i(i) | -13(1) | 15(1) |
C(21) | 27(1) | 50(1) | 32(1) | 5(1) | -i(i) | -5(1) |
Показатель степени фактора анизотропного смещения принимает вид: -2n2[h2 a*2U11 +... + 2 h k a*
- 106 030635
Таблица 13. Координаты атомов водорода (x 104) и изотропные параметры смещений (A2x103) для 4-(5амино-1 -метил-4-(метил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,2-диметилпиперидин-1 -карбоксилата
X | У | ζ | U(eq) | |
Н(1А) | 10150(30) | 500(30) | 4890(9) | 27 |
Н(1В) | 12330(30) | 760(30) | 5162(8) | 27 |
Н(1) | 14601 | 3153 | 4965 | 22 |
Н(6) | 11111 | 8311 | 3003 | 24 |
Н(8А) | 7582 | 2425 | 3647 | 31 |
Н(8В) | 7624 | 1673 | 4292 | 31 |
Н(8С) | 8936 | 574 | 3812 | 31 |
Н(9А) | 14230 | 9386 | 4127 | 34 |
Н(9В) | 14610 | 9635 | 3457 | 34 |
Н(9С) | 16066 | 8183 | 3820 | 34 |
Н(10) | 6802 | 5118 | 3170 | 22 |
Н(11А) | 7318 | 8225 | 2800 | 26 |
Н(11В) | 8780 | 7379 | 2303 | 26 |
Н(12А) | 4281 | 6577 | 2444 | 28 |
Н(12В) | 5231 | 7885 | 1952 | 28 |
Н(13А) | 8766 | 2629 | 2737 | 23 |
Н(13В) | 9696 | 4064 | 2278 | 23 |
Н(15А) | 6177 | 1365 | 1439 | 36 |
Н(15В) | 8158 | 896 | 1869 | 36 |
Н(15С) | 8375 | 2556 | 1411 | 36 |
Н(16А) | 4078 | 3297 | 2709 | 35 |
Н(16В) | 5106 | 1258 | 2610 | 35 |
Н(16С) | 3421 | 2113 | 2150 | 35 |
Н(19А) | 4711 | 7167 | 160 | 43 |
Н(19В) | 2410 | 6941 | -162 | 43 |
Н(19С) | 3504 | 5172 | 154 | 43 |
Н(20А) | 1163 | 9476 | 1120 | 52 |
Н(20В) | 814 | 9567 | 440 | 52 |
Н(20С) | 3192 | 9820 | 717 | 52 |
Н(21А) | 329 | 4639 | 743 | 55 |
Н(21В) | -997 | 6402 | 492 | 55 |
Н(21С) | -513 | 6243 | 1165 | 55 |
Программное обеспечение и ссылки.
SHELXTL, версия 5.1, Bruker AXS, 1997; PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst., 2003, 36, 7-13; MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCate, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler and J. van de Streek, J. Appl. Cryst., 39, 453-457, 2006; OLEX2, Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Howard J.A.K., Puschmann H., (2009), J. Appl. Cryst., 42, 339-341; R.W.W. Hooft et al., J. Appl. Cryst., (2008), 41, 96-103; и H.D. Flack, Acta Cryst., 1983, A39, 867-881.
Включение посредством ссылки.
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в этом описании, включены в данное описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая индивидуальная публикация, каждый патент или каждая патентная заявка были специально и по отдельности указаны как включенные посредством ссылки.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы Iили его фармацевтически приемлемая соль, гдеY представляет собой -CF3;X представляет собой фенил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CH3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN;R1 представляет собой -СН3 или -СН2СН3;W представляет собой- 107 030635кхкгчюч.....кй,каждый из которых возможно замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -CH3; и R2 представляет собой (С1-О6)алкил, (Cз-C10)циклоалкил, фенил, тетрагидротиофенил или инданил,возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (^-Оз^кила, (C1-Cз)галогеналкила и (C3-C10)циклоалкила.
- 2. Соединение формулы Iили его фармацевтически приемлемая соль, гдеY представляет собой CH3- или -CF3;X представляет собой фенил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CH3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN;R1 представляет собой -CH3 или -CH2CH3;W представляет собойвозможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами -СН3; и R2 представляет собой (С1-C6)алкил, (C3-C10)циклоалкил, фенил, тетрагидротиофенил или инданил,возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (C1-C3)алкила, (C1-C3)галогеналкила и (C3-C10)циклоалкила.
