JP5133702B2 - １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬 - Google Patents

１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬 Download PDF

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Description

本発明は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬である化合物に関する。本発明はさらに、非インシュリン依存性２型糖尿病、インシュリン耐性、肥満、脂質障害、メタボリック症候群ならびに過剰の糖質コルチコイド作用が介在する他の疾患および状態の治療における１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬の使用に関するものである。
インシュリンは、グルコースおよび脂質代謝を調節するホルモンである。インシュリンの作用が障害されると（すなわち、インシュリン耐性）、インシュリン誘発のグルコースの取り込み、酸化および貯蔵が低下し、脂肪組織からの脂肪酸放出（すなわち、脂肪分解）のインシュリン依存性抑制が低下し、肝臓でのグルコース産生および分泌のインシュリン介在抑制が低下する。インシュリン耐性は非常に多くの場合、罹患率および死亡率の上昇および早期での罹患および死亡に至る疾患で起こる。
糖尿病は、空腹状態またはブドウ糖負荷試験中のグルコース投与後における血漿グルコースレベルの上昇（高血糖）を特徴とする。この疾患はいくつかの基礎因子によって生じ得るものであるが、それは１型糖尿病および２型糖尿病という２つのカテゴリーに分類される。インシュリン依存性糖尿病（「ＩＤＤＭ」）とも称される１型糖尿病は、インシュリンの産生および分泌の低下によって生じる。非インシュリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも称される２型糖尿病では、インシュリン耐性は、高血糖の進行における重要な病因である。代表的には、２型糖尿病患者でのインシュリンレベルは上昇するが（すなわち、高インシュリン血症）、この補償的上昇は、インシュリン耐性を克服するには不十分である。１型糖尿病と２型糖尿病の両方における持続的または未制御の高血糖は、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心疾患、末梢血管障害、卒中、腎症、神経障害および網膜症などの大血管および／または微小血管合併症の発生率上昇に関連している。
インシュリン耐性は、重度の高血糖がない場合であっても、メタボリック症候群の一つの構成要素である。最近、メタボリック症候群の診断基準が確立された。患者がメタボリック症候群であると見なすには、１３０／８５ｍｍＨｇを超える高い血圧、１１０ｍｇ／ｄｌを超える空腹時血糖、ウェスト周囲約１０２ｃｍ（４０インチ；男性）または約８９ｃｍ（３５インチ；女性）を超える腹部肥満および１５０ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリド上昇または４０ｍｇ／ｄＬ（男性）もしくは５０ｍｇ／ｄＬ（女性）以下の低ＨＤＬコレステロールによって定義される血中脂質変化という５つの基準のうちの３つを満足しなければならない。現在、米国のみで５０００万人の成人がこれらの基準を満たしていると推算される。明白な糖尿病を発症しているか否かを問わず、その群では、上記で挙げた２型糖尿病の大血管および微小血管合併症の発症リスクが高い。
２型糖尿病に利用可能な治療には限界があることが認められている。食事および運動が２型糖尿病患者においてかなり有益な効果を有し得るが、患者遵守が低い。遵守の良好な患者であっても、グルコースおよび脂質代謝をさらに改善するには、他の形の治療法が必要である場合がある。
一つの治療戦略は、インシュリンレベルを上げてインシュリン耐性を克服するというものである。これは恐らく、インシュリンの直接注射または膵臓ベータ細胞での内因性インシュリン分泌の刺激によって達成される。スルホニル尿素類（例：トルブタミドおよびグリピザイド）またはメグリチナイドは、インシュリン分泌を刺激する（すなわち、インシュリン分泌促進薬）ことによりインシュリン耐性組織を刺激する上で十分高い循環インシュリン濃度上昇をもたらす薬剤の例である。しかしながら、インシュリンおよびインシュリン分泌促進薬は、危険なほど低いグルコース濃度（すなわち、低血糖）に至る可能性がある。さらに、インシュリン分泌促進薬は、時間経過とともに治療効力を失う場合が非常に多い。
メトホルミンおよびフェンホルミンという２種類のビグアニドは、糖尿病患者におけるインシュリン感受性およびグルコースを改善することができる。しかしながら、作用機序については不明である。両方の化合物が、乳酸アシドーシスおよび消化管の副作用（例：吐き気または下痢）を生じる可能性がある。α−グルコシダーゼ阻害薬（例：アカルボース）は、食事後の腸からの炭水化物吸収を遅延させる可能性があり、それが特に食後期間において血糖レベルを低下させる場合がある。ビグアニド類と同様に、これらの化合物も、消化管の副作用を起こし得る。
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、２型糖尿病治療で用いられる比較的新しい種類の化合物である。これらの薬剤は、複数の組織でインシュリン耐性を低下させ得ることから、血糖を低下させる。低血糖のリスクも回避することができる。グリタゾン類は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（「ＰＰＡＲ」）γサブタイプの活性を変える。ＰＰＡＲは現在、これら化合物の有用な効果を得るための主要な作用機序における主たる治療標的であると考えられている。タンパク質の他のＰＰＡＲファミリーの他の調節剤が現在、２型糖尿病および／または異常脂質血症の治療に向けて開発中である。市販されているグリタゾン類には、体重増および末梢浮腫などの副作用がある。
糖尿病患者における血糖レベルを正常化する別の治療が必要とされている。他の治療戦略が検討されている。例えば、インシュリン分泌を増加させるグルカゴン様ペプチド１（「ＧＬＰ−１」）類縁体およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ−ＩＶ」）の阻害薬に関して研究が行われている。他の例には、肝臓のグルコース産生および分泌に関与する主要酵素の阻害薬（例：フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害薬）およびインシュリンシグナリングに関与する酵素（例：タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂまたは「ＰＴＰ−１Ｂ」）の直接調節などがある。
糖尿病の治療または予防処置の別の方法には、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）の阻害薬を用いるものなどがある。そのような方法は、セクルらの報告（J.R. Seckl et al., Endocrinology, 142: 1371-1376, 2001）およびそこに引用の参考文献に記載されている。糖質コルチコイドは、グルコースおよび脂質代謝の強力な調節剤であるステロイドホルモンである。過剰の糖質コルチコイド作用によって、インシュリン耐性、２型糖尿病、異常脂質血症、腹部肥満増加および高血圧に至る可能性がある。糖質コルチコイドは、血液中を活性型（すなわち、ヒトではコルチゾール）および不活性型（すなわち、ヒトではコルチゾン）で循環する。肝臓および脂肪組織で高度に発現される１１β−ＨＳＤ１は、コルチゾンをコルチゾールに変換して、局所コルチゾール濃度上昇を生じる。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、糖質コルチコイド作用の組織特異的増幅を防止もしくは低下させことから、血圧ならびにグルコース代謝および脂質代謝に対して有用な効果をもたらす。
従って、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、非インシュリン依存性２型糖尿病、インシュリン耐性、肥満、脂質障害、メタボリック症候群ならびに過剰な糖質コルチコイド作用が介在する他の疾患および状態を患う患者に対して有効である。
（発明の概要）
本明細書で引用される特許、特許出願および参考文献はいずれも、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
本発明の１態様は、下記式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
Figure 0005133702
 式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの一つは、アルキル−ＮＨ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、アリール１、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、ハロアルキル、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＮＲ７−［Ｃ（Ｒ８Ｒ９）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）］ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＯＲ１４ａ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、−Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）−ＯＲ２２、−Ｃ（Ｒ２３Ｒ２４）−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および複素環からなる群から選択され；ただし、５員複素環は２個の酸素原子を含むことはできず、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４からなる群の残りの構成員はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルキル−ＮＨ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＮＲ７−［Ｃ（Ｒ８Ｒ９）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）］ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＯＲ１４ｂ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、−Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）−ＯＲ２２および−Ｃ（Ｒ２３Ｒ２４）−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
Ｄは、結合、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；
Ｅは、シクロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され；前記ヘテロアリールおよび前記複素環は、利用可能な炭素原子を介して親分子部分に懸垂しており、またはＲ４およびＥがそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｘは、結合、−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に水素、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択されるか、Ｒ８とＲ９がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキルおよび−Ｎ（Ｒ３２Ｒ３３）からなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され、またはＲ１１およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ１３は、ヒドロキシおよび−Ｎ（Ｒ３４Ｒ３５）からなる群から選択され；
Ｒ１４ａは、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４ｂは、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環オキシアルキル、複素環スルホニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群から選択され、またはＲ１５およびＲ１６がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ１７は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され； Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立に水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択され、またはＲ１８およびＲ１９がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立に水素、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択され、またはＲ２５およびＲ２６がそれらが結合している窒素と一体となって、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、またはＲ２７およびＲ２８がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており、またはＲ２７およびＲ２９がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており、またはＲ２８およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、複素環および−Ｎ（Ｒ３６Ｒ３７）からなる群から選択され、またはＲ２９およびＲ３０がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており、またはＲ２９およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており、またはＲ２９およびＥがそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ３１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲ３１およびＥがそれらが結合している原子と一体となってヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており、またはＲ３１およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立に水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され、またはＲ３２およびＲ３３がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立に水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され、またはＲ３４およびＲ３５がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ３６およびＲ３７は、それぞれ独立に水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
本発明の別の態様は、過剰の糖質コルチコイド作用が介在する非インシュリン依存性２型糖尿病、インシュリン耐性、肥満、脂質障害、メタボリック症候群ならびに他の疾患および状態などの１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素が介在する障害の治療における式（Ｉ）の化合物の使用であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する使用を包含する。
さらに別の態様によれば、本発明は、製薬上好適な担体と組み合わせて治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関するものである。
本発明の１態様は、下記式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
Figure 0005133702
 式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの一つは、アルキル−ＮＨ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、アリール１、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、ハロアルキル、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＮＲ７−［Ｃ（Ｒ８Ｒ９）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）］ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＯＲ１４ａ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、−Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）−ＯＲ２２、−Ｃ（Ｒ２３Ｒ２４）−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および複素環からなる群から選択され；ただし、５員複素環は２個の酸素原子を含むことはできず、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４からなる群の残りの構成員はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルキル−ＮＨ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＮＲ７−［Ｃ（Ｒ８Ｒ９）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）］ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＯＲ１４ｂ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、−Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）−ＯＲ２２および−Ｃ（Ｒ２３Ｒ２４）−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）からなる群から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
Ｄは、結合、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；
Ｅは、シクロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され；前記ヘテロアリールおよび前記複素環は、利用可能な炭素原子を介して親分子部分に懸垂しており、またはＲ４およびＥがそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｘは、結合、−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素、アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に水素、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ７は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択されるか、Ｒ８とＲ９がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキルおよび−Ｎ（Ｒ３２Ｒ３３）からなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され、またはＲ１１およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ１３は、ヒドロキシおよび−Ｎ（Ｒ３４Ｒ３５）からなる群から選択され；
Ｒ１４ａは、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４ｂは、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環オキシアルキル、複素環スルホニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群から選択され、またはＲ１５およびＲ１６がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ１７は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され； Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立に水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択され、またはＲ１８およびＲ１９がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立に水素、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択され、またはＲ２５およびＲ２６がそれらが結合している窒素と一体となって、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、またはＲ２７およびＲ２８がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており、またはＲ２７およびＲ２９がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており、またはＲ２８およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、複素環および−Ｎ（Ｒ３６Ｒ３７）からなる群から選択され、またはＲ２９およびＲ３０がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており、またはＲ２９およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており、またはＲ２９およびＥがそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ３１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲ３１およびＥがそれらが結合している原子と一体となってヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており、またはＲ３１およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立に水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され、またはＲ３２およびＲ３３がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立に水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され、またはＲ３４およびＲ３５がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｒ３６およびＲ３７は、それぞれ独立に水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ａ１、Ｒ３、Ｒ４、ＤおよびＥが、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｄが結合であり；
Ａ１、Ｒ３、Ｒ４およびＥが、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｄが結合であり；
Ｅが、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ１、Ｒ３およびＲ４が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｄが結合であり；
Ｅが、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｄが結合であり；
Ｅが、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｄが結合であり；
Ｅがアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がアルキルであり；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｄが結合であり；
Ｅがアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となって、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ａ１が課題を解決する手段に記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｄが結合であり；
Ｅがアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキル環を形成しており；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｄが結合であり；
Ｅがアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
Ｒ１およびＲ２が水素であり；
Ｄが結合であり；
Ｒ４およびＥがそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、下記式（ＩＩ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
Figure 0005133702
 式中、
ｔは、１または２であり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、水素であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素であり；
Ｒ３は、アルキルであり；
Ａ１は、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ｒ３８は、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；前記アリールアルキルの前記アリールおよび前記ヘテロアリールアルキルの前記ヘテロアリールは、それぞれ独立に未置換であるかアルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
本発明の別の態様は、下記式（ＩＩＩ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
Figure 0005133702
 式中、
ｔは、１または２であり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、水素であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素であり；
Ｒ３は、アルキルであり；
Ａ１は、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ｒ３８は、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；前記アリールアルキルの前記アリールおよび前記ヘテロアリールアルキルの前記ヘテロアリールは、それぞれ独立に未置換であるかアルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｘ、Ａ１、Ｒ３、Ｒ４およびＥが、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＸが課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；Ａ１、Ｒ３およびＲ４は、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が、課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘが、結合であり；
Ａ１、Ｒ３およびＲ４が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘが、結合であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素であり；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘが、結合であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、アルキルであり；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘが、結合であり；
Ｒ３およびＲ４が、アルキルであり；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が、課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘが、結合であり；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となって、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ａ１が、課題を解決する手段に記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘが、結合であり；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となって、シクロアルキル環を形成しており；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘが、結合であり；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となって、複素環を形成しており；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が、課題を解決する手段で記載の通りであり；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−からなる群から選択され；Ａ１、Ｒ３およびＲ４が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、水素であり；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、アルキルであり；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、アルキルであり；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となって、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となって、シクロアルキル環を形成しており；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
本発明の別の態様は、
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｄが、−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｘ−および−Ｃ（Ｒ２７Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９Ｒ３０）−Ｘ−からなる群から選択され；Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｅが、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となって、複素環を形成しており；
Ａ１が、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、アルキルスルホニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、発明の概要で記載の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
式（Ｉ）を有する本発明の化合物の例には、
Ｅ−４−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−［（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−（２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
Ｅ−４−［（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
Ｅ−４−（２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（４−ピリジン−４−イルフェニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［（２−メチル−２−チエン−２−イルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［（２−メチル−２−チエン−３−イルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［（２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−１−（２−メチルベンジル）−２−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−ベンジル−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−１−（２−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−（２−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イルフェニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
４−｛［（｛（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−チエン−２−イルプロパノイル）アミノ］−１−アダマンチル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−（４−クロロベンジル）−３−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−ベンジル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［（２−メチル−２−キノキザリン−２−イルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−ピラジン−２−イルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸メチル；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［３−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［（２−｛３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸メチル；
（Ｅ）−４−｛［２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−Ｎ−［３−（アミノカルボニル）ベンジル］−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−（２−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−｛［２−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛３−［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（１−ピリジン−２−イルエチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−３−フェニルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−｛［２−メチル−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸メチル；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛４−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル］フェニル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−｛［２−（３−シアノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−｛［２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
４−［（｛［（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）−１−アダマンチル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸；
４−｛［（｛（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−１−アダマンチル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸；
３−｛［（｛（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−１−アダマンチル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸；
（Ｅ）−４−（｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−Ｎ−（２−フリルメチル）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
３−［（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）−１−アダマンチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸；および
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−１−（２−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素の阻害方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素を阻害することによって哺乳動物での障害を治療する方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素を阻害することによって哺乳動物での非インシュリン依存性２型糖尿病を治療する方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素を阻害することによって哺乳動物でのインシュリン耐性を治療する方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素を阻害することによって哺乳動物での肥満を治療する方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素を阻害することによって哺乳動物での脂質障害を治療する方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素を阻害することによって哺乳動物でのメタボリック症候群を治療する方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型酵素を阻害することによって哺乳動物での過剰糖質コルチコイド作用が介在する疾患および状態を治療する方法を開示する。
本発明の別の実施形態は、製薬上好適な担体と組み合わせて治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を開示する。
用語の定義
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、水素２個の脱離によって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する直鎖または分枝の炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義のアルキル基を指す。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されるものではない。
本明細書中で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキル−ＮＨ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を指す。
本明細書で使用される「アルキル−ＮＨ−アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル−ＮＨ基を指す。
本明細書で定義の「アリール」という用語は、フェニル基または二環式もしくは三環式縮合環系を意味する。二環式縮合環系の例としては、親分子部分に懸垂し、本明細書で定義の単環式シクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義の単環式ヘテロアリール基または本明細書で定義の単環式複素環に縮合したフェニル基がある。三環式縮合環系の例には、本明細書で定義のアリール二環式縮合環系であって、本明細書で定義の単環式シクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義の単環式ヘテロアリール基または本明細書で定義の単環式複素環に縮合したものがある。アリールの代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明のアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキルアルコキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環アルコキシ、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；ＲｆおよびＲｇは独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；ＲｆおよびＲｇによって表されるシクロアルキル、複素環アルキルの複素環およびシクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、それぞれ独立に未置換であるかアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されている。置換基であるアリール、アリールアルキルのアリール、アリールアルケニルのアリール、アリールアルコキシのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、シクロアルキルアルコキシのシクロアルキル、置換基であるヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニルのヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシのヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルのヘテロアリール、置換基である複素環、複素環アルキルの複素環、複素環アルコキシの複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環、複素環スルホニルの複素環は、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「アリール１」という用語は、置換基がアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびニトロまたは二環式もしくは三環式縮合環系からなる群から選択される構成員である置換フェニル基を指す。二環式縮合環系の例としては、本明細書で定義のシクロアルキル基、フェニル基本明細書で定義の、ヘテロアリールまたは本明細書で定義の複素環に縮合した親分子部分に懸垂したフェニル基がある。三環式縮合環系の例としては、本明細書で定義のシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義のヘテロアリールまたは本明細書で定義の複素環に縮合したアリール二環式縮合環系がある。本発明の二環式および三環式縮合環系は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニル（ＲｆおよびＲｇは本明細書に記載の通りである）から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良い。アリール１の代表例には、アニソール、アニリン、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールアルケニル」という用語は、本明細書で定義のアルケニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールカルボニルの代表例には、ベンゾイルおよびナフトイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリール−ＮＨ−」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリール−ＮＨ−アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール−ＮＨ−基を指す。
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ部分を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリールオキシ基を指す。
本明細書で使用される「アリールスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールスルホニルの代表例には、フェニルスルホニル、４−ブロモフェニルスルホニルおよびナフチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を指す。
「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のカルボキシ基を指す。
本明細書で使用される「カルボキシシクロアルキル」という用語は、本明細書で定義のシクロアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のカルボキシ基を指す。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式，または三環式環系を指す。単環式環系の例としては、３〜８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基がある。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式縮合環系の例としては、別の本明細書で定義のシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義のヘテロアリールまたは本明細書で定義の複素環に縮合した親分子部分に懸垂したシクロアルキル基がある。三環式縮合環系の例としては、別の本明細書で定義のシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義のヘテロアリールまたは本明細書で定義の複素環に縮合したシクロアルキル二環式縮合環系がある。二環式環系の例には、単環式環のうちの２個の隣接しない炭素原子が１〜３個の別の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式環系もある。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式環系の例には、二環式環の２個の隣接しない炭素原子が結合または１〜３個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式環系もある。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明のシクロアルキル基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良く；ＲｆおよびＲｇは独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される。置換基アリール、アリールアルキルのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、置換基ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルのヘテロアリール、置換基複素環、複素環アルキルの複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環、複素環スルホニルの複素環は、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルからなる群から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。
本明細書で使用される「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルカルボニルの代表例には、シクロプロピルカルボニル、２−シクロブチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「シクロアルキルオキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。
本明細書で使用される「シクロアルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルスルホニルの代表例には、シクロヘキシルスルホニルおよびシクロブチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを指す。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した少なくとも１個の本明細書で定義のハロゲンを指す。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環式環または芳香族二環式環系を指す。芳香族単環式環は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員環である。５員芳香族単環式環は２個の二重結合を有し、６員芳香族単環式環は３個の二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基の例としては、親分子部分に懸垂し、本明細書で定義の単環式シクロアルキル基、本明細書で定義の単環式アリール基、本明細書で定義の単環式ヘテロアリール基または本明細書で定義の単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリール環がある。ヘテロアリールの代表例には、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、キノリジニル、キノキザリニル、キナゾリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明のヘテロアリールは、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニル（ＲｆおよびＲｇは本明細書で記載の通りである）から選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良い。置換基アリール、アリールアルキルのアリール、アリールアルケニルのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、置換基ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニルのヘテロアリール、置換基複素環、複素環アルキルの複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環は、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、本明細書で定義のアルケニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリールを指す。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリールを指す。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリールを指す。
本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリールを指す。
本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリールオキシを指す。
本明細書で使用される「複素環」という用語は、非芳香族単環式環または非芳香族二環式環を指す。非芳香族単環式環は、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７または８員環である。単環式環系の代表例には、アゼチジニル、アジリジニル、ジアゼピニル、ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロチエニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）およびチオピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環の例としては、親分子部分に懸垂し、本明細書で定義の単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、本明細書で定義の単環式ヘテロアリール基または本明細書で定義の単環式複素環に縮合した単環式複素環がある。二環式環系の例には、単環式環の２個の隣接しない原子が炭素、窒素および酸素からなる群から選択される１〜３個の原子の架橋によって連結されている架橋単環式環系もある。二環式環系の代表例には、例えばベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シンノリニル、１，５−ジアゾカニル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノン−９−イル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、テトラヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の複素環は、独立にオキソ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニル（ＲｆおよびＲｇは本明細書に記載の通りである）から選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良い。置換基アリール、アリールアルキルのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、置換基複素環、複素環アルキルの複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環は、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。複素環アルキルの代表例には、ピリジン−３−イルメチルおよび２−ピリミジン−２−イルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環アルキルを指す。
本明細書で使用される「複素環アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。
本明細書で使用される「複素環オキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。
本明細書で使用される「複素環オキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環オキシを指す。
本明細書で使用される「複素環−ＮＨ−」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。
本明細書で使用される「複素環−ＮＨ−アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環−ＮＨ−を指す。
本明細書で使用される「複素環カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。複素環カルボニルの代表例には、１−ピペリジニルカルボニル、４−モルホリニルカルボニル、ピリジン−３−イルカルボニルおよびキノリン−３−イルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。の代表例複素環スルホニルには、１−ピペリジニルスルホニル、４−モルホリニルスルホニル、ピリジン−３−イルスルホニルおよびキノリン−３−イルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
本明細書で使用される「オキシ」という用語は、−Ｏ−基を指す。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
本発明の化合物は、治療上好適な塩として存在することができる。「治療上好適な塩」という用語は、水または油に溶解性または分散性であって、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を生じることなく障害の治療に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である当該化合物の塩または両性イオンを指す。その塩は、化合物の最終の単離および精製時に、または化合物のアミノ基を好適な酸と反応させることで別個に製造することができる。例えば、化合物をメタノールおよび水など（これらに限定されるものではない）の好適な溶媒に溶かし、少なくとも１当量の塩酸などの酸で処理することができる。得られた塩は、沈殿させ、濾過によって単離し、真空乾燥させることができる。あるいは、溶媒および過剰の酸を減圧下に除去して、塩を得ることができる。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などがある。化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどのアルキルクロライド、ブロマイドおよびヨージドで４級化することもできる。
塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製時に、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩または有機１級、２級もしくは３級アミンなどの好適な塩基とカルボキシル基の反応によって製造することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導される４級アミン塩が、本発明の範囲内にあると想到される。
本発明の化合物は、治療上好適なプロドラッグとしても存在し得る。「治療上好適なプロドラッグ」という用語は、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を生じることなく患者の組織と接触した使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効であるプロドラッグまたは両性イオンを指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によってイン・ビボで急速に式（Ｉ〜ＩＸｃ）の親化合物に変換される化合物を指す。「プロドラッグ」という用語は、「治療上好適なエステル」として知られる置換基（それに限定されるものではない）を含む化合物を指す。「治療上好適なエステル」という用語は、利用可能な炭素原子上で親分子に懸垂しているアルコキシカルボニル基を指す。より具体的には、「治療上好適なエステル」は、１以上の利用可能な本明細書で定義のアリール、シクロアルキルおよび／または複素環基上で親分子部分に懸垂しているアルコキシカルボニル基を指す。治療上好適なエステルを含む化合物は１例であり、プロドラッグと見なされる化合物の範囲を制限するものではない。プロドラッグエステル基の例には、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに当業界で公知のそのような基などがある。プロドラッグエステル基の他の例は、ヒグチらの著作（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series）およびエドワーズの編著（Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987）（これらのいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
本発明の化合物では、不斉中心が存在していても良い。その化合物の個々の立体異性体は、キラル原料からの合成またはラセミ混合物の製造とジアステレオマー混合物への変換そしてそれに続く分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離によって製造される。特定の立体化学の原料は、市販されているか、本明細書で下記に説明する方法によって製造し、当業界で公知の技術によって分割する。
本発明の化合物では、幾何異性体が存在する可能性がある。本発明は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基周囲の置換基の配置から生じる各種幾何異性体およびそれらの混合物を想到するものである。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、Ｚ配置またはＥ配置であると称され、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはシス配置またはトランス配置であると称される。さらに本発明は、アダマンタン環系周囲の置換基配置から生じる各種の異性体およびそれらの混合物を想到するものである。アダマンタン環系内の１個の環周囲の２個の置換基は、ＺまたはＥの相対配置と称される。例えば、ジョーンズらの報告（C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998）を参照する。
本発明の化合物の製造
本発明の化合物および方法については、本発明の化合物を製造することができる手段を説明する下記の合成図式および実験との関連で理解が進むであろう。
本発明の化合物は、各種手順および合成経路によって製造することができる。代表的な手順および合成経路を図式１〜１７に示してあるが、これらに限定されるものではない。
図式および実施例の説明で使用されている略称は、ＡｃＣｌ：アセチルクロライド；ＤＣＭ：塩化メチレン；ＡＩＢＮ：２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）；ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＩＥＡまたはヒューニッヒ塩基：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；ＥＤＣＩまたはＥＤＡＣ：（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＫＯＴＭＳ：カリウムトリメチルシラノレート；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル；ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ならびにトリフレート：トリフルオロメタンスルホニルである。
Figure 0005133702
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＤおよびＥが式Ｉで定義の通りである一般式（３）の置換アダマンタン類は、図式１での方法に従って製造することができる。購入されるか、本明細書に記載の方法に従って製造されるか、当業者には公知の方法を用いて製造される一般式（Ｉ）の置換アダマンタンアミンを、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下に、一般式（２）のアシル化剤（Ｙは、塩素、臭素もしくはまたはフッ素であり、Ｒ３、Ｒ４、ＤおよびＥは式Ｉで定義の通りである）で処理して、一般式（３）のアミドを得ることができる。あるいは、Ｙ＝ＯＨである一般式（２）の酸を、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔなどの試薬を用いて一般式（Ｉ）の置換アダマンタンアミンにカップリングさせて、一般式（３）のアミドを得ることができる。一部の例では、式（１）のアミンにおけるＡ１、Ａ２、Ａ３および／またはＡ４および式（２）の試薬におけるＤおよびＥは、メチルエステルとして保護されたカルボン酸などの保護基でさらに置換された基として存在することができるか、それを含むことができる。保護官能基を含む例は、合成図式およびその基の反応性のために必要になる場合があり、後段で脱離させて所望の化合物を得ることができると考えられる。そのような保護基は、当業者に公知の方法を用いて、またはグリーンらの著作（T. W. Greene, P. G. M. Wuts ″Protective Groups in Organic Synthesis″ 3rd ed. 1999, Wiley & Sons, Inc.）に記載の方法に従って脱離させることができる。
Figure 0005133702
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＲ２が式Ｉで定義の通りである一般式（５）の置換アダマンタンアミンは、図式２での方法に従って製造することができる。一般式（４）の置換アダマンタンケトンは、購入することができるか、本明細書に記載の方法に従って製造することができるか、当業者には公知の方法を用いて製造することができる。一般式（４）のケトンをアンモニアまたは１級アミン（Ｒ２ＮＨ２）で処理し、次に水素化ホウ素ナトリウムまたはメタノールなどの溶媒中でのＨ２／Ｐｄ／Ｃなどの試薬で還元することで、一般式（５）のアミンを得ることができる。一部の例では、式（４）のケトンにおけるＡ１、Ａ２、Ａ３および／またはＡ４は、メチルエステルとして保護されたカルボン酸などの保護基を含む官能基を有する置換基であることができる。そのようなエステルは加水分解することができ、ここで他の保護基を脱離させて一般式（５）の化合物を得ることができるか、当業者には公知の方法を用いて後に（５）から製造される化合物で脱離させることができる。
Figure 0005133702
Ａ２、Ａ３およびＡ４が式Ｉで定義の通りであり、Ｇが用語の定義で定義されたアルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであるか、Ｇが水素もしくは酸保護基である一般式（７）の置換アダマンタンは、図式３での方法に従って製造することができる。一般式（６）の置換アダマンタンは、購入することができるか、当業者には公知の方法を用いて製造することができる。一般式（６）の３級アルコールは、発煙硫酸およびギ酸、次に水またはアルコールＧＯＨで処理して、一般式（７）の多環化合物を得ることができる。一部の例では、式（７）におけるＧは、メチルなどの保護基であることができる。そのようなエステル保護基は、一般式（７）の多環化合物から、後に（７）から製造される化合物から脱離させることができる。
Figure 0005133702
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｄ、Ｅ、Ｒ１８およびＲ１９が式Ｉで定義の通りである一般式（１０）の置換アダマンタンは、図式４での方法に従って製造することができる。一般式（８）のアダマンタン酸は、本明細書に記載の方法に従って、または当業者には公知の方法を用いて製造することができる。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などの試薬を用いて、一般式（８）の酸を一般式（９）のアミン（Ｒ１８およびＲ１９は式Ｉで定義の通りである）とカップリングさせて、一般式（１０）のアミドを得ることができる。一部の例では、式（１０）のアミドにおけるＲ１８および／またはＲ１９は、メチルエステルとして保護されたカルボン酸などの保護基を含む官能基を有する置換基であることができる。そのようなエステルは加水分解することができ、他の保護基は当業者公知の方法を用いて脱離させることができる。
Figure 0005133702
Ｒ１０１が水素であり、Ｒ３、Ｒ４、ＤおよびＥが式（Ｉ）で定義の通りである一般式（１２）の酸は、図式５に示した方法に従って製造することができる。
ＰがＣ１〜Ｃ６アルキル、未置換もしくは置換アリール（例えばフェニル）または未置換もしくは置換アリールアルキル（例えば、ベンジル）など（これらに限定されるものではない）の酸保護基であり、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ３およびＲ４のうちの一方が水素であって他方が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（１１）のエステルは、購入することができるか、本明細書に記載の方法に従って製造することができるか、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。一般式（１１）のエステルをモノアルキル化またはビスアルキル化して、Ｒ１０１が上記で定義の酸保護基Ｐである一般式（１２）のエステルを得ることができる。ビスアルキル化は、順次またはワンポット反応で行うことができる。
一般式（１１）のエステルのモノまたはビスアルキル化は、水素化ナトリウムなど（それに限定されるものではない）の塩基およびアルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、臭化アリルなど）など（それに限定されるものではない）のアルキル化剤の存在下に行うことができる。その反応は通常、約０℃〜約２３℃の温度で脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（それに限定されるものではない）の溶媒中で行う。
保護基Ｐの脱離を、当業者に公知の方法を用いて、またはグリーンらの著作（T. W. Greene, P. G. M. Wuts ″Protective Groups in Organic Synthesis″ 3rd ed. 1999, Wiley & Sons, Inc.）に記載に方法に従って行って、Ｒ１０１が水素である式（１２）の化合物を得ることができる。代表的には、そのような変換は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノールおよびそれらの混合物など（それらに限定されるものではない）の溶媒中、室温または高温（代表的には約５０℃〜約７０℃）で酸（例えば塩酸など）または塩基（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなど）と撹拌することで行うことができる。Ｐが未置換もしくは置換アリールアルキル（例えば、ベンジル）である場合、水素化を用いて、酸保護基を開裂させることができる。
Figure 0005133702
Ｒ１０１が水素であり、Ｒ３、Ｒ４およびＤが式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｇ１およびＺが独立にアリールまたはヘテロアリールである一般式（１５）の酸の合成を図式６に示してある。
ＰがＣ１〜Ｃ６アルキル、未置換もしくは置換アリール（例えば、フェニル）または未置換もしくは置換アリールアルキル（例えば、ベンジル）であり；ＹがＣｌ、Ｂｒ、Ｉもしくはトリフレートである式（１３）のエステルは、購入することができるか、本明細書に記載の方法に従って製造することができるか、当業者には公知の方法を用いて製造することができる。式（１３）のエステルは、ビス（ピナコラト）ジボロンなどのホウ素源、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）などの触媒および酢酸カリウムなどの塩基で処理した場合に、式（１４）のボロン酸エステルに変換することができる。その変換は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、約８０℃〜約１００℃の温度で促進される。一般式（１４）のボロン酸エステルを、式Ｚ−Ｙ（Ｚはアリールまたはヘテロアリールであり、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートである）の試薬、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）などの触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基を用いてカップリングさせて、Ｒ１０１が酸保護基Ｐである式（１５）の化合物を得ることができる。その反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水などの溶媒系中、約８０℃〜９０℃の温度で行うことができる。
あるいは、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）など（これらに限定されるものではない）の触媒およびトリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、ＹがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートである式（１３）の化合物を、ボロン酸または式（１３Ａ）のエステルもしくはＺ−Ｂ（ＯＲ１０２）２（Ｒ１０２は水素またはアルキルである）で処理することで、Ｒ１０１が酸保護基Ｐである式（１５）の化合物を得ることができる。その反応は、イソプロパノール、エタノール、ジメトキシエタン、水またはジオキサンなどの溶媒中にて約５０℃〜約１８０℃の温度で加熱することで行うことができる。
Ｒ１０１が酸保護基Ｐである式（１５）の化合物のＲ１０１が水素である式（１５）の化合物への変換は、図式５に記載の反応条件を用いて行うことができる。
Figure 0005133702
Ｒ１０１が水素であり、Ｒ３が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ａが用語の定義で定義された複素環の置換基である一般式（１９）の酸は、図式７に示した方法に従って、ＰがＣ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルである式（１６）のマロン酸ジエステルから製造することができる。
ＰがＣ１〜Ｃ６アルキル、未置換もしくは置換アリール（例えば、フェニル）または未置換もしくは置換アリールアルキル（例えば、ベンジル）などの酸保護基である一般式（１６）のマロン酸ジエステルは、購入することができるか、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。一般式（１６）のマロン酸ジエステルを、図式５における（１１）の（１２）への変換についてのモノアルキル化条件を用いて１モル当量の臭化アリルまたは４−ブロモ−１−ブテンで処理することで、式（１７）の化合物を得ることができる。ジエステル（１７）の末端オレフィンのオゾン分解を、塩化メチレンおよびメタノールなどの溶媒系中、約−７８℃の低温で、溶液にオゾンを吹き込み、次に溶液を窒素ガスでパージし、中間体のオゾニドをジメチルスルフィドで還元することで行うことで、一般式（１８）のアルデヒドジエステルを得ることができる。アルデヒドジエステル（１８）を、式Ａ−ＮＨ２の１級アミン（Ａは用語の定義で定義された複素環の置換基である）、樹脂結合ＭＰ−水素化ホウ素トリアセトキシなどの還元剤で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、約２３℃の温度で処理することで、Ｒ１０１が酸保護基Ｐである一般式（１９）のエステルが得られる。図式５に示した反応条件を用いたＰの脱離によって、Ｒ１０１が酸保護基Ｐである（１９）を、Ｒ１０１が水素である式（１９）の化合物に変換する。
Figure 0005133702
図式８は、式（２０）のチアゾールからのＰ１がＣ１〜Ｃ６アルキルなど（それに限定されるものではない）の酸保護基であり、Ｘ１およびＸ２が用語の定義で定義されたヘテロアリールの置換基である一般式（２３）のエステルの合成を示してある。
式（２０）のチアゾールは、購入することができるか、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。式（２０）のチアゾールを、クロルギ酸エチルなど（それに限定されるものではない）のクロルギ酸エステルによるイン・サイツの活性化と、次にリチオジエチルマロネート（マロン酸ジエステルのテトラヒドロフラン等の溶液とリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基から製造）などの求核剤処理によってアルキル化して、Ｐ１およびＰ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである式（２１）の化合物を得ることができる。前者は、０℃付近の温度で、テトラヒドロフランなど（それに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。求核剤による処理は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、２３℃付近の温度で行うことができる。リチオジエチルマロネートは、テトラヒドロフランなどの溶媒中で形成することができる。一般式（２１）のＮ保護マロン酸ジエステル付加物を、塩化メチレンなどの溶媒中、０℃付近の温度でテトラクロロ−１，２−ベンゾキノンなどの薬剤で酸化して、一般式（２２）のジエステルを得ることができる。塩化ナトリウムなどの塩とともに１８０℃付近の温度で水およびジメチルスルホキシドなどの溶媒系中で加熱することで、ジエステル（２２）のモノ脱炭酸を行って、一般式（２３）のエステルを得ることができる。
Figure 0005133702
Ｒ１０１が水素であり、Ｐ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、Ｒ３が式（Ｉ）で定義の通りである式（２７）の酸は、図式９に示した方法に従って、ＰがＣ１〜Ｃ６アルキル、未置換もしくは置換アリール（例えば、フェニル）または未置換もしくは置換アリールアルキル（例えば、ベンジル）などの酸保護基である式（２４）の化合物から製造することができる。
式（２４）の化合物は、購入することができるか、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。クロルギ酸ベンジルおよび重炭酸ナトリウム水溶液など（それに限定されるものではない）の塩基で式（２４）の化合物を処理することで、Ｐ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５である式（２５）の化合物が得られる。図式５に記載の反応条件を用いて、Ｘ３がＣｌ、ＢｒまたはＩである式Ｒ３−Ｘ３のハライドで式（２５）の化合物をモノアルキル化することで、式（２６）の化合物を得る。
式（２６）の化合物のＲ１０１が水素である式（２７）の化合物への変換を、保護基Ｐの脱離に関して図式５に記載の反応条件を用いて行うことができる。
Figure 0005133702
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１が式Ｉで定義の通りであり；Ｇ２が−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｚ１がアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１０１が水素であるかＣ１〜Ｃ６アルキル、未置換もしくは未置換アリール（例えばフェニル）または未置換もしくは置換アリールアルキル（例えばベンジル）など（それらに限定されるものではない）の酸保護基Ｐである一般式（２９）の化合物は、図式１０に示した方法に従って製造することができる。
式（２８）の化合物は、購入することができるか、本明細書に記載の方法に従って製造することができるか、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。Ｐが酸保護基である式（２８）の化合物を、水素化ナトリウムなどの塩基とともに、テトラヒドロフランおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの脱水溶媒系中、０℃〜２３℃の範囲の温度で、ＹがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは６−クロロニコチノニトリルなどのトリフレートである式Ｚ１−Ｙの化合物と反応させて、Ｒ１０１が保護基Ｐである一般式（２９）のエステルを得ることができる。
Ｒ１０１がＰである式（２９）の化合物のＲ１０１が水素である式（２９）の化合物への変換は、保護基Ｐの脱離について図式５に記載の反応条件を用いて行うことができる。
Figure 0005133702
Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｇ３がアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１０３が水素、カリウム、ナトリウム、リチウムまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである一般式（３１）の化合物は、図式１１に示した方法に従って製造することができる。
Ｇ３がアリールまたはヘテロアリールであり、ＹがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートである式Ｇ３−Ｙの化合物は、購入することができるか、当業者に公知の方法ならびに式（３０）のアルキルトリメチルシリルケテンアセタール（Ｒ１０３はＣ１〜Ｃ６アルキルである）を用いて製造することができる。２−クロロ−５−（トリフルオロ−メチル）ピリジンなど（それらに限定されるものではない）の式Ｇ３−Ｙの化合物を、Ｒ１０３がメチルまたはエチルなど（それらに限定されるものではない）のＣ１〜Ｃ６アルキルである式（３０）のアルキルトリメチルシリルケテンアセタール；フッ化亜鉛などの塩；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの触媒；トリ−ｔ−ブチルホスフィンなどの配位子と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、約９０℃の温度で反応させることで、Ｒ１０３がＣ１〜Ｃ６アルキルである一般式（３１）のエステルを得ることができる。
Ｒ１０３がＣ１〜Ｃ６アルキルである式（３１）の化合物のＲ１０３が水素である式（３１）の化合物への変換に関しての多くの方法が、文献（″Protective Groups in Organic Synthesis″ 3rd edition, 1999, Wiley & Sons, Inc.）に記載されている。さらに、テトラヒドロフランなど（それらに限定されるものではない）の溶媒中にて室温で、Ｒ１０３がＣ１〜Ｃ６アルキルである式（３１）の化合物をカリウムトリメチルシラノレートなど（それらに限定されるものではない）の塩基とともに撹拌することで、Ｒ１０１がカリウム、ナトリウムまたはリチウムである式（３１）の化合物の塩を得ることができる。
Figure 0005133702
ＹがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートであり、Ｇ４が用語の定義で定義されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＤが式（Ｉ）で定義の通りである式（３２）の化合物は、本明細書に記載の方法に従って製造することができるか、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。図式１２に示した式（３２）の化合物の式（３３）の化合物への変換（Ｚ２は、アリールまたはヘテロアリールである）は、（１３）から（１５）への変換について図式６で説明した一連の反応条件を用いて行うことができる。
Figure 0005133702
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＤが式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｇ５およびＺ３が独立に用語の定義で定義されたアリールまたはヘテロアリールのいずれかである一般式（３６）のアダマンタンは、図式１３に示した方法に従って製造することができる。
ＹがＣｌ、ＢｒまたはＩである一般式（３４）のアダマンタンは、本明細書に記載の方法に従って製造することができるか、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。Ｚ３がアリールまたはヘテロアリールのいずれかである一般式（３５）のオレフィンは、購入することができるか、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。一般式（３４）アダマンタンを、４−ビニルピリジンなど（それらに限定されるものではない）の一般式（３５）のオレフィン；パラジウム（ＩＩ）ジクロライドなど（それらに限定されるものではない）ビス（トリフェニルホスフィン）の触媒；トリエチルアミンなど（それらに限定されるものではない）の塩基と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒系中、１５０℃付近の温度で反応させて、一般式（３６）のアダマンタンを得ることができる。
Figure 0005133702
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＤが式（Ｉ）で定義の通りであり；Ｇ６がアリールまたはヘテロアリールであり；Ｑがアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルまたはシクロアルキルアルキルである一般式（３８）の置換アダマンタンは、図式１４に示した方法に従って製造することができる。
一般式（３７）の置換アダマンタンは、本明細書に記載の方法に従って製造することができるか、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。一般式（３７）の置換アダマンタンは、炭酸カリウムなどの塩基存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、アルキル化剤Ｑ−Ｙ（Ｑは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌまたはトリフレートなどの脱離基である）でアルキル化して、一般式（３８）の置換アダマンタンを得ることができる。
Figure 0005133702
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＤが式Ｉで定義の通りであり；Ｇ７がアリールまたはヘテロアリールであり；ＲｋおよびＲｍが独立に水素、アルキルもしくは複素環アルキルであり、またはＲｋとＲｍがそれらが結合している窒素と一体となって複素環を形成している一般式（４０）の置換アダマンタンは、図式１５に示した方法に従って製造することができる。
ＹがＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである一般式（３９）の置換アダマンタンは、本明細書に記載の方法に従って製造することができるか、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。一般式（３９）の置換アダマンタンを、一般式ＲｋＲｍＮＨのアミンと縮合させて、式（４０）の化合物を得ることができる。その反応は、約４０分間にわたり１５０℃付近の温度でマイクロ波合成装置中にて無希釈で行うことができる。
Figure 0005133702
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＤが式Ｉで定義の通りであり；Ｇ８が用語の定義で定義されたアリールまたはヘテロアリールであり；Ｑ１がＣ１〜Ｃ３アルキルであり；ＲｑおよびＲｒが独立に水素、アルキルもしくは複素環アルキルであるか、ＲｑとＲｒがそれらが結合している窒素と一体となって複素環を形成している一般式（４３）の置換アダマンタンは、図式１６に示した方法に従って製造することができる。
一般式（４１）の置換アダマンタンは、本明細書に記載の方法に従って製造することができるか、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。一般式（４１）の置換アダマンタンを、ＡＩＢＮのようなラジカル開始剤存在下に、四塩化炭素などの溶媒中、８０℃付近の温度で、Ｎ−ハロコハク酸イミド（例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミドなど）のような試薬でハロゲン化して、ＹがＣｌ、ＢｒまたはＩである一般式（４２）の置換アダマンタンを得ることができる。塩化メチレンなどの溶媒中、２３℃〜４０℃の温度で一般式ＲｑＲｒＮＨのアミンで処理した場合に、一般式（４２）の置換アダマンタンから、一般式（４３）の置換アダマンタンが得られる。
Figure 0005133702
Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が式Ｉで定義の通りである一般式（５０）の置換アダマンタンは、図式１７に示した方法に従って製造することができる。
一般式（６）の置換アダマンタンは、購入することができるか、当業者には公知の方法を用いて製造することができる。一般式（６）の置換アダマンタンを、水などの溶媒中にて臭化水素酸などの試薬で臭素化して、一般式（４４）のブロマイドを得ることができる。ベンゼンなどの溶媒中にてエチレングリコールおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸などの酸で処理した場合に、一般式（４４）のアダマンタンから、一般式（４５）のアダマンタンを得ることができる。一般式（４５）のブロマイドを、（ａ）テトラヒドロフランなどの溶媒中にてリーケ亜鉛で処理し；（ｂ）次にテトラヒドロフランなどの溶媒中にて試薬（４６）（ハンらの報告（Han, Z.; Krishnamurthy, D.; Grover, P.; Fang, Q. K.; Senanayake, C. H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7880-7881）に記載の方法に従って製造）で処理することで、一般式（４７）のアダマンタンを得ることができる。一般式（４７）のアダマンタンを、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて式ＬｉＮＨＲ５Ｒ６リチウムアミド（アンモニアとリチウムまたは式Ｒ５Ｒ６ＮＨ（Ｒ５およびＲ６は水素以外である）のアミンとｔ−ブチルリチウムを反応させることでイン・サイツで製造）で処理することができる。得られたスルファンアミドを、テトラヒドロフランなどの溶媒中にてＮＭＯなどの触媒酸化剤ともに四酸化オスミウムなどの試薬で酸化することで、一般式（４８）のスルホンアミドを得ることができる。一般式（４８）のアダマンタンを、水およびテトラヒドロフランなどの溶媒混合物中にて塩酸などの試薬で脱ケタール化することで、式（４９）のケトンを得ることができる。式（４９）のケトンを、式Ｒ２ＮＨ２のアミンで処理し、次に水素化ホウ素ナトリウムまたはメタノールなどの溶媒中の水素／Ｐｄ／Ｃなど（それらに限定されるものではない）の還元試薬で還元することで、一般式（５０）のアミンを得ることができる。一部の例では、式（５０）のアミンにおけるＡ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、メチルエステルとして保護されたカルボン酸などの保護基を含む官能基を有する置換基であることができる。そのようなエステルは加水分解することができ、他の保護基はここで脱離させるか、当業者に公知の方法を用いて後に（５０）から製造される化合物で脱離させることができる。
本明細書に記載の図式は説明を目的としたものであり、一連の合成経路の適切な扱い、反応条件と適合しない化学官能基の保護および脱保護などの通常の実験が本発明の範囲に含まれることは明らかである。カルボン酸およびアミンの保護および脱保護は当業者には公知であり、グリーンらの著作（″Protective Groups in Organic Synthesis″, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, 3rd edition, 1999, Wiley & Sons, Inc.）に文献が記載されている。
下記の実施例を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解が深まるが、それら実施例は説明を目的としたものであって、本発明の範囲を限定するものではない。さらに、本明細書におけるいずれの引例も、参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ChemSketch）バージョン５．０１（アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント社（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada）が開発）によって命名したか、ＡＣＤ命名法に一致する名称を与えた。アダマンタン環系異性体は、一般的な慣習に従って命名した。アダマンタン環系内の単一の環周囲の２個の置換基は、ＺまたはＥの相対立体配置であると称した（例えば、ジョーンズらの報告（C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998）を参照）。
（実施例１）
Ｅ−４−｛［１−（４−クロロ−フェニル）シクロブタンカルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸
（実施例１Ａ）
４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸
Ｈ２Ｏトラップを付けたＮ２導入管／気泡管、オーバーヘッド攪拌機および滴下漏斗を取り付けた５リットルの４頸フラスコに、３０％発煙硫酸（約１０．５容量、２．２リットル、５００ｇ瓶８本＋１００ｍＬ）を入れ、緩やかなＮ２気流下に加熱して５０℃とした。５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（２２０ｇ、純度８１重量％、１．０７ｍｏｌ）を５容量のＨＣＯ２Ｈ（約９８％、１．１０リットル）に溶かし、温発煙硫酸溶液に５時間かけて滴下した。添加速度を調節して、内部温度を７０〜９０℃に維持した。７０℃でさらに２時間撹拌後、反応溶液を氷浴で冷却して１０℃とした。２０容量の１０％ ＮａＣｌ水溶液（４リットル）を冷却して＜１０℃とし、バッチ式で内部温度を＜７０℃に維持しながら、粗反応混合物をブライン溶液に投入して反応停止した。反応停止した反応溶液を、第２の同一の反応混合物と合わせて単離に供した。合わせた生成物溶液を５容量のＣＨ２Ｃｌ２で３回（２．２リットルで３回）抽出し、合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を２容量の１０％ＮａＣｌ（１リットル）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を５容量の１０％Ｎａ２ＣＯ３で３回（２．２リットルで３回）抽出した。合わせたＮａ２ＣＯ３抽出液を２容量のＣＨ２Ｃｌ２で１回（１リットル）洗浄した。Ｎａ２ＣＯ３層を濃ＨＣｌ（約２容量、生成物が溶液から沈殿）でｐＨ１〜２に調節した。酸性溶液を５容量のＣＨ２Ｃｌ２で３回（２．２リットルで３回）抽出し、有機層を２容量の１０％ＮａＣｌで１回洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して約１／４容量とし、２容量のＥｔＯＡｃ（１リットル）で追い出し蒸留した。この蒸留中に核形成が生じた。懸濁液を５容量のヘプタンで２回（２リットルで２回）追い出し蒸留し、冷却して室温とした。懸濁液を濾過し、液体を２回再循環させて湿ケーキを洗浄した。得られた取得物を５０℃、２０ｍｍＨｇで終夜脱水して標題化合物を得た。
（実施例１Ｂ）
Ｅ−およびＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸
５％Ｐｄ／Ｃ １．０ｇ（１０重量％）に、実施例１Ａからの生成物１０．０ｇと次に７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ ２００ｍＬ（２０容量）を加える。反応混合物をＨ２雰囲気下に室温で１６〜２４時間撹拌する。水２００ｍＬを加え、触媒を濾過によって除去する。触媒をＭｅＯＨで洗浄する。溶媒の留出が止まるまで、溶媒を浴温３５℃で蒸留によって除去する。スラリー約１５０ｍＬが残る。ＭｅＣＮ ３００ｍＬをスラリーに加え、それを次に室温で３時間撹拌する。スラリーを濾過し、ＭｅＣＮ １００ｍＬで１回洗浄する。得られた湿ケーキをＮ２下に５０℃および２０ｍｍＨｇで乾燥させて、１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）によって１３．１：１．０Ｅ：Ｚ比である標題化合物を得る。
（実施例１Ｃ）
Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
メタノール（１０容量、８５ｍＬ）を冷却して０℃とした。ＡｃＣｌを滴下し（５．０当量、１５．５ｍＬ）、溶液を昇温させて室温として１５〜２０分経過させた。実施例１Ｂからの生成物（８．５３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応溶液を加熱して４５℃として１６時間（終夜）経過させた。原料のアミノ酸の消費を、ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）によってモニタリングした。反応溶液を冷却して室温とし、１０容量のＭｅＣＮ（８５ｍＬ）を加え、蒸留して約１／４容量（不均一）とし、１０容量のＭｅＣＮで２回（８５ｍＬで２回）追い出し蒸留した。得られた懸濁液を冷却して室温とし、濾過し、濾液を２回再循環して湿ケーキを洗浄した。生成物を５０℃、２０ｍｍＨｇで終夜乾燥させて、標題化合物を得た。
（実施例１Ｄ）
Ｅ−４−｛［１−（４−クロロ−フェニル）シクロブタンカルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
実施例１Ｃからの生成物（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）溶液を、２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣ／ＭＳによって分析し、ほとんど反応完結していることを確認した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに取り、１Ｎ ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、水およびブラインで洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで磨砕し、真空乾燥して、標題化合物のメチルエステルを得た。
段階Ｂ
段階Ａから得られた標題化合物のメチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を３Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）、ジオキサン（０．２５ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶かした。均一酸溶液を加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１３Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２）
Ｅ−４−［（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸を用いて、実施例１Ｄの段階Ａの方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造し、粗メチルエステルを、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液勾配を用いるフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）、ジオキサン（０．２５ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、６Ｈ）、１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３）
Ｅ−４−（２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて２−メチル−２−フェニルプロピオン酸を用いて、実施例１Ｄの段階Ａの方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造し、粗メチルエステルを２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液勾配を用いるフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を３Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）およびジオキサン（０．２５ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４）
Ｅ−４−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例１Ｄの段階Ｂからの生成物（２４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。過剰のアンモニア水溶液（３５％）（１ｍＬ）を加え、反応液を１６時間撹拌した。層を分離し、水溶液を塩化メチレンでさらに２回抽出した（２ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、逆相ＨＰＬＣで流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、１３Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５）
Ｅ−４−［（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例１Ｄ段階Ｂからの生成物に代えて実施例２段階Ｂからの生成物を用いて、実施例４の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、７Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６）
Ｅ−４−（２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例１Ｄ段階Ｂからの生成物に代えて実施例３段階Ｂからの生成物を用いて、実施例４の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７）
Ｎ−２−アダマンチル−２−メチル−２−フェニルプロパンアミド
２−アダマンタンアミン塩酸塩（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−フェニルイソ酪酸（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）溶液を、２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣ／ＭＳによって分析し、ほぼ反応完結していることを確認した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、逆相ＨＰＬＣで流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、７Ｈ）、１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８）
Ｎ−２−アダマンチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
２−フェニルイソ酪酸に代えて１−フェニルシクロプロパンカルボン酸を用いて、実施例７の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１０Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９）
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例９Ａ）
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて１−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキサンカルボン酸を用い、メチルエステルを逆相クロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例１Ｄ段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造した。後処理後、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例９Ｂ）
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄ段階Ｂの生成物に代えて実施例９Ａ段階Ｂの生成物を用いて、粗標題化合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５）を溶離液として用いる順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例４に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３６〜７．４２（ｍ、４Ｈ）、６．９５〜６．９６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．７０（ｂｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝６．５６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．６４〜１．７３（ｍ、６Ｈ）、１．４９〜１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．３６〜１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３２〜１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２３〜１．３０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０）
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例１０Ａ）
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて１−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸を用いて、メチルエステルを逆相クロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例１Ｄ段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造した。後処理後、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例１０Ｂ）
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄ段階Ｂの生成物に代えて実施例１０Ａ段階Ｂの生成物を用いて、標題化合物を溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５）を用いる順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例４に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４３〜７．４８（ｍ、４Ｈ）、６．９５〜６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．７０（ｂｓ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．７８（ｍ、５Ｈ）、１．６７〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．２９〜１．４１（ｍ、６Ｈ）、０．９９〜１．０３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１）
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例１１Ａ）
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて１−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸を用いて、メチルエステルを逆相クロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例１Ｄ段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造した。後処理後、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例１１Ｂ）
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄ段階Ｂの生成物に代えて実施例１１Ａ段階Ｂの生成物を用いて、標題化合物を溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５）を用いる順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例４に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３５〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．９４〜６．９６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７０（ｂｓ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．７３〜１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．６８〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．３０〜１．３４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２）
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例１２Ａ）
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて２−メチル−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸を用いて、メチルエステルを逆相クロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例１Ｄ段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造した。後処理後、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例１２Ｂ）
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄ段階Ｂの生成物に代えて実施例１２Ａ段階Ｂの生成物を用いて、標題化合物を溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５）を用いる順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例４に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３４〜７．４０（ｍ、４Ｈ）、６．９５〜６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．７１（ｂｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．８１（ｍ、５Ｈ）、１．６７〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．３２〜１．３６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３）
Ｅ−４−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例１３Ａ）
Ｅ−４−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて１−フェニル−１−シクロペンタンカルボン酸を用いて、メチルエステルを逆相クロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例１Ｄ段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造した。後処理後、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例１３Ｂ）
Ｅ−４−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄ段階Ｂの生成物に代えて実施例１３Ａ段階Ｂの生成物を用いて、標題化合物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５）を用いる順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例４に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３８〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９３〜６．９５（ｂｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．６９（ｂｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．７１〜１．７８（ｍ、５Ｈ）、１．６５〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．５１〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２８〜１．３２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４）
Ｅ−４−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例１４Ａ）
Ｅ−４−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて１−（３−フルオロフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸を用いて、メチルエステルを逆相クロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例１Ｄ段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造した。後処理後、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（４１ｍｇ、０，１０ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例１４Ｂ）
Ｅ−４−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄ段階Ｂの生成物に代えて実施例１４Ａ段階Ｂの生成物を用いて、実施例４に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３１〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９３〜６．９６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７０（ｂｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．８８（ｍ、９Ｈ）、１．５８〜１．７１（ｍ、８Ｈ）、１．２９〜１．３５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５）
Ｅ−４−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例１５Ａ）
Ｅ−４−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸を用いて、メチルエステルを逆相クロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例１Ｄ段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造した。後処理後、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例１５Ｂ）
Ｅ−４−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄ段階Ｂの生成物に代えて実施例１５Ａ段階Ｂの生成物を用いて、実施例４に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．８６、６．１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．６６、２．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８１、８．１１、２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４〜６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．６８〜６．７１（ｂｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５３〜１．８９（ｍ、１３Ｈ）、１．２８〜１．４５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６）
Ｅ−４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例１６Ａ）
Ｅ−４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて１−（４−フルオロフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸を用いて、メチルエステルを逆相クロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例１Ｄ段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造した。後処理後、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例１６Ｂ）
Ｅ−４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄ段階Ｂの生成物に代えて実施例１６Ａ段階Ｂの生成物を用いて、実施例４に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３７〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９３〜６．９６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６７〜６．７０（ｂｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５４〜１．８６（ｍ、１７Ｈ）、１．２７〜１．３７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７）
Ｅ−４−｛（［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例１７Ａ）
Ｅ−４−（｛［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて１−（２−フルオロフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸を用いて、メチルエステルを逆相クロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例１Ｄ段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造した。後処理後、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例１７Ｂ）
Ｅ−４−（｛［１−（１−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄ段階Ｂの生成物に代えて実施例１７Ａ段階Ｂの生成物を用いて、実施例４に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４９（ｔｄ、Ｊ＝７．９４、１．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９４〜６．９６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７０（ｂｓ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝６．９３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５７〜１．８６（ｍ、１３Ｈ）、１．２８〜１．４３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８）
Ｅ−４−｛［（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例１８Ａ）
Ｅ−４−｛［（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて１−メチル−１−シクロヘキサンカルボン酸を用いて、メチルエステルを逆相クロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例１Ｄ段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造した。後処理後、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例１８Ｂ）
Ｅ−４−｛［（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄ段階Ｂの生成物に代えて実施例１８Ａ段階Ｂの生成物を用いて、実施例４に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９６〜６．９９（ｂｓ、１Ｈ）、６．６６〜６．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７４〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜２．０８（ｍ、７Ｈ）、１．７９〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７２〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．１２〜１．５５（ｍ、１０Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１９）
Ｅ−４−（｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例１９Ａ）
Ｅ−４−（｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸を用いて、メチルエステルを逆相クロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例１Ｄ段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造した。後処理後、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例１９Ｂ）
Ｅ−４−（｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄ段階Ｂの生成物に代えて実施例１９Ａ段階Ｂの生成物を用いて、実施例４に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７３（ｄ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．２７、２．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４〜６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７１（ｂｓ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．７８（ｍ、５Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝３．０９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２７〜１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．０２〜１．１２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０）
Ｅ−４−（｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２０Ａ）
Ｅ−４−（｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸を用いて、メチルエステルを逆相クロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例１Ｄ段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造した。後処理後、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例２０Ｂ）
Ｅ−Ａ−（｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄ段階Ｂの生成物に代えて実施例２０Ａ段階Ｂの生成物を用いて、実施例４に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３４〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜７．００（ｍ、３Ｈ）、６．６８〜６．７１（ｂｓ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６９〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．７７（ｍ、７Ｈ）、１．６６〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．２７〜１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．１７〜１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．９３〜１．０３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２１）
Ｅ−４−（｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２１Ａ）
Ｅ−４−（｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸
段階Ａ
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボン酸に代えて１−（４−メチルフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸を用いて、メチルエステルを逆相クロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例１Ｄ段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物のメチルエステルを製造した。後処理後、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。
段階Ｂ
段階Ａから得られたメチルエステル（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、加熱して６０℃として２４時間経過させ、冷却して２３℃とし、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例２１Ｂ）
Ｅ−４−（｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例１Ｄ段階Ｂの生成物に代えて実施例２１Ａ段階Ｂの生成物を用いて、実施例４に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３０〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９４〜６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．６８〜６．７０（ｂｓ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．７１〜１．８１（ｍ、７Ｈ）、１．６６〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．３１〜１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．１７〜１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．９６〜０．９９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２）
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（４−ピリジン−４−イルフェニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２２Ａ）
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
水素化ナトリウムの鉱油中６０％懸濁品（３．３ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．０ｍＬ）に加え、混合物を冷却して約−１０℃とした。ヨウ化メチル（５．１ｍＬ、８２．３ｍｍｏｌ）、次に４−ブロモフェニル酢酸エチル（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を約３０分間かけて加え、反応混合物を約１６時間撹拌しながら、昇温させて室温とした。この懸濁液を氷および２Ｎ塩酸（３０．０ｍＬ）の混合物上に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物を、移動相としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるフラッシュカラムシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
（実施例２２Ｂ）
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸
実施例２２Ａの生成物（３．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１０．０ｍＬ）およびメタノール（３７．０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１９．０ｍＬ）を加え、溶液を室温で約１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して水層とし、氷浴で冷却し、２Ｎ塩酸を加えることで酸性とした。沈殿を濾過し、真空乾燥して標題化合物を得た。
（実施例２２Ｃ）
Ｅ−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例２２Ｂの生成物（３．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（３．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（８．６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．４ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０．０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に室温で約１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を、移動相としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
（実施例２２Ｄ）
Ｅ−４−［２−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例２２Ｃの生成物（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（６．０ｍＬ）溶液に、ピリジン−４−ボロン酸（１２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をマイクロ波合成装置（Personal Chemistry Smith Synthesizer）中の肉厚プロセスバイアル中にて窒素下に、約１４０℃で約１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を移動相としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
（実施例２２Ｅ）
Ｅ−４−［２−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２２Ｄの生成物（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸水溶液（４．０ｍＬ）を加え、混合物を加熱して約６０℃として約１８時間経過させた。混合物を冷却し、濃縮して乾固させ、残留物を流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
（実施例２２Ｆ）
Ｅ−４−［２−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例２２Ｅの生成物（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に室温で約１時間撹拌した。０．５Ｍアンモニア／ジオキサン溶液（２．９ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を約１６時間続けた。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を流量４０ｍＬ／分での８分間（実施時間１０分）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８４〜８．８６（ｍ、２Ｈ）、８．１７〜８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．９４〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、６．９６〜６．９８（ｂｓ、１Ｈ）、６．７０〜６．７２（ｂｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝６．６４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．８４（ｍ、５Ｈ）、１．６４〜１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）、１．３３〜１．３７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３）
Ｅ−４−［（２−メチル−２−チエン−２−イルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２３Ａ）
２−メチル−２−（チオフェン−２−イル）プロパン酸エチル
４−ブロモフェニル酢酸エチルに代えて２−（チオフェン−２−イル）酢酸エチルを用いて、実施例２２Ａの方法に従って標題化合物を製造した。
（実施例２３Ｂ）
２−メチル−２−（チオフェン−２−イル）プロパン酸
実施例２２Ａの生成物に代えて実施例２３Ａの生成物を用いて、実施例２２Ｂの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例２３Ｃ）
Ｅ−４−（２−メチル−２−チオフェン−２−イル−プロピオニルアミノ）アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例２２Ｂの生成物に代えて実施例２３Ｂの生成物を用いて、実施例２２Ｃの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例２３Ｄ）
Ｅ−４−（２−メチル−２−チオフェン−２−イル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２３Ｃの生成物（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（９．０ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸（９．０ｍＬ）を加え、混合物を加熱して約６０℃として約１８時間経過させた。混合物を冷却し、濃縮して水層とし、沈殿を濾過し、真空乾燥して標題化合物を得た。
（実施例２３Ｅ）
Ｅ−４−（２−メチル−２−チオフェン−２−イル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例２２Ｅの生成物に代えて実施例２３Ｄの生成物を用いて、実施例２２Ｆの方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．１０、１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝３．５２、１．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．０９、３．５２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５〜６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．７１（ｂｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．８１（ｍ、５Ｈ）、１．６６〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）、１．４８〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３４〜１．３８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。 （実施例２４）
Ｅ−４−［（２−メチル−２−チエン−３−イルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２４Ａ）
２−メチル−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸エチル
４−ブロモフェニル酢酸エステルに代えて２−（チオフェン−３−イル）酢酸エチルを用いて、実施例２２Ａの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例２４Ｂ）
２−メチル−２−（チオフェン−３−イル）プロパン酸
実施例２２Ａの生成物に代えて実施例２４Ａの生成物を用いて、実施例２２Ｂの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例２４Ｃ）
Ｅ−４−（２−メチル−２−チオフェン−３−イル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例２２Ｂの生成物に代えて実施例２４Ｂの生成物を用いて、実施例２２Ｃの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例２４Ｄ）
Ｅ−４−（２−メチル−２−チオフェン−３−イル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２３Ｃの生成物に代えて実施例２４Ｃの生成物を用いて、実施例２３Ｄの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例２４Ｅ）
Ｅ−４−（２−メチル−２−チオフェン−３−イル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例２２Ｅの生成物に代えて実施例２４Ｄの生成物を用いて、実施例２２Ｆの方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．０３、２．９０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．８９、１．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．００、１．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５〜６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．７０（ｂｓ、１Ｈ）、６．０１〜６．０７（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜１．８２（ｍ、７Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝３．１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）、１．４３〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３３〜１．３７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５）
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２５Ａ）
２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）プロパン酸カリウム
２−クロロ−５−（トリフルオロ−メチル）ピリジン（３２８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（０．３７８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、フッ化亜鉛（１１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン−１０重量％ヘキサン溶液（１７２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のアルゴン脱気ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、９０℃で１２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に取り、水（１５ｍＬ）と次にブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０から８０：２０）によって精製して、標題化合物のメチルエステルを得た。標題化合物のメチルエステル（１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、カリウムトリメチルシラノレート（ＫＯＴＭＳ）（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を２３℃で１２時間撹拌した。溶液にメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）８ｍＬを加え、標題化合物を濾過によって単離した。
（実施例２５Ｂ）
Ｅ−４−［２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例２５Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を、２３℃で３時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（６ｍＬ）およびブライン（６ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して標題化合物を得た。生成物をそれ以上精製せずに、次の段階で用いた。
（実施例２５Ｃ）
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例２５Ｂ（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＫＯＴＭＳ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して固体を回収した。その固体に、ＴＢＴＵ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、２３℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム−３０重量％（２ｍＬ）を加え、２３℃でさらに３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物を流量４０ｍＬ／分で１８分間かけて２０％から１００％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ８．８６〜８．８７（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．３８、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３〜６．１８（ｂｓ、１Ｈ）、５．８０〜５．８４（ｂｓ、１Ｈ）、３．９３〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜２．０３（ｍ、３Ｈ）、１．９３〜１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．８７〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、１．６３〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５６〜１．６０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６）
Ｅ−４−［（２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２６Ａ）
２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルプロパン酸エチル
実施例２２Ａの生成物（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７３５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．１．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９０３ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１１．０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下に加熱して約８０℃として、約２日間経過させた。混合物を冷却し、ベンゼン（２８．０ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄した（各１８．０ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物を移動相としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
（実施例２６Ｂ）
２−メチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸エチル
実施例２６Ａの生成物（３７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３４１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下に加熱して約８０℃として約１時間経過させた。追加の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して約９０℃として約２時間経過させた。溶媒を高真空下で留去し、残留物を水（２０．０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０．０ｍＬ）に取り、セライトで濾過した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物を移動相としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
（実施例２６Ｃ）
２−メチル−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
実施例２２Ａの生成物に代えて実施例２６Ｂの生成物を用いて、実施例２２Ｂの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例２６Ｄ）
Ｅ−４−｛２−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）フェニル］−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例２２Ｂの生成物に代えて実施例２６Ｃの生成物を用いて、実施例２２Ｃの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例２６Ｅ）
Ｅ−４−｛２−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）フェニル］−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２２Ｄの生成物に代えて実施例２６Ｄの生成物を用いて、実施例２２Ｅの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例２６Ｆ）
Ｅ−４−｛２−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）フェニル］−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例２２Ｅの生成物に代えて実施例２６Ｅの生成物を用いて、実施例２２Ｆの方法に従って、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０３〜９．０５（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、２．４２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３〜８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、６．９６〜６．９８（ｂｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．７１（ｂｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜１．８４（ｍ、５Ｈ）、１．６０〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）、１．３２〜１．３６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７）
Ｅ−４−（｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２７Ａ）
Ｅ−４−｛［１−（４−メトキシ−フェニル）シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ｃの生成物（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（２１９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）溶液を、室温で１０分間撹拌し、次にジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎリン酸およびブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、２０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
（実施例２７Ｂ）
Ｅ−４−｛［１−（４−メトキシ−フェニル）シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２７Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）で処理し、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取った。１Ｎリン酸水溶液を加えることで溶液をｐＨ３の酸性とし、生成物をクロロホルムで抽出した（３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例２７Ｃ）
Ｅ−４−｛［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例２７Ｂの生成物（１３０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応液を濃水酸化アンモニウム（１ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎリン酸およびブラインの順で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％メタノール／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２９〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９４〜６．９５（ｂｓ、１Ｈ）、６．８６〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．６８〜６．６９（ｂｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６４〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜１．８５（ｍ、９Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝３．１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３〜１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．３０〜１．３４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２８）
Ｅ−４−｛［２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２８Ａ）
Ｅ−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２３Ｃの生成物に代えて実施例２２Ｃの生成物を用いて、実施例２３Ｄの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例２８Ｂ）
Ｅ−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例２２Ｅの生成物に代えて実施例２８Ａの生成物を用いて、実施例２２Ｆの方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５０〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９３〜６．９５（ｂｓ、１Ｈ）、６．６５〜６．６８（ｂｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝６．７３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．７９（ｍ、５Ｈ）、１．６１〜１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．３２〜１．３７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４１９、４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３０）
Ｅ−４−［５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−１−（２−メチルベンジル）−２−オキソピペリジン−３−カルボキサミド
（実施例３０Ａ）
２−ブト−３−エンイル−２−メチル−マロン酸ジメチルエステル
ＮａＨ−６０重量％（０．５１７ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、冷却して０℃とし、マロン酸ジメチルメチル（１．２６ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、１５分間撹拌した。４−ブロモ−１−ブテン（１．２８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、２３℃で１２時間撹拌した。反応液を１０％ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ３０ｍＬとの間で分配した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０から８５：１５）によって精製して、実施例３０Ａを油状物として得た。
（実施例３０Ｂ）
２−メチル−２−（３−オキソ−プロピル）−マロン酸ジメチルエステル
実施例３０Ａの生成物（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１０：１（１５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液にＯ３を２０分かけて吹き込んだ。反応溶液をＮ２でさらに１０分間パージし、ジメチルスルフィド（ＤＭＳ）（３．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０から７０：３０）によって精製して、実施例３０Ｂを油状物として回収した。
（実施例３０Ｃ）
３−メチル−１−（２−メチル−ベンジル）−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸カリウム
実施例３０Ｂの生成物（０．０７５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−メチル−ベンジルアミン（５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化ホウ素トリアセトキシ（４２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２３℃で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を白色固体として得た。
（実施例３０Ｄ）
Ｅ−［４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−１−（２−メチルベンジル）−２−オキソピペリジン−３−カルボキサミド
実施例３０Ｃの生成物（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を、２３℃で２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（４ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水で２回洗浄し（各４ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。得られた固体をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、ＴＢＴＵ（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とともに２３℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム−３０重量％（２ｍＬ）を加え、２３℃でさらに３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物を、流量４０ｍＬ／分で１８分間かけて２０％から１００％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６（ｂｓ、１Ｈ）、５．８２（ｂｓ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝１５．３、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１５．３、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．８１（ｍ、５Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３１）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−ベンジル−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
（実施例３１Ａ）
２−アリル−２−メチル−マロン酸ジメチルエステル
ＮａＨ−６０重量％（０．４９３ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、冷却して０℃とし、マロン酸ジメチルメチル（１．２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、１５分間撹拌した。臭化アリル（１．１８ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、２３℃で１２時間撹拌した。反応液を１０％ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ３０ｍＬとの間で分配した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０から８５：１５）によって精製して、標題化合物を油状物として得た。
（実施例３１Ｂ）
２−メチル−２−（２−オキソ−エチル）−マロン酸ジメチルエステル
実施例３１Ａの生成物（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１０：１（１５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液に、２０分間かけてＯ３を吹き込んだ。反応溶液をＮ２でさらに１０分間パージし、ジメチルスルフィド（ＤＭＳ）（３．６ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０から７０：３０）によって精製して、実施例３１Ｂを油状物として回収した。
（実施例３１Ｃ）
１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸カリウム
実施例３１Ｂの生成物（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（５１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化ホウ素トリアセトキシ（４３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２３℃で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、実施例３１Ｃを得た。
（実施例３１Ｄ）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−ベンジル−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
実施例３１Ｃの生成物（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を、２３℃で２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（４ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水で２回洗浄し（各４ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。得られた固体をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、ＴＢＴＵ（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とともに２３℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム−３０重量％（２ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物を、流量４０ｍＬ／分で１８分間かけて２０％から１００％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ８．１８〜８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１９〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、５．４８〜５．７０（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１４．７３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１４．５８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜２．００（ｍ、８Ｈ）、１．８４〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．５７〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３２）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−１−（２−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
（実施例３２Ａ）
３−メチル−１−（２−メチル−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸カリウム
実施例３１Ｂの生成物（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−メチル−ベンジルアミン（５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化ホウ素トリアセトキシ（４３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２３℃で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、実施例３２Ａを得た。
（実施例３２Ｂ）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−１−（２−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
実施例３２Ａ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を、２３℃で２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（４ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水で２回洗浄し（各４ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒減圧下に留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。得られた固体をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、ＴＢＴＵ（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とともに２時間撹拌した。水酸化アンモニウム−３０重量％（２ｍＬ）を加え、２３℃でさらに３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。粗反応混合物を、流量４０ｍＬ／分で１８分間かけて２０％から１００％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ８．１７〜８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０８〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．５６〜５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．３４〜５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．９９〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０７〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３３、８．７０、７．１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０８〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８１〜２．０７（ｍ、ＨＨ）、１．５３〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３３）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−（２−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
（実施例３３Ａ）
１−（２−クロロ−ベンジル）−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸カリウム
３１Ｂの生成物（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ベンジルアミン（６８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化ホウ素トリアセトキシ（４３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２３℃で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、実施例３３Ａを得た。
（実施例３３Ｂ）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−（２−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
実施例３３Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を、２３℃で２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（４ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水で２回洗浄し（各４ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒減圧下に留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。得られた固体をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、ＴＢＴＵ（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とともに２３℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム−３０重量％（２ｍＬ）を加え、２３℃でさらに３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。粗反応混合物を、流量４０ｍＬ／分で１８分間かけて２０％から１００％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ８．１３〜８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．４１（ｍ、”１Ｈ）、７．１９〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．６０〜５．６５（ｂｓ、１Ｈ）、５．５４〜５．６０（ｂｓ、１Ｈ）、４．６２〜４．６４（ｍ、２Ｈ）、３．９９〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜２．０８（ｍ、ＨＨ）、１．５３〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＰＣＩ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３４）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
（実施例３４Ａ）
１−（３−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸カリウム
実施例３１Ｂの生成物（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−ベンジルアミン（６８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化ホウ素トリアセトキシ（４３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２３℃で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して実施例３４Ａを得た。
（実施例３４Ｂ）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
実施例３４Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を、２３℃で２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（４ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水で２回洗浄し（各４ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。得られた固体をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、ＴＢＴＵ（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とともに２３℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム−３０重量％（２ｍＬ）を加え、２３℃でさらに３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。粗反応混合物を、流量４０ｍＬ／分で１８分間かけて２０％から１００％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ８．１１（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０７〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．６４〜５．７９（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９９〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．６６、８．５５、７．１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２〜２．１５（ｍ、３Ｈ）、１．８８〜２．０２（ｍ、８Ｈ）、１．８１〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４４。
（実施例３５）
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３５Ａ）
Ｅ−４−｛２−メチル−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
ピリジン−４−ボロン酸に代えて１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例２２Ｄの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例３５Ｂ）
Ｅ−４−｛２−メチル−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２３Ｃの生成物に代えて実施例３５Ａの生成物を用いて、実施例２３Ｄの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例３５Ｃ）
Ｅ−４−｛２−メチル−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例３５Ｂの生成物（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１９ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に室温で約１時間撹拌した。０．５Ｍアンモニア／ジオキサン溶液（１１．０ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を約２時間続けた。水酸化アンモニウム（９．５ｍＬ）を反応混合物に加え、撹拌を約２時間続けた。混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、移動相として塩化メチレン／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．７１（ｂｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７４〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．６７〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５４〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．３１〜１．３７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６）
Ｅ−４−｛［２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３６Ａ）
（３−ブロモフェニル）−酢酸メチルエステル
３−ブロモフェニル酢酸（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎリン酸およびブラインで洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
（実施例３６Ｂ）
２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
実施例３６Ａの生成物（２．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に０℃で、鉱油中６０％水素化ナトリウム（８９０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、ヨウ化メチル（１．４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌た。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでの順相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
（実施例３６Ｃ）
２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオン酸
実施例２７Ａの生成物に代えて実施例３６Ｂの生成物を用いて、実施例２７Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例３６Ｄ）
Ｅ−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸に代えて実施例３６Ｃの生成物を用いて、実施例２７Ａに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例３６Ｅ）
Ｅ−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２７Ａの生成物に代えて実施例３６Ｄの生成物を用いて、実施例２７Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例３６Ｆ）
Ｅ−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例２７Ｂの生成物に代えて実施例３６Ｅの生成物を用いて、実施例２７Ｃに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｂｓ、１Ｈ）、６．６６（ｂｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜１．６０（ｍ、ＨＨ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３７）
Ｅ−４−（｛２−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３７Ａ）
Ｅ−４−｛２−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
ピリジン−４−ボロン酸に代えて３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを用いて、実施例２２Ｄの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例３７Ｂ）
Ｅ−４−｛２−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２３Ｃの生成物に代えて実施例３７Ａの生成物を用いて、実施例２３Ｄの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例３７Ｃ）
Ｅ−４−｛２−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例３５Ｂの生成物に代えて実施例３７Ｂの生成物を用いて、３５Ｃの方法に従って、標題化合物を製造した。粗生成物を、流量４０ｍＬ／分で８分間（実施時間１０分間）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４４〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．７１（ｂｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．８７〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．８３（ｍ、５Ｈ）、１．６７〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５６〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）、１．３２〜１．３６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３８）
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イルフェニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３８Ａ）
Ｅ−４−［２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
ピリジン−４−ボロン酸に代えてピリジン−３−ボロン酸を用いて、実施例２２Ｄの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例３８Ｂ）
Ｅ−４−［２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２２Ｄの生成物に代えて実施例３８Ａの生成物を用いて、実施例２２Ｅの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例３８Ｃ）
Ｅ−４−［２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例３５Ｂの生成物に代えて実施例３８Ｂの生成物を用いて、粗生成物を流量４０ｍＬ／分で８分間（実施時間１０分間）かけて１０％から１００％アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製した以外は、実施例３５Ｃの方法に従って、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０７〜９．０８（ｂｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝５．０６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．５０〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、６．９４〜６．９６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６６〜６．６９（ｂｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６；３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．８４（ｍ、５Ｈ）、１．６５〜１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）、１．３３〜１．３８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３９）
４−｛［（｛（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−チエン−２−イルプロパノイル）アミノ］−１−アダマンチル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸
（実施例３９Ａ）
Ｅ−４−（｛［４−（２−メチル−２−チオフェン−２−イル−プロピオニルアミノ）アダマンタン−１−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル
実施例２２Ｂに代えて実施例２３Ｄの生成物を用い、実施例１Ｃの生成物に代えて４−（アミノメチル）−安息香酸メチル塩酸塩を用いて、実施例２２Ｃの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例３９Ｂ）
Ｅ−４−（｛［４−（２−メチル−２−チオフェン−２−イル−プロピオニルアミノ）アダマンタン−１−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
実施例２２Ａの生成物に代えて実施例３９Ａの生成物を用いて、実施例２２Ｂの方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．７０〜１２．９４（ｂｓ、１Ｈ）、８．０４〜８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８５〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．０６、１．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝３．５２、１．２３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．０８、３．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ、９Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）、１．４８〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３７〜１．４２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４０）
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４０Ａ）
Ｅ−４−｛２−メチル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
ピリジン−４−ボロン酸に代えて１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールを用いて、実施例２２Ｄの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４０Ｂ）
Ｅ−４−｛２−メチル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２２Ｄの生成物に代えて実施例４０Ａの生成物を用いて、実施例２２Ｅの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４０Ｃ）
Ｅ−４−｛２−メチル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例３５Ｂの生成物に代えて実施例４０Ｂの生成物を用いて、実施例３５Ｃの方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０３（ｓ、２Ｈ）、７．５５〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．９２〜６．９６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６５〜６．６８（ｂｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５〜５．９４（ｂｓ、１Ｈ）、３．７３〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．８３（ｍ、５Ｈ）、１．６８〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．３１〜１．３６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４１）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
（実施例４１Ａ）
３−メチル−１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸カリウム
実施例３１Ｂの生成物（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１−フェニル−エチルアミン（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化ホウ素トリアセトキシ（４３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２３℃で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物をトルエン（１．５ｍＬ）に取り、１００℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、実施例４１Ａを得た。
（実施例４１Ｂ）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
実施例４１Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を、２３℃で２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（４ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水で２回洗浄し（各４ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。得られた固体をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、ＴＢＴＵ（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とともに２３℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム−３０重量％（２ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。粗反応混合物を、流量４０ｍＬ／分で１８分間かけて２０％から１００％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ７．９４（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．９８〜６．０２（ｂｓ、１Ｈ）、５．６９〜５．７３（ｂｓ、１Ｈ）、３．９５〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．３９〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１７、８．０２、６．５８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜２．０１（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２４、７．４４、５．７６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６４〜１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４７〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４２）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド
（実施例４２Ａ）
３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸カリウム
実施例３１Ｂの生成物（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化ホウ素トリアセトキシ（４３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２３℃で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物をトルエン（１．５ｍＬ）に取り、１００℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、実施例４２Ａをジアステレオマーの１：１混合物として得た。
（実施例４２Ｂ）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド
実施例４２Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を、２３℃で２時間撹拌した。反応液を、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（４ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、水で２回洗浄し（各４ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。得られた固体をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、ＴＢＴＵ（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＤＥＡ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とともに２３℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム−３０重量％（２ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗反応混合物を、流量４０ｍＬ／分で１８分間かけて２０％から１００％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ８．３（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．２２（ｍ、１０Ｈ）、６．３４〜６．１８（ｂｓ、２Ｈ）、５．８３〜５．６８（ｂｓ、２Ｈ）、５．５２〜５．４１（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０１〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６２〜２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．１〜１．８７（ｍ、２４Ｈ）、１．５６〜１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．４７〜１．４３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４３）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド
（実施例４３Ａ）
３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸カリウム
実施例３１Ｂの生成物（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化ホウ素トリアセトキシ（４３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２３℃で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物をトルエン（１．５ｍＬ）に取り、１００℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、実施例４３Ａをジアステレオマーの１：１混合物として得た。
（実施例４３Ｂ）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド
実施例４３Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を、２３℃で２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（４ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水で２回洗浄し（各４ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。得られた固体をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、ＴＢＴＵ（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とともに２３℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム−３０重量％（２ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗反応混合物を、流量４０ｍＬ／分で１８分間かけて２０％から１００％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．１８（ｍ、１０Ｈ）、６．３０〜６．１４（ｂｓ、２Ｈ）、５．７９〜５．６６（ｂｓ、２Ｈ）、５．４８〜５．３７（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０１〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６２〜２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．１〜１．８７（ｍ、２４Ｈ）、１．５６〜１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．４７〜１．４３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４４）
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパノイル］アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４４Ａ）
２−（３−（エトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル）マロン酸ジエチル
チアゾール（５．０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１３．０ｍＬ）溶液を約０℃で窒素雰囲気下に撹拌しながら、それにクロルギ酸エチル（６．４６ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。約１時間後、調製したばかりのリチオジエチルマロネート溶液（マロン酸ジエチル（１０．３ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７．０ｍＬ）溶液に１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（６７．８ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２３℃で約１０分間撹拌した）をカニューレによって加え、混合物を室温で約１８時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（６０．０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１４０．０ｍＬ）およびブライン（１２０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗生成物を移動相としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
（実施例４４Ｂ）
２−（チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）マロン酸ジエチル
実施例４４Ａの生成物（１２．９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００．０ｍＬ）溶液に、常に混合物が脱色して黄色−橙赤色となるのに十分な時間があるように、テトラクロロ−１，２−ベンゾキノン（１０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を約０℃で少量ずつ加えた。混合物を０℃で約１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００．０ｍＬ）およびブライン（１００．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗生成物を移動相としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
（実施例４４Ｃ）
２−（チアゾール−２−イル）酢酸エチル
実施例４４Ｂの生成物（２．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（１．３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４８．０ｍＬ）溶液を、約１８０℃で約３０分間撹拌した。混合物を冷却し、水（１００．０ｍＬ）で希釈し、（１：１）酢酸エチル／ジエチルエーテルで２回抽出した（各８０．０ｍＬ）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、移動相としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
（実施例４４Ｄ）
２−メチル−２−（チアゾール−２−イル）プロパン酸エチル
４−ブロモフェニル酢酸エチルに代えて実施例４４Ｃの生成物を用いて、実施例２２Ａの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４４Ｅ）
２−メチル−２−（チアゾール−２−イル）プロパン酸
実施例２２Ａの生成物に代えて実施例４４Ｄの生成物を用いて、実施例２２Ｂの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４４Ｆ）
Ｅ−４−（２−メチル−２−チアゾール−２−イル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例２２Ｂの生成物に代えて実施例４４Ｅの生成物を用いて、実施例２２Ｃの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４４Ｇ）
Ｅ−４−（２−メチル−２−チアゾール−２−イル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２３Ｃの生成物に代えて実施例４４Ｆの生成物を用いて、実施例２３Ｄの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４４Ｈ）
Ｅ−４−（２−メチル−２−チアゾール−２−イル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例３５Ｂの生成物に代えて実施例４４Ｇの生成物を用いて、実施例３５Ｃの方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８６（ｄ、Ｊ＝３．３０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝３．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４〜６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．６７〜６．６９（ｂｓ、１Ｈ）、３．７２〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．７５〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７１〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、１．５７〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３９〜１．４７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４５）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−（４−クロロベンジル）−３−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
（実施例４５Ａ）
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−エチルエステル
ニペコチン酸エチル４．０５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３４．３３ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）の水（２６ｍＬ）溶液に室温で、クロルギ酸ベンジル（４．１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下に２３℃で終夜撹拌した。粗生成物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶媒勾配（ヘキサンから７０：３０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明無色油状物として得た。
（実施例４５Ｂ）
３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
実施例４５Ａの生成物（６．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。３５分後、ヨウ化メチル（１．４ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液によって反応停止し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶媒勾配（ヘキサンから６５：３５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られたエステルを、ＮａＯＨ（２．５ｇ）を含有するＴＨＦ（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で室温にて終夜加水分解した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を飽和塩化アンモニウムに溶かし、溶液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
（実施例４５Ｃ）
Ｎ−［Ｅ−４−（カルボメトキシ）−２−アダマンチル］−１−（４−ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
２−フェニルイソ酪酸に代えて実施例４５Ｂの生成物を用い、２−アダマンタンアミン塩酸塩に代えて実施例１Ｃの生成物を用いて、実施例７に示した手順に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４５Ｄ）
Ｎ−［Ｅ−４−（カルボメトキシ）−２−アダマンチル］−１−３−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
実施例４５Ｃの生成物（０．６２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（６０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を、水素（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））に室温で６時間曝露した。反応は完結しなかったため、ＥｔＯＨを加え、反応をさらに８時間続けた。粗生成物をメタノールを用いて触媒から離して濾過し、減圧下に濃縮した後に単離して、標題化合物を得た。
（実施例４５Ｅ）
Ｅ−４−（カルボメトキシ）−２−アダマンチル］−１−（４−クロロベンジル）−３−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
実施例４５Ｄの生成物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒドのジクロロエタン（０．７５ｍＬ）および酢酸（０．０７ｍＬ、１，２ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物の粗サンプルを得た。
（実施例４５Ｆ）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−（４−クロロベンジル）−３−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
実施例４５Ｅからの粗生成物を、水、ＥｔＯＨおよびテトラヒドロフランの溶液中にて室温で過剰のＮａＯＨで１６時間加水分解した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物、ＥＤＣＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５６．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶かし、室温で３０分間撹拌した。濃ＮＨ４ＯＨ（０．７５ｍＬ）を加え、撹拌を終夜続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し（２回）、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣプレプ（prep）ＯＤＳ−Ａカラムでアセトニトリル：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ８．７４〜８．７９（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、５．６５〜５．６９（ｂｓ、１Ｈ）、５．５５〜５．５９（ｂｓ、１Ｈ）、４．０４〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、１Ｈ）、３．００〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜２．００（ｍ、６Ｈ）、１．９０〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８３〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６９〜１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６１〜１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５２〜１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．０６〜１．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４６）
Ｅ−４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４６Ａ）
２−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル
３−ブロモフェニル酢酸に代えて２−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸を用いて、実施例３６Ａに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４６Ｂ）
２−（４−アリルオキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例４６Ａの生成物（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、３％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでの順相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
（実施例４６Ｃ）
２−（４−アリルオキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
実施例４６Ｂの生成物（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に０℃で、鉱油中６０％水素化ナトリウム（４１０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、ヨウ化メチル（１．４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、３％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでの順相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
（実施例４６Ｄ）
２−（４−アリルオキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸
実施例２７Ａの生成物に代えて実施例４６Ｃの生成物を用いて、実施例２７Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４６Ｅ）
Ｅ−４−［２−（４−アリルオキシフェニル）−２−メチルプロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロペンタンカルボン酸に代えて実施例４６Ｄの生成物を用いて、実施例２７Ａに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４６Ｆ）
Ｅ−４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例４６Ｅの生成物（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を０℃で、フェニルシラン（０．８４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃で１０分間、室温で２時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、３０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでの順相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
（実施例４６Ｇ）
Ｅ−４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２７Ａの生成物に代えて実施例４６Ｆの生成物を用いて、実施例２７Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４６Ｈ）
Ｅ−４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例２７Ｂの生成物に代えて実施例４６Ｇの生成物を用いて、実施例２７Ｃに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２４〜９．３８（ｂｓ、１Ｈ）、７．１５〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．７４（ｍ、３Ｈ）、６．６９〜６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．６７〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）、１．３０〜１．３６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４７）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−ベンジル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボキサミド
（実施例４７Ａ）
１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸カリウム
実施例３０Ｂの生成物（０．０７５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化ホウ素トリアセトキシ（４２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２３℃で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して実施例４７Ａを得た。
（実施例４７Ｂ）
Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−ベンジル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボキサミド
実施例４７Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を、２３℃で２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（４ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水で２回洗浄し（各４ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物をＴＨＦ（１ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。得られた固体をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、ＴＢＴＵ（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とともに２３℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム−３０重量％（２ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。粗反応混合物を、流量４０ｍＬ／分で１８分間かけて２０％から１００％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ８．１７（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．１２〜６．１７（ｂｓ、１Ｈ）、５．６８〜５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１４．５８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１４．５９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３１、５．７２、２．６１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．８５〜１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．６４〜１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．５５〜１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４８）
Ｅ−４−（［２−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル］アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４８Ａ）
２−（４−フェノキシフェニル）酢酸メチル
４−フェノキシフェニル酢酸（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に濃硫酸（０．０５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約５時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物を得た。
（実施例４８Ｂ）
２−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）プロパン酸メチル
４−ブロモフェニル酢酸エチルに代えて実施例４８Ａの生成物を用いて、実施例２２Ａの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４８Ｃ）
２−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）プロパン酸
実施例２２Ａの生成物に代えて実施例４８Ｂの生成物を用いて、実施例２２Ｂの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４８Ｄ）
Ｅ−４−［２−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例２２Ｂの生成物に代えて実施例４８Ｃの生成物を用いて、実施例２２Ｃの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４８Ｅ）
Ｅ−４−［２−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２３Ｃの生成物に代えて実施例４８Ｄの生成物を用いて、実施例２３Ｄの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４８Ｆ）
Ｅ−４−［２−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例３５Ｂの生成物に代えて実施例４８Ｅの生成物を用いて、実施例３５Ｃの方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３４〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．１０〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９３〜７．０１（ｍ、５Ｈ）、６．６６〜６．６８（ｂｓ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．８４（ｍ、５Ｈ）、１．７０〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５３〜１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．３３〜１．３８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４９）
Ｅ−４−｛［２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４９Ａ）
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸メチル
４−フェノキシフェニル酢酸に代えてベンゾ［ｂ］チオフェン−３−酢酸を用いて、実施例４８Ａの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４９Ｂ）
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
４−ブロモフェニル酢酸エチルに代えて実施例４８Ａの生成物を用いて、実施例２２Ａの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４９Ｃ）
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−メチルプロパン酸
実施例２２Ａの生成物に代えて実施例４９Ｂの生成物を用いて、実施例２２Ｂの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４９Ｄ）
４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例２２Ｂの生成物に代えて実施例４９Ｃの生成物を用いて、実施例２２Ｃの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４９Ｅ）
４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸
実施例２３Ｃの生成物に代えて実施例４９Ｄの生成物を用いて、実施例２３Ｄの方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例４９Ｆ）
４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例３５Ｂの生成物に代えて実施例４９Ｅの生成物を用いて、実施例３５Ｃの方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６４〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．８９〜６．９２（ｂｓ、１Ｈ）、６．６３〜６．６６（ｂｓ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６６〜１．７９（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）、１．５５〜１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．０７〜１．１８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５０）
Ｅ−４−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５０Ａ）
２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピオン酸カリウム
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３１５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（０．３７８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、フッ化亜鉛（１１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン−１０重量％ヘキサン溶液（１７２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のアルゴン脱気ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、９０℃で１２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に取り、水（１５ｍＬ）と次にブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０から８０：２０）によって精製して、実施例５０Ａのメチルエステルを得た。相当するメチルエステル（１４４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、カリウムトリメチルシラノレート（ＫＯＴＭＳ）（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を２３℃で１２時間撹拌した。メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）８ｍＬを溶液に加え、実施例５０Ａを濾過によって単離した。
（実施例５０Ｂ）
Ｅ−４−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例５０Ａの生成物（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を、２３℃で３時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（６ｍＬ）およびブライン（６ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残留物固体をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、ＴＢＴＵ（８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、２３℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム−３０重量％（２ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗反応混合物を、流量４０ｍＬ／分で１８分間かけて２０％から１００％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ８．５１〜８．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｂｓ、１Ｈ）、６．８３〜７．１２（ｂｓ、１Ｈ）、６．００〜６．０７（ｂｓ、１Ｈ）、３．９３〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．９４〜１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．８７〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、１．６６〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５６〜１．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５１）
Ｅ−４−［（２−メチル−２−キノキザリン−２−イルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５１Ａ）
２−メチル−２−キノキザリン−２−イル−プロピオン酸カリウム
２−クロロキノキザリン（２９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（０．３７８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、フッ化亜鉛（１１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン−１０重量％のヘキサン溶液（１７２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のアルゴン脱気ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、９０℃で１２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に取り、水（１５ｍＬ）と次にブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０から８０：２０）によって精製して、実施例５１Ａのメチルエステルを得た。相当するメチルエステル（１６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、カリウムトリメチルシラノレート（ＫＯＴＭＳ）（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、２３℃で１２時間撹拌した。メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）８ｍＬを溶液に加え、実施例５１Ａを濾過によって単離した。
（実施例５１Ｂ）
Ｅ−４−［（２−メチル−２−キノキザリン−２−イルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド
実施例５１Ａの生成物（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を、２３℃で３時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（６ｍＬ）およびブライン（６ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）に取り、ＫＯＴＭＳ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とともに２３℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残留物固体をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、ＴＢＴＵ（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、２３℃で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム−３０重量％（２ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗反応混合物を、流量４０ｍＬ／分で１８分間かけて２０％から１００％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）とする勾配を用いるウォーターズ・シンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、粒径７μｍ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．１２〜８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０４〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．７６〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２８〜６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．６９〜５．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．８９〜１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．８４〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）、１．６２〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．５９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
生物データ
阻害定数の測定
被験化合物がヒト１１β−ＨＳＤ−１酵素活性をイン・ビトロで阻害する能力を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で評価した。トリチウム化コルチゾン基質、ＮＡＤＰＨ補因子および被力価測定化合物を、切断ヒト１１β−ＨＳＤ−１酵素（２４−２８７ＡＡ）とともに室温でインキュベートして、コルチゾールへの変換を行わせた。非特異的１１β−ＨＳＤ阻害薬である１８β−グリシルレチン酸を加えることで反応停止した。抗コルチゾールモノクローナル抗体および抗マウス抗体をコーティングしたＳＰＡビーズの混合物によって、トリチウム化コルチゾールを捕捉した。反応プレートを室温で振盪し、ＳＰＡビーズに結合した放射能をβ−シンチレーションカウンタで測定した。９６ウェルマイクロタイタープレートにて総容量２２０μＬで、１１−βＨＳＤ−１アッセイを行った。アッセイを開始するため、１７．５ｎＭ ３Ｈ−コルチゾン、１５７．５ｎＭコルチゾンおよび１８１ｍＭ ＮＡＤＰＨを含むマスター混合物１８８μＬをウェルに加えた。反応を順方向に推進するため、１ｍＭ Ｇ−６−Ｐも加えた。固体化合物をＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭ原液を作り、その後３％ＤＭＳＯのＴｒｉｓ／ＥＤＴＡ緩衝液溶液（ｐＨ７．４）で順次１０倍希釈した。被力価測定化合物２２μＬを３連で基質に加えた。１１β−ＨＳＤ−１酵素を過剰発現する０．１ｍｇ／ｍＬの大腸菌溶解物１０μＬを加えることで、反応を開始した。プレートを室温で３０分間振盪およびインキュベートした後、１ｍＭグリシルレチン酸１０μＬを加えることで反応を停止した。１μＭモノクローナル抗コルチゾール抗体１０μＬおよび抗マウス抗体をコーティングしたＳＰＡビーズ１００μＬを加えることで、産生物であるトリチウム化コルチゾールを捕捉した。３０分間振盪後、プレートを液体シンチレーションカウンターＴｏｐカウント（Topcount）で読み取った。バックグラウンドおよび最大シグナルに基づいて、阻害パーセントを計算した。化合物も酵素もない基質を含むウェルをバックグラウンドとして用い、化合物を含まず基質および酵素を含んだウェルを最大シグナルと見なした。最大シグナルとの比較で各化合物の阻害パーセント計算し、ＩＣ５０曲線を得た。このアッセイを１１β−ＨＳＤ−２にも用い、トリチウム化コルチゾールおよびＮＡＤ＋をそれぞれ基質および補因子として用いた。
本発明の化合物は、上記の１１−βＨＳＤ−１アッセイで活性であり、表１に示したように、ヒト１１−β−ＨＳＤ−２よりもヒト１１−β−ＨＳＤ−１に対して選択性を示す。
Figure 0005133702
Figure 0005133702
表１のデータから、化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが、上記のヒト１１β−ＨＳＤ−１酵素ＳＰＡアッセイで活性であり、被験化合物が１１β−ＨＳＤ−２と比較して１１β−ＨＳＤ−１に対する選択性を示すことが明らかである。本発明の１１β−ＨＳＤ−１阻害薬は、６００ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を有する。それらの化合物は好ましくは選択的であり、１１β−ＨＳＤ−２と比べて１０００ｎＭ強、好ましくは１００００ｎＭ強大きい阻害定数ＩＣ５０を有する。概して、化合物の１１β−ＨＳＤ−２／１１β−ＨＳＤ−１のＩＣ５０比は、少なくとも１０以上、好ましくは１００以上である。
代謝安定性
インキュベーション条件
代謝安定性スクリーニング：４８ウェルプレートで、各基質（１０μＭ）を、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中にてミクロゾームタンパク質（０．１〜０．５ｍｇ／ｍＬ）とインキュベートした。１ｍＭ ＮＡＤＰＨを加えることで酵素反応を開始し、フォーマ・サイエンティフィック（Forma Scientific）インキュベータ（Marietta, OH, USA）にて緩やかに振盪しながら３７℃でインキュベートした。３０分間インキュベートした後、０．５μＭの内部標準（ＩＳ）を含むＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１、体積比）８００μＬを加えることで反応停止した。サンプルを、キャプティバ９６ウェルフィルトレーション（Captiva 96-Well Filtration；Varian, Lake Forest, CA, USA）を用いて濾過し、ＬＣ／ＭＳ（質量分析）によって分析した。肝臓ミクロゾームインキュベーションを２連で行った。
ＬＣ／ＭＳ分析
インキュベーション混合物中に残っている親分子をＬＣ／ＭＳによって測定した。ＬＣ／ＭＳ系は、アギレント（Agilent）１１００シリーズ（Agilent Technologies, Waldbronn, Germany）およびＡＰＩ２０００（MDS SCIEX, Ontario, Canada）からなるものであった。ルナ（Luna）Ｃ８（２）（５０×２．０ｍｍ、粒径３μｍ、Phenomenex, Torrance, CA, USA）を用いて、各化合物を室温で定量した。移動相は、（Ａ）：１０ｍＭ ＮＨ４ＡＣ（ｐＨ３．３）および（Ｂ）：１００％ＡＣＮからなるものとし、流量０．２ｍＬ／分で送った。溶離は、３分間かけての０％から１００％Ｂの直線勾配、次に１００％Ｂで４分間保持、そして１分以内に１００％Ａに戻すという形で行った。カラムを７分間平衡化してから、次の注入を行った。
各インキュベーション時間でのピーク面積比（ＩＳより上の各基質）を、対照サンプル（０分間インキュベーション）の比（ＩＳより上の各基質）のパーセントとして表した。インキュベーション混合物中に残留する親化合物を、０分インキュベーション時の値のパーセントとして表した。（代謝％＝１００％代謝−残留親化合物％）の式を用いて代謝パーセントを計算し、表２に代謝パーセントとして記録している。
Figure 0005133702
化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは置換アダマンタンを含むが、化合物ＥおよびＦのアダマンタン環は未置換である。表２におけるミクロゾーム代謝安定性データは、本発明の置換アダマンタン化合物が未置換アダマンタン化合物と比較して代謝安定性の向上を示す可能性があり、それによって未置換アダマンタンと比較して長いイン・ビボ半減期および薬物動態上の利点が得られることを示している。
生化学的機序
糖質コルチコイドは、広範囲の組織および臓器における複数の生理プロセスを調節する上で重要な役割を果たすステロイドホルモンである。例えば、糖質コルチコイドは、グルコースおよび脂質代謝の強力な調節剤である。過剰の糖質コルチコイド作用によって、インシュリン耐性、２型糖尿病、異常脂質血症、内臓肥満および高血圧が生じる可能性がある。ヒトにおいては、コルチゾールが主要な活性型糖質コルチコイドであり、コルチゾンが主要な非活性型糖質コルチコイドであり、齧歯類ではコルチコステロンおよびデヒドロコルチコステロンが主要な活性および非活性型である。以前には、糖質コルチコイド作用の主要な決定因子は、循環ホルモン濃度および標的組織での糖質コルチコイド受容体の密度であると考えられていた。最近の１０年間で、組織糖質コルチコイドレベルが１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（１１β−ＨＳＤ）によって制御され得ることが発見された。異なる基質アフィニティおよび補因子を有する１１β−ＨＳＤアイソザイムが２種類ある。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１β−ＨＳＤ−１）は、補因子としてＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）を好むコルチゾンに関してミクロモルの範囲のＫｍを有する低アフィニティ酵素である。１１β−ＨＳＤ−１は広く発現され、肝臓、脳、肺、脂肪組織および血管平滑筋細胞で特に高い発現レベルが認められる。イン・ビトロの研究で、１１β−ＨＳＤ−１がレダクターゼおよびデヒドロゲナーゼの両方として作用し得ることが示されている。しかしながら多くの研究で、イン・ビボおよび無傷細胞では、それが主としてレダクターゼであることが明らかになっている。それは非活性な１１−ケト糖質コルチコイド（すなわち、コルチゾンまたはデヒドロコルチコステロン）を活性な１１−ヒドロキシ糖質コルチコイド（すなわち、コルチゾールまたはコルチコステロン）に変換することから、組織特異的に糖質コルチコイド作用を増幅する。
１１β−ＨＳＤ−１との相同性が２０％しかない１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型酵素（１１β−ＨＳＤ−２）は、コルチゾールに対するＫｍがナノモルの範囲であるＮＡＤ＋依存性の高アフィニティデヒドロゲナーゼである。１１β−ＨＳＤ−２は、主として腎臓、結腸および胎盤などの鉱質コルチコイド標的組織で認められる。糖質コルチコイド作用には、鉱質コルチコイド受容体および糖質コルチコイド受容体などの受容体への糖質コルチコイドの結合が介在している。受容体への結合により、主要な鉱質コルチコイドであるアルドステロンは、身体における水分および塩類のバランスを制御する。しかしながら、鉱質コルチコイド受容体は、コルチゾールおよびアルドステロンの両方に対して高いアフィニティを有する。１１β−ＨＳＤ−２は、コルチゾールを不活性なコルチゾンに変換することから、非選択的鉱質コルチコイド受容体が高レベルのコルチゾールに曝露されないようにする。１１β−ＨＳＤ−２をコードする遺伝子における突然変異により、低カリウム血症および重度の高血圧を生じる先天性症候群であるアパレント鉱質コルチコイド過剰症候群（ＡＭＥ）が生じる。ＡＭＥ患者では、１１β−ＨＳＤ−２活性低下のために鉱質コルチコイド標的組織でのコルチゾールレベルが高い。ＡＭＥ症状は、１１β−ＨＳＤ−２阻害薬であるグリシルレチン酸投与によっても誘発し得る。胎盤での１１β−ＨＳＤ−２の活性は、恐らくは高血圧、耐糖能異常および成長遅延を生じ得る母体糖質コルチコイドに対する過剰曝露から胎児を保護する上で重要である。１１β−ＨＳＤ−２阻害によって生じる可能性がある副作用のため、本発明では選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害薬について説明する。
糖質コルチコイドレベルおよび／または活性は、ＩＩ型糖尿病、肥満、異常脂質血症、インシュリン耐性および高血圧などの多くの障害に寄与し得る。本発明の化合物を投与することで、標的組織におけるコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドのレベルが低下することで、主要な標的組織での糖質コルチコイド活性の効果が低下する。本発明は、本明細書に記載されている疾患および状態の治療、管理、改善、予防、発症遅延または発症リスク低下に用いることができると考えられる。 糖質コルチコイドはグルコースおよび脂質代謝の強力な調節剤であることから、糖質コルチコイド作用は、インシュリン耐性、２型糖尿病、異常脂質血症、内臓肥満および高血圧に寄与またはそれを生じる可能性がある。例えばコルチゾールは、肝臓でのインシュリン効果に拮抗して、インシュリン感受性低下および糖新生増加を生じる。従って、すでに耐糖能障害がある患者は、異常に高レベルのコルチゾール存在下で２型糖尿病を発症する可能性が相対的に高い。以前の研究（B. R. Walker et al., J. of Clin. Endocrinology and Met., 80: 3155-3159, 1995）で、非選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害薬であるカルベノキソロンを投与することで、ヒトにおいてインシュリン感受性が改善されることが示されている。従って、治療上有効量の１１β−ＨＳＤ−１阻害薬を投与することで、２型糖尿病の治療、管理、改善、発症遅延または発症防止を行うことができる。
糖質コルチコイドのイン・ビボでの投与が、ラットにおいてインシュリン分泌を低下させることが明らかになっている（B. Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 11 : 555-560, 1979）。１１β−ＨＳＤ−１によるデヒドロコルチコステロンのコルチコステロンへの変換によって、摘出マウス膵臓β細胞からのインシュリン分泌を阻害すること（B. Davani et al., J. Biol. Chem., 275: 34841-34844, 2000）、そして摘出膵島を１１β−ＨＳＤ−１阻害薬とともにインキュベーションすることで、グルコース刺激インシュリン分泌が改善することも報告されている（H Orstater et al., Diabetes Metab. Res. Rev.. 21: 359-366, 2005）。従って、治療上有効量の１１β−ＨＳＤ−１阻害薬を投与することによって、膵臓におけるグルコース刺激インシュリン分泌が改善されることで、２型糖尿病の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができる。
腹部肥満は、耐糖能異常（C. T. Montaque et al., Diabetes, 49: 883-888, 2000）、高インシュリン血症、高トリグリセリド血症および高血圧、高ＶＬＤＬおよび低ＨＤＬなどのメタボリック症候群の他の因子（症候群Ｘとも称される）と深く関連している。メタボリック症候群の病因における１１β−ＨＳＤ−１の役割を裏付ける動物データが多くある（Masuzaki, et ah. Science. 294: 2166-2170, 2001；Paterson, J.M., et al; Proc Natl. Acad. Sd. USA. 101: 7088-93, 2004；Montague and O′Rahilly. Diabetes. 49: 883-888, 2000）。従って、治療上有効量の１１β−ＨＳＤ−１阻害薬を投与することで、肥満の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができる。１１β−ＨＳＤ−１阻害薬による長期治療は、食事制限、運動と組み合わせて、または他の薬理的アプローチと組み合わせてもしくはそれらと順次に１１β−ＨＳＤ−１阻害薬を用いた場合に、肥満の発症遅延または恐らくはそれの完全な予防においても有用となり得る。
インシュリン耐性の低減および／または血清グルコースの正常濃度での維持および／または肥満軽減によって、本発明の化合物は、メタボリック症候群または症候群Ｘ、肥満、反応性低血糖および糖尿病性異常脂質血症などの２型糖尿病およびインシュリン耐性を伴う状態の治療および予防においても有用である。
１１β−ＨＳＤ−１は、血管平滑筋などの複数の組織に存在し、そこでは局所糖質コルチコイドレベルが、インシュリン耐性を高めることで、一酸化窒素産生の低下およびカテコールアミン類とアンギオテンシンＩＩの両方の血管収縮効果の強化を生じると考えられている（M. Pirpiris et al., Hypertension, 19:567-574, 1992, C. Kornel et al., Steroids, 58: 580-587, 1993, B. R. Walker and B. C. Williams, Clin. Sci. 82:597-605, 1992；Hodge, G. et al Exp. Physiol 87: 1-8, 2002）。鉱質コルチコイド受容体が存在する組織でコルチゾールのレベルが高いと、クッシング病患者で認められるように高血圧を生じる可能性がある（D. N. Orth, N. Engl. J. Med. 332:791-803, 1995；M. Boscaro, et al., Lancet, 357: 783-791, 2001；X. Bertagna, et al, Cushing′s Disease. In: Melmed S., Ed. The Pituitary. 2nd ed. Maiden, MA: Blackwell; 592-612, 2002参照）。肝臓および脂肪において１１β−ＨＳＤ−１を過剰発現するトランスジェニックマウスも高血圧であり、レニンアンギオテンシン系の糖質コルチコイド活性化によって生じると考えられている表現型である（Paterson, J.M. et al, PNAS. 101: 7088-93, 2004; Masuzaki, H. et al, J. Clin. Invest. 112: 83-90, 2003）。従って、治療上有効な用量の１１β−ＨＳＤ−１阻害薬を投与することで、高血圧の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができる。
クッシング症候群は、副腎からのコルチゾールの内因性および過剰産生によって引き起こされる持続的かつ高い糖質コルチコイドレベルを特徴とする生命を危うくする代謝障害である。代表的なクッシング様の特徴には、特には中心性肥満、糖尿病および／またはインシュリン耐性、満月様顔貌、野牛肩、皮膚菲薄化、異常脂質血症、骨粗鬆症、認知能力低下、認知症、高血圧、睡眠不足およびアテローム性動脈硬化などがある（Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Edited by Kenneth Becker, Lippincott Williams and Wilkins Pulishers, Philadelphia, 2001; pg 723-8）。同じ特徴が、抗炎症治療法の一環としてのプレドニゾンまたはデクサメタゾンなどの高用量の外因性糖質コルチコイドの外因性投与からも生じ得る。内因性クッシング病は代表的には、下垂体過形成、ＡＣＴＨの何らかの他の異所性源または副腎癌もしくは結節性過形成から生じる。治療上有効な用量の１１β−ＨＳＤ−１阻害薬を投与することで、局所糖質コルチコイド濃度を低下させることができることから、クッシング病および／または糖質コルチコイド投与から生じる同様の症状の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができる。
１１β−ＨＳＤ−１は、哺乳動物の脳で発現され、発表データにより、糖質コルチコイドが特に高齢者において神経の変性および機能障害を引き起こし得ることが示されている（de Quervain et al; Hum MoI Genet. 13: 47-52, 2004；Belanoff et al. J. Psychiatr Res. 35: 127-35, 2001）。齧歯類およびヒトでの証拠では、血漿糖質コルチコイドレベルの長期上昇によって認知機能が障害され、それは加齢とともに重大になることが示唆される（Issa, A.M. et al. J. Neurosci. 10: 3247-54, 1990；Lupien, SJ et al. Nat. Neurosci. 1: 69-73, 1998；Yau, J.L.W. et al Proc Natl Acad Sci USA. 98: 4716-4712, 2001）。テッカパット（Thekkapat）らは最近、１１β−ＨＳＤ−１ ｍＲＮＡがヒトの海馬、前頭葉および小脳で発現され、高齢の糖尿病患者に非選択的ＨＳＤ１／２阻害薬であるカルベノキソロンを投与することで言葉の流暢さおよび記憶が改善したことを示している（Proc Natl Acad Sci USA. 101: 6743-9, 2004）。糖質コルチコイドの別のＣＮＳ効果には、これらステロイド系薬剤で患者を治療する場合に医師の主要な懸念である糖質コルチコイド誘発急性精神病などがある（Wolkowitz et al., Ann NY Acad Sci. 1032: 191-4, 2004）。マウスでの糖質コルチコイド受容体の条件付き突然変異誘発試験でも、脳における糖質コルチコイドシグナル伝達の低下によって不安が低減されることを示す遺伝的証拠が提供されている（Tranche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103）。従って、強力な選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害薬によって、認識衰退、認知症、ステロイド誘発急性精神病、抑鬱および／または不安の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防が行われるものと予想されている。
クッシング病患者では、過剰コルチゾールレベルが高血圧、異常脂質血症、インシュリン耐性および肥満、メタボリック症候群に特徴的状態の進行に寄与する（Orth, D.N. et al N. Engl. J. Med. 332:791-803, 1995；Boscaro, M. et al., Lancet, 357: 783-791, 2001, Bertagna, X. et al, Cushing′s Disease. In: Melmed S., Ed. The Pituitary. 2nd ed. Maiden, MA: Blackwell; 592-612, 2002）。高血圧および異常脂質血症も、アテローム性動脈硬化の進行に関連している。１１β−ＨＳＤ−１ノックアウトマウスは、高脂肪飼料の異常脂質血症効果に対して抵抗性であり、野生型対照と比べて脂質プロファイルが改善されており（Morton N.M. et al, JBC, 276: 41293-41300, 2001）、脂肪において１１β−ＨＳＤ−１を過剰発現するマウスは循環遊離脂肪酸およびトリグリセリドの高値などのメタボリック症候群に特徴的な異常脂質血症表現型を示す（Masuzaki, H., et al Science. 294: 2166-2170, 2001）。選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害薬の投与によって、高脂肪飼料でのマウスにおいて血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の高値が低下し、コレステロールエステルの大動脈含有量が有意に低下し、マウスでのアテローム性動脈硬化プラークの進行が低下することも明らかになっている（Hermanowski-Vosatka, A. et al. J. Exp. Med. 202: 517-27, 2005）。従って、治療上有効量の１１β−ＨＳＤ−１阻害薬の投与により、異常脂質血症および／またはアテローム性動脈硬化の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防が行われるものと予想される。
糖質コルチコイドは、皮膚菲薄化および創傷治癒の障害などの多様な皮膚関連の副作用を引き起こすことが知られている（Anstead, G. Adv Wound Care. 11 : 277- 85, 1998；Beer, et al; Vitam Horm. 59: 217-39, 2000）。１１β−ＨＳＤ−１はヒト皮膚線維芽細胞で発現され、非選択的ＨＳＤ１／２阻害薬であるグリシルレチン酸による局所治療によって、皮膚血管収縮剤アッセイで局所投与されるヒドロコルチゾンの効力が高められることが明らかになっている（Hammami, MM, and Siiteri, PK. J. Clin. Endocrinol. Metab. 73: 326-34, 1991）。ＢＶＴ．２７３３などの選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害薬の創傷治癒に対する有利な効果も報告されている（ＷＯ２００４／１１３１０）。高レベルの糖質コルチコイドは、治癒している組織への血流および新血管形成を阻害する。血管新生のイン・ビトロおよびイン・ビボのモデルで、糖質コルチコイド受容体ＲＵ−４８６による全身拮抗作用によって、皮下海綿体ならびに冠動脈結紮後のマウス心筋での血管新生が促進されることが明らかになっている（Walker, et al, PNAS, 102: 12165-70, 2005）。１１β−ＨＳＤ−１ノックアウトマウスでも、海綿体、創傷および梗塞を起こした心筋内でイン・ビトロおよびイン・ビボでの血管新生促進が示された。従って、強力で選択的な１１β−ＨＳＤ−１阻害薬によって、皮膚菲薄化の治療、管理、改善、発症遅延もしくは発症予防および／または創傷治癒および／または血管新生の促進が行われるものと予想される。
コルチゾールは重要かつ良く知られた抗炎症剤であるが（J. Baxer, Pharmac. Ther., 2:605-659, 1976）、大量に存在すると、有害効果も有する。結核、乾癬およびストレス全般などのある種の疾患状態では、実際に細胞に基づく応答が患者にとってより有用となり得る場合に、高糖質コルチコイド活性は免疫応答を体液応答に変える。１１β−ＨＳＤ−１活性の阻害は、糖質コルチコイドレベルを低下させることで、免疫応答を細胞に基づく応答に変えることができる（D. Mason, Immunology Today, 12: 57-60, 1991, G. A. W. Rook, Baillier′s Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581, 1999）。従って、１１β−ＨＳＤ−１特異的阻害薬の投与によって、結核、乾癬、ストレスならびに高糖質コルチコイド活性が免疫応答を体液応答に変える疾患もしくは状態の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができると考えられる。
局所および全身糖質コルチコイド療法に関連する比較的重大な副作用の一つが緑内障であり、それによって眼内圧に重大な上昇が生じて、失明に至る可能性がある（Armaly et al.; Arch Ophthalmol. 78: 193-7, 1967；Stokes et al; Invest Ophthalmol Vis Sci. 44: 5163-7, 2003）。眼球において房水の大半を産生する細胞が、非色素上皮細胞（ＮＰＥ）である。これらの細胞は、１１β−ＨＳＤ−１を発現することが示されており、房水におけるコルチゾール／コルチゾン比上昇の所見が１１β−ＨＳＤ−１発現と一致する（Rauz et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 42: 2037-2042, 2001）。さらに、緑内障であるが外因性ステロイドを服用していない患者では、その房水中でコルチゾンに対するコルチゾールのレベルが高いことが明らかになっている（Rauz et al. QJM. 96: 481-490, 2003）。非選択的ＨＳＤ１／２阻害薬であるカルベノキソロンで患者を４または７日間治療することで、眼内圧および眼球内での局所コルチゾール生成が有意に低下した（Rauz et al.; QJM. 96: 481-490, 2003）。従って、強力な選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害薬が、緑内障の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うものと予想される。
糖質コルチコイド（ＧＣ）は、哺乳動物において骨吸収を増加させ、骨形成を低下させることが知られている（Turner et al. Calcif Tissue Int. 54: 311-5, 1995；Lane, NE et al. Med Pediatr Oncol. 41: 212-6, 2003）。１１β−ＨＳＤ−１ ｍＲＮＡ発現およびレダクターゼ活性が、ヒト骨のホモジネートにおけるヒト骨芽細胞の一次培養物で示されている（Bland et al, J. Endocrinol. 161: 455-464, 1999；Cooper et al; Bone, 23: 119-125, 2000）。整形外科手術から得られた外科的外植片において、骨芽細胞の一次培養物での１１β−ＨＳＤ−１発現が、若年ドナーと高齢ドナーの間で約３倍増加していることが認められた（Cooper et al; J. Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002）。プレドニゾンおよびデクサメタゾンなどの糖質コルチコイドも、関節炎、炎症性腸疾患および喘息などの各種炎症状態を治療するのに一般的に用いられる。これらのステロイド系薬剤は、ヒト骨芽細胞における１１β−ＨＳＤ−１ ｍＲＮＡの発現および活性を増加させることが認められている（Cooper et al; J. Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002）。これらの研究からは、１１β−ＨＳＤ−１が過剰な糖質コルチコイドレベルまたは活性の結果として骨関連の有害事象の進行において重要な役割を果たし得ることが示唆される。非選択的ＨＳＤ１／２阻害薬であるカルベノキソロンを経口投与した健常ヒト志願者から採取した骨サンプルは、骨吸収のマーカーにおいて有意な減少を示した（Cooper et ah; Bone. 27: 375-81, 2000）。従って、強力で選択的な１１β−ＨＳＤ−１阻害薬が、糖質コルチコイド誘発の状態または年齢依存的骨粗鬆症の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うものと予想される。
下記の疾患、障害および状態を、本発明の化合物投与によって治療、管理、予防または遅延させることができる。すなわち（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インシュリン耐性、（４）脂質障害、（５）高脂血症、（６）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）、アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）高血圧およびインシュリン耐性が構成要素である他の障害および（２１）局所糖質コルチコイドレベル低下が有効であり得る他の疾患、障害および状態である。
治療組成物−投与−用量範囲
本発明の化合物の治療組成物は、１以上の治療上好適な賦形剤で製剤された有効量のその化合物を含む。本明細書で使用される「治療上好適な賦形剤」という用語は、製薬上好適な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材、製剤補助剤などを指す。治療上好適な賦形剤の例には、糖類、セルロースおよびそれの誘導体、オイル類、グリコール類、溶液、緩衝剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような治療組成物は、非経口投与、大槽内投与、経口投与、直腸投与、腹腔内投与することができるか、当業界で公知の他の製剤によって投与することができる。
経口投与用の液体製剤には、乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがあるが、これらに限定されるものではない。液体製剤は、希釈剤、可溶化剤、乳化剤、不活性希釈剤、湿展剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤などを含むこともできる。
注射製剤には、無菌で注射用の水溶液、油系溶液、懸濁液、乳濁液などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような製剤は、非経口的に好適な希釈剤、分散剤、湿展剤、懸濁剤など（これらに限定されるものではない）を含むように製剤することもできる。そのような注射製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって滅菌することができる。そのような製剤は、注射用媒体または当業界で公知の他の方法で溶解または分散する滅菌剤とともに製剤することもできる。
本発明の化合物の吸収は、水溶解度の小さい結晶材料または非晶質材料の懸濁液を用いて遅延させることができる。化合物の吸収速度は、溶解速度および結晶化度によって決まる。非経口投与化合物の遅延吸収は、オイル中に化合物を溶解または懸濁させることで行うこともできる。注射用デポー製剤も、生体分解性ポリマー中でそれをマイクロカプセル化することによって製造可能である。薬剤放出速度は、化合物／ポリマーの比率ならびに使用するポリマーの性質を調節することによっても制御可能である。デポー注射製剤は、身体組織と適合性のリポソームまたは微細乳濁液中で化合物を封入することによって製造することもできる。
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、ゲル、丸薬、粉剤、粒剤などがあるが、これらに限定されるものではない。薬剤化合物は通常、担体、充填剤、増量剤、崩壊剤、溶解遅延剤、湿展剤、吸収剤、潤滑剤などの少なくとも一つの治療上好適な賦形剤と組み合わせる。カプセル、錠剤および丸薬は、緩衝剤を含むこともできる。直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸では流体である好適な非刺激性賦形剤と化合物を混和することによって製造することができる。
本発明の薬剤化合物は、１以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤は、腸溶性で放出もしくは速度制御性のポリマー材料および非ポリマー材料などのコーティングおよびシェル剤を用いて製造することもできる。例えば、当該化合物を、１以上の不活性希釈剤と混合することができる。打錠ではさらに、潤滑剤および他の加工助剤を用いることができる。同様に、カプセルは、腸管での化合物の放出を遅延させる乳白剤を含むことができる。
経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への送達制御提供というさらなる利点を有する。そのような製剤は、化合物を好適な媒体中に溶解または分配することで製造される。吸収促進剤を用いて、皮膚を通過しての化合物のフラックスを増加させることもできる。吸収速度は、速度制御膜を用いることで制御することができる。化合物は、ポリマー基材またはゲル中に組み込むこともできる。
所定の製剤に関して、本発明の障害は、好適な投与法に従って治療上有効量の本発明の化合物を患者に投与することにより、患者において治療、予防処置または発症遅延させることができる。すなわち、治療上有効量のいずれかの式（Ｉ）の化合物を患者に投与して、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素によって調節される障害を治療および／または予防処置する。所定の患者群における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の具体的な障害、その障害の重度；化合物の活性、具体的な組成物または製剤、年齢、体重、全身の健康状態、性別、患者の食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、治療期間、併用薬剤、同時療法および当業界で公知の他の要素など（これらに限定されるものではない）の各種因子によって決まり得る。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のイン・ビボでの生体変換によって生成される治療上好適な代謝物も含む。本明細書で使用される「治療上好適な代謝物」という用語は、式（Ｉ）の化合物のイン・ビボ生体変換によって生成される医薬活性化合物を指す。例えば、医薬活性代謝物には、式（Ｉ）の化合物のアダマンタンヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化によって得られる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。生体変換についての議論は、グッドマンらの著作（Goodman and Gilman′s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, seventh edition, MacMillan Publishing Company, New York, NY, (1985)）に記載されている。
１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の作用を効果的に阻害する上で必要な本発明の医薬化合物の総１日用量（単一または複数）は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることができる。投与法には通常、単一用量または複数用量で１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を投与する段階がある。
以上の詳細な説明および添付の実施例は説明のみを目的としたものであり、専ら添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によって定義される本発明の範囲を限定するものではないことは明らかである。開示の態様に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用方法に関係するものなど（それらに限定されるものではない）のそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて実施可能である。

Claims (11)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩；
    Figure 0005133702
     ［式中、
    Ａ１は、カルボキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＣＯ２Ｒ１７および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）からなる群から選択され；
    Ａ２、Ａ３およびＡ４は、水素であり；
    Ｄは、結合であり；
    Ｅは、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され；前記ヘテロアリールおよび前記複素環は、利用可能な炭素原子を介して親分子部分に懸垂しており；
    Ｒ１は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており；
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に水素、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
    Ｒ１７は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立に水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択され、またはＲ１８およびＲ１９がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており；
    アリールは、１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよいアントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルから選択される。］
  2. Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；ならびに
    Ｒ１およびＲ２が水素である請求項１に記載の化合物。
  3. Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
    Ｒ１およびＲ２が水素であり；ならびに
    Ｄが結合である請求項１に記載の化合物。
  4. Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
    Ｒ１およびＲ２が水素であり；
    Ｄが