JP5579717B2 - 選択的11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤としての縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、酵素11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β−HSD−1)の選択的阻害剤としての縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、ならびにメタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、不安症、鬱病、免疫障害、高血圧ならびに他の疾患および状態の処置および/または予防のためのそのような化合物の使用に関する。
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)は、ステロイドホルモン類をそれらの不活性な代謝物に変換することによって、ステロイドホルモン受容体の占有率および活性化を調節する。最近の概説について、Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125を参照。
高いレベルのコルチゾールの効果はまた、クッシング症候群を有する患者において観察され、それは血流中の高レベルのコルチゾールにより特徴づけられる代謝疾患である。クッシング症候群を有する患者は、しばしばNIDDMを発症する。
インスリン抵抗性を低下させ、血清グルコースを正常濃度に維持することにより、本発明の化合物はまた、メタボリックシンドローム、肥満、反応性低血糖および糖尿病性脂質異常症を含む2型糖尿病およびインスリン抵抗性に伴う状態の処置および予防において有用性を有する。
本発明は、11−β−HSD−1阻害剤として作用する新規な縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体を提供する目的を有する。
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、これは、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよく;
R1、R2は、互いに独立してH、Z、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、R1およびR2はまた、それらが結合したWと共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよく;
R5、R6は、互いに独立してHまたはZであり、任意に、R5およびR6はまた、それらが結合した炭素原子と共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよく;
R4、R5は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、C1〜C7シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよく;
R6、R7は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、C1〜C7シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよく;
Xは、不在であるかまたは−O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−であり;
Yは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してZ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルまたはR8R9NC1〜C4アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく;
R8、R9は、互いに独立してH、C1〜C4アルキルまたはC4〜C7シクロアルキルであり;
nは、0または1であり;
ただしnが0である場合には、Xは不在ではない;
による縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を提供することによって解決された。
R1、R2は、互いに独立してH、Z、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、R1およびR2はまた、それらが結合したWと共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよく;
R5、R6は、互いに独立してHまたはZであり、任意に、R5およびR6はまた、それらが結合した炭素原子と共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよく;
R4、R5は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、C1〜C7シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよく;
R6、R7は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、C1〜C7シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよく;
Xは、不在であるかまたは−O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−であり;
Yは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してZ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルまたはR8R9NC1〜C4アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく;
R8、R9は、互いに独立してH、C1〜C4アルキルまたはC4〜C7シクロアルキルであり;
R11は、HまたはZであり;
R12は、HまたはZであり;
nは、0または1であり;
ただしnが0である場合には、Xは不在ではない;
による縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を、提供する。
R1、R2は、互いに独立してH、Z、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、R1およびR2はまた、それらが結合したWと共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよい;
R3、R4は、互いに独立してHまたはZである;
R5、R6は、互いに独立してHまたはZである;
R7は、HまたはZである;
Xは、不在であるかまたは−O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−である;
Yは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してZ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルまたはR8R9NC1〜C4アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよい;
R8、R9は、互いに独立してH、C1〜C4アルキルまたはC4〜C7シクロアルキルである;
R10は、互いに独立してHまたはZから選択される、ピリド環上の1つ、2つまたは3つの置換基を表す;
R11は、HまたはZである;
R12は、HまたはZである;
nは、0または1である;
ただしnが0である場合には、Xは不在ではない;
ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を、提供する
R1、R2は、互いに独立してH、Z、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、R1およびR2はまた、それらが結合したWと共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよい;
R3、R4は、互いに独立してHまたはZである;
R5、R6は、互いに独立してHまたはZである;
R7は、HまたはZである;
Xは、不在である;
Yは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してZ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルまたはR8R9NC1〜C4アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよい;
R8、R9は、互いに独立してH、C1〜C4アルキルまたはC4〜C7シクロアルキルである;
R10は、互いに独立してHまたはZから選択される、ピリド環上の1つ、2つまたは3つの置換基を表す;
R11は、HまたはZである;
R12は、HまたはZである;
nは、1である;
で表される縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を、提供する。
R1、R2は、互いに独立してH、Z、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、R1およびR2はまた、それらが結合したWと共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよく;
R3、R4は、互いに独立してHまたはZであり;
R5、R6は、互いに独立してHまたはZであり;
R7は、HまたはZであり;
Xは、不在であり;
Yは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してZ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルまたはR8R9NC1〜C4アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく;
R8、R9は、互いに独立してH、C1〜C4アルキルまたはC4〜C7シクロアルキルであり;
R10は、互いに独立してHまたはZから選択される、ピリド環上の1つ、2つまたは3つの置換基を表し;
R11は、HまたはZであり;
R12は、Hであり;
nは、1である;
で表される縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を、提供する。
b)3−(2−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
c)3−(2−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
d)(2,2−ジメチル−1−p−トリル−シクロプロピル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−メタノン;
からなる群から選択される上記の式および上記の好ましい態様による縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を、提供する。
化合物、特に本発明による化合物を定義するために本明細書中で用いる命名法は、一般的に化学化合物および特に有機化合物についてのIUPAC組織の規則に基づく。
本発明の上記の化合物の説明のために示した用語は常に、明細書において、または特許請求の範囲において他に示さない限り以下の意味を有する:
用語「置換」は、対応するラジカル、基または部分が1つまたは2つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、種々の置換基の選択が特定される場合には、当該置換基は、互いに独立して選択され、同一であることは必要ではない。
本発明の目的のための用語「アルキルカルボニル」は、「アルキル−C(O)−」基をいい、ここでアルキルは、本明細書中で定義した通りである。
本発明の目的のための用語「アルコキシカルボニル」または「アルキルオキシカルボニル」は、「アルキル−O−C(O)−」基をいい、ここでアルキルは、本明細書中で定義した通りである。
本発明の目的のための用語「ハロアルキル」は、本明細書中で定義したように少なくとも1個のハロゲンを有する少なくとも1つの炭素原子置換基を含む、本明細書中で定義したアルキル基をいう。
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、OH基を意味する。
可能な場合には、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であり得る。
(i) Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;
(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985;および
(iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991.
前記参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
任意の本発明の化合物から代謝によってインビボで変換された任意の生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲および精神内の代謝物である。
用語「溶媒和物」によって、水和物、アルコラートまたは結晶化の他の溶媒和物が意味される。
スキーム1
a)式Vで表され、式中R10およびR11が本明細書中で定義した通りであるアザインドールを、塩基性媒体中で、式VIで表され、式中R3、R4、R5、R6、R7が本明細書中で定義した通りであるケトンと反応させて、式VIIで表され、式中R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11が本明細書中で定義した通りであるオレフィンを得る段階、
c)段階b)の式VIIIで表され、式中R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11が本明細書中で定義した通りであるシクロプロパンピロリジノ−アザインドールを、式IXで表され、式中R1、R2、XおよびYが本明細書中で定義した通りである活性化されたカルボン酸と反応させて、式XIで表され、式中R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、XおよびYが本明細書中で定義した通りである化合物を得る段階
を含む前記方法を提供することによって解決された。
a)式Vで表され、式中R10およびR11が本明細書中で定義した通りであるアザインドールを、塩基性媒体中で、式VIで表され、式中R3、R4、R5、R6、R7が本明細書中で定義した通りであるケトンと反応させて、式XIIで表され、式中R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11が本明細書中で定義した通りであるオレフィンを得る段階、
c)段階b)の式XIIIで表され、式中R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11が本明細書中で定義した通りであるシクロプロパンピロリジノ−アザインドールを、式IXで表され、式中R1、R2、XおよびYが本明細書中で定義した通りである活性化されたカルボン酸と反応させて、式XIVで表され、式中R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、XおよびYが本明細書中で定義した通りである化合物を得る段階
を含む前記方法を提供することによって解決された。
d)本明細書中で定義した残基X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11および/またはR12を他の残基X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11および/またはR12に、例えばアルキル基を導入することによって変換する段階、および/または
e)段階c)および/または段階d)から得られた化合物を単離し、かつ/またはそれを酸もしくは塩基で処理して、その対応する塩を得る段階
を含む、前記方法を提供する。
製造プロセスのさらに詳細な説明については、例および以下の好ましい条件の一般的な説明をも参照されたい。
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩をまた、酸または塩基との記載した反応によって得られた本発明の化合物を単離および/または処理することにより得ることができる。
反応時間は、一般的に、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して数分〜数日の範囲内である。好適な反応時間は、当該分野において公知の方法、例えば反応のモニタリングにより容易に決定可能である。上記で与えられる反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般的に10分〜48時間の範囲内にある。
他方、本発明の化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を用いて変換することができる。好適な塩は、さらに、置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリジンとの塩である。
それらの驚くほど強度の、かつ/または選択的な酵素阻害のために、本発明の化合物を、従来技術の他のより強力でないかまたは選択的でない阻害剤と比較して低い用量にて有利に投与することができ、同時に尚同等の、またはさらには優れた所望される生物学的効果を達成する。さらに、そのような用量の低減により、有利にはより少ない医薬的副作用がもたらされるか、またはさらには医薬的副作用はもたらされない場合がある。さらに、本発明の化合物の高い阻害選択性は、結果的に適用される用量とは無関係に単独で所望されない副作用の低減となり得る。
用語「阻害すること、阻害および/または遅延」は、本発明の目的のために以下のようをいうことを意図する:「部分的に、または完全に阻害すること、阻害および/または遅延」。この場合において、そのような阻害すること、阻害および/または遅延を、通常の計測、測定方法によって計測し、測定することは、平均的な当業者の専門知識内である。したがって、部分的に阻害すること、阻害および/または遅延を、例えば完全に阻害すること、阻害および/または遅延と関連させて計測し、測定することができる。
本発明の目的は、驚くべきことに、他の観点において、高いコルチゾールレベルによって発生し、媒介され、かつ/または伝播される生理学的および/または病態生理学的状態の処置および/または予防において用いるための本発明の少なくとも1種の化合物を含む医薬を提供することによって解決された。前述の状態を処置および/または予防するための医薬を調製するための対応する使用を、包含することを意図する。
さらに特に、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、ここでHMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
さらにより特に、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、ここでスタチンは、シンバスタチンである。
さらに特に、本発明の他の観点において、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、ここでHMG−CoAレダクターゼ阻害剤はスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
好ましい態様において、該少なくとも1種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
好ましい態様において、該少なくとも1種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または本発明の化合物以外の追加の薬学的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも1種の追加の化合物を含む。
カプセル剤:活性成分(1種または2種以上)と助剤とを混合して、流動性を有する粉末を得、任意に粉末を顆粒化し、粉末/顆粒を開放したカプセル中に充填し、カプセルをキャップする。
坐剤(直腸および膣用):活性成分(1種または2種以上)を、熱により液化させた担体材料(直腸:担体材料は通常ワックスである;膣用:担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液である)中に溶解/分散し、前記混合物を坐剤型中に流し入れ(cast)、焼鈍し、型から坐剤を取り出す。
エアロゾル:活性剤(1種または2種以上)を噴霧剤中に分散/溶解し、前記混合物をアトマイザー中に詰める。
吸入用スプレー剤として投与するために、活性成分が噴霧用ガスまたは噴霧用ガス混合物(例えばCO2もしくはクロロフルオロカーボン)に溶解または懸濁されているスプレーを用いることが可能である。活性成分を、ここで微粒子化した形態において有利に用い、この場合において、1種または2種以上のさらなる生理学的に許容し得る溶媒、例えばエタノールが存在してもよい。吸入用溶液を、慣用の吸入器の補助により投与することができる。
さらなる詳細な説明がなくとも、当業者は、上記の説明を最も広い範囲で用いることができると推測する。したがって、好ましい態様は、単に説明的な開示としてみなされるべきであり、絶対にいかなる方法によっても限定的ではない。
質量分析(MS): ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
AcOH:酢酸、anh:無水物、atm:気圧、BOC:tert−ブトキシカルボニル、CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール、conc:濃縮、d:日、dec:分解、DMAC:NN−ジメチルアセトアミド、DMPU:1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(IH)−ピリミジノン、DMF:NN−ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、DPPA:ジフェニルホスホリルアジド、EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、EtOAc:酢酸エチル、EtOH:エタノール(100%)、Et2O:ジエチルエーテル、Et3N:トリエチルアミン、h:時間、MeOH:メタノール、pet.ether:石油エーテル(沸騰範囲30〜60℃)、temp.:温度、THF:テトラヒドロフラン、TFA:トリフルオロAcOH、Tf:トリフルオロメタンスルホニル。
例1−本発明の化合物の合成
本発明の化合物を、以下のスキーム1および以下の作業例の手順によって調製することができる。すべての調製方法において、すべての出発物質は、知られているかまたは既知の出発物質から容易に調製され得る。
段階1:縮合
tert−ブチル3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
7−アザインドール(2.6g、22.0mmol)をMeOH(120mL)および水(60mL)に溶解した溶液に、KOH(12.35g)を加え、混合物を75℃に加熱した。メタノール中のN−Boc−ピペリジン−3−オン(20.4g、110mmol)を滴加し、添加の完了に続いて、混合物を、75℃にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、残留物を水中に吸収させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)によって精製して、tert−ブチル3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(1g)およびtert−ブチル4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(1g)を得た。
m/z=286[M+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 11.85 (s, 1H), 8.3 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.5-1.3 (m, 9H).
tert−ブチル4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
m/z=286[M+H]+
tert−ブチル1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
tert−ブチル3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(700mg、2.5mmol)をDCM(20mL)に溶解した溶液に、0℃にて窒素雰囲気下で、ジエチル亜鉛(6.13mL、ヘキサンに溶解した1M溶液、6.1mmol)およびジヨードメタン(0.79mL、9.8mmol)を滴加した。混合物を室温に加温し、室温にて一晩撹拌した。次に、混合物を氷浴で冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応停止した。混合物をDCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下において濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル中で粉末にし、得られた沈殿物を濾過し、次にカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95:5)によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た(100mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 11.4 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 9H), 1.3-1.1 (m, 2H).
3−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン塩酸塩
ジオキサン(3ml)中のtert−ブチル1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(100mg、0.3mmol)に、1mLのHClをジオキサンに溶解した4M溶液を加えた。反応混合物を室温にて12h撹拌し、濃縮して乾燥させて、表題化合物を鈍黄色固体(60mg)として得、それを、以降の段階において直ちに用いた。
3−(3−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
3−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン塩酸塩(60mg、0.3mmol)を、DCM(3ml)および数滴のDMFに溶解し、0℃に冷却した。次に、HOBt(38mg、0.33mmol)、EDCI(54mg、0.33mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(106μL)および1−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(46mg、0.3mmol)を加えた。混合物を、室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を真空において除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 97:3)によって精製して、表題化合物を黄色固体(44mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9.8 (s, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.3-6.9 (m, 6H), 4.2 (dd, 1H), 3.8 (dd, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.5-1.1 (m, 6H).
化合物2− 3−(2−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
ヒト組換え型11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11−β−HSD−1)酵素を、大腸菌中で発現させた。ラットおよびマウス肝ミクロソーム画分を、TEBUから購入した。
Claims (21)
- 式Iまたは式II
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、これは、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよく;
R1、R2は、互いに独立してH、Z、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、R1およびR2はまた、それらが結合したWと共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよく;
R3、R4は、互いに独立してHまたはZであり、任意に、R3およびR4はまた、それらが結合した炭素原子と共にC=Oを形成してもよく、任意に、R3およびR4はまた、それらが結合した炭素原子と共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよく;
R5、R6は、互いに独立してHまたはZであり、任意に、R5およびR6はまた、それらが結合した炭素原子と共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよく;
R7は、HまたはZであり;
R4、R5は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、C1〜C7シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよく;
R6、R7は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、C1〜C7シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよく;
Wは、(C)nであり;
Xは、不在であるかまたは−O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−であり;
Yは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してZ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルまたはR8R9NC1〜C4アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく;
Zは、ヒドロキシ、−SH、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、NR8R9、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、SF5であり;
R8、R9は、互いに独立してH、C1〜C4アルキルまたはC4〜C7シクロアルキルであり;
nは、0または1であり;
ただしnが0である場合には、Xは不在ではない;
による縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 式IIIまたは式IV
R1、R2は、互いに独立してH、Z、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、R1およびR2はまた、それらが結合したWと共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよく;
R3、R4は、互いに独立してHまたはZであり、任意に、R3およびR4はまた、それらが結合した炭素原子と共にC=Oを形成してもよく、任意に、R3およびR4はまた、それらが結合した炭素原子と共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよく;
R5、R6は、互いに独立してHまたはZであり、任意に、R5およびR6はまた、それらが結合した炭素原子と共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよく;
R7は、HまたはZであり;
R4、R5は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、C1〜C7シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよく;
R6、R7は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、C1〜C7シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよく;
Wは、(C)nであり;
Xは、不在であるかまたは−O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−であり;
Yは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してZ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルまたはR8R9NC1〜C4アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく;
Zは、ヒドロキシ、−SH、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、NR8R9、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、SF5であり;
R8、R9は、互いに独立してH、C1〜C4アルキルまたはC4〜C7シクロアルキルであり;
R10は、互いに独立してHまたはZから選択される、ピリド環上の1つ、2つまたは3つの置換基を表し;
R11は、HまたはZであり;
R12は、HまたはZであり;
nは、0または1であり;
ただしnが0である場合には、Xは不在ではない;
による縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 式IIIまたは式IV、ここで
R1、R2は、互いに独立してH、Z、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、R1およびR2はまた、それらが結合したWと共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよく;
R3、R4は、互いに独立してHまたはZであり;
R5、R6は、互いに独立してHまたはZであり;
R7は、HまたはZであり;
Wは、(C)nであり;
Xは、不在であるかまたは−O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−であり;
Yは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してZ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルまたはR8R9NC1〜C4アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく;
Zは、ヒドロキシ、−SH、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、NR8R9、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、SF5であり;
R8、R9は、互いに独立してH、C1〜C4アルキルまたはC4〜C7シクロアルキルであり;
R10は、互いに独立してHまたはZから選択される、ピリド環上の1つ、2つまたは3つの置換基を表し;
R11は、HまたはZであり;
R12は、HまたはZであり;
nは、0または1であり;
ただしnが0である場合には、Xは不在ではない;
で表される、請求項2に記載の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 式IIIまたは式IV、ここで
R1、R2は、互いに独立してH、Z、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、R1およびR2はまた、それらが結合したWと共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよく;
R3、R4は、互いに独立してHまたはZであり;
R5、R6は、互いに独立してHまたはZであり;
R7は、HまたはZであり;
Wは、(C)nであり;
Xは、不在であり;
Yは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してZ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルまたはR8R9NC1〜C4アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく;
Zは、ヒドロキシ、−SH、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、NR8R9、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、SF5であり;
R8、R9は、互いに独立してH、C1〜C4アルキルまたはC4〜C7シクロアルキルであり;
R10は、互いに独立してHまたはZから選択される、ピリド環上の1つ、2つまたは3つの置換基を表し;
R11は、HまたはZであり;
R12は、HまたはZであり;
nは、1である;
で表される、請求項2に記載の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 式IIIまたは式IV、ここで
R1、R2は、互いに独立してH、Z、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、R1およびR2はまた、それらが結合したWと共に、任意に1つまたは2つ以上の置換基Zで置換されていてもよいC1〜C4シクロアルキル環を形成してもよく;
R3、R4は、互いに独立してHまたはZであり;
R5、R6は、互いに独立してHまたはZであり;
R7は、HまたはZであり;
Wは、(C)nであり;
Xは、不在であり;
Yは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してZ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、C1〜C4アルキルカルボニルまたはR8R9NC1〜C4アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく;
Zは、ヒドロキシ、−SH、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、NR8R9、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、SF5であり;
R8、R9は、互いに独立してH、C1〜C4アルキルまたはC4〜C7シクロアルキルであり;
R10は、互いに独立してHまたはZから選択される、ピリド環上の1つ、2つまたは3つの置換基を表し;
R11は、HまたはZであり;
R12は、Hであり;
nは、1である;
で表される、請求項2に記載の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - a)3−(3−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
b)3−(2−{[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
c)3−(2−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
d)(2,2−ジメチル−1−p−トリル−シクロプロピル)−[5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−メタノン;
からなる群から選択された、縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体の調製方法であって、以下の段階:
a)式V
b)段階a)の式VIIで表され、式中R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11が請求項1〜6のいずれか一項において定義した通りであるオレフィンをシクロプロパン化し、続いてBoc脱保護し、式VIII
c)段階b)の式VIIIで表され、式中R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11が請求項1〜6のいずれか一項において定義した通りであるシクロプロパンピロリジノ−アザインドールを、式IX
を含む、前記方法。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体の調製方法であって、以下の段階:
a)式V
b)段階a)の式XIIで表され、式中R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11が請求項1〜6のいずれか一項において定義した通りであるオレフィンをシクロプロパン化し、続いてBoc脱保護し、式XIII
c)段階b)の式XIIIで表され、式中R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11が請求項1〜6のいずれか一項において定義した通りであるシクロプロパンピロリジノ−アザインドールを、式IX
を含む、前記方法。 - さらに以下の段階:
d)請求項1〜6のいずれか一項において定義した残基X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11および/またはR12を他の残基X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11および/またはR12 に変換する段階、および/または
e)段階c)および/または段階d)から得られた化合物を単離し、かつ/またはそれを酸もしくは塩基で処理して、その対応する塩を得る段階
を含む、請求項7または8に記載の方法。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物を含む、11−β−HSD−1阻害剤。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物を含む、医薬。
- メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、耐糖能の低下、高血糖、肥満および体重に関連する障害、脂質障害、緑内障、骨粗鬆症、糖質コルチコイド媒介性の神経機能に対する作用、神経変性疾患、免疫障害、高血圧、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、心血管疾患、膵炎、網膜症、神経障害および腎障害からなる群から選択される生理学的および/または病態生理学的状態の処置および/または予防において用いるための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物を含む医薬。
- インスリン非依存性真性糖尿病の処置および/または予防において用いるための、請求項12に記載の医薬。
- 脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベルおよび高LDLレベルからなる群から選択される脂質障害の処置および/または予防において用いるための、請求項12に記載の医薬。
- 認知障害、不安症および鬱病からなる群から選択される糖質コルチコイド媒介性の神経機能に対する作用の処置および/または予防において用いるための、請求項12に記載の医薬。
- 結核、ハンセン病および乾癬からなる群から選択される免疫障害の処置および/または予防において用いるための、請求項12に記載の医薬。
- そのような医薬中に、少なくとも1種の追加の薬理学的に活性な物質を含む、請求項11〜16のいずれか一項に記載の医薬。
- 医薬を、少なくとも1種の追加の薬理学的に活性な物質での処置の前および/または間および/または後に適用する、請求項11〜16のいずれか一項に記載の医薬。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の治療有効量の少なくとも1種の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物を含む、医薬組成物。
- さらに、生理学的に許容し得る賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または請求項1〜6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体以外の追加の薬学的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも1種の追加の化合物を含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物および/または請求項19もしくは20に記載の少なくとも1種の医薬組成物、ならびに請求項1〜6のいずれか一項に記載の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体以外の治療有効量の少なくとも1種のさらなる薬理学的に活性な物質を含む、キット。
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