- 3. Соединение формулы Iили его фармацевтически приемлемая соль, гдеY представляет собой CH3- или -CF3;X представляет собой фенил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CH3, -СН2СН3, -СН2ОН, -ОН, -OCH3, -SCH3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -F, -Cl, -Br и -CN;R1 представляет собой -CH3 или -СН2СН3;W представляет собойR2 представляет собой (С^^алкил, (C3-C10)циклоалкил, фенил, тетрагидротиофенил или инданил, возможно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, (C1-C3)алкила, (C1-C3)галогеналкила и (C3-C10)циклоалкила.
- 4. Соединение, выбранное из группы, состоящей из- 108 030635- 109 030635- 110 030635- 111 030635- 112030635- 113 030635и их фармацевтически приемлемых солей. 5. Соединение по п.1, имеющее формулуили его фармацевтически приемлемая соль.или его фармацевтически приемлемая соль. 7. Соединение по п.1, имеющее формулуили его фармацевтически приемлемая соль.
- 8. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных родственными ретиноидным рецепторам орфанными рецепторами (ROR), содержащая соединение по любому из пп. 1, 2 или 3 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
- 9. Соединение, имеющее формулу- 114 030635или его фармацевтически приемлемая соль.С18С20 С19
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462055811P | 2014-09-26 | 2014-09-26 | |
US201562110048P | 2015-01-30 | 2015-01-30 | |
US201562209124P | 2015-08-24 | 2015-08-24 | |
PCT/IB2015/057314 WO2016046755A1 (en) | 2014-09-26 | 2015-09-22 | Methyl-and trifluoromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201790356A1 EA201790356A1 (ru) | 2017-09-29 |
EA030635B1 true EA030635B1 (ru) | 2018-09-28 |
Family
ID=54292857
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201790356A EA030635B1 (ru) | 2014-09-26 | 2015-09-22 | Метил- и трифторметилзамещенные пирролопиридиновые модуляторы rorc2 и способы их применения |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9670201B2 (ru) |
EP (1) | EP3197882A1 (ru) |
JP (1) | JP6224870B2 (ru) |
KR (1) | KR101933328B1 (ru) |
CN (1) | CN106715416B (ru) |
AP (1) | AP2017009800A0 (ru) |
AU (2) | AU2015323380B2 (ru) |
BR (2) | BR112017005209A2 (ru) |
CA (1) | CA2905407A1 (ru) |
CL (1) | CL2017000716A1 (ru) |
CO (1) | CO2017002427A2 (ru) |
CR (1) | CR20170108A (ru) |
CU (1) | CU24407B1 (ru) |
DO (1) | DOP2017000087A (ru) |
EA (1) | EA030635B1 (ru) |
GE (1) | GEP20186927B (ru) |
GT (1) | GT201700063A (ru) |
IL (1) | IL250675A0 (ru) |
MA (1) | MA40759A (ru) |
MD (1) | MD20170027A2 (ru) |
MX (1) | MX2017003956A (ru) |
NI (1) | NI201700031A (ru) |
NZ (1) | NZ729252A (ru) |
PE (1) | PE20170703A1 (ru) |
PH (1) | PH12017500494A1 (ru) |
SG (1) | SG11201701329QA (ru) |
SV (1) | SV2017005395A (ru) |
TN (1) | TN2017000074A1 (ru) |
TW (1) | TWI583685B (ru) |
UA (1) | UA119569C2 (ru) |
UY (1) | UY36322A (ru) |
WO (1) | WO2016046755A1 (ru) |
ZA (2) | ZA201701292B (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA40759A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Pfizer | Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation |
US10385036B2 (en) | 2015-01-30 | 2019-08-20 | Pfizer Inc. | Sulfonamide-substituted indole modulators of RORC2 and methods of use thereof |
CA2975060C (en) | 2015-01-30 | 2019-09-03 | Pfizer Inc. | Methoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof |
ES2927631T3 (es) | 2015-12-15 | 2022-11-08 | Astrazeneca Ab | Compuestos de isoindol |
CN105753866A (zh) * | 2016-04-05 | 2016-07-13 | 叶芳 | 一种4-卤素-7-氮杂吲哚及其制备方法 |
US11034654B2 (en) | 2017-06-14 | 2021-06-15 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ROR-gamma modulators |
CN109206401B (zh) * | 2017-06-29 | 2021-03-05 | 南京柯菲平盛辉制药有限公司 | 一类甲基-1H-吲唑类RORγ调节剂及其用途 |
KR20200094493A (ko) | 2019-01-30 | 2020-08-07 | 김남형 | 음성사후분포그램추출기와 tts 및 보코더를 이용한 음성 변조 어플리케이션의 동작방법 |
CN115867348A (zh) * | 2020-04-30 | 2023-03-28 | 詹森药业有限公司 | 作为il-17调节剂的咪唑并嘧啶 |
CN114591137B (zh) * | 2022-05-10 | 2022-09-09 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 螺桨烷类衍生物的合成方法 |
WO2023232870A1 (en) | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Immunic Ag | Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014086894A1 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Glaxo Group Limited | Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases |
WO2015015378A2 (en) * | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Pfizer Inc. | Rorc2 inhibitors and methods of use thereof |
WO2015083130A1 (en) * | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Fused pyridine and pyrimidine derivatives as ror gamma modulators |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ305166A (en) | 1995-03-20 | 1998-12-23 | Lilly Co Eli | 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles; preparation and medicaments |
AU4074897A (en) | 1996-09-18 | 1998-04-14 | Eli Lilly And Company | A method for the prevention of migraine |
ZA979961B (en) | 1996-11-15 | 1999-05-05 | Lilly Co Eli | 5-HT1F agonists |
ZA98376B (en) | 1997-01-23 | 1998-07-23 | Hoffmann La Roche | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
ATE324372T1 (de) | 2000-08-14 | 2006-05-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Substituierte pyrazole |
ES2187300B1 (es) | 2001-11-14 | 2004-06-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
ES2201899B1 (es) | 2002-04-01 | 2005-06-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
US20050245540A1 (en) | 2003-12-09 | 2005-11-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New methods |
EA013123B1 (ru) | 2005-04-13 | 2010-02-26 | Ньюрэксон, Инк. | Замещенные индолы, обладающие активностью ингибирования nos |
EP1911759A4 (en) | 2005-07-22 | 2010-07-21 | Shionogi & Co | AZAINDOL DERIVATIVE ANTAGONISTIC EFFECT ON PGD2 RECEPTOR |
TW200808780A (en) | 2006-04-13 | 2008-02-16 | Neuraxon Inc | 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity |
JP2009543771A (ja) | 2006-07-14 | 2009-12-10 | アステックス・セラピューティクス・リミテッド | 医薬化合物 |
AR070535A1 (es) * | 2008-02-29 | 2010-04-14 | Array Biopharma Inc | Compuestos inhibidores de raf y metodos para usarlos |
JP5579717B2 (ja) | 2008-09-01 | 2014-08-27 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 選択的11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤としての縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体 |
GB0910003D0 (en) | 2009-06-11 | 2009-07-22 | Univ Leuven Kath | Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
WO2010149761A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Bioversys Gmbh | Composition for treatment of tuberculosis |
EP2511263A1 (en) | 2011-04-14 | 2012-10-17 | Phenex Pharmaceuticals AG | Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases |
US9006456B2 (en) | 2011-07-08 | 2015-04-14 | Syngenta Participations Ag | Processes for the preparation of thietanamine |
JP6054869B2 (ja) * | 2011-07-29 | 2016-12-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2013064231A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Phenex Pharmaceuticals Ag | SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3) |
EA201791271A1 (ru) | 2012-05-31 | 2018-01-31 | Фенекс Фармасьютикалз Аг | ТИАЗОЛЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБОКСАМИДОМ ИЛИ СУЛЬФОНАМИДОМ, И РОДСТВЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ДЛЯ ОРФАННОГО ЯДЕРНОГО РЕЦЕПТОРА RORγ |
AU2013301452B2 (en) | 2012-08-10 | 2017-06-01 | Janssen Sciences Ireland Uc | New antibacterial compounds |
WO2014026328A1 (en) * | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
WO2013171729A2 (en) | 2013-01-08 | 2013-11-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator |
MA40759A (fr) * | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Pfizer | Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation |
-
2015
- 2015-09-21 MA MA040759A patent/MA40759A/fr unknown
- 2015-09-22 CR CR20170108A patent/CR20170108A/es unknown
- 2015-09-22 AU AU2015323380A patent/AU2015323380B2/en not_active Ceased
- 2015-09-22 UA UAA201701735A patent/UA119569C2/uk unknown
- 2015-09-22 PE PE2017000493A patent/PE20170703A1/es unknown
- 2015-09-22 MD MDA20170027A patent/MD20170027A2/ru not_active Application Discontinuation
- 2015-09-22 WO PCT/IB2015/057314 patent/WO2016046755A1/en active Application Filing
- 2015-09-22 NZ NZ729252A patent/NZ729252A/en not_active IP Right Cessation
- 2015-09-22 CU CU2017000018A patent/CU24407B1/es unknown
- 2015-09-22 TN TN2017000074A patent/TN2017000074A1/en unknown
- 2015-09-22 GE GEAP201514455A patent/GEP20186927B/en unknown
- 2015-09-22 BR BR112017005209A patent/BR112017005209A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-09-22 CN CN201580051653.5A patent/CN106715416B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-22 SG SG11201701329QA patent/SG11201701329QA/en unknown
- 2015-09-22 JP JP2017516048A patent/JP6224870B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-22 EP EP15778744.1A patent/EP3197882A1/en not_active Withdrawn
- 2015-09-22 MX MX2017003956A patent/MX2017003956A/es unknown
- 2015-09-22 BR BR122017023934A patent/BR122017023934A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-09-22 AP AP2017009800A patent/AP2017009800A0/en unknown
- 2015-09-22 KR KR1020177007993A patent/KR101933328B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-22 EA EA201790356A patent/EA030635B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-09-23 CA CA2905407A patent/CA2905407A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-23 TW TW104131481A patent/TWI583685B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-09-24 US US14/864,840 patent/US9670201B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-25 UY UY0001036322A patent/UY36322A/es not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-02-20 IL IL250675A patent/IL250675A0/en unknown
- 2017-02-21 ZA ZA2017/01292A patent/ZA201701292B/en unknown
- 2017-03-01 SV SV2017005395A patent/SV2017005395A/es unknown
- 2017-03-13 CO CONC2017/0002427A patent/CO2017002427A2/es unknown
- 2017-03-15 PH PH12017500494A patent/PH12017500494A1/en unknown
- 2017-03-15 NI NI201700031A patent/NI201700031A/es unknown
- 2017-03-24 GT GT201700063A patent/GT201700063A/es unknown
- 2017-03-24 CL CL2017000716A patent/CL2017000716A1/es unknown
- 2017-03-24 DO DO2017000087A patent/DOP2017000087A/es unknown
- 2017-04-28 US US15/581,310 patent/US9920054B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-09-08 ZA ZA2017/06119A patent/ZA201706119B/en unknown
-
2018
- 2018-02-06 US US15/889,296 patent/US10227346B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-02-23 AU AU2018201317A patent/AU2018201317A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-02-06 US US16/268,857 patent/US10426135B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2019-09-06 US US16/563,022 patent/US20190387710A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014086894A1 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Glaxo Group Limited | Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases |
WO2015015378A2 (en) * | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Pfizer Inc. | Rorc2 inhibitors and methods of use thereof |
WO2015083130A1 (en) * | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Fused pyridine and pyrimidine derivatives as ror gamma modulators |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10426135B2 (en) | Methyl- and trifluromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof | |
KR20190092560A (ko) | Jak 패밀리의 키나제의 억제제로서의 이미다조피롤로피리딘 | |
EA032754B1 (ru) | Аминогетероарил бензамиды в качестве ингибиторов киназы | |
JP2019518726A (ja) | アルギナーゼ阻害剤およびそれらの治療適用 | |
JP6989729B2 (ja) | Ccr6阻害薬として有用なn−置換ジオキソシクロブテニルアミノ−3−ヒドロキシ−ピコリンアミド | |
US10287272B2 (en) | Substituted indazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof | |
KR20200070297A (ko) | Rip1 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 이환형 화합물 | |
US10336748B2 (en) | Methyoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof | |
TWI821169B (zh) | 免疫蛋白酶體抑制劑 | |
EP3368516B1 (en) | SUBSTITUTED BICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF | |
US20240109868A1 (en) | Ep300/cbp modulator, preparation method therefor and use thereof | |
OA18254A (en) | Methyl-and trifluoromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |