KR101707580B1 - 선택적 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1 억제제로서 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체들 - Google Patents

Abstract

본원 발명은 효소 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11-β-HSD-1)의 선택적 억제제들로서 식 (I) 내지 식 (Ⅳ)에 따른 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체들, 그리고 대사 증후군, 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애들, 녹내장, 골다공증, 인지 장애들, 불안, 우울증, 면역 장애들, 고혈압 그리고 여타 질병들 및 이상들의 치료 및/또는 예방을 위한 이러한 화합물들의 용도에 관한 것이다.

Description

선택적 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1 억제제로서 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체들{FUSED PYRROLIDINO-CYCLOPROPANE DERIVATIVES AS SELECTIVE 11-BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITORS}

본원 발명은 효소 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1 (11β-HSD-1)의 선택적 억제제로서 융합(fused)된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체들, 그리고 신진대사 증후군(metabolic syndrome), 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 녹내장(glaucoma), 골다공증(oteoporosis), 인지 장애(cognitive disorders), 불안(anxiety), 우울증(depression), 면역 장애(immune disorders), 고혈압 그리고 기타 질병들 및 이상들(conditions)의 치료 및/또는 예방을 위한 이러한 화합물들의 용도에 관한 것이다.

하이드록시스테로이드 디하이드로게나제(HSDs)는 스테로이드 호르몬을 이들의 불활성 대사산물로 전환시킴으로써, 스테로이드 호르몬 수용체의 활성 및 점유(occupancy)를 조절한다. 최근 리뷰로서, Nobel 이외 등., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125를 참조한다.

HSDs의 다수의 분류(classes)가 존재한다. 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제(11β-HSDs)는 활성 글루코코르티코이드(이를 테면, 코르티솔 및 코르티코스테론)의 상호전환(interconversion), 및 이들의 불활성 형태(이를 테면, 코르티손 및 11-디하이드로코르티코스테론)를 촉진시킨다. 동종체(isoform) 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11β-HSD1)은 간, 지방조직, 뇌, 폐 및 기타 글루코코르티코이드 조직에서 광범위하게 발현되는 반면에, 동종체 2(11β-HSD2) 발현은 신장, 장(gut) 및 태반과 같은 무기질코르티코이드 (mineralocorticoid) 수용체를 발현하는 조직들로 제한된다. 이후에, 11β-HSD2의 억제는 고혈압과 같은 심각한 부작용과 관련된다.

초과 코르티솔은 당뇨병, 비만, 이상지혈증(dyslipidemia), 인슐린 내성 및 고혈압을 포함하는, 다수의 장애들과 관련된다. 11β-HSD1 억제제들의 투여는 표적 조직(target tissues)들 내에서 코르티솔 및 여타 11β-하이드록시스테로이드의 레벨(level)을 감소시키며, 이에 따라 코르티솔 및 여타 11β-하이드록시스테로이드의 초과량(excessive amounts)의 효과를 약화시킨다. 따라서, 11β-HSD1은 글루코코르티코이드 작용을 약화시킴으로써 개량될 수 있는 다수의 장애들과 관련된 치료를 위한 잠재적 목표(target)이다. 그러므로, 11β-HSD1의 억제는 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 이상지혈증과 같은, 코르티솔 및 여타 11β-하이드록시스테로이드의 비정상적으로 높은 레벨에 의해 매개되는 질병을 예방, 치료 또는 조절하기 위하여 사용될 수 있다. 또한, 더 낮은 코르티솔 레벨과 같은 뇌에서의 11β-HSD1 활성의 억제는 불안, 우울증, 인지 장애 또는 연령-관련 인지 기능장애(age-related cognitive dysfunction)를 치료 또는 약화시키는데 유용할 수 있다(Seckl, 이외 등., Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376).

코르티솔은 중요하고 잘 알려진 항-염증(inflammatory) 호르몬이며, 또한 인슐린 민감성(sensitivity)이 약화되도록, 간에서 인슐린의 작용에 대하여 길항제(antagonist)로서 작용하여, 그 결과로 글루코네오제네시스(gluconeogenesis)가 증가되며 간에서 포도당의 레벨이 올라간다. 이미 내당능장애(impaired glucose tolerance)를 가지고 있는 환자들은 코르티솔의 비정상적으로 높은 레벨의 존재하에서 타입 2 당뇨병으로 발전할 높은 가능성을 갖는다(Long 이외 등., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892). 또한, 11β-HSD1이 간에서 포도당 생성 및 국부 글루코코르티코이드 효과의 조절에 중요한 역할을 하는 것이 잘 입증되어왔다(Jamieson 이외 등., J. Endocrinol. 2000, 165: 685-692). Walker, 이외 등., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159 에서, 비-특이적 11β-HSD1 억제제 카벤옥쏠론(carbenoxolone)의 투여가 사람에 있어서 개선된 간의 인슐린 민감성을 야기한다고 보고되었다.

더욱이, 당뇨병의 치료에서 11β-HSD1의 작용의 가정된(hypothesized) 메카니즘은 생쥐 및 쥐에서 수행된 다양한 실험들에 의해 입증되어왔다. 이러한 연구들은 mRNA 레벨 및 간의 포도당 생성에 있어서 두 개의 핵심 효소, 포스포엔올피루브산 카르복시키나제(phosphoenolpyruvate carboxykinase: PEPCK) 및 글루코오스-6-포스파타제(G6Pase)의 활성이 11β-HSD1 억제제의 투여에 의하여 약화됨을 밝혀내었다. 또한, 혈당(blood glucose) 레벨 및 간의 포도당 생성이 11β-HSD1 결여된(knockout) 생쥐에서 약화되는 것을 밝혀내었다. 또한, 쥐과의 결여된 모델을 사용하여 수집한 추가적인 데이터는 11β-HSD1의 억제가 저혈당(hypoglycemia)을 일으키지 않을 것을 확인하였으며, 이는 PEPCK 및 G6Pase의 기저(basal) 레벨이 글루코코르티코이드와 독립적으로 조절되기 때문이다(Kotelevtsev 이외 등., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929).

그러므로, 11β-HSD1 억제제의 치료적으로 유효 용량의 투여는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존 당뇨병(NIDDM, 타입 2 당뇨병)의 증상을 치료, 조절 및 개량(ameliorating)하는데 효과적이며, 정기적으로(on a regular basis) 11β-HSD1 억제제의 치료적으로 유효 용량의 투여는, 특히 인간에 있어서 당뇨병의 발병(onset)을 지연시키거나 예방한다.

또한, 코르티솔의 올라간 레벨의 효과는 혈류에서 코르티솔의 높은 레벨을 특징으로 하는 신진대사 질환인, 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome)을 가진 환자들에서 관찰된다. 쿠싱 증후군을 가진 환자들은 종종 NIDDM으로 발전한다.

코르티솔의 초과 레벨은, 아마도 간의 글루코네오제네시스(gluconeogenesis)로 인한 비만과 관련된다. 복부 비만은 포도당 과민증(intolerance), 당뇨병, 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) 및 신진대사증후군의 기타 요인들, 이를 테면 높은 혈압, 올라간 VLDL 및 약화된 HDL과 밀접하게 관련된다(Montague 이외 등., Diabetes, 2000, 49: 883-888). 비만인 대상들에서, 지방(adipose) 조직 내의 11β-HSD-1 활성은 뚜렷하게 증가되며, 신체 질량과 양의 관계에 있다(positively correlated). 또한, 지방전구세포(pre-adipocytes)[기질 세포(stromal cell)]에서 11β-HSD1의 억제가 지방세포(adipocytes)로의 분화의 비율을 감소시키는 것으로 보고되었다. 이는 복부 비만(central obesity)을 약화시키도록 유도할 수 있는, 지방 망의 저장(omental fat depot)의 감소된(diminished) 확장(가능한 감소)을 야기하는 것으로 예측된다(Bujalska 이외 등., Lancet 1997, 349: 1210-1213).

따라서, 11β-HSD1 억제제의 유효 용량의 투여는 비만의 치료 또는 조절에 유용하다. 특히, 환자가 조절식(controlled diet) 및 운동과 조합하여 11β-HSD1 억제제를 사용한다면, 11β-HSD1 억제제로의 장-기간 치료는 또한 비만의 발병을 지연시키거나 예방하는데 유용하다.

인슐린 내성을 약화시키고, 정상 농도에서 혈청 포도당을 유지함으로써, 본원 발명의 화합물은 또한 신진대사 증후군, 비만, 반응성 저혈당(reactive hypoglycemia) 및 당뇨성 이상지혈증을 포함하는 인슐린 내성 및 타입 2 당뇨병을 동반하는 이상들의 치료 및 예방에 유용성을 갖는다.

성숙한(mature) 지방세포에서 11β-HSD1의 억제는, Halleux 이외 등., J; Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105에 보고된 바와 같이, 독립적인 심혈관계(cardiovascular) 위험 요소인, 플라스미노겐 활성체 억제제(PAI-1)의 분비를 감쇠(attenuate)시키는 것이 기대된다. 또한, 상관관계는 글루코코르티코이드 활성 및 여하한 심혈관계 위험 요소들 사이에 존재하는 것으로 보여지고 있다. 이는 글루코코르티코이드 효과의 약화가 여하한 심혈관계 질환의 치료 또는 예방에 유익할 것이라는 것을 제안한다(Walker 이외 등., Hypertension 1998, 31: 891-895; 및 Fraser 이외 등., Hypertension 1999, 33: 1364-1368).

고혈압 및 이상지혈증이 죽상동맥경화증(atherosclerosis)의 발전에 기여하고, 11β-HSD1 활성의 억제 및 코르티솔의 양의 감소(reduction)는 고혈압을 치료하거나 조절하는데 유익하기 때문에, 본원 발명의 11β-HSD1 억제제의 치료적으로 유효 용량의 투여는 특히 죽상동맥경화증을 예방하거나 죽상동맥경화증의 발병을 치료, 조절 또는 지연하는데 또한 유익할 수 있다.

또한, 11β-HSD1은 식욕 조절의 과정과 관련되어 있으므로, 체중-관련 장애들에서 추가적인 역할을 한다고 믿어진다. 부신절제술(adrenalectomy)은 음식 섭취(intake) 및 시상하부 신경펩티드 Y 발현 모두를 증가시키도록 단식(fasting) 효과를 감쇠시키는 것으로 알려져 있다. 이는 글루코코르티코이드가 음식 섭취를 촉진시키는 역할을 하고, 뇌에서 11β-HSD1의 억제가 포만감(satiety)을 증가시킬 수 있으며, 따라서 음식 섭취를 감소시킨다는 것을 제안한다(Woods 이외 등., Science 1998, 280: 1378-1383).

11β-HSD1의 조정(modulation)과 관련된 또 다른 가능한 치료적 효과는 다양한 췌장 질환(pancreatic aliments)에 관한 것이다. 쥐과의 췌장 β-세포에서의 11β-HSD1의 억제는 포도당으로 촉진된(glucose stimulated) 인슐린 분비를 증가시키는 것이 보고되었다(Davani 이외 등., J. Biol. Chem. 2000, 275: 34841-34844). 이는 글루코코르티코이드가 생체 내에서 감소된(reduced) 췌장 인슐린 분비에 대한 원인이 되는 것으로 이전에 밝혀진 종래의 발견을 따른다(Billaudel 이외 등., Horm. Metab. Res. 1979, 11: 555-560). 따라서, 11β-HSD1의 억제가 간 및 지방 감소(fat reduction)에 대한 예견된 효과들 이외에 당뇨병의 치료에 대하여 기타 유익한 효과들을 가져올 것이라고 제안되었다.

또한, 뇌에서 코르티솔의 초과 레벨은 신경독소(neurotoxins)의 강화작용(potentiation)을 통한 신경 손실 또는 기능장애(dysfunction)를 야기시킬 수도 있다. 11β-HSD1 억제제의 유효 용량의 투여는 노화(aging)와 관련된 인지 장애(cognitive impairment) 및 신경 기능장애의 약화, 개선(amelioration), 조절 또는 예방을 야기한다. 인지 장애는 노화 및 뇌에서 코르티솔의 초과 레벨과 관련되어있다(J. R. Seckl 및 B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376, 및 거기에 인용된 참고문헌 참조). 또한, 11β-HSD1는 뇌에서 글루코코르티코이드 활성을 규제(regulates)하며, 따라서 신경독성(neurotoxicity)에 기여한다(Rajan 이외 등., Neuroscience 1996, 16: 65-70; Seckl 이외 등., Necroendocrinol. 2000, 18: 49-99). 스트레스 및/또는 글루코코르티코이드는 인지 기능에 영향을 주는 것으로 알려져 있으며(de Quervain 이외 등., Nature 1998, 394: 787-790), 비공개된 결과(unpublished result)는 비-특이적 11β-HSD1 억제제로 처리된 쥐에서 현저한 기억 향상을 나타냈다. 이러한 레포트들은 뇌에서 글루코코르티코이드의 알려진 효과들뿐만 아니라, 뇌에서 11β-HSD1를 억제하는 것이 불안, 우울증 및 관련된 이상들에 대한 긍정적인 치료적 효과를 가질 수 있다고 제안한다(Tronche 이외 등., Nature Genetics 1999, 23: 99-103). 11β-HSD1은 해마 세포들(hippocampal cells)에서 11-디하이드로코르티코스테론을 코르티코스테론으로 재활성화하며, 키나제 신경독성을 강력하게 할 수 있어, 연령-관련된 학습 장애(learning impairments)들을 야기한다. 그러므로, 11β-HSD1의 선택적 억제제들은 나이와 관련된 해마 기능 감퇴를 보호한다고 믿어진다(Yau 이외 등., Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98: 4716-4721). 따라서, 인간 뇌에서 11β-HSD1의 억제가 인지 장애, 우울증, 및 증가된 식욕과 같은 신경 기능에 대한 해로운 글루코코르티코이드-매개 효과들로부터 보호한다고 가정되고 있다.

더욱이, 11β-HSD1은 글루코코르티코이드가 면역계를 억제한다는 일반적인 인식을 토대로 면역조절(immunomodulation)의 역할을 한다고 믿어진다. 면역계와 HPA(시상하부-뇌하수체-부신) 축 사이에서의 동적 상호작용이 알려져 있으며(Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581), 글루코코르티코이드가 세포-매개 반응들과 체액성(humoral) 반응들 사이의 균형을 돕는다.

스트레스에 의해 유도될 수 있는, 증가된 글루코코르티코이드 활성은 체액성 반응과 관련되어 있으며, 이로써 11β-HSD1의 억제는 세포-기반 반응으로 이동(shifting)시킬 수 있다. 결핵(tuberculosis), 나병(leprosy) 및 건선(psoriasis)과 같은 여하한 질병 상태에서, 그리고 심지어 과도한 스트레스의 상황(conditions)하에서, 실제로 세포 기반 반응이 환자에게 더 유익할 수 있는 경우, 높은 글루코코르티코이드 활성은 면역 반응을 체액성 반응으로 이동시킨다. 반면에, 11β-HSD1 활성의 억제 및 글루코코르티코이드 레벨의 부수적인(attendant) 약화는 면역 반응을 세포 기반 반응으로 이동시킨다(D. Mason, Immunology Today, 1991, 12: 57-60, 및 G.A.Vt. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576-581). 이후에, 11β-HSD1 억제의 대안적 유용성이 세포 기반 반응으로 얻어질 수 있는 것을 보장하는 면역화(immunization)와 관련된 일시적인 면역 반응을 강화(bolster)할 것이다.

최근의 레포트들은 글루코코르티코이드 표적 수용체 및 HSDs의 레벨이 녹내장의 감수성(susceptibility)과 연관된다고 제안한다(J. Stokes 이외 등., Invest. Ophthalmol. 2000, 41: 1629-1638). 또한, 11β-HSD1의 억제와 안압(intraocular pressure)의 저하(lowering) 사이의 연관관계가 최근에 보고되었다(Walker 이외 등., poster P3-698 the Endocrine society meeting June 12-15, 1999, San Diego에서). 비특이적 11β-HSD1 억제제 카벤옥쏠론(carbenoxolone)의 투여가 정상 환자들 내에서 20% 정도 안압의 감소를 야기한 것으로 보여졌다. 눈에서, 11β-HSD1는 각막 상피(corneal epithelium)의 기저(basal) 세포, 각막의 비-착색된(pigmented) 상피(수용성 생산 장소), 모양체근(ciliary muscle), 및 홍채(iris)의 확장근(dilator muscles) 및 괄약근(sphincter)에서 전적으로 발현된다. 대조적으로, 다른 동질효소(distant isoenzyme) 11-하이드록시스테로이드디하이드로게나제 타입 2("11β-HSD2")는 비-착색된 모양체 상피 및 각막 내피(corneal endothelium)에서 고도로 발현된다. HSDs는 배수(drainage)의 장소인, 섬유주(trabecular meshwork)에서 전혀 발견되지 않는다. 그러므로, 11β-HSD1은 수용성 생산의 역할을 갖는 것으로 제안되며, 11β-HSD1 활성의 억제는 녹내장의 치료에 있어서 안압의 감소에 유용하다.

또한, 글루코코르티코이드는 골격의 발달(development) 및 기능에 필수적인 역할을 수행하지만, 초과로 존재하는 경우 이러한 발달 및 기능에 해롭다. C. H. Kim 이외 등., J. Endocrinol. 1999, 162: 371-379에 보고된 바와 같이, 글루코코르티코이드-유도된 뼈 손실은 콜라겐 합성 및 조골세포(osteoblast) 증식의 억제로부터 부분적으로 유도된다. 뼈 결절 형성(bone nodule formation) 상에서 글루코코르티코이드의 해로운 효과들이 비-특이적 11β-HSD1 억제제인 카벤옥쏠론(carbenoxolone)의 투여에 의해 감소될 수 있다고 보고되고 있다(C. G. Bellows 이외 등., Bone 1998, 23: 119-125). 추가적인 레포트들은 11β-HSD1이 파골세포(osteoclasts)에서 글루코코르티코이드의 증가된 레벨을 제공하는데 원인이 될 수 있으므로, 따라서 뼈 흡수(bone resorption)을 보강시킨다고 제안했다(M. S. Cooper 이외 등., Bone 2000, 27: 375-381). 이 데이터는 11β-HSD1의 억제가 평행적으로 행할 수 있는 하나 이상의 메카니즘들을 통해 골다공증에 대한 유익한 효과를 가질 수 있음을 제안한다.

11β-HSD1 억제제들은, 예를 들어 WO 04/10629, WO 03/065983, WO 04/089896, WO 04/089380, WO 04/065351, WO 04/033427 또는 WO 04/041264에 개시되어 있다. 최근의 보고는 M. Wamil 및 J.R.Seckl(Drug Discovery Today; June 2007, 페이지 504-520) 및 C.D.Boyle, T.J.Kowalski 및 L.Zhang(Annual reports in medicinal chemistry; 2006, 41, 127-140)를 참조한다. 그러나, 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체는 활성 11-β-HSD-1 억제제들로서 개시되지 않는다.

US 4,088,652는 아실아자바이사이클로헥산들을 설명한다. DE 27 40 562는 선택적으로 활성 아자바이사이클로헥산들을 설명한다. BE 893,707는 아자바이사이클로헥산들을 설명한다. US 4,435,419는 아자바이사이클로헥산들을 사용한 우울증의 치료에 관한 것이다. WO 2005/080382는 치환된 아자바이사이클로헥산들의 제조에 관한 것이다. WO 2006/096810는 치환된 아자바이사이클로헥산들의 제조 공정을 개시한다. WO 2006/116157은 당뇨병을 치료하는데 유용한 것들(others) 중에서 헤테로사이클릭 화합물들을 개시한다. WO 2007/016155는 치환된 아자바이사이클로헥산들을 설명한다. WO 2007/022933은 도파민 D3 수용체 조절자(modulator)로서 트리아졸 유도체들의 제조에 관한 것이다. WO 2007/022935는 치환된 아자바이사이클로헥산들의 제조의 관한 것이다. WO 2007/022980은 신체형 장애(somatoform disorder)의 치료에 대한 아자바이사이클로헥산 유도체들의 용도를 개시한다. WO 2008/013856은 치환된 아자바이사이클로헥산들의 제조 공정을 설명한다. WO 2008/055068은 히스톤 디아세틸라제의 억제제로서 트리사이클릭 하이드로사믹 애시드들의 제조에 관한 것이다. WO 2008/074716은 세로토닌, 도파민 및 노르에피네프린 재-흡수 억제제로서 아자바이사이클릭 화합물들에 관한 것이다. 그러나, 이러한 출원들의 기재 내용은 본원 발명의 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체 또는 11-β-HSD-1 억제제로서의 개시된 화합물들의 용도를 포함하지 않는다.

본 출원에서, 참고문헌(reference)의 인용(citation)은 이들 모든 참고문헌이 본 출원의 종래기술이라고 인정하는 것은 아니다.

본원 발명은 11-β-HSD-1 억제제로서 작용하는 신규한 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체들을 제공하는데 목표가 있다.

놀랍게도, 본원 발명의 목표는 식 (I) 또는 식 (II)에 따른 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체들, 그리고 이들의 생리학적으로(physiologically) 수용가능한 염들, 유도체들, 프로드러그들(prodrugs), 용매화물들(solvates) 및 입체이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들을 제공함으로써 일 실시형태에서 해결되었다:

[여기서:

A는 선택적으로 하나 이상의 치환체 Z로 치환될 수 있는, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R¹, R²는 각각 서로 독립적으로 H, Z, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴알킬(heterocyclylalkyl)이며, 선택적으로, R¹ 및 R²는 또한 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있는 C₁-C₄-사이클로알킬 고리에 부착되는 W와 함께 형성되고;

R³, R⁴는 각각 서로 독립적으로 H 또는 Z이며, 선택적으로, R³ 및 R⁴는 또한 C=O에 부착되는 탄소 원자와 함께 형성될 수 있고, 선택적으로, R³ 및 R⁴는 또한 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있는 C₁-C₄-사이클로알킬 고리에 부착되는 탄소 원자와 함께 형성될 수 있으며;

R⁵, R⁶는 각각 서로 독립적으로 H 또는 Z이고, 선택적으로, R⁵ 및 R⁶는 또한 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있는 C₁-C₄-사이클로알킬 고리에 부착되는 탄소 원자와 함께 형성될 수 있으며;

R⁷은 H 또는 Z이고;

R⁴, R⁵는 선택적으로, 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있는, C₁-C₇-사이클로알킬 고리 사이의 결합에 부착되는 탄소 원자들과 함께 형성될 수 있으며;

R⁶, R⁷은 선택적으로, 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있는, C₁-C₇-사이클로알킬 고리 사이의 결합에 부착되는 탄소 원자들과 함께 형성될 수 있고;

W는 (C)_n이며;

X는 없거나(absent), -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이고;

Y는 선택적으로 Z, C₁-C₄-알킬옥시, C₁-C₄-알킬옥시카르보닐, C₁-C₄-알킬카르보닐, 또는 R⁸R⁹NC₁-C₄-알킬옥시로 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 페닐 또는 헤테로아릴이며;

Z는 하이드록시, -SH, 할로겐, 시아노, 카르복시, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 할로알킬, 알킬, 사이클로알킬, 할로알콕시, 알콕시, NR⁸R⁹, 아지도(azido), 니트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 알킬티오, 알킬 술포닐, SF₅이고;

R⁸, R⁹는 각각 서로 독립적으로 H, C₁-C₄-알킬 또는 C₄-C₇-사이클로알킬이며;

n은 0 또는 1이고;

만약 n이 0이면, X는 존재한다(not absent)는 조건을 갖는다].

바람직한 실시예에서, 식 (III) 또는 식 (IV)에 따른 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체들 그리고 이들의 생리학적으로 수용가능한 염들, 유도체들, 프로드러그들, 용매화물들 및 입체이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들이 제공된다:

[여기서:

R¹, R²는 각각 서로 독립적으로 H, Z, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 선택적으로, R¹ 및 R²는 또한 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있는 C₁-C₄-사이클로알킬 고리에 부착되는 W와 함께 형성될 수 있으며;

R³, R⁴는 각각 서로 독립적으로 H 또는 Z이고, 선택적으로, R³ 및 R⁴는 또한 C=O에 부착되는 탄소 원자와 함께 형성될 수 있으며, 선택적으로, R³ 및 R⁴는 또한 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있는 C₁-C₄-사이클로알킬 고리에 부착되는 탄소 원자와 함께 형성될 수 있고;

R⁵, R⁶는 각각 서로 독립적으로 H 또는 Z이며, 선택적으로, R⁵ 및 R⁶는 또한 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있는 C₁-C₄-사이클로알킬 고리에 부착되는 탄소 원자와 함께 형성될 수 있고;

R⁷은 H 또는 Z이며;

R⁴, R⁵는 선택적으로, 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있는, C₁-C₇-사이클로알킬 고리 사이의 결합에 부착되는 탄소 원자들과 함께 형성될 수 있고;

R⁶, R⁷은 선택적으로, 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있는, C₁-C₇-사이클로알킬 고리 사이의 결합에 부착되는 탄소 원자들과 함께 형성될 수 있으며;

W는 (C)_n이고;

X는 없거나(absent), -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이며;

Y는 선택적으로 Z, C₁-C₄-알킬옥시, C₁-C₄-알킬옥시카르보닐, C₁-C₄-알킬카르보닐, 또는 R⁸R⁹NC₁-C₄-알킬옥시로 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 페닐 또는 헤테로아릴이고;

Z는 하이드록시, -SH, 할로겐, 시아노, 카르복시, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 할로알킬, 알킬, 사이클로알킬, 할로알콕시, 알콕시, NR⁸R⁹, 아지도, 니트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 알킬티오, 알킬 술포닐, SF₅이며;

R⁸, R⁹는 각각 서로 독립적으로 H, C₁-C₄-알킬 또는 C₄-C₇-사이클로알킬이고;

R¹⁰은 H 또는 Z로부터 각각 서로 독립적으로 선택된, 피리도 고리(pyrido ring) 상의 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체를 나타내며;

R¹¹은 H 또는 Z이고;

R¹²는 H 또는 Z이며;

n은 0 또는 1이고;

만약 n이 0이면, X는 존재한다(not absent)는 조건을 갖는다].

바람직한 실시예에서, 식 (III) 또는 식 (IV)에 따른 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체들 그리고 이들의 생리학적으로 수용가능한 염들, 유도체들, 프로드러그들, 용매화물들 및 입체이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들이 제공된다:

[여기서,

R¹, R²는 각각 서로 독립적으로 H, Z, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴알킬이이며. 선택적으로, R¹ 및 R²는 또한 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있는 C₁-C₄-사이클로알킬 고리에 부착되는 W와 함께 형성될 수 있고;

R³, R⁴는 각각 서로 독립적으로 H 또는 Z이며;

R⁵, R⁶는 각각 서로 독립적으로 H 또는 Z이고;

R⁷은 H 또는 Z이며;

W는 (C)_n이고;

X는 없거나(absent), -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이고;

Y는 선택적으로 Z, C₁-C₄-알킬옥시, C₁-C₄-알킬옥시카르보닐, C₁-C₄-알킬카르보닐, 또는 R⁸R⁹NC₁-C₄-알킬옥시로 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 페닐 또는 헤테로아릴이며;

Z는 하이드록시, -SH, 할로겐, 시아노, 카르복시, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 할로알킬, 알킬, 사이클로알킬, 할로알콕시, 알콕시, NR⁸R⁹, 아지도, 니트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 알킬티오, 알킬 술포닐, SF₅이고;

R⁸, R⁹는 각각 서로 독립적으로 H, C₁-C₄-알킬 또는 C₄-C₇-사이클로알킬이며;

R¹⁰은 H 또는 Z로부터 각각 서로 독립적으로 선택된, 피리도 고리 상의 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체를 나타내고;

R¹¹은 H 또는 Z이며;

R¹²는 H 또는 Z이고;

n은 0 또는 1이며;

만약 n이 0이면, X는 존재한다(not absent)는 조건을 갖는다].

바람직한 실시예에서, 식 (III) 또는 식 (IV)에 따른 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체들 그리고 이들의 생리학적으로 수용가능한 염들, 유도체들, 프로드러그들, 용매화물들 및 입체이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들이 제공된다:

[여기서,

R¹, R²는 각각 서로 독립적으로 H, Z, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴알킬이며, 선택적으로, R¹ 및 R²는 또한 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있는 C₁-C₄-사이클로알킬 고리에 부착되는 W와 함께 형성될 수 있고;

R³, R⁴는 각각 서로 독립적으로 H 또는 Z이며;

R⁵, R⁶는 각각 서로 독립적으로 H 또는 Z이고;

R⁷은 H 또는 Z이며;

W는 (C)_n이고;

X는 없으며(absent);

Y는 선택적으로 Z, C₁-C₄-알킬옥시, C₁-C₄-알킬옥시카르보닐, C₁-C₄-알킬카르보닐, 또는 R⁸R⁹NC₁-C₄-알킬옥시로 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 페닐 또는 헤테로아릴이고;

Z는 하이드록시, -SH, 할로겐, 시아노, 카르복시, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 할로알킬, 알킬, 사이클로알킬, 할로알콕시, 알콕시, NR⁸R⁹, 아지도, 니트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 알킬티오, 알킬 술포닐, SF₅이며;

R⁸, R⁹는 각각 서로 독립적으로 H, C₁-C₄-알킬 또는 C₄-C₇-사이클로알킬이고;

R¹⁰은 H 또는 Z로부터 각각 서로 독립적으로 선택된, 피리도 고리 상의 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체를 나타내며;

R¹¹은 H 또는 Z이고;

R¹²는 H 또는 Z이며;

n은 1이다].

바람직한 실시예에서, 식 (III) 또는 식 (IV)에 따른 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체들 그리고 이들의 생리학적으로 수용가능한 염들, 유도체들, 프로드러그들, 용매화물들 및 입체이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들이 제공된다:

[여기서,

R¹, R²는 각각 서로 독립적으로 H, Z, 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴알킬이며, 선택적으로, R¹ 및 R²는 또한 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있는 C₁-C₄-사이클로알킬 고리에 부착되는 W와 함께 형성될 수 있고;

R³, R⁴는 각각 서로 독립적으로 H 또는 Z이며;

R⁵, R⁶는 각각 서로 독립적으로 H 또는 Z이고;

R⁷은 H 또는 Z이며;

W는 (C)_n이고;

X는 없으며(absent);

Y는 선택적으로 Z, C₁-C₄-알킬옥시, C₁-C₄-알킬옥시카르보닐, C₁-C₄-알킬카르보닐, 또는 R⁸R⁹NC₁-C₄-알킬옥시로 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴, 페닐 또는 헤테로아릴이고;

Z는 하이드록시, -SH, 할로겐, 시아노, 카르복시, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 할로알킬, 알킬, 사이클로알킬, 할로알콕시, 알콕시, NR⁸R⁹, 아지도, 니트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 알킬티오, 알킬 술포닐, SF₅이며;

R⁸, R⁹는 각각 서로 독립적으로 H, C₁-C₄-알킬 또는 C₄-C₇-사이클로알킬이고;

R¹⁰은 H 또는 Z로부터 각각 서로 독립적으로 선택된, 피리도 고리 상의 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체를 나타내며;

R¹¹은 H 또는 Z이고;

R¹²는 H 또는 Z이며;

n은 1이다].

바람직한 실시예에서, 상기 화학식(formulae)과 상기의 바람직한 실시예들에 따른 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체 화합물들은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물들, 그리고 이들의 생리학적으로 수용가능한 염들, 유도체들, 프로드러그들, 용매화물들 및 입체이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들이 제공된다:

a) 3-(3-{[1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]카르보닐}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

b) 3-(2-{[1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]카르보닐}-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

c) 3-(2-{[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]카르보닐}-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

d) (2,2-디메틸-1-p-톨릴-사이클로프로필)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일]-메탄온.

본 명세서에 개시된 화학식 및 화합물 a) 내지 d)의 바람직한 서브세트들(subsets)/실시예들을 포함하여, 상기에 일반적으로 또는 명시적으로 개시된 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체들 모두는 하기에서 (본원) 발명의 화합물들로서 언급된다.

화합물들, 특히 본 발명에 따른 화합물들을 정의하기 위하여 본 명세서에서 사용된 명명(nomenclature)은 일반적으로 화학적 화합물들, 및 특히 유기 화합물들에 대한 IUPAC-조직의 규칙(rules)들을 기초로 한다.

만약 설명내용 또는 청구항에서 달리 나타내지 않는다면, 본 발명의 상기 화합물들의 설명을 위하여 나타내는 용어들은 언제나 다음의 의미들을 갖는다:

"불포화된"이라는 용어는 대응하는 라디칼, 기(group) 또는 잔기가 치환기들을 갖지 않는다는 것을 의미한다.

"포화된"이라는 용어는 대응하는 라디칼, 기 또는 잔기가 하나 이상의 치환기들을 갖는다는 것을 의미한다. 여기서 라디칼은 복수의 치환체들을 가지며, 다양한 치환체들의 선택이 특정(specified)되고, 상기 치환체들은 또 다른 치환체와 독립적으로 선택되며 동일할 필요가 없다.

본 발명의 목적을 위하여 접두사 "alk"을 갖는 이외의 기들뿐만 아니라 "알킬" 또는 "A"라는 용어는, 분지 또는 직쇄-사슬일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자들을 가질 수 있는 에이사이클릭(acyclic) 포화된 또는 불포화된 탄화수소 라디칼들, 즉 C₁-C₈-알카닐들, C₂-C₈-알케닐들 및 C₂-C₈-알키닐들을 나타낸다. 알케닐들은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 가지며, 알키닐들은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 갖는다. 또한, 알키닐들은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 추가적으로 가질 수 있다. 적합한 알킬 라디칼들의 예시들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, tert-펜틸, 2- 또는 3-메틸-펜틸, n-헥실, 2-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-아이코사닐, n-도코사닐, 에틸에닐(비닐), 프로페닐(-CH₂CH=CH₂; -CH=CH-CH₃, -C(=CH₂)-CH₃), 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 옥타디에닐, 옥타데세닐, 옥타덱-9-에닐, 아이코세닐, 아이코스-11-에닐, (Z)-아이코스-11-에닐, 도코스닐, 도코스-13-에닐, (Z)-도코스-13-에닐, 에티닐, 프로피닐(-CH₂-C≡CH, -C≡C-CH₃), 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐이다. 특히 C_1-4-알킬이 바람직하다. C_1-4-알킬 라디칼은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸이다.

본 발명의 목적을 위하여 "사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 20개의, 바람직하게는 3 내지 12개의, 가장 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자들을 함유하는, 1 내지 3개의 고리들을 갖는, 포화된 그리고 부분적으로 불포화된 비-방향족 사이클릭 탄화수소 기들/라디칼들을 나타낸다. 또한, 상기 사이클로알킬 라디칼은 바이- 또는 폴리사이클릭 계(system)의 일부분 일 수 있으며, 여기서, 예를 들어 상기 사이클로알킬 라디칼이 여하한의 가능하고 바람직한 고리 멤버(들)에 의해 본 명에서에서 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 라디칼에 융합된다. 일반식의 화합물들에서의 결합은 사이클로알킬 라디칼의 여하한의 가능한 고리 멤버를 통해 달성될 수 있다. 적합한 사이클로알킬 라디칼들의 예시들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로옥타디에닐이다. 특히, C₃-C₉-사이클로알킬 및 C₄-C₈-사이클로알킬이 바람직하다. C₄-C₈-사이클로알킬 라디칼은, 예를 들어 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸이다.

본 발명의 목적을 위하여 "헤테로사이클릴"이라는 용어는, 탄소 원자들 및 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 헤테로원자들, 특히 동일하거나 상이한 질소, 산소 및/또는 황을 포함하는 3 내지 20개의, 바람직하게는 5 또는 6 내지 14개의 고리 원자들의 모노- 또는 폴리사이클릭 계를 나타낸다. 상기 사이클릭 계는 포화, 모노- 또는 다중불포화(polyunsaturated)될 수 있으나, 방향족일 수는 없다. 두 개 이상의 고리들로 구성되는 사이클릭 계의 경우에, 상기 고리들은 융합될 수 있거나, 스피로- 또는 달리 연결될 수 있다. 이러한 "헤테로사이클릴" 라디칼들은 여하한 고리 멤버를 통해 연결될 수 있다. 또한, "헤테로사이클릴"이라는 용어는 헤테로사이클이 바이- 또는 폴리사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 및/또는 방향족 계의 일부분인 계들, 이를 테면 상기 헤테로사이클이 헤테로사이클릴 라디칼의 여하한의 바람직하고 가능한 고리 멤버를 통해 본 명세서에서 정의된 바와 같은 "아릴", "사이클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴"기에 융합된 계들을 포함한다. 일반식의 화합물들에서의 결합은 헤테로사이클릴 라디칼의 여하한의 가능한 고리 멤버를 통해 달성될 수 있다. 적합한 "헤테로사이클릴" 라디칼들의 예시들은 피롤리디닐, 티아피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 옥사디아졸릴, 테트라하이드로푸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로피라닐, 인돌리닐, 인돌리닐메틸, 이미다졸리디닐, 2-아자-바이사이클로[2.2.2]옥타닐이다.

본 발명의 목적을 위하여 "아릴"이라는 용어는, 3 내지 14개의, 바람직하게는 5 내지 14개의, 더 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 탄화수소 계들을 나타낸다. 또한, "아릴"이라는 용어는 방향족 사이클이 바이- 또는 폴리사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 및/또는 방향족 계의 일부분인 계들, 이를 테면 상기 방향족 사이클이 아릴 라디칼의 여하한의 바람직하고 가능한 고리 멤버를 통해 본 명세서에서 정의된 바와 같은 "아릴", "사이클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴"기에 융합된 계들을 포함한다. 일반식의 화합물들에서의 결합은 아릴 라디칼의 여하한의 가능한 고리 멤버를 통해 달성될 수 있다. 적합한 "아릴" 라디칼들의 예시들은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸 및 안트라세닐이나, 또한 인다닐, 인데닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.

본 발명의 목적을 위하여 "헤테로아릴"이라는 용어는, 동일하거나 상이한, 1개 이상 또한 적당하게 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자들, 바람직하게는 질소, 산소 및/또는 황을 포함하는, 3 내지 15개, 바람직하게는 5 내지 14개, 더 바람직하게는 5-, 6- 또는 7-멤버의 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 질소 원자들의 개수는 바람직하게는 0, 1, 2, 또는 3이며, 산소 및 황 원자들의 개수는 독립적으로 0 또는 1이다. 또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 사이클이 바이- 또는 폴리사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 및/또는 방향족 계의 일부분인 계들, 이를 테면 상기 방향족 사이클이 헤테로아릴 라디칼의 여하한의 바람직하고 가능한 고리 멤버를 통해 본 명세서에서 정의된 바와 같은 "아릴", "사이클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴"기에 융합된 계들을 포함한다. 일반식의 화합물들에서의 결합은 헤테로아릴 라디칼의 여하한의 가능한 고리 멤버를 통해 달성될 수 있다. 적합한 "헤테로아릴"의 예시들은 아크리디닐, 벤즈디옥시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥소릴, 벤조푸라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 카르바졸릴, 신노리닐, 디벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤질푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴,페나지닐, 페노티아지닐, 페노옥사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀릴, 퀴녹사리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티오페닐, 트리아지닐, 트리아졸릴이다.

본원 발명의 목적을 위하여, "알킬-사이클로알킬", "사이클로알킬알킬", "알킬-헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴알킬", "알킬-아릴", "아릴알킬", "알킬-헤테로아릴" 및 "헤테로아릴알킬"이라는 용어는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 상기에 정의된 바와 같다는 것을 의미하며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 알킬 라디칼, 바람직하게는 C₁-C₈-알킬 라디칼, 더 바람직하게는 C₁-C₄-알킬 라디칼을 통해 일반식의 화합물들에 결합된다.

본 발명의 목적을 위하여 "알킬옥시" 또는 "알콕시"라는 용어는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 알킬 라디칼을 나타낸다. 일반식의 화합물들로의 부착은 산소 원자를 통한다. 예시들은 메톡시, 에톡시 및 n-프로필옥시, 프로폭시, 이소프로폭시이다. 지시된 개수의 탄소 원자들을 갖는 "C₁-C₄-알킬옥시"가 바람직하다.

본 발명의 목적을 위하여 "사이클로알킬옥시" 또는 "사이클로알콕시"라는 용어는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 사이클로알킬 라디칼을 나타낸다. 일반식의 화합물들에서의 부착은 산소 원자를 통한다. 예시들은 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시, 사이클로옥틸옥시이다. 지시된 개수의 탄소 원자들을 갖는 "C₃-C₉사이클로알킬옥시"가 바람직하다.

본 발명의 목적을 위하여 "헤테로사이클릴옥시"라는 용어는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 헤테로사이클릴 라디칼을 나타낸다. 일반식의 화합물들로의 부착은 산소 원자를 통한다. 예시들은 피롤리디닐옥시, 티아피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시이다.

본 발명의 목적을 위하여 "아릴옥시"라는 용어는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 아릴 라디칼을 나타낸다. 일반식의 화합물들로의 부착은 산소 원자를 통한다. 예시들은 페닐옥시, 2-나프틸옥시, 1-나프틸옥시, 바이페닐옥시, 인다닐옥시이다. 페닐옥시가 바람직하다.

본 발명의 목적을 위하여 "헤테로아릴옥시"라는 용어는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 헤테로아릴 라디칼을 나타낸다. 일반식의 화합물들로의 부착은 산소 원자를 통한다. 예시들은 피롤릴옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 이미다졸릴옥시, 티아졸릴옥시이다.

본 발명의 목적을 위하여 "카르보닐" 또는 "카르보닐 잔기(moiety)"라는 용어는 -C(O)-기를 나타낸다.

본 발명의 목적을 위하여 "알킬카르보닐"이라는 용어는 "알킬-C(O)-"기를 나타내며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 목적을 위하여 "알콕시카르보닐" 또는 "알킬옥시카르보닐"이라는 용어는 "알킬-O-C(O)-"기를 나타내며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 목적을 위하여 "알콕시알킬"이라는 용어는 "알킬-O-알킬-"기를 나타내며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 목적을 위하여 "할로알킬"이라는 용어는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 한 개 이상의 할로겐으로 치환된 한 개 이상의 탄소 원자를 포함하는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.

본 발명의 목적을 위하여 "할로겐", "할로겐 원자", "할로겐 치환체" 또는 "Hal"이라는 용어는 하나, 또는 적절하게는 복수의 불소(F, 플루오로), 브롬(Br, 브로모), 염소(Cl, 클로로), 또는 요오드(I, 아이오도) 원자들을 나타낸다. "디할로겐", "트리할로겐" 및 "퍼할로겐"이라는 명칭들(designations)은 각각 두 개, 세 개, 및 네 개의 치환체들을 나타내며, 여기서 각각의 치환체는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. "할로겐"은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다. 할로겐들이 알킬(할로알킬)기 또는 알콕시기(예를 들어, CF₃ 및 CF₃O)로 치환되는 경우에, 불소가 가장 바람직하다.

"하이드록실" 또는 "하이드록시"이라는 용어는 OH기를 의미한다.

본 발명의 목적을 위하여, 약제학적 조성물로서, "조성물"이라는 용어는, 직접적으로 또는 간접적으로, 여하한 두 개 이상의 성분들의 조합, 착물화(complexation) 또는 응집화(aggregation)로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 해리(dissociation)로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 이외의 타입의 반응 또는 상호작용으로부터 발생하는 여하한 생성물뿐만 아니라, 담체(carrier)를 구성하는 불활성 성분(들) 및 활성 성분(들)을 포함하는 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 본원 발명의 약제학적 조성물들은 본원 발명의 화합물과 약제학적으로 수용가능한 담체를 혼합함으로써 만들어지는 여하한 조성물을 포괄한다.

화합물 "의 투여" 및 "을 투여"라는 용어는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드러그를 개별적인 요구에 따라 제공하는 것으로 의미된다고 이해되어야 한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "유효 용량"이라는 용어는, 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구되고 있는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어낼 약물 또는 약제학적 제제의 여하한의 용량을 나타낸다. 더욱이, "치료적으로 유효 용량"이라는 용어는, 이러한 양을 받지 않고 있는 대응되는 대상에 비하여, 질병, 장애 또는 부작용의 향상된 치료, 치유(healing), 예방 또는 개선(amelioration)을 야기하거나, 또는 질병 또는 장애의 진행(advancement)의 속도를 감소시키는 여하한의 용량을 의미한다. 또한, 상기 용어는 이의 범위 내에서 정상적인 생리학적 기능을 강화시키는데 효과적인 양을 포함한다.

본 발명의 화합물들 중의 모든 입체이성질체들은 혼합물, 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본 발명의 화합물들은 여하한 탄소 원자들에서 비대칭 중심들을 가질 수 있다. 따라서, 그들은 그들의 라세미체들의 형태, 순수한 거울상이성질체들(enantiomers) 및/또는 부분입체이성질체들의 형태, 또는 이러한 거울상이성질체들 및/또는 부분입체이성질체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 혼합물은 입체이성질체들의 여하한의 바람직한 혼합 비율을 가질 수 있다.

따라서, 예를 들어 하나 이상의 키랄성 중심들을 가지며, 라세미체들 또는 부분입체이성질체 혼합물들로서 발생하는 본 발명의 화합물들은 그들의 광학적으로 순수한 이성질체들, 즉 거울상이성질체들 또는 부분입체이성질체들로 그 자체 내에서 공지된 방법들에 의해 분별(fractionated)될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 분리는 키랄성 또는 비키랄성 상들(phases)로 컬럼 분리에 의해, 또는 선택적으로 광학적 활성 용매로부터 또는 광학적 활성 산(acid) 또는 염기(base)의 사용으로의 재결정화에 의해, 또는 광학적 활성 제제, 이를 테면 예를 들어 광학적 활성 알코올로의 유도체화(derivatization)에 의해, 그리고 라디칼의 후속 제거(subsequent elimination)로 수행될 수 있다.

본 발명의 화합물들은 "순수한" E 또는 Z 이성질체들로서 그들의 이중 결합 이성질체들의 형태, 또는 이들의 이중 결합 이성질체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.

가능한 경우, 본 발명의 화합물들은 호변이성질체들(tautomers), 이를 테면 케토-엔올 호변이성질체들의 형태일 수 있다.

마찬가지로, 실제 생물학적 활성 형태가 신진대사(metabolism)를 통해서만 방출되는 경우들에, 본 발명의 화합물들이 여하한의 바람직한 프로드러그들의 형태, 이를 테면, 예를 들어 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 우레아, 아미드 또는 포스페이트일 수 있다. 생체 내에서 생활성 제제(즉, 본 발명의 화합물들)를 제공하기 위하여 전환될 수 있는 여하한 화합물은 본 발명의 범위 및 사상 내의 프로드러그이다.

프로드러그들의 다양한 형태들은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 다음에 설명되어 있다:

(i) Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;

(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; 및

(iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991.

상기 참고문헌들은 참고 문헌으로서 본 명세서에 인용참조된다.

또한, 화학적 물질들이 신체 내에서 적절하게 원하는 생물학적 효과- 어떤 상황들에서는 훨씬 더 명확한(pronounced) 형태 -도 이끌어낼 수 있는, 대사산물들(metabolites)로 전환된다는 것이 알려졌다.

생체 내에서 신진대사에 의해 여하한의 본 발명의 화합물들로부터 전환되는 여하한 생물학적 활성 화합물은 본 발명의 범위 및 사상 내의 대사산물이다.

만약 본 발명의 화합물들이 충분하게 염기성 기, 이를 테면 예를 들어, 이차(secondary) 또는 삼차(tertiary) 아민을 갖는다면, 본 발명의 화합물들은 무기산들 및 유기산들에 의해 염들로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 약제학적으로 수용가능한 염들은 바람직하게는 하이드로클로릭 애시드, 하이드로브로믹 애시드, 아이오딕 애시드, 설퍼릭 애시드, 포스포릭 애시드, 메탄술포닉 애시드, p-톨루엔술포닉 애시드, 카르보닉 애시드, 포르믹 애시드, 아세틱 애시드, 술포아세틱 애시드, 트리플루오로아세틱 애시드, 옥살릭 애시드, 말로닉 애시드, 말레익 애시드, 숙시닉 애시드, 타르타릭 애시드, 라세믹 애시드, 말릭 애시드, 엠보닉 애시드, 만델릭 애시드, 푸마릭 애시드, 락틱 애시드, 시트릭 애시드, 타우로콜릭 애시드, 글루타릭 애시드, 스테아릭 애시드, 글루타믹 애시드 또는 아스파틱 애시드로 형성된다. 형성된 염들은, 특히(inter alia), 하이드로클로라이드, 클로라이드, 하이드로브로마이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄술포네이트, 토실레이트, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 포르메이트, 아세테이트, 술포아세테이트, 트리플레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 말레이트, 엠보네이트, 만델레이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트, 글루타레이트, 스테아레이트, 아스파타테이트 및 글루타메이트이다. 더욱이, 본 발명의 화합물들로부터 형성된 염들의 화학량론은 하나의 정수 또는 비-정수의 배수(multiple)일 수 있다.

만약 본 발명의 화합물들이 충분하게 산성 기, 이를 테면 예를 들어, 카르복시, 술포닉 애시드, 포스포릭 애시드 또는 페놀릭 기를 함유한다면, 본 발명의 화합물들은 무기 염기들 및 유기 염기들에 의해 그들의 생리학적으로 허용되는(tolerated) 염들로 전환될 수 있다. 적합한 무기 염기들의 예시들은 암모늄, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드이며, 유기 염기들의 예시들은 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 디하이드로아비에틸아민, 사이클로헥실아민, 디벤질에틸렌-디아민 및 리신이다. 또한, 본 발명의 화합물들로부터 형성되는 염들의 화학량론은 하나의 정수 또는 비-정수의 배수일 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물들은 그들의 용매화물들, 특히 예를 들어, 결정화에 의해 용매 또는 수용액으로부터 얻어질 수 있는 수화물들의 형태일 수 있다. 더욱이 하나, 둘, 셋 또는 여타 개수의 용매화물 또는 물 분자들은 용매화물들 및 수화물들을 제공하기 위하여 본 발명의 화합물들과 조합될 수 있다.

"용매화물"이라는 용어는 수화물, 알콜레이트, 또는 이외의 결정체(crystallization)의 용매화물을 의미한다.

화학적 물질들이 폴리모르픽 형태들 또는 변형물들(modifications)로서 나타나는 상이한 차수의 상태들(order states)로 존재하는 고체들을 형성한다는 것이 알려졌다. 폴리모르픽 물질의 다양한 변형물들은 그들의 물리적 성질들에 대해서는 매우 다를 수 있다. 본 발명의 화합물들은 다양한 폴리모르픽 형태들로 존재할 수 있으며, 일부 변형물들은 또한 준안정(metastable) 할 수 있다. 화합물들의 모든 이러한 폴리모르픽 형태들은 본 발명에 속하는 것으로 간주된다.

본 발명의 화합물들은 하기의 도식 1에 따른 일반적인 방법들에 의해 제조될 수 있다. 모든 제조 방법들에서, 모든 출발 물질은 알려져 있거나, 알려진 출발 물질들로부터 쉽게 제조될 수 있다.

도식 1

또 다른 실시형태에서, 본 발명의 목적이 놀랍게도 다음의 단계들을 포함하는, 본 발명의 화합물들의 제조 공정을 제공함으로써 해결되었다:

a) 식 Ⅴ(여기서 R¹⁰ 및 R¹¹은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 아자인돌을 염기성 매질(basic medium) 내에서 식 Ⅵ(여기서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 케톤과 반응시켜, 식 Ⅶ(여기서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 올레핀을 얻고,

b) 단계 a)의 식 Ⅶ(여기서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 올레핀을 사이클로프로판화하고(cyclopropanating), 뒤이어 Boc 탈보호화(deprotection)함으로써 식 Ⅷ(여기서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 사이클로프로판피롤리디노-아자인돌을 산출하며,

c) 단계 b)의 식 Ⅷ(여기서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 사이클로프로판피롤리디노-아자인돌을 식 Ⅸ(여기서 R¹, R², X 및 Y는 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 활성화된 카르복실릭 애시드와 반응시켜, 식 XI(여기서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹, X 및 Y는 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻는다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명의 목적이 놀랍게도 다음의 단계들을 포함하는, 본 발명의 화합물들의 제조 공정을 제공함으로써 해결되었다:

a) 식 Ⅴ(여기서 R¹⁰ 및 R¹¹은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 아자인돌을 염기성 매질 내에서 식 Ⅵ(여기서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 케톤과 반응시켜, 식 XII(여기서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 올레핀을 얻고,

b) 단계 a)의 식 XII(여기서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 올레핀을 사이클로프로판화하고(cyclopropanating), 뒤이어 Boc 탈보호화함으로써 식 XIII(여기서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 사이클로프로판피롤리디노-아자인돌을 산출하며,

c) 단계 b)의 식 XIII(여기서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 사이클로프로판피롤리디노-아자인돌을 식 Ⅸ(여기서 R¹, R², X 및 Y는 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 활성화된 카르복실릭 애시드와 반응시켜, 식 XIV(여기서 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹, X 및 Y는 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻는다.

바람직한 실시예에서, 다음의 단계들을 더 포함하는, 본 명세서에 개시된 공정들이 제공된다:

d) 예를 들어, 알킬기를 도입시킴으로써, 잔기(residue)인 X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및/또는 R¹²[상기 잔기는, 본 명세서에서 정의된 바와 같음]를 또 다른 잔기인 X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및/또는 R¹²로 전환시키거나, 및/또는

e) 단계 c) 및/또는 단계 d)로부터 야기되는 화합물을 분리시키거나, 및/또는 화합물을 산 또는 염기로 처리하여, 이의 대응하는 염을 얻는다.

모든 미정제(crude) 생성물들은 각각 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-헥산, 사이클로헥산 또는 페트롤 에테르를 함유하는 용매 혼합물들을 사용하는 표준 크로마토그래피의 대상이 된다.

또한, 제조 공정들의 더 자세한 서술에 대하여, 실시예들 및 하기의 바람직한 조건들(conditions)의 일반적인 설명을 참고하길 바란다.

또한, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염은 산 또는 염기로 설명된 반응에 의해 얻어진 본 발명의 화합물을 분리시키거나 및/또는 처리함으로써 얻어질 수 있다.

또한, 이들의 제조를 위한 본 발명의 화합물들 및 출발 물질들은 상기 반응들에 대해 적합하고 알려진 반응 조건들 하에서 명확하게 하기 위해, 실시예들에 설명된 방법들에 의해 또는 그 자체로 알려진 방법들에 의해 제조되며, 하기 문헌에 서술된 바와 같다(예를 들어, 표준 작업들에서 이를 테면 Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York). 또한, 이용은 그 자체로 알려진 변이체들로 본 명세서에서 구성될 수 있으나, 여기서는 더 자세하게 언급되지 않는다.

또한, 주장된 공정들에 대한 출발 물질들은, 만약 원한다면, 반응 혼합물로부터 이들을 분리시키지 않음으로써 제자리에서(in situ) 형성될 수 있으나, 대신에 즉각적으로 이들을 본 발명의 화합물들로 더 전환시킨다. 반면에, 이는 단계적인 반응을 수행할 수 있다.

바람직하게, 화합물들의 반응은 바람직하게는 각각의 반응 조건하에서 불활성인, 적합한 용매의 존재하에서 수행된다. 적합한 용매들의 예시들로는 헥산, 페트롤리움 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소들; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소들; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올들; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르들; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르들; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤들; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸 피롤리디논(NMP)과 같은 아미드들; 아세토나이트릴과 같은 나이트릴들; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드들; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물들; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르들, 또는 상기 용매들의 혼합물들 또는 물의 혼합물들이다. 극성 용매들이 일반적으로 바람직하다. 적합한 극성 용매들의 예시들로는 염소화된 탄화수소들, 알코올들, 글리콜 에테르들, 나이트릴들, 아미드들 및 술폭사이드들 또는 이의 혼합물들이다. 더 바람직하게는 아미드들, 특히 디메틸포름아미드(DMF)이다.

상기된 바와 같이, 반응 온도는 약 -100 ℃에서 300 ℃ 사이이며, 반응 단계 및 사용된 조건들에 따른다.

반응 시간들은 일반적으로 몇 분에서 며칠 사이의 범위에 있으며, 각각의 반응 조건들 및 각각의 화합물들의 반응성에 따른다. 적합한 반응 시간은 본 기술분야에서 알려진 방법들, 예를 들어 반응 모니터링에 의해 손쉽게 결정될 수 있다. 상기에 주어진 반응 온도들을 기초로, 일반적으로 적합한 반응 시간은 10 분에서 48 시간 사이의 범위에 놓여있다.

본 발명의 염기는, 예를 들어 바람직하게 에탄올과 같은 불활성 용매에서 동등한 양의 염기 및 산의 반응에 뒤이어 증발에 의해, 산을 사용한 연관된 산-첨가 염으로 전환될 수 있다. 상기 반응을 위한 적합한 산들은, 특히 생리학적으로 수용가능한 염들을 제공하는 것들이다. 따라서, 무기산들 예를 들어, 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 예를 들어 오르토인산, 술팜산과 같은 인산, 더욱이 유기산, 특히 지방족의, 지방족 고리식의, 알리파틱의, 방향족의 또는 헤테로사이클릭 1염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠보닉산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라클로로페녹시이소부티르산, 사이클로헥산카르복시산, 포도당 1-인산염, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산 또는 라울릴황산을 사용하는 것이 가능하다.

예를 들어 피크르산 염과 같은 생리학적으로 수용불가능한 산들을 갖는 염들은, 본 발명의 화합물들을 분리하거나 및/또는 정제하는데 이용될 수 있다.

반면에, 본 발명의 화합물들은 염기들(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)을 사용하여, 대응하는 금속 염들, 특히 알칼리 금속 염들 또는 알칼리 토금속 염들로, 또는 대응하는 암모늄 염들로 전환될 수 있다. 더욱이, 적합한 염들은 치환된 암모늄염들, 예를 들어 디메틸-, 디에틸- 및 디이소프로필암모늄 염들, 모노에탄올-, 디에탄올- 및 디이소프로판올암모늄 염들, 사이클로헥실- 및 디사이클로헥실암모늄 염들, 디벤질에틸렌디암모늄 염들, 더욱이, 예를 들어 아르기닌 또는 리신을 갖는 염들이다.

만약 바란다면, 산성기들이 분자 내에 더 존재하지 않는 한은, 본 발명의 유리 염기들(free bases)은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 강 염기들로 처리함으로써 이들의 염들로부터 유리될 수 있다. 본 발명의 화합물들이 유리 산성기들을 갖는 경우에, 염 형성은 염기들로 처리함으로써 유사하게 성취될 수 있다. 적합한 염기들은 알칼리 금속 수산화물들, 알칼리 토금속 수산화물들 또는 일차, 이차 또는 삼차 아민들의 형태의 유기 염기들이다.

본 명세서에 설명된 모든 반응 단계는 선택적으로 1 이상의 수행 절차(working up procedure) 및/또는 분리 절차를 속행할 수 있다. 이러한 적합한 절차들은, 예를 들어 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)와 같은 표준 작업들로부터 본 기술분야에 알려졌다. 이러한 절차들에 관한 예시들로는 용매의 증기화, 증류, 결정화, 부분화된 결정화, 추출 절차, 세척 절차, 온침 절차, 여과 절차, 크로마토그래피, HPLC에 의한 크로마토그래피 및 건조 절차, 특히 진공 및/또는 증가된 온도에서의 건조 과정을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

놀랍게도, 본 발명의 화합물들은 11-β-HSD-1 효소의 강한 억제 및/또는 선택적인 억제에 의해 특징된다.

그들의 놀랄만한 강한 및/또는 선택적 효소 억제로 인해, 본 발명의 화합물들은 종래 기술의 여타 적은 효능의(less potent) 또는 선택적 억제제들에 비하여 더 적은 투여량(lower doses)으로 동등하거나 또는 훨씬 뛰어난 원하는 생물학적 효과들을 여전히 성취하면서, 유리하게 투여될 수 있다. 또한, 이러한 투여량 감소는 유리하게는 약물의 역효과들이 더 적거나 또는 심지어 없도록 할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물들의 높은 억제 선택성은 적용된 투여량에 관계없이 그 자체의 원하지 않은 부작용들의 감소로 해석(translate) 될 수 있다.

본 발명의 화합물들은 11-β-HSD-1 효소의 선택적 억제제들이다. 따라서, 본원 발명은, 코르티손을 코르티솔로 전환하는데 있어서 원인인, 11-β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제-1의 환원효소(reductase) 활성을 억제하기 위한 본원 발명의 화합물들의 용도에 관한 것이다.

11-β-HSD-1 억제제들인 본 발명의 화합물들은 일반적으로 약 500 nM 미만, 및 바람직하게는 약 100 nM 미만의 억제 상수 IC50을 갖는다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 11-β-HSD-1에 대한 11-β-HSD-2의 IC50 비율은 약 두 배 이상이며, 바람직하게는 약 열 배 이상이다. 약 20 배 이상의 11-β-HSD-1에 대한 11-β-HSD-2의 IC50 비율을 갖는 화합물들이 훨씬 더 바람직하다. 예를 들어, 본원 발명의 화합물들은 이상적으로 약 1000 nM 초과의, 및 바람직하게는 5000 nM 초과의 11-β-HSD-2에 대한 억제 상수 IC50을 나타낸다.

본원 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 용매화물의 유효 용량을 투여함으로써, 포유류 환자, 특히 인간에서 코르티솔 및/또는 여타 코르티코스테로이드들의 초과 또는 조절되지 않은 양들에 의해 야기, 매개 및/또는 전파되는, 본 명세서에 설명된 생리학적 및/또는 병리생리학적 이상들을 발전시키는 위험을 감소시키거나 이상들의 발병을 치료, 조절, 개선, 예방, 지연시키기 위한 11-β-HSD-1 억제제의 용도를 포함한다. 11-β-HSD-1 효소의 억제는, 통상적으로 불활성인 코르티손을, 만약 초과량으로 존재한다면, 본 명세서에 설명된 생리학적 및 병리생리학적 이상들의 증상들을 야기할 수 있거나 기여할 수 있는 코르티솔로의 전환을 제한한다.

놀랍게도, 본원 발명의 목적은 또 다른 실시형태에서 11-β-HSD-1 억제제로서 본 발명의 화합물의 용도를 제공함으로써 해결되었다.

"억제하는 것(inhibiting), 억제 및/또는 지연"이라는 용어들은 본원 발명의 목적을 위하여 다음과 같이 나타내도록 의도된다: "부분적으로 또는 전체적으로 억제하는 것, 억제 및/또는 지연". 이 경우에, 측정 및 결정의 일반적인 방법들의 수단에 의해 이러한 억제하는 것, 억제 및/또는 지연을 측정하며 결정하는 것은 본 기술분야의 일반적인 전문가들의 전문 지식 내에 있다. 따라서, 부분적으로 억제하는 것, 억제 및/또는 지연은 예를 들어, 전체적으로 억제하는 것, 억제 및/또는 지연과 관련해서 측정되며, 결정될 수 있다.

놀랍게도, 본원 발명의 목적은 또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제를 제공함으로써 해결되었다.

놀랍게도, 본원 발명의 목적은 또 다른 실시형태에서, 높은 코르티솔 레벨들에 의해 야기, 매개 및/또는 전파되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 이상들의 치료 및/또는 예방(prophylaxis)에 사용하기 위한, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제를 제공함으로써 해결되었다. 상기한 이상들의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 관한 대응하는 용도가 포함되는 것으로 의도된다.

놀랍게도, 본원 발명의 목적은 또 다른 실시형태에서, 대사 증후군, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존형 당뇨병, 당뇨병전증(prediabetes), 인슐린 내성, 저혈당내성(low glucose tolerance), 고혈당증, 비만 및 체중-관련 장애들, 지질 장애들, 이를 테면 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 레벨들 또는 고 LDL 레벨들, 녹내장, 골다공증, 뉴런의 기능상에서의 글루코코르티코이드-매개 효과들, 이를 테면 인지 장애, 불안 또는 우울증, 신경퇴행성 질병, 면역 장애들, 이를 테면 결핵, 나병 또는 건선, 고혈압, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 심혈관계 질병들, 췌장염, 망막증, 신경장애(neuropathy) 및 신장병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 이상들의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제를 제공함으로써 해결되었다. 상기한 이상들의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 대응하는 용도가 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자에 있어서, 고혈당증, 저혈당내성, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애들, 이상지혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 레벨들, 고 LDL 레벨들, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질병, 망막증, 신장병, 신경장애, 대사 증후군, 고혈압 그리고 인슐린 내성이 구성요소인 여타 이상들 및 장애들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상을 치료하는 방법이 개시되며, 상기 이상을 치료하는데 효과적인 양으로 하나 이상의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자에 있어서, 고혈당증, 저혈당내성, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애들, 이상지혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 레벨들, 고 LDL 레벨들, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질병, 망막증, 신장병, 신경장애, 대사 증후군, 고혈압 그리고 인슐린 내성이 구성요소인 여타 이상들 및 장애들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상의 발병을 지연시키는 방법이 개시되며, 상기 이상의 발병을 지연시키는데 효과적인 양으로 하나 이상의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자에 있어서, 고혈당증, 저혈당내성, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애들, 이상지혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 레벨들, 고 LDL 레벨들, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질병, 망막증, 신장병, 신경장애, 대사 증후군, 고혈압 그리고 인슐린 내성이 구성요소인 여타 이상들 및 장애들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상을 발전시키는 위험을 줄이는 방법이 개시되며, 상기 이상을 발전시키는 위험을 줄이는데 효과적인 양으로 하나 이상의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 화합물들은, 질병들 또는 이상들의 치료, 예방, 억제(suppression) 또는 개선에 있어서 본 발명의 화합물들 또는 여타 물질들이 유용성을 갖도록 하나 이상의 여타 활성 물질들(성분들, 약물들)과 조합하여 사용될 수 있다. 전형적으로 약물들의 조합은 단독적인 약물(drug alone)보다 더 안전하거나 더 효과적이고, 또는 조합은 개별적인 약물들의 부가적 특성들을 기반으로 기대되는 것보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 이러한 여타 약물(들)은, 본 발명의 화합물과 동시적으로 또는 순차적으로, 일반적으로 사용되는 양 및 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 여타 약물들과 동시적으로 사용되는 경우에, 이러한 여타 약물(들) 및 본 발명의 화합물을 함유하는 조합 생성물이 바람직하다. 그러나, 조합 치료법은 또한 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 여타 약물들이 상이한 중첩되는 스케줄들로 투여되는 치료법들을 포함한다. 여타 활성 성분들과 조합하여 사용되는 경우에, 본원 발명의 화합물 또는 여타 활성 성분 또는 둘 모두가 각각 단독으로 사용되는 경우보다 더 적은 투여량으로 효과적으로 사용될 수 있다는 점이 고려된다. 따라서, 본 발명의 화합물에 추가로, 본원 발명의 약제학적 조성물들은 하나 이상의 다른 활성 성분들을 함유하는 것들을 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있으며, 별도로 또는 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있는 여타 활성 성분들의 예시들은, 디펩티딜 펩티다제 IV(DP-IV) 억제제들; PPARγ 작용제들, 이를 테면 글리타존들(예를 들어, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, 로시글리타존, 및 이와 유사한 것들), 그리고 여타 PPAR 리간드들, PPARα/γ 이중 작용제들, 이를 테면 KRP-297, 및 PPARα 작용제들, 이를 테면 젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트 그리고 비구아니드들, 이를 테면 멘트포르민 및 펜포르민을 포함하는 인슐린 민감성 제제들; 인슐린 또는 인슐린 모방체들(mimetics); 술포닐우레아들 그리고 여타 인슐린 분비촉진제들, 이를 테면 톨부타미드, 글리피지드, 메글리티니드 및 관련된 물질들(materials); α-글루코시다제 억제제들, 이를 테면 아카보스; 글루카곤 수용체 길항제들, 이를 테면 WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 및 WO 00/69810에 개시된 것; GLP-1, GLP-1 상사체들, 및 GLP-1 수용체 작용제들, 이를 테면 WO 00/42026 및 WO 00/59887에 개시된 것들; GIP, GIP 모방체들, 이를 테면 WO 00/58360에 개시된 것들, 및 GIP 수용체 작용제들; PACAP, PACAP 모방체들, 및 PACAP 수용체 3 작용제들, 이를 테면 WO 01/23420에 개시된 것들; 콜레스테롤 저하 제제들, 이를 테면 HMG-CoA 환원효소 억제제들[로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴, 로수바스타틴, 및 여타 명시된 것(stating)], 담즙-산 격리제들(콜레스티라민, 콜레스티폴, 및 가교-연결된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체들), 니코티닐 알코올, 니코티닉 애시드 또는 이의 염, 콜레스테롤 흡수의 억제제들, 이를 테면 에제티미브 및 베타-시토스테롤, 아실 CoA:콜레스테롤 아실전이효소 억제제들, 이를 테면 예를 들어, 아바시미브, 및 항-산화제들, 이를 테면 프로부콜; PPARδ 작용제들, 이를 테면 WO 97/28149에 개시된 것들; 항비만 화합물들, 이를 테면 펜플루라민, 덱텐플루라민, 펜터민, 시부트라민, 올릴스타트, 신경펩티드 Y1 또는 Y5 길항제들, CB 1 수용체 반대 작용제들 및 길항제들, 아드레날린성 수용체 작용제들, 멜라노코르틴-수용체 작용제들, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 작용제들, 그렐린 길항제들, 및 멜라닌-응집 호르몬(MCH) 수용체 길항제들; 회장(ileal) 담즙 산 운반체 억제제들; 글루코코르티코이드들 이외에, 염증성 조건들에서 사용하도록 의도되는 제제들, 이를 테면 아스피린, 비-스테로이드성 항-염증 약물들, 아줄피딘, 및 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제들; 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP-1B) 억제제들; 안지오텐신 또는 레닌 계들 상에서 작용하는 것을 포함하는 항고혈압제들, 이를 테면 안지오텐신 전환 효소 억제제들, 안지오텐신 II 수용체 길항제들 또는 레닌 억제제들, 이를 테면 캡토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 라마프릴, 조페노프릴, 칸데살탄, 실렉세틸, 에프로살탄, 이르베살탄, 로살탄, 타소살탄, 텔니살탄, 및 발살탄; 및 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP)의 억제제들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 상기의 조합물들(combinations)은 하나 이상의 여타 활성 화합물들과 구조식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 비 제한적인 예시들은 비구아니드들, 술포닐우레아들, HMG-CoA 환원효소 억제제들, PPAR 작용제들, PTP-1B 억제제들, DP-IV 억제제들, 및 항-비만 화합물들로부터 선택되는 둘 이상의 활성 화합물들과 구조식 I의 화합물들의 조합물들을 포함한다.

본 발명의 화합물들과 조합될 수 있는 항비만 화합물들은 펜플루라민, 덱펜플루라민, 펜터민, 시부트라민, 올릴스타트, 신경펩티드 Y1 또는 Y5 길항제들, 카나비노이드 CB 1 수용체 길항제들 또는 역작용제(inverse agonist)들, 멜라노코르틴 수용체 작용제들, 특히, 멜라노코르틴-4 수용체 작용제들, 그렐린 길항제들, 및 멜라닌-응집 호르몬(MCH) 수용체 길항제들을 포함한다. 구조식 I의 화합물들과 조합될 수 있는 항비만 화합물들의 참조를 위하여, S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) and D.Spanswick and K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003)을 참고한다.

본 발명의 화합물들과 조합될 수 있는 신경펩티드 Y5 길항제들은 US 6,335,345 및 WO 01/14376에 개시된 것들; 및 GW59884A; GW569180A; LY366377; 및 COP-71683A와 같이 확인된 특정 화합물들을 포함한다.

식 I의 화합물들과 조합될 수 있는 카나비노이드 CB 1 수용체 길항제들은 WO 03/007887에 개시된 것들; US 5,624,941에 개시된, 리모나반트와 같은 것들; WO 02/076949에 개시된 SLV-319와 같은 것들; US 6,028,084; WO 98/41519; WO 00/10968; WO 99/02499; US 5,532,237; 및 US 5,292,736에 개시된 것들을 포함한다.

본 발명의 화합물들과 조합될 수 있는 멜라노코르틴 수용체 작용제들은 J.D. Speake et al., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002)에 개시된 것들은 물론 WO 03/009847; WO 02/068388; WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; 및 WO 01/70337에 개시된 것들을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자에 있어서, 고혈당증, 저혈당내성, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애들, 이상지혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 레벨들, 고 LDL 레벨들, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질병, 망막증, 신장병, 신경장애, 대사 증후군, 고혈압 그리고 인슐린 내성이 구성요소인 여타 이상들 및 장애들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상을 치료하는 방법이 개시되며, 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며: 디펩티딜 펩티다제-IV(DP-IV) 억제제들; PPARγ 작용제들, PPARα 작용제들, PPARα/γ 이중 작용제들, 및 비구아니드들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 인슐린 민감성 제제들; 인슐린 및 인슐린 모방체들; 술포닐우레아들 및 여타 인슐린 분비촉진제들; α-글루코시다제 억제제들; 글루카곤 수용체 길항제들; GLP-1, GLP-1 상사체들, 및 GLP-1 수용체 작용제들; GIP, GIP 모방체들, 및 GIP 수용체 작용제들; PACAP, PACAP 모방체들, 및 PACAP 수용체 3 작용제들; HMG-CoA 환원효소 억제제들, 격리제들, 니코티닐 알코올, 니코티닉 애시드 및 이의 염들, 콜레스테롤 흡수 억제제들, 아실 CoA:콜레스테롤 아실전이효소 억제제들, 그리고 항-산화제들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 콜레스테롤 저하 제제들; PPARδ 작용제들; 항비만 화합물들; 회장 담즙 산 운반체 억제제들; 글루코코르티코이드들을 제외한, 항-염증성 제제들; 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP-1B) 억제제들; 그리고 안지오텐신 또는 레닌 계들 상에서 작용하는 것들을 포함하는 항고혈압제들, 이를 테면 안지오텐신 전환 효소 억제제들, 안지오텐신 II 수용체 길항제들 또는 레닌 억제제들, 이를 테면 캡토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 라마프릴, 조페노프릴, 칸데살탄, 실렉세틸, 에프로살탄, 이르베살탄, 로살탄, 타소살탄, 텔미살탄, 및 발살탄; 상기 화합물들은 상기 이상을 치료하는데 효과적인 양으로 환자에게 투여됨. 구조식 I의 화합물들과 조합될 수 있는 디펩티딜 펩티다제-IV 억제제들은 WO 03/004498, WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/00025; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; 및 WO 03/000181에 개시된 것들을 포함한다. 특정 DP-IV 억제제 화합물들은 이소루신 티아졸리다이드; NVP-DPP728; P32/98; 및 LAF 237을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자에 있어서, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 저 HDL 레벨들, 고 LDL 레벨들, 고지혈증, 고중성지방혈증, 및 이상지혈증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상을 치료하는 방법이 개시되며, 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 억제제의 치료적으로 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

더 특별하게는, 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자에 있어서, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 저 HDL 레벨들, 고 LDL 레벨들, 고지혈증, 고중성지방혈증 및 이상지혈증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상을 치료하는 방법이 개시되며, 여기서 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴이다.

훨씬 더 특별하게는, 본 발명의 또 다른 측면에서, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자에 있어서, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 저 HAL 레벨들, 고 LDL 레벨들, 고지혈증, 고중성지방혈증 및 이상지혈증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상을 치료하는 방법이 개시되며, 여기서 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴 및 로수바스타틴으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 스타틴이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 저 HDL 레벨들, 고 LDL 레벨들, 고지혈증, 고중성지방혈증 및 이상지혈증, 그리고 이러한 이상들의 후유증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상을 발생시킬 위험을 감소시키는 방법이 개시되며, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자에게, 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 억제제의 치료적으로 유효 용량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 이러한 치료가 필요한 인간 환자에 있어서 죽상동맥경화증을 발전시킬 위험을 줄이거나 또는 발병을 지연시키는 방법이 개시되며, 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 억제제의 유효 용량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

더 특별하게는, 이러한 치료가 필요한 인간 환자에 있어서, 죽상동맥경화증을 발전시킬 위험을 줄이거나 또는 발병을 지연시키는 방법이 개시되며, 여기서 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴이다.

훨씬 더 특별하게는, 이러한 치료가 필요한 인간 환자에 있어서, 죽상동맥경화증을 발전시킬 위험을 줄이거나 또는 발병을 지연시키는 방법이 개시되며, 여기서 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는: 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴, 및 로수바스타틴으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 스타틴이다.

훨씬 더 특별하게는, 이러한 치료가 필요한 인간 환자에 있어서, 죽상동맥경화증을 발전시킬 위험을 줄이거나 또는 발병을 지연시키는 방법이 개시되며, 여기서 상기 스타틴은 심바스타틴이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 이러한 치료가 필요한 인간 환자에 있어서, 죽상동맥경화증을 발전시킬 위험을 줄이거나 또는 발병을 지연시키는 방법이 개시되며, 여기서 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴이며, 콜레스테롤 흡수 억제제를 투여하는 단계를 더 포함한다.

더 특별하게는, 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 이러한 치료가 필요한 인간 환자에 있어서, 죽상동맥경화증을 발전시킬 위험을 줄이거나 또는 발병을 지연시키는 방법이 개시되며, 여기서 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴이며, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 상기의 실시형태들 및 실시예들에 따른 약제가 제공되며, 여기서 이러한 약제는 하나 이상의 추가적인 약제학적으로 활성 물질(약물, 성분)을 포함한다.

바람직한 실시예에서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 활성 물질은 본 명세서에 설명된 물질이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 상기의 실시형태들 및 실시예들에 따른 약제가 제공되며, 여기서 상기 약제는 하나 이상의 추가적인 약제학적으로 활성 물질과 함께 치료 전 및/또는 동안 및/또는 후에 적용된다.

바람직한 실시예에서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 활성 물질은 본 명세서에 설명된 물질이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효 용량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

바람직한 실시예에서, 약제학적 조성물은 생리학적으로 수용가능한 첨가제들, 보조제들(auxiliaries), 보조약들(adjuvants), 희석제들, 담체들 및/또는 본 발명의 화합물들 이외의 첨가적인 약제학적으로 활성 물질로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가적인 화합물을 함유한다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물이: DP-IV 억제제들; PPARα 작용제들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 인슐린 I 민감성 제제들; PPARγ 작용제들, PPARα/γ 이중 작용제들, 및 비구아니드들; 인슐린 및 인슐린 모방체들; 술포닐우레아들 및 여타 인슐린 분비촉진제들; oc-글루코시다제 억제제들; 글루카곤 수용체 길항제들; GLP-1, GLP-1 상사체들, 및 GLP-1 수용체 작용제들; GIP, GIP 모방체들, 및 GIP 수용체 작용제들; PACAP, PACAP 모방체들, 및 PACAP 수용체 3 작용제들; HMG-CoA 환원효소 억제제들, 격리제들, 니코티닐 알코올, 니코티닉 애시드 또는 이의 염, 콜레스테롤 흡수 억제제들, 아실 CoA:콜레스테롤 아실전이효소 억제제들, 및 항산화제들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 콜레스테롤 저하 제제들; PPARδ 작용제들; 항비만 화합물들; 회장 담즙 산 운반체 억제제들; 글루코코르티코이드들 이외에 항-염증성 제제들; 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP-1B) 억제제들; 그리고 안지오텐신 또는 레닌 계들 상에서 작용하는 것을 포함하는 항고혈압제들, 이를 테면 안지오텐신 전환 효소 억제제들, 안지오텐신 II 수용체 길항제들 또는 레닌 억제제들, 이를 테면 캡토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 라마프릴, 조페노프릴, 칸데살탄, 실렉세틸, 에프로살탄, 이르베살탄, 로살탄, 타소살탄, 텔미살탄, 및 발살탄; 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP)의 억제제들; 그리고 약제학적으로 수용가능한 담체로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 것으로 개시된다.

본원 발명의 추가 실시예는 상기 약제학적 조성물들의 제조를 위한 공정에 관한 것이며, 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물들 그리고 고체, 액체 또는 반액체 첨가제들, 보조제들, 보조약들, 희석제들, 담체들 및 본 발명에 따른 화합물들 이외의 약제학적으로 활성 제제들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물들이 적합한 투여(dosage) 형태로 전환되는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물 및/또는 본 명세서에 설명된 하나 이상의 약제학적 조성물의 치료적으로 유효 용량, 그리고 본 발명의 화합물들 이외에 하나 이상의 추가적인 약제학적으로 활성 물질의 치료적으로 유효 용량을 포함하는 키트(kit)가 제공된다.

본원 발명의 약제학적 조성물들은 그들의 의도된 목적을 성취하는 여하한 수단들에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 경구의, 비경구의, 국부의, 장의(enteral), 정맥의, 근육 내의(intramuscular), 흡입의, 비강의, 관절 내의(intraarticular), 척수 내의(intraspinal), 기관지 내의(transtracheal), 안구 내의(transocular), 피하의, 복강 내의(intraperitoneal), 경피의, 또는 구강의 경로들에 의해 투여될 수 있다. 교대로(alternatively) 또는 동시적으로, 경구의 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 투여량(dosage)은 수용자(recipient)의 연령, 건강, 및 체중, 현재 치료가 있다면, 현재 치료의 종류, 치료의 빈도, 및 원하는 효과의 성질에 따를 것이다. 비경구 투여가 바람직하다. 특히, 경구 투여가 바람직하다.

적합한 투여 형태들은 캡슐, 정제, 알갱이, 당의정, 반-고체, 분말, 과립, 좌약, 연고, 크림, 로션, 흡입제, 주사제, 습포제, 젤, 테이프, 점안액(eye drops), 용액, 시럽, 에어로졸, 현탁액, 에멀젼을 포함하나, 이로 제한되지 않으며, 이는 예를 들어 하기에 개시된 바와 같이, 본 기술분야에 공지된 방법들에 따라 제조될 수 있다:

정제: 활성 성분/들 및 보조제들을 혼합하고, 상기 혼합물을 정제들 내로 압축(직접 압축), 선택적으로 압축 전에 혼합물의 일부분의 과립화.

캡슐: 유동적인 분말을 얻기 위하여 활성 성분/들 및 보조제들을 혼합하고, 선택적으로 분말을 과립화시켜, 분말들/과립을 열려진 캡슐들에 채우고, 캡슐들을 캡핑(capping)한다.

반-고체들(연고, 젤, 크림): 활성 성분/들을 수성 또는 지방성 담체 내에 용해시키거나/분산시키고; 수성/지방성 상과 상호보완적인 지방성/수성 상을 혼합한 후, 균질화(크림인 경우에만).

좌약(직장 및 질): 활성 성분/들을 가열에 의해 액화된 담체 물질(직장: 담체 물질은 통상적으로 왁스; 질: 담체는 통상적으로 젤화제의 가열된 용액) 내에 용해시키거나/분산시키고, 상기 혼합물을 좌약 형태들로 주조하며, 상기 형태들로부터 어닐링(annealing) 및 좌약들 회수(withdrawal).

에어로졸: 활성 제제/들을 압축가스(propellant) 내에 분산시키거나/용해시키고, 상기 혼합물을 분무기 내에 담는다(bottling).

일반적으로, 약제학적 조성물들 및/또는 약제학적 제조물들의 생산을 위한 비-화학적 경로들은, 하나 이상의 본 발명의 화합물들을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 변형시키는(transfer) 본 기술분야에 공지된 적합한 기계적 수단들에 의한 공정 단계들을 포함한다. 통상적으로, 하나 이상의 본 발명의 화합물들의 이러한 투여 형태로의 변형은, 담체들, 첨가제들, 보조제들 및 본 발명의 화합물들 이외에 약제학적 활성 성분들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물들의 첨가를 포함한다. 적합한 공정 단계들은 각각의 활성 및 비-활성 성분들을 조합, 제분(milling), 혼합, 과립, 용해, 분산, 균질화, 주조(casting) 및/또는 압축하는 단계를 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 상기 공정 단계들을 수행하기 위한 기계적 수단들은 예를 들어 Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition으로부터, 본 기술분야에 공지된다. 이러한 측면에서, 활성 성분들은 바람직하게는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 그리고 유용한(valuable) 약제학적 성질들을 나타내는, 바람직하게는 본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물들 이외의 약제학적 활성 제제들을 나타내는 본 발명의 화합물들 이외의 하나 이상의 추가적인 화합물들이다.

특히, 경구의 사용에는 정제, 알약, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 액(juice) 또는 방울(drop)이 적합하고, 직장의 사용에는 좌약이 적합하며, 비경구의 사용에는 용액, 바람직하게는 오일-기반 용액 또는 수용액, 더욱더 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 적합하고, 그리고 국부의 사용에는 연고, 크림 또는 분말이 적합하다. 본 발명의 화합물들은 또한 동결건조될 수 있으며, 그 결과로서 생긴(resultant) 동결건조물들은 예를 들어, 주사 제조물들의 제조에 사용된다. 지시된 제조물들은 멸균될 수 있으며 및/또는 보조제들, 이를 테면 윤활제, 방부제, 안정제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압을 조정하기 위한 염, 완충 물질, 염료, 향미료 및/또는 복수의 추가 활성 성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.

적합한 첨가제들은 장(예를 들어, 경구), 비경구 또는 국부 투여에 적합하며, 본 발명의 화합물들과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질들, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물들, 이를 테면 젖당, 자당, 만니톨, 소르비톨 또는 녹말(옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말), 셀룰로오스 제조물 및/또는 칼슘 포스페이트들, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 트래거캔스 고무(tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및/또는 바셀린이다.

만약 요구된다면, 붕해제들은 상기-언급된 녹말들처럼, 또한 카르복시메틸-녹말, 가교-연결된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알기닉 애시드 또는 이의 염, 이를 테면 소듐 알기네이트처럼 첨가될 수 있다. 보조제들은 유동-조절제들 및 윤활제들, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아릭 애시드, 또는 이의 염들, 이를 테면 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 만약 요구된다면, 당의정 중심부들은 위액들에 저항성인 적합한 코팅들이 제공된다. 이런 목적을 위하여, 농축된 당류 용액들이 사용될 수 있으며, 이는 선택적으로 아라비아 고무(gum arabic), 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커(lacquer) 용액들 및 적합한 유기 용매들 또는 용매 혼합물들을 함유할 수 있다. 위액들에 저항성인 코팅들을 생산하거나, 지속되는 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위하여, 상기 정제, 당의정 또는 알약은 내부의 투여 구성요소 및 전자(the former)를 덮는 외피의 형태[후자(latter)]인 외부의 투여 구성요소를 포함할 수 있다. 상기 두 구성요소는 장용 층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있으며, 이는 위에서 분해에 저항하는 역할을 하고, 내부의 구성요소가 온전하게 십이지장을 통과하거나 방출이 지연되는 것을 가능하게 한다. 다양한 물질들이 이러한 장용 층 또는 코팅으로 사용될 수 있으며, 다수의 폴리머릭 애시드들 그리고 아세틸 알코올, 셸락(shellac)과 같은 이러한 물질들과 폴리머릭 애시드들의 혼합물들, 적합한 셀룰로오스 제조물들, 이를 테면 아세틸-셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트의 용액들을 포함하는 이러한 물질들이 사용된다. 염료들 또는 색소들이, 예를 들어 식별 또는 활성 화합물 투여량의 조합을 특징하기 위하여, 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.

적합한 담체 물질들은 장(예를 들어, 경구) 또는 비경구 투여 또는 국부 적용에 적합하며, 그리고 상기 신규한 화합물들과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질들, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물들, 이를 테면 젖당 또는 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 페트롤리움(petroleum jelly)이다. 특히, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액, 방울 또는 좌약은 장 투여에 사용되고, 용액, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액, 더욱더 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트는 비경구 투여에 사용되며, 그리고 연고, 크림 또는 분말은 국부 적용에 사용된다. 본 발명의 화합물들은 또한 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결건조물들은 예를 들어, 주사 제조물들의 생산을 위하여 사용될 수 있다.

지시된 제조물들은 멸균될 수 있으며 및/또는 첨가제들, 이를 테면 윤활제, 방부제, 안정제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충 물질, 착색제, 향미료 및/또는 방향제(aromatizer)를 함유할 수 있다. 만약 요구된다면, 그들은 또한 하나 이상의 추가 활성 화합물들, 예를 들어 하나 이상의 비타민들을 함유할 수 있다.

경구적으로 사용될 수 있는, 여타 약제학적 제조물들은 젤라틴으로 만들어진 밀어-넣는(push-fit) 캡슐들은 물론, 젤라틴 및 가소제(plasticizer), 이를 테면 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐들을 포함한다. 상기 밀어-넣는 캡슐들은 과립들의 형태로 활성 화합물들을 함유할 수 있으며, 이는 충전제들, 이를 테면 젖당, 결합제들, 이를 테면 녹말들, 및/또는 윤활제들, 이를 테면 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 그리고, 선택적으로 안정제들과 혼합될 수 있다. 연질 캡슐들에서, 상기 활성 화합물들은 바람직하게는 적합한 액체들, 이를 테면 지방유, 또는 액체 파라핀에 용해되거나 또는 현탁된다. 또한, 안정제들이 첨가될 수 있다.

경구적으로 투여하기 위하여 병합될 수 있는 본원 발명의 신규한 조성물들에서의 액체 형태들은, 엘릭시르(elixirs) 및 유사한 약제학적 전달체(vehicle)들뿐만 아니라 수용액들, 적합하게는 향이 첨가된 시럽들, 수성 또는 오일 현탁액들, 그리고 식용가능한 오일들, 이를 테면 목화씨유, 참기름, 야자유 또는 땅콩 기름을 포함하는 향이 첨가된 에멀젼들을 포함한다. 수성 현탁액들에 대한 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 또는 천연 고무들, 이를 테면 트래거캔스 고무, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.

비경구 투여에 대하여 적합한 제형들은 수-용성 형태, 예를 들어 수-용성 염들 및 알칼리 용액들 내의 활성 화합물들의 수용액들을 포함한다. 또한, 적절한 오일성 주사 현탁액들로서 상기 활성 화합물들의 현탁액들이 투여될 수 있다. 적합한 친유성의(lipophilic) 용매들 또는 전달체들은 지방유들, 예를 들어, 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르들, 예를 들어, 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드들 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(상기 화합물들은 PEG-400에 녹음)을 포함한다.

수성 주사 현탁액들은, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 포함하는, 현탁액의 점성을 증가시키는 물질들을 함유할 수 있으며, 선택적으로, 상기 현탁액은 또한 안정제들을 함유할 수 있다.

흡입 스프레이로의 투여에 대하여, 활성 성분이 압축가스 또는 압축가스 혼합물(예를 들어, CO₂ 또는 클로로플루오로카본) 내에 용해되거나 현탁되는 스프레이를 사용하는 것이 가능하다. 상기 활성 성분은 유리하게는 미분화된(micronized) 형태로 여기서 사용되는데, 이 경우 예를 들어, 에탄올과 같은 하나 이상의 추가적인 생리학적으로 수용가능한 용매들이 존재할 수 있다. 흡입 용액들은 종래의 흡입기들의 도움으로 투여될 수 있다.

직장으로 사용될 수 있는, 가능한 약제학적 제조물들은 예를 들어, 하나 이상의 활성 화합물들과 좌제 기제(suppository base)의 조합으로 구성되는 좌약들을 포함한다. 적합한 좌제 기제들은 예를 들어, 천연 또는 합성 트리클리세리드들, 또는 파라핀 탄화수소들이다. 또한, 활성 화합물들과 기제(base)의 조합으로 구성되는 직장의 젤라틴 캡슐들을 사용하는 것이 또한 가능하다. 가능한 기제 물질들은 예를 들어, 액체 트리글리세리드들, 폴리에틸렌 글리콜들, 또는 파라핀 탄화수소들을 포함한다.

약의 사용에 대하여, 본원 발명의 화합물들은 약제학적으로 수용가능한 염들의 형태가 될 것이다. 그러나, 여타 염들은 본 발명의 화합물들 및 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들의 제조에 유용할 수 있다. 적합한 본 발명의 화합물들의 약제학적으로 수용가능한 염들은, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 용액과 약제학적으로 수용가능한 산의 용액, 이를 테면 하이드로클로릭 애시드, 설퍼릭 애시드, 메탄술포닉 애시드, 푸마닉 애시드, 말레익 애시드, 숙시닉 애시드, 아세틱 애시드, 벤조익 애시드, 옥살릭 애시드, 시트릭 애시드, 타르타릭 애시드, 카르보닉 애시드 또는 포스포릭 애시드를 혼합함으로써 형성될 수 있는, 산 첨가 염들을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 상기 화합물들이 산성 잔기를 갖는 경우에, 이의 적합한 약제학적으로 수용가능한 염들은 알칼리 금속 염들, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 염들; 알칼리 토금속 염들, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염들; 및 적합한 유기 염기들, 예를 들어 4차(quaternary) 암모늄 염들로 형성되는 염들을 포함할 수 있다.

약제학적 제조물들은 인간 및 수의학의 약에서 약제로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "유효 용량"이라는 용어는 예를 들어, 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 낼 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 더욱이 "치료적으로 유효 용량"이라는 용어는 이러한 양을 받지 않고 있는 대응되는 대상과 비교하여, 질병, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질병 또는 장애의 발전 비율의 감소를 야기하는, 여하한 양을 의미한다. 또한, 상기 용어는 통상적인 생리학적 기능을 강화하는데 효과적인 양들의 범위 내에 포함된다. 하나 이상의 본 발명의 화합물들의 상기 치료적으로 유효 용량은 전문가에게 공지되거나, 본 기술 분야에 공지된 표준 방법들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물들 및 추가 활성 물질들은 일반적으로 상업적 제조물들과 유사하게 투여된다. 통상적으로, 치료적으로 효과가 있는 적합한 투여량들은 투여 단위 당 0.0005 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.005 mg 내지 500 mg 그리고 특히 0.5 mg 내지 100 mg 사이의 범위에 놓여있다. 일일 투여량은 바람직하게는 몸무게의 약 0.001 mg/kg 내지 10 mg/kg 이다.

전문가들은 투여량(dose levels)이 특정 화합물의 기능, 증상들의 심각성 및 부작용들에 대한 대상의 민감성에 따라 다양할 수 있다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 몇몇의 특정 화합물들은 다른 것들보다 더 강력하다. 주어진 화합물의 바람직한 투여량은 다양한 수단들로 본 기술분야의 전문가들에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 바람직한 수단들은 주어진 화합물의 생리학적 효능(potency)을 측정하는 것이다.

본원 발명의 목적을 위하여, 모든 포유류 종들이 비교 대상으로 고려된다. 바람직한 실시예에서, 이러한 포유류들은 "영장류, 인간, 설치류, 말류, 소류, 개류, 고양이류, 가축들, 소, 가축(livestock), 애완동물, 암소, 양, 돼지, 염소, 말, 조랑말, 당나귀, 버새(hinny), 노새(mule), 산토끼, 집토끼, 고양이, 개, 기니피그, 햄스터, 쥐, 생쥐"로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 이러한 포유류는 인간이다. 동물 모델들은 실험적 조사들을 위한 대상이며, 인간 질병들의 치료를 위한 모델을 제공한다.

그러나, 개별적인 환자에 대한 특정한 투여량은 다수의 요인들, 예를 들어 적용되는 특정 화합물들의 효능(efficacy), 연령, 몸무게, 일반적인 건강 상태, 성별, 식단의 종류, 투여의 시간 및 경로, 배설 비율, 투여 종류 및 투여되는 투여 형태, 약제학적 조합 및 치료법에 관계된 특별한 장애의 심각성에 의존한다. 개별적인 환자에 대한 특정한 치료적으로 효과적인 투여는 예를 들어, 치료학적 치료를 권하(advises)거나 참여하는(attends), 의사 또는 내과 의사에 의해, 일상적인 실험에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

많은 장애들의 경우에, 대상 화합물들로 치료하는 특별한 세포의 민감성은 생체 외에서의 테스트에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로 세포의 배양은 다양한 농도들에서 활성 제제들이 적절한 반응을 나타내도록 충분한 시간의 기간 동안, 통상적으로 약 한 시간 내지 일주일 동안, 대상 화합물과 조합된다. 생체 외에서의 테스트를 위하여, 생검(biopsy)으로부터 배양된 세포들이 사용될 수 있다.

추가적인 세부사항들이 없더라도, 본 기술 분야의 전문가들은 가장 넓은 범위에서 상기의 설명(description)을 활용할 수 있을 것이라고 가정된다. 그러므로, 바람직한 실시예들은 절대적으로 아무런 제약 없는, 서술된 내용으로 여겨야 한다.

상기 및 하기에, 모든 온도들은 ℃로 나타낸다. 다음의 실시예들에서, "종래의 워크-업(work-up)"은, 만약 필요하다면, 용매가 제거되고, 만약 필요하다면 물이 첨가되며, 만약 필요하다면, pH가 최종 생성물의 구성에 따라, 2 내지 10으로 조정되고, 혼합물이 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출되며, 상들이 분리되고, 유기 상은 포화된 NaHCO₃ 용액으로 세척되며, 만약 요구된다면 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되며, 여과되고 증발되며, 그리고 생성물이 실리카 젤 상에서의 크로마토그래피, 예비(preparative) HPLC 및/또는 결정화에 의해 정제된다. 만약 요구된다면, 상기 정제된 화합물들은 동결-건조된다.

질량 분석법(MS): ESI (전자분무 이온화) (M+H)⁺

축약 및 약어(Acronyms)의 리스트:

AcOH: 아세트산, anh: 무수의, atm: 기압(들), BOC: tert-부톡시카르보닐, CDI: 1,1'-카르보닐 디이미다졸, conc: 농축된, d: 일[day](들), dec: 분해, DMAC: NN-디메틸아세트아미드, DMPU: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, DMF: NN-디메틸포름아미드, DMSO: 디메틸술폭사이드, DPPA: 디페닐포스포릴 아지드, EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, EtOAc: 에틸 아세테이트, EtOH: 에탄올(100%), Et₂O: 디에틸 에테르, Et₃N: 트리에틸아민, h: 시간(들), MeOH: 메탄올, pet.: 에테르 페트롤늄 에테르(비등 범위: 30-60 ℃), temp.: 온도, THF: 테트라하이드로푸란, TFA: 트리플루오로AcOH, Tf: 트리플루오로메탄술포닐.

모든 인용된 참고문헌들의 내용들은 이들의 전문이 참고문헌으로서 본 명세서에 인용참조된다. 본 발명은 다음의 실시예들의 수단들에 의해 좀 더 자세하게 설명되나, 이로 제한되지 않는다.

실시예들

실시예 1 - 본 발명의 화합물들의 합성

본원 발명의 화합물들은 다음의 도식 1 및 하기의 작업 실시예들(working examples)에 따라 제조될 수 있다. 모든 예비 방법에서, 모든 출발 물질은 알려져 있거나 알려진 출발 물질들로부터 쉽게 제조될 수 있다.

도식 1

화합물 1 - 3-(3-{[1-(4- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 ]카르보닐}-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

단계 1: 축합

tert -부틸 3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2,5- 디하이드로 -1H-피롤-1- 카르복실레이트

MeOH(120 mL) 및 물(60 mL) 내의 7-아자인돌의 용액(2.6 g, 22.0 mmol)에 KOH(12.35 g)이 첨가되고, 상기 혼합물이 75 ℃까지 가열되었다. 메탄올 내의 N-Boc-피페리딘-3-온(20.4 g, 110 mmol)이 한 방울씩(dropwise) 첨가되고, 혼합물의 첨가 완료 이후에 75 ℃에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 진공하에서 농축되고, 잔류물은 물로 취해졌으며(taken up), 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 상은 물과 염수(brine)로 세척되고, 마그네슘 설페이트로 건조되며, 건조하기 위해 농축되었다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)에 의해 정제되어, tert-부틸 3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(1 g) 및 tert-부틸 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(1 g)을 산출하였다.

tert -부틸 3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2,5- 디하이드로 -1H-피롤-1- 카르복실레이트

tert -부틸 4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2,3- 디하이드로 -1H-피롤-1- 카르복실레이트

단계 2: 사이클로프로판화 ( Cyclopropanation )

tert -부틸 1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-카 르복실레이 트

DCM(20 mL)내의 tert-부틸 3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트의 용액(700 mg, 2.5 mmol)에 0 ℃에서, 질소 분위기 하에서 디에틸 아연(diethylzinc)[헥산 내의 1M 용액의 6.13 mL, 6.1 mmol) 및 디아이오도메탄(0.79 mL, 9.8 mmol)이 한 방울씩 첨가되었다. 상기 혼합물이 실온까지 데워지고(warmed), 실온에서 밤새 교반되었다. 이후에, 상기 혼합물이 얼음조(ice bath)에 의해 냉각되고, 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액으로 퀀칭(quenched)되었다. 상기 혼합물이 DCM으로 추출되고, 소듐 설페이트로 건조되며, 진공하에서 농축되었다. 잔류물이 디이소프로필에테르 내에 배산(triturated)되었으며, 결과물인 침전물이 여과되었고, 이후에 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제되어, 노란색 고체로 제목의 화합물(100 mg)을 산출하였다.

단계 3: 탈보호화( Deprotection)

3-(3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 하이드로클로라이드

디옥산(3 ml) 내의 tert-부틸 1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(100 mg, 0.3 mmol)에 디옥산 내의 HCl의 4M 용액의 1 mL이 첨가되었다. 반응 혼합물이 실온에서 12시간 동안 교반되었고, 건조하기 위하여 농축되어, 담황색(buff colored) 고체로 제목의 화합물(60 mg)을 산출하여, 즉시 다음 단계에 사용되었다.

단계 4: 아실화( Acylation )

3-(3-{[1-(4- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 ]카르보닐}-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

3-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 하이드로클로라이드(60 mg, 0.3 mmol)가 DCM(3 ml) 및 몇 방울의 DMF에 용해되었으며, 0 ℃에서 냉각되었다. 이후에, HOBt(38 mg, 0.33 mmol), EDCl(54 mg, 0.33 mmol)이 첨가된 이후에 트리에틸아민(106 ㎕) 및 1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카르복실릭 애시드(46 mg, 0.3 mmol)가 첨가되었다. 상기 혼합물이 실온에서 밤새 교반되었다. 휘발성 물질(volatile)이 진공하에서 제거되었으며, 잔류물이 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 97:3)에 의해 정제되어, 노란색 고체로 제목의 화합물(44 mg)을 산출하였다.

다음의 화합물들은 화합물 1에 대하여 설명된 것과 같이 유사한 방식으로 만들어졌다:

화합물 2 - 3-(2-{[1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로프로필 ]카르보닐}-2- 아자바이사이클로[3.1.0]헥 -5-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

화합물 3 - (2,2-디메틸-1-p- 톨릴 - 사이클로프로필 )-[5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥 -2-일]- 메탄온

화합물 4 - 3-(2-{[1-(4- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 ]카르보닐}-2- 아자바이사이클로[3.1.0]헥 -5-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘

실시예 2 - 11-β- HSD -1 효소의 억제 어세이

인간의 재조합형 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1 (11-β-HSD-1) 효소는 대장균(E. coli)에서 발현되었다. 쥐 및 생쥐의 간 마이크로솜 분획들(fractions)은 TEBU로부터 구입되었다.

11-β-HSD-1 효소 어세이는 96 웰 마이크로티터 플레이트(well microtiter plate)들 내에서, 1 mM EDTA를 갖는 pH 7.4인 30 mM 헤페스 버퍼(Hepes buffer), 기질 혼합물 코르티손/NADPH(200 nM/200 μM), G-6-P(1 mM) 및 계열 희석된(serial dilutions) 억제제들을 함유하는 100 ㎕의 총 부피로 수행되었다. 반응들은 E. coli으로부터 10 ㎕ 11-β-HSD-1(3 ㎍), 또는 쥐 및 생쥐들의 간(2.5 μg)으로부터 마이크로솜 분획들의 첨가에 의해 개시되었다. 이후에 혼합하고, 상기 플레이트들이 37 ℃에서 150분간 진탕되었다. 상기 반응들은 10 ㎕ 애시드-18베타 글리시레티닉(glycyrrhetinic) 정지 용액으로 종료되었다. 11-β-HSD-1 제조물들 내의 코르티솔 수치(levels)의 결정은 HTRF(Cis bio 인터내셔널 사로부터 HTRF 코르티솔 어세이)에 의해 모니터링 되었다.

활성은 대조구(control)의 % 또는 효소 활성의 50 %를 억제하는 농도(IC50)로 나타냈다(표 1).

표 1

Claims (18)

1. 하기 a) 내지 d)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체, 또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
   a) 3-(3-{[1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]카르보닐}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
   b) 3-(2-{[1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]카르보닐}-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
   c) 3-(2-{[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]카르보닐}-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
   d) (2,2-디메틸-1-p-톨릴-사이클로프로필)-[5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일]-메탄온.
2. 대사 증후군, 당뇨병, 당뇨병전증(prediabetes), 인슐린 내성, 저혈당내성(low glucose tolerance), 고혈당증, 비만, 지질 장애, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 불안 또는 우울증, 신경퇴행성 질병, 결핵, 나병 또는 건선, 고혈압, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 심혈관계 질병, 췌장염, 망막증, 신경장애 및 신장병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 이상들의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한,
   제 1항에 따른 하나 이상의 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체를 포함하는 약제.
3. 제 2항에 있어서,
   이러한 약제가 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성 물질을 포함하는 약제.
4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
   상기 약제가 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성 물질과 함께 치료 전 및/또는 동안 및/또는 후에 적용되는 약제.
5. 제 1항에 따른 하나 이상의 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체를 치료적으로 유효 용량 포함하는,
   대사 증후군, 당뇨병, 당뇨병전증(prediabetes), 인슐린 내성, 저혈당내성(low glucose tolerance), 고혈당증, 비만, 지질 장애, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 불안 또는 우울증, 신경퇴행성 질병, 결핵, 나병 또는 건선, 고혈압, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 심혈관계 질병, 췌장염, 망막증, 신경장애 및 신장병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 이상들의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
6. 제 5항에 있어서,
   생리학적으로 수용가능한 첨가제들, 보조제들(auxiliaries), 보조약들(adjuvants), 희석제들, 담체들 및/또는 제 1항에 따른 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체 이외에 추가적인 약제학적 활성 물질로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 더 함유하는 약제학적 조성물.
7. 제 1항에 따른 하나 이상의 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체 그리고 제 1항에 따른 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체 이외에 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성 물질을 치료적으로 유효 용량 포함하는,
   대사 증후군, 당뇨병, 당뇨병전증(prediabetes), 인슐린 내성, 저혈당내성(low glucose tolerance), 고혈당증, 비만, 지질 장애, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 불안 또는 우울증, 신경퇴행성 질병, 결핵, 나병 또는 건선, 고혈압, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 심혈관계 질병, 췌장염, 망막증, 신경장애 및 신장병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 이상들의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 키트(kit).
8. 제 5항에 따른 약제학적 조성물, 그리고 제 1항에 따른 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체 이외에 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성 물질을 치료적으로 유효 용량 포함하는,
   대사 증후군, 당뇨병, 당뇨병전증(prediabetes), 인슐린 내성, 저혈당내성(low glucose tolerance), 고혈당증, 비만, 지질 장애, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 불안 또는 우울증, 신경퇴행성 질병, 결핵, 나병 또는 건선, 고혈압, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 심혈관계 질병, 췌장염, 망막증, 신경장애 및 신장병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 이상들의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 키트(kit).
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