EA020238B1

EA020238B1 - Сопряженные пирролидино-циклопропановые производные в качестве селективных ингибиторов 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1 типа

Info

Publication number: EA020238B1
Application number: EA201100419A
Authority: EA
Inventors: Эрик Валё; Франк Лепифре; Дидье Роше; Денис Карниато; Серж Кристманн-Франк; Фабьен Шмидлен
Original assignee: Мерк Патент Гмбх
Priority date: 2008-09-01
Filing date: 2009-08-05
Publication date: 2014-09-30
Also published as: KR101707580B1; AU2009287118B2; ES2531633T3; CN102137864B; BRPI0918288B1; KR20110059749A; WO2010022850A1; EA201100419A1; US20110172265A1; JP5579717B2; CN102137864A; CA2735286A1; JP2012501302A; IL211447A; US8486964B2; MX2011002181A; EP2321317B1; AU2009287118A1; AU2009287118B9; EP2321317A1

Abstract

Изобретение относится к сопряженным пирролидино-циклопропановым производным формулы (III) или формулы (IV)в качестве селективных ингибиторов фермента 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1 типа (11-β-HSD-1) и к применению таких соединений для лечения и/или предотвращения метаболического синдрома, диабета, резистентности к инсулину, ожирения, нарушений обмена липидов, глаукомы, остеопороза, расстройств познавательной способности, тревоги, депрессии, иммунных нарушений, гипертонии и других заболеваний и состояний.

Description

Изобретение относится к сопряженным пирролидино-циклопропановым производным в качестве селективных ингибиторов фермента 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1 типа (11β-Η8Ό1) и к применению таких соединений для лечения и/или предотвращения метаболического синдрома, диабета, резистентности к инсулину, ожирения, нарушений обмена липидов, глаукомы, остеопороза, расстройств познавательной способности, тревоги, депрессии, иммунных нарушений, гипертонии и других заболеваний и состояний.

Уровень техники

Гидроксистероид-дегидрогеназы (Η8Ό) регулируют использование и активацию рецепторов стероидных гормонов путем превращения стероидных гормонов в их неактивные метаболиты. Для обзора последних исследований, см. ЫоЬе1 и др., Еиг. 1. Вюсйеш. 2001, 268:4113-4125.

Существуют различные классы Η8Ό. 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы (11β-Η8Ό) катализируют взаимопревращение активных глюкокортикоидов (таких как кортизол и кортикостерон), и их инертных форм (таких как кортизон и 11-дегидрокортикостерон). Изоформа 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11β-Η8Ό1) широко в большом количестве экспрессируется в печени, жировой ткани, головном мозге, легких и других глюкокортикоидных тканях, тогда как экспрессия изоформы 2 (11β-Η8Ό-2) ограничивается тканями, которые экспрессируют минералокортикоидный рецептор, такими как почки, кишка и плацента. Поэтому ингибирование 11β-Η8Ό-2 связано с тяжелыми побочными действиями, такими как гипертония.

Избыток кортизола связан с различными заболеваниями, включая диабет, ожирение, дислипидемию, резистентность к инсулину и гипертонию. Введение ингибиторов 11β-Η8Ό1 снижает уровень кортизола и других 11β-гидроксистероидов в целевых тканях, уменьшая таким образом действия избыточных количеств кортизола и других Πβ-гидроксистероидов. Следовательно, 11β-Η8Ό1 является потенциальной мишенью для терапии, связанной с различными заболеваниями, которые могут быть облегчены путем уменьшения действия глюкокортикоидов. Таким образом, ингибирование 11β-Η8Ό1 можно использовать для предотвращения, лечения или контролирования заболеваний, опосредованных чрезмерно высокими уровнями кортизола и других Πβ-гидроксистероидов, таких как диабет, ожирение, гипертония или дислипидемия. Ингибирование активности 11β-Η8Ό1 в головном мозге, которое приводит к снижению уровня кортизола, также может быть полезным для лечения или уменьшения тревоги, депрессии, познавательных расстройств или возрастного нарушения познавательной функции (8еск1, и др., Епбосгшо1оду, 2001, 142: 1371-1376).

Кортизол является важным и хорошо изученным противовоспалительным гормоном, который также действует как антагонист по отношению к действию инсулина в печени, уменьшая таким образом чувствительность к инсулину, что приводит к повышению глюконеогенеза и повышенным уровням глюкозы в печени. Для пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы существует большая вероятность развития диабета 2 типа в присутствии чрезмерно высоких уровней кортизола (Ьопд и др., 1. Ехр. Меб. 1936, 63: 465-490; Иои^ау. Епбоегшо1оду 1942, 30: 884-892). Дополнительно, было подробно доказано, что 11β-Η8Ό1 играет важную роль в регуляции локального действия глюкокортикоидов и образования глюкозы в печени (.кишеюп и др., I. Епбосгшок 2000, 165: 685-692). В ^а1кег, и др., I. С1ш. Епбосгшок Ме1аЬ. 1995, 80: 3155-3159, было описано, что введение неспецифического ингибитора 11β-Η8Ό1 карбеноксолона приводит к улучшению чувствительности к инсулину в печени у людей.

Кроме того, гипотетический механизм действия 11β-Η8Ό1 при лечении диабета был подтвержден в различных экспериментах, проведенных на мышах и крысах. В этих исследованиях было показано, что уровни мРНК и активности двух ключевых ферментов для образования глюкозы в печени, фосфоенолпируват-карбоксикиназы (РЕРСК) и глюкозо-6-фосфатазы (С6Разы) уменьшаются при введении ингибиторов 11β-Η8Ό1. Дополнительно, было показано, что уровни глюкозы в крови и образования глюкозы в печени уменьшены у мышей с выключенной 11β-Η8Ό1. Дополнительные данные, собранные с помощью мышиной выключенной модели, также подтверждают тот факт, что ингибирование 11β-Η8Ό1 не будет вызывать гипогликемии, поскольку исходные уровни РЕРСК и О6Разы регулируются независимо от глюкокортикоидов (Ко1е1еу1§еу и др., Ргос. Иаб. Асаб. 8с1. И8А 1997, 94: 14924-14929).

Таким образом, введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11β-Η8Ό1 является эффективным для лечения, контролирования и облегчения симптомов диабета, в особенности инсулиннезависимого диабета (ΝΙΌΌΜ, сахарный диабет 2 типа) и регулярное введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11β-Η8Ό1 замедляет или предотвращает проявление диабета, в особенности у людей.

Действие повышенных уровней кортизола также наблюдали у пациентов с синдромом ИценкоКушинга, который представляет собой нарушение обмена веществ, характеризующееся высокими концентрациям кортизола в кровотоке. У пациентов с синдромом Иценко-Кушинга часто развивается инсулиннезависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ).

Избыточные уровни кортизола также связаны с ожирением, возможно, вследствие повышения глю

- 1 020238 конеогенеза в печени. Абдоминальное ожирение тесно связано с непереносимостью глюкозы, диабетом, гиперинсулинемией, гипертриглицеридемией и другими факторами метаболического синдрома, такими как высокое кровяное давление, повышение УЪПЬ и снижение НОЬ (Мойадие и др., Диабета, 2000, 49: 883-888). У этих субъектов активность 11β-Η8Ό1 в жировой ткани существенно увеличивается и коррелирует с массой тела. Также было описано, что ингибирование 11β-Η8Ό1 в преадипоцитах (стромальных клетках) приводит к снижению скорости дифференциации в адипоциты. Это прогнозировано приводит к снижению распространения (возможному уменьшению) сальникового жирового депо, что может приводить к снижению центрального ожирения (Ви)а1кка и др., Ьапсе! 1997, 349: 1210-1213).

Таким образом, введение эффективного количества ингибитора 11β-Η8Ό1 полезно для лечения или контролирования ожирения. Продолжительное лечение с помощью ингибитора 11β-Η8Ό1 также является полезным для замедления или предотвращения проявления ожирения, в особенности, если пациент использует ингибитор 11 β-Η8Ό1 в комбинации с диетой и физической нагрузкой.

Путем уменьшения резистентности к инсулину и поддержания нормальных концентраций глюкозы в сыворотке крови, соединения согласно настоящему изобретению также являются полезными для лечения и предотвращения состояний, которые сопровождают диабет 2 типа и резистентность к инсулину, включая метаболический синдром, ожирение, реактивную гипогликемию и диабетическую дислипидемию.

Ингибирование 11β-Η8Ό1 в зрелых адипоцитах, как ожидают, будет ослаблять секрецию ингибитора 1 активатора плазминогена (РА1-1), который является независимым фактором риска сердечнососудистых заболеваний, как описано в ШНеих и др., Т С11п. Епбосппо1. Ме!аЬ. 1999, 84: 4097-4105. Дополнительно, было показано, что существует взаимосвязь между активностью глюкокортикоидов и определенными факторами риска сердечнососудистых заболеваний. Это подтверждает тот факт, что уменьшение действий глюкокортикоидов будет являться полезным для лечения или предотвращения определенных сердечно-сосудистых заболеваний (^а1кет и др., Ηуρе^ιеп8^оп 1998, 31: 891-895; и Ргакег и др., ^рейе^^ 1999, 33: 1364 1368).

Поскольку гипертония и дислипидемия способствуют развитию атеросклероза, а ингибирование активности 11β-Η8Ό1 и уменьшение количества кортизола является благоприятным для лечения или контролирования гипертонии, то введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11β-Η8Ό1 согласно настоящему изобретению также может быть особенно благоприятным для лечения, контролирования или замедления проявления или предотвращения атеросклероза.

11β-Η8Ό1 также вовлечен в процесс контроля аппетита и, следовательно, полагают, что он играет дополнительную роль в нарушениях, связанных с избыточным весом. Известно, что адреналэктомия ослабляет влияние голодания как на повышение потребления пищи, так и на экспрессию нейропептида Υ в гипоталамусе. Это подтверждает тот факт, что глюкокортикоиды принимают участие в активации потребления пищи и что ингибирование 11β-Η8Ό1 в головном мозге может повышать сытость и таким образом приводить к снижению потребления пищи (^ообк и др., 8с1епсе 1998, 280: 1378-1383).

Другое возможное терапевтическое действие, связанное с модуляцией 11β-Η8Ό1, относится к различным компонентам поджелудочной железы. Описано, что ингибирование 11β-Η8Ό1 в мышиных βклетках поджелудочной железы повышает стимулированную глюкозой секрецию инсулина (Эауаш и др., ί. Вю1. С11еш. 2000, 275: 34841-34844). Это следует из вышеописанного открытия, что глюкокортикоиды отвечают за уменьшение высвобождения поджелудочной железой инсулина в условиях ίη у1уо (ВШаибе1 и др., ^тт. Ме1аЬ. Век. 1979, 11: 555-560). Таким образом, подтверждается тот факт, что ингибирование 11β-Η8Ό1 будет приводить к другим благоприятным действиям для лечения диабета, отличающимся от предсказанных действий на печень и уменьшение уровня липидов.

Чрезмерные уровни кортизола в головном мозге также могут приводить к разрушению или нарушению функций нейронов путем потенцирования нейротоксинов. Введение эффективного количества ингибитора 11β-Η8Ό1 приводит к уменьшению, улучшению, контролированию или предотвращению познавательных расстройств, связанных со старением и нарушением функции нейронов. Познавательные расстройства связаны со старением и чрезмерными уровнями кортизола в головном мозге (см. ί. В. 8еск1 и В. В. \Уа1кег Епбостшо1оду, 2001, 142: 1371 1376, и ссылки, процитированные в этом источнике). 11βΗ8Ό1 также регулирует активность глюкокортикоидов в головном мозге и таким образом влияет на нейротоксичность (Ва_)ап и др., Ыеигокшепсе 1996, 16: 65-70; 8еск1 и др., Ыестоепбостток 2000, 18: 49-99). Известно влияние стресса и/или глюкокортикоидов на познавательную функцию (бе Оиегтат и др., Наине 1998, 394: 787-790), и неопубликованные результаты указывают на значительное улучшение памяти у крыс, которых лечили неспецифическим ингибитором 11β-Η8Ό1. Эти результаты, дополнительно к известным действиям глюкокортикоидов в головном мозге, свидетельствуют от том, что ингибирование 11β-Η8Ό1 в головном мозге может обладать положительным терапевтическим действием для лечения тревоги, депрессии и сходных состояний (Ттопсйе и др., Ыа!иге Оепебск 1999, 23: 99-103). 11β-Η8Ό1 восстанавливает 11-дегидрокортикостерон до кортикостерона в гипокампальных клетках и может потенцировать нейротоксичность киназы, что приводит к нарушениям обучаемости, связанных со старением.

- 2 020238

Следовательно, полагают, что селективные ингибиторы 11β-Η8Ό1 защищают от снижения функции гипокампа при старении (Уаи и др., Ргос №111. Асак. 8с1. И8А 2001, 98: 4716-4721). Следовательно, существует гипотеза, что ингибирование 11β-Η8Ό1 в головном мозге человека будет защищать от опасных опосредованных глюкокортикоидами действий на функцию нейронов, таких как познавательные расстройства, депрессия, и повышенный аппетит.

Кроме того, полагают, что 11β-Η8Ό1 принимает участие в иммуномодуляции на основе общего представления о том, что глюкокортикоиды подавляют иммунную систему. Известно о существовании функционального взаимодействия между иммунной системой и осью НРА (гипоталамус-гипофизнадпочечники) (Коок, Вакйег'к С1ш. Епкосгшок Ме1аЬ. 2000, 13: 576-581), и глюкокортикоиды помогают поддерживать равновесие между опосредованными клетками ответными реакциями и гуморальными ответными реакциями.

Повышенная активность глюкокортикоидов, которая может быть индуцирована стрессом, связана с гуморальным ответом, и, по существу, ингибирование 11β-Η8Ό1 может приводить к сдвигу ответной реакции по направлению к ответным клеточным реакциям. При определенных болезненных состояниях, таких как туберкулез, проказа и псориаз, и даже в условиях избыточного стресса, высокая активность глюкокортикоидов сдвигает ответную иммунную реакцию, если в действительности клеточная ответная реакция может быть более благоприятной для пациента. Ингибирование активности 11β-Η8Ό1 и сопутствующее уменьшение уровней глюкокортикоидов с другой стороны сдвигает ответную иммунную реакцию в направлении клеточной ответной реакции (Ό. Макоп, 1тшипо1оду Токау, 1991, 12: 57-60, и С.Л.У1. Коок, ВшШег'к С1ш. Епкосгшок Ме1аЬ.. 1999, 13: 576-581). В таком случае, альтернативная полезность ингибирования 11β-Η8Ό1 будет проявляться в поддержке временной иммунной ответной реакции в ассоциации с иммунизацией для обеспечения получения клеточной ответной реакции.

Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что уровни рецепторов-мишеней глюкокортикоидов и Η8Ό связаны с чувствительностью к глаукоме (1. 81оке§ и др., 1пуе51. Орк1йа1то1. 2000, 41: 1629-1638). Дополнительно, недавно было сообщено о связи между ингибированием 11β-Η8Ό1 и снижением внутриглазного давления (Аа1кег и др., постер Р3-698 на Конференции эндокринологов 12-15 июля, 1999 года, 8ап Э1едо). Показано, что введение неспецифического ингибитора 11β-Η8Ό1 карбеноксолона приводит к уменьшению внутриглазного давления на 20% у нормальных пациентов. В глазах, 11β-Η8Ό1 экспрессируется только в базальных клетках эпителия роговицы, непигментированном эпителии роговицы (участке продуцирования воды), ресничной мышце, и сфинктере и расширяющих мышцах радужной оболочки. В отличие от этого, отдаленный изофермент 11-гидроксистероид-дегидрогеназа 2 типа (11β-Η8Ό-2) значительно экспрессируется в непигментированном реснитчатом эпителии и эндотелии роговицы. В трабекулярной сети не было обнаружено Η8Ό, которая является участком дренажа. Следовательно, установлено, что 11β-Η8Ό1 принимает участие в образовании воды и ингибирование активности 11β-Η8Ό1 полезно для уменьшения внутриглазного давления для лечения глаукомы.

Глюкокортикоиды также имеют большое значение для развития и функционирования скелета, но их избыточное количество является вредным для такого развития и функционирования. Индуцированная глюкокортикоидами потеря костной массы частично обуславливается подавлением пролиферации остеобластов и синтеза коллагена, как описано в С. Н. К1ш и др., 1. Епкосгшок 1999, 162: 371 379. Было описано, что отрицательное воздействие глюкокортикоидов на образование костных узлов может уменьшаться при введении карбеноксолона, который является неспецифическим ингибитором 11β-Η8Ό1 (С. С. Ве11о\\ь и др., Вопе 1998, 23: 119-125). Дополнительные исследования подтверждают тот факт, что 11βΗ8Ό1 может отвечать за повышенные уровни активного глюкокортикоида в остеокластах, и, следовательно, за увеличении резорбции кости (М. 8. Соорег и др., Вопе 2000, 27: 375-381). Эти данные подтверждают, что ингибирование 11β-Η8Ό1 может иметь благоприятное воздействие при остеопорозе посредством одного или нескольких механизмов, которые могут действовать параллельно.

Ингибиторы 11-β-Η8Ό1 известны, например, из АО 04/10629, АО 03/065983, АО 04/089896, АО 04/089380, АО 04/065351, АО 04/033427 или АО 04/041264. Для последнего обзора см. М. Ааш11 и ТК. 8еск1 (Эгид Эщсоуегу Токау; июнь 2007 г., стр. 504-520) и С.Э. Воу1е, Т.1. Котеа1§к1 и Ь. 2йапд (Аппиа1 герогй ш тек1сша1 скетЩгу; 2006, 41, 127-140). Тем не менее, сопряженные пирролидиноциклопропановые производные не описаны в качестве активных 11-β-Η8Ό1 ингибиторов.

В и8 4088652 описаны ацилазабициклогексаны. В ЭЕ 2740562 описаны оптически активные азабициклогексаны. В ВЕ 893707 описаны азабициклогексаны. И8 4435419 относится к лечению депрессии с применением азабициклогексанов. АО 2005/080382 относится к получению замещенных азабициклогексанов. В АО 2006/096810 описан способ получения замещенных азабициклогексанов. В АО 2006/116157 описаны гетероциклические соединения, которые, в частности, пригодны для лечения диабета. В АО 2007/016155 описаны замещенные азабициклогексаны. АО 2007/022933 относится к получению производных триазола в качестве модулятора рецептора допамина Ό3. АО 2007/022935 относится к получению замещенных азабициклогексанов. В АО 2007/022980 описано применение азабициклогексанов для лечения соматоформных нарушений. В АО 2008/013856 описан способ получения замещенных азабициклогексанов. АО 2008/055068 относится к получению трициклических гидроксамовых кислот в каче

- 3 020238 стве ингибиторов деацетилазы гистонов. АО 2008/074716 относится к азабициклическим соединениям в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина, допамина и норепинефирна. Однако раскрытие этих публикаций не охватывает сопряженных пирролидино-циклопропановых производных согласно настоящему изобретению, а также не охватывает применение раскрытых соединений в качестве ингибиторов 11-β-Η8Ό1.

Цитирование любой ссылки в данной заявке не является утверждением того, что эта ссылка относится к известному уровню техники для данной заявки.

Описание изобретения

Задачей настоящего изобретения является обеспечение новых сопряженных пирролидиноциклопропановых производных, которые действуют в качестве ингибиторов 11-β-Η8Ό-1.

Задача настоящего изобретения неожиданно была решена в одном аспекте путем обеспечения сопряженных пирролидино-циклопропановых производных формулы (III) или формулы (IV)

где К.¹, Я² совместно с А, к которому они присоединены, образуют Сз-С₄-циклоалкильное кольцо, которое необязательно может быть замещено одним или несколькими заместителями Ζ;

К³, К⁴ каждый представляет собой Н;

К⁵, К⁶ каждый представляет собой Н;

К⁷ представляет собой Н;

А представляет собой (С)_п;

X отсутствует;

Υ представляет собой С₆-С1₄-арил или гетероарил, который относится к 3-15-членному моно- или полициклическому ароматическому углеводородному радикалу, который содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и/или серы, где гетероатомы являются одинаковыми или разными; которые необязательно могут быть моно-, ди- или тризамещены с помощью Ζ;

Ζ гидрокси, -8Η, галоген, циано, карбокси, карбоксиметил, карбоксиэтил, гало-С1-С₈-алкил, С₁-С₈алкил, С₃-С₈-циклоалкил, гало-С1-С₈-алкокси, С1-С₈-алкокси, ЯК⁸К⁹, азидо, нитро, гуанидино, амидино, фосфоно, оксо, С1-С₈-алкилтио, С1-С₈-алкилсульфонил, 8Р₅;

К⁸, К⁹ независимо друг от друга представляют собой Н, С1-С₄-алкил или С₄-С₇-циклоалкил;

К¹⁰ представляет собой Н;

К¹¹ представляет собой Н;

К¹² представляет собой Н;

п представляет собой 1;

и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях.

В предпочтительном варианте осуществления обеспечиваются сопряженные пирролидиноциклопропановые производные соединения в соответствии с вышеописанными формулами, которые выбирают из группы, включающей:

a) 3-(3-{[1-(4-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин;

b) 3-(2-{[1-(4-фторфенил)циклопропил]карбонил}-2-азабицикло[3.1.0]гекс-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин;

c) 3-(2-{[1-(4-хлорфенил)циклопропил]карбонил}-2-азабицикло[3.1.0]гекс-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин;

б) (2,2-диметил-1-п-толилциклопропил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0] гекс-2-ил]метанон;

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Все раскрытые выше в общем или конкретно сопряженные пирролидино-циклопропановые производные, включая варианты соединений а)-б), далее в настоящем изобретении обозначаются как соединения согласно (настоящему) изобретению.

Номенклатура, применяемая в настоящем изобретении для обозначении соединений, в особенности соединений в соответствии с изобретением, в целом основывается на правилах Международного союза теоретической и прикладной химии (ШРАС) для химических соединений и в особенности для органических соединений.

Термины, указанные для пояснения вышеприведенных соединений согласно изобретению, всегда,

- 4 020238 если специально не указано иначе в описании или в пунктах формулы, имеет следующие значения:

Термин незамещенный (ая) обозначает, что соответствующий (ая) радикал, группа или компонент не имеет заместителей.

Термин замещенный (ая) обозначает, что соответствующий (ая) радикал, группа или компонент имеет один или несколько заместителей. Когда радикал имеет несколько заместителей, и приведен выбор различных заместителей, то заместители выбирают независимо друг от друга и они не обязательно должны быть идентичными.

Термины алкил или А, а также другие группы, имеющие префикс а1к, для целей настоящего изобретения относятся к ациклическим насыщенным или ненасыщенным углеводородным радикалам, которые могут быть разветвленными или неразветвленными и предпочтительно имеют от 1 до 8 атомов углерода, то есть С|-С₈-алканилы. С₂-С₈-алкенилы и С₂-С₈-алкинилы. Алкенилы имеют по меньшей мере одну С-С двойную связь и алкинилы по меньшей мере одну С-С тройную связь. Алкинилы дополнительно также могут иметь по меньшей мере одну С-С двойную связь. Примерами подходящих алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, изо-пентил, нео-пентил, трет-пентил, 2- или 3-метил-пентил, н-гексил, 2-гексил, изогексил, нгептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, н-октадецил, никозанил, н-докозанил, этиленил (винил), пропенил (-СН₂СН=СН₂; -СН=СН-СН₃, -С(=СН₂)-СН₃), бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, октадиенил, октадеценил, октадецс-9-енил, икозенил, икоз11-енил, (2)-икоз-11-енил, докознил, докоз-13-енил, (2)-докоз-13-енил, этинил, пропинил (-СН₂-С^СН, -С=С-СН₃), бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил. Особенно предпочтительно представляет собой С1_-4-алкил. С1_-4-алкильный радикал представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил.

Термин циклоалкил для целей настоящего изобретения относится к насыщенным и частично ненасыщенным неароматическим циклическим углеводородным группам/радикалам, имеющим от 1 до 3 колец, которые содержат от 3 до 20, предпочтительно от 3 до 12, наиболее предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода. Циклоалкильный радикал также может быть частью би- или полициклической системы, где, например, циклоалкильный радикал сопряжен с арильным, гетероарильным или гетероциклильным радикалом, как определено в настоящей заявке, с помощью любого (ых) возможного (ых) и желательного (ых) кольцевого (ых) члена (ов). Связывание с соединениями общих формул может осуществляться посредством любого возможного кольцевого члена циклоалкильного радикала. Примерами подходящих циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил и циклооктадиенил. Особенно предпочтительными являются С₃-С₉-циклоалкил и С₄-С₈-циклоалкил. С₄-С₈-циклоалкильный радикал представляет собой, например, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил.

Термин гетероциклил для целей настоящего изобретения относится к моно- или полициклической системе из 3-20, предпочтительно 5 или 6-14 кольцевых атомов, содержащей атомы углерода и 1, 2, 3, 4, или 5 гетероатомов, в частности азот, кислород и/или серу, которые являются одинаковыми или разными. Циклическая система может быть насыщенной, моно- или полиненасыщенной, но может быть неароматической. В том случае, если циклическая система состоит по меньшей мере из двух колец, то кольца могут быть сопряжены или спиро- или другим образом соединены. Такие гетероциклильные радикалы могут быть связаны посредством любого кольцевого члена. Термин гетероциклил также включает системы, в которых гетероцикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например, где гетероцикл сопряжен с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, как определено в настоящей заявке, с помощью любого желательного и возможного кольцевого члена гетероциклильного радикала. Связывание с соединениями общих формул может осуществляться посредством любого возможного и желательного кольцевого члена гетероциклильного радикала. Примерами подходящих гетероциклильных радикалов являются пирролидинил, тиапирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, оксадиазолил, тетрагидрофурил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил, индолинил, индолинилметил, имидазолидинил, 2-аза-бицикло[2.2.2]октанил.

Термин арил для целей настоящего изобретения относится к моно- или полициклическим ароматическим углеводородным системам, содержащим от 3 до 14, предпочтительно от 5 до 14, более предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода. Термин арил также включает системы, в которых ароматический цикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например, где ароматический цикл сопряжен с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, как определено в настоящей заявке, посредством любого возможного и желательного кольцевого члена арильного радикала. Связывание с соединениями общих формул может осуществляться посредством любого возможного кольцевого члена арильного радикала. Примерами подходящих арильных радикалов являются фенил, бифенил, нафтил, 1-нафтил, 2-нафтил и антраценил, но также инданил, инденил, или 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Наиболее предпочтительным

- 5 020238 арилом является фенил.

Термин гетероарил для целей настоящего изобретения относится к 3-15, предпочтительно 5-14, более предпочтительно 5-, 6- или 7-членному моно- или полициклическому ароматическому углеводородному радикалу, который содержит по меньшей мере 1, если подходяще, также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, предпочтительно азот, кислород и/или серу, где гетероатомы являются одинаковыми или разными. Количество атомов азота предпочтительно равно 0, 1, 2, или 3, и из них количество атомы кислорода и сера независимо равно 0 или 1. Термин гетероарил также включает системы, в которых ароматический цикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например, когда ароматический цикл сопряжен с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, как определено в настоящей заявке, посредством любого возможного и желательного кольцевого члена гетероарильного радикала. Связывание с соединениями общих формул может осуществляться посредством любого возможного кольцевого члена гетероарильного радикала. Примерами подходящего гетероарила является акридинил, бенздиоксинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дигидробензотиенил, фуранил, фуразанил, фурил, имидазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензилфуранил, изоиндолил, изохинолинил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, оксазолил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хинолил, хиноксалинил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тиофенил, триазинил, триазолил.

Для целей настоящего изобретения, термины алкил-циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, алкиларил, арилалкил, алкилгетероарил и гетероарилалкил обозначают, что алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил и гетероарил каждый имеют значения, как указано выше, и циклоалкильный, гетероциклильный, арильный и гетероарильный радикал связаны с соединениями общих формул с помощью алкильного радикала, предпочтительно С1-С₈-алкильного радикала, более предпочтительно С1-С₄-алкильного радикала.

Термин алкилокси или алкокси для целей настоящего изобретения относится к алкильному радикалу в соответствии с вышеприведенным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общих формул осуществляется с помощью атома кислорода. Примерами являются метокси, этокси и н-пропилокси, пропокси, изопропокси. Предпочтительным является С1-С₄алкилокси, имеющий указанное количество атомов углерода.

Термин циклоалкилокси или циклоалкокси для целей настоящего изобретения относится к циклоалкильному радикалу в соответствии с вышеприведенным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общих формул осуществляется с помощью атома кислорода. Примерами являются циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси. Предпочтительным является Сз-Сщиклоалкилокси, имеющий указанное количество атомов углерода.

Термин гетероциклилокси для целей настоящего изобретения относится к гетероциклильному радикалу в соответствии с вышеприведенным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общих формул осуществляется с помощью атома кислорода. Примерами являются пирролидинилокси, тиапирролидинилокси, пиперидинилокси, пиперазинилокси.

Термин арилокси для целей настоящего изобретения относится к арильному радикалу в соответствии с вышеприведенным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общих формул осуществляется с помощью атома кислорода. Примерами являются фенилокси, 2-нафтилокси, 1-нафтилокси, бифенилокси, инданилокси. Предпочтительным является фенилокси.

Термин гетероарилокси для целей настоящего изобретения относится к гетероарильному радикалу в соответствии с вышеприведенным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общих формул осуществляется с помощью атома кислорода. Примерами являются пирролилокси, тиенилокси, фурилокси, имидазолилокси, тиазолилокси.

Термин карбонил или карбонильная часть для целей настоящего изобретения относится к -С(О)группе.

Термин алкилкарбонил для целей настоящего изобретения относится к алкил-С(О)- группе, где алкил имеет значения, указанные в настоящей заявке.

Термин алкоксикарбонил или алкилоксикарбонил для целей настоящего изобретения относится к алкил-О-С(О)- группе, где алкил имеет значения, указанные в настоящей заявке.

Термин алкоксиалкил для целей настоящего изобретения относится к алкил-О-алкил- группе, где алкил имеет значения, указанные в настоящей заявке.

Термин галоалкил для целей настоящего изобретения относится к алкильной группе, как определено в настоящей заявке, содержащей по меньшей мере один атом углерода, замещенный по меньшей мере одним галогеном, как определено в настоящей заявке.

Термин галоген, атом галогена, галогеновый заместитель или На1 для целей настоящего

- 6 020238 изобретения относится к одному или, если это является подходящим, нескольким атомам фтора (Е, фтор), брома (Вг, бром), хлора (С1, хлор), или йода (I, йод). Обозначения дигалоген, тригалоген и пергалоген относятся соответственно к двум, трем и четырем заместителям, где каждый заместитель может быть выбран независимо из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод. Галоген предпочтительно обозначает атом фтора, хлора или брома. Наиболее предпочтительным является атом фтора, если галогены являются заместителями на алкиле (галоалкил) или алкокси группе (например, СЕ₃ и СЕ₃О).

Термин гидроксил или гидрокси обозначает ОН группу.

Термин композиция, как используется в фармацевтической композиции, для целей настоящего изобретения охватывает продукт, содержащий активный (е) компонент (ы), и инертный (е) компонент (ы), который (е) составляют носитель, а также любой продукт, который образуется, прямо или косвенно, при комбинации, комплексообразовании или агрегации двух или более компонентов, или при диссоциации одного или более компонентов, или при реакциях других типов или взаимодействий двух или более компонентов. Следовательно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению охватывают любую композицию, получаемую при смешивании соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.

Термины вводить и введение соединения должны пониматься как обеспечение соединением по изобретению или пролекарством соединения по изобретению особи, которая в этом нуждается.

Как используется в настоящем изобретении, термин эффективное количество относится к любому количеству лекарства или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системы, животного или человека, которую пытаются достичь, например, исследователь или лечащий врач. Кроме того, термин фармацевтически эффективное количество обозначает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим пациентом, которому не вводили такого количества, приводит к улучшению лечения, восстановления, профилактике или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, расстройства или побочного действия, или уменьшению скорости распространения заболевания или расстройства. Термин также включает количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.

Охватываются все стереоизомеры соединений согласно изобретению, либо в смеси либо в чистой или по существу чистой форме. Соединения согласно изобретению могут иметь асимметричные центры на любом из атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме их рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей этих энантиомеров и/или диастереомеров. Смеси могут иметь любое желательное соотношение компонентов смеси стереоизомеров.

Таким образом, например, соединения согласно изобретению, которые имеют один или несколько центров хиральности и которые встречаются в виде рацематов или в виде смесей диастереомеров, могут быть фракционированы с помощью методов, известных рег ке, на их чистые оптические изомеры, то есть энантиомеры или диастереомеры. Разделение соединений согласно изобретению можно осуществлять путем разделения на колонке с хиральной или нехиральной фазами или путем перекристаллизации из необязательно оптически активного растворителя или с применением оптически активной кислоты или основания или путем дериватизации с оптически активным реагентом, таким как, например, оптически активный спирт, и последующего удаления радикала.

Соединения согласно изобретению могут присутствовать в форме из изомеров с двойной связью в виде чистых Е или Ζ изомеров, или в форме смесей этих изомеров с двойной связью.

Если это возможно, то соединения согласно изобретению могут существовать в форме таутомеров, таких как кето-енольные таутомеры.

Аналогичным образом, соединения согласно изобретению также могут существовать в форме любых желательных пролекарств, таких как, например, сложные эфиры, карбонаты, карбаматы, мочевины, амиды или фосфаты, которые высвобождают биологически активную форму только путем метаболизма. Любое соединение, которое может быть превращено ίη νίνο с обеспечением биоактивного агента (то есть соединений по изобретению) является пролекарством согласно объему и сущности изобретения.

В данной области техники известны различные формы пролекарств и они описаны, например, в:

(ί) \Уетш111 С.С. и др., раздел 31: 671-696, Тйе Ртасбсе οί Мебкша1 Сйетк1ту, Асабетк Ргекк 1996;

(ίί) Випбдаагб Н., Оеыдп οί Ртобтидк, Е1кеу1ег 1985; и (ш) Випбдаагб Н., раздел 5: 131-191, А Тех1Ьоок οί Эгид Оеыдп апб ^еνе1οртеηΐ, Наптооб Асабетк РиЫкйегк 1991.

Указанные ссылки включены в настоящую заявку в качестве ссылки.

Кроме того, известно, что химические вещества превращаются в организме в метаболиты, которые могут, если это является подходящим, аналогично проявлять желательный биологический эффект - при некоторых обстоятельствах даже еще в более выраженной форме.

Любое биологически активное соединение, которое превращается ш νίνο путем метаболизма из любого соединения согласно изобретению, представляет собой метаболит согласно объему и сущности изобретения.

Соединения согласно изобретению могут, если они имеют достаточно щелочную группу, такую как, например, вторичный или третичный амин, быть превращены с неорганическими и органическими

- 7 020238 кислотами в соли. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению предпочтительно образуются с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, йодноватой кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, угольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, сульфоуксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, виноградной кислотой, яблочной кислотой, эмбоновой кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, таурохолевой кислотой, глутаровой кислотой, стеариновой кислотой, глютаминовой кислотой или аспарагиновой кислотой. Образованные соли представляют собой, в частности, гидрохлориды, хлориды, гидробромиды, бромиды, йодиды, сульфаты, фосфаты, метансульфонаты, тозилаты, карбонаты, бикарбонаты, формиаты, ацетаты, сульфоацетаты, трифлаты, оксалаты, малонаты, малеаты, сукцинаты, тартраты, малаты, эмбонаты, манделаты, фумараты, лактаты, цитраты, глутараты, стераты, аспартаты и глутаматы. Стехиометрия солей, образованных из соединений согласно изобретению, кроме того, может быть интегральной или неинтегральной со сложной структурой.

Соединения согласно изобретению могут, если они содержат достаточно кислотную группу, такую как, например, карбокси, сульфоновая кислота, фосфорная кислота или фенольная группа, быть превращены с неорганическими и органическими основаниями в их физиологически переносимые соли. Примерами подходящих неорганических оснований являются аммоний, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, и органических оснований являются этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, дегидроабиэтиламин, циклогексиламин, дибензилэтилендиамин и лизин. Стехиометрия солей, образованных из соединений согласно изобретению, кроме того, может быть интегральной или неинтегральной со сложной структурой.

Аналогичным образом, соединения согласно изобретению могут находиться в форме их сольватов и, в особенности, гидратов, которые могут быть получены, например, путем перекристаллизации из растворителя или из водного раствора. Кроме того, представляется возможным для одной, двух, трех или любого количества молекул сольвата или воды объединяться с соединениями согласно изобретению с образованием сольватов и гидратов.

Под термином сольват понимают гидрат, алкоголят или другой сольват кристаллизации.

Известно, что химические вещества образуют твердые вещества, которые существуют в различных состояниях, которые также обозначаются как полиморфные формы или модификации. Различные модификации полиморфного вещества могут существенно отличаться своими физическими свойствами. Соединения согласно изобретению могут существовать в различных полиморфных формах и, кроме того, определенные модификации могут быть метастабильными. Все эти полиморфные формы соединений также охватываются настоящим изобретением.

Соединения согласно изобретению могут быть получены с помощью общих методов в соответствии со схемами 1 ниже. Во всех препаративных методах, все исходные вещества известны или легко могут быть получены из известных исходных веществ.

В другом аспекте задача настоящего изобретения неожиданно решается путем обеспечения способа получения соединений в соответствии с изобретением, который включает стадии:

а) взаимодействие азаиндола формулы V, где В¹⁰ и В¹¹ имеют значения, указанные в настоящей заявке, в щелочной среде с кетоном формулы VI, где В³, В⁴, В⁵, В⁶, В⁷ имеют значения, указанные в настоящей заявке, получая олефин формулы VII, где В³, В⁴, В⁵, В⁶, В⁷, В¹⁰, В¹¹ имеют значения, указанные в

- 8 020238 настоящей заявке,

б) циклопропанирование олефина формулы VII со стадии а), где К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К¹⁰, К¹¹ имеют значения, указанные в настоящей заявке, с последующим Вос снятием защиты, получая циклопропанпирролидино-азаиндол формулы VIII, где К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К¹⁰, К¹¹ имеют значения, указанные в настоящей заявке,

в) взаимодействие циклопропанпирролидино-азаиндола формулы VIII со стадии б), где К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К¹⁰, К¹¹ имеют значения, указанные в настоящей заявке, с активированной карбоновой кислотой формулы IX, где К¹, К², X и Υ имеют значения, указанные в настоящей заявке, получая соединение формулы XI, где К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К¹⁰, К¹¹, X и Υ имеют значения, указанные в настоящей заявке.

а) взаимодействие азаиндола формулы V, где К¹⁰ и К¹¹ имеют значения, указанные в настоящей заявке, в щелочной среде с кетоном формулы VI, где К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷ имеют значения, указанные в настоящей заявке, получая олефин формулы XII, где К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К¹⁰, К¹¹ имеют значения, указанные в настоящей заявке,

б) циклопропанирование олефина формулы XII со стадии а), где К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К¹⁰, К¹¹ имеют значения, указанные в настоящей заявке, с последующим Вос снятием защиты, получая циклопропанпирролидино-азаиндол формулы XIII, где К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К¹⁰, К¹¹ имеют значения, указанные в настоящей заявке,

в) взаимодействие циклопропанпирролидино-азаиндола формулы XIII со стадии б), где К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К¹⁰, К¹¹ имеют значения, указанные в настоящей заявке, с активированной карбоновой кислотой формулы IX, где К¹, К², X и Υ имеют значения, указанные в настоящей заявке, получая соединение формулы XIV, где К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К¹⁰, К¹¹, X и Υ имеют значения, указанные в настоящей заявке.

В предпочтительном варианте осуществления, обеспечиваются способы, раскрытые в настоящей заявке, которые дополнительно включают стадии:

г) превращение остатка X, Υ, К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰, К¹¹ и/или К¹², как определено в настоящей заявке, в другой остаток X, Υ, К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸ , К⁹, К¹⁰, К¹¹ и/или К¹², например, путем введения алкильной группы, и/или

д) выделение соединения, полученного на стадии в) и/или г), и/или его обработку с кислотой или основанием, получая его соответствующую соль.

Все неочищенные продукты подвергали стандартной хроматографии, используя смеси растворителей, содержащие метанол, этанол, изопропанол, н-гексан, циклогексан или петролейный эфир соответст венно.

Для дальнейшего подробного описания способов приготовления, также смотрите примеры и последующее общее описание предпочтительных условий.

Физиологически приемлемая соль соединения в соответствии с изобретением также может быть

- 9 020238 получена путем выделения и/или обработки соединения согласно изобретению, полученного путем описанной реакции, с кислотой или основанием.

Соединения в соответствии с изобретением, а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, описанных в примерах, или методов, известных рег ве, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НоиЬеп-Аеу1, Мебюбеп бег огдашвсйеп Сбеиие [Методы органической химии], Сеогд-ТЫете-Уег1ад, Штутгарт; Огдашс Кеаебоик, 1о11п Абеу & 8оик, 1пс., №\ν Уогк), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные рег ве, но о которых здесь подробно не упоминается.

При необходимости, исходные вещества для заявленного способа также могут образовываться ίη кйи таким образом, что они не выделяются из реакционной смеси, но затем они непосредственно преобразуются в соединения согласно изобретению. С другой стороны, возможно поэтапное осуществление этой реакции.

Предпочтительно, взаимодействие соединений осуществляют в присутствии подходящего растворителя, который предпочтительно является инертным в соответствующих условиях реакции. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир или этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА) или Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей или смеси с водой. Как правило, предпочтительными являются полярные растворители. Примерами подходящих полярных растворителей являются хлорированные углеводороды, спирты, гликолевые эфиры, нитрилы, амиды и сульфоксиды или их смеси. Более предпочтительными являются и амиды, в особенности диметилформамид (ДМФА).

Как указано выше, температура реакции находится в интервале от -100 до 300°С, в зависимости от стадии реакции и используемых условий.

Время реакций обычно находится в интервале от нескольких минут до нескольких дней, в зависимости от реакционной способности соответствующих соединений и соответствующих условий реакций. Подходящие продолжительности реакций легко можно определить с помощью методов, известных в данной области, например, мониторинга реакций. Исходя из температур реакций, описанных выше, подходящие продолжительности реакций, как правило, находятся в интервале от 10 мин до 48 ч.

Основание соединения в соответствии с изобретением может быть превращено с применением кислоты в связанную кислотно-аддитивную соль, например, путем реагирования эквивалентных количеств основания и кислоты предпочтительно в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим упариванием. Приемлемыми кислотами для этой реакции являются, в частности, такие, которые образуют физиологически приемлемые соли. Таким образом, представляется возможным использовать неорганические кислоты, например серную кислоту, сернистую кислоту, дитионовую кислоту, азотную кислоту, галогеноводородные кислоты, такие как соляная кислота или бромисто-водородная кислота, фосфорные кислоты, такие как, например, ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, кроме того, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одноосновные или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, октановая кислота, декановая кислота, гескадекановая кислота, октадекановая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, триметоксибензойная кислота, адамантанкарбоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, гликолевая кислота, эмбоновая кислота, хлорфеноксиуксусная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, пролин, глиоксиловая кислота, пальмитиновая кислота, парахлофеноксиизомасляная кислота, циклогексанкарбоновая кислота, глюкоза-1-фосфат, нафталинмоно- и -дисульфоновые кислоты, или лаурилсульфоновая кислота.

Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, могут применяться для выделения и/или очистки соединений согласно изобретению.

С другой стороны, соединения согласно изобретению могут быть превращены в соответствующие соли металла, в особенности соли щелочного металла или щелочно-земельного металла, или в соответствующие аммониевые соли, используя основания (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия). Подходящими солями, кроме того, являются замещенные аммониевые

- 10 020238 соли, например диметил-, диэтил- и диизопропиламмониевые соли, моноэтанол-, диэтанол- и диизопропаноламмониевые соли, циклогексил- и дициклогексиламмониевые соли, дибензилэтилендиаммониевые соли, а также, например, соли с аргинином или лизином.

Если это является желательным, то свободные основания соединений согласно изобретению могут высвобождаться из их солей путем обработки сильными основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия, до тех пор, пока других кислотных групп не остается в молекуле. В тех случаях, когда соединения согласно изобретению имеют свободные кислотные группы, соль можно образовывать также путем обработки основаниями. Подходящими основаниями являются гидроксиды щелочных металлов, гидроксиды щелочно-земельных металлов или органические основания в виде первичных, вторичных или третичных аминов.

После каждой стадии реакции, описанной в настоящем изобретении, необязательно можно осуществлять одну или несколько обычных обработок или выделений. Методики, которые являются подходящими для такой обработки, известны в данной области техники, например, описаны в стандартных работах, таких как НоиЬсп-\Усу1. Мсбюбсп бег огдашксйси СИсиис [Способы органической химии], СсогдТ1псшс-Усг1ад. Штутгарт). Примерами таких методик являются, но не ограничиваясь только ими, выпаривание растворителя, перегонка, кристаллизация, фракционированная кристаллизация, экстракция, промывание, методики расщепления, фильтрация, хроматография, ВЭЖХ и методики обезвоживания, в особенности высушивание в вакууме и/или при повышенных температурах.

Соединения согласно изобретению неожиданно характеризуются сильным и/или селективным ингибированием 11-β-Η8Ό-1 фермента.

Благодаря их неожиданно сильному и/или селективному ингибированию фермента, соединения согласно изобретению благоприятно могут вводиться в более низких дозах по сравнению с другими менее эффективными или селективными ингибиторами, известными из уровня техники, достигая при этом эквивалентных или даже лучших желательных биологических действий. Дополнительно, такое уменьшение дозы благоприятно может приводить к меньшим или даже к отсутствию медицинских побочных действий. Кроме того, высокая селективность ингибирования соединения согласно изобретению сама по себе может приводить к снижению нежелательных побочных действий, независимо от применяемой дозы.

Соединения согласно изобретению являются селективными ингибиторами 11-β-Η8Ό-1 фермента. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединений согласно настоящему для ингибирования редуктазной активности Π-β-гидроксистериод дегидрогеназы-1, которая отвечает за превращение кортизона в кортизол.

Соединения согласно изобретению, которые являются 11-β-Η8Ό-1 ингибиторами, в целом имеют константу ингибирования 1С50 меньше, чем приблизительно 500 нМ, и предпочтительно меньше чем приблизительно 100 нМ. В целом, 1С50 соотношение 11-β-Η8Ό-2 к 11-β-Η8Ό-1 для соединения в соответствии с изобретением составляет по меньшей мере около двух или больше и предпочтительно около десяти или больше. Еще более предпочтительными являются соединением с 1С50 соотношением для 11β-ΗδΌ-2 к 11-β-Η8Ό-1 около 20 или больше. Например, соединения согласно настоящему изобретению идеально проявляют константу ингибирования 1С50 по отношению к 11-β-Η8Ό-2 больше чем приблизительно 1000 нМ и предпочтительно больше чем 5000 нМ.

Настоящее изобретение включает применение ингибитора 11-β-Η8Ό-1 для лечения, контролирования, улучшения, предотвращения, задержки начала или уменьшения риска развития физиологических и/или патофизиологических состояний, описанных в данной заявке, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются чрезмерными или неконтролируемыми уровнями кортизола и/или другими кортикостероидами у пациента-млекопитающего, в особенности человека, путем введения эффективного количества соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Ингибирование 11-β-Η8Ό-1 фермента ограничивает превращение кортизона, который обычно является инертным, в кортизол, который может вызывать или способствовать симптомам этих описанных физиологических и патофизиологических состояниях, если он присутствует в чрезмерных количествах.

Задача изобретения неожиданно решается в другом аспекте путем обеспечения применения соединения в соответствии с изобретением в качестве 11-β-Η8Ό-1 ингибитора.

Термины подавление, ингибирование и/или замедление относится для целей настоящего изобретения к следующим понятиям: частичное или полное подавление, ингибирование и/или замедление. В этом случае, для квалифицированного специалиста в данной области техники известно, как измерить и определить такое подавление, ингибирование, и/или замедление с помощью общепринятых методов измерения и определения. Таким образом, частичное подавление, ингибирование и/или замедление, например, можно измерить в связи с полным подавлением, ингибированием и/или замедлением.

Задача изобретения неожиданно решается в другом аспекте путем обеспечения лекарственного средства, содержащего по меньшей мере одно соединение по изобретению.

Задача изобретения неожиданно решается в другом аспекте путем обеспечения лекарственного средства, содержащего по меньшей мере одно соединение по изобретению для применения для лечения

- 11 020238 и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются повышенными уровнями кортизола. Охватывается соответствующее применение для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики вышеуказанных состояний.

Задача изобретения неожиданно решается в другом аспекте путем обеспечения лекарственного средства, содержащего по меньшей мере одно соединение по изобретению для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, включающей метаболический синдром, диабет, в особенности инсулиннезависимый сахарный диабет, преддиабет, резистентность к инсулину, низкую переносимость глюкозы, гипергликемию, ожирение и нарушения, связанные с избыточным весом, нарушения обмена липидов, такие как дислипидемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, низкие уровни НОЬ или высокие уровни ЬОЬ, глаукому, остеопороз, опосредованные глюкокортикоидом действия на функцию нейронов, такие как нарушение познавательной функции, тревога или депрессия, нейродегенеративное заболевание, иммунные нарушения, такие как туберкулез, проказа или псориаз, гипертонию, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, сердечно-сосудистые заболевания, панкреатит, ретинопатию, невропатию и нефропатию. Охватывается соответствующее применение для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики вышеуказанных состояний.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в способе лечения состояния, выбранного из группы, включающей: гипергликемию, низкую переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, ожирение, нарушения обмена липидов, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни НОЬ, высокие уровни ЬПЬ, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, панкреатит, абдоминальное ожирение, нейродегенеративное заболевание, ретинопатию, нефропатию, невропатию, метаболический синдром, гипертонию и другие состояния и нарушения, компонентом которых является резистентность к инсулину, у пациента-млекопитающего, который нуждается в таком лечении, который включает введение пациенту по меньшей мере одного соединения согласно изобретению в количестве, которое эффективно для лечения указанного состояния.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в способе замедления начала состояния, выбранного из группы, включающей гипергликемию, низкую переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, ожирение, нарушения обмена липидов, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни НОЙ. высокие уровни ЬПЬ, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, панкреатит, абдоминальное ожирение, нейродегенеративное заболевание, ретинопатию, нефропатию, невропатию, метаболический синдром, гипертонию и другие состояния и нарушения, компонентом которых является резистентность к инсулину у пациента-млекопитающего, который нуждается в таком лечении, который включает введение пациенту по меньшей мере одного соединения согласно изобретению, в количестве, которое эффективно для замедления начала указанного состояния.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в способе уменьшения риска развития состояния, выбранного из группы, включающей гипергликемию, низкую переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, ожирение, нарушения обмена липидов, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни ΗΌΕ, высокие уровни ЬПЬ, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, панкреатит, абдоминальное ожирение, нейродегенеративное заболевание, ретинопатию, нефропатию, невропатию, метаболический синдром, гипертонию и другие состояния и нарушения, компонентом которых является резистентность к инсулину у пациента-млекопитающего, который нуждается в таком лечении, который включает введение пациенту по меньшей мере одного соединения согласно изобретению, в количестве, которое эффективно для уменьшения риска развития указанного состояния.

Соединения согласно изобретению могут применяться в комбинации с одним или несколькими другими веществами (компонентами, лекарственными средствами) для лечения, предотвращения, подавления или облегчения заболеваний или состояний, для которых являются полезными соединения согласно изобретению или другие вещества. Обычно комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем отдельное применение любого лекарственного средства, или комбинация является более безопасной или более эффективной, по сравнению с предполагаемой, исходя из аддитивных свойств отдельных лекарственных средств. Такое (ие) другое (ие) лекарственное (ые) средство (а) может (могут) вводиться путем и в количестве, обычно используемом одновременно или последовательно с соединением согласно изобретению. Если соединение согласно изобретению используют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средства, то предпочтительным является комбинированный продукт, содержащий такое (ие) другое (ие) лекарственное (ые) средство (а) и соединение согласно изобретению. Тем не менее, комбинированная терапия также включает терапии, при которых соединение согласно изобретению и одно или несколько других лекарственных средств вводятся по различным перекрывающимся схемам. Также если рассматривается вариант при использовании в комбинации с другими активными компонентами, то соединение согласно настоящему изобретению или другой активный компонент или оба могут эффективно использоваться в более низких дозах по сравнению с отдельным применением каждого средства. Следовательно, фармацевтические компози

- 12 020238 ции согласно настоящему изобретению включают композиции, содержащие один или несколько других активных компонентов, дополнительно к соединению согласно изобретению.

Примерами других активных веществ, которые могут вводиться в комбинации с соединением согласно изобретению и отдельно или в составе той же фармацевтической композиции, включают, но не ограничиваясь только ими: ингибиторы дипептидил пептидазы IV (ВР-ГУ); средства, повышающие чувствительность к инсулину, включая РРЛКу агонисты, такие как глитазоны (например, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, МСС-555, росиглитазон и другие) и другие РРАК лиганлы, включая РРАКа/γ двойственные агонисты, такие как ККР-297, и РРАКа агонисты, такие как гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат, и бигуаниды, такие как метформин и фенформин; инсулин или миметики инсулина; сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина, такие как толбутамид, глипизид, меглитинид и родственные вещества; ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза; антагонисты рецептора глюкагона, такие как соединения, раскрытые в \УО 98/04528, \νϋ 99/01423, \νϋ 00/39088 и \νϋ 00/69810; СЬР-1, СЬР-1 аналоги, и агонисты рецептора СЬР-1, такие как соединения, раскрытые в \νϋ 00/42026 и νϋ 00/59887; СР, миметики СР, такие как соединения, раскрытые в \νϋ 00/58360, и агонисты рецептора СР; РАСАР, РАСАР миметики, и агонисты РАСАР рецептора 3, такие как соединения, раскрытые в \νϋ 01/23420; средства, снижающие уровень холестерина, такие как ингибиторы НМС-СоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин, росувастатин, и другие статины), вещества, усиливающие секрецию желчных кислот (холестирамин, холестипол, и диалкиламиноалкильные производные перекрестно-сшитого декстрана), никотиниловый спирт, никотиновая кислота или ее соль, ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетимиб и бетацитостерол, ингибиторы ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы, такие как, например, авасимиб, и антиоксиданты, такие как пробукол; РРАК.5 агонисты, такие как соединения, раскрытые в \νϋ 97/28149; соединения для лечения ожирения, такие как фенфлурамин, декстенфлурамин, фентермин, сибутрамин, орлистат, антагонисты нейтропептида Υ1 или Υ5, обратные агонисты и антагонисты рецептора СВ 1, агонисты адренергического рецептора, агонисты рецептора меланокортина, в особенности агонисты рецептора меланокортина-4, антагонисты грелина, и антагонисты рецептора меланиноконцентрирующего гормона (МСН); ингибиторы переноса желчных кислот в подвздошной кишке; средства, предназначенные при применения при воспалительных состояниях, отличающиеся от глюкокортикоидов, такие как аспирин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, азилфидин, и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2; ингибиторы белковой тирозин-фосфатазы 1В (РТР-1В); гипотензивные средства, включая средства, действующие на системы ангиотензина или ренина, такие как ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина II или ингибиторы ренина, такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, тазосартан, телнисартан, и валсартан; и ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР). Вышеописанные комбинации включают соединение структурной формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, с одним или несколькими другими активными соединениями. Неограничивающими примерами являются комбинации соединений структурной формулы I с двумя или более активными соединениями, выбранными из бигуанидов, сульфонилмочевин, ингибиторов НМС- СоА редуктазы, РРАК агонистов, РТР-1В ингибиторов, ЭР-^ ингибиторов, и соединений для лечения ожирения.

Соединения, направленные против ожирения, которые могут сочетаться с соединениями согласно изобретению, включают фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин, сибутрамин, орлистат, антагонисты нейропептида Υ1 или Υ5, антагонисты рецептора каннабиноида СВ 1 или обратные агонисты, агонисты рецептора меланокортина, в частности агонисты рецептора меланокортина-4, антагонисты грелина, и антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона (МСН). Для обзора соединений, направленных против ожирения, которые могут сочетаться с соединениями структурной формулы I, см. 8. Сйак1 и др., Кесеи! абуаисек ίη Геебтд кирртекктд адеШк: ροϊοηΐίαΐ Шегареийс кйа1еду Гог Ре 1гсатсп1 оГ оЬекйу, Ехрей ϋρίη. ТПег. Ра1еи1к, 11: 1677-1692 (2001) и Ό. 8раиктаск и К. Ьее, Ететдшд ап11оЬс811у бгидк, Ехрей ϋρίη. Ететдтд Ьгидк, 8: 217- 237 (2003).

Антагонисты нейропептида Υ5, которые могут сочетаться с соединениями согласно изобретению, включают те, что раскрыты в И8 6335345 и \νϋ 01/14376; и специфические соединения, идентифицированные как С№59884А; С№569180А; ΕΥ366377 и СОР-71683А.

Антагонисты рецептора каннабиноида СВ 1, которые могут сочетаться с соединениями формулы I, включают те, что раскрыты в \νϋ 03/007887; И8 5624941, такие как римонабант; \νϋ 02/076949, такие как 81.Υ-3 19; И8 6028084; νϋ 98/41519; νϋ 00/10968; νϋ 99/02499; И8 5532237 и И8 5292736.

Агонисты рецептора меланокортина, которые могут сочетаться с соединениями согласно изобретению, включают те, что раскрыты в \νϋ 03/009847; \νϋ 02/068388; \νϋ 99/64002; \νϋ 00/74679; \νϋ 01/70708 и \νϋ 01/70337, а также те, что раскрыты в ΕΌ. 8реаке и др., Кесеи! абуаисек ίη 1йе Йеуе1ортеп1 оГ те1аиосой1и-4 гесер1ог адошк!к, Ехрей Орш. Тйет. Ра1еи1к, 12: 1631-1638(2002).

Соединения согласно изобретению могут использоваться в способе лечения состояния, выбранного из группы, включающей гипергликемию, низкую переносимость глюкозы, резистентность к инсулину,

- 13 020238 ожирение, нарушения обмена липидов, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни НИБ, высокие уровни БИБ, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, панкреатит, абдоминальное ожирение, нейродегенеративное заболевание, ретинопатию, нефропатию, невропатию, метаболический синдром, гипертонию и другие состояния и нарушения, компонентом которых является резистентность к инсулину, у пациента - млекопитающего, который нуждается в таком лечении, который включает введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей: ингибиторы дипептидил пептидазы -IV (ИР-Ρν); средства, повышающие чувствительность к инсулину выбранные из группы, включающей РРАКу агонисты, РРАКа агонисты, РРАКа/γ двойственные агонисты, и бигуаниды; инсулин и миметики инсулина; сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина; ингибиторы α-глюкозидазы; антагонисты рецептора глюкагона; СБР-1, СБР-1 аналоги, и агонисты СБР-1 рецептора; СШСШ миметики, и агонисты СШ рецептора; РАСАР, РАСАР миметики, и агонисты РАСАР рецептора 3; средства, снижающие уровни холестерина, выбранные из группы, включающей ингибиторы НМС-СоА редуктазы, секвестранты, никотиниловый спирт, никотиновая кислота и ее соли, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы, и антиоксиданты; РРАК5 агонисты; соединения для лечения ожирения; ингибиторы переноса желчных кислот в подвздошной кишке; противовоспалительные средства, исключая глюкокортикоиды; ингибиторы белковой тирозин-фосфатазы 1В (РТР-1В); и гипотензивные средства, включая средства, действующие на системы ангиотензина или ренина, такие как ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина II или ингибиторы ренина, такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан,тазосартан, телмисартан, и валсартан; указанные соединения вводятся пациенту в количестве, которое эффективно для лечения указанного состояния. Ингибиторы дипептидил пептидазы-Ш можно комбинировать с соединениями структурной формулы I, включая соединения, раскрытые в АО 03/004498, АО 03/004496; ЕР 1258476; АО 02/083128; АО 02/062764; АО 03/00025; АО 03/002530; АО 03/002531; АО 03/002553; АО 03/002593; АО 03/000180; и АО 03/000181. Специфическим соединением, ингибирующим ИР-Ш, является изолейцин тиазолидид; КУ^ГР-ИРР728; Р32/98; и БАР 237.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в способе лечения состояния, выбранного из группы, включающей гиперхолестеринемию, атеросклероз, низкие уровни НИБ, высокие уровни БИБ, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, и дислипидемию, у пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению и ингибитора НМС-СоА редуктазы.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в способе лечения состояния, выбранного из группы, включающей гиперхолестеринемию, атеросклероз, низкие уровни НИБ, высокие уровни БИБ, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и дислипидемию, у пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в способе лечения состояния, выбранного из группы, включающей гиперхолестеринемию, атеросклероз, низкие уровни НАБ, высокие уровни БИБ, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и дислипидемию, у пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин и росувастатин.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в способе уменьшения риска развития состояния, выбранного из группы, включающей гиперхолестеринемию, атеросклероз, низкие уровни НИБ, высокие уровни БИБ, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и дислипидемию, и последствий таких состояний, который включает введение пациенту-млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению и ингибитора НМС-СоА редуктазы.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в способе замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению и ингибитора НМС-СоА редуктазы.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в способе замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в способе замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин, выбранный из группы, включающей: ловастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин и росувастатин.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в способе замедления появления или

- 14 020238 уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где статин представляет собой симвастатин.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в способе замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин и дополнительно включает введение ингибитора абсорбции холестерина.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в способе замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин и ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.

Соединения согласно изобретению могут применятся в лекарственном средстве в соответствии вышеприведенными аспектами и вариантами осуществления, где такое лекарственное средство содержит по меньшей мере одно дополнительное фармакологически активное вещество (лекарственное средство, компонент).

В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно фармакологически активное вещество представляет собой вещество, описанное в настоящей заявке.

Соединения согласно изобретению могут применятся в лекарственном средстве в соответствии с вышеприведенными аспектами и вариантами осуществления, где лекарственное средство применяется перед, и/или в течение, и/или после лечения с по меньшей мере одним дополнительным фармакологически активным веществом.

В другом аспекте изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно изобретению.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей физиологически приемлемые наполнители, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители и/или дополнительное фармацевтически активное вещество, отличающееся от соединения согласно изобретению.

В другом аспекте изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, соединение, выбранное из группы, включающей: ΌΡ-ΐν ингибиторы; средства, повышающие чувствительность к инсулину I, выбранные из группы, включающей ΡΡΆΚα агонисты; ΡΡΆΚγ агонисты, ΡΡΛΚα/γ двойственные агонисты и бигуаниды; инсулин и миметики инсулина; сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина; ингибиторы осглюкозидазы; антагонисты рецептора глюкагона; ΟΕΡ-1, ΟΕΡ-1 аналоги, и агонисты ΟΕΡ-1 рецептора; СР, СР миметики и агонисты СР рецептора; РАСАР, РАСАР миметики и агонисты РАСАР рецептора 3; средства, снижающие уровень холестерина, выбранные из группы, включающей ингибиторы НМССоА редуктазы, секвестранты, (никотиниловый спирт, никотиновая кислота или ее соль, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы, и антиоксиданты; ΡΡΑΚ.5 агонисты; соединения для лечения ожирения; ингибиторы переноса желчных кислот в подвздошной кишке; противовоспалительные средства, отличающиеся от глюкокортикоидов; ингибиторы белковой тирозин-фосфатазы 1В (РТР-1В) ингибиторы; и гипотензивные средства, включая средства, которые действуют на системы ангиотензина или ренина, такие как ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина II или ингибиторы ренина, такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, тазосартан, телмисартан, и валсартан; ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР); и фармацевтически приемлемый носитель.

Способ приготовления указанных фармацевтических композиций характеризуется тем, что одно или несколько соединений в соответствии с изобретением и одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей твердые, жидкие или полужидкие наполнители, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители и фармацевтически активные средства, отличающиеся от соединений в соответствии с изобретением, превращают в подходящую дозированную форму.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в наборе, содержащем терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно изобретению и/или по меньшей мере одной фармацевтической композиции, как описано в настоящей заявке, и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного фармакологически активного вещества, отличающегося от соединения согласно изобретению.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться с помощью любых средств, предназначенных для этой цели. Например, введение может быть пероральным, парентеральным, местным, энтеральным, внутривенным, внутримышечным, ингаляционным, назальным, внутрисуставным, интраспинальным, транстрахеальным, трансглазным, подкожным, внутрибрюшинным, черескожным или буккальным. Альтернативно или одновременно, введение можно осуществлять перо

- 15 020238 ральным путем. Вводимая доза будет зависеть от возраста, состояния здоровья, и веса реципиента, вида одновременного лечения, если его используют, частоты лечения, и природы желательного эффекта. Предпочтительным является парентеральное введение. Особенно предпочтительным является пероральное введение.

Подходящие дозированные формы включают, но не ограничиваясь только ими, капсулы, таблетки, пеллеты, драже, полутвердые формы, порошки, гранулы, суппозитории, мази, кремы, лосьоны, средства для ингаляции, инъекции, припарки, гели, ленты, глазные капли, раствор, сиропы, аэрозоли, суспензию, эмульсию, которые могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области, например, как описано в дальнейшем.

Таблетки: смешивание активного компонента или активных компонентов и вспомогательных веществ, прессование указанной смеси в таблетку (прямое прессование), необязательно грануляцию части смеси перед прессованием.

Капсулы: смешивание активного компонента или активных компонентов и вспомогательных веществ до получения сыпучего порошка, необязательно грануляцию порошка, наполнение порошком/гранулятом открытых капсул, запечатывание капсул.

Полутвердые формы (мази, гели, пасты): растворение/диспергирование активного компонента или активных компонентов в водном или жирном носителе, последующее смешивание водной/жирной фазы с дополняющей жирной соотв. водной фазой, гомогенизацию (только для паст).

Суппозитории (ректальные и вагинальные): растворение/диспергирование активного компонента или активных компонентов в веществе-носителе, которое расплавляется при нагревании (веществомносителем для ректального введения обычно является воск, веществом-носителем для вагинального введения обычно является нагретый раствор загустителя), разливание указанной смеси в формы для суппозитория, отжиг и изъятие суппозиториев из форм.

Аэрозоли: растворение/диспергирование активного компонента или активных компонентов в пропелленте, разливание в бутылки указанной смеси на распылителе.

Как правило, нехимические способы приготовления фармацевтических композиций и/или лекарственных средств, включающих стадии обработки при помощи подходящих механических устройств, известны в данной области техники, при осуществлении которых одно или несколько соединений в соответствии с изобретением переносят в дозированную форму, подходящую для введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Как правило, перенос одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением в такую дозированную форму включает добавление одного или нескольких соединений, выбранных из группы, включающей носители, наполнители, вспомогательные вещества и фармацевтически активные компоненты, отличающиеся от соединений в соответствии с изобретением. Подходящие стадии обработки включают, но не ограничиваясь только ими, сочетание, измельчение, смешивание, грануляцию, растворение, диспергирование, гомогенизацию, формировку и/или прессование соответствующих активных и неактивных компонентов. Механические средства для осуществления указанных стадий обработки известны в данной области, например, из иИшаии'к Еисус1ореб1а о£ Ιηάιϊδίπαΐ СйешШту, 5-е издание. В этом отношении активные компоненты предпочтительно представляют собой по крайней мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением и одно или несколько дополнительных соединений, отличающихся от соединений в соответствии с изобретением, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами, предпочтительно те фармацевтически активные средства, отличающиеся от соединений в соответствии с настоящим изобретении, которые в нем перечислены.

Особенно предпочтительными для перорального введения являются таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, подходящими для ректального введения являются суппозитории, подходящими для парентерального введения являются растворы, предпочтительно на масляной основе или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, и подходящими для местного введения являются мази, кремы или порошки. Соединения согласно изобретению также могут быть лиофилизированы и полученные лиофилизаты могут использоваться, например, для приготовления инъекционных препаратов. Указанные препараты могут стерилизоваться и/или включать вспомогательные вещества, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие вещества, эмульсификаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красители и ароматизаторы и/или один или несколько других активных компонентов, например один или несколько витаминов.

Подходящими наполнителями являются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (например, перорального), парентерального или местного введения и не взаимодействуют с соединениями согласно изобретению, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицерилтриацетат, желатин, углеводороды, такие как лактоза, сахароза, маннит, сорбит или крахмал (кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал), препараты целлюлозы и/или фосфатов кальция, например, трикальцийфосфат или кальцийгидрофосфат, стеарат магния, тальк, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и/или вазелин.

Если это является желательным, то можно добавлять дезинтеграторы, такие как вышеупомянутые

- 16 020238 крахмалы, а также карбоксиметил-крахмал, перекрестно-сшитый поливинилпирролидон, агар, или альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия. Вспомогательные вещества включают, без ограничений, средства, регулирующие текучесть, и скользящие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже можно покрывать подходящими оболочками, которые, если это является желательным, устойчивы к действию желудочного сока. С этой целью можно применяться концентрированные растворы сахаридов, которые необязательно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения оболочек, устойчивых к действию желудочного сока или для обеспечения дозированной формы, обеспечивающей благоприятное пролонгированное действие, таблетка, драже или пилюля может содержать внутренний дозированный и наружный дозированный компонент, при этом последний находится в виде оболочки вокруг шаблона. Два компонента могут быть отделены кишечным слоем, который служит для противодействия разложению в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку и замедленно высвобождаться. Для таких кишечных слоев и покрытий можно использовать различные вещества, такие как многие полимерные кислоты и смеси полимерных кислоты с такими веществами, как шеллак, ацетиловый спирт, растворы подходящих препаратов целлюлозы, такие как фталат ацетил-целлюлозы, ацетат целлюлозы или фталат гидроксипропиметил-целлюлозы. К покрытиям таблеток и драже можно добавлять красящие вещества или пигменты, например, для идентификации или для характеристики комбинации доз активных соединений.

Подходящими носителями являются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (например, перорального) или парентерального введения или местного введения и не взаимодействуют с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводороды, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелин. В частности, для энтерального введения используют таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, суспензии, капли или суппозитории, для парентерального введения используют растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, кроме того, суспензии, эмульсии или импланты, и для местного введения используют мази, кремы или порошки. Соединения согласно изобретению также могут быть лиофилизированы и полученные лиофилизаты могут использоваться, например, для приготовления инъекционных препаратов.

Указанные препараты можно стерилизовать и/или они могут содержать наполнители, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие вещества, эмульсификаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красители, вкусовые вещества и/или ароматизаторы. Если это является желательным, то они также могут содержать дополнительные активные соединения, например, один или несколько витаминов.

Другими фармацевтическими препаратами, которые можно использовать перорально, являются капсулы с плотной посадкой, сделанные из желатина, а также мягкие, запечатанные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Капсулы с плотной посадкой могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, или жидкий парафин. Дополнительно можно добавлять стабилизаторы.

Жидкие формы, в виде которых могут находиться новые композиции согласно настоящему изобретению, для перорального введения включают водные растворы, подходяще ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии, и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и сходные фармацевтические носители. Подходящими диспергирующими или суспендирующими средствами для водных суспензий являются синтетические и натуральные смолы, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинил-пирролидон или желатин.

Подходящими препаратами для парентерального введения являются водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например водорастворимых солей и щелочных растворов. Дополнительно, можно вводить суспензии активных соединений в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящими липофильными растворителями или носителями являются жирные масла, например кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, например этилолеат или триглицериды или полиэтиленглюколь-400 (соединения растворимы в ПЭГ-400).

Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии, включая, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит, и/или декстран, необязательно, суспензия также может содержать стабилизаторы.

Для введения в виде аэрозоля для ингаляции является возможным использовать аэрозоли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в газе-вытеснителе или в смеси газоввытеснителей (например, СО₂ или хлорфторуглеродах). При этом активный компонент благоприятно

- 17 020238 использовать в микронизированной форме, в таком случае могут присутствовать также один или несколько дополнительных физиологически приемлемых растворителей, например этанол. Растворы для ингаляции могут вводиться при помощи обычных ингаляторов.

Подходящие фармацевтические препараты, которые можно использовать ректально, например суппозитории, состоящие из комбинации одного или нескольких активных соединений с основой для суппозиториев. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, естественные или синтетические триглицериды или предельные углеводороды. Дополнительно, также представляется возможным использовать желатиновые ректальные капсулы, состоящие из комбинации активных соединений с основанием. Возможными веществами для оснований являются, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или предельные углеводороды.

Для применения в медицине соединения согласно настоящему изобретению переводят в форму фармацевтически приемлемых солей. Также для приготовления соединений в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемых солей могут быть полезными другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают соли присоединения кислоты, которые могут образовываться, например, путем смешивания раствора соединения в соответствии с изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, карбоновая кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения по изобретению несут кислотную часть, то их фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли образованные с подходящими органическими основаниями, например, четвертичные аммониевые соли.

Фармацевтические препараты могут применяться в качестве лекарственных средств при лечении людей или в ветеринарии. Как используется в настоящем изобретении, термин эффективное количество обозначает то количество лекарства или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системы, животного или человека, которую пытаются достичь, например, исследователь или лечащий врач. Кроме того, термин фармацевтически эффективное количество обозначает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим пациентом, которому не вводили такого количества, приводит к улучшению лечения, восстановлению, профилактике или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, расстройства или побочного действия, или уменьшению степени распространения заболевания или расстройства. Термин также включает количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции. Указанное терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением известно для специалиста в данной области или легко может быть определено при помощи обычных способов, известных в данной области.

Вещества в соответствии с изобретением и дополнительные активные вещества обычно вводят аналогично коммерчески доступным препаратам. Обычно подходящие дозы, которые являются терапевтически эффективными, находятся в интервале от 0,0005 до 1000 мг, предпочтительно от 0,005 до 500 мг и в особенности от 0,5 до 100 мг на дозированную единицу. Суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,001 до 10 мг/кг веса тела.

Специалист в данной области легко может оценить, что уровни дозы могут существенным образом зависеть от конкретного соединения, тяжести симптомов и чувствительности пациента к побочным действиям. Некоторые индивидуальные соединения являются более эффективными по сравнению с другими. Предпочтительную дозу данного соединения легко может определить специалист в данной области при помощи различных способов. Предпочтительным способом является определение физиологической эффективности данного соединения.

Для целей настоящего изобретения охватываются все виды млекопитающих. В предпочтительном варианте осуществления таких млекопитающих выбирают из группы, включающей приматы, человек, грызуны, лошадиные, коровьи, собачие, кошачьи, домашние животные, крупный рогатый скот, домашний скот, домашние животные, корова, овца, свинья, коза, лошадь, пони, осел, лошак, мул, заяц, кролик, кот, собака, морская свинка, хомяк, крыса, мышь. Более предпочтительно, такими млекопитающими являются люди. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболеваний человека.

Тем не менее, конкретная доза для каждого пациента зависит от многих факторов, например от эффективности конкретных применяемых соединений, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени и способа введения, от скорости выделения, вида введения и лекарственной формы, применяемой для введения, сочетания лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, которое поддается лечению. Конкретная терапевтически эффективная доза для каждого пациента легко может быть определена при помощи общепринятых экспериментов, например врачом или специалистом, который консультирует или курирует терапевтическое лечение.

При многочисленных расстройствах чувствительность определенной клетки к лечению с помощью заявляемых соединений может быть определена при анализе ίη νίίΓΟ. В общем случае культуру клеток

- 18 020238 соединяют с заявляемым соединением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным агентам проявить релевантную реакцию, обычно в интервале времени приблизительно от одного часа до одной недели. Для анализа т νίΐΐΌ можно использовать культивируемые клетки из образца биопсии.

Даже без более подробного описания предполагается, что средний специалист в данной области техники может использовать вышеприведенное описание в самом широком объеме. Следовательно, представленные предпочтительные варианты осуществления следует рассматривать только как описательное раскрытие, которое никоим образом не ограничивает изобретение.

При указании выше и ниже вся температура приведена в °С. В последующих примерах, обычная обработка обозначает, что при необходимости, растворитель удаляют, воду добавляют при необходимости, значение рН устанавливают, при необходимости, в интервале от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу промывают насыщенным раствором NаΗСΟз, если является желательным- водой и насыщенным раствором №С1, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают и продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, препаративной ВЭЖХ и/или кристаллизации. Очищенные соединения, если это является желательным, лиофилизируют.

Масс-спектрометрия (МС): Е81 (ионизация электронным ударом) (М+Н)⁺.

Перечень аббревиатур и сокращений

АсОН - уксусная кислота, безв. - безводный, атм. - атмосфера(ы), ВОС - трет-бутоксикарбонил, С1)1

- 1,1'-карбонилдиимидазол, конц. - концентрированный, д. - день (дни), разл. - разложение, ЭМАС - ΝΝдиметилацетамид, ЭМРЕ - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидон, ДМФА - ΝΝдиметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ЭРРА - дифенилфосфорил азид, ЕЭС1 - 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, ЕЮАс - этилацетат, ЕЮЛ - этанол (100%), ЕЕО - простой диэтиловый эфир, ЕΐзN - триэтиламин, ч - час (часы), МеОН - метанол, пет. эфир - простой нетролейный эфир (диапазон кипения 30-60°С), темп. - температура, ТГФ - тетрагидрофуран, ТФУ - трифторАсОН, ТР

- трифторметансульфонил.

Содержание все процитированных ссылок таким образом полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки. Изобретение поясняется более подробно с помощью последующих примеров, однако никоим образом ими не ограничивается.

Примеры

Пример 1. Синтез соединений согласно изобретению.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в соответствии с методиками следующей схемы 1 и нижеприведенных иллюстративных примеров. Во всех препаративных методах все исходные вещества известны или легко могут быть получены из известных исходных веществ.

Соединение 1. 1-3-(3-{[1-(4-Фторфенил)циклопропил]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин.

Стадия 1. Конденсация.

трет-Бутил 3-(1Η-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат.

К раствору 7-азаиндола (2,6 г, 22,0 ммоль) в МеОН (120 мл) и воде (60 мл) добавляли ΚΟΗ (12,35 г) и смесь нагревали до 75°С. По каплям добавляли №Вос-пиперидин-3-он (20,4 г, 110 ммоль) в метаноле и после завершения добавления смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали в воде и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрирова

- 19 020238 ли насухо. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН), получая трет-бутил 3-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат (1 г) и трет-бутил 4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат (1 г).

трет-Бутил 3 -(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1 -карбоксилат. т/ζ = 286 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (300 МГц, б₆-ДМСО): 11,85 (в, 1Н), 8,3 (т, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 6,25 (т, 1Н), 4,5 (в, 2Н), 4,25 (в, 2Н), 1,5-1,3 (т, 9Н).

трет-Бутил 4-(1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат. т/ζ = 286 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Циклопропанирование.

трет-Бутил 1-(1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил) -3 -азабицикло[3.1.0] гексан-3 -карбоксилат.

К раствору трет-бутил 3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (700 мг, 2,5 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли по каплям при 0°С в атмосфере азота диэтилцинк (6,13 мл 1М раствора в гексане, 6,1 ммоль) и дийодметан (0,79 мл, 9,8 ммоль). Смесь нагревали до КТ и перемешивали при КТ в течение ночи. После этого смесь охлаждали на ледяной бане и закаливали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок в диизопропиловом эфире и полученный осадок фильтровали и затем очищали путем колоночной хроматографии (ДХМ/ МеОН 95:5), получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества (100 мг).

т/ζ = 300 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (300 МГц, б₆-ДМСО): 11,4 (в, 1Н), 8,4 (т, 1Н), 7,9 (т, 1Н), 7,7 (б, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 3,8 (т, 1Н), 3,55 (т, 2Н), 3,4 (т, 1Н), 1,8 (т, 1Н), 1,3-1,5 (т, 9Н), 1,3-1,1 (т, 2Н).

Стадия 3. Снятие защиты.

3-(3-Аза6ицикло[3.1.0]гекс-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин гидрохлорид.

К трет-бутил 1-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилату (100 мг, 0,3 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 1 мл 4М раствора НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч и концентрировали насухо, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (60 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 4. Ацилирование.

3-(3-{[1 -(4-Фторфенил)циклопропил] карбонил} -3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1 -ил)-1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин

3-(3-Азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин гидрохлорид (60 мг, 0,3 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл) и нескольких каплях ДМФА и охлаждали до 0°С. Затем добавляли НОВ! (38 мг, 0,33 ммоль), ЕЭС! (54 мг, 0,33 ммоль), после этого добавляли триэтиламин (106 мкл) и 1-(4фторфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (46 мг, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали путем колоночной хроматографии (ДХМ/ МеОН 97:3), получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества (44 мг).

т/ζ = 362 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (300 МГц, бб-ДМСО): 9,8 (в, 1Н), 8,2 (т, 1Н), 7,8 (бб, 1Н), 7,3-6,9 (т, 6Н), 4,2 (бб, 1Н), 3,8 (бб, 1Н), 3,6 (т, 1Н), 3,4 (т, 1Н), 1,7 (т, 1Н), 1,5-1,1 (т, 6Н).

Следующие соединения получали аналогично описанному для соединения 1.

Соединение 2. 3-(2-{[1-(4-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}-2-азабицикло[3.1.0]гекс-5-ил)-1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин

т/ζ = 378 [М+Н]⁺.

Соединение 3. (2,2-Диметил-1-п-толилциклопропил)-[5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил]метанон

т/ζ = 386 [М+Н]⁺.

Соединение 4. 3-(2-{[1-(4-Фторфенил)циклопропил]карбонил}-2-азабицикло[3.1.0]гекс-5-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин

- 20 020238

т/ζ = 362 [М+Н]⁺.

Пример 2. Исследование ингибирование фермента 11-β-Η8Ό-1.

Рекомбинатный фермент 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназа 1 типа (11-β-Η8Ό-1) человека экспрессировали в Е. сой. Микросомные фракции печени крыс и мышей получали от ТЕВИ.

Исследование 11-β-Η8Ό-1 фермента осуществляли в микротитровальных планшетах на 96 лунок в общем объеме 100 мкл, содержащем 30 мМ Нерек буфера, рН 7,4 с 1 мМ ЕИТА, субстратную смесь кортизон/ЫАОРН (200 нМ/200 мкМ), С-6-Р (1 мМ) и ингибиторы в серийных разведениях. Реакции инициировали путем добавления 10 мкл 11-в-Н8И-1 (3 мкг) из Е. со11, в виде микросомной фракции из печени крыс или мышей (2,5 мкг). После смешивания планшеты встряхивали в течение 150 мин при 37°С. Реакции останавливали с помощью 10 мкл стоп-раствора с 18бета глициргетиновой кислотой. Определение уровней кортизола в препаратах 11-в-Н8Э-1 осуществляли с помощью НТЯЕ (НТЯЕ анализ кортизола от С1к Ь1о т!егпайопа1).

Активность выражали в виде % контроля или концентрации, которая ингибирует активность фермента на 50% (1С50) (табл. 1).

Таблица 1

Соединение	Ингибирование 11-β-Η5ϋ-1 человека 1С50 (мкМ)	Ингибирование 11-β-Η5ϋ-1 мыши 1С50 (мкМ)	Ингибирование 11-β-Η5ϋ-1 крысы 1С50 (мкМ)
1	0,026	0,67	0,93
2	0,022	1,54	1,29
4	0,046	0,78	0,49

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Сопряженное пирролидино-циклопропановое производное формулы (III) или формулы (IV) где К¹, Я² совместно с А к которому они присоединены, образуют С₃-С₄-циклоалкильное кольцо, которое необязательно может быть замещено одним или несколькими заместителями Ζ;

Я³, Я⁴ каждый представляет собой Н;

Я⁵, Я⁶ каждый представляет собой Н;

Я⁷ представляет собой Н;

представляет собой (С)_п;

X отсутствует;

Ζ представляет гидрокси, -8Н, галоген, циано, карбокси, карбоксиметил, карбоксиэтил, гало-С1-С₈алкил, С1-С₈-алкил, С₃-С₈-циклоалкил, гало-С1-С₈-алкокси, С1-С₈-алкокси, ЫЯ⁸Я⁹, азидо, нитро, гуанидино, амидино, фосфоно, оксо, С1-С₈-алкилтио, С1-С₈-алкилсульфонил, 8Е₅;

Я⁸, Я⁹ независимо друг от друга представляют собой Н, С1-С₄-алкил или С₄-С₇-циклоалкил;

Я¹⁰ представляет собой Н;

Я¹¹ представляет собой Н;

Я¹² представляет собой Н;

п представляет собой 1;

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

2. Сопряженное пирролидино-циклопропановое производное по п.1, выбранное из группы, включающей:

а) 3-(3-{[1-(4-фторфенил)циклопропил]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин;

- 21 020238

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех со отношениях.

3. Способ получения сопряженного пирролидино-циклопропанового производного по любому из пп.1 или 2, который включает стадии:

а) взаимодействие азаиндола формулы V, где Я¹⁰ и Я¹¹ имеют значения, указанные в любом из пп.1 или 2, в щелочной среде с кетоном формулы VI, где Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷ имеют значения, указанные в любом из пп.1 или 2, получая олефин формулы VII, где Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷, Я¹⁰, Я¹¹ имеют значения, указанные в любом из пп. 1 или 2,

б) циклопропанирование олефина формулы VII со стадии а), где Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷, Я¹⁰, Я¹¹ имеют значения, указанные в любом из пп. 1 или 2, с последующим снятием Вос защиты, получая циклопропанпирролидино-азаиндол формулы VIII, где Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷, Я¹⁰, Я¹¹ имеют значения, указанные в любом из пп.1 или 2,

в) взаимодействие циклопропанпирролидино-азаиндола формулы VIII со стадии б), где Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷, Я¹⁰, Я¹¹ имеют значения, указанные в любом из пп.1 или 2, с активированной карбоновой кислотой формулы IX, где Я¹, Я², X и Υ имеют значения, указанные в любом из пп.1 или 2, получая соединение формулы XI, где Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷, Я¹⁰, Я¹¹, X и Υ имеют значения, указанные в любом из пп. 1 или 2,

4. Способ получения сопряженного пирролидино-циклопропанового производного по любому из пп.1 или 2, который включает стадии:

а) взаимодействие азаиндола формулы V, где Я¹⁰ и Я¹¹ имеют значения, указанные в любом из пп.1 или 2, в щелочной среде с кетоном формулы VI, где Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷ имеют значения, указанные в любом из пп.1 или 2, получая олефин формулы XII, где Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷, Я¹⁰, Я¹¹ имеют значения, указанные в любом из пп. 1 или 2,

б) циклопропанирование олефина формулы XII со стадии а), где Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷, Я¹⁰, Я¹¹ имеют значения, указанные в любом из пп. 1 или 2, с последующим снятием Вос защиты, получая циклопропанпирролидино-азаиндол формулы XIII, где Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷, Я¹⁰, Я¹¹ имеют значения, указанные в любом из пп.1 или 2,

в) взаимодействие циклопропанпирролидино-азаиндола формулы XIII со стадии б), где Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷, Я¹⁰, Я¹¹ имеют значения, указанные в любом из пп.1 или 2, с активированной карбоновой кислотой формулы IX, где Я¹, Я², X и Υ имеют значения, указанные в любом из пп.1 или 2, получая соединение формулы XIV, где Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷, Я¹⁰, Я¹¹, X и Υ имеют значения, указанные в любом из пп. 1 или 2,

5. Способ по любому из пп.3 или 4, который дополнительно включает стадии:

- 22 020238

г) превращение группы В⁸ и/или В⁹, каждая из которых представляет собой Н, в другую группу В⁸и/или В⁹ путем введения С1 -С₄-алкильной группы и/или

д) выделение соединения, полученного на стадии в) и/или г), и/или его обработку с кислотой или основанием, получая его соответствующую фармацевтически приемлемую соль.

6. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11-бетагидроксистероид дегидрогеназы 1 типа (11-β-Η8Ό-1), содержащее по меньшей мере одно сопряженное пирролидино-циклопропановое производное по любому из пп.1 или 2.

7. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11-бетагидроксистероид дегидрогеназы 1 типа (11-β-Η8Ό-1), содержащее по меньшей мере одно сопряженное пирролидино-циклопропановое производное по любому из пп.1 или 2, для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются высокими уровнями кортизола.

8. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11-бетагидроксистероид дегидрогеназы 1 типа (11-β-Η8Ό-1), содержащее по меньшей мере одно сопряженное пирролидино-циклопропановое производное по любому из пп.1 или 2, для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, включающей метаболический синдром, диабет, инсулиннезависимый сахарный диабет, преддиабет, резистентность к инсулину, низкую переносимость глюкозы, гипергликемию, ожирение и нарушения, связанные с избыточным весом, нарушения обмена липидов, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни ΗΌΕ или высокие уровни ЬВЬ, глаукому, остеопороз, опосредованные глюкокортикоидом действия на функцию нейронов, нарушение познавательной функции, тревогу или депрессию, нейродегенеративное заболевание, иммунные нарушения, туберкулез, проказу или псориаз, гипертонию, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, сердечно-сосудистые заболевания, панкреатит, ретинопатию, невропатию и нефропатию.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении 11-бетагидроксистероид дегидрогеназы 1 типа (11-β-Η8Ό-1), которая содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного сопряженного пирролидино-циклопропанового производного по любому из пп.1 или 2.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, которая дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей физиологически приемлемые наполнители, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2