EA017923B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АДАМАНТИЛМОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ 11β-HSD1 - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АДАМАНТИЛМОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ 11β-HSD1 Download PDF

Info

Publication number
EA017923B1
EA017923B1 EA200801426A EA200801426A EA017923B1 EA 017923 B1 EA017923 B1 EA 017923B1 EA 200801426 A EA200801426 A EA 200801426A EA 200801426 A EA200801426 A EA 200801426A EA 017923 B1 EA017923 B1 EA 017923B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
adamantan
urea
acid
formula
compounds
Prior art date
Application number
EA200801426A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801426A1 (ru
Inventor
Денис Карньято
Кристине Шарон
Иоганнес Глайтц
Дидье Роше
Бьёрн Хок
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA200801426A1 publication Critical patent/EA200801426A1/ru
Publication of EA017923B1 publication Critical patent/EA017923B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным 2-адамантилмочевины формулы I в качестве селективных ингибиторов фермента 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназа 1 типа (11β-HSD1) и к применению таких соединений для лечения и профилактики метаболического синдрома, диабета, резистентности к инсулину, ожирения, нарушений обмена липидов, глаукомы, остеопороза, расстройств познавательной способности, тревоги, депрессии, иммунных нарушений, гипертонии и других заболеваний и состояний.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 2-адамантилмочевины формулы Ι в качестве селективных ингибиторов фермента 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназа 1 типа (11 β-Ι ΙδΙΥ1) и к применению таких соединений для лечения и профилактики метаболического синдрома, диабета, резистентности к инсулину, ожирения, нарушений обмена липидов, глаукомы, остеопороза, расстройств познавательной способности, тревоги, депрессии, иммунных нарушений, гипертонии и других заболеваний и состояний.
017923 Β1
Η Υ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным 2-адамантилмочевины в качестве селективных ингибиторов фермента 11-бета-гидроксистероид дегидрогенеза 1 типа (11β-Η8Ό1) и к применению таких соединений для лечения и профилактики метаболического синдрома, диабета, резистентности к инсулину, ожирения, нарушений обмена липидов, глаукомы, остеопороза, расстройств познавательной способности, тревоги, депрессии, иммунных нарушений, гипертонии и других заболеваний и состояний.
Предпосылки созданий изобретения
Гидроксистероид дегидрогеназы (Η8Ό) регулируют использование и активацию рецепторов стероидных гормонов путем превращения стероидных гормонов в их неактивные метаболиты. Для обзора последних исследований см. ЫоЬе1 и др., Еиг. 1. Вюсйет. 2001, 268: 4113-4125.
Существуют различные классы ΗδΌδ. 11-бета-Гидроксистероид дегидрогеназы (Πβ-ΗδΌδ) катализируют взаимопревращение активных глюкокортикоидов (таких как кортизол и кортикостерон) и их инертных форм (таких как кортизон и 11-дегидрокортикостерон). Изоформа 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11β-Η8Ό1) широко в большом количестве экспрессируется в печени, жировой ткани, головном мозге, легких и других глюкокортикоидных тканях, тогда как экспрессия изоформы 2 (11β-Η8Ό2) ограничивается тканями, которые экспрессируют минералокортикоидный рецептор, такими как почки, кишка и плацента. Поэтому ингибирование 11β-Η8Ό2 связано с тяжелыми побочными действиями, такими как гипертония.
Экспрессия кортизола связана с различными заболеваниями, включая диабет, ожирение, дислипидемию, резистентность к инсулину и гипертонию. Введение ингибиторов 11β-Η8Ό1 снижает уровень кортизола и других Πβ-гидроксистероидов в целевых тканях, уменьшая таким образом действия избыточных количеств кортизола и других Πβ-гидроксистероидов. Следовательно, 11β-Η8Ό1 является потенциальной мишенью для терапии, связанной с различными заболеваниями, которые могут быть облегчены путем уменьшения действия глюкокортикоидов. Таким образом, ингибирование 11β-Η8Ό1 можно использовать для предотвращения, лечения или контролирования заболеваний, опосредованных чрезмерно высокими уровнями кортизола и других Πβ-гидроксистероидов, таких как диабет, ожирение, гипертония или дислипидемия. Ингибирование активности 11β-Η8Ό1 в головном мозге, которое приводит к снижению уровня кортизола, также может быть полезным для лечения или уменьшения тревоги, депрессии, познавательных расстройств или возрастного нарушения познавательной функции (8еск1 и др., Епбосппо1оду. 2001, 142: 1371-1376).
Кортизол является важным и хорошо изученным противовоспалительным гормоном, который также действует как антагонист по отношению к действию инсулина в печени, уменьшая таким образом чувствительность к инсулину, что приводит к повышению глюконеогенеза и повышенным уровням глюкозы в печени. Для пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы существует большая вероятность развития диабета 2 типа в присутствии чрезмерно высоких уровней кортизола (Ьоид и др., 1. Ехр. Меб. 1936, 63: 465-490; ЫоиББау, Еибосгшо1оду, 1942, 30: 884-892). Дополнительно, было подробно доказано, что 11β-Η8Ό1 играет важную роль в регуляции локального действия глюкокортикоидов и образования глюкозы в печени (1ат1е8ои и др., 1. Еибосгток 2000, 165: 685-692). В \Уа1кег и др., 1. С1т. Еибосгток Ме1аЬ. 1995, 80: 3155-3159, было описано, что введение неспецифического ингибитора 11β-Η8Ό1 карбеноксолона приводит к улучшению чувствительности к инсулину в печени у людей.
Кроме того, гипотетический механизм действия 11β-Η8Ό1 при лечении диабета был подтвержден в различных экспериментах, проведенных на мышах и крысах. В этих исследованиях было показано, что уровни мРНК и активности двух ключевых ферментов для образования глюкозы в печени, фосфоенолпируват-карбоксикиназы (РЕРСК) и глюкозо-6-фосфатазы (С6Р-азы) уменьшаются при введении ингибиторов 11β-Η8Ό1. Дополнительно, было показано, что уровни глюкозы в крови и образования глюкозы в печени уменьшены у мышей с выключенной 11β-Η8Ό1. Дополнительные данные, собранные с помощью мышиной выключенной модели, также подтверждают тот факт, что ингибирование 11β-Η8Ό1 не будет вызывать гипогликемии, поскольку исходные уровни РЕРСК и С6Р-азы регулируются независимо от глюкокортикоидов (Ко1е1еу1зеу и др., Ргос. Ыаб. Асаб. 8ск И8А 1997, 94: 14924-14929).
Таким образом, введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11β-Η8Ό1 является эффективным для лечения, контролирования и облегчения симптомов диабета, в особенности инсулиннезависимого диабета (ΝΙΌΌΜ, сахарный диабет 2 типа) и регулярное введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11β-Η8Ό1 замедляет или предотвращает проявление диабета, в особенности у людей.
Действие повышенных уровней кортизола также наблюдали у пациентов с синдромом ИценкоКушинга, который представляет собой нарушение обмена веществ, характеризующееся высокими концентрациям кортизола в кровотоке. У пациентов с синдромом Иценко-Кушинга часто развивается инсулиннезависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ).
Избыточные уровни кортизола также связаны с ожирением, возможно, вследствие повышения глюконеогенеза в печени. Абдоминальное ожирение тесно связано с непереносимостью глюкозы, диабетом,
- 1 017923 гиперинсулинемией, гипертриглицеридемией и другими факторами метаболического синдрома, такими как высокое кровяное давление, повышение ЛОНП и снижение ЛВП (Моп!адие и др., Диабет, 2000, 49: 883-888). Также было описано, что ингибирование 11β-Η8Ό1 в преадипоцитах (стромальных клетках) приводит к снижению скорости дифференциации в адипоциты. Это прогнозированно приводит к снижению распространения (возможному уменьшению) сальникового жирового депо, что может приводить к снижению центрального ожирения (Ви)акка и др., Ьапсе!, 1997, 349: 1210-1213).
Таким образом, введение эффективного количества ингибитора 11β-Η8Ό1 полезно для лечения или контролирования ожирения. Продолжительное лечение с помощью ингибитора 11β-Η8Ό1 также является полезным для замедления или предотвращения проявления ожирения, в особенности, если пациент использует ингибитор 11β-Η8Ό1 в комбинации с диетой и физической нагрузкой.
Путем уменьшения резистентности к инсулину и поддержания нормальных концентраций глюкозы в сыворотке крови соединения согласно настоящему изобретению также являются полезными для лечения и предотвращения состояний, которые сопровождают диабет 2 типа и резистентность к инсулину, включая метаболический синдром, ожирение, реактивную гипогликемию и диабетическую дислипидемию.
Ингибирование 11β-Η8Ό1 в зрелых адипоцитах, как ожидают, будет ослаблять секрецию ингибитора 1 активатора плазминогена (ΡΑΙ-1), который является независимым фактором риска сердечнососудистых заболеваний, как описано в ШНеих и др., 1. С11П. ЕпбосгшоЕ Ме1аЬ. 1999, 84: 4097-4105. Дополнительно, было показано, что существует взаимосвязь между активностью глюкокортикоидов и определенными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Это подтверждает тот факт, что уменьшение действий глюкокортикоидов будет являться полезным для лечения или предотвращения определенных сердечно-сосудистых заболеваний (Аа1кег и др., Иурейепмоп 1998, 31: 891-895; и Егакег и др., Иурейепмоп. 1999, 33: 1364 1368).
Поскольку гипертония и дислипидемия способствуют развитию атеросклероза, а ингибирование активности 11β-Η8Ό1 и уменьшение количества кортизола являются благоприятными для лечения или контролирования гипертонии, то введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11βΗ8Ό1 согласно настоящему изобретению также может быть особенно благоприятным для лечения, контролирования или замедления проявления или предотвращения атеросклероза.
11β-Η8Ό1 также вовлечен в процесс контроля аппетита и, следовательно, полагают, что он играет дополнительную роль в нарушениях, связанных с избыточным весом. Известно, что адреналэктомия ослабляет влияние голодания как на повышение потребления пищи, так и на экспрессию нейтропептида Υ в гипоталамусе. Это подтверждает тот факт, что глюкокортикоиды принимают участие в активации потребления пищи и что ингибирование 11β-Η8Ό1 в головном мозге может повышать сытость и таким образом приводить к снижению потребления пищи (Аообк и др., 8с1еисе 1998, 280: 1378-1383).
Другое возможное терапевтическое действие, связанное с модуляцией 11β-Η8Ό1, относится к различным компонентам поджелудочной железы. Описано, что ингибирование 11β-Η8Ό1 в мышиных βклетках поджелудочной железы повышает стимулированную глюкозой секрецию инсулина (Όαναηί и др., 1. Вю1. Сйеш. 2000, 275: 34841-34844). Это следует из вышеописанного открытия, что глюкокортикоиды отвечают за уменьшение высвобождения поджелудочной железой инсулина в условиях ίη у1уо (Вб1аибе1 и др., Иогт. Ме1аЬ. Век. 1979, 11: 555-560). Таким образом, подтверждается тот факт, что ингибирование 11β-Η8Ό1 будет приводить к другим благоприятным действиям для лечения диабета, отличающимся от предсказанных действий на печень и уменьшение уровня липидов.
Чрезмерные уровни кортизола в головном мозге также могут приводить к разрушению или нарушению функций нейронов путем потенцирования нейротоксинов. Введение эффективного количества ингибитора 11β-Η8Ό1 приводит к уменьшению, улучшению, контролированию или предотвращению познавательных расстройств, связанных со старением и нарушением функции нейронов. Познавательные расстройства связаны со старением и чрезмерными уровнями кортизола в головном мозге (см. ТВ. 8еск1 и В.В. Аа1кег, Епбосгшо1о§у, 2001, 142: 1371 1376, и ссылки, процитированные в этом источнике). 11βΗ8Ό1 также регулирует активность глюкокортикоидов в головном мозге и таким образом влияет на нейротоксичность (Ва_)ап и др., Ыеигокшепсе 1996, 16: 65-70; 8есИ и др., ЫесгоепбосгшоЕ 2000, 18: 49-99). Известно влияние стресса и/или глюкокортикоидов на познавательную функцию (бе Оиегуат и др., Να1иге 1998, 394: 787-790), и неопубликованные результаты указывают на значительное улучшение памяти у крыс, которых лечили неспецифическим ингибитором 11β-Η8Ό1. Эти результаты, дополнительно к известным действиям глюкокортикоидов в головном мозге, свидетельствуют о том, что ингибирование 11β-Η8Ό1 в головном мозге может обладать положительным терапевтическим действием для лечения тревоги, депрессии и сходных состояний (Тгопсйе и др., №11иге Сепебск, 1999, 23: 99-103). 11β-Η8Ό1 восстанавливает 11-дегидрокортикостерон до кортикостерона в гипокампальных клетках и может потенцировать нейротоксичность киназы, что приводит к нарушениям обучаемости, связанным со старением. Следовательно, полагают, что селективные ингибиторы 11β-Η8Ό1 защищают от снижения функции гипокампа при старении (Ύ;·ιιι и др., Ргос. №11. Асаб. 8ск И8А, 2001, 98: 4716-4721). Следовательно, суще
- 2 017923 ствует гипотеза, что ингибирование 11β-Η8Ό1 в головном мозге человека будет защищать от опасных опосредованных глюкокортикоидами действий на функцию нейронов, таких как познавательные расстройства, депрессия и повышенный аппетит.
Кроме того, полагают, что 11β-Η8Ό1 принимает участие в иммуномодуляции на основе общего представления о том, что глюкокортикоиды подавляют иммунную систему. Известно о существовании функционального взаимодействия между иммунной системой и осью НРА (гипоталамус-гипофизнадпочечники) (Коок, ВаПНег'к С11П. Епбосгток Ме1аЬ. 2000, 13: 576-581), и глюкокортикоиды помогают поддержать равновесие между опосредованными клетками ответными реакциями и гуморальными ответными реакциями. Повышенная активность глюкокортикоидов, которая может быть индуцирована стрессом, связана с гуморальным ответом и, по существу, ингибирование 11β-Η8Ό1 может приводить к сдвигу ответной реакции по направлению к ответным клеточным реакциям. При определенных болезненных состояниях, таких как туберкулез, проказа и псориаз, и даже в условиях избыточного стресса, высокая активность глюкокортикоидов сдвигает ответную иммунную реакцию, если в действительности клеточная ответная реакция может быть более благоприятной для пациента. Ингибирование активности 11β-Η8Ό1 и сопутствующее уменьшение уровней глюкокортикоидов с другой стороны сдвигает ответную иммунную реакцию в направлении клеточной ответной реакции (Ό. Махом, 1ттипо1оду Тобау. 1991, 12: 57-60 и О.Л.УГ Коок, ВаПНег'х С1т. Епбосгток Ме1аЬ, 1999, 13: 576-581). В таком случае, альтернативная полезность ингибирования 11β-Η8Ό1 будет проявляться в поддержке временной иммунной ответной реакции в ассоциации с иммунизацией для обеспечения получения клеточной ответной реакции.
Результаты последних исследований свидетельствуют от том, что уровни рецепторов-мишеней глюкокортикоидов и Η8Ό связаны с чувствительностью к глаукоме (1. 81окех и др., 1пуехЕ ОрЫкакмок 2000, 41: 1629-1638). Дополнительно, недавно было сообщено о связи между ингибированием 11β-Η8Ό1 и снижением внутриглазного давления (^Уа1кег и др., постер Р3-698 на Конференции эндокринологов 1215 июля, 1999 г., 8ап Э|едо). Показано, что введение неспецифического ингибитора 11β-Η8Ό1 карбеноксолона приводит к уменьшению внутриглазного давления на 20% у нормальных пациентов. В глазах 11β-Η8Ό1 экспрессируется только в базальных клетках эпителия роговицы, непигментированном эпителии роговицы (участке продуцирования воды), ресничной мышце, сфинктере и расширяющих мышцах радужной оболочки. В отличие от этого отдаленный изофермент 11-гидроксистероид-дегидрогеназа 2 типа (11β-Η8Ό2) значительно экспрессируется в непигментированном реснитчатом эпителии и эндотелии роговицы. В трабекулярной сети не было обнаружено Η8Ό, которая является участком дренажа. Следовательно, установлено, что 11β-Η8Ό1 принимает участие в образовании воды и ингибирование активности 11β-Η8Ό1 полезно для уменьшения внутриглазного давления для лечения глаукомы.
Глюкокортикоиды также имеют большое значение для развития и функционирования скелета, но их избыточное количество является вредным для такого развития и функционирования. Индуцированная глюкокортикоидами потеря костной массы частично обусловливается подавлением пролиферации остеобластов и синтеза коллагена, как описано в С.Н. К1т и др., 1. Епбосгток 1999, 162: 371-379. Было описано, что отрицательное воздействие глюкокортикоидов на образование костных узлов может уменьшаться при введении карбеноксолона, который является неспецифическим ингибитором 11β-Η8Ό1 (С.С. Ве11охх и др., Вопе 1998, 23: 119-125). Дополнительные исследования подтверждают тот факт, что 11βΗ8Ό1 может отвечать за повышенные уровни активного глюкокортикоида в остеокластах и, следовательно, за увеличение резорбции кости (М.8. Соорег и др., Вопе 2000, 27: 375-381). Эти данные подтверждают, что ингибирование 11β-Η8Ό1 может иметь благоприятное воздействие при остеопорозе посредством одного или нескольких механизмов, которые могут действовать параллельно.
Ингибиторы 11β-Η8Ό1 известны, например, из АО 0410629, АО 03065983, АО 04089896, АО 04089380, АО 04065351, АО 04033427 или АО 04041264. Однако производные 2адамантилмочевины не описаны в качестве действующих ингибиторов 11β-Η8ΌΓ
Производные адамантилмочевины описаны, например, в И8 4349552 или АО 03078400. Однако раскрытие этих публикаций не охватывает производных 2-адамантилмочевины согласно настоящему изобретению, а также не охватывает применения раскрытых соединений в качестве ингибиторов 11βΗ8Ό1.
Следовательно, поскольку существует настоятельная потребность в эффективных лекарственных средствах, то предпочтительным объектом настоящего изобретения является обеспечение новых фармацевтически активных соединений для лечения таких заболеваний, как диабет, ожирение, глаукома, остеопороз, расстройства познавательной способности, иммунные нарушения, депрессия, гипертония и другие.
Цитирование любой ссылки в данном патенте не является подтверждением того, что эта ссылка относится к уже известному уровню техники.
- 3 017923
Сущность изобретения
Неожиданно было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению являются очень активными ингибиторами 11β-Η8Ό1. Следовательно, вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I н I ,Ν νν
в которой К1 представляет собой Н, ОН или ОК8;
К2 представляет собой Н, метил, этил или изопропил, или К2, Υ и атом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное С5-С8 кольцо, необязательно замещенное К3, К4 и/или К5;
Υ представляет собой простую связь или С1-С4-алкил или С1-С4-алкилокси;
представляет собой циклопентил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, пирролидинил, фуранил, имидазолил, пиридинил, тиофенил, триазолил, бенздиоксинил или изоксазолил, необязательно замещенный К3, К4 и/или К5;
К3, К4, К5 независимо друг от друга представляют собой Н, На1, ОН, С1-С10-алкил, С1-С4-алкилокси, бензилокси, фенокси, фенил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфанил, диметиламино, 8(О)п(СН2)тСН3, С1-С4-алкилоксикарбонил, С1-С4-алкилкарбонил;
п представляет собой 0-2;
т представляет собой 1-3;
К8 представляет собой алкил, С(О)К9, С(О^Н2;
К9 представляет собой Н, С1-С8-алкил или С1-С8-циклоалкил, и их физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотноше ниях.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой I, в которой
К1 представляет собой Н,
К2 представляет собой Н или метил, и их физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Дальнейшим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой I, в которой К1 представляет собой ОК8, и их физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Дальнейшим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой I, в которой Υ представляет собой простую связь, и их физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Другим особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, выбранные из группы, включающей:
a) 1-адамантан-2-ил-3-(4-метокси-2-метилфенил)мочевину;
b) 1-адамантан-2-ил-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
c) 1-адамантан-2-ил-3-(3-хлорфенил)мочевину;
б) 1 -адамантан-2-ил-3-(2-трифторметилфенил)мочевину;
е) 1-адамантан-2-ил-3-(2,3-дихлорфенил)мочевину;
ί) 1-адамантан-2-ил-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)мочевину;
д) этиловый эфир 2-(3-адамантан-2-илуреидо)бензойной кислоты;
И) 1-адамантан-2-ил-3-(3,5-диметоксифенил)мочевину;
1) 1-адамантан-2-ил-3-(4-хлор-2-трифторметилфенил)мочевину;
]) 1-адамантан-2-ил-3-(2,4,5-триметилфенил)мочевину;
k) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-бутоксифенил)мочевину;
l) бутиловый эфир 4-(3-адамантан-2-илуреидо)бензойной кислоты;
т) 1 -адамантан-2-ил-3-фенетилмочевину;
п) диметиловый эфир 5-(3-адамантан-2-илуреидо)изофталевой кислоты;
о) 1 -адамантан-2-ил-3-(2-метилсульфанилфенил)мочевину;
р) 1-адамантан-2-ил-3-бифенил-4-илмочевину;
ц) 1-адамантан-2-ил-3-(2-тиофен-2-илэтил)мочевину;
г) 1-адамантан-2-ил-3-(4-бромфенил)мочевину;
8) 1 -адамантан-2-ил-3-(3-хлор-4-метилфенил)мочевину;
ΐ) 1 -адамантан-2-ил-3 -(3,4-диметилфенил)мочевину;
и) 1-адамантан-2-ил-3-(3-этилфенил)мочевину;
ν) 1-адамантан-2-ил-3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)мочевину;
- 4 017923 \ν) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4 -йодфенил)мочевину;
x) 1 -адамантан-2-ил-3 -нафталин-2-илмочевину;
y) 1 -адамантан-2-ил-3 -(3 -фтор-4-метилфенил)мочевину;
ζ) 1-адамантан-2-ил-3-(5-фтор-2-метилфенил)мочевину;
аа) 1 -адамантан-2 -ил-3-(2,6 -дихлорпиридин-4 -ил)мочевину;
ЬЬ) 1-адамантан-2-ил-3-(3,4-дифторфенил)мочевину;
сс) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-бензилоксифенил)мочевину;
бб) 1 -адамантан-2-ил-3 -(2-феноксифенил)мочевину;
ее) 1-адамантан-2-ил-3-(4-бром-2-фторфенил)мочевину;
й) 1 -адамантан-2 -ил-3-(2,3,4-трифтор фенил)мочевину;
дд) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-диметиламинофенил)мочевину;
1111) 1 -адамантан-2-ил-3 -(3 -трифторметилсульфанилфенил)мочевину;
ίί) 1 -адамантан-2-ил-3 -(3 -метилбензил)мочевину;
ϋ) 1 -адамантан-2-ил-3 -(2-фтор-3 -трифторметилфенил)мочевину;
кк) 1 -адамантан-2-ил-3 -(2,4-дибромфенил)мочевину;
11) 1-адамантан-2-ил-3-(3,5-дихлор-2-гидрокси-4-метилфенил)мочевину;
тт) метиловый эфир 2-(3-адамантан-2-илуреидо)бензойной кислоты;
пп) 1 -адамантан-2-ил-3 -циклопентилмочевину;
оо) 1-адамантан-2-ил-3-(2-метоксифенил)мочевину;
рр) 1 -адамантан-2-ил-3 -(3 -метилсульфанилфенил)мочевину;
с.|С|) 1-адамантан-2-ил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)мочевину;
гг) 1-(4-ацетилфенил)-3-адамантан-2-илмочевину;
88) 1 -адамантан-2 -ил-3 -фуран-2-илметилмочевину;
II) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-метоксибензил)мочевину;
ии) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-хлорфенил)мочевину;
νν) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-метоксифенил)мочевину;
νν) 1-адамантан-2-ил-3-(2-фтор-5-метилфенил)мочевину;
хх) 1 -адамантан-2 -ил-3-(2,4 -дифторфенил)мочевину;
уу) 1 -(3 -ацетилфенил)-3 -адамантан-2-илмочевину;
ζζ) 1-адамантан-2-ил-3-(2-этоксифенил)мочевину;
ааа) метиловый эфир 4-(3-адамантан-2-илуреидо)бензойной кислоты;
ЬЬЬ) 1-адамантан-2-ил-3-(2,4-диметоксифенил)мочевину;
ссс) 1-адамантан-2-ил-3-(2,5-диметоксифенил)мочевину;
ббб) 1 -адамантан-2-ил-3 -(3,4-диметоксифенил)мочевину;
еее) 1 -адамантан-2-ил-3 -(3 -хлор-4-метоксифенил)мочевину;
йй) метиловый эфир 3-(3-адамантан-2-илуреидо)-2-метилбензойной кислоты; ддд) 1-адамантан-2-ил-3-[2-(2,3-диметоксифенил)этил]мочевину;
Ий) 1 -адамантан-2 -ил-3 - [2-(3,5-диметоксифенил)этил] мочевину;
ϊϊΐ) 1-адамантан-2-ил-3-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)мочевину; щ) 1 -адамантан-2-ил-3 -((К)-1 -фенилэтил)мочевину;
ккк) 1 -адамантан-2 -ил-3 -(2-дифторметоксифенил)мочевину;
III) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-дифторметоксифенил)мочевину;
ттт) 1 -адамантан-2-ил-3 -(6-фтор-4Н-бензо [ 1,3]диоксин-8-ил)мочевину; ппп) 1 -адамантан-2 -ил-3 -тио фен-3 -илмочевину;
ооо) 1 -адамантан-2 -ил-3 -(4-фторфенил)мочевину;
ррр) 1 -адамантан-2 -ил-3 -(3 -метоксифенил)мочевину;
С|С|С|) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-фтор-3 -метилфенил)мочевину;
пт) 1-адамантан-2-ил-3-(4-метилсульфанилфенил)мочевину;
888) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-этоксифенил)мочевину;
111) метиловый эфир 3-(3-адамантан-2-илуреидо)бензойной кислоты;
иии) 1 -адамантан-2 -ил-3 -(3 -метил-5 -фенилизоксазол-4-ил)мочевину;
ννν) 1 -адамантан-2 -ил-3 -(1 -фенилэтил)мочевину;
ννν) 1 -адамантан-2-ил-3 -[1 -(4-метоксифенил)этил]мочевину;
ххх) 1-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-(4-метокси-2-метилфенил)мочевину; ууу) 1-адамантан-2-ил-3-(2-гидрокси-1-фенилэтил)мочевину;
ζζζ) 1 -адамантан-2 -ил-3 -индан-1 -илмочевину;
аааа) адамантан-2-иламид пирролидин-1-карбоновой кислоты;
ЬЬЬЬ) адамантан-2-иламид пиперидин-1-карбоновой кислоты; сссс) адамантан-2-иламид 3-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты;
бббб) 1 -адамантан-2-ил-3 -(1Н-[1,2,4]триазол-3 -ил)мочевину;
ееее) 3-адамантан-2-ил-1-метил-1-(2-пиридин-2-илэтил)мочевину; йй) 4-[2-(3-адамантан-2-ил-1-метилуреидо)этокси]бензойную кислоту;
- 5 017923 дддд) метиловый эфир 4-[2-(3-адамантан-2-ил-1-метилуреидо)этокси]бензойной кислоты;
НН) 3-(3-адамантан-2-илуреидо)-2-метилбензойную кислоту;
ίίίί) 2-(3-адамантан-2-илуреидо)бензойную кислоту;
щ)) 4-(3-адамантан-2-илуреидо)бензойную кислоту;
кккк) 1-адамантан-2-ил-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)мочевину;
1111) 1 -адамантан-2-ил-3 -(2-метил-4-(2-пиперидин-1 -илэтоксил)фенил)мочевину;
тттт) 4-[((8)-3-метилпиперидин-1-карбонил)амино]адамантан-1-иловый эфир уксусной кислоты; ηηηη) 4-[((8)-3-метилпиперидин-1-карбонил)амино]адамантан-1-иловый эфир циклоциклогексанкарбоновой кислоты;
оооо) 4-[((8)-3-метилпиперидин-1-карбонил)амино]адамантан-1-иловый эфир 2,2диметилпропионовой кислоты и их физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Номенклатура, применяемая в настоящем изобретении для обозначения соединений, в особенности соединений в соответствии с изобретением, в целом основывается на правилах Международного союза теоретической и прикладной химии (ШРАС) для химических соединений и, в особенности, для органических соединений.
Алкил, а также другие группы, имеющие префикс алк, такие как алкокси и алканоил, обозначает углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, и их комбинации, если углеродная цепь не определена по-другому. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и другие. Если указанное количество атомов углерода ограничено, например, от С3-С40, термин алкил также включает циклоалкильные группы, и комбинации линейных или разветвленных алкильных цепей в комбинации с циклоалкильными структурами. Если не указано количество атомов углерода, то подразумевается С1-С6. Особенно предпочтительный С1-С4-алкил. С1-С4-алкильный радикал представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил.
С4-С8-циклоалкил представляет собой подкласс алкила и понимается как насыщенный моноциклический углеводород, содержащий от 4 до 8 атомов углерода. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и другие. Циклоалкильная группа, как правило, является моноциклической, если специально не указано иначе. Циклоалкильные группы являются насыщенными, если специально не указано иначе. С1-С8-циклоалкильный радикал представляет собой, например, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил.
Термин С1-С4-алкилокси обозначает алкоксигруппы прямоцепочечной или разветвленной конфигурации, имеющие указанное количество атомов углерода. С1-С4-алкилокси представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси и другие.
Термин С1-С4-алкилоксикарбонил относится к сложноэфирным производным прямоцепочечных или разветвленных карбоновых кислот согласно настоящему изобретению с 1-4 С атомами, т.е. метилоксикарбонилу (МеОСО-), этилоксикарбонилу или бутилоксикарбонилу.
Термин С1-С4-алкилкарбонил относится к прямоцепочечному или разветвленному алкилу с 1-4 С атомами и группой карбоновой кислоты.
Арил обозначает моно- или полициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода. Предпочтительные арилы представляют собой моноциклические или бициклические 6-10-членные ароматические кольцевые системы. Примерами арильных групп являются, но не ограничиваясь только ими, фенил, 2-нафтил, 1-нафтил, бифенил, инданил, а также их замещенные производные. Наиболее предпочтительным арилом является фенил.
Гетероцикл и гетероциклил относится к насыщенным или ненасыщенным неароматическим кольцам или кольцевым системам, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, дополнительно включающим окисленные формы серы, а именно 80 и 8О2. Примерами гетероциклов являются тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и другие.
Гетероарил обозначает ароматический или частично ароматический гетероцикл, который содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν. Таким образом, гетероарилы включают гетероарилы, сопряженные с кольцами других типов, таких как арилы, циклоалкилы и гетероциклы, которые не являются ароматическими. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, дигидробензофуранил, индолинил, пиридазинил, индазолил, изоксазолил, изоиндолил, дигидробензотиенил, индолизинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, карбазолил, бенздиоксинил, бенздиоксолил, хиноксалинил, пуринил, фуразанил, тиофенил, изобензилфуранил, бензимидазолил, бензофуранил, бензтиенил, хинолил, индолил, изохинолил, дибензофуранил и другие. Для гетероциклильных и гетероарильных групп охватываются кольца и кольцевые сис
- 6 017923 темы, содержащие 3-15 атомов, образующие 1-3 кольца.
Термин На1 относится к фтору, хлору, брому и йоду. Более предпочтительными являются хлор и фтор. Наиболее предпочтительным является фтор, когда галогены являются заместителями на алкильной или алкоксигруппе (например, СЕ3 и СЕ3О).
Термин алкилсульфонил относится к прямоцепочечным или разветвленным алкилсульфонам с указанным количеством атомов углерода (например, С1-6 алкилсульфонил), или любым количеством в этом интервале [т.е. метилсульфонил (Ме8О-), этилсульфонил, изопропилсульфонил и т.д.].
Термин композиция, как используется в фармацевтической композиции, охватывает продукт, содержащий активный(е) компонент(ы) и инертный(е) компонент(ы), который(е) составляют носитель, а также любой продукт, который образуется, прямо или косвенно, при комбинации, комплексообразовании или агрегации двух или более компонентов, или при диссоциации одного или более компонентов, или при реакциях других типов или взаимодействий двух или более компонентов. Следовательно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению охватывают любую композицию, получаемую при смешивании соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Термины вводить и введение соединения должны пониматься как обеспечение соединением по изобретению или пролекарством соединения по изобретению особи, которая в этом нуждается.
Как используется в настоящем изобретении, термин эффективное количество обозначает то количество лекарства или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системы, животного или человека, которую пытаются достичь, например, исследователь или лечащий врач. Кроме того, термин фармацевтически эффективное количество обозначает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим пациентом, которому не вводили такого количества, приводит к улучшению лечения, восстановления, профилактике или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, расстройства или побочного действия, или уменьшению скорости распространения заболевания или расстройства. Термин также включает количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.
Соединения структурной формулы I могут содержать один или несколько ассиметричных центров и, следовательно, могут встречаться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы соединений структурной формулы I. Некоторые из соединений, описанных в настоящем патенте, содержат олефиновые двойные связи и, если специально не указано иначе, включают Е и Ζ геометрические изомеры. Некоторые из соединений, описанных в данном изобретении, могут существовать в виде таутомеров, таких как кето-енольные таутомеры. Отдельные таутомеры, а также их смеси подпадают под соединения структурной формулы I. Соединения структурной формулы I могут быть разделены на отдельные диастереоизомеры, например, путем фракционированной кристаллизации из подходящего растворителя, например метанола; или этилацетата или их смеси, или путем хиральной хроматографии, используя оптически активную неподвижную фазу. Абсолютная стереохимия может быть определена путем рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или промежуточных кристаллических продуктов, которые являются производными, при необходимости, с реагентом, содержащим ассиметричный центр известной абсолютной конфигурации.
Альтернативно, любой стереоизомер соединения общей структурной формулы I может быть получен путем стереоспецифичного синтеза, используя оптически чистые исходные вещества или реагенты с известной абсолютной конфигурацией.
В другом аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция I, содержащая соединение согласно структурной формуле I или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Под термином сольват понимают гидрат, алкоголят или другой сольват кристаллизации.
Дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения соединений согласно настоящему изобретению, который характеризуется тем, что:
а) адамантиламин формулы II, в которой К1 имеет значения, указанные в п.1, взаимодействует с изоцианатом формулы III, в которой Υ, К3, К4 и К5 имеют значения, указанные в п.1, или
Ь) адамантилизоцианат формулы IV, в которой К1 имеет значения, указанные в п.1, взаимодействует с амином формулы V, в которой Υ, К2, К3, К4 и К5 имеют значения, указанные в п.1, или
- 7 017923
νη2
ΝΥγ-χΒ3 \ХГК4
с) адамантиламин формулы II, в которой К1 имеет значения, указанные в п.1, взаимодействует с карбонилдиимидазолом, с получением соответствующего ацилимидазола формулы VI, и ацилимидазол взаимодействует с амином формулы V, в которой Υ, К2, К3, К4 и К5 имеют значения, указанные в п.1, или
V +
II
VI
Ρ1 Р5
б) производное адамантилмочевины формулы VII, в которой Υ, К1, К2, К3, К4 и К5 имеют значения, указанные в п.1, обрабатывают с получением соответствующего фенола, и фенол алкилируют диалкиламиноэтилхлоридом, или
он
VII
и/или К5 путем введения, например, алкильной группы, или
ί) соединение формулы I выделяют и/или обрабатывают кислотой или основанием с получением его соли.
Все неочищенные продукты подвергают стандартной хроматографии, используя смеси растворителей, содержащие метанол, этанол, изопропанол, н-гексан, циклогексан или петролейный эфир соответственно.
Более подробное описание способов получения приведено также в примерах и последующем общем описании предпочтительных условий.
Физиологически приемлемая соль соединения в соответствии с формулой I также может быть получена путем выделения и/или обработки соединения формулы I, полученного с помощью описанной реакции с кислотой или основанием.
Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, описанных в примерах, или методов, известных рег зе, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как 11оиЬеп-\\'еу1, МеФобеп бег Огдашзсйеп СКепие [Методы органической химии], Сеогд-ТЫеше^ег1ад, Штутгарт; Огдаше Кеасйопз, .1о1ш \\'Пеу & 8опз, Фс., Хе\\ Уогк), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные рег зе, но о
- 8 017923 которых здесь подробно не упоминается.
При необходимости, исходные вещества для заявленного способа также могут образовываться ίη δίΐιι таким образом, что они не выделяются из реакционной смеси, но затем они непосредственно преобразуются в соединения формулы I. С другой стороны, возможно поэтапное осуществление этой реакции.
Предпочтительно взаимодействие соединений осуществляют в присутствии подходящего растворителя, который предпочтительно является инертным в соответствующих условиях реакции. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир или этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА) или Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей или смеси с водой. Как правило, предпочтительными являются полярные растворители. Примерами подходящих полярных растворителей являются хлорированные углеводороды, спирты, гликолевые эфиры, нитрилы, амиды и сульфоксиды или их смеси. Более предпочтительными являются и амиды, в особенности диметилформамид (ДМФА).
Как указано выше, температура реакции находится в интервале от -100 до 300°С в зависимости от стадии реакции и используемых условий.
Время реакций обычно находится в интервале от нескольких минут до нескольких дней, в зависимости от реакционной способности соответствующих соединений и соответствующих условий реакций. Подходящие продолжительности реакций легко можно определить с помощью методов, известных в данной области, например, мониторинга реакций. Исходя из температур реакций, описанных выше, подходящие продолжительности реакций, как правило, находятся в интервале от 10 мин до 48 ч.
Основание формулы I может быть превращено с применением кислоты в связанную кислотноаддитивную соль, например, путем реагирования эквивалентных количеств основания и кислоты предпочтительно в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим упариванием. Приемлемыми кислотами для этой реакции являются, в частности, такие, которые образуют физиологически приемлемые соли. Таким образом, представляется возможным использовать неорганические кислоты, например серную кислоту, сернистую кислоту, дитионовую кислоту, азотную кислоту, галогеноводородные кислоты, такие как соляная кислота или бромисто-водородная кислота, фосфорные кислоты, такие как, например, ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, кроме того, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одноосновные или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, октановая кислота, декановая кислота, гескадекановая кислота, октадекановая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, триметоксибензойная кислота, адамантанкарбоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, гликолевая кислота, эмбоновая кислота, хлорфеноксиуксусная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, пролин, глиоксиловая кислота, пальмитиновая кислота, парахлофеноксиизомасляная кислота, циклогексанакарбоновая кислота, глюкоза-1-фосфат, нафталинмоно- и дисульфоновые кислоты или лаурилсульфоновая кислота.
Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, могут применяться для выделения и/или очистки соединений формулы I.
С другой стороны, соединения формулы I могут быть превращены в соответствующие соли металла, в особенности соли щелочного металла или щелочно-земельного металла, или в соответствующие аммониевые соли, используя основания (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия). Подходящими солями, кроме того, являются замещенные аммониевые соли, например диметил-, диэтил- и диизопропиламмониевые соли, моноэтанол-, диэтанол- и диизопропаноламмониевые соли, циклогексил- и дициклогексиламмониевые соли, дибензилэтилендиаммониевые соли, а также, например, соли с аргинином или лизином.
Если это является желательным, то свободные основания формулы I могут высвобождаться из их солей путем обработки сильными основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия, до тех пор, пока других кислотных групп не останется в молекуле. В тех случаях, когда соединения формулы I имеют свободные кислотные группы, соль можно образовывать также путем обработки основаниями. Подходящими основаниями являются гидроксиды щелочных металлов, гидроксиды щелочно-земельных металлов или органические основания в виде первичных, вторичных или третичных аминов.
- 9 017923
После каждой стадии реакции, описанной в настоящем изобретении, необязательно можно осуществлять одну или несколько обычных обработок или выделений. Методики, которые являются подходящими для такой обработки, известны в данной области техники, например, описаны в стандартных работах, таких как НоиЬсп-\¥су1. МеИобеи бет огдашксйеи СИепие [Способы органической химии], СеогдТ1псшс-Усг1ад. Штутгарт. Примерами таких методик являются, но не ограничиваясь только ими, выпаривание растворителя, перегонка, кристаллизация, фракционированная кристаллизация, экстракция, промывание, методики расщепления, фильтрация, хроматография, ВЭЖХ и методики обезвоживания, в особенности высушивание в вакууме и/или при повышенных температурах.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, являются селективными ингибиторами фермента 11β-Η8Ό1. Следовательно, настоящее изобретение относится к применению соединений согласно настоящему изобретению для ингибирования редуктазной активности Ιΐβ-гидроксистероид-дегидрогеназы 1, которая отвечает за превращение кортизона в кортизол.
Ингибиторы 11β-Η8Ό1 структурной формулы I обычно имеют константу ингибирования 1С50 меньше чем приблизительно 500 нМ и предпочтительно меньше чем приблизительно 100 нМ. Как правило, 1С50 соотношение 11β-Η8Ό2 к 11β-Η8Ό1 соединения составляет по меньшей мере около двух или больше и предпочтительно около десяти или больше. Еще более предпочтительными являются соединения с 1С50 соотношением для 11β-Η8Ό2 к 11β-Η8Ό1 около 20 или больше. Например, соединения согласно настоящему изобретению идеально проявляют константу ингибирования 1С50 по отношению к 11β-Η8Ό2 больше чем приблизительно 1000 нМ и предпочтительно больше чем 5000 нМ.
Настоящее изобретение охватывает применение ингибитора 11β-Η8Ό1 для лечения, контролирования, улучшения, предотвращения, задержки начала или уменьшения риска развития заболеваний и состояний, которые описаны в настоящем изобретении, как опосредуемые чрезмерными или неконтролируемыми количествами кортизола и/или других кортикостероидов у пациента-млекопитающего, в особенности человека, путем введения эффективного количества соединения структурной формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Ингибирование 11β-Η8Ό1 фермента ограничивает превращение кортизона, который обычно является инертным, в кортизол, который может вызывать или способствовать симптомам этих заболеваний и состояний, если он присутствует в чрезмерных количествах.
Следовательно, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения согласно настоящему изобретению в качестве ингибитора 11β-Η8Ό1.
Дальнейшим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения согласно настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства.
Дальнейшим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения согласно настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются повышенными уровнями кортизола.
Дальнейшим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения согласно настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний или состояний, выбранных из группы, включающей метаболический синдром, диабет, в особенности инсулиннезависимый сахарный диабет, преддиабет, резистентность к инсулину, низкая переносимость глюкозы, гипергликемия, ожирения и нарушения, связанные с избыточным весом, нарушения обмена липидов, такие как дислипидемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, низкие уровни ЛВП или высокие уровни ЛНП, глаукому, остеопороз, опосредованные глюкокортикоидом действия на функцию нейронов, такие как познавательные расстройства, тревога или депрессия, нейродегенеративное заболевание, иммунные нарушения, такие как туберкулез, проказа или псориаз, гипертония, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, сердечно-сосудистые заболевания, панкреатит, ретинопатия, невропатия и нефропатия.
В другом варианте осуществления изобретения раскрыт способ лечения состояния, выбранного из группы, включающей гипергликемию, низкую переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, ожирение, нарушения обмена липидов, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни МЕЬ, высокие уровни ЛНП, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, панкреатит, абдоминальное ожирение, нейродегенеративное заболевание, ретинопатию, невропатию, нефропатию, метаболический синдром, гипертонию и другие состояния и расстройства, компонентом которых является резистентность к инсулину, у пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение пациенту соединения в соответствии со структурной формулой I в количестве, которое эффективно для лечения указанного состояния.
В другом аспекте изобретения раскрыт способ замедления начала состояния, выбранного из группы, включающей гипергликемию, низкую переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, ожирение, нарушения обмена липидов, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни ЕМ1Ь, высокие уровни ЛНП, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, панкреатит, абдоминальное ожирение, нейродегенеративное заболевание, ретинопатию, невропа
- 10 017923 тию, нефропатию, метаболический синдром, гипертонию и другие состояния и расстройства, компонентом которых является резистентность к инсулину у пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение пациенту соединения в соответствии со структурной формулой I в количестве, которое эффективно для замедления начала указанного состояния.
Дальнейшим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, характеризующая тем, что она содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением.
Дальнейший вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая характеризуется тем, что она дополнительно содержит одно или несколько дополнительных соединений, выбранных из группы, включающей физиологически приемлемые наполнители, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители и фармацевтически активные компоненты, отличающиеся от соединений соединения в соответствии с изобретением.
Дополнительным предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является комплект (набор), состоящий из отдельных пакетов:
a) терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением и
b) терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных фармацевтически активных компонентов, отличающихся от соединений в соответствии с изобретением.
Соединения структурной формулы I могут применяться в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами для лечения, предотвращения, подавления или облегчения заболеваний или состояний, для которых являются полезными соединения структурной формулы I или другие лекарственные средства. Обычно комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем отдельное применение любого лекарственного средства, или комбинация является более безопасной или более эффективной, по сравнению с предполагаемой, исходя из аддитивных свойств отдельных лекарственных средств. Такое(ие) другое(ие) лекарственное(ые) средство(а) может (могут) вводиться путем и в количестве, обычно используемом одновременно или последовательно с соединением структурной формулы I. Если соединение структурной формулы I используют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средства, то предпочтительным является комбинированный продукт, содержащий такое(ие) другое(ие) лекарственное(ые) средство(а) и соединение структурной формулы I. Тем не менее, комбинированная терапия также включает терапии, при которых соединение структурной формулы I и одно или несколько других лекарственных средств вводятся по различным перекрывающимся схемам. Также рассматривается вариант при использовании в комбинации с другими активными компонентами, когда соединение согласно настоящему изобретению или другой активный компонент или оба могут эффективно использоваться в более низких дозах по сравнению с отдельным применением каждого средства. Следовательно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают композиции, содержащие один или несколько других активных компонентов, дополнительно к соединению структурной формулы I. Примерами других активных компонентов, которые могут вводиться в комбинации с соединением структурной формулы I, отдельно или в составе той же фармацевтической композиции, включают, но не ограничиваясь только ими: ингибиторы дипептидил пептидазы IV (ϋΡ-Γν); средства, повышающие чувствительность к инсулину, включая ΡΡΑΚγ агонисты, такие как глитазоны (например, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, МСС-555, росиглитазон и др.) и другие ΡΡΆΚ лиганды, включая ΡΡΆΚα/γ двойственные агонисты, такие как ΚΚΡ-297, и ΡΡΛΚα агонисты, такие как гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат, и бигуаниды, такие как метформин и фенформин; инсулин или миметики инсулина; сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина, такие как толбутамид, глипизид, меглитинид и родственные вещества; ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза; антагонисты рецептора глюкагона, такие как соединения, раскрытые в АО 98/04528, АО 99/01423, АО 00/39088 и АО 00/69810; ΟΕΡ-1, ΟΕΡ-1 аналоги, и агонисты рецептора ΟΕΡ-1, такие как соединения, раскрытые в АО 00/42026 и АО 00/59887; ОШ, миметики ОШ, такие как соединения, раскрытые в АО 00/58360, и агонисты рецептора ОШ; РАСАР, РАСАР миметики, и агонисты РАС АР рецептора 3, такие как соединения, раскрытые в АО 01/23420; средства, снижающие уровень холестерина, такие как ингибиторы НМО-СоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин, росувастатин и другие статины), стимуляции секреции желчных кислот (холестирамин, холестипол и диалкиламиноалкильные производные перекрестно-сшитого декстрана), никотиниловый спирт, никотиновая кислота или ее соль, ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетимиб и бета-цитостерол, ингибиторы ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы, такие как, например, авасимиб, и антиоксиданты, такие как пробукол; ΡΡΑΚ8 агонисты, такие как соединения, раскрытые в АО 97/28149; соединения для лечения ожирения, такие как фенфлурамин, декстенфлурамин, фентермин, сибутрамин, орлистат, антагонисты нейтропептида Υ1 или Υ5, обратные агонисты и антагонисты рецептора СВ 1, агонисты адренергического рецептора, агонисты рецептора меланокортина, в особенности агонисты рецептора меланокортина-4, антагонисты грелина, и антагонисты рецептора меланиноконцентрирующего гормона (МСН); ингибиторы переноса желчных кислот в под
- 11 017923 вздошной кишке; средства, предназначенные при применения при воспалительных состояниях, отличающиеся от глюкокортикоидов, такие как аспирин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, азилфидин, и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2; ингибиторы белковой тирозинфосфатазы 1В (РТР-1В); гипотензивные средства, включая средства, действующие на системы ангиотензина или ренина, такие как ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина II или ингибиторы ренина, такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, тазосартан, телнисартан и валсартан; и ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР). Вышеописанные комбинации включают соединение структурной формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, с одним или несколькими другими активными соединениями. Неограничивающими примерами являются комбинации соединений структурной формулы I с двумя или более активными соединениями, выбранными из бигуанидов, сульфонилмочевин, ингибиторов НМССоА редуктазы, РРАК агонистов, РТР-1В ингибиторов, ЭРЧУ ингибиторов и соединений для лечения ожирения.
В другом аспекте изобретения раскрыт способ уменьшения риска развития состояния, выбранного из группы, включающей гипергликемию, низкую переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, ожирение, нарушения обмена липидов, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни ЛВП, высокие уровни ЛНП, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, панкреатит, абдоминальное ожирение, нейродегенеративное заболевание, ретинопатию, невропатию, нефропатию, метаболический синдром, гипертонию и другие состояния и расстройства, компонентом которых является резистентность к инсулину у пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение пациенту соединения в соответствии со структурной формулой I в количестве, которое эффективно для уменьшения риска развития указанного состояния.
В другом аспекте изобретения способ лечения состояния, выбранного из группы, включающей гипергликемию, низкую переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, ожирение, нарушения обмена липидов, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни ЛВП, высокие уровни ЛНП, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, панкреатит, абдоминальное ожирение, нейродегенеративное заболевание, ретинопатию, невропатию, нефропатию, метаболический синдром, гипертонию и другие состояния и расстройства, компонентом которых является резистентность к инсулину, у пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение пациенту эффективного количества соединения, как определено в структурной формуле I, и соединения, выбранного из группы, включающей: ингибиторы дипептидил пептидазыНУ (ЭРIV); средства, повышающие чувствительность к инсулину, выбранные из группы, включающей РРАКу агонисты, РРАКо. агонисты, РРАКа/γ двойственные агонисты и бигуаниды; инсулин и миметики инсулина; сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина; ингибиторы α-глюкозидазы; антагонисты рецептора глюкагона; СЬР-1, СЬР-1 аналоги и агонисты СЬР-1 рецептора; СР, СР миметики и агонисты СР рецептора; РАСАР, РАСАР миметики и агонисты РАСАР рецептора 3; средства, снижающие уровни холестерина, выбранные из группы, включающей ингибиторы НМС-СоА редуктазы, секвестранты, никотиниловый спирт, никотиновая кислота и ее соли, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы, и антиоксиданты; РРАКЭ агонисты; соединения для лечения ожирения; ингибиторы переноса желчных кислот в подвздошной кишке; противовоспалительные средства, исключая глюкокортикоиды; ингибиторы белковой тирозин-фосфатазы 1В (РТР-1В); и гипотензивные средства, включая средства, действующие на системы ангиотензина или ренина, такие как ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина II или ингибиторы ренина, такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, тазосартан, телмисартан и валсартан; указанные соединения вводятся пациенту в количестве, которое эффективно для лечения указанного состояния. Ингибиторы дипептидил пептидазыЧУ можно комбинировать с соединениями структурной формулы I, включая соединения, раскрытые в АО 03/004498, АО 03/004496; ЕР 1258476; АО 02/083128; АО 02/062764; АО 03/00025; АО 03/002530; АО 03/002531; АО 03/002553; АО 03/002593; АО 03/000180 и АО 03/000181. Специфическим соединением, ингибирующим ЭР-ГУ, является изолейцин тиазолидид; НУР-ЭРР728; Р32/98 и ЬАР 237.
Соединения для лечения ожирения, которые можно комбинировать с соединениями структурной формулы I, включают фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин, сибутрамин, орлистат, антагонисты нейтропептида Υ1 или Υ5, антагонисты или обратные агонисты СВ 1 рецептора каннабиоида, агонисты рецептора меланокортина, в особенности, агонисты рецептора меланокортина-4, антагонисты грелина и антагонисты рецептора меланиноконцентрирующего гормона (МСН). Для обзора соединений для лечения ожирения, которые можно комбинировать с соединениями структурной формулы I, см. 8. Сйак1 и др. Всеет абуаисск ίη Геебшд кнрргскк1пд адепт: ро1еиба1 Шегарсибс 51га1сду Гог 111с 1гса1тсШ о! оЬскйу, Ехрсг1 Орт Тйсг. Ра1сй5, 11: 1677-1692 (2001) и Ό. 8раиХск и К. Ьсс, Етсгдшд аибоЬскйу бгидк, Ехрей Орт. Етсгдшд Эгидк, 8: 217-237 (2003).
- 12 017923
Антагонисты нейтропептида Υ5, которые можно комбинировать с соединениями структурной формулы I, включают соединения, раскрытые в патенте И8 № 6335345 и \νθ 01/14376; и специфические соединения идентифицируются как С^59884А; Ο\ν569180Λ; ΕΥ366377 и СОР-71683А.
Антагонисты рецептора СВ 1 каннабиоида, которые можно комбинировать с соединениями формулы I, включают соединения, описанные в РСТ публикации \νθ 03/007887; патенте И8 № 5624941, такие как римонабант; РСТ публикации \νθ 02/076949, такие как 8БУ-319; патент И8 № 6028084; РСТ публикации νθ 98/41519; РСТ публикации \νθ 00/10968; РСТ публикации \νθ 99/02499; патент И8 № 5532237 и патент И8 № 5292736.
Агонисты рецептора меланокортина, которые можно комбинировать с соединениями формулы I, включают соединения, описанные в \νθ 03/009847; \νθ 02/068388; \νθ 99/64002; \νθ 00/74679; \νϋ 01/70708 и \νϋ 01/70337, а также описанные в ΙΌ. 8реаке и др., Кесеп1 абуапсек ίη Ле беуе1ортеп! о! те1апосогйп-4 гесер!ог адошйь, Ехрей Ορίη. Тйег. Ра1еп18, 12: 1631-1638 (2002).
В другом аспекте изобретения раскрыт способ лечения состояния, выбранного из группы, включающей гиперхолестеринемию, атеросклероз, низкие уровни ЛВП, высокие уровни ЛНП, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и дислипидемию, у пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, как определено в структурной формуле I, и ингибитора НМС-СоА редуктазы.
Более предпочтительно в другом аспекте изобретения раскрыт способ лечения состояния, выбранного из группы, включающей гиперхолестеринемию, атеросклероз, низкие уровни ЛВП, высокие уровни ЛНП, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и дислипидемию, у пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин.
Еще более предпочтительно в другом аспекте изобретения раскрыт способ лечения состояния, выбранного из группы, включающей гиперхолестеринемию, атеросклероз, низкие уровни НАБ, высокие уровни ЛНП, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и дислипидемию, у пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин и росувастатин.
В другом аспекте изобретения раскрыт способ уменьшения риска развития состояния, выбранного из группы, включающей гиперхолестеринемию, атеросклероз, низкие уровни ЛВП, высокие уровни ЛНП, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и дислипидемию и последствия таких состояний, который включает введение пациенту-млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, как определено в структурной формуле I, и ингибитора НМС-СоА редуктазы.
В другом аспекте изобретения раскрыт способ замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения, как определено в структурной формуле I, и ингибитора НМС-СоА редуктазы.
Более предпочтительно раскрыт способ замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин.
Еще более предпочтительно раскрыт способ замедления появления или уменьшения риска I развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин и росувастатин.
Еще более предпочтительно раскрыт способ замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где статин представляет собой симвастатин.
В другом аспекте изобретения раскрыт способ замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин и дополнительно включает введение ингибитора абсорбции холестерина.
Более предпочтительно в другом аспекте изобретения раскрыт способ замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин и ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.
В другом аспекте изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, которая содержит соединение согласно структурной формуле I, соединение, выбранное из группы, включающей ОРЛУ ингибиторы; средства, повышающие чувствительность в инсулину I, выбранные из группы, включающей РРАКа агонисты; РРАКу агонисты, РРАКа/γ двойственные агонисты и бигуаниды; инсулин и миметики инсулина; сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина; ингибиторы α-глюкозидазы; антагонисты рецептора глюкагона; СЬР-1, СЬР-1 аналоги и агонисты СЬР-1 рецептора; СГР, СГР миметики и
- 13 017923 агонисты СТ рецептора; РАСАР, РАСАР миметики и агонисты РАСАР рецептора 3; средства, снижающие уровень холестерина, выбранные из группы, включающей ингибиторы НМС-СоА редуктазы, секвестранты, (никотиниловый спирт, никотиновая кислота или ее соль, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы и антиоксиданты; РРАК8 агонисты; соединения для лечения ожирения; ингибиторы переноса желчных кислот в подвздошной кишке; противовоспалительные средства, отличающиеся от глюкокортикоидов; ингибиторы белковой тирозин-фосфатазы 1В (РТР1В) ингибиторы и гипотензивные средства, включая средства, которые действуют на системы ангиотензина или ренина, такие как ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина II или ингибиторы ренина, такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, тазосартан, телмисартан и валсартан; ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР) и фармацевтически приемлемый носитель.
Дальнейшим вариантом осуществления согласно настоящему изобретению является способ приготовления указанных фармацевтических композиций, который характеризуется тем, что одно или несколько соединений в соответствии с изобретением и одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей твердые, жидкие или полужидкие наполнители, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители и фармацевтически активные средства, отличающиеся от соединений в соответствии с изобретением, превращают в подходящую дозированную форму.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться с помощью любых средств, предназначенных для этой цели. Например, введение может быть пероральным, парентеральным, местным, энтеральным, внутривенным, внутримышечным, ингаляционным, назальным, внутрисуставным, интраспинальным, транстрахеальным, трансглазным, подкожным, внутрибрюшинным, черескожным или буккальным. Альтернативно или одновременно, введение можно осуществлять пероральным путем. Вводимая доза будет зависеть от возраста, состояния здоровья и веса реципиента, вида одновременного лечения, если его используют, частоты лечения и природы желательного эффекта. Предпочтительным является парентеральное введение; особенно предпочтительным является пероральное введение.
Подходящие дозированные формы включают, но не ограничиваясь только ими, капсулы, таблетки, пеллеты, драже, полутвердые формы, порошки, гранулы, суппозитории, мази, кремы, лосьоны, средства для ингаляции, инъекции, припарки, гели, ленты, глазные капли, раствор, сиропы, аэрозоли, суспензию, эмульсию, которые могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области, например, как описано в дальнейшем:
таблетки:
смешивание активного компонента или активных компонентов и вспомогательных веществ, прессование указанной смеси в таблетку (прямое прессование), необязательно грануляцию части смеси перед прессованием;
капсулы:
смешивание активного компонента или активных компонентов и вспомогательных веществ до получения сыпучего порошка, необязательно грануляцию порошка, наполнение порошком/гранулятом открытых капсул, запечатывание капсул;
полутвердые формы (мази, гели, пасты):
растворение/диспергирование активного компонента или активных компонентов в водном или жирном носителе, последующее смешивание водной/жирной фазы с дополняющей жирной, соответственно водной фазой, гомогенизацию (только для паст);
суппозитории (ректальные и вагинальные):
растворение/диспергирование активного компонента или активных компонентов в вещественосителе, которое расплавляется при нагревании (веществом-носителем для ректального введения обычно является воск, веществом-носителем для вагинального введения обычно является нагретый раствор загустителя), разливание указанной смеси в формы для суппозитория, отжиг и изъятие суппозиториев из форм;
аэрозоли:
растворение/диспергирование активного компонента или активных компонентов в пропелленте, разливание в бутылки указанной смеси на распылителе.
Как правило, нехимические способы приготовления фармацевтических композиций и/или лекарственных средств, включающих стадии обработки при помощи подходящих механических устройств, известны в данной области техники, при осуществлении которых одно или несколько соединений в соответствии с изобретением переносят в дозированную форму, подходящую для введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Как правило, перенос одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением в такую дозированную форму включает добавление одного или нескольких соединений, выбранных из группы, включающей носители, наполнители, вспомогательные вещества и фармацевтически активные компоненты, отличающиеся от соединений в соответствии с изобретением. Подходящие стадии обработки включают, но не ограничиваясь только ими, сочетание, измельчение, смешивание, гра
- 14 017923 нуляцию, растворение, диспергирование, гомогенизацию, формировку и/или прессование соответствующих активных и неактивных компонентов. Механические средства для осуществления указанных стадий обработки известны в данной области, например, из ИПтапп'к Епсус1ореб1а оГ [пби81г1а1 СкениЦгу. 5-ое издание. В этом отношении активные компоненты предпочтительно представляют собой по крайней мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением и одно или несколько дополнительных соединений, отличающихся от соединений в соответствии с изобретением, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами, предпочтительно те фармацевтически активные средства, отличающиеся от соединений в соответствии с настоящим изобретении, которые в нем перечислены.
Особенно предпочтительными для перорального введения являются таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, подходящими для ректального введения являются суппозитории, подходящими для парентерального введения являются растворы, предпочтительно на масляной основе или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, и подходящими для местного введения являются мази, кремы или порошки. Новые соединения также могут быть лиофилизированы и полученные лиофилизаты могут использоваться, например, для приготовления инъекционных препаратов. Указанные препараты могут стерилизоваться и/или включать вспомогательные вещества, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие вещества, эмульсификаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красители и ароматизаторы и/или один или несколько других активных компонентов, например один или несколько витаминов.
Подходящими наполнителями являются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (например, перорального), парентерального или местного введения и не взаимодействуют с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицерилтриацетат, желатин, углеводороды, такие как лактоза, сахароза, маннит, сорбит или крахмал (кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал), препараты целлюлозы и/или фосфатов кальция, например трикальцийфосфат или кальцийгидрофосфат, стеарат магния, тальк, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и/или вазелин.
Если это является желательным, то можно добавлять дезинтеграторы, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметил-крахмал, перекрестно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия. Вспомогательные вещества включают, без ограничений, средства, регулирующие текучесть, и скользящие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже можно покрывать подходящими оболочками, которые, если это является желательным, устойчивы к действию желудочного сока. С этой целью можно применяться концентрированные растворы сахаридов, которые необязательно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения оболочек, устойчивых к действию желудочного сока, или для обеспечения дозированной формы, обеспечивающей благоприятное пролонгированное действие, таблетка, драже или пилюля может содержать внутренний дозированный и наружный дозированный компонент, при этом последний находится в виде оболочки вокруг шаблона. Два компонента могут быть отделены кишечным слоем, который служит для противодействия разложению в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку и замедленно высвобождаться. Для таких кишечных слоев и покрытий можно использовать различные вещества, такие как многие полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, ацетиловый спирт, растворы подходящих препаратов целлюлозы, такие как фталат ацетил-целлюлозы, ацетат целлюлозы или фталат гидроксипропиметил-целлюлозы. К покрытиям таблеток и драже можно добавлять красящие вещества или пигменты, например, для идентификации или для характеристики комбинации доз активных соединений.
Подходящими носителями являются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (например, перорального) или парентерального введения или местного введения и не взаимодействуют с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводороды, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелин. В частности, для энтерального введения используют таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, суспензии, капли или суппозитории, для парентерального введения используют растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, кроме того, суспензии, эмульсии или импланты, и для местного введения используют мази, кремы или порошки. Новые соединения также могут быть лиофилизированы и полученные лиофилизаты могут использоваться, например, для приготовления инъекционных препаратов.
Указанные препараты можно стерилизовать и/или они могут содержать наполнители, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие вещества, эмульсификаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красители, вкусовые вещества и/или ароматизаторы. Если это является желательным, то они также могут содержать дополнительные
- 15 017923 активные соединения, например, один или несколько витаминов.
Другими фармацевтическими препаратами, которые можно использовать перорально, являются капсулы с плотной посадкой, сделанные из желатина, а также мягкие, запечатанные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Капсулы с плотной посадкой могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, или жидкий парафин. Дополнительно, можно добавлять стабилизаторы.
Жидкие формы, в виде которых могут находиться новые композиции согласно настоящему изобретению, для перорального введения включают водные растворы, подходящие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и сходные фармацевтические носители. Подходящими диспергирующими или суспендирующими средствами для водных суспензий являются синтетические и натуральные смолы, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.
Подходящими препаратами для парентерального введения являются водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например, водорастворимых солей и щелочных растворов. Дополнительно, можно вводить суспензии активных соединений в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящими липофильными растворителями или носителями являются жирные масла, например кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, например этилолеат или триглицериды или полиэтиленгликоль -400 (соединения растворимы в ПЭГ-400).
Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии, включая, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит, и/или декстран, необязательно, суспензия также может содержать стабилизаторы.
Для введения в виде аэрозоля для ингаляции является возможным использовать аэрозоли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в газе-вытеснителе или в смеси газоввытеснителей (например, СО2 или хлорфторуглеродах). При этом активный компонент благоприятно использовать в микронизированной форме, в таком случае могут присутствовать также один или несколько дополнительных физиологически приемлемых растворителей, например этанол. Растворы для ингаляции могут вводиться при помощи обычных ингаляторов.
Подходящие фармацевтические препараты, которые можно использовать ректально, например суппозитории, состоящие из комбинации одного или нескольких активных соединений с основой для суппозиториев. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, естественные или синтетические триглицериды, или предельные углеводороды. Дополнительно, также представляется возможным использовать желатиновые ректальные капсулы, состоящие из комбинации активных соединений с основанием. Возможными веществами для оснований являются, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или предельные углеводороды.
Для применения в медицине соединения согласно настоящему изобретению переводят в форму фармацевтически приемлемых солей. Также для приготовления соединений в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемых солей могут быть полезными другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают соли присоединения кислоты, которые могут образовываться, например, путем смешивания раствора соединения в соответствии с изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, карбоновая кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения по изобретению несут кислотную часть, то их фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими основаниями, например четвертичные аммониевые соли.
Под объем настоящего изобретения также подпадают пролекарства вышеописанных соединений согласно настоящему изобретению. Как правило, такие пролекарства будут являться функциональными производными соединений согласно настоящему изобретению, которые легко превращаются в условиях ίη у1уо в требуемое соединение согласно настоящему изобретению. Общепринятые методики отбора и приготовления подходящих производных пролекарств описаны, например, в Эе81дп о£ Ртобтидз, еб. Н. Випбдаагб, Екеу1ет, 1985.
Фармацевтические препараты могут применяться в качестве лекарственных средств при лечении людей или в ветеринарии. Как используется в настоящем изобретении, термин эффективное количество обозначает то количество лекарства или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системы, животного или человека, которую пытаются достичь, например, исследователь или лечащий врач. Кроме того, термин фармацевтически эффективное количество обозначает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим пациентом,
- 16 017923 которому не вводили такого количества, приводит к улучшению лечения, восстановлению, профилактике или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, расстройства или побочного действия, или уменьшению степени распространения заболевания или расстройства. Термин также включает количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции. Указанное терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением известно для специалиста в данной области или легко может быть определено при помощи обычных способов, известных в данной области.
Вещества в соответствии с изобретением обычно вводят аналогично коммерчески доступным препаратам. Обычно подходящие дозы, которые являются терапевтически эффективными, находятся в интервале от 0,0005 до 1000 мг, предпочтительно от 0,005 до 500 мг и в особенности от 0,5 до 100 мг на дозированную единицу. Суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,001 до 10 мг/кг веса тела.
Специалист в данной области легко может оценить, что уровни дозы могут существенным образом зависеть от конкретного соединения, тяжести симптомов и чувствительности пациента к побочным действиям. Некоторые индивидуальные соединения являются более эффективными по сравнению с другими. Предпочтительную дозу данного соединения легко может определить специалист в данной области при помощи различных способов. Предпочтительным способом является определение физиологической эффективности данного соединения.
Хозяин или пациент может представлять собой любой из видов млекопитающих, например видов приматов, в частности человека; грызунов, включая мышей, крыс и хомяков; кроликов; лошадей; коров; собак; кошек и др. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболеваний человека.
Тем не менее, конкретная доза для каждого пациента зависит от многих факторов, например от эффективности конкретных применяемых соединений, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени и способа введения, от скорости выделения, вида введения и лекарственной формы, применяемой для введения, сочетания лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, которое поддается лечению. Конкретная терапевтически эффективная доза для каждого пациента легко может быть определена при помощи общепринятых экспериментов, например врачом или специалистом, который консультирует или курирует терапевтическое лечение.
При многочисленных расстройствах чувствительность определенной клетки к лечению с помощью заявляемых соединений может быть определена при анализе ш νί1το. В общем случае культуру клеток соединяют с заявляемым соединением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным агентам проявить релевантную реакцию, обычно в интервале времени приблизительно от одного часа до одной недели. Для анализа ш νί1το можно использовать культивируемые клетки из образца биопсии.
Даже без более подробного описания предполагается, что средний специалист в данной области техники может использовать вышеприведенное описание в самом широком объеме. Следовательно, представленные предпочтительные варианты осуществления следует рассматривать только как описательное раскрытие, которое никоим образом не ограничивает изобретение.
При указании выше и ниже вся температура приведена в °С. В последующих примерах обычная обработка обозначает, что при необходимости растворитель удаляют, воду добавляют при необходимости, значение рН устанавливают, при необходимости, в интервале от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаНСОз, если является желательным, водой и насыщенным раствором №1С1. высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают и продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, препаративной ВЭЖХ и/или кристаллизации. Очищенные соединения, если это является желательным, лиофилизируют. Масс-спектрометрия (Μδ): Ε8Ι (ионизация электронным ударом) (М+Н)+.
Перечень аббревиатур и сокращений.
АсОН - уксусная кислота;
безв. - безводный;
атм - атмосфера(ы);
ВОС - трет-бутоксикарбонил;
0ΌΙ - 1,1'-карбонилдиимидазол;
конц - концентрированный;
д - день (дни);
разл. - разложение;
ЭМАС - ΝΝ-диметилацетамид;
ΌΜΡυ - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидон;
ДМФА - ΝΝ-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ΌΡΡΑ - дифенилфосфорил азид;
- 17 017923
ЕОО - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид;
ЕЮАс - этилацетат;
ЕΐОΗ - этанол (100%);
Е12О - простой диэтиловый эфир;
Е1^ - триэтиламин;
ч - час(ы);
МеОН - метанол;
пет. эфир - простой петролейный эфир (диапазон кипения 30-60°С);
темп. - температура;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТФУ - трифторАсОН;
Τί’ - трифторметансульфонил.
Пример 1. Методы получения.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью общих методов А, В, С и О. приведенных ниже. Во всех методах получения все исходные вещества являются известными или легко могут быть получены из известных исходных веществ.
Общий метод А:
Путем сочетания адамантиламина, где К1 имеет значения, указанные выше, с изоцианатом, где Υ, К3, К4 и К5 имеют значения, указанные выше, в стандартных условиях (например, используя этанол или диметилформамид в качестве растворителя и в присутствии третичного основания, если используют гидрохлорид адамантиламина).
Например
Общий метод В:
Путем взаимодействия адамантилизоцианата, где К1 имеет значения, указанные выше, и который может быть получен из адамантиламина согласно Апдеу. Сйет. Ιίη; Еб. Епд1. 1995, 34, 2497-2500, с амином, где Υ, К2, К3, К4 и К5 имеют значения, указанные выше, в стандартных условиях.
Общий метод С:
Путем сочетания адамантиламина, где К1 имеет значения, указанные выше, с карбонилдиимидазолом в инертном растворителе, таком как ДХМ, получая соответствующий ацилимидазол, и путем взаимодействия этого полученного соединения с амином, где Υ, К2, К3, К4 и К5 имеют значения, указанные выше, в стандартных условиях (например, ДХМ в качестве растворителя и в присутствии третичного основания, если используют гидрохлорид амина).
- 18 017923
Например
Общий метод Ό:
VII
К1 К4
Путем взаимодействия анизольной группы с таким агентом, как гидрохлорид пиридиния или трибромид бора, получая соответствующий фенол, и путем алкилирования этого фенола с хлоридом диалкиламиноэтила, где К6 и К7 имеют значения, указанные выше, в присутствии основания, такого как карбонат калия в полярном растворителе, таком как диметилформамид.
Пример 2. Общий метод А.
-Адамантан-2-ил-3 -(4-метокси-2-метилфенил)мочевина.
Смесь 2,5 г (13,3 ммоль) гидрохлорида 2-адамантиламина, 1,84 мл (13,3 ммоль) триэтиламина 50 мл этанола нагревали в колбе с обратным холодильником. После этого добавляли 1,94 мл (13,3 ммоль) 4метокси-2-метилфенилизоцианата и смесь перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок фильтровали, промывали этанолом и высушивали в вакууме, получая 4,2 г (61%) белого твердого вещества.
Тпл 186°С.
ВЭЖХ-МС (М+Н+) 315,2.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) 1,5-1,9 (т, 14Η), 2,15 (з, 3Н), 3,39-3,47 (т, 1Η), 3,67 (з, 3Η), 6,59-6,71 (т, 3Η), 7,51 (з, 1Η), 7,6 (б, 1Η).
- 19 017923
Следующие соединения получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 1.
Пр 1-1 ϊ -Адамантан-2-ил-3-(3-трифторметил-фенил)- дочевина М+Н = 339
Пр 1-2 1-Адамантан-2-ил-3-(3-хлор-фенил)-мочевина М+Н = 305
Пр 1-3 -Адамантан-2-ил-3-(2-трифторметил-фенил)- лочевина М+Н = 339
Пр 1-4 -Адамантан-2-ил-3-(2,3-дихлор-фенил)- иочевина М+Н = 340
Пр 1-5 ί - Адамантан-2-ил- 3-(3,5-бис-трифтормети л|>енил)-мочевина М+Н = 407
Пр 1-6 Этиловый эфир 2-(3-адамантан-2-ил-уреидо)эензойной кислоты М+Н = 343
Пр 1-7 1-Адамантан-2-ил-3-(3,5-диметокси-фенил)мочевина М+Н = 331
Пр 1-8 1-Адамантан-2-ил-3-(4-хлор-2-трифторметилфенил)-мочевина М+Н = 373
Пр 1-9 1-Адамантан-2-ил-3-(2,4,5-триметил-фенил)- мочевина М+Н = 313
Пр 1-10 1-Адамантан-2-ил-3-(4-бутокси-фенил)-мочевина М+Н = 343
Пр 1-11 Бутиловый эфир 4-(3-адамантан-2-ил-уреидо)бензойной кислоты М+Н = 371
Пр 1-12 1-Адамантан-2-ил-3-фенетил-мочевина М+Н = 299
Пр 1-13 Диметиловый эфир 5-(3-адамантан-2-ил-уреидо)изофталевой кислоты М+Н = 387
Пр 1-14 1-Адамантан-2-ил-3-(2-метилсульфанил-фенил)- мочевина \4+Н = 317
Пр 1-15 1-Адамантан-2-ил-3-бифенил-4-ил-мочевина М+Н = 347
Пр 1-16 1-Адамантан-2-ил-3-(2-тиофен-2-ил-этил)- мочевина М+Н = 305
Пр 1-17 1 - Адамантан-2-ил-З -(4-бром-фенил)-мочевина М+Н = 350
Пр 1-18 1-Адамантан-2-ил-3-(3-хлор-4-метил-фенил)- мочевина М+Н = 319
Пр 1-19 1 - Адамантан-2-ил-З -(3,4-диметил-фени л)мочевина М+Н = 299
Пр 1-20 1-Адамантан-2-ил-3-(3-этил-фенил)-мочевина М+Н = 299
Пр 1-21 1-Адамантан-2-ил-3-(4-хлор-3-трифторметил- фенил)-мочевина М+Н = 373
Пр 1-22 1-Адамантан-2-ил-3-(4-йод-фенил)-мочевииа М+Н = 397
Пр 1-23 1-Адамантан-2-ил-3-нафталин-2-ил-мочевина М+Н = 321
Пр 1-24 1-Адамантан-2-ил-3-(3-фтор-4-метил-фенил)- мочевина М+Н = 303
Пр 1-25 1-Адамантан-2-ил-3-(5-фтор-2-метил-фенил)мочевина М+Н = 303
Пр 1-26 1-Адамантан-2-ил-3-(2,6-дихлор-пиридин-4-ил)- мочевина М+Н = 341
Пр 1-27 1 - Адамантан-2-ил-З -(3,4-дифтор-фенил)мочевина М+Н = 307
Пр 1-28 1 - Адамантан-2-ил-З -(4-бензилокси-фенил)мочевина М+Н = 377
Пр 1-29 1-Адамантан-2-ил-3-(2-фенокси-фенил)- мочевина М+Н = 363
Пр 1-30 1 - Адамантан-2-и л-3 -(4-бром-2-фтор-фенил)мочевина М+Н = 368
Пр 1-31 1-Адамантан-2-ил-3-(2,3,4-трифтор-фенил)- мочевина М+Н = 325
Пр 1-32 1-Адамантан-2-ил-3-(4-диметиламино-фенил)- мочевина М+Н = 314
Пр 1-33 1-Адамантан-2-ил-3-(3-трифторметилсульфанилфенил)-мочевина М+Н = 371
Пр 1-34 1 - Адамантан-2-ил-З -(3 -метил-бензил)-мочевина М+Н = 299
Пр 1-35 1-Адамантан-2-ил-3-(2-фтор-3-трифторметил- фенил)-мочевина М+Н = 357
Пр 1-36 1-Адамантан-2-ил-3-(2,4-дибром-фенил)- мочевина М+Н = 429
Пр 1-37 1-Адамантан-2-ил-3-(3,5-дихлор-2-гидрокси-4- метил-фенил)-мочевина М+Н = 370
Пр 1-38 Метиловый эфир 2-(3-адамантан-2-ил-уреидо)бензойной кислоты М+Н = 329
Пр 1-39 1 - Адамантан-2-ил-З -циклопентил-мочевина М+Н = 263
Пр 1-40 1 - Адамантан-2-ил-З -(2-метокси-фенил)-мочевина М+Н = 301
- 20 017923
Пр 1-41 1-Адамантан-2-ил-3-(3-метилсульфанил-фенил)мочевина М+Н = 317
Пр 1-42 1-Адамантан-2-ил-3-(5-хлор-2-метокси-фенил)мочевина М+Н = 335
Пр 1-43 1-(4-Ацетил-фенил)-3-адамантан-2-ил-мочевина М+Н = 313
Пр 1-44 1-Адамантан-2-ил-3-фуран-2-илметил-мочевина М+Н = 275
Пр 1-45 1-Адамантан-2-ил-3-(4-метокси-бензил)мочевина М+Н = 315
Пр 1-46 1-Адамантан-2-ил-3-(4-хлор-фенил)-мочевина М+Н = 305
Пр 1-47 1-Адамантан-2-ил-3-(4-метокси-фенил)-мочевина М+Н = 301
Пр 1-48 1-Адамантан-2-ил-3-(2-фтор-5-метил-фенил)- мочевина М+Н = 303
Пр 1-49 1-Адамантан-2-ил-3-(2,4-дифтор-фенил)- мочевина М+Н = 307
Пр 1-50 1-(3-Ацетил-фенил)-3-адамантан-2-ил-мочевина М+Н = 313
Пр 1-51 1-Адамантан-2-ил-3-(2-этокси-фенил)-мочевина М+Н = 315
Пр 1-52 Метиловый эфир 4-(3-адамантан-2-ил-уреидо)бензойной кислоты М+Н = 329
Пр 1-53 1 -Адамантан-2 -ил-3-(2,4-диметокси-фенил)мочевина М+Н = 331
Пр 1-54 1 - Адамантан-2 -ил-3 -(2,5 -диметокси-фени л) мочевина М+Н = 331
Пр 1-55 1-Адамантан-2-ил-3-(3,4-диметокси-фенил)- мочевина М+Н = 331
Пр 1-56 1-Адамантан-2-ил-3-(3-хлор-4-метокси-фенил)- мочевина М+Н = 335
Пр 1-57 Метиловый эфир 3-(3-адамантан-2-ил-уреидо)-2метил-бензойной кислоты М+Н = 343
Пр 1-58 1-Адамантан-2-ил-3-[2-(2,3-диметокси-фенил)- этил]-мочевина М+Н = 359
Пр 1-59 1 - Адамантан-2-ил-З - [2-(3,5-димето кси-фенил)этил]-мочевина М+Н = 359
Пр 1-60 1-Адамантан-2-ил-3-(5-хлор-2,4-диметокси- фенил)-мочевина М+Н = 365
Пр 1-61 1 -Адамантан-2-ил-З -((К)-1 -фенил-этил)мочевина М+Н = 299
Пр 1-62 1-Адамантан-2-ил-3-(2-дифторметокси-фенил)- мочевина М+Н = 337
Пр 1-63 1 - Адамантан-2-ил-З -(4-дифторметокси-фенил)мочевина М+Н = 337
Пр 1-64 1 - Адамантан-2-ил-З -(6-фтор-4Н- бензо[1,3]диоксин-8-ил)-мочевина М+Н = 347
Пр 1-65 1 -Адамантан-2-ил-З -тиофен-3-ил-мочевина М+Н = 277
Пр 1-66 1 - Адамантан-2-ил-З -(4-фтор-фенил)-мочевина М+Н = 289
Пр 1-67 1-Адамантан-2-ил-3-(3-метокси-фенил)-мочевина ,М+Н = 301
1-Адамантан-2-ил-3-(4-фтор-3-метил-фенил)- М+Н = 303 Пр 1-68 мочевина 1-Адамантан-2-ил-3-(4-метилсульфанил-фенил)- М+Н = 317 Пр 1-69 мочевина Пр 1-70 1-Адамантан-2-ил-3-(4-этокси-фенил)-мочевина М+Н = 315 Метиловый эфир 3-(3-адамантан-2-ил-уреидо)- М+Н = 329 Пр 1-71 бензойной кислоты 1-Адамантан-2-ил-3-(3-метил-5-фенил-изоксазол-М+Н = 352 Пр 1 -72 4-ил)-мочевина Пр 1-73 1-Адамантан-2-ил-3-((8)-1-фенил-этил)-мочевина М+Н = 299 1-Адамантан-2-ил-3-[(К)-1-(4-метокси-фенил)- М+Н = 329 Пр 1-74 этил]-мочевина
Пример 3. Соединения 2-1, 2-2, 2-3, 2-4 и 2-5.
-(цис-5-Г идроксиадамантан-2-ил)-3-(4-метокси-2-метилфенил)мочевина и 1 -(транс-5гидроксиадамантан-2-ил)-3-(4-метокси-2-метилфенил)мочевина.
Смесь 1-гидрокси-4-аминоадамантана 669 мг (4 ммоль), полученного, как описано Ή.Ν. Ьаугоуа & Со11. КЫт.Рагт.2.; 24(1), 29-31, 1990, в 20 мл этанола нагревали в колбе с обратным холодильником. После этого добавляли 0,594 мл (4 ммоль) 4-метокси-2-метилфенилизоцианата и смесь перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч, затем в течение ночи при комнатной температуре. Осадок фильтровали, промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме, получая 0,566 г в виде белого твердого вещества. Промывочный диэтилэфирный раствор концентрировали насухо, получая 0,800 г в виде бежевого твердого вещества. Очистку каждого твердого вещества осуществляли путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюенты: 3-5% МеОН в СН2С12), получая указанные в заглавии соединения.
- 21 017923
Пример 2-1. 1 -(цис-5-Г идроксиадамантан-2-ил)-3-(4-метокси-2-метилфенил)мочевина.
Тпл 231-232°С.
М+Н = 331.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-а6) δ 1,4-2,05 (т, 13Н), 2,17 (δ, 3Н), 3,64 (ά, 1Н), 3,70 (δ, 3Н), 4,48 (δ, 1Н), 6,6-6,8 (т, 3Н), 7,55 (δ, 1Н), 7,65 (ά, 1н).
Пример 2-2. 1 -(транс-5-Г идроксиадамантан-2-ил)-3-(4-метокси-2-метилфенил)мочевина.
Тпл 244-245°С.
М+Н = 331.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-ё6) δ 1,35-2,1 (т, 13Н), 2,19 (δ, 3Н), 3,72 (δ, 4Н), 4,45 (δ, 1Н), 6,55-6,80 (т, 3Н), 7,55 (δ, 1Н), 7,62 (ά, 1Н).
Пример 2-3. 4-[((8)-3-Метилпиперидин-1-карбонил)амино]адамантан-1-иловый эфир уксусной кислоты.
Смесь (5-гидроксиадамантан-2-ил)амида(8)-3-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты 0,15 г (0,51 ммоль), 0,109 мл ацетилхлорида, 3 мл пиридина в 1,5 мл метиленхлорида перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3, органическую фазу экстрагировали метиленхлоридом, промывали 1 н. раствором НС1 и высушивали над сульфатом натрия. При осуществлении флэш-хроматографии на силикагеле (элюент СН2С12/МеОН: 95/05) получали 75 мг указанного в заглавии соединения.
М+Н = 335,2.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ δ 0,69 (ά, 3Н), 0,85-2,25 (т, 22Н), 2,53 (ΐά, 1Н), 3,47 (δ1, 1Н), 3,6-3,9 (т, 2Н), 5,75 (ά, 1Н).
Следующие соединения получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 2-3.
Пример 2-4. 4-[((8)-3-Метилпиперидин-1-карбонил)амино]адамантан-1-иловый эфир циклоциклогексанкарбоновой кислоты.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 0,85 (ά, 3Н), 0,91-2,37 (т, 30Н), 2,53 (ΐά, 1Н), 3,55 (δ1, 1Н), 3,8-3,97 (т, 2Н), 5,75 (ά, 1Н).
Пример 2-5. 4-[((8)-3-Метилпиперидин-1-карбонил)амино]адамантан-1-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 0,84 (ά, 3Н), 0,88-2,39 (т, 28Н), 2,56 (ΐά, 1Н), 3,55 (δ1, 1Н), 3,8-3,97 (т, 2Н), 5,75 (ά, 1Н)
Пример 4. Общий метод В.
1-Адамантан-2-ил-3-((К)-2-гидрокси-1-фенилэтил)мочевина.
Раствор гидрохлорида 2-адамантиламина 0,4 г (2,1 ммоль), триэтиламина 0,324 мл (2,3 ммоль), 4диметиламинопиридина 0,286 г (2,3 ммоль) в 4 мл ДМФА охлаждали при -15°С. После этого добавляли раствор (Вос)2О 511,5 мг (2,3 ммоль) в ДМФА, реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 45 мин и позволяли нагреться до комнатной температуры. Добавляли амин 0,321 г (2,3 ммоль) и смесь нагревали при 55°С в течение ночи. После охлаждения добавляли воду (15 мл), осадок фильтровали, промывали водой, простым диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме, получая 350 мг (52%) в виде белого твердого вещества.
М+Н = 315.
Следующие соединения получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 3.
Пр 3-1 1-Адамантан-2-ил-3-((8)-2-гидрокси-1-фенилэтил)-мочевина М+Н = 315
Пр 3-2 1 -Адамантан-2-ил-З -индан-1 -ил-мочевина М+Н = 311
Пр 3-3 Адамантан-2-иламид пирролидин-1 -карбоновой кислоты М+Н = 249
Пр 3-4 Адамантан-2-иламид пиперидин-1 -карбоновой кислоты М+Н = 263
Пр 3-5 Адамантан-2-иламид 3-метил-пиперидин-1 карбоновой кислоты М+Н = 277
Пр 3-6 1 - Адамантан-2-ил-З -(1 Η- [ 1,2,4]триазо л-3 -ил)мочевина М+Н = 262
Пример 5. Общий метод С.
3-Адамантан-2-ил-1 -метил-1 -(2-пиридин-2-илэтил)мочевина; гидрохлорид.
а) Адамантан-2-иламид 4Н-имидазол-1-карбоновой кислоты.
Раствор гидрохлорида 2-адамантиламина 3 г (15,98 ммоль), карбонилдиимидазола 2,59 г (15,98 ммоль), триэтиламина 2,215 мл (15,98 ммоль) в СН2С12 100 мл перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду, органическую фазу отделяли, высушивали и концентрировали насухо, получая неочищенный указанный в заглавии продукт 3,69 г (94%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (200 МГц, СОС13) δ 1,6-2,1 (т, 14Н), 4,05 (ά, 1Н), 6,0 (δ, 1Н), 7,01 (δ, 1Н), 7,28 (δ, 1Н), 8,04 (δ, 1Н).
- 22 017923
Ь) 3-Адамантан-2-ил-1-метил-1-(2-пиридин-2-илэтил)мочевина; гидрохлорид.
Раствор адамантан-2-иламида 4№имидазол-1-карбоновой кислоты 1 г (4,08 ммоль) и 2-(Νметиламиноэтил)пиридина 0,567 мл (4,08 ммоль) в метиленхлориде 10 мл перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли воду, органическую фазу экстрагировали, высушивали и концентрировали насухо. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент ДХМ/МеОН: 95/05), получая 1,13 г указанного в заглавии соединения в виде свободного основания.
М+Н = 314.
1Н ЯМР (200 МГц, СВС13) δ 1,45-1,9 (т, 14Η), 2,8 (к, 3Н), 2,97 (ΐ, 2Η), 3,61 (ΐ, 2Η), 3,77 (б, 1Η), 5,3 (б, 1Η), 7,05-7,15 (т, 2Η), 7,528 (ΐ, 1Η), 8,42 (б, 1Η).
Путем растирания в порошок вышеописанного основания 255 мг (0,81 ммоль) с раствором Ю 2 М в простом диэтиловом эфире получали 22,3 мг гидрохлоридной соли указанного соединения.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6) δ 1,35-2 (т, 14Η), 2,52 (к, 2Η), 2,93 (к, 3Н), 3,26 (т, 2Н), 5,5 (§1, 1Η), 7,95 (б1, 2Η), 8,5 (ΐ, 1Η), 8,78 (б, 1Η).
Пример 6. Общий метод С.
4-[2-(3-Адамантан-2-ил-1-метилуреидо)этокси]бензойная кислота.
a) Метиловый эфир 4-[2-(3-адамантан-2-ил-1-метилуреидо)этокси]бензойной кислоты.
Раствор адамантан-2-иламида 4Η-имидазол-1-карбоновой кислоты 0,5 г (2,04 ммоль) и метилового эфира 4-(2-метиламиноэтокси)бензойной кислоты 426,8 мг (2,04 ммоль) в метиленхлориде 10 мл перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли воду, органическую фазу экстрагировали, высушивали и концентрировали насухо. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент ДХМ/МеОН: от 100/0 до 95/05), получая 596 мг в виде белого твердого вещества.
Тпл 126°С.
М+Н = 387.
1Η ЯМР (200 МГц, СВС13) δ 1,5-1,9 (т, 14Н), 2,93 (к, 3Η), 3,62 (ΐ, 2Η), 3,79 (к, 3Н), 3,86 (б, 1Η), 4,1 (1, 2Η), 5 (б, 1Η), 6,84 (б, 2Η), 7,89 (б, 2Η).
b) 4-[2-(3-Адамантан-2-ил-1-метилуреидо)этокси]бензойная кислота.
Раствор метилового эфира 4-[2-(3-адамантан-2-ил-1-метилуреидо)этокси]бензойной кислоты 562 мг (1,45 ммоль), ΝηϋΙ I 1н. 3 мл в ТГФ 5 мл перемешивали при КТ в течение ночи. После этого добавляли ΝηϋΙ I 1н. 4 мл и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь подкисляли до достижения рН 2. Осадок фильтровали и высушивали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение 305 мг (51%) в виде белого твердого вещества.
Тпл 207°С.
М+Н = 373.
1Н ЯМР (200 МГц, СВС13) δ 1,2-2,1 (т, 14Η), 2,96 (к, 3Н), 3,72 (ΐ, 2Η), 3,8 (б, 1Η), 4,14 (§1, 2Н), 5 (§1, 1Η), 6,88 (б, 2Η), 7,99 (б, 2Η).
Пример 7. Соединения 6-1 и 6-2.
3-(3-Адамантан-2-илуреидо)-2-метилбензойная кислота.
Раствор метилового эфира 3-(3-адамантан-2-илуреидо)-2-метилбензойной кислоты 70 мг (0,204 ммоль), 0,408 мл ΝηϋΙ I 1н. в 2 мл метанола перемешивали в течение ночи при 55°С. Смесь концентрировали, разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подкисляли до рН 1 и осадок фильтровали и высушивали в вакууме, получая 53 мг (79%) в виде белого твердого вещества.
М+Н = 329.
Следующие соединения получали с помощью способа, аналогичного описанному в примере 5.
Пр 6-1 2-(3-Адамантан-2-ил-уреидо)-бензойная кислота М+Н = 315
Пр 6-2 4-(3-Адамантан-2-ил-уреидо)-бензойная кислота М+Н = 315
Пример 8. Общий метод Ό.
1-Адамантан-2-ил-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)мочевина.
К суспензии 1-адамантан-2-ил-3-(4-метокси-2-метилфенил)мочевины 1,56 г (4,88 ммоль) в ДХМ 20 мл добавляли при -78°С в атмосфере аргона раствор трибромида бора 1М в ДХМ 14,67 мл (14,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем позволяли достичь комнатной температуры. Добавляли воду 60 мл, осадок фильтровали, промывали водой и высушивали в вакууме, получая 1,36 г (92%) белого твердого вещества.
Тпл 212-214°С.
М+Н = 301.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6) δ 1,5-1,95 (т, 14Н), 2,08 (к, 3Н), 3,71 (к, 1Η), 6,4-6,55 (т, 3Н), 7,37 (т, 2Н).
- 23 017923
Пример 9. Общий метод Ό.
1-Адамантан-2-ил-3-(2-метил-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)мочевина.
Суспензию соединения из примера 8 (700 мг, 2,33 ммоль), карбоната калия (966 мг 6,9 ммоль), гидрохлорида 2-хлорэтилпиперидина (643 мг, 3,49 ммоль) в ацетонитриле 20 мл нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, промывали ацетонитрилом. К органическому раствору добавляли воду и осадок фильтровали и высушивали, получая указанное в заглавии соединение 120 мг в виде белого твердого вещества.
Тпл 196°С.
М+Н = 412.
1Η ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6) δ 1,5-2,15 (т, 20Η), 2,36 (з, 3Н), 2,62 (з1, 4Η), 2,81 (ΐ, 2Н), 3,95 (б, 1Η), 4,19 (ΐ, 2Н), 6,85 (ΐ, 2Н), 6,93 (з, 1Н), 7,75 (з, 1Η), 7,79 (б, 1Η)
Пример 10. Селективность для 11бета-И8О1 человека.
Соединение Ингибирование И-бета Н8И1 человека 1С50 (нМ) Ингибирование И-бета Η8ϋ2 человека 1С50 (нМ)
х/х>, 12 нМ > 10 000 нМ
370 нМ > 10 000 нМ
Х/А 16 нМ > 10 000 нМ
Авторам было обнаружено, что соединения такой структуры являются эффективными и селективными ингибиторами 11-бета-И8^-1 человека.
Пример 11. Исследования-измерения констант ингибирования.
Рекомбинантные ферменты 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназа 1 типа (Пбета-ЖО^ и 2 типа (11бета-И8^2) человека экспрессировали в Е. со11. Микросомные фракции печени крыс и мышей получали от ТЕВи.
Исследование фермента 11бета-И8^1 осуществляли на микротитровальных планшетах на 96 лунок в общем объеме 100 мкл, содержащих 30 мМ ΗΕΡΕ8 буфера, рН 7,4 с 1 мМ ΕΌΤΆ, субстратную смесь кортизон/NΑ^ΡИ (200 нМ/200 мкМ), Ο-6-Ρ (1 мМ) и ингибиторы в серийных разведениях. Реакции инициировали путем добавления 10 мкл 11бета-И8^1 (3 мкг) из Е.соН в виде микросомной фракции печени крыс или мышей (2,5 мкг). После смешивания планшеты встряхивали в течение 150 мин при 37°С. Реакции останавливали с помощью стоп-раствора с 10 мкл 18бета глицирретиновой кислоты. Определение уровней кортизола в препаратах 11бета-И8^1 осуществляли с помощью ΗΤΚΕ (ΗΤΚΕ анализ кортизола от С1з Ыо 1п1егпа11опа1).
Активность выражали в виде % контроля или концентрации, ингибирующей активность фермента на 50% (1С50).
Это исследование подобным образом можно применить для 11бета-И8^2, где кортизол, ΝΑΌ и карбеноксолон используют в качестве субстрата, кофактора и стоп-агента соответственно.
- 24 017923
№ пр. Ингибирование 11-бета Η8Ώ1 человека 1С50 (мкМ) или % контроля при 1 мкМ Ингибирование 11-бета Н8Э1 крыс 1С50 (мкМ) или % контроля при 1 мкМ Ингибирование 11-бета Η8ϋ1 мышей 1С50 (мкМ) или % контроля при 1 мкМ
Пр 1-3 0,34 мкМ - -
Пр 1-7 0,27 мкМ
Пр 1- 12 0,43 мкМ 0,008 мкМ 0,44 мкМ
Пр 1- 16 0,043 мкМ - -
Пр 1 0,015 мкМ 0,19 мкМ 0,097 мкМ
Пр 1- 20 0,067 мкМ - -
Пр 1- 23 0,057 мкМ - -
Пр 1- 26 0,67 мкМ - -
Пр 1- 34 0,74 мкМ - -
Пр 1- 39 0,37 мкМ 0,047 мкМ 0,355 мкМ
Пр 1- 44 2,1 мкМ - 3,44 мкМ
№ пр. Ингибирование 11-бета Н8Э1 человека 1С50 (мкМ) или % контроля при 1 мкМ Ингибирование 11-бетаН8О1 крыс 1С50 (мкМ) или % контроля при 1 мкМ Ингибирование 11-бета Н8Э1 мышей 1С50 (мкМ) или % контроля при 1 мкМ
Пр 1- 52 - 44% 36%
Ех1- 61 0,016 мкМ - -
Пр 3-3 0,72 мкМ 1,32 мкМ -
Пр 3-4 2,06 мкМ - 0,3 мкМ
Пр 6 0,55 мкМ - -
Пр.8. - 1,46 мкМ 1,24 мкМ
Пример 12. Флаконы для инъекций.
рН раствора 100 г активного соединения согласно настоящему изобретению и 5 г Να2ΗΡΟ4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливали на 6,5, используя 2н. соляную кислоту, стерилизовали фильтрацией, разливали во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного соединения.
Пример 13. Суппозитории.
Смесь 20 г активного соединения согласно настоящему изобретению расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливали в пресс-формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного соединения.
Пример 14. Раствор.
Раствор приготавливали 1 г активного соединения согласно настоящему изобретению, 9,38 г ΝαΗ2ΡΟ4·2Η2Ο, 28,48 г Να2ΗΡΟ4·12Η2Ο и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливали на 6,8 и объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.
Пример 15. Мазь.
500 мг активного соединения согласно настоящему изобретению смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример 16. Таблетки.
Смесь 1 кг активного соединения согласно настоящему изобретению, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного соединения.
Пример 17. Таблетки с покрытием.
Таблетки спрессовывали аналогично вышеописанному примеру и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример 18. Капсулы.
кг активного соединения согласно настоящему изобретению помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, что каждая капсула содержала 20 мг активного соединения.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I \Ν
    Ч Υ в которой К1 представляет собой Н, ОН или ОК8;
  2. 2 2
    К представляет собой Н, метил, этил или изопропил, или К , Υ и атом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное С5-С8 кольцо, необязательно замещенное К3, К4 и/или К5;
    Υ представляет собой простую связь или С1-С4-алкил или С1-С4-алкилокси;
    представляет собой циклопентил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, пирролидинил, фуранил, имидазолил, пиридинил, тиофенил, триазолил, бенздиоксинил или изоксазолил, необязательно замещенный К3, К4 и/или К5;
    К3, К4, К5 независимо друг от друга представляют собой Н, Ш1, ОН, С1-С10-алкил, С1-С4-алкилокси, бензилокси, фенокси, фенил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфанил, диметиламино, 8(Ο)η(Μ2)^Η3, С1-С4-алкилоксикарбонил, С1-С4-алкилкарбонил;
    η представляет собой 0-2;
    т представляет собой 1-3;
    К8 представляет собой алкил, С(О)К9, ^Ο)ΝΗ2;
    К9 представляет собой Н, С1-С8-алкил или С1-С8-циклоалкил, и его физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, при условии, что соединением формулы I не является 1-адамантил-2-ил-3-(3,5-дихлор-4гидроксифенил)мочевина или №(2-адамантил)-№-2(фторфенил)мочевина.
    2. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой Н, К2 представляет собой Н или метил, и его физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой ОК8, и его физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором Υ представляет собой простую связь, и его физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  5. 5. Соединение, выбранное из группы, включающей:
    a) 1-адамантан-2-ил-3-(4-метокси-2-метилфенил)мочевину,
    b) 1 -адамантан-2-ил-3-(3-трифторметилфенил)мочевину,
    c) 1-адамантан-2-ил-3-(3-хлорфенил)мочевину,
    б) 1 -адамантан-2-ил-3-(2-трифторметилфенил)мочевину,
    е) 1-адамантан-2-ил-3-(2,3-дихлорфенил)мочевину,
    ί) 1-адамантан-2-ил-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)мочевину,
    д) этиловый эфир 2-(3-адамантан-2-илуреидо)бензойной кислоты,
    й) 1-адамантан-2-ил-3-(3,5-диметоксифенил)мочевину,
    1) 1-адамантан-2-ил-3-(4-хлор-2-трифторметилфенил)мочевину,
    ]) 1-адамантан-2-ил-3-(2,4,5-триметилфенил)мочевину,
    k) 1 -адамантан-2-ил-3-(4-бутоксифенил)мочевину,
    l) бутиловый эфир 4-(3-адамантан-2-илуреидо)бензойной кислоты,
    т) 1-адамантан-2-ил-3-фенетилмочевину,
    η) диметиловый эфир 5-(3-адамантан-2-илуреидо)изофталевой кислоты,
    o) 1 -адамантан-2-ил-3-(2-метилсульфанилфенил)мочевину,
    p) 1-адамантан-2-ил-3-бифенил-4-илмочевину,
    ς) 1 -адамантан-2-ил-3-(2-тиофен-2-илэтил)мочевину,
    г) 1-адамантан-2-ил-3-(4-бромфенил)мочевину,
    §) 1-адамантан-2-ил-3-(3-хлор-4-метилфенил)мочевину,
    1) 1-адамантан-2-ил-3-(3,4-диметилфенил)мочевину,
    и) 1-адамантан-2-ил-3-(3-этилфенил)мочевину,
    ν) 1-адамантан-2-ил-3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)мочевину,
    у) 1 -адамантан-2-ил-3-(4-йодфенил)мочевину,
    x) 1-адамантан-2-ил-3-нафталин-2-илмочевину,
    y) 1 -адамантан-2-ил-3-(3-фтор-4-метилфенил)мочевину,
    ζ) 1-адамантан-2-ил-3-(5-фтор-2-метилфенил)мочевину, аа) 1 -адамантан-2-ил-3-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)мочевину,
    ЬЬ) 1-адамантан-2-ил-3-(3,4-дифторфенил)мочевину, сс) 1 -адамантан-2-ил-3-(4-бензилоксифенил)мочевину,
    - 26 017923 άά) 1 -адамантан-2-ил-3 -(2-феноксифенил)мочевину, ее) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-бром-2-фторфенил)мочевину,
    й) 1 -адамантан-2 -ил-3-(2,3,4-трифтор фенил)мочевину, дд) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-диметиламинофенил)мочевину,
    1111) 1 -адамантан-2-ил-3 -(3 -трифторметилсульфанилфенил)мочевину, ίί) 1 -адамантан-2-ил-3 -(3 -метилбензил)мочевину,
    ϋ) 1 -адамантан-2-ил-3 -(2-фтор-3 -трифторметилфенил)мочевину, кк) 1 -адамантан-2-ил-3 -(2,4-дибромфенил)мочевину,
    II) 1 -адамантан-2-ил-3 -(3,5-дихлор-2-гидрокси-4-метилфенил)мочевину, тт) метиловый эфир 2-(3-адамантан-2-илуреидо)бензойной кислоты, пп) 1 -адамантан-2-ил-3 -циклопентилмочевину, оо) 1-адамантан-2-ил-3-(2-метоксифенил)мочевину, рр) 1 -адамантан-2-ил-3 -(3 -метилсульфанилфенил)мочевину,
    с.|С|) 1-адамантан-2-ил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)мочевину, гг) 1-(4-ацетилфенил)-3-адамантан-2-илмочевину,
    88) 1-адамантан-2-ил-3-фуран-2-илметилмочевину, ΐΐ) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-метоксибензил)мочевину, ии) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-хлорфенил)мочевину, νν) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-метоксифенил)мочевину, νν) 1-адамантан-2-ил-3-(2-фтор-5-метилфенил)мочевину, хх) 1 -адамантан-2-ил-3 -(2,4-дифторфенил)мочевину, уу) 1-(3 -ацетилфенил)-3 -адамантан-2 -илмочевину, ζζ) 1 -адамантан-2-ил-3 -(2-этоксифенил)мочевину, ааа) метиловый эфир 4-(3-адамантан-2-илуреидо)бензойной кислоты,
    ЬЬЬ) 1-адамантан-2-ил-3-(2,4-диметоксифенил)мочевину, ссс) 1-адамантан-2-ил-3-(2,5-диметоксифенил)мочевину, άάά) 1 -адамантан-2-ил-3 -(3,4-диметоксифенил)мочевину, еее) 1 -адамантан-2 -ил-3 -(3 -хлор-4-метоксифенил)мочевину,
    ТТ) метиловый эфир 3-(3-адамантан-2-илуреидо)-2-метилбензойной кислоты, ддд) 1-адамантан-2-ил-3-[2-(2,3-диметоксифенил)этил]мочевину,
    III) 1 -адамантан-2 -ил-3-[2-(3,5 -диметоксифенил)этил] мочевину, ϊϊΐ) 1-адамантан-2-ил-3-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)мочевину,
    щ) 1 -адамантан-2-ил-3 -((К)-1 -фенилэтил)мочевину, ккк) 1-адамантан-2-ил-3-(2-дифторметоксифенил)мочевину,
    111) 1-адамантан-2-ил-3-(4-дифторметоксифенил)мочевину, ттт) 1 -адамантан-2-ил-3 -(6-фтор-4Н-бензо [ 1,3]диоксин-8-ил)мочевину, ппп) 1 -адамантан-2 -ил-3 -тио фен-3 -илмочевину, ооо) 1-адамантан-2-ил-3-(4-фторфенил)мочевину, ррр) 1 -адамантан-2 -ил-3 -(3 -метоксифенил)мочевину,
    С|С|С|) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-фтор-3 -метилфенил)мочевину, тт) 1-адамантан-2-ил-3-(4-метилсульфанилфенил)мочевину,
    888) 1 -адамантан-2-ил-3 -(4-этоксифенил)мочевину,
    Ш) метиловый эфир 3-(3-адамантан-2-илуреидо)бензойной кислоты, иии) 1 -адамантан-2 -ил-3 -(3 -метил-5 -фенилизоксазол-4-ил)мочевину, ννν) 1 -адамантан-2 -ил-3 -(1 -фенилэтил)мочевину, ννν) 1 -адамантан-2-ил-3 -[1 -(4-метоксифенил)этил]мочевину, ххх) 1-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-(4-метокси-2-метилфенил)мочевину, ууу) 1 -адамантан-2 -ил-3 -(2-гидрокси-1 -фенилэтил)мочевину, ζζζ) 1 -адамантан-2 -ил-3 -индан-1 -илмочевину, аааа) адамантан-2-иламид пирролидин-1-карбоновой кислоты,
    ЬЬЬЬ) адамантан-2-иламид пиперидин-1-карбоновой кислоты, сссс) адамантан-2-иламид 3-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты, άάάά) 1 -адамантан-2-ил-3 -(1Н-[1,2,4]триазол-3 -ил)мочевину, ееее) 3 -адамантан-2-ил-1 -метил-1-(2-пиридин-2-илэтил)мочевину,
    ТПП) 4-[2-(3-адамантан-2-ил-1-метилуреидо)этокси]бензойную кислоту, ддддд) метиловый эфир 4-[2-(3-адамантан-2-ил-1-метилуреидо)этокси]бензойной кислоты, ййЫ) 3-(3-адамантан-2-илуреидо)-2-метилбензойную кислоту, ίίίί) 2-(3-адамантан-2-илуреидо)бензойную кислоту,
    щ)) 4-(3-адамантан-2-илуреидо)бензойную кислоту, кккк) 1 -адамантан-2 -ил-3 -(4-гидрокси-2 -метилфенил)мочевину,
    1111) 1 -адамантан-2-ил-3 -(2-метил-4-(2-пиперидин-1 -илэтоксил)фенил)мочевину, тттт) 4-[((8)-3-метилпиперидин-1-карбонил)амино]адамантан-1-иловый эфир уксусной кислоты,
    - 27 017923 пппп) 4-[((8)-3-метилпиперидин-1-карбонил)амино]адамантан-1-иловый эфир циклоциклогексанкарбоновой кислоты, оооо) 4-[((8)-3-метилпиперидин-1-карбонил)амино]адамантан-1-иловый эфир 2,2диметилпропионовой кислоты, и их физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соот ношениях.
  6. 6. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, который характеризуется тем, что адамантиимеет значения, указанные в п.1, взаимодействует с изоцианатом форимеют значения, указанные в п.1 ламин формулы II, в которой К1 мулы III, в которой Υ, К3, К4 и К5 где при необходимости остаток К1, К2, К3, К4 и/или К5 превращают в другой остаток К1, К2, К3, К4 и/или К5, определенный в п.1, или соединение формулы I выделяют и/или обрабатывают кислотой или основанием с получением его соли.
  7. 7. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, который характеризуется тем, что адамантилизоцианат формулы IV, в которой К1 имеет значения, указанные в п.1, взаимодействует с амином формулы V, в которой Υ, К2, К3, К4 и К5 имеют значения, указанные в п.1 где при необходимости остаток К1, К2, К3, К4 и/или К5 превращают в другой остаток К1, К2, К3, К4 и/или К5, определенный в п.1, или соединение формулы I выделяют и/или обрабатывают кислотой или основанием с получением его соли.
  8. 8. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, который характеризуется тем, что адамантиламин формулы II, в которой К1 имеет значения, указанные в п.1, взаимодействует с карбонилдиимидазолом, с получением соответствующего ацилимидазола формулы VI, и этот ацилимидазол взаимодействует с амином формулы V, в которой Υ, К2, К3, К4 и К5 имеют значения, указанные в п.1
    К1 где при необходимости остаток К1, К2, К3, К4 и/или К5 _ и/или К5, определенный в п.1, или соединение формулы I выделяют и/или обрабатывают кислотой или превращают в другой остаток К1, К2, К3, К4 основанием с получением его соли.
  9. 9. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, который характеризуется тем, что производное адамантилмочевины формулы VII, в которой Υ, К1, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные в п.1, обрабатывают с получением соответствующего фенола
    - 28 017923
    VII где при необходимости остаток К1, К2, К3 и/или К4 превращают в другой остаток К1, К2, К3 и/или К4, определенный в п.1, или соединение формулы I выделяют и/или обрабатывают кислотой или основанием с получением его соли.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве ингибитора 11β-Η8Ώ1.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются высокими уровнями кортизола.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний или состояний, выбранных из группы, включающей метаболический синдром, диабет, в особенности инсулиннезависимый сахарный диабет, преддиабет, резистентность к инсулину, низкую переносимость глюкозы, гипергликемию, ожирение и нарушения, связанные с избыточным весом, нарушения обмена липидов, такие как дислипидемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, низкие уровни ЛВП или высокие уровни ЛНП, глаукому, остеопороз, опосредованные глюкокортикоидом действия на функцию нейронов, такие как познавательные расстройства, тревога или депрессия, нейродегенеративное заболевание, иммунные нарушения, такие как туберкулез, проказа или псориаз, гипертонию, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, сердечно-сосудистые заболевания, панкреатит, ретинопатию, невропатию и нефропа тию.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество одного или более соединений по любому из пп.1-5.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она содержит одно или несколько дополнительных соединений, выбранных из группы, включающей физиологически приемлемые наполнители, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители и фармацевтически активные компоненты, отличающиеся от соединений по любому из пп.1-5.
  15. 15. Комплект (набор), состоящий из отдельных пакетов:
    a) терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по любому из пп. 1 5 и
    b) терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных фармацевтически активных компонентов, отличающихся от соединений по любому из пп.1-5.
  16. 16. Способ приготовления фармацевтической композиции, отличающийся тем, что одно или несколько соединений по любому из пп.1-5 и одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей твердые, жидкие или полужидкие наполнители, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители и фармацевтически активные компоненты, отличающиеся от соединений по любому из пп.1-5, превращают в подходящую дозированную форму.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200801426A 2005-12-16 2006-11-22 ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АДАМАНТИЛМОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ 11β-HSD1 EA017923B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05292724A EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2005-12-16 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
PCT/EP2006/011156 WO2007068330A1 (en) 2005-12-16 2006-11-22 2-ADAMANTYLUREA DERIVATIVES AS SELECTIVE 11β-HSD1 INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801426A1 EA200801426A1 (ru) 2008-10-30
EA017923B1 true EA017923B1 (ru) 2013-04-30

Family

ID=36123301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801426A EA017923B1 (ru) 2005-12-16 2006-11-22 ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АДАМАНТИЛМОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ 11β-HSD1

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8188288B2 (ru)
EP (2) EP1801098A1 (ru)
JP (1) JP5356825B2 (ru)
KR (1) KR101394586B1 (ru)
CN (1) CN101331114B (ru)
AR (1) AR058546A1 (ru)
AU (1) AU2006326703B2 (ru)
BR (1) BRPI0619839B8 (ru)
CA (1) CA2633186C (ru)
CY (1) CY1114660T1 (ru)
DK (1) DK1960352T3 (ru)
EA (1) EA017923B1 (ru)
ES (1) ES2434077T3 (ru)
IL (1) IL192053A (ru)
PL (1) PL1960352T3 (ru)
PT (1) PT1960352E (ru)
SI (1) SI1960352T1 (ru)
WO (1) WO2007068330A1 (ru)
ZA (1) ZA200806148B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2697409C1 (ru) * 2019-04-30 2019-08-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 1-Адамантил-3-(((1R,4aS,10aR)-7-изопропил-1,4а-диметил-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидрофенантрен-1-ил)метил)мочевина, проявляющая ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека и увеличивающая активность темозоломида в отношении клеток глиобластомы

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP2125750B1 (en) 2007-02-26 2014-05-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8222417B2 (en) 2007-06-27 2012-07-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Compound having 11β-HSD1 inhibitory activity
ATE554078T1 (de) 2007-07-26 2012-05-15 Vitae Pharmaceuticals Inc Synthese von 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-hemmern
WO2009020140A1 (ja) * 2007-08-06 2009-02-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アダマンチルウレア誘導体
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
WO2009075835A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceutical, Inc CYCLIC UREA INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8592409B2 (en) 2008-01-24 2013-11-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5734666B2 (ja) 2008-02-11 2015-06-17 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の１，３−オキサアゼパン−２−オン及び１，３−ジアゼパン−２−オン阻害剤
JP5730021B2 (ja) 2008-02-15 2015-06-03 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのシクロアルキルラクタム誘導体
TW200944526A (en) 2008-04-22 2009-11-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR071609A1 (es) 2008-05-01 2010-06-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores ciclicos de 11(beta) -hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
AR071236A1 (es) 2008-05-01 2010-06-02 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores ciclicos de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
CA2723032A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US7863533B2 (en) * 2008-06-07 2011-01-04 Apple Inc. Cantilevered push button having multiple contacts and fulcrums
CA2729993A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Synthesis of inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
CA2730499A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010010157A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
TW201010975A (en) * 2008-08-29 2010-03-16 Kowa Co 1-adamantylazetidin-2-one derivatives and drugs containing same
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5848698B2 (ja) * 2009-04-20 2016-01-27 アッヴィ・インコーポレイテッド 新規アミドおよびアミジン誘導体ならびにこれらの使用
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
EP2440537A1 (en) 2009-06-11 2012-04-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
US8883778B2 (en) 2009-07-01 2014-11-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8552212B2 (en) 2009-11-05 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chiral phosphorus ligands
WO2011059021A1 (ja) * 2009-11-11 2011-05-19 大日本住友製薬株式会社 ８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド誘導体
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8648192B2 (en) 2010-05-26 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
EP2582698B1 (en) 2010-06-16 2016-09-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2612848A4 (en) 2010-09-03 2013-12-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co CYCLIC AMIDE DERIVATIVE
WO2012059416A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
KR101332805B1 (ko) 2011-03-31 2013-11-27 한국화학연구원 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
RU2486893C1 (ru) * 2012-06-13 2013-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин
WO2016210292A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance
CN104974084A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
CN105085345B (zh) * 2015-08-14 2016-09-14 天津小新医药科技有限公司 含硝基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105085346B (zh) * 2015-08-14 2017-03-29 天津小新医药科技有限公司 含胺基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
EP4049665A1 (en) 2016-03-15 2022-08-31 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036979A (en) * 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
GB1499582A (en) * 1974-01-25 1978-02-01 American Cyanamid Co Substituted tetrahydrobenzothiophenes
WO2003065983A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-14 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia
EP1402887A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG New compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3621100A (en) * 1965-11-18 1971-11-16 Geigy Chem Corp Composition and method for producing a tuberculostatic effect
US4156670A (en) * 1976-03-23 1979-05-29 American Cyanamid Company Substituted tetrahydrobenzothiophenes and method of preparation thereof
US4349552A (en) 1978-10-30 1982-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5292736A (en) 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
WO1998041519A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
AU749271B2 (en) 1997-07-01 2002-06-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
AU8127998A (en) 1997-07-11 1999-02-08 Japan Tobacco Inc. Quinoline compounds and medicinal uses thereof
CA2304505A1 (en) * 1997-09-24 1999-04-01 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
AU742425B2 (en) 1998-06-11 2002-01-03 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
CA2373892A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
JP2003505435A (ja) 1999-06-04 2003-02-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体ゴニストとしての置換ピペリジン
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
RU2269354C2 (ru) 1999-09-28 2006-02-10 Байер Корпорейшн Агонисты рецептора-3(r3) пептида-активатора гипофизарной аденилатциклазы(расар) и способы их фармакологического применения
EP1268000A4 (en) 2000-03-23 2004-12-29 Merck & Co Inc SPIROPIPERID DERIVATIVES AS MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
AU4929601A (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co Inc Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
SK10802003A3 (sk) 2001-02-02 2004-05-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kondenzovaná heterocyklická zlúčenina, jej použitie a jej farmaceutický prípravok
CN1633297A (zh) 2001-02-28 2005-06-29 麦克公司 作为黑皮质素－4受体激动剂的酰化哌啶衍生物
CZ2003698A3 (cs) 2001-03-22 2003-06-18 Solvay Pharmaceuticals B. V. 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty mající CB1-antagonistickou účinnost
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7253172B2 (en) 2001-06-20 2007-08-07 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
AU2002344820B2 (en) 2001-06-20 2006-12-14 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US6674272B2 (en) 2001-06-21 2004-01-06 Champion Microelectronic Corp. Current limiting technique for a switching power converter
DE60223920T2 (de) 2001-06-27 2008-11-13 Smithkline Beecham Corp. Pyrrolidine als dipeptidyl-peptidase-inhibitoren
WO2003002593A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis
WO2003002531A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4357293B2 (ja) 2001-06-27 2009-11-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
AR038967A1 (es) 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de 2,3 - diaril - pirazolidinas como inhibidores de enzimas que degradan la neurotensina
US20040014422A1 (en) 2002-07-19 2004-01-22 Nokia Corporation Method and system for handovers using service description data
US20050256159A1 (en) 2002-10-11 2005-11-17 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11,betahsd1 inhibitors
EP1562574A1 (en) 2002-11-07 2005-08-17 Astrazeneca AB 2-oxo-ethanesulfonamide derivates
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
ATE467616T1 (de) 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
ATE455547T1 (de) 2003-04-11 2010-02-15 High Point Pharmaceuticals Llc Pharmazeutische verwendungen von kondensierten 1, 2,4-triazolen

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036979A (en) * 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
GB1499582A (en) * 1974-01-25 1978-02-01 American Cyanamid Co Substituted tetrahydrobenzothiophenes
WO2003065983A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-14 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia
EP1402887A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG New compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS [Online]. CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; KREUTZBERGER, ALFRED ET AL.: "Antiviral agents. XXIII. Addition reactions with 2-aminoadamantane", XP002376963, retrieved from STN accession no. RN:87170-68-1, Database accession no. 1983:521956, abstract, & CHEMIKER-ZEITUNG, 107(6), 206-7 CODEN: CMKZAT; ISSN: 0009-2894, 1983 *
EVANS В.E. ET AL.: "ORALLY ACTIVE, NONPEPTIDE OXYTOCIN ANTAGONISTS". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 35, no. 21, 16 October 1992 (1992-10-16), pages 3919-3927, XP000568851, ISSN: 0022-2623, compound 74 *
HONG С.I. ET AL.: "SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITIES OF SOME N4-SUBSTITUTED 4-AMINOPYRAZOLO3,4DPYRIMIDINES". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 19, no. 4, 1976, pages 555-558, XP000916640, ISSN: 0022-2623, compound 19 *
KREUTZBERGER A. ET AL.: "ANTIVIRALE WIRKSTOFFE 22. MIT.:N-ALIPHATISCH, N-ALIZYKLISCH UND N-POLYZYKLISCH SUBSTUTUIERTE N'-(2-ADAMANTYL) HARNSTOFFE UND THIOHARNSTOFFE". ARZNEIMITTEL FORSCHUNG. DRUG RESEARCH, ECV EDITIO CANTOR VERLAG, AULENDORF, DE, vol. 33, no. 4, 1983, pages 512-514, XP001002749, ISSN: 0004-4172, page 513; figure 1; compounds 1С, 1D, 1F *
KREUTZBERGER, ALFRED ET AL.: "Antivirale Wirkstoffe. XIX. N-(2-Adamantyl)-N'-(fluoroaryl)harnstoffe und -Thioharnstoffe". JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, 18(2), 177-83 CODEN: JFLCAR; ISSN: 0022-1139, 1981, XP009065199, page 180, examples *
KREUTZBERGER, ALFRED ET AL.: "Synthese und virustatische Wirksamkeit von N'-substituierten N-(adamantyl-(2))-thioharnstoffen". TETRAHEDRON LETTERS, NO. 9, 687-8 CODEN: TELEAY; ISSN: 0040-4039, 1973, XP002376870, page 688; compounds 3C, 3D *
SINGH S. ET AL.: "Synthesis and antiamoebic activity of 3,7-dimethyl-pyrazolo[3,4-e][1,2,4]triazin-4-yl thiosemicarbazide derivatives". EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 25, no. 2-3, June 2005 (2005-06), pages 255-262, XP004903823, ISSN: 0928-0987, page 261; compound 17 *
U. URLEB ET AL.: "A new approach for the synthesis of pteridines: the synthesis of 3-substituted-2-thioxo-1,2-dihydro-4(3H)-pteridinones". J. HETEROCYCLIC CHEM., vol. 27, 1990, pages 433-437, XP002376869, figure 3; compound 4B *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2697409C1 (ru) * 2019-04-30 2019-08-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 1-Адамантил-3-(((1R,4aS,10aR)-7-изопропил-1,4а-диметил-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидрофенантрен-1-ил)метил)мочевина, проявляющая ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека и увеличивающая активность темозоломида в отношении клеток глиобластомы

Also Published As

Publication number Publication date
AR058546A1 (es) 2008-02-13
CN101331114A (zh) 2008-12-24
BRPI0619839B1 (pt) 2021-01-12
BRPI0619839A2 (pt) 2011-10-18
US20120172396A1 (en) 2012-07-05
CA2633186A1 (en) 2007-06-21
EP1960352A1 (en) 2008-08-27
EP1960352B1 (en) 2013-08-07
JP2009525262A (ja) 2009-07-09
AU2006326703A1 (en) 2007-06-21
PL1960352T3 (pl) 2013-12-31
WO2007068330A1 (en) 2007-06-21
US20090227631A1 (en) 2009-09-10
BRPI0619839B8 (pt) 2021-05-25
PT1960352E (pt) 2013-10-31
EP1801098A1 (en) 2007-06-27
EA200801426A1 (ru) 2008-10-30
US8188288B2 (en) 2012-05-29
ZA200806148B (en) 2009-06-24
SI1960352T1 (sl) 2013-12-31
CA2633186C (en) 2014-08-12
CY1114660T1 (el) 2016-10-05
US8466200B2 (en) 2013-06-18
JP5356825B2 (ja) 2013-12-04
KR20080079317A (ko) 2008-08-29
KR101394586B1 (ko) 2014-05-12
DK1960352T3 (da) 2013-10-28
AU2006326703B2 (en) 2012-02-23
IL192053A (en) 2014-01-30
CN101331114B (zh) 2013-08-07
ES2434077T3 (es) 2013-12-13
IL192053A0 (en) 2008-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017923B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АДАМАНТИЛМОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ 11β-HSD1
AU2017254889B2 (en) (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
JP5538892B2 (ja) 選択的１１β−ＨＳＤ１阻害剤としてのジアゼパン−アセトアミド誘導体
EP2247589B1 (en) 7-azaindole derivatives as selective 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
EA018920B1 (ru) Производные тиазола в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы-1
US6713473B1 (en) Tricyclic compounds
CN102137864B (zh) 作为选择性11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1型抑制剂的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物
MX2008007554A (en) 2-adamantylurea derivatives as selective 11î²-hsd1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM