JP5848698B2 - 新規アミドおよびアミジン誘導体ならびにこれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β−HSD1)酵素の阻害剤である新規アミド、シアノアミジン、チオアミド、アミジン、ヒドロキシイミドアミド、アルコキシイミドアミド、アリールオキシイミドアミドおよび関連化合物に関する。本発明はさらに、治療を要するヒトの治療のための、11β−HSD1酵素の阻害剤の使用に関する。
糖質コルチコイドは、活性形態(即ち、ヒトにおけるコルチゾール)および不活性形態(即ち、ヒトにおけるコルチゾン)で血中で循環する。多くの研究が、11β−HSD1が主としてレダクターゼとしてインビボでおよびインタクトな細胞中で機能することを示している。このレダクターゼは、不活性11−ケト糖質コルチコイド(即ち、コルチゾンまたはデヒドロコルチコステロン)を活性11−ヒドロキシ糖質コルチコイド(即ち、コルチゾールまたはコルチコステロンに変換し、この変換により糖質コルチコイドの作用を組織特異的に増幅し、より高い局所濃度のコルチゾールをもたらす。11β−HSD1の阻害は、糖質コルチコイドの作用の組織特異的増幅を妨げ、または減少させ、こうして有益な効果を付与する。
Lは、−(CH2)n−、−(CR38R39)m−X−(CR38R39)n−または−(CR38R39)m−X−(CR38R39)n−Y−であり;
mは、各出現において独立して、0、1または2であり;
nは、各出現において独立して、0、1または2であり;
R1は、シクロアルキルもしくは複素環であり;
R2は、水素、アルキルもしくはアリールであり;またはR1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって複素環を形成しており;またはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって複素環を形成しており;
R3およびR4は、独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキルであり;またはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になってシクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールを形成しており;
R5は、水素、アルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくは複素環であり、但し、Lが−(CR38R39)m−X−(CR38R39)n−Y−である場合、R5がアミノ以外であることを条件とし;またはR4およびR5は、これらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルもしくは複素環を形成しており;
Xは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR36−または−CR36R37−であり;
Yは、OまたはNR40であり;
R36およびR37は、各出現において独立して、水素もしくはアルキルであり;またはR36およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって複素環を形成しており;
R38、R39およびR40は、各出現において独立して、水素またはアルキルであり;
Wは、O、N−CN、N−OR6、N−R6またはSであり;ならびに
R6は、水素、アルキルまたはアリールである。)または
この医薬的に許容される塩、エステル、アミド、N−オキシドもしくはプロドラッグを対象とする。
用語の定義
任意の置換基または本発明の化合物または本明細書における任意の他の式において1回超出現する可変部について、各出現時のこの定義は、あらゆる他の出現におけるこの定義とは独立している。置換基の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ容認される。安定な化合物は、反応混合物から有用な純度の程度で単離することができる化合物である。
用語「アセチル」は、−C(O)CH3基を意味する。
pは、1、2、3、4、5または6であり;
qは、0、1、2、3、4、5または6であり;
R8は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、複素環オキシ、複素環、複素環アルキルまたは複素環オキシアルキルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルもしくは複素環オキシアルキルであり、またはR9およびR10は、これらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルもしくは複素環を形成しており;
R11は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、複素環オキシ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルまたは−N(R28R29)であり;
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルもしくは−N(R28R29)であり、またはR12およびR13は、これらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルもしくは複素環を形成しており;
R14は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、複素環オキシ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルまたは−N(R30R31)であり;
R15は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキルまたは複素環オキシアルキルであり;
R16およびR17は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミルもしくは複素環スルホニルであり、またはR16およびR17は、これらが結合している原子と一緒になって複素環を形成しており;
R18は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルまたは複素環オキシアルキルであり;
R19およびR20は、それぞれ独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、複素環スルホニルもしくは−[C(R12R13)]qC(O)R14であり、またはR19およびR20は、これらが結合している原子と一緒になって複素環を形成しており;
R21、R22およびR23は、それぞれ独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、複素環または複素環アルキルであり;
R24およびR25は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環であり;
R26およびR27は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、複素環オキシ、シクロアルキル、アリールもしくは複素環であり、またはR26およびR27は、これらが結合している原子と一緒になって複素環を形成しており;
R28およびR29は、各出現においてそれぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
R30およびR31は、各出現においてそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環スルホニルもしくはヒドロキシであり、またはR30およびR31は、これらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成しており;ならびに
R32およびR33は、各出現においてそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、アルキル−NH−アルキル、アリール−NH−アルキル、アリールアルキル、ハロアルキル、アリール−複素環、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環−NH−アルキル、複素環アルキル、複素環−複素環、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択され、またはR32およびR33は、これらが結合している原子と一緒になって複素環を形成している。
一実施形態は、式(I)の化合物
Lは、−(CH2)n−、−(CR38R39)m−X−(CR38R39)n−または−(CR38R39)m−X−(CR38R39)n−Y−であり;
mは、各出現において独立して、0、1または2であり;
nは、各出現において独立して、0、1または2であり;
R1は、シクロアルキルもしくは複素環であり;
R2は、水素、アルキルもしくはアリールであり;またはR1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって複素環を形成しており;またはR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって複素環を形成しており;
R3およびR4は、独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキルであり;またはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になってシクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールを形成しており;
R5は、水素、アルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくは複素環であり、但し、Lが−(CR38R39)m−X−(CR38R39)n−Y−である場合、R5がアミノ以外であることを条件とし;またはR4およびR5は、これらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルもしくは複素環を形成しており;
Xは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR36−または−CR36R37−であり;
Yは、OまたはNR40であり;
R36およびR37は、各出現において独立して、水素もしくはアルキルであり;またはR36およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって複素環を形成しており;
R38、R39およびR40は、各出現において独立して、水素またはアルキルであり;
Wは、N−CN、N−OR6、N−R6またはSであり;ならびに
R6は、水素、アルキルまたはアリールである。)または
この医薬的に許容される塩、エステル、アミド、N−オキシドもしくはプロドラッグを対象とする。
R34およびR35は、独立して水素もしくはアルキルであり;またはR34およびR35は、これらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成しており、ならびに
rは、1または2である。)
により表される。
(1E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−(2−メチルフェニル)エタンイミドアミド;
1−(4−クロロフェニル)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]シクロブタンカルボイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2−フルオロフェニル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド;
(1E)−2−(2−クロロピリジン−3−イル)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド;
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド;
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンチオアミド;
(1E)−N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
メチル (E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキシラート;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンチオアミド;
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−メトキシ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
(E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
1−(3−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]シクロブタンカルボイミドアミド;
メチル (E)−4−[(2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンチオイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート;
メチル (E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート;
(1E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパンチオアミド;
メチル (E)−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンチオイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート;
3−(4−クロロフェニル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2,2−ジメチルプロパンイミドアミド;
(1E)−3−(4−クロロフェニル)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2,2−ジメチルプロパンイミドアミド;
(E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンチオイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノ−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドアミド;
メチル (E)−4−({(1E)−N−シアノ−2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキシラート;
メチル (E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート;
(E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
6−({4,4−ジメチル−1−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]−5−チオキソピロリジン−3−イル}メトキシ)ニコチノニトリル;
(2Z)−4−{[(5−シアノピリジン−2−イル)オキシ]メチル}−3,3−ジメチル−1−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]ピロリジン−2−イリデンシアナミド;
(3S)−1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−N−シクロヘキシルピペリジン−3−カルボチオアミド;
(3S)−1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−N’−シアノ−N−シクロヘキシルピペリジン−3−カルボイミドアミド;
(E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−4−イル]−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−シクロオクチル−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[exo−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N−1−アダマンチル−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンチオアミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンチオアミド;
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸;
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド;
メチル (E)−4−({(1E)−2−[(1R*,5S*,6R*)−6−(4−クロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキシラート;
メチル (E)−4−({2−[(1R*,5S*,6R*)−6−(4−クロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−2−メチルプロパンチオイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキシラート;
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド;
(E)−4−{[(1E)−N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノアダマンタン−2−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[(exo)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N−(アダマンタン−1−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−シクロオクチル−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N−[(E)−アダマンタン−2−イル]−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
メチル (E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキシラート;
(1E)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]−2−フェノキシプロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−シクロオクチル−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−(exo−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル)−2−メチルプロパンイミドアミド;
(E)−4−{[(1E)−N−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(1E)−N−[(3R,5R)−アダマンタン−1−イル]−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル)−2−メチルプロパンイミドアミド;
(E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[(2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(1E)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]−2−(ピリジン−2−イルオキシ)プロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノアダマンタン−2−イル]−2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2−フルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド;
N’−シアノ−N−(4−シアノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−(4−シアノビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−[4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル]−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸;
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド;
N’−シアノ−N−[4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド;
2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
2−(2−フルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド;
5−クロロ−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メトキシベンゼンカルボイミドアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−(4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−2−メチルプロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−(4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−(4−シアノビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−2−メチルプロパンイミドアミド;および
N’−シアノ−N−(4−ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル元素周囲の置換基の立体配置に応じて「R」または「S」である。本明細書において使用される用語「R」および「S」は、IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.,1976,45:13−30に定義の立体配置である。本発明は、種々の立体異性体およびこれらの混合物を企図し、本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から、またはラセミ混合物を調製し、次いで当業者に周知の分割により合成により調製することができる。これらの分割方法は、(1)Furniss,Hannaford,Smith,and Tatchell,「Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry」,5th edition(1989),Longman Scientific & Technical,Essex CM20 2JE,Englandに記載の通り、エナンチオマーの混合物をキラル助剤に結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶またはクロマトグラフィーにより分離し、場合により、光学的に純粋な生成物を助剤から遊離させることまたは(2)光学エナンチオマー混合物をキラルクロマトグラフィーカラム上で直接分離することまたは(3)分別再結晶法により例示される。
本発明の化合物は、自然界において最も豊富に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する1種以上の原子を含有する、同位体標識または同位体濃縮形態で存在することができる。同位体は、放射性または非放射性同位体であってよい。原子、例えば水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体は、限定されるものではないが、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Clおよび125Iを含む。これらおよび/または他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内である。
プロドラッグは、幾つかの確認されている不所望の物理的または生物学的特性を改善するために設計された活性薬物の誘導体である。物理的特性は、通常、溶解度(高すぎるまたは不十分な脂質または水溶解度)または関連する安定性である一方、問題の生物学的特性は、これ自体が物理化学的特性に関連し得る急速すぎる代謝または不十分なバイオアベイラビリティを含む。
本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
糖質コルチコイドは、広範な組織および器官における複数の生理学的過程の調節において重要な役割を担うステロイドホルモンである。例えば、糖質コルチコイドは、グルコースおよび脂質代謝の強力な調節物質である。過剰の糖質コルチコイドの作用は、インスリン抵抗性、2型糖尿病、脂質異常症、内臓型肥満および高血圧をもたらし得る。コルチゾールおよびコルチゾンはそれぞれ、ヒトにおける糖質コルチコイドの主要な活性および不活性形態である一方、コルチコステロンおよびデヒドロコルチコステロンは、げっ歯動物における主要な活性および不活性形態である。
略語:Acはアセチルであり;AcSHはチオ酢酸であり;Buはブチルであり;Cbzはベンジルオキシカルボニルであり;CbzClは塩化ベンジルオキシカルボニルであり;DASTは三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄;DMSOはジメチルスルホキシドであり;DPPAはジフェニルホスホリルアジドであり;Etはエチルであり;Et3Nはトリエチルアミンであり;EtOHはエタノールであり;HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり;LCMSは液体クロマトグラフィー/質量分析であり;mCPBAはメタクロロペルオキシ安息香酸であり;Meはメチルであり;MeOHはメタノールであり;Msはメタンスルホニルであり;MsClは塩化メタンスルホニルであり;NaOMeはナトリウムメトキシドであり;NaSMeはナトリウムメチルチオラートであり;t−Buはtert−ブチルであり;t−BuOHはtert−ブタノールである。
二環式アミン中間体1(BAI−1)
ジメチル 1−(2−クロロエチル)シクロヘキサン−1,4−ジカルボキシラート
新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド(110.0mLのn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液)および41.0mLのジイソプロピルアミンを、300mLのテトラヒドロフラン中で−30℃において混合した。)を、窒素下で−78℃に冷却し、30分間撹拌した。乾燥ヘキサメチルホスホラミド(180mL、1.0mol)を、30分間にわたり滴加した。得られた混合物に、ジメチル シクロヘキサン−1,4−ジカルボキシラート(50g、0.25mol)を30分間にわたり添加した。1時間撹拌した後、1−ブロモ−2−クロロエタン(21mL、0.25mol)を1時間にわたり添加した。次いで、混合物を−78℃において3時間撹拌し、次いで室温に加温させておき一晩撹拌した。得られた混合物にHCl(3N、100mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発することにより除去した。水層を酢酸エチル(3×150mL)により抽出した。合わせた抽出物をHCl(3N、2×100mL)、水(200mL)、飽和水性NaHCO3(100mL)、塩水(2×100mL)により洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮により標題化合物を生じさせ、さらに精製することなく次の工程において使用した。
ジメチル ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジカルボキシラート
新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド(110.0mLのn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液)および41.0mLのジイソプロピルアミンを、150mLのテトラヒドロフラン中で−30℃において混合した。)を、窒素下で−78℃に冷却し、30分間撹拌した。ジメチル 1−(2−クロロエチル)シクロヘキサン−1,4−ジカルボキシラート(BAI−1、70g、0.25mol)および乾燥ヘキサメチルホスホラミド(180mL、1.0mol)のテトラヒドロフラン(500mL)中混合物を、窒素雰囲気下で−78℃において30分間撹拌した。この溶液に、上記リチウムジイソプロピルアミド溶液を移送ラインにより1時間にわたり添加した。得られた混合物を−78℃において2時間撹拌し、次いで室温に加温した。室温において一晩撹拌した後、飽和水性NH4Clを添加した。混合物を1/2容量に濃縮し、次いで500mLの水により希釈し、ヘキサン(3×300mL)により抽出した。合わせた抽出物を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をヘキサンから結晶化して標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)、δppm 3.65(s,6H)、1.81(s,12H);LCMS(ESI+)m/z227(M+H)+。
ジメチル ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1,4−ジカルボキシラート
新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド(15mLのn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液)および5mLのジイソプロピルアミンを、50mLのテトラヒドロフラン中で−30℃において混合した。)を、窒素下で−78℃に冷却し、30分間撹拌した。ジメチル シクロペンタン−1,3−ジカルボキシラート(2.67g、14.37mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)中溶液に、上記の新たなリチウムジイソプロピルアミド溶液を10分間にわたり滴加した(−75℃− −70℃)。次いで、冷浴を除去し、混合物を0oCに加温しておき、この温度を20分間維持してから、−80℃に冷却した。1−ブロモ−2−クロロエタン(2mL、24mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)中溶液を、反応混合物に35分間にわたりゆっくりと添加した(−75℃− −70℃)。次いで、反応溶液を徐々に室温に加温しながら一晩撹拌しておいた。反応物を、飽和NH4Cl溶液(20mL)の添加によりクエンチした。溶媒を除去した後、200mLの酢酸エチルを添加した。有機相を2NのHCl(120mL×2)により洗浄し、塩水により洗浄し、次いでNa2SO4で脱水した。濾過および濃縮後、残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/10により溶出)により精製して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)、δ(ppm):3.68(s,6H)、2.02−2.03(m,4H)、1.91(s,2H)、1.68(s,4H);LCMS(ESI+)m/z213.1(M+H)+。
4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸
ジメチル ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジカルボキシラート(BAI−2、22g、0.1mol)のメタノール(500mL)中溶液を、加熱してわずかに還流させた。この溶液にKOH(5.6g、0.1mol)のメタノール(100mL)および水(10mL)中溶液を30分間にわたり添加した。次いで、反応混合物を24時間還流させた。室温に冷却した後、溶媒を除去し、水により希釈した。水溶液を酢酸エチル(100mL×2)により希釈して出発材料BAI−2を除去し、次いで水層を濃縮HClの添加によりpH約3に酸性化した。沈殿物を形成し、酢酸エチル(250mL×3)により抽出した。合わせた抽出物を塩水により洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.09(s1H)、3.57(s,3H)、1.70(s,12H);LCMS(ESI+)m/z213(M+H)+。
4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸
標題化合物を、BAI−4の調製に記載の方法を使用してジメチル ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1,4−ジカルボキシラート(BAI−3)から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)、δ ppm11.99(br,1H)、3.60(s,3H)、1.90−1.92(m,4H)、1.76(s 2H)、1.57−1.60(m,4H);LCMS(ESI+)m/z199.1(M+H)+。
メチル 4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート
4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(BAI−4、11.0g、0.05mol)、トリエチルアミン(7.5g、0.075mol)のトルエン(200mL)中混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(16.5g、0.06mol)を添加した。還流下で2時間撹拌した後、ベンジルアルコール(8.1g、0.075mol)を添加し、次いで混合物を一晩還流させた。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル中で溶解させ、飽和水性NaHCO3により洗浄した。濃縮後、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中30−60%のメタノール)により精製して標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)、δppm 7.27−7.37(m,5H)、5.02(s,2H)、4.68(s,1H)、3.63(s,3H)、1.87(s,12H);LCMS(ESI+)m/z318(M+H)+。
メチル 4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキシラート
標題化合物を、BAI−6を調製するために使用した方法を使用する方法を使用して4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸(BAI−5)から調製した。LCMS(ESI+)m/z304.1(M+H)+。
4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸
メチル 4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート(BAI−6、10.3g、32.5mmol)のメタノール(200mL)中溶液に、NaOH水溶液(50mL、0.1mol)を添加した。反応混合物を2時間還流させた。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル(50mL×2)により抽出した。水層を濃縮HClによりpH=2に調整し、酢酸エチル(200mL×4)により抽出した。合わせた抽出物を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮して標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)、δppm7.33−7.36(m,5H)、5.03(s,2H)、4.61(s,1H)、1.89(s,12H);LCMS(ESI+)m/z304(M+H)+。
4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸
標題化合物を、BAI−8を調製するために使用した方法を使用する方法を使用してメチル 4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキシラート(BAI−7)から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)、δppm 12.14(br,1H)、7.57(br,1H)、7.31−7.37(m,5H)、4.99(s,2H)、1.83−1.93(m,4H)、1.79(s,2H)、1.55−1.64(m,4H);LCMS(ESI+)m/z290.1(M+H)+。
ベンジル (4−カルバモイルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)カルバマート
窒素雰囲気下、氷水浴により冷却した4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(BAI−8、3.03g、0.01mol)の乾燥CH2Cl2(80mL)中溶液に、塩化オキサリル(1.9g、0.015mol)を添加した。混合物を室温において1時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去した。得られた残留物を乾燥CH2Cl2(50mL)中で溶解させ、NH3ガスを氷浴により冷却したこの溶液中にバブリングした。得られた混合物を室温において5分間撹拌し、CH2Cl2により希釈した。溶液を、水、塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濃縮により標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.31−7.36(m,5H)、5.51(br,2H)、5.03(s,2H)、4.63(s,1H)、1.89(s,12H);LCMS(ESI+)m/z303(M+H)+。
ベンジル (4−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)カルバマート
標題化合物を、BAI−10の調製において使用した方法を使用して4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸(BAI−9)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)、δppm 7.30−7.36(m,5H)、5.74(br,1H)、5.59(br,1H)、5.07(s,2H)、1.99−2.02(m,6H)、1.75−1.77(m,4H);LCMS(ESI+)m/z289.1(M+H)+。
ベンジル (4−シアノビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)カルバマート
ベンジル (4−カルバモイルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)カルバマート(BAI−10、3.0g、0.01mol)の乾燥CH2Cl2(50mL)およびトリエチルアミン(3.03g、0.03mol)中0℃溶液に、無水トリフルオロ酢酸(3.15g、0.015mol)を添加した。添加を完了させた後、溶液を室温に加温しておき、撹拌を一晩継続した。CH2Cl2(100mL)により希釈した後、溶液を飽和水性NaHCO3(50mL×3)、水、塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。蒸発により標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.33−7.36(m,5H)、5.02(s,2H)、4.60(s,1H)、2.01−2.05(m,6H)、1.88−1.92(m,6H);LCMS(ESI+)m/z285(M+H)+。
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボニトリル
ベンジル (4−シアノビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)カルバマート(BAI−12、2.1g、7.4mmol)のメタノール(100mL)中溶液に、Pd(OH)2/C(100mg)を添加した。水素ガスを撹拌反応混合物に通して室温において1時間バブリングした。濾過後、濾液を濃縮して標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.08(s,2H)、1.98−2.02(m,6H)、1.70−1.74(m,6H);LCMS(ESI+)m/z151(M+H)+。
メチル 4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート
メチル 4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート(BAI−6、951mg、3mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、Pd(OH)2/C(100mg)を添加した。水素ガスを撹拌反応混合物に通して室温において1時間バブリングした。濾過後、濾液を濃縮して標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.64(s,3H)、1.84−1.88(m,6H)、1.73(s,2H)、1.53−1.57(m,6H);LCMS(ESI+)m/z184(M+H)+。
メチル 4−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキシラート
標題化合物を、BA−2の調製に記載の方法を使用してメチル 4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキシラート(BAI−7)から調製した。LCMS(ESI+)m/z170.1(M+H)−。
ベンジル [4−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル]カルバマート
氷浴により冷却した4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(BAI−8、1.0g、3.3mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、テトラヒドロフラン中ボラン溶液(1M、1mL)を滴加した。水素ガスを放出させ、得られた澄明溶液を室温において1時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、水相を水性K2CO3により処理し、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。合わせた有機相を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して標題化合物を生じさせた。LCMS(ESI+)m/z290(M+H)−。
ベンジル [4−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]カルバマート
標題化合物を、BAI−13の調製に記載の方法を使用してメチル 4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキシラート(BAI−7)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.31−7.36(m,5H)、5.06(s,2H)、3.64(s,2H)、1.92−1.93(m,2H)、1.67−1.78(m,4H)、1.43(s,2H)、1.38−1.41(m,2H);LCMS(ESI+)m/z275.1(M+H)+。
ベンジル (4−ホルミルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)カルバマート
ベンジル [4−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル]カルバマート(BAI−13、1.00g、3.5mmol)の乾燥CH2Cl2(25mL)中溶液に、デスマーチンペルヨージナン(1.7g、4.0mmol)を分けて添加した。澄明な溶液は濁り、この溶液を2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)により希釈し、次いでNaOH水溶液(1N、10当量)を添加した。得られた懸濁液を30分間撹拌した。水層をCH2Cl2により抽出し、合わせた有機相を1NのNaOH水溶液、水、塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮により標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.44(s,1H)7.31−7.37(m,5H)、5.03(s,2H)、4.66(s,1H)、1.88−1.92(m,6H)、1.71−1.75(m,6H);LCMS(ESI+)m/z288(M+H)+。
ベンジル (4−ホルミルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)カルバマート
標題化合物を、BAI−15を調製するために使用した方法を使用してベンジル [4−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]カルバマート(BAI−14)から調製した。LCMS(ESI+)m/z274.1(M+H)+。
ベンジル [4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル]カルバマート
ベンジル (4−ホルミルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)カルバマート(BAI−15、920mg、3.2mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)中溶液に、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(516mg、3.2mmol)を添加した。反応混合物を室温において2時間撹拌し、水(10mL)中に注いだ。得られた混合物を30分間撹拌した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、水および塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濃縮により標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.32−7.35(m,5H)、5.36(t,J=56.8Hz,1H)5.03(s,2H)、4.60(s,1H)、1.85−1.89(m,6H)、1.62−1.66(m,6H);LCMS(ESI+)m/z310(M+H)+。
ベンジル [4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]カルバマート
標題化合物を、BAI−17の調製に記載の方法を使用してベンジル (4−ホルミルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)カルバマート(BAI−16)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.33−7.36(m,5H)、5.78(t,J=56.7Hz,1H)、5.07(s,2H)、1.83−1.96(m,5H)、1.73−1.77(m,5H);LCMS(ESI+)m/z296.1(M+H)+。
4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−アミン
ベンジル [4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル]カルバマート(BAI−17、600mg、2mmol)のメタノール(100mL)中溶液に、Pd(OH)2/C(100mg)を添加した。水素ガスを撹拌反応混合物に通して室温において0.5時間バブリングした。濾過後、濾液を濃縮して標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.37(t,J=56.8Hz,1H)、1.60−1.64(m,6H)、1.52−1.56(m,6H)、1.45(s,2H)。
4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−アミン
標題化合物を、BA−4の調製に記載の方法を使用してベンジル [4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]カルバマート(BAI−18)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.76(t,J=56.7Hz,1H)、2.01(s,2H,1.81−1.88(m,2H)、1.61−1.65(m,4H)、1.48−1.55(m,2H)、1.44(s,2H);LCMS(ESI+)m/z162.1(M+H)+。
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド
ベンジル (4−カルバモイルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)カルバマート(BAI−10、780mg、2.58mmol)のメタノール(100mL)中溶液に、Pd(OH)2/C(100mg)を添加した。水素ガスを撹拌反応混合物に通して室温において2時間バブリングした。濾過後、濾液を濃縮して標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.57(br,2H)、1.84−1.88(m,6H)、1.53−1.59(m,6H)。
4−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド
標題化合物を、BA−6の調製に記載の方法を使用してベンジル (4−カルバモイルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)カルバマート(BAI−11)から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 6.96(s,1H)、6.74(s,1H)、1.76−1.83(m,2H)、1.50−1.55(m,4H)、1.44(s,2H)、1.40−1.42(m,2H);LCMS(ESI+)m/z155.1(M+H)+。
メチル 4−ブロモビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート
4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(BAI−4、0.424mg、2mmol)のアセトン(3mL)中懸濁液に、フェノールフタレインを添加した。この混合物に、1MのNaOH水溶液(約2mL、1当量)を溶液の色が赤色に変色するまで添加した。次いで、AgNO3(340mg、2mmol)のH2O(0.5mL)中溶液を添加した。形成された沈殿物を濾過により回収し、H2O、アセトンおよびジエチルエーテルにより洗浄し、真空中で100℃において6時間乾燥させた。得られた固体をヘキサン(5mL)中で懸濁させ、次いで臭素(260mg、1.62mmol)を室温において反応混合物に滴加した。添加を完了させた後、反応混合物を室温において30分間撹拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾過ケーキをヘキサン(100mL)により洗浄した。合わせた有機濾液を飽和NaHCO3により洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.64(s,3H)、2.18−2.27(m,6H)、1.94−1.98(m,6H);GCMSm/z248(M+H)+。
4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸
メチル 4−ブロモビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート(BAI−19、0.246g、0.001mol)を、25mLの1%水酸化ナトリウム溶液中で24時間還流させた。冷却後、反応溶液を6N塩酸により酸性化し、エーテル(50mL×6)により抽出した。合わせたエーテル層を硫酸マグネシウムで脱水し、少容量に濃縮した。n−ヘキサンおよびジエチルエーテル(40:10mL)から再結晶させることにより、標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.1.68−1.78(m,6H)、1.48−1.52(m,6H)、4.00(s,1H)、12.00(s,1H)。
tert−ブチル (4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)カルバマート
4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(BAI−20、340mg、2mol)のジオキサン(5mL)中溶液に、トリエチルアミン(202mg、2mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(550mg、2mmol)およびtert−ブタノール(3g、40mmol)を添加した。反応混合物を一晩80℃において45分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を30mLの酢酸エチル中で溶解させ、次いで飽和NaHCO3および塩水により洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮して粗製標題化合物を得、さらに精製することなく次の工程において使用した。
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−オール
tert−ブチル (4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)カルバマート(BAI−21、241mg、1mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、1.14gのトリフルオロ酢酸(10mmol)を添加した。混合物を室温において一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去することにより、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS(ESI+)m/z142(M+H)−。
エチル 2−メチル−2−フェノキシプロパノアート
フェノール(0.01mol)およびエチル 2−ブロモ−2−メチルプロパノアート(0.01mol)のアセトニトリル中混合物にCs2CO3(0.015mol)を添加し、反応混合物を一晩還流させた。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を1NのNaOH水溶液、水および塩水により洗浄し、次いで硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濃縮により標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.21−7.25(m,2H)、6.98(t,J=7.2Hz 1H)、6.83−6.86(m,2H)、4.23(q,J=7.2Hz 4H)、1.60(s,6H)、1.24(t,J=7.2Hz 3H);LCMS(ESI+)m/z209(M+H)+。
2−メチル−2−フェノキシプロパン酸
工程Aからの2−メチル−2−フェノキシプロパン酸(0.05mmol)のメタノール(200mL)中溶液に、水性LiOH(150mL、1mol)を添加した。反応混合物を3時間還流させた。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル(50mL×2)により抽出した。水層を濃縮HClによりpH=2に調整し、酢酸エチル(200mL×4)により抽出した。合わせた抽出物を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮して標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.26−7.30(m,2H)、7.06(t,J=7.2Hz 1H)、6.93−6.95(m,2H)、1.61(s,6H);LCMS(ESI+)m/z181(M+H)+。
2−メチル−2−フェノキシプロパンアミド
窒素雰囲気下、氷水浴により冷却した工程Bからの2−メチル−2−フェノキシプロパン酸(0.01mol)の乾燥CH2Cl2(150mL)中溶液に、塩化オキサリル(1.9g、0.015mol)を添加した。混合物を室温において1時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去した。得られた残留物を乾燥CH2Cl2(50mL)中で溶解させ、NH3ガスを氷浴により冷却したこの溶液中にバブリングした。得られた混合物を室温において5分間撹拌し、CH2Cl2により希釈した。有機相を水および塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.27−7.31(m,2H)、7.08(t,J=7.6Hz 1H)、6.95−6.97(m,2H)、5.98(s,1H)、1.61(s,6H);LCMS(ESI+)m/z180(M+H)+。
2−メチル−2−フェノキシプロパンニトリル
工程Cからの2−メチル−2−フェノキシプロパンアミド(0.01mol)の乾燥CH2Cl2(50mL)およびトリエチルアミン(3.03g、0.03mol)中0℃溶液に、無水トリフルオロ酢酸(3.15g、0.015mol)を添加した。添加を完了させた後、溶液を室温に加温しておき、撹拌を周囲温度において一晩継続した。次いで、反応混合物を3時間還流させた。室温に冷却し、CH2Cl2(100mL)により希釈した後、溶液を飽和水性NaHCO3(50mL×3)、水および塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。蒸発により標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.32−7.36(m,2H)、7.14−7.20(m,3H)、1.71(s,6H)。
エチル N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアート
ナトリウム(0.02mol)およびエタノール(50mL)から新たに調製したナトリウムエトキシドのエタノール中溶液に、工程Dからの2−メチル−2−フェノキシプロパンニトリル(0.05mol)を添加した。混合物を室温において一晩撹拌し、次いで酢酸(0.07mol)を添加し、次いでNH2CN(0.05mol)を添加した。混合物を3時間撹拌し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル/酢酸エチル=4:1−1:1)により精製して標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.27(t,J=8.0Hz 2H)、7.05(t,J=7.2Hz 1H)、6.88−6.90(m,2H)、4.38(q,J=7.2Hz,2H)、1.61(s,6H)、1.39(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ESI+)m/z233(M+H)+。
(1E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンイミドアミド
A−958549(実施例1A)
(1E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド
標題化合物を、Sorensen et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,527−532により記載された方法により合成した。
(1E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンチオアミド
実施例1A(0.76g、2mmol)のトルエン(25mL)中溶液に、ローソン試薬(0.81g、2mmol)を添加し、次いで反応混合物を80℃において4時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和水性NaHCO3と酢酸エチルの間で分配した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0−40%の酢酸エチル)により精製して標題化合物を提供した。MS(DCI+)m/z398(M+H)+。
(1E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンイミドアミド
実施例1B(0.46g、2.0mmol)のアセトニトリル(20mL)中溶液を、シアナミド(0.12g、2.9mmol)、酢酸水銀(II)(0.56g、1.7mmol)およびトリエチルアミン(0.33mL、2.3mmol)により処理し、反応混合物を80℃において18時間加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、1:2)により精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.36−1.81(m,16H)、1.97−2.09(m,1H)、2.15−2.28(m,2H)、4.01(s,1H)、4.51(s,1H)、7.16−7.35(m,2H)、7.57(dd,J=8.5,3.1Hz,1H)、7.88(d,J=7.1Hz,1H);MS(DCI+)m/z406(M+H)−。
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−(2−メチルフェニル)エタンイミドアミド
E−2−アミノ−5−ヒドロキシアダマンタン(Jaroskova et al.,Tetrahedron Letters 2006,47(46),8063−8067)(0.35g、2.0mmol)および(E)−エチル N−シアノ−2−o−トリルアセトイミダート(U.S.patent application Pub.No.US2006/0025614)(0.42g、2.0mmol)のエタノール(1mL)中混合物を、80℃において16時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮し、0−100%の酢酸エチル/ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.38(d,J=12.9Hz,2H)、1.55−1.90(m,7H)、1.93−2.20(m,4H)、2.30(s,3H)、3.89(s,2H)、3.95(dd,J=6.3,3.2Hz,1H)、4.43−4.52(m,1H)、7.00(dd,J=5.1,3.7Hz,1H)、7.12−7.32(m,3H)、8.57(d,J=6.8Hz,1H);MS(DCI+)m/z324(M+H)+。分析C21H27ClN2O3S2・0.5H2Oの計算値:C,72.26;H,7.88;N,12.64。実測値:C,72.82;H,7.65,N,13.08。
1−(4−クロロフェニル)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]シクロブタンカルボキシイミドアミド
(実施例3A)
エチル 1−(4−クロロフェニル)シクロブタンカルビミダート塩酸塩
1−(4−クロロフェニル)シクロブタンカルボニトリル(5.0g、26.1mmol、Aldrich)およびエタノール(2.3mL、39.1mmol)の冷却溶液に、HClガスを0℃において30分間バブリングした。4℃において24時間静置した後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルにより粉砕した。沈殿物を回収し、乾燥させて標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z238(M+H)+。
エチル 1−(4−クロロフェニル)−N−シアノシクロブタンカルビミダート
実施例3A(2.5g、9.1mmol)のアセトニトリル(7mL)中溶液に、第一リン酸ナトリウム一水和物(5.0g、36.5mmol)、第二リン酸ナトリウム七水和物(4.9g、18.2mmol)およびシアナミド(0.8g、18.2mmol)の水(70.0mL)中溶液を添加した。反応混合物を室温において72時間撹拌し、次いで混合物を塩化メチレン(3×30mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z263(M+H)+。
1−(4−クロロフェニル)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]シクロブタンカルボイミドアミド
E−2−アミノ−5−ヒドロキシアダマンタン(Jaroskova et al.,Tetrahedron Letters 2006,47(46),8063−8067)(0.2g、1.2mmol)および実施例3B(0.3g、1.2mmol)の混合物を、80℃において16時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、ジクロロメタン(2mL)中で溶解させ、Analogix(登録商標)Intelliflash 280(商標)(SiO2、ジクロロメタン中0−100%の酢酸エチル)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.29−1.46(m,2H)、1.52−1.69(m,6H)、1.71−1.82(m,2H)、1.82−1.95(m,2H)、1.99−2.08(m,1H)、2.11−2.24(m,2H)、2.60−2.73(m,2H)、2.72−2.87(m,2H)、3.62−3.89(m,1H)、4.44(s,1H)、7.48(d,J=8.3Hz,2H)、7.66(d,J=5.6 Hz,1H)、7.70(d,J=8.7Hz,2H));MS(ESI+)m/z384(M+H)+。分析 C22H26ClN3Oの計算値:C,68.83;H,6.83;N,10.95。実測値:C,69.05;H,7.28;N,10.46。
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド
(実施例4A)
エチル 2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセトイミダート塩酸塩
市販の2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセトニトリル(Aldrich)、HClガスおよびエタノールを、実施例3Aに記載の方法を使用して処理して標題化合物を得、但し反応時間は72時間であった。MS(ESI+)m/z200(M+H)+。
エチル N−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセトイミダート
実施例4A(7.0g、29.7mmol)のエタノール(100mL)中溶液に、シアナミド(1.25g、29.7mmol)のジエチルエーテル(25mL)中溶液を添加した。反応混合物を室温において3日間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z225(M+H)+。
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド
標題化合物を、実施例3Bに代えて実施例4Bを用いる実施例3Cに記載の方法により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.30−1.45(m,2H)、1.55−1.73(m,6H)、1.74−1.94(m,2H)、1.96−2.19(m,3H)、3.83−3.91(m,1H)、3.94(s,2H)、4.47(s,1H)、7.10(td,J=8.5,3.4Hz,1H)、7.19−7.44(m,2H)、8.69(d,J=6.8Hz,1H);MS(ESI+)m/z346(M+H)+。
(1E)−N’−シアノ−2−(2−フルオロフェニル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド
標題化合物を、実施例3Bに代えてエチル N−シアノ−2−(2−フルオロフェニル)アセトイミダート(U.S.patent application Pub.No.US2006/0025614)を用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.29−1.45(m,2H)、1.56−1.76(m,6H)、1.76−1.93(m,2H)、1.95−2.19(m,3H)、3.85−3.92(m,1H)、3.97(s,2H)、4.47(s,1H)、7.19(d,3H)、7.37(d,1H)、8.69(d,J=6.8Hz,1H);MS(ESI+)m/z 328(M+H)+。分析C19H22FN3Oの計算値:C,69.70;H,6.77;N,12.83 実測値:C,69.31;H,6.87;N,12.54。
(1E)−2−(2−クロロピリジン−3−イル)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド
(実施例6A)
エチル 2−(2−クロロピリジン−3−イル)アセトイミダート
2−(2−クロロピリジン−3−イル)アセトニトリル(Synthesis(6),528−30,1992)(1.7g、11.1mmol)、エタノール(1.0mL、16.7mmol)およびジクロロメタン(25mL)の冷却溶液に、HClガスを0℃において30分間バブリングした。4℃において24時間静置した後、反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルにより粉砕した。沈殿物を回収し、乾燥させて標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z199(M+H)+。
エチル 2−(2−クロロピリジン−3−イル)−N−シアノアセトイミダート
実施例6Aおよびシアナミド(Aldrich)を、実施例4Bに記載の方法を使用して処理して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z224(M+H)+。
(1E)−2−(2−クロロピリジン−3−イル)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド
標題化合物を、実施例3Bに代えて実施例6Bを用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.30−1.47(m,2H)、1.56−1.73(m,6H)、1.76−1.92(m,2H)、1.97−2.19(m,3H)、3.90−3.98(m,1H)、4.05(s,2H)、4.48(s,1H)、7.46(dd,J=7.5,4.7Hz,1H)、7.62(dd,J=7.6,1.9Hz,1H)、8.36(dd,J=4.6,1.9Hz,1H)、8.74(d,J=6.4Hz,1H);MS(ESI+)m/z345(M+H)+。分析C18H21ClN4O・0.05H2Oの計算値:C,62.53;H,6.15;N,16.20 実測値:C,62.13;H,6.02;N,16.58。
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド
(実施例7A)
エチル 2−(4−クロロフェノキシ)アセトイミダート塩酸塩
市販の2−(4−クロロフェノキシ)アセトニトリル(Aldrich)、HClガスおよびエタノールを、実施例4Aに記載の方法を使用して処理して標題化合物を得た。MS(ESI−)m/z214(M+H)+。
エチル 2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノアセトイミダート
実施例7Aおよびシアナミド(Aldrich)を、実施例4Bに記載の方法を使用して処理して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z239(M+H)+。
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド
標題化合物を、実施例3Bに代えて実施例7Bを用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.30−1.42(m,2H)、1.55−1.70(m,6H)、1.73−1.84(m,2H)、1.95−2.15(m,3H)、3.78−3.90(m,1H)、4.47(s,1H)、4.93(s,2H)、6.90−7.10(m,2H)、7.31−7.49(m,2H)、8.60(d,J=5.1Hz,1H);MS(ESI+)m/z360(M+H)+。分析C19H22ClN3O2・0.1H2Oの計算値:C,63.10;H,6.19;N,11.62。実測値:C,62.82;H,6.32;N,11.43。
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンイミドアミド
(実施例8A)
エチル 2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミダート塩酸塩
市販の2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンニトリル(Maybridge)、HClガスおよびエタノールを、実施例4Aに記載の方法を使用して処理して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z242(M+H)+。
エチル 2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミダート
実施例8Aおよびシアナミド(Aldrich)を、実施例3Bに記載の方法を使用して処理して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z267(M+H)+。
実施例8Bはまた、エチル N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアート(CI−1)調製の記載の手順に従って、4−クロロフェノールをフェノールの代わりに用いて調製した。
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例3Bに代えて実施例8Bを用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.31−1.48(m,2H)、1.57−1.77(m,8H)、1.64(s,6H)、1.94−2.04(m,1H)、2.14−2.25(m,2H)、3.90−4.02(m,1H)、4.50(s,1H)、6.96−7.06(m,2H)、7.32−7.43(m,2H)、7.57(d,J=6.8Hz,1H);MS(ESI+)m/z388(M+H)+。分析C21H26ClN3O2・0.25H2Oの計算値:C,64.28;H,6.81;N,10.71。実測値:C,64.53;H,6.70;N,10.31。
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンチオアミド
(実施例9A)
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンアミド
標題化合物を、Sorensen et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,527−532に記載の方法により合成した。
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンチオアミド
標題化合物を、実施例1Aに代えて実施例9Aを用いる実施例1Bに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.50−1.83(m,10H)、1.87−2.15(m,7H)、2.41(s,2H)、2.87(s,3H)、4.28−4.53(m,1H)、7.13−7.31(m,2H)、7.55(dd,J=10.0,1.9Hz,1H)、9.43(d,J=7.1Hz,1H);MS(DCI+)m/z460(M+H)+。分析C21H27ClN2O3S2の計算値:C,57.06;H,6.38;N,3.17。実測値:C,57.16;H,6.50;N,3.05。
(1E)−N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド
実施例8Bおよび(E)−4−アミノアダマンタン−1−スルホンアミド (Sorensen et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,527−532)を、実施例2に記載の方法を使用して処理して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.42−1.54(m,2H)、1.65(s,6H)、1.70−1.82(m,2H)、1.84−2.08(m,7H)、2.22−2.33(m,2H)、3.90−4.08(m,1H)、6.63(s,2H)、7.01(d,J=9.1Hz,2H)、7.38(d,J=9.1Hz,2H)、7.67(d,J=6.3Hz,1H);MS(ESI+)m/z451(M+H)+。分析C21H27ClN4O3Sの計算値:C−55.93;H−6.03;N−12.42。実測値:C−56.19;H−6.05;N−12.25。
メチル (E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキシラート
(実施例11A)
E−2−アミノ−5−カルボキシアダマンタンメチルエステル
E−2−アミノ−5−カルボキシアダマンタンメチルエステル塩酸塩(Becker et al.,Org.Process R&D,2008,12,1114−1118)(5g、20.4mmol)を、飽和水性NaHCO3(60mL)とジクロロメタン(100mL)の間で分配した。水層をジクロロメタン(3×50mL)によりさらに抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。MS(ESI−)m/z210(M+H)+。
メチル (E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキシラート
実施例8Bおよび実施例11Aを、実施例2に記載の方法を使用して処理して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.46−1.58(m,2H)、1.62−1.68(m,6H)、1.68−1.84(m,4H)、1.85−1.96(m,5H)、2.10−2.23(m,2H)、3.59(s,3H)、3.98−4.11(m,1H)、6.96−7.07(m,2H)、7.32−7.44(m,2H)、7.65(d,J=6.3Hz,1H);MS(ESI+)m/z430(M+H)+。分析C23H28ClN3O3の計算値:C−64.25;H−6.56;N−9.77。実測値:C−64.31;H−6.58;N−9.79。
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンチオアミド
(実施例12A)
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(1E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンチオアミド
標題化合物を、Sorensen et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,527−532に記載の方法により合成した。
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンチオアミド
標題化合物を、実施例1Aに代えて実施例12Aを用いる実施例1Bに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.50−1.84(m,10H)、1.86−2.18(m,8H)、2.41(s,2H)、2.87(s,3H)、4.30−4.55(m,1H)、7.11−7.29(m,1H)、7.55(dd,J=10.0,1.9Hz,1H)、9.43(d,J=7.1Hz,1H);MS(DCI+)m/z460(M+H)+。分析C21H27ClNFO3S2の計算値:C,54.94;H,5.92;N,3.04。実測値:C,54.94;H,6.11;N,2.98。
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−メトキシ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド
実施例9(200mg、0.45mmol)のアセトニトリル(20mL)中溶液を、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(94mg、1.1mmol)、酢酸水銀(II)(216mg、0.67mmol)およびトリエチルアミン(0.12mL、0.90mmol)により処理した。反応混合物を80℃において18時間加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和水性NaHCO3と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、1:2)により精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.36−1.70(m,10H)、1.72−2.07(m,9H)、2.73−2.92(m,3H)、3.70(s,3H)、4.14(d,J=10.1Hz,1H)、5.32(d,J=10.1Hz,1H)、6.95−7.04(m,2H)、7.25−7.39(m,2H);MS(DCI+)m/z455(M+H)+。
(E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド
(実施例14A)
(E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸
実施例11(0.48g、1.1mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)、メタノール(4mL)および水(4mL)中溶液に、5N水性NaOH(1.1mL、5.6mmol)を添加した。室温において16時間撹拌した後、反応混合物を半容量に濃縮し、pHを約5に調整し、混合物を酢酸エチル(3×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物形態の標題化合物を得、さらに精製することなく使用した。MS(ESI+)m/z416(M+H)+。
(E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド
実施例14A(0.37g、0.9mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(0.16g、1.1mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.25g、1.3mmol)および30%水性水酸化アンモニウム(1.0mg、8.9mmol)を添加した。反応混合物を室温において16時間撹拌し、次いで水(10mL)によりクエンチした。水層をジクロロメタン(3×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash 280(商標)(SiO2、ヘキサン中0−50%のメタノール/酢酸エチル(1/10))を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.45−1.55(m,2H)、1.62−1.68(m,6H)、1.67−1.78(m,4H)、1.82−1.94(m,5H)、2.08−2.20(m,2H)、3.98−4.06(m,1H)、6.74(s,1H)、6.96−7.06(m,3H)、7.33−7.45(m,2H)、7.62(d,J=6.7Hz,1H);MS(ESI+)m/z415(M+H)+。分析C27H27ClN4O2の計算値:C−63.68,H−6.56,N−13.50。実測値:C−63.35;H−6.53;N−13.06。
1−(3−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]シクロブタンカルボイミドアミド
(実施例15A)
エチル 1−(3−クロロフェノキシ)シクロブタンカルボキシラート
3−クロロフェノール(7.5g、58.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(125mL)中溶液に、炭酸セシウム(28.3g、87mmol)を添加し、次いでエチル 1−ブロモシクロブタンカルボキシラート(9.8mL、58.0mmol)を添加した。反応混合物を55℃において一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/酢酸エチル、7:1)により精製することにより、エチル 1−(3−クロロフェノキシ)シクロブタンカルボキシラートを得た。MS(ESI+)m/z255(M+H)+。
1−(3−クロロフェノキシ)シクロブタンカルボン酸
水酸化リチウム一水和物(1.7g、40.3mmol)を、実施例15A(4.7g、13.4mmol)のテトラヒドロフラン(320mL)および水(160mL)中懸濁液に室温において添加した。反応混合物を55℃において一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水性1MのHClを冷却しながら添加することによりpH約3に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、KOHを収容する乾燥器中で一晩乾燥させた。ヘプタンからの再結晶により、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z227(M+H)+。
(1E)−2−(3−クロロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド
E−2−アミノ−5−ヒドロキシアダマンタン(Jaroskova et al.,Tetrahedron Letters 2006,47(46),8063−8067)(0.25g、1.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液に、実施例15B(0.34g、1.5mmol)、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート(0.72g、2.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.78mL、4.5mmol)を添加した。反応混合物を室温において16時間撹拌し、次いで反応混合物を水(10mL)によりクエンチした。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash 280(商標)(SiO2、ジクロロメタン中0−80%のメタノール/ジクロロメタン(1/10))を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z376(M+H)−。
1−(3−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]シクロブタンカルボイミドアミド
標題化合物を、実施例1Aに代えて実施例15Bを用いる実施例1Bおよび実施例1Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.17−1.38(m,2H)、1.48−1.70(m,7H)、1.80−2.04(m,6H)、2.05−2.17(m,2H)、2.82−2.95(m,2H)、3.89−4.01(m,1H)、4.44(s,1H)、6.74−6.91(m,2H)、7.07(d,J=7.6Hz,1H)、7.32(t,J=8.2Hz,1H)、7.73−7.86(m,1H);MS(ESI+)m/z400(M+H)−。
メチル (E)−4−[(2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンチオイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート
(実施例16A)
メチル (E)−4−[(2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンカルボニル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート
標題化合物を、Patel et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,750−755に記載の方法により合成した。
メチル (E)−4−[(2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンチオイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート
標題化合物を、実施例1Aに代えて実施例16Aを用いる実施例1Bに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.35−1.66(m,10H)、1.74−1.96(m,7H)、2.15(d,J=2.4Hz,2H)、3.58(s,3H)、4.16−4.37(m,1H)、4.63(s,2H)、7.57−7.69(m,2H)、7.70−7.82(m,2H)、9.01(d,J=7.1Hz,1H);MS(DCI+)m/z460(M+H)+。
メチル (E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート
標題化合物を、実施例1Bに代えて実施例16を用いる実施例1Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.42−1.59(m,4H)、1.65(s,6H)、1.72−1.96(m,7H)、2.08(d,J=2.0Hz,2H)、3.58(s,3H)、3.98(d,J=6.8Hz,1H)、4.70(s,2H)、7.51(d,J=7.1Hz,1H)、7.57−7.69(m,2H)、7.71−7.82(m,2H);MS(DCI+)m/z478(M+H)+。分析C25H30N3F3O3・0.75H2Oの計算値:C,61.15;H,6.47;N,8.56。実測値:C,61.24;H,6.22;N,8.20。
(1E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例1Bに代えて実施例12を用いる実施例1Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.52−1.64(m,1H)、1.69(s,6H)、1.75−2.19(m,10H)、2.33(s,2H)、2.86(s,3H)、4.08(s,1H)、7.17−7.36(m,2H)、7.58(dd,J=8.5,3.0Hz,1H)、7.96(d,J=6.7Hz,1H);MS(DCI+)m/z478(M+H)+。
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例1Bに代えて実施例9を用いる実施例1Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.44−1.59(m,1H)、1.66(s,6H)、1.84−2.14(m,10H)、2.31(s,2H)、2.78−2.94(m,3H)、4.03(d,J=7.1Hz,1H)、6.96−7.07(m,2H)、7.33−7.46(m,2H)、7.68(d,J=6.4Hz,1H);MS(DCI+)m/z450(M+H)+。分析C22H28N3O3Sの計算値:C,58.72;H,6.27;N,8.59。実測値:C,58.43;H,6.43;N,8.59。
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパンチオアミド
(実施例20A)
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパンアミド
標題化合物を、Sorensen et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,527−532に記載の方法により合成した。
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパンチオアミド
標題化合物を、実施例1Aに代えて実施例20Aを用いる実施例1Bに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.42−1.62(m,3H)、1.66(s,6H)、1.80−2.10(m,8H)、2.31(s,2H)、4.24−4.48(m,1H)、6.63(s,2H)、7.07(d,J=8.3Hz,1H)、7.13−7.22(m,1H)、7.30−7.39(m,1H)、7.44(d,J=8.3Hz,1H)、9.11(d,J=7.1Hz,1H);MS(DCI+)m/z493(M+H)+。
メチル (E)−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンチオイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート
(実施例21A)
メチル (E)−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート
標題化合物を、Becker et al.,Org.Process R&D,2008,12,1114−1118に記載の方法により合成した。
メチル (E)−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンチオイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート
標題化合物を、実施例1Aに代えて実施例21Aを用いる実施例1Bに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.22−1.38(m,6H)、1.68(q,J=13.0Hz,4H)、1.81−2.06(m,7H)、2.19(s,2H)、3.32(s,6H)、3.52−3.76(m,5H)、4.24−4.42(m,1H)、6.98(d,J=9.2Hz,1H)、7.81(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)、8.42(d,J=1.7Hz,1H)、10.23(d,J=7.8Hz,1H);MS(DCI+)m/z525(M+H)+。
3−(4−クロロフェニル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2,2−ジメチルプロパンイミドアミド
(実施例22A)
3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル
リチウムジイソプロピルアミド(11.0mL、21.9mmol、テトラヒドロフラン中2M、Aldrich)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液に、イソブチロニトリル(2.0mL、21.9mmol)を0−5℃において添加した。30分間撹拌した後、1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(3.0g、14.6mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を同一温度において添加した。室温において2時間撹拌した後、反応混合物を10%塩酸(50mL)により処理し、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。濃縮物を酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を水性NaHCO3(50mL)および塩水(50mL)により連続的に洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash 280(商標)(SiO2、ヘキサン中0−30%の酢酸エチル)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。MS(DCI+)m/z211(M+NH4)+。
エチル 3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンイミダート塩酸塩
実施例22A、HClガスおよびエタノールを、実施例4Aに記載の方法を使用して処理して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z240(M+H)+。
3−(4−クロロフェニル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2,2−ジメチルプロパンイミドアミド
E−2−アミノ−5−ヒドロキシアダマンタン(Jaroskova et al.,Tetrahedron Letters 2006,47(46),8063−8067)(59mg、0.36mmol)および(実施例22Bのビカルボナート洗浄後に得られた)エチル 3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンイミダート(85mg、0.36mmol)の混合物を、120℃において16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン(2mL)中で溶解させ、10mM酢酸アンモニウム中20%から95%のアセトニトリルの勾配を50mL/分の流速において10分間にわたり使用するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5um 100A AXIA(商標)カラム(30mm×75mm)上での分取HPLCにより精製して標題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.09−1.19(m,2H)、1.37(s,6H)、1.40−1.51(m,2H)、1.66−1.82(m,4H)、1.99−2.12(m,7H)、3.00(s,2H)、3.42−3.56(m,1H)、4.11(s,1H)、7.11(d,J=8.3Hz,2H)、7.17−7.28(m,2H);MS(ESI+)m/z361(M+H)+。
(1E)−3−(4−クロロフェニル)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2,2−ジメチルプロパンイミドアミド
(実施例23A)
エチル 3−(4−クロロフェニル)−N−シアノ−2,2−ジメチルプロパンイミダート
実施例22Aおよびシアナミド(Aldrich)を、実施例3Bに記載の方法を使用して処理して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z265(M+H)+。
(1E)−3−(4−クロロフェニル)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2,2−ジメチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例3Bに代えて実施例23Aを用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.18−1.32(m,4H)、1.35(s,6H)、1.50−1.70(m,6H)、1.80−1.91(m,1H)、1.94−2.04(m,2H)、3.11(s,2H)、3.77−3.87(m,1H)、4.44(s,1H)、6.36(s,1H)、7.13(d,J=8.3Hz,2H)、7.35(d,J=8.3Hz,2H);MS(ESI+)m/z386(M+H)+。分析C21H28ClN3O・0.2酢酸エチルの計算値:C−67.86;H−7.39;N−10.41。実測値C−67.48;H−7.51;N−10.17。
(E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸
実施例17(0.35g、0.7mmol)のメタノール:テトラヒドロフラン(1:1、10mL)中溶液を、2NのNaOH(0.5mL、3.5mmol)により処理し、30時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水により希釈し、pH約5に酸性化し、次いで酢酸エチルにより抽出した。有機層を塩水により洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して標題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.32−1.61(m,3H)、1.65(s,6H)、1.71−1.96(m,8H)、2.06(s,2H)、3.89−4.04(m,1H)、4.70(s,2H)、7.51(d,J=7.1Hz,1H)、7.63(d,J=8.3Hz,2H)、7.69−7.87(m,2H)、12.12(s,1H);MS(DCI+)m/z464(M+H)+。
(E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド
実施例24(0.34g、0.72mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液を、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(0.12g、0.8mmol)により処理し、次いでN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.17g、0.91mmol)により処理し、反応混合物を1時間撹拌した。次いで、30%水性NH4OH(0.5mL、3.6mmol)を添加し、反応混合物を室温において18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。次いで、合わせた有機層を塩水により洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。酢酸エチル中0−18%のエタノールを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、標題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.39−1.58(m,4H)、1.61−1.90(m,14H)、2.04(s,2H)、3.94(s,1H)、4.71(s,1H)、6.73(s,1H)、6.99(s,1H)、7.50(d,J=7.1Hz,1H)、7.59−7.69(m,2H)、7.70−7.81(m,2H);MS(DCI+)m/z463(M+H)+。分析C25H30N3F3O3・0.2H2Oの計算値:C,61.84;H,6.36;N,12.02。実測値:C,61.64;H,6.34;N,11.97。
(E)−4−[(2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンチオイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸
(E)−4−{2−メチル−2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニルアミノ}−アダマンタン−1−カルボン酸(0.085mmol、U.S.patent application No.2005/0277647)、ローソン試薬(0.085mmol)およびトルエンの撹拌溶液を、120℃に2時間加熱した。反応混合物を23℃に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物をショートフラッシュシリカゲルプラグに通して濾過し、最初にジクロロメタンにより、次いで酢酸エチルにより溶出させた。所望生成物についてLCMSにより確認された回収分画を真空中で濃縮し、逆相HPLC(YMC ODS Guardpakカラム、水中のアセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム勾配)によりさらに精製して標題化合物を提供した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6 )δ8.41(s,1H)、7.80(m,1H)、7.72(m,1H)、6.97(d,J=8Hz,1H)、3.81(m,1H)、3.66(m,4H)、2.54(m,4H)、2.07−1.69(m,11H)、1.65−1.50(m,2H)、1.13(s,6H);MS(APCI)m/z511(M+H)+。
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノ−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドアミド
実施例25からの生成物(73mg、0.158mmol)のジオキサン/ピリジン(1.5mL/0.15mL)中溶液を0℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(0.022mL、0.158mmol)により処理した。反応混合物を室温において18時間撹拌し、真空中で濃縮し、次いで酢酸エチルと塩水の間で分配した。有機層を水(2x30mL)により洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5μm 100A AXIA(商標)カラム(30mm×75mm)カラムならびに水中10−100%のアセトニトリルおよび10mM酢酸アンモニウムの勾配を使用する逆相HPLC法により精製することにより、標題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.43−1.63(m,9H)、1.84−2.28(m,10H)、3.90−4.09(m,1H)、4.58(s,2H)、6.98(d,J=7.8Hz,1H)、7.45(d,J=8.1Hz,2H)、7.63(d,J=8.1Hz,2H);MS(DCI+)m/z445(M+H)+。
メチル (E)−4−({(1E)−N−シアノ−2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキシラート
メチル (E)−4−({2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキシラート 標題化合物を、Patel et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,750−755に記載の方法により合成した。
メチル (E)−4−({2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンチオイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキシラート
実施例28A(2.1g、5mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)中溶液に、ローソン試薬(2.04mg、5mmol)を添加し、反応混合物を50℃において4時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0−40%の酢酸エチル)により精製して標題化合物を提供した。MS(DCI+)m/z432(M+H)−。
メチル (E)−4−({(1E)−N−シアノ−2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキシラート
標題化合物を、実施例1Bに代えて実施例28Bを用いる実施例1Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.33−1.56(m,4H)、1.63(s,6H)、1.70−2.13(m,9H)、3.58(s,3H)、3.67−3.79(m,3H)、3.97(d,J=4.4Hz,1H)、4.50(s,2H)、6.90−7.01(m,2H)、7.28−7.39(m,2H)、7.55(d,J=7.5Hz,1H);MS(DCI+)m/z440(M+H)+。
メチル (E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート
ジクロロメタン(8mL)中の実施例21(366mg、0.7mmol)を、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラートのジクロロメタン中1モーラー溶液(1mL、1mmol)により処理した。反応混合物を45℃において18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をエタノール中で溶解させ、次いでシアナミド(120mg、2.8mmol)およびトリエチルアミン(0.3mL、2.2mmol)により処理した。反応混合物を80℃において18時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル中0−10%のエタノール)により精製することにより、標題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.28−1.43(m,6H)、1.51−2.20(m,13H)、2.54−2.64(m,4H)、3.60(s,3H)、3.66(s,4H)、4.14(s,1H)、6.99(d,J=9.1Hz,1H)、7.81(dd,J=8.9,2.6Hz,1H)、8.42(s,1H)、8.67(d,J=5.6Hz,1H);MS(DCI+)m/z533(M+H)+。
(E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸
標題化合物を、実施例11に代えて実施例29を用いる実施例14Aに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.12−1.33(m,6H)、1.53(d,J=12.5Hz,2H)、1.64−2.10(m,12H)、2.50−2.63(m,4H)、3.64(s,4H)、3.81(s,1H)、6.98(d,J=8.8Hz,1H)、7.26(d,J=8.5Hz,1H)、7.80(dd,J=9.2,2.7Hz,1H)、8.41(s,1H);MS(DCI+)m/z519(M+H)+。
(E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド
標題化合物を、実施例14Aに代えて実施例30を用いる実施例14Bに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6 )δppm 1.35(s,6H)、1.50−2.18(m,13H)、2.52−2.66(m,4H)、3.67(s,4H)、4.11(s,1H)、6.74(s,1H)、6.99(d,J=9.2Hz,2H)、7.81(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)、8.42(s,1H)、8.66(d,J=7.5Hz,1H);MS(DCI+)m/z518(M+H)+。分析C26H34F3N7Oの計算値:C,60.34;H,6.65;N,18.94。実測値:C,60.34;H,6.65;N,18.55。
6−({4,4−ジメチル−1−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]−5−チオキソピロリジン−3−イル}メトキシ)ニコチノニトリル
(実施例32A)
6−({4,4−ジメチル−1−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]−5−オキソピロリジン−3−イル}メトキシ)ニコチノニトリル
標題化合物を、参考文献:Yeh et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,5555−5560に記載の方法により合成した。
6−({4,4−ジメチル−1−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]−5−チオキソピロリジン−3−イル}メトキシ)ニコチノニトリル
標題化合物を、実施例28Aに代えて実施例32Aを用いる実施例28に記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δppm 0.97−1.13(m,3H)、1.18−1.39(m,3H)、1.61(t,J=14.7Hz,2H)、1.75−2.23(m,10H)、2.76−2.97(m,3H)、3.87(dd,J=10.9,8.5Hz,1H)、4.13(dd,J=11.1,7.9Hz,1H)、4.28−4.64(m,3H)、6.85(d,J=8.7Hz,1H)、8.24(dd,J=8.7,2.8 Hz,1H)、8.72(d,J=2.4Hz,1H)、9.51(s,1H)、9.84(s,1H);MS(DCI+)m/z474(M+H)+。
(2Z)−4−{[(5−シアノピリジン−2−イル)オキシ]メチル}−3,3−ジメチル−1−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]ピロリジン−2−イリデンシアナミド
標題化合物を、実施例21に代えて実施例32を用いる実施例29に記載の手順により合成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.23−1.36(m,3H)、1.52(s,3H)、1.56(s,1H)、1.68−2.25(m,12H)、2.43(s,2H)、2.57−2.74(m,1H)、3.64−4.06(m,4H)、4.35−4.64(m,2H)、7.04(d,J=8.5Hz,1H)、8.18(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)、8.72(d,J=2.1Hz,1H);MS(DCI+)m/z482(M+H)+。
(3S)−1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−N−シクロヘキシルピペリジン−3−カルボチオアミド
標題化合物を、実施例1Aに代えて(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェニルスルホニル)−N−シクロヘキシルピペリジン−3−カルボキサミドを用いる実施例1Bに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.05−1.36(m,5H)、1.45−1.95(m,9H)、2.57−2.68(m,1H)、2.59(s,3H)、2.78(t,1H)、2.99(t,J=11.5Hz,1H)、3.48−3.70(m,2H)、4.01−4.33(m,1H)、7.46(t,J=7.9Hz,1H)、7.80(t,J=8.3Hz,2H)、9.88(d,J=7.5Hz,1H);MS(ESI+)m/z415(M+H)+。
(3S)−1−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−N’−シアノ−N−シクロヘキシルピペリジン−3−カルボイミドアミド
実施例34(200mg、0.48mmol)のジクロロメタン(15mL)の溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート(0.96mL、0.96mmol、ジクロロメタン中1M)を添加し、混合物を室温において一晩撹拌した。次いで、反応混合物を撹拌を継続しながら50℃にさらに3日間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、エーテル中で粉砕した。得られた生成物をエタノール(2mL)中で溶解させ、シアナミド(61mg、1.4mmol)およびトリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)を添加した。80℃において16時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、水(10mL)により希釈し、酢酸エチル(3x10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash 280(商標)(SiO2、ヘキサン中0−100%の酢酸エチル)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.04−1.34(m,5H)、1.44−1.91(m,9H)、2.60(s,3H)、2.60−2.70(m,1H)、2.83−2.98(m,1H)、3.08(t,J=11.4Hz,1H)、3.64(t,3H)、7.47(t,J=8.3Hz,1H)、7.80(dd,J=8.1,1.0Hz,1H)、7.83−7.89(m,1H)、8.31(d,J=7.5Hz,1H);MS(ESI+)m/z423(M+H)+。分析C20H27ClN4O2Sの計算値:C,56.79;H,6.43;N,13.29。実測値:C,56.42;H,6.41;N,12.98。
(E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸
ここで実施例14Aの代替的調製を記載する。実施例14B(50mg、0.12mmol)の1,4−ジオキサン(0.5mL)中溶液に、水中5M塩化水素(0.5mL、2.5mmol)を添加した。60℃において6時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、水(5mL)により希釈し、酢酸エチル(2x10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、10%−95%の(水中アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配を50mL/分の流速において10分間にわたり使用するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5μm 100A AXIA(商標)カラム(30mm×75mm)上での分取HPLCにより精製して標題化合物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.46−1.57(m,2H)、1.65(s,6H)、1.69−1.77(m,2H)、1.77−1.82(m,2H)、1.84−1.93(m,5H)、2.11−2.22(m,2H)、3.95−4.08(m,1H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、7.38(d,J=8.8Hz,2H)、7.64(d,J=6.1Hz,1H)、12.13(s,1H);MS(ESI+)m/z416(M+H)+。
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、E−2−アミノ−5−ヒドロキシアダマンタンおよび実施例3Bに代えてE−4−アミノ−アダマンタン−1−カルボニトリル(国際公開番号WO2007/118185、2007年10月18日出願)および実施例8Bをそれぞれ用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.50−1.61(m,2H)、1.65(s,6H)、1.68−1.79(m,2H)、1.85−1.92(m,1H)、1.96−2.00(m,2H)、2.07−2.13(m,4H)、2.15−2.22(m,2H)、4.04(d,1H)、6.99(dt,2H)、7.34−7.43(m,2H)、7.63(d,J=6.1Hz,1H);MS(ESI+)m/z397(M+H)+。分析C22H26ClN4Oの計算値:C,66.57;H,6.35;N,14.12。実測値:C,66.39;H,6.26;N,14.22。
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル−2−メチルプロパンイミドアミド
3−ノルアダマンタンアミン塩酸塩(100mg、0.58mmol)、トリエチルアミン(0.24mL、1.73mmol)および実施例8B(184mg、0.69mmol)のエタノール(2mL)中混合物を、80℃において16時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)により希釈した。水性混合物を酢酸エチル(3x20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、50−95%の(水中アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム)の勾配を50mL/分の流速において10分間にわたり用いるPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5μm 100A AXIA(商標)カラム(30mm×75mm)上での分取HPLCにより精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.48−1.58(m,4H)、1.64(s,6H)、1.85−2.16(m,6H)、2.19−2.30(m,2H)、2.58(t,J=6.8Hz,1H)、6.96(dt,2H)、7.37(dt,2H)、8.06(s,1H);MS(ESI+)m/z358(M+H)+。
(1E)−N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−4−イル]−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7)デカン−4s−アミン二塩酸塩(Synthesis,11,1080−2,1992)(80mg、0.36mmol)、トリエチルアミン(0.15mL、1.1mmol)および実施例8B(142mg、0.53mmol)のエタノール(2mL)中混合物を、80℃において16時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)により希釈した。水性混合物を酢酸エチル(3x20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、10%−95%の(水中アセトニトリル/0.1%のトリフルオロ酢酸)の勾配を50mL/分の流速において10分間にわたり用いるPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5μm 100A AXIA(商標)カラム(30mm×75mm)上での分取HPLCにより精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.20−1.31(m,3H)、1.69(s,6H)、1.73−2.01(m,4H)、3.18−3.63(m,6H)、4.19−4.31(m,1H)、6.96−7.03(m,2H)、7.32−7.43(m,2H)、7.87(d,J=5.4Hz,1H);MS(ESI+)m/z373(M+H)+。
N−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、l−アザトリシクロ[3.3.1.13,7)デカン−4s−アミン二塩酸塩に代えてキヌクリジン−3−アミン二塩酸塩(Aldrich)を用いる実施例39に記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.18−1.31(m,1H)、1.59−1.73(m,6H)、1.72−1.99(m,3H)、2.23−2.37(m,1H)、3.09−3.79(m,6H)、4.28−4.53(m,1H)、6.96−7.06(m,2H)、7.34−7.45(m,2H)、8.66−8.84(m,1H);MS(ESI+)m/z347(M+H)+。
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−シクロオクチル−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、E−2−アミノ−5−ヒドロキシアダマンタンおよび実施例3Bに代えてシクロオクタンアミン(Aldrich)および実施例8Bをそれぞれ用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.37−1.57(m,7H)、1.59(s,6H)、1.61−1.79(m,7H)、4.02−4.18(m,1H)、6.94(d,J=9.2Hz,2H)、7.37(d,J=9.2Hz,2H)、8.43(d,J=8.1Hz,1H);MS(ESI+)m/z348(M+H)+。分析C19H26ClN3Oの計算値:C,65.60;H,7.53;N,12.08。実測値:C,65.70;H,7.35;N,11.97。
N−[exo−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、E−2−アミノ−5−ヒドロキシアダマンタンおよび実施例3Bに代えてexo−2−アミノノルボルナン(Aldrich)および実施例8Bをそれぞれ用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.03−1.23(m,3H)、1.35−1.50(m,3H)、1.56−1.62(m,6H)、1.61−1.66(m,2H)、2.18−2.23(m,1H)、2.24−2.33(m,1H)、3.68−3.83(m,1H)、6.88−7.00(m,2H)、7.32−7.44(m,J=9.2Hz,2H)、8.13(d,J=5.8Hz,1H);MS(ESI+)m/z332(M+H)+。分析C18H22ClN3Oの計算値:C,65.15;H,6.68;N,12.66。実測値:C,65.18;H,6.91;N,12.43。
(1E)−N−1−アダマンチル−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、E−2−アミノ−5−ヒドロキシアダマンタンおよび実施例3Bに代えて1−アダマンタンアミン(Aldrich)および実施例8Bをそれぞれ用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.60−1.68(m,6H)、1.63(s,6H)、2.01−2.13(m,9H)、6.94−7.04(m,2H)、7.14(s,1H)、7.33−7.44(m,2H);MS(ESI+)m/z372(M+H)+。分析C21H26ClN3Oの計算値:C,67.82;H,7.05;N,11.30。実測値:C,67.83;H,6.87;N,11.09。
(1E)−N’−シアノ−2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド
(実施例44A)
2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンアミド
標題化合物を、参考文献:Sorensen et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,527−532に記載の方法により合成した。MS(DCI+)m/z410(M+H)+。
2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンチオアミド
標題化合物を、実施例1Aに代えて実施例44Aを用いる実施例1Bに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.43−1.79(m,10H)、1.83−2.20(m,7H)、2.39(s,2H)、2.87(s,3H)、4.32−4.49(m,1H)、7.02−7.24(m,3H)、7.22−7.45(m,1H)、9.42(d,J=7.1Hz,1H);MS(DCI+)m/z426(M+H)+。
(1E)−N’−シアノ−2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド
室温における実施例44B(60mg、0.14mmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液を、市販のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート(テトラヒドロフラン中1M溶液、0.21mL、0.21mmol)により滴下処理した。反応混合物を45℃において16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。エタノール(3mL)をチオイミダート塩に添加し、混合物をシアナミド(24mg、0.57mmol)およびトリエチルアミン(43mg、0.42mmol)により処理した。反応混合物を80℃において一晩加熱した。Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8、5μm 100A AXIA(商標))カラム(30mm×75mm)ならびに水中10−100%のアセトニトリルおよび10mM酢酸アンモニウムの勾配を使用する逆相HPLC法により精製することにより標題化合物を提供した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.57−1.81(m,6H)、1.87(d,J=13.4Hz,2H)、2.00−2.32(m,9H)、2.40(s,2H)、2.68−2.86(m,3H)、4.19(s,1H)、7.01−7.23(m,4H)、7.92(d,J=6.7Hz,1H);MS(DCI+)m/z434(M+H)+。
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド
(実施例45A)
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンアミド
標題化合物を、参考文献:Sorensen et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,527−532に記載の方法により合成した。2007,7,527−532.
(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンチオアミド
標題化合物を、実施例1Aに代えて実施例45Aを用いる実施例1Bに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.48−1.85(m,9H)、1.87−2.20(m,8H)、2.40(s,2H)、2.87(s,3H)、4.32−4.46(m,1H)、6.94−7.13(m,1H)、7.14−7.32(m,1H)、7.32−7.51(m,1H)、9.40(d,J=7.1Hz,1H);MS(DCI+)m/z444(M+H)+。分析C21H27NF2O3S2の計算値:C,56.86;H,6.14;N,3.16。実測値:C,57.61;H,5.82;N,3.11。
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例1Bに代えて実施例45Bを用いる実施例1Cに記載の方法により合成した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.39−1.77(m,9H)、1.86(t,J=14.0Hz,2H)、2.03−2.33(m,8H)、2.69−2.86(m,3H)、3.95−4.15(m,1H)、6.69−6.99(m,2H)、7.01−7.16(m,1H)、7.42(d,J=7.6Hz,1H);MS(DCI+)m/z452(M+H)+。
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸
(実施例46A)
メチル 4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート
実施例8Bおよびメチル 4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート(4−メトキシカルボニル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルアンモニウムクロリド塩の水性ビカルボナート洗浄により得られる、Prime Organics)を、実施例2に記載の方法を使用して処理して標題化合物を得た。LCMS(ESI+)m/z404(M+H)+。
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸
標題化合物を、実施例11に代えて実施例46Aを用いる実施例14Aに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.62(s,6H)、1.72−1.88(m,6H)、1.90−2.06(m,6H)、6.92−7.01(m,2H)、7.25(s,1H)、7.34−7.42(m,2H)、12.09(s,1H);MS(ESI+)m/z391(M+H)+。
標題化合物を、実施例8Bをエチル N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアート(CI−1)の代わりに用いる実施例87に記載の手順によっても合成した。精製を、分取逆相HPLC[Waters 2767;Benetnach 10−C18 20×250mm、10μm;45−85%のアセトニトリル/水(0.05%トリフルオロ酢酸)、30mL/分;214および254nmにおいて検出]により達成した。
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド
標題化合物を、実施例14Aに代えて実施例46Bを用いる実施例14Bに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.62(s,6H)、1.69−1.83(m,6H)、1.89−2.05(m,6H)、6.73(s,1H)、6.92−7.01(m,2H)、6.95(s,1H)、7.24(s,1H)、7.33−7.44(m,2H);MS(ESI+)m/z390(M+H)+。
実施例47はまた、4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(BA−6)を4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−アミン(BA−4)の代わりに用いる実施例85に記載の手順を使用して調製した。
実施例8B(524mg、2mmol)および4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボニトリル(BA−1)(300mg、2mmol)を混合し、無希釈混合物を窒素下で130℃に加熱し、3時間撹拌した。冷却後、混合物を少量のエタノール中で溶解させ、分取逆相HPLC[Waters 2767;Benetnach 10−C18 20×250mm、10μm;40−60%のアセトニトリル/水(0.05%トリフルオロ酢酸)、30mL/分;214および254nmにおいて検出] により精製して標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.23(br,1H)、9.72(s,1H)、7.22(d,J=8.5Hz,2H)、6.88(d,J=8.6Hz,2H)、4.03(s,2H)、2.00−2.10(m,12H)、1.50(s,6H);LCMS(ESI+)m/z389.7(M+H)+。
メチル (E)−4−({(1E)−2−[(1R*,5S*,6R*)−6−(4−クロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキシラート
(実施例48A)
メチル 2−[(1R*,5S*,6R*)−6−(4−クロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−2−メチルプロパノアート
(1R*,5S*,6R*)−6−(4−クロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(Steiner,G.,et al.,Heterocycles,1995,40,319−330)(1.0g、1.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中溶液に、炭酸カリウム(1.0g、7.5mmol)およびメチル 2−ブロモ−2−メチルプロパノアート(0.4mL、3.0mmol、Aldrich)を添加した。80℃において16時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、水(30mL)によりクエンチした。水層を酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash 280(商標)(SiO2、ヘキサン中0−50%の酢酸エチル)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z308(M+H)+。
メチル (E)−4−({2−[(1R*,5S*,6R*)−6−(4−クロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキシラート
実施例48A(0.44g、1.4mmol)のメタノール(4mL)および水(4mL)中溶液に、5NのNaOH水溶液(1.4mL、7.1mmol)を添加した。60℃において16時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、3NのHClによりpH約7に中和し、濃縮して粗製2−[(1S,5R,6S)−6−(4−クロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−2−メチルプロパン酸を得た。
メチル (E)−4−({2−[(1R*,5S*,6R*)−6−(4−クロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−2−メチルプロパンチオイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキシラート
標題化合物を、実施例1Aに代えて実施例48Bを用いる実施例1Bに記載の手順により合成した。MS(ESI+)m/z501(M+H)+。
メチル (E)−4−({(1E)−2−[(1R*,5S*,6R*)−6−(4−クロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキシラート
実施例48C(240mg、0.48mmol)の塩化メチレン(15mL)中溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート(1.5mL、1.5mmol、塩化メチレン中1M、Aldrich)を添加し、混合物を50℃において3日間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテル中で粉砕した。得られた沈殿物をエタノール(2mL)中で溶解させ、シアナミド(60mg、1.5mmol)およびトリエチルアミン(0.2ml、1.5mmol)を添加した。80℃において16時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、水(10mL)により希釈した。水層を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash 280(商標)(SiO2、ヘキサン中0−100%の酢酸エチル)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.40(s,3H)、1.41(s,3H)、1.57−1.69(m,2H)、1.77−1.99(m,10H)、2.07−2.31(m,4H)、2.40−2.49(m,2H)、2.68−2.94(m,4H)、3.60(s,3H)、4.11−4.20(m,1H)、7.24−7.30(m,2H)、7.33−7.40(m,2H)、8.84(d,J=8.1Hz,1H);MS(ESI+)m/z510(M+H)+。
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド
実施例8(50mg、0.13mmol)のメタノール(2mL)中溶液に、ギ酸アンモニウム(81mg、1.3mmol)および10%のPd/C(2mg)を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温において2時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、10mMの酢酸アンモニウム中20%から95%のアセトニトリルの勾配を50mL/分の流速において10分間にわたり使用するPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8(2)5μm 100A AXIA(商標) カラム(30mm×75mm)上での分取HPLCにより精製して標題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.34−1.47(m,2H)、1.55−1.78(m,9H)、1.64(s,6H)、1.94−2.02(m,1H)、2.13−2.25(m,2H)、3.89−4.05(m,1H)、6.98(d,J=8.7Hz,2H)、7.12(t,J=7.3Hz,1H)、7.27−7.41(m,2H)、7.59(d,J=6.7Hz,1H);MS(ESI+)m/z354 (M+H)+。
(E)−4−{[(1E)−N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド
標題化合物を、実施例8に代えて実施例14Bを用いる実施例49に記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.45−1.56(m,2H)、1.65(s,6H)、1.67−1.78(m,4H)、1.79−1.94(m,5H)、2.10−2.19(m,2H)、3.97−4.09(m,1H)、6.73(s,1H)、6.95−7.04(m,3H)、7.08−7.17(m,1H)、7.29−7.40(m,2H)、7.65(d,J=6.8Hz,1H);MS(ESI+)m/z381(M+H)+。
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド
(実施例51A)
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸(10.0g、46.3mmol、Chembridge)の塩化メチレン(200mL)中溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(8.5g、55.5mmol、Aldrich)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(10.6g、55.5mmol、Aldrich)および水酸化アンモニウム(54.0g、463mmol)を添加した。反応混合物を室温において16時間撹拌し、次いで水(100mL)によりクエンチした。水層を塩化メチレン(3×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を塩水、5%クエン酸および塩水(それぞれ100mL)により洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z233(M+NH4)+。
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンニトリル
実施例51A(0.9g、4.0mmol)の塩化メチレン(10mL)およびトリエチルアミン(2.2mL、15.8mmol)中溶液に、無水2,2,2−トリフルオロ酢酸(1.6mL、11.9mmol)を0℃において添加した。反応混合物を室温に加温しておき、3時間撹拌してからメタノールを添加して反応物をクエンチした。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液により洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash 280(商標)(SiO2、ヘキサン中0−100%のメタノール/酢酸エチル(1/10))を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.71(s,6H)、7.08−7.18(m,1H)、7.36−7.49(m,2H)。
エチル 2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミダート塩酸塩
実施例51B(6.5g、33mmol)およびエタノール(9.6mL、165mmol)の塩化メチレン(10ml)中冷却溶液に、HClガスを0℃において30分間バブリングした。反応物を冷蔵庫中で4℃において60時間保持した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルにより粉砕して標題化合物の沈殿物を得た。MS(ESI+)m/z244(M+H)+。
エチル N−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミダート
実施例51Cおよびシアナミド(Aldrich)を、実施例3Bに記載の方法を使用して処理して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z286(M+NH4)+。
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例3Bに代えて実施例51Dを用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm.39−1.50(m,2H)、1.62(s,6H)、1.62−1.80(m,8H)、1.99−2.10(m,1H)、2.14−2.25(m,2H)、3.93−4.04(m,1H)、4.50(s,1H)、7.01−7.18(m,1H)、7.25−7.49(m,2H)、7.82(d,J=6.4Hz,1H);MS(ESI+)m/z390(M+H)+。
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノアダマンタン−2−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物をE−2−アミノ−5−ヒドロキシアダマンタンおよび実施例3Bに代えてE−4−アミノアダマンタン−1−カルボニトリル(国際公開番号WO2007/118185、2007年10月18日出願)および実施例51Dをそれぞれ用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6 )δppm 1.52−1.69(m,2H)、1.63(s,6H)、1.72−1.83(m,2H)、1.87−2.25(m,8H)、2.42−2.61(m,1H)、3.99−4.15(m,1H)、7.02−7.15(m,1H)、7.23−7.35(m,1H)、7.35−7.46(m,1H)、7.88(d,J=6.7Hz,1H);MS(ESI+)m/z390(M+H)+。
(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド
(実施例53A)
エチル 2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパノアート
4−クロロ−2−フルオロフェノール(11.280g、77mmol)、エチル 2−ブロモイソブチラート(12.61mL、85mmol)および炭酸セシウム(37.6g、115mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中混合物を、55℃において18時間撹拌した。反応混合物を塩水中に注ぎ、酢酸エチル(2×250mL)により抽出した。合わせた有機相を塩水により洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗製生成物をさらに精製することなく次の工程において使用した。MS(DCI+)m/z278(M+NH4)+。
2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸
テトラヒドロフラン(100mL)および水(50mL)の混合物中の実施例53A(18g、70mmol)を、LiOH(4.96g、207mmol)により処理した。反応混合物を55℃において一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。塩基性水層を酢酸エチル(2×100mL)により抽出して未反応出発フェノールを取り出した。水層をpH約3に酸性化し、酢酸エチル(2×200ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水により洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗製生成物をさらに精製することなく次の工程において使用した。MS(DCI+)m/z233(M+H)+。
2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド
実施例53B(14.6g、62.8mmol)のジクロロメタン(200mL)中溶液に、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(8.50g、55.5mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。水酸化アンモニウム(87mL、628mmol)を添加した。反応混合物を室温において16時間撹拌し、次いで水(100mL)によりクエンチした。水層をジクロロメタン(3×100mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3、塩水(100mL)により洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(95/5)により粉砕して標題化合物を提供した。MS(DCI+)m/z232(M+H)+。
2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンニトリル
実施例53C(8g、34.5mmol)のジクロロメタン(100mL)およびトリエチルアミン(19.25mL、138mmol)中溶液に、無水トリフルオロ酢酸(ゆっくりと添加、14.63mL、104mmol)を0℃において添加した。添加後、溶液を室温に加温しておき、2時間撹拌してからメタノール(20mL)を添加して反応物をクエンチした。溶液を飽和NaHCO3溶液により洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash 280(商標)(SiO2、ヘキサン中0−60%の酢酸エチル)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物を提供した。MS(DCI+)m/z214(M+H)+。
エチル 2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアート塩酸塩
実施例53D(7.2g、33.7mmol)のエタノール(75mL)およびジクロロメタン(30mL)中冷却溶液に、HClガスを0℃において30分間バブリングした。反応物を冷蔵庫中で24−72時間保持した(LCMSにより確認)。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルにより粉砕した。標題化合物を濾過により回収した。
エチル 2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドアート
実施例53E(9.9g、33.4mmol)のアセトニトリル(15mL)中溶液を、リン酸一水素一ナトリウム水和物(18.32g、134mmol)およびリン酸水素ナトリウム七水和物(17.92g、66.9mmol)の水(70mL)中溶液に添加し、次いでシアナミド(2.81g、66.9mmol)を添加した。反応混合物を室温において55時間撹拌し、次いでジクロロメタン(3×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を生じさせた。MS(DCI+)m/z302(M+NH4)+。
(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例53Fを実施例3Bの代わりに、E−4−アミノアダマンタン−1−カルボニトリル(国際公開番号WO2007/118185、2007年10月18日出願)をE−5−ヒドロキシ−2−アダマンタミンの代わりに用いる実施例3Cに記載の方法により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.47−1.84(m,9H)、1.85−2.29(m,10H)、4.02−4.17(m,1H)、7.12−7.35(m,2H)、7.47−7.66(m,1H)、7.85(d,J=6.8Hz,1H);MS(DCI+)m/z415(M+H)+。分析C22H24N4ClFOの計算値:C,63.69;H,5.83;N,13.50。実測値:C,63.50;H,5.89;N,13.32。
(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例53Fを実施例3Bの代わりに、(E)−4−アミノアダマンタン−1−スルホンアミド(Sorensen,B.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,527−532)をE−5−ヒドロキシ−2−アダマンタミンの代わりに用いる実施例3Cに記載の方法により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.45−1.72(m,8H)、1.73−2.14(m,10H)、2.27(s,2H)、6.63(s,2H)、7.17−7.37(m,2H)、7.49−7.68(m,1H)、7.89(d,J=6.7Hz,1H);MS(DCI+)m/z469(M+H)+。分析C21H26N4ClFO3Sの計算値:C,63.69;H,5.83;N,13.50、実測値:C,53.18;H,5.95;N,10.28。
(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例53Fを実施例3Bの代わりに用いる実施例3Cに記載の方法により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.43(d,J=13.2Hz,2H)、1.56−1.81(m,14H)、1.93−2.07(m,1H)、2.19(s,2H)、4.01(d,J=7.1Hz,1H)、4.50(s,1H)、7.19−7.37(m,2H)、7.48−7.67(m,1H)、7.79(d,J=6.8Hz,1H);MS(DCI+)m/z406(M+H)+。分析C21H25N3ClFO2・0.25H2Oの計算値:C,61.46;H,6.26;N,10.24。実測値:C,61.76;H,6.26;N,10.17。
N−[(exo)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、E−2−アミノ−5−ヒドロキシアダマンタンおよび実施例3Bに代えてexo−2−アミノノルボルナン(Aldrich)および実施例51Dをそれぞれ用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.00−1.25(m,4H)、1.37,1.38(s,3H)、1.40−1.55(m,4H)、1.56,1.58(s,3H)、1.61−1.67(m,1H)、2.08−2.31(m,2H)、3.51−3.60,3.70−3.80(m,1H)、6.98−7.21(m,2H)、7.25−7.41(m,2H)、7.66,8.27(d,J=6.4Hz,d,J=6.8Hz,1H);MS(ESI+)m/z334(M+H)+。
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド
実施例51Dおよび(E)−4−アミノアダマンタン−1−スルホンアミド(Sorensen,B.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,527−532)を、実施例3Cに記載の方法により処理して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.48−1.57(m,2H)、1.63(s,6H)、1.74−2.11(m,9H)、2.22−2.32(m,2H)、3.96−4.06(m,1H)、6.64(s,2H)、7.08(t,J=7.8Hz,1H)、7.27−7.35(m,1H)、7.38−7.45(m,1H)、7.92(d,J=6.1Hz,1H);MS(ESI+)m/z456(M+H)+。
(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド
(実施例58A)
2−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルプロパンアミド
標題化合物を、2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸に代えて2−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルプロパン酸を用いる実施例51Aに記載の手順により合成した。(Liu,P.,et al.,Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,15,3427−3430)。MS(ESI+)m/z215(M+H)+。
2−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルプロパンニトリル
標題化合物を、実施例51Aに代えて実施例58Aを用いる実施例51Bに記載の手順により合成した。MS(ESI+)m/z197(M+H)+。
エチル 2−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルプロパンイミダート塩酸塩
標題化合物を、実施例51Bに代えて実施例58Bを用いる実施例51Cに記載の手順により合成した。MS(ESI+)m/z244(M+H)+。
エチル 2−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミダート
実施例58Cおよびシアナミド(Aldrich)を、実施例3Bに記載の方法を使用して処理して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z268(M+NH4)+。
(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例3Bに代えて実施例58Dを用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.34−1.47(m,2H)、1.56−1.74(m,7H)、1.77(s,6H)、1.95−2.04(m,2H)、2.13−2.21(m,2H)、3.79−3.87(m,1H)、4.44(s,1H)、6.94(d,J=8.8Hz,1H)、7.16(d,J=6.4Hz,1H)、7.85(dd,J=8.8,2.7Hz,1H)、8.00(d,J=2.4Hz,1H);MS(ESI+)m/z390(M+H)+。
(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、E−2−アミノ−5−ヒドロキシアダマンタンおよび実施例3Bに代えてE−4−アミノアダマンタン−1−カルボニトリル(国際公開番号WO2007/118185、2007年10月18日出願)および実施例58Dをそれぞれ用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.51−1.64(m,2H)、1.78(s,6H)、1.80−1.94(m,3H)、1.98(d,2H)、2.06(d,4H)、2.17(d,2H)、3.92(d,1H)、6.94(d,J=8.7Hz,1H)、7.26(d,J=5.6Hz,1H)、7.86(dd,J=8.7,2.8Hz,1H)、7.99(d,J=2.8Hz,1H);MS(ESI+)m/z399(M+H)+。
(1E)−N−(アダマンタン−1−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例53Fを実施例3Bの代わりに、1−アダマンチルアミンをE−5−ヒドロキシ−2−アダマンタミンの代わりに用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.50−1.92(m,12H)2.01−2.17(m,9H)7.13−7.33(m,2H)7.37(s,1H)7.56(dd,J=10.71,2.38Hz,1H);MS(DCI+)m/z390(M+H)+。
2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−シクロオクチル−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例53Fを実施例3Bの代わりに、1−シクロオクチルアミンをE−5−ヒドロキシ−2−アダマンタミンの代わりに用いる実施例3Cに記載の方法により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.30−1.84(m,20H)、4.11(d,J=5.6Hz,1H)、7.10(t,J=8.9Hz,1H)、7.19−7.31(m,1H)、7.54(dd,J=10.5,2.6Hz,1H)、8.58(d,J=7.9Hz,1H);MS(DCI+)m/z366(M+H)+。
(1E)−N−[(E)−アダマンタン−2−イル]−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例53Fを実施例3Bの代わりに、2−アダマンチルアミンをE−5−ヒドロキシ−2−アダマンタミンの代わりに用いる実施例3Cに記載の方法により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.51−1.94(m,18H)2.06(s,2H)4.00−4.15(m,1H)7.23−7.31(m,2H)7.59(dd,J=10.17,1.70Hz,1H)7.86(d,J=7.12Hz,1H);MS(DCI+)m/z390(M+H)+。分析C21H25ClN3FOの計算値:C,64.69;H,6.46;N,10.78。実測値:C,64.33;H,6.34;N,9.79。
メチル (E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキシラート
標題化合物を、実施例53Fを実施例3Bの代わりに、メチル (E)−4−アミノアダマンタン−1−カルボキシラート(Becker,C.L.,et al.,Org.Process R&D,2008,12,1114−1118)をE−5−ヒドロキシ−2−アダマンタミンの代わりに用いる実施例3Cに記載の方法により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.56(d,J=13.22Hz,2H)1.65(s,6H)1.71−2.00(m,10H)2.17(s,2H)3.60(s,3H)4.05(dd,J=3.73,1.36Hz,1H)7.14−7.33(m,1H)7.58(dd,J=10.17,1.70Hz,1H)7.87(d,J=7.12Hz,1H);MS(DCI+)m/z390(M+H)+。分析C23H27N3FO3の計算値:C,61.67;H,6.08;N,9.38。実測値:C,61.46;H,5.89;N,9.29。
(1E)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]−2−フェノキシプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例53に代えて実施例19を用いる実施例78に記載の方法により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.43−1.84(m,10H)1.86−2.15(m,7H)2.32(s,2H)2.85(s,3H)4.04(d,J=1.36Hz,1H)6.99(d,J=7.80Hz,2H)7.12(t,J=7.29Hz,1H)7.23−7.43(m,2H)7.70(d,J=6.44Hz,1H);MS(DCI+)m/z415(M+H)+。分析C22H24N4ClFOの計算値:C,63.59;H,7.03;N,10.11。実測値:C,63.06;H,7.03;N,9.97。
N’−シアノ−N−シクロオクチル−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、E−2−アミノ−5−ヒドロキシアダマンタンおよび実施例3Bに代えてシクロオクタンアミン(Aldrich)および実施例51Dをそれぞれ用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.38−1.56(m,8H)、1.55−1.61(m,6H)、1.62−1.82(m,6H)、4.02−4.20(m,J=7.9Hz,1H)、7.01−7.10(m,1H)、7.11−7.21(m,1H)、7.31−7.42(m,J=23.0Hz,1H)、8.58(d,J=8.3Hz,1H);MS(ESI+)m/z350(M+H)+。
N−(exo−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例53Fを実施例3Bの代わりに、exo−ビシクロ[2.2.1]ヘプチルアミンをE−5−ヒドロキシ−2−アダマンタミンの代わりに用いる実施例3Cに記載の方法により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 0.99−1.29(m,3H)1.35−1.77(m,11H)2.09−2.36(m,2H)3.61−3.92(m,1H)7.10(t,J=8.82Hz,1H)7.18−7.36(m,1H)7.53(dd,J=10.68,2.54Hz,1H)8.27(d,J=6.44Hz,1H);MS(DCI+)m/z349(M+H)−。
(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド
実施例58Dおよび(E)−4−アミノアダマンタン−1−スルホン(Sorensen,B.et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,527−532)を、実施例3Cに記載の方法により処理して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.47−1.62(m,2H)、1.79(s,6H)、1.82−2.11(m,9H)、2.23−2.38(m,2H)、2.84(s,3H)、3.84−3.96(m,1H)、6.94(d,J=9.5Hz,1H)、7.29(d,J=5.8Hz,1H)、7.86(dd,J=8.8,2.7Hz,1H)、8.01(d,J=2.4Hz,1H);MS(ESI+)m/z452(M+H)+。
(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド
実施例58Dおよび(E)−4−アミノアダマンタン−1−スルホンアミド(Sorensen,B.et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,527−532)を、実施例3Cに記載の方法により処理して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.41−1.55(m,2H)、1.78(s,6H)、1.80−2.09(m,9H)、2.21−2.29(m,2H)、3.80−3.89(m,1H)、6.59(s,2H)、6.94(d,J=8.8Hz,1H)、7.29(d,J=6.4Hz,1H)、7.86(dd,J=8.8,2.7Hz,1H)、8.02(d,J=2.7Hz,1H);MS(ESI+)m/z453(M+H)+。
N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル)−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例8Bに代えて実施例51Dを用いる実施例38に記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.48−1.59(m,J=11.9Hz,4H)、1.62(s,6H)、1.87−2.16(m,6H)、2.21−2.30(m,2H)、2.60(t,J=6.5Hz,1H)、7.02−7.13(m,1H)、7.14−7.26(m,1H)、7.32−7.46(m,1H)、8.23(s,1H);MS(ESI+)m/z360(M+H)+。
(E)−4−{[(1E)−N−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド
(実施例70A)
メチル (E)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキシラート
ベンジルクロロホルマート(6.9mL、48.8mmol)を、メチル (E)−4−アミノアダマンタン−1−カルボキシラート塩酸塩(Becker,C.L.,et al.,Org.Process R&D,2008,12,1114−1118)(10.0g、40.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(21.3mL、122mmol)の乾燥塩化メチレン(100mL)中撹拌冷却(0℃)溶液に滴加した。室温において2時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)によりクエンチした。有機相を50%NaHSO4水溶液(50mL)および飽和NaHCO3水溶液(50mL)により洗浄し、乾燥させ(Na2SO4);減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中で粉砕し、濾過して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z344(M+H)+。
(E)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸
標題化合物を、実施例11に代えて実施例70Aを用いる実施例14Aに記載の手順により合成した。LCMS(ESI+)m/z330(M+H)+。
ベンジル [(E)−5−カルバモイルアダマンタン−2−イル]カルバマート
標題化合物を、実施例11に代えて実施例70Bを用いる実施例14Bに記載の手順により合成した。MS(ESI+)m/z329(M+H)+。
(E)−4−アミノアダマンタン−1−カルボキサミド
実施例70C(1.0g、3.0mmol)のメタノール(20mL)中溶液に、Pd(OH)2/C(0.2g、0.3mmol)を添加した。反応混合物を室温においてH2雰囲気(バルーン)下で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を提供した。MS(ESI+)m/z195(M+H)+。
(E)−4−{[(1E)−N−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド
実施例51Dおよび実施例70Dを、実施例3Cに記載の方法により処理して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.46−1.58(m,2H)、1.64(s,6H)、1.70−2.00(m,9H)、2.10−2.20(m,2H)、3.98−4.10(m,1H)、6.75(s,1H)、7.02(s,1H)、7.04−7.14(m,1H)、7.25−7.36(m,1H)、7.36−7.49(m,1H)、7.89(d,J=7.1Hz,1H);MS(ESI+)m/z417(M+H)+。
(1E)−N−(アダマンタン−1−イル)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド
実施例51Dおよび1−アダマンタミンを、実施例38に記載の方法により処理して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.62(s,6H)、1.63−1.69(m,6H)、2.08(s,9H)、7.03−7.12(m,1H)、7.26(d,J=24.2Hz,1H)、7.35−7.45(m,J=22.6Hz,1H)、7.39−7.42(m,1H);MS(ESI+)m/z375(M+H)+。
(1E)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例53Fを実施例3Bの代わりに、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルアミンをE−5−ヒドロキシ−2−アダマンタミンの代わりに用いる実施例3Cに記載の方法により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.14(t,J=7.29Hz,2H)1.35−1.57(m,2H)1.55−1.82(m,9H)2.11(d,J=2.71Hz,1H)2.76−3.06(m,3H)4.04−4.30(m,1H)7.15(t,J=8.82Hz,1H)7.22−7.31(m,1H)7.56(dd,J=10.68,2.54Hz,1H)8.67(d,J=6.10Hz,1H);MS(DCI+)m/z364(M+H)+。
2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル)−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例53Fを実施例3Bの代わりに、ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イルアミンをE−5−ヒドロキシ−2−アダマンタミンの代わりに用いる実施例3Cに記載の方法により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.43−1.71(m,10H)1.83−2.16(m,6H)2.25(s,2H)2.60(t,J=6.61Hz,1H)7.14(t,J=8.82Hz,1H)7.21−7.36(m,1H)7.54(dd,J=10.68,2.54Hz,1H)8.21(s,1H);MS(DCI+)m/z375(M+H)−。分析C20H23N3ClFOの計算値:C,64.08;H,5.92;N,11.21。実測値:C,63.17;H,6.26;N,10.76。
(E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド
標題化合物を、実施例63を実施例11の代わりに用いる実施例14に記載の方法により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.45−1.70(m,8H)1.70−1.99(m,9H)2.14(s,2H)3.88−4.19(m,1H)6.74(s,1H)7.01(s,1H)7.18−7.37(m,2H)7.58(dd,J=9.66,1.86Hz,1H)7.85(d,J=7.12Hz,1H);MS(DCI+)m/z430(M+H)+。
(E)−4−({(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド
実施例58Dおよび実施例70Dを、実施例3Cに記載の方法を使用して処理して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.62−1.66(m,4H)、1.85(s,6H)、1.88−1.94(m,2H)、1.98−2.05(m,5H)、2.15−2.24(m,2H)、4.13−4.23(m,1H)、5.20(s,1H)、5.57(s,1H)、6.85(d,J=9.5Hz,1H)、6.84−6.91(m,1H)、7.62(dd,J=8.7,2.4Hz,1H)、8.03(d,J=2.8Hz,1H);MS(ESI+)m/z417(M+H)+。
(E)−4−[(2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド
標題化合物を、実施例50に記載の手順から副生物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.30−1.42(m,2H)、1.50(s,6H)、1.69−1.88(m,9H)、1.93−2.13(m,2H)、3.44−3.54(m,1H)、6.66(s,1H)、6.87−6.99(m,4H)、7.17−7.27(m,2H));MS(ESI+)m/z356(M+H)+。
(1E)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]−2−(ピリジン−2−イルオキシ)プロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例8に代えて実施例67を用いる実施例49に記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.45−1.56(m,2H)、1.65(s,6H)、1.67−1.78(m,4H)、1.79−1.94(m,5H)、2.10−2.19(m,2H)、3.97−4.09(m,1H)、6.73(s,1H)、6.95−7.04(m,3H)、7.08−7.17(m,1H)、7.29−7.40(m,2H)、7.65(d,J=6.8Hz,1H);MS(ESI+)m/z381(M+H)+。
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノアダマンタン−2−イル]−2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド
実施例53(50mg、0.111mmol)のメタノール(3mL)中溶液を、ギ酸アンモニウム(70.1mg、1.111mmol)およびパラジウム炭素上10%パラジウム(1.182mg、0.011mmol)により処理した。反応混合物を、室温において18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C8、5μm 100A AXIA(商標)カラム(30mm×75mm)ならびに水中10−100%のアセトニトリルおよび10mM酢酸アンモニウムの勾配を使用する逆相HPLC法により精製することにより標題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.52−1.83(m,10H)1.89−2.26(m,9H)4.07(s,1H)7.08−7.42(m,4H)7.91(d,J=6.35Hz,1H);MS(DCI+)m/z380(M+H)+。
(1E)−N’−シアノ−2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例53に代えて実施例54を用いる実施例78に記載の方法により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.45−1.71(m,8H)1.72−2.13(m,9H)2.27(s,2H)4.02(dd,J=4.92,1.53Hz,1H)6.63(s,2H)7.14−7.42(m,4H)7.95(d,J=6.44Hz,1H);MS(DCI+)m/z435(M+H)+。
(1E)−N’−シアノ−2−(2−フルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例53に代えて実施例55を用いる実施例78に記載の方法により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.45(d,J=13.09Hz,2H)1.54−1.78(m,14H)1.91−2.29(m,3H)3.99(d,J=2.38Hz,1H)4.51(s,1H)7.06−7.44(m,4H)7.86(d,J=7.14Hz,1H);MS(DCI+)m/z372(M+H)+。
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド
エチル N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアート(CI−1)(300mg、1.29mmol)および4−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド(BA−7)(217mg、1.29mmol)のエタノール(3mL)中混合物に、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(47mg、0.387mmol)を添加した。混合物を室温において5時間撹拌し、次いで75℃に加熱し、一晩撹拌した。濃縮後、残留物を分取逆相HPLC[Waters 2767;Benetnach 10−C18 20×250mm、10μm;35−85%のアセトニトリル/水(0.05%トリフルオロ酢酸)、30mL/分;214および254nmにおいて検出]により精製して標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.34(t,J=7.8Hz,2H)、7.14(t,J=7.4Hz,1H)、7.0(d,J=8.4Hz,2H)、2.10−2.15(m,4H)、2.01−2.03(m,4H)、1.79−1.83(m,2H)、1.72(s,6H);LCMS(ESI+)m/z341.7(M+H)+。
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド
標題化合物を、4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(BA−6)を4−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド(BA−7)の代わりに用いる実施例81に記載の手順を使用して調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.32(t,J=8.0Hz,2H)、7.17(t,J=7.2Hz,1H)、7.06(s,1H)、6.91(d,J=8.0Hz,2H)、6.20(s,1H)、5.85(s,1H)、4.81(br,1H)、2.05−2.06(m,6H)、1.92−1.94(m.6H)、1.68(s,6H);LCMS(ESI+)m/z355.7(M+H)+。
N’−シアノ−N−(4−シアノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例81を実施例82の代わりに用いる実施例84に記載の手順を使用して調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.47(s,1H)、7.34(t,J=7.95Hz,2H)、7.20(t,J=7.4Hz,1H)、6.93(d,J=8.9Hz,2H)、2.26(s,2H)、2.07−2.16(m,4H)、1.90−1.99(m,4H)、1.71(s,6H);LCMS(ESI+)m/z323.7(M+H)+。
N’−シアノ−N−(4−シアノビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド
氷浴中で冷却した実施例82(70mg、0.2mmol)およびトリエチルアミン(120mg、1.2mmol)のジクロロメタン中溶液に、無水トリフルオロ酢酸(125mg、0.6mmol)を滴加した。添加を完了させた後、混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を分取逆相HPLC[Waters 2767;Benetnach 10−C18 20×250mm、10μm;35−85%のアセトニトリル/水(0.05%トリフルオロ酢酸)、30mL/分;214および254nmにおいて検出]により精製して標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.33(t,J=7.85Hz,2H)、7.19(t,J=7.4Hz,1H)、7.01(s,1H)、6.91(d,J=7.6Hz,2H)、2.01−2.08(m,12H)、1.69(s,6H);LCMS(ESI+)m/z337.7(M+H)+。
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド
4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−アミン(BA−4)および実施例8Bを混合し、無希釈混合物を窒素下で100℃に加熱し、3時間撹拌した。冷却後、混合物を少量のエタノール中で溶解させ、分取HPLC[Waters 2767;Benetnach 10−C18 20×250mm、10μm;35−85%のアセトニトリル/水(0.05%トリフルオロ酢酸)、30mL/分;214および254nmにおいて検出]により精製して標題化合物を生じさせた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 7.38(dd,J=8.8Hz 2H)、7.29(s,1H)、6.96(d,J=8.8Hz 2H)、5.71(t,J=56.4Hz 1H)、1.98(m,6H)、1.62(s,6H)、1.58(m,6H);LCMS(ESI+)m/z396.7(M+H)+。
N’−シアノ−N−[4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル]−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド
標題化合物を、エチル N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアート(CI−1)を実施例8Bの代わりに用いる実施例85に記載の手順を使用して調製した。精製を、分取逆相HPLC[Waters 2767;Benetnach 10−C18 20×250mm、10μm;58−78%のアセトニトリル/水(0.05%トリフルオロ酢酸)、30mL/分;214および254nmにおいて検出]により達成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 7.33(t,J=7.8Hz,3H)、7.10(t,J=7.2Hz,1H)、6.94(d,J=7.7Hz,2H)、5.70(t,J=56.7Hz,1H)、1.97−2.01(m,6H)、1.62(s,6H)、1.56−1.60(m,6H);LCMS(ESI+)m/z362(M+H)+。
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド
エチル N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアート(CI−1)(1mmol)およびメチル 4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート(BA−2)(1mmol)を混合し、無希釈混合物を窒素下で100℃に加熱し、5時間撹拌した。冷却後、混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(移動相:CH2Cl2/CH3OH=50/1)により精製して不純エステル生成物を生じさせ、メタノール(10mL)中で溶解させた。この溶液に、LiOH(10mg)のメタノール(40mL)および水(1mL)中溶液を添加した。混合物を一晩還流させた。溶媒を除去した後、残留物を水中で溶解させ、HCl(1mol/L)によりpH=5−6に調整し、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。合わせた抽出物を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取逆相HPLC[Waters 2767;Benetnach 10−C18 20×250mm、10μm;35−60%のアセトニトリル/水(0.05%トリフルオロ酢酸)、30mL/分;214および254nmにおいて検出]により精製して標題化合物を生じさせた。
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド
標題化合物を、4−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド(BA−7)を4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−アミン(BA−4)の代わりに用いる実施例85に記載の手順を使用して調製した。精製を、分取逆相HPLC[Waters 2767;Benetnach 10−C18 20×250mm、10μm;36−60%のアセトニトリル/水(0.05%トリフルオロ酢酸)、30mL/分;214および254nmにおいて検出]により達成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.36(s,1H)、7.30(d,J=8.6Hz,2H)、6.88(d,J=8.7Hz,2H)、5.58(s,1H)、5.41(s,1H)、1.97−2.13(m,8H)、1.78−1.82(m,2H)、1.71(s,6H);LCMS(ESI+)m/z375.1(M+H)+。
N’−シアノ−N−[4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド
標題化合物を4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−アミン(BA−5)を4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−アミン(BA−4)の代わりに、エチル N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアート(CI−1)を実施例8Bの代わりに用いる実施例85に記載の手順を使用して調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(s,1H)、7.9(t,J=7.9Hz,2H)、7.19(t,J=7.6Hz,1H)、6.94(d,J=7.6Hz,2H)、5.82(t,J=56.4Hz,1H)、2.0(m,8H)、1.72(s,6H)、1.6−2.0(m,2H);LCMS(ESI+)m/z348.2(M+H)+。
2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例79の合成から副生物として単離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.24−1.40(m,2H)1.42−1.56(m,6H)1.79−2.18(m,12H)3.20−3.64(m,2H)6.52(s,2H)6.88−7.26(m,4H);MS(DCI+)m/z410(M+H)+。
2−(2−フルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例80の合成から副生物として単離した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.39−1.63(m,10H)、1.72(s,2H)、1.88(s,11H)、6.89−7.15(m,3H)、7.14−7.29(m,1H)。MS(DCI+)m/z347(M+H)+。
N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド
標題化合物を、実施例49に記載の手順から副生物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.17−1.33(m,2H)、1.48(s,6H)、1.50−1.80(m,6H)、1.81−2.06(m,6H)、4.17−4.39(m,1H)、6.84−7.00(m,3H)、7.14−7.30(m,2H);MS(ESI+)m/z329(M+H)+。
5−クロロ−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
(実施例93A)
エチル5−クロロ−2−メトキシベンゾイミダート塩酸塩
標題化合物を、実施例51Bに代えて5−クロロ−2−メトキシベンゾニトリル(Maybridge)を用いる実施例51Cに記載の手順により合成した。MS(ESI+)m/z214(M+H)+。
エチル5−クロロ−N−シアノ−2−メトキシベンゾイミダート
実施例93Aおよびシアナミド(Aldrich)を、実施例3Bに記載の方法を使用して処理して標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z239(M+NH4)+。
5−クロロ−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メトキシベンゼンカルボイミドアミド
標題化合物を実施例3Bに代えて実施例93Bを用いる実施例3Cに記載の手順により合成した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.29−1.40(m,2H)、1.58−1.76(m,6H)、1.85−2.03(m,3H)、2.13−2.21(m,2H)、3.81(s,3H)、3.90−3.98(m,1H)、4.46(s,1H)、7.21(d,J=9.1Hz,1H)、7.35(d,J=2.8Hz,1H)、7.55(dd,J=8.9,2.6Hz,1H)、8.87(d,J=6.7Hz,1H);MS(ESI+)m/z361(M+H)+。
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−(4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−2−メチルプロパンイミドアミド
N’−シアノ−N−(4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−(4−シアノビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−2−メチルプロパンイミドアミド
N’−シアノ−N−(4−ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド
4−({2−[(4−クロロベンジル)オキシ]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(4−シアノベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−{[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−{[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(2−{[2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[2−(ベンジルオキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(2,5−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[(3,5−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[(3−メトキシベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[(2−フルオロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(2−シアノベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(2−メトキシベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[(3−クロロベンジル)オキシ]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(4−イソプロピルベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[(4−メチルベンジル)オキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
メチル 4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート;
4−{[2−(1,3−ベンゾジオキソl−5−イルメトキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[(2−メトキシベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(3−シアノベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(2−フルオロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[(4−tert−ブチルベンジル)オキシ]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(3−フルオロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[(4−メチルベンジル)オキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(3,5−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(3−メトキシベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[(6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(キノリン−2−イルメトキシ)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
メチル 4−{[(シアノイミノ)(1−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}シクロブチル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキシラート;
4−({N−シアノ−2−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(キノリン−2−イルメトキシ)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[(4−イソプロピルベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[(3−メチルベンジル)オキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(2,5−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[(シアノイミノ)(1−{[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}シクロプロピル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({(シアノイミノ)[1−(キノリン−8−イルメトキシ)シクロプロピル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[(シアノイミノ)(1−{[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}シクロプロピル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[1−(キノリン−8−イルメトキシ)シクロプロピル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[(シアノイミノ)(1−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}シクロブチル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[(シアノイミノ)(1−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}シクロブチル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタンイミドアミド;
N’−シアノ−2−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパンイミドアミド;
2−アゼパン−1−イル−N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
4−[(N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタンイミドイル)アミノ]−1−アダマンチル カルバマート;
4−[(N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタンイミドイル)アミノ]−1−アダマンチルアセタート;
N−{4−[(N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタンイミドイル)アミノ]−1−アダマンチル}アセトアミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−(5−フルオロ−2−アダマンチル)−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタンイミドアミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−[4−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]プロパンイミドアミド;
2−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}−N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−(6,7,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g][3]ベンゾアゼピン−8−イル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−[4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−[4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イル]−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
2−[3−(4−クロロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−[4−(2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−[3−(2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−[3−(3−フルオロフェノキシ)ピロリジン−1−イル]−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル](メチル)アミノ]−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
2−[[2−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル](メチル)アミノ]−N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
2−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
2−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−(3−フェニルアゼチジン−1−イル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−[5−(ヒドロキシメチル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]−N−メチルアダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]−N−メトキシアダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]−N−ヒドロキシアダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[5−(アミノメチル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−1−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}シクロプロパンカルボイミドアミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−1−ピペリジン−1−イルシクロプロパンカルボイミドアミド;
N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(2H−テトラアゾール−5−イル)−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
4−[(2−{4−[[(4−クロロフェニル)スルホニル](シクロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−N−シアノプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]プロパンイミドアミド;
4−{[N−シアノ−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
メチル 4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキシラート;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(2−メチル−4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)エタンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エタンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[(シアノイミノ)(1−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}シクロプロピル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
4−{[N−シアノ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−N−(2−フリルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[(シアノイミノ)(1−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}シクロプロピル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エタンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)エタンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[2−メチル−4−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−{2−(トリフルオロメチル)−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[4−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−シクロプロピル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[(シアノイミノ)(1−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}シクロブチル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,5−ジアゾカン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(3−メチルフェニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[7−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[5−(6−クロロピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(3−ピリジン−3−イル−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノナ−9−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({[(4−{[N−シアノ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸;
4−[(N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}ブタンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−シクロプロピル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[(シアノイミノ)(1−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}シクロブチル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[(2−メチルシクロヘキシル)オキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[(3−メチルシクロヘキシル)オキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−(シクロヘプチルオキシ)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[2−(ベンジルオキシ)−N−シアノエタンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−N−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−N−(2−メトキシベンジル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−N−(3,4−ジメトキシベンジル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[9−(6−クロロピリジン−3−イル)−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノナ−3−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(2−アニリノ−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(6−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(4−アセチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]−N,N−ジメチルアダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル](シアノイミノ)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[(シアノイミノ)(1−フェニルシクロプロピル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−フェニルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[(4−メチルシクロヘキシル)オキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−{4−[(N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]−1−アダマンチル}アセトアミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[4−(3−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(2−{4−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−フェノキシプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[2−(ベンジルオキシ)−N−シアノエタンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−(2−{[(4−{[N−シアノ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]アミノ}エチル)安息香酸;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[2−(2−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−フェニルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[(シアノイミノ)(1−フェニルシクロプロピル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル](シアノイミノ)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
N’−シアノ−N−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−アダマンチル}−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
4−{[N−シアノ−2−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
N’−シアノ−N−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[2−(3−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[メチル(フェニル)アミノ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[4−(2,3−ジシアノフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
N’−シアノ−N−[5−(シアノメチル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−メチルプロパンイミドアミド;
4−({N−シアノ−2−[4−(2,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
N−2−アダマンチル−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−2−アダマンチル−N’−シアノ−2−メチル−2−フェニルプロパンイミドアミド;
N−2−アダマンチル−N’−シアノ−1−フェニルシクロプロパンカルボイミドアミド;
{4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]−1−アダマンチル}酢酸;
4−({2−[4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[4−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(4−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[4−(2−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
6−[(1−シクロヘプチル−4,4−ジメチル−5−オキソピロリジン−3−イル)メトキシ]ニコチノニトリル;
4−({2−[4−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(2−{4−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−N−(ピリジン−3−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[(4−クロロフェニル)チオ]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(3−フェニルピペリジン−1−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[4−(2−クロロ−4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[2−(3−ブロモフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
1−シクロヘプチル−4−{[(2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ]メチル}−3,3−ジメチルピロリジン−2−オン;
4−({N−シアノ−2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({[(4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸;
4−{[2−({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[4−(2−フロイル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(2−クロロ−4−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
1−シクロヘプチル−3,3−ジメチル−4−(フェノキシメチル)ピロリジン−2−オン;
4−{[[1−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル](シアノイミノ)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル](シアノイミノ)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[[1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル](シアノイミノ)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[2−(4−クロロフェニル)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[(シアノイミノ)(1−フェニルシクロペンチル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(2,3−ジメチルフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]−1−アダマンチル カルバマート;
4−[(2−{4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[2−(ベンジルオキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
4−(4−{[(5−シアノピリジン−2−イル)オキシ]メチル}−3,3−ジメチル−2−オキソピロリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
6−{[1−(5−ヒドロキシシクロオクチル)−4,4−ジメチル−5−オキソピロリジン−3−イル]メトキシ}ニコチノニトリル;
4−({N−シアノ−2−[4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−(2−(シアノイミノ)−4−{[(5−シアノピリジン−2−イル)オキシ]メチル}−3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
9−(4−{[(5−シアノピリジン−2−イル)オキシ]メチル}−3,3−ジメチル−2−オキソピロリジン−1−イル)ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキサミド;
N−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
tert−ブチル 4−[2−{[5−(アミノカルボニル)−2−アダマンチル]アミノ}−2−(シアノイミノ)−1,1−ジメチルエトキシ]フェニルカルバマート;
エチル 4−(4−{[(5−シアノピリジン−2−イル)オキシ]メチル}−3,3−ジメチル−2−オキソピロリジン−1−イル)ビシクロ[5.1.0]オクタン−8−カルボキシラート;
N−[4−(アミノカルボニル)ベンジル]−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
[(4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]グリシン;
3−({[(4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸;
4−({(シアノイミノ)[1−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[[1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンチル](シアノイミノ)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[1−(4−フルオロフェニル)シクロペンチル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[1−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[(シアノイミノ)(1−メチルシクロヘキシル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロプロピル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[1−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[1−(4−メチルフェニル)シクロプロピル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{3−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[4−(4−シアノフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−[4−(4−シアノフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
6−{[4,4−ジメチル−1−(4−メチルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−5−オキソピロリジン−3−イル]メトキシ}ニコチノニトリル;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(4−ピリジン−4−イルフェニル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
6−{[1−(5−シアノシクロオクチル)−4,4−ジメチル−5−オキソピロリジン−3−イル]メトキシ}ニコチノニトリル;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−チエン−2−イルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−チエン−3−イルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]フェニル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[4−クロロ−2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェノキシ]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[1−(4−メトキシフェニル)シクロペンチル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[(3−メチルフェニル)アミノ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
tert−ブチル 4−[2−{[5−(アミノカルボニル)−2−アダマンチル]アミノ}−2−(シアノイミノ)−1,1−ジメチルエチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;
N’−シアノ−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)プロパンイミドアミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[2−(メチルスルホニル)フェノキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[4−(2−ブロモフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[2−(4−ブロモフェニル)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[(3−クロロフェニル)アミノ]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[4−(4−シアノフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)−N−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[4−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[(2−{4−クロロ−2−[(ジエチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[({4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]−1−アダマンチル}アミノ)カルボニル]グリシン;
4−({N−シアノ−2−[4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[4−(3−クロロ−5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−({2−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
1−(5−シアノ−2−アダマンチル)−4−{[(5−シアノピリジン−2−イル)オキシ]メチル}−3,3−ジメチルピロリジン−2−イリデンシアナミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェノキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−{[4−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[3−メチル−1−(2−メチルベンジル)−2−オキソピペリジン−3−イル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−(2−(シアノイミノ)−3,3−ジメチル−4−{[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}ピロリジン−1−イル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−(2−(シアノイミノ)−4−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−メチルプロパンイミドアミド;
4−[2−{[5−(アミノカルボニル)−2−アダマンチル]アミノ}−2−(シアノイミノ)−1,1−ジメチルエチル]−N−(tert−ブチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(4−メトキシフェニル)チオ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
N’−シアノ−N−[5−(ホルミルアミノ)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
4−{[(1−ベンジル−3−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)(シアノイミノ)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[3−メチル−1−(2−メチルベンジル)−2−オキソピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[[1−(2−クロロベンジル)−3−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル](シアノイミノ)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[[1−(3−クロロベンジル)−3−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル](シアノイミノ)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(2H−テトラアゾール−5−イル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(メチルチオ)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(メチルスルフィニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
4−{[2−(3−ブロモフェニル)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(4−ピリジン−3−イルフェニル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
4−{[({4−[(N−シアノ−2−メチル−2−チエン−2−イルプロパンイミドイル)アミノ]−1−アダマンチル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−N−(4−{[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ベンジル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(4−メトキシフェニル)スルフィニル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[3−メチル−1−(1−メチル−1−フェニルエチル)−2−オキソピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[3−メチル−2−オキソ−1−(1−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−1−アダマンチル)アセトアミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[[1−(4−クロロベンジル)−3−メチルピペリジン−3−イル](シアノイミノ)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[2−(シアノイミノ)−3,3−ジメチル−4−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−1−イル]−N’−ヒドロキシアダマンタン−1−カルボイミドアミド;
4−[2−(シアノイミノ)−3,3−ジメチル−4−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−1−イル]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[(1−ベンジル−3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)(シアノイミノ)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(4−フェノキシフェニル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−1−アダマンチル)酢酸;
4−[2−(シアノイミノ)−3,3−ジメチル−4−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−1−イル]アダマンタン−1−カルボイミドアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(2H−テトラアゾール−5−イルメチル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
4−{[2−(1−ベンゾチエン−3−イル)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−{5−[(アミノスルホニル)メチル]−2−アダマンチル}−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
4−{[[1−(4−クロロフェノキシ)シクロブチル](シアノイミノ)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−N’−ヒドロキシアダマンタン−1−カルボイミドアミド;
4−[({[(4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−1−アダマンチル)メチル]スルホニル}アミノ)メチル]安息香酸;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
4−{[N−シアノ−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
3−(4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−1−アダマンチル)アクリル酸;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−(5−イソオキサゾール−5−イル−2−アダマンチル)−2−メチルプロパンイミドアミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−キノキサリン−2−イルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−{5−[(2−モルホリン−4−イルエトキシ)メチル]−2−アダマンチル}プロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)プロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)プロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−[5−(1−ヒドロキシエチル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
2−{4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]−1−アダマンチル}プロパン酸;
4−[(N−シアノ−3−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}ブタンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(2R)−N’−シアノ−N−[5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}ブタンイミドアミド;
4−[((2R)−N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[((2R)−N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}ブタンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[((2R)−N−シアノ−3−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}ブタンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
4−[((2R)−N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]−N,N−ジメチルアダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[((2R)−N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}ブタンイミドイル)アミノ]−N,N−ジメチルアダマンタン−1−カルボキサミド;
N−{4−[((2R)−N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}ブタンイミドイル)アミノ]−1−アダマンチル}アセトアミド;
N−{4−[((2R)−N−シアノ−3−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}ブタンイミドイル)アミノ]−1−アダマンチル}アセトアミド;
N’−シアノ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−[5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−[5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−[(3S)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エタンイミドアミド;
4−({N−シアノ−2−[(3R)−3−フルオロピペリジン−1−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
N’−シアノ−N−[5−メトキシ−2−アダマンチル]−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
4−[(N−シアノ−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}ペンタンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(フェニルチオ)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[メチル(フェニル)アミノ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(3−メチルフェノキシ)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[メチル(フェニル)アミノ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[(4−クロロフェニル)アミノ]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[2−(2−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)ブタンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[3−ベンジル−2−(シアノイミノ)ピロリジン−1−イル]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[4−(2−クロロ−4−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
N’−シアノ−N−[5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチル−2−フェニルプロパンイミドアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N’−シアノ−N−[5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−[5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−1−フェニルシクロプロパンカルボイミドアミド;
4−{[2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−(2−(シアノイミノ)−4−{[(5−シアノピリジン−2−イル)オキシ]メチル}−3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−N−メチルアダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(3−シアノピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({2−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−(2−(シアノイミノ)−3,3−ジメチル−4−{[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}ピロリジン−1−イル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[(シアノイミノ)(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[2−(3−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[2−(2−ブロモ−4−メトキシフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[3−メチル−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[3−メチル−2−オキソ−1−(ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[3−メチル−2−オキソ−1−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[3−メチル−2−オキソ−1−(2−ピリジン−2−イルエチル)ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−3−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチル−3−オキソプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[2−(シアノイミノ)−3,3−ジメチル−4−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)ピロリジン−1−イル]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−N,N−ジメチルアダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({(シアノイミノ)[3−メチル−2−オキソ−1−(1−ピリジン−2−イルエチル)ピロリジン−3−イル]メチル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[3−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)フェニル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[5−(5−アミノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−アダマンチル]−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
4−{[N−シアノ−2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[5−(ヒドロキシメチル)−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)プロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−({N−シアノ−2−メチル−2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]プロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−{[5−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2−メチルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−キノキサリン−2−イルプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(3−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−メチル−2−(3−メチルフェノキシ)プロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
(2S)−アミノ(4−{[2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−1−アダマンチル)酢酸;
2−[(4−{[2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−1−アダマンチル)スルホニル]アセトアミド;
N’−シアノ−N−[5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチル−2−(4−ニトロフェニル)プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]−1−フェニルシクロプロパンカルボイミドアミド;
2−[(4−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
(2S)−2−(4−{[2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−1−アダマンチル)プロパン酸;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(1,1’−ビフェニル−2−イルオキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
4−{[2−(1,1’−ビフェニル−2−イルオキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
N’−シアノ−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
2−(2−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
2−(2−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−(2−シアノフェノキシ)−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
2−[(3−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−[5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−3−メチル−2−オキソ−1−ピリジン−2−イルピロリジン−3−カルボイミドアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−{5−[(メチルチオ)メチル]−2−アダマンチル}プロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−(2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−クロロ−4−メチルフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−(メシチルオキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−{5−[(メチルスルホニル)メチル]−2−アダマンチル}プロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−N’−シアノ−2−(4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−(2−イソプロピルフェノキシ)−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]−2−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパンイミドアミド;
4−{[(シアノイミノ)(3−メチル−2−オキソ−1−ピリジン−2−イルピロリジン−3−イル)メチル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(2S)−2−アミノ−2−(4−{[2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}−1−アダマンチル)アセトアミド;
N’−シアノ−2−[4−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)フェノキシ]−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−[4−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノキシ]−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−メチル−N−[5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパンイミドアミド;
3−デューテロ−4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]−7−デューテロ−アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[1−デューテロ−4−アダマンチル]−N’−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドアミド;
3−デューテロ−4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[(N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]−7−デューテロ−アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[1−デューテロ−4−アダマンチル]−N’−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
3−[(N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル−N’−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドアミド;
N−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−4−イル]−N’−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−シクロヘキシル−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドアミド;
{4−[(4−メチルフェニル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}(4−ニトロフェニル)メチレンシアナミド;
N’−シアノ−N−{1−[(1−シアノシクロプロピル)メチル]ピペリジン−4−イル}−N−シクロプロピル−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ベンゼンカルボイミドアミド;
[4−[{(シアノイミノ)[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]メチル}(シクロプロピル)アミノ]−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキシル]メチル カルバマート;
N’−シアノ−N−シクロプロピル−N−[4−(2−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル]−4−イソプロピルベンゼンカルボイミドアミド;
[5−(4−メチルフェニル)イソオキサゾール−4−イル](3−ピリジン−3−イルピロリジン−1−イル)メチレンシアナミド;
4−[4−[(1−アダマンチルアミノ)(シアノイミノ)メチル]−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−1−イル]安息香酸;
N’−シアノ−N−シクロヘキシル−2−[(2−フェニルエチル)チオ]ピリジン−3−カルボイミドアミド;
4−[5−[(2−アダマンチルアミノ)(シアノイミノ)メチル]−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル]モルホリン−2−カルボン酸;
N’−シアノ−N−シクロプロピル−N−(4−シクロプロピル−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ベンゼンカルボイミドアミド;
2−[2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エチリデンシアナミド;
2−{1−[2−(2−アダマンチルアミノ)−2−(シアノイミノ)エチル]シクロペンチル}−N−イソブチルアセトアミド;
2−{4−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−1−イル}−1−オクタヒドロキノリン−1(2H)−イルエチリデンシアナミド;
1−シクロヘキシル−3−[(3,5−ジクロロ−4’−{[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]ピロリジン−2−イリデンシアナミド;
3−[(3,5−ジクロロ−4’−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]−1−ピペリジン−1−イルピロリジン−2−イリデンシアナミド;
3−シクロヘキシル−1−[(3,5−ジクロロ−4’−{[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]ピロリジン−2−イリデンシアナミド;
3−[(3,5−ジクロロ−4’−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピロリジン−2−イリデンシアナミド;
3−[(3,5−ジクロロ−4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピロリジン−2−イリデンシアナミド;
3−[(3,5−ジクロロ−4’−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピロリジン−2−イリデンシアナミド;
メチル 4−{2−(シアノイミノ)−3−[(3,5−ジクロロ−4’−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]ピロリジン−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシラート;
2−[(3,5−ジクロロ−4’−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]−2−アザスピロ[4.5]デカ−1−イリデンシアナミド;
3−[(3,5−ジクロロ−4’−{[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)ピロリジン−2−イリデンシアナミド;
3−[(3,5−ジクロロ−4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イリデンシアナミド;
N−2−アダマンチル−2’−tert−ブチル−N’−シアノ−2’H−1,3’−ビピラゾール−4’−カルボイミドアミド;
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(3−オキソ−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,3’−ピロリジン]−1’−イル)エチリデンシアナミド;
N’−シアノ−N−(1−{[4−(2,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシアダマンタン−1−カルボイミドアミド;
1−{3−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−エン−7−イル}エチリデンシアナミド;
7−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−6−イリデンシアナミド;
8−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−シクロヘキシル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−1−イリデンシアナミド;
5−{4−[1−(シアノイミノ)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−7−イル]−3−フルオロフェニル}−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
2−(2−アセチルフェニル)−N’−シアノ−N−シクロオクチル−1,3−チアゾール−4−カルボイミドアミド;
(5−シクロプロピル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル){3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−1−イル}メチレンシアナミド;
2−[4−(2−{[(4−クロロフェニル)(シアノイミノ)メチル]アミノ}エチル)フェノキシ]−2−メチルプロパン酸;
1’−{[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセチル}スピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−2(1H)−イリデンシアナミド;
1−{4−[(2−アダマンチルアミノ)(シアノイミノ)メチル]フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸;
N−(1−{4−[3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル(シアノイミノ)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル)−N−メチル−1−フェニルメタンスルホンアミド;
1−アダマンチル{4−[2−(1H−イミダゾール−2−イルチオ)エチル]ピペリジン−1−イル}メチレンシアナミド;
N−2−アダマンチル−N’−シアノ−4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)ベンゼンカルボイミドアミド;
N−{4−[(シアノイミノ)(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)メチル]ベンジル}−1,1,1−トリフルオロ−N−イソプロピルメタンスルホンアミド;
1−アセチル−N−(2−{5−[(シアノイミノ)(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
エチル 3−{4−[(シアノイミノ)(1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)メチル]−1H−インドール−1−イル}プロパノアート;
N−1−アダマンチル−N’−シアノ−1−(チエン−2−イルスルホニル)ピペリジン−4−カルボイミドアミド;
N’−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェノキシ)−N−[4−(ヒドロキシメチル)−2−アダマンチル]ブタンイミドアミド;
4−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−N−[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−N−メチルベンゼンカルボイミドアミド;
N−2−アダマンチル−N’−シアノ−2−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]エタンイミドアミド;
N−2−アダマンチル−N’−シアノ−1−メチル−5−(2−フェニルエトキシ)−1H−ピラゾール−4−カルボイミドアミド;
2,4−ジクロロ−N−[1−({[5−{(シアノイミノ)[(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)アミノ]メチル}−4−(シクロペンチルチオ)イソオキサゾール−3−イル]オキシ}メチル)シクロプロピル]ベンズアミド;
4−[((シアノイミノ){1−[3−シアノ−3−メチルブト−1−エニル]−5−イソブトキシ−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)アミノ]−1−アダマンチル カルバマート;
2−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イリデンシアナミドおよび2−(6−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イリデンシアナミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−4−[(ピリジン−2−イルスルホニル)メトキシ]ベンゼンカルボイミドアミド;
N’−シアノ−3−(シクロヘキシルメトキシ)−N−[5−(ヒドロキシメチル)−2−アダマンチル]ベンゼンカルボイミドアミド;
N’−シアノ−N−(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)−4−[(メチルスルホニル)メトキシ]ベンゼンカルボイミドアミド;
N’−シアノ−N−(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−N−メチル−3−(2−フェニルエトキシ)ベンゼンカルボイミドアミド;
(3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)(9−メチル−9H−カルバゾール−3−イル)メチレンシアナミド;ならびに
1−(4−{[2−(4−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)エチリデンシアナミド。
略語:EDTAはエチレンジアミン四酢酸であり;Trisはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであり;NADPHはニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸である。
試験化合物がヒト11β−HSD1酵素活性をインビトロで阻害する能力を、シンチレーション近接アッセイ(SPA)において評価した。トリチウム化コルチゾン基質、NADPH補因子および力価測定化合物を、切断(24−287aa)ヒト11β−HSD1酵素とともに室温においてインキュベートしてコルチゾールへの変換を生じさせた。非特異的11β−HSD阻害剤である18β−グリシルレチン酸を添加することにより反応を停止させた。抗コルチゾールモノクローナル抗体および抗マウス抗体によりコーティングされているSPAビーズの混合物により、トリチウム化コルチゾールを捕捉した。反応プレートを室温において振盪し、次いでSPAビーズに結合している放射性標識をシンチレーションカウンターにより計測した。11−βHSD−1アッセイを、96ウェルマイクロタイタープレート中で220μLの総容量において実施した。アッセイを開始するため、75nMの3H−コルチゾン、100nMのコルチゾンおよび181μMのNADPHを含有する188μLのマスター混合物をウェルに添加した。反応を11β−レダクターゼ方向に推進するため、1mMのグルコース−6−リン酸(G−6−P)および1U/mLのG−6−PデヒドロゲナーゼもNPDPH発生系として添加した。固体化合物をジメチルスルホキシド中で溶解させて10mMの原液を作製し、次いでジメチルスルホキシドにより順次10倍段階希釈した。各化合物のジメチルスルホキシド中溶液をTris/EDTA緩衝液(pH7.4)中で10倍希釈した。次いで、22μLの力価測定化合物を2連で基質に添加した。11β−HSD1酵素を過剰発現する10μLの0.1mg/mLのE.コリ(E.coli)溶解物を添加することにより反応を開始した。プレートを室温において30分間振盪およびインキュベートした後、10μLの1mMグリシルレチン酸を添加することにより反応を停止させた。10μLの1μMモノクローナルマウス抗コルチゾール抗体および抗マウス抗体によりコーティングされている50μLのSPAビーズを添加することにより生成物であるトリチウム化コルチゾールを捕捉した。30分間振盪した後、プレートをMicrobetaシンチレーションカウンターにおいて読み取った。阻害パーセントをバックグラウンドおよび最大シグナルに基づいて計算した。化合物または酵素を有しない基質を含有するウェルをバックグラウンドとして使用した一方、化合物を含有せず基質および酵素を含有するウェルを最大シグナルとみなした。各化合物の阻害パーセントを最大シグナルに対して計算し、IC50曲線を作成した。競合阻害を想定し、チェン−プルソフ式を使用して見かけのKi値をIC50値から計算した。このアッセイを11β−HSD2にも適用し、6nMのトリチウム化コルチゾールおよび250uMのNAD+をそれぞれ基質および補因子として使用した。
Claims (7)
- (1E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−(2−メチルフェニル)エタンイミドアミド;
1−(4−クロロフェニル)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]シクロブタンカルボキシイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2−フルオロフェニル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド;
(1E)−2−(2−クロロピリジン−3−イル)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド;
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]エタンイミドアミド;
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
メチル (E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキシラート;
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−メトキシ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
(E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
1−(3−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]シクロブタンカルボイミドアミド;
メチル (E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート;
(1E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンイミドアミド;
3−(4−クロロフェニル)−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2,2−ジメチルプロパンイミドアミド;
(1E)−3−(4−クロロフェニル)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]−2,2−ジメチルプロパンイミドアミド;
(E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノ−2−アダマンチル]−2−メチル−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロパンイミドアミド;
メチル (E)−4−({(1E)−N−シアノ−2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキシラート;
メチル (E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキシラート;
(E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸;
(E)−4−[((1E)−N−シアノ−2−メチル−2−{4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}プロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(2Z)−4−{[(5−シアノピリジン−2−イル)オキシ]メチル}−3,3−ジメチル−1−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]ピロリジン−2−イリデンシアナミド;
(E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノ−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−4−イル]−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−シクロオクチル−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[exo−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N−1−アダマンチル−2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸;
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド;
メチル (E)−4−({(1E)−2−[(1R*,5S*,6R*)−6−(4−クロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキシラート;
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド;
(E)−4−{[(1E)−N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノアダマンタン−2−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[(exo)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N−(アダマンタン−1−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−シクロオクチル−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N−[(E)−アダマンタン−2−イル]−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
メチル (E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキシラート;
(1E)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]−2−フェノキシプロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−シクロオクチル−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−(exo−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル)−2−メチルプロパンイミドアミド;
(E)−4−{[(1E)−N−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(1E)−N−[(3R,5R)−アダマンタン−1−イル]−N’−シアノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−2−メチルプロパンイミドアミド;
2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N’−シアノ−N−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル)−2−メチルプロパンイミドアミド;
(E)−4−{[(1E)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−({(1E)−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
(E)−4−[(2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
(1E)−N’−シアノ−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)アダマンタン−2−イル]−2−(ピリジン−2−イルオキシ)プロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−N−[(E)−5−シアノアダマンタン−2−イル]−2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
(1E)−N’−シアノ−2−(2−フルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド;
N’−シアノ−N−(4−シアノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−(4−シアノビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノ−N−[4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
N’−シアノ−N−[4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル]−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド;
4−{[N−シアノ−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸;
4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−N−シアノ−2−メチルプロパンイミドイル]アミノ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド;
N’−シアノ−N−[4−(ジフルオロメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル]−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド;
2−(2−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−スルファモイルアダマンタン−2−イル]プロパンイミドアミド;
2−(2−フルオロフェノキシ)−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチルプロパンイミドアミド;
N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メチル−2−フェノキシプロパンイミドアミド;および
5−クロロ−N’−シアノ−N−[(E)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル]−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩。 - 請求項1の化合物を含む医薬組成物であって、治療的に有効量の該医薬組成物を、それを必要とする哺乳能物に投与することにより、クッシング症候群、非インスリン依存性2型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、メタボリック症候群、高血糖、低グルコース耐性、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、高LDLレベル、アテローム性動脈硬化症およびこの続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、網膜症、腎症(nephropather)、神経障害、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、関節炎、神経機能障害、神経変性、加齢に伴う認知障害、認知症、アルツハイマー病、アルツハイマー病および関連の認知症における認知機能低下、加齢および神経変性に伴う認知欠損、認知症、老年性認知症、AIDS認知症、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害、ステロイド誘発性急性精神病、糖尿病に伴う認知欠損、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、軽度認知障害、クッシング症候群における認知機能低下、統合失調症、うつ病、大うつ病性障害、精神病性うつ病、クッシング症候群におけるうつ病、治療抵抗性うつ病およびステロイド誘発性急性精神病からなる群から選択される、障害の治療または予防的治療をするための医薬組成物。
- 非インスリン依存性2型糖尿病を治療または予防的治療するための、請求項2の医薬組成物。
- アルツハイマー病を治療または予防的治療するための、請求項2の医薬組成物。
- うつ病を治療または予防的治療するための、請求項2の医薬組成物。
- 統合失調症を治療または予防的治療するための、請求項2の医薬組成物。
- 脂質異常症を治療または予防的治療するための、請求項2の医薬組成物。
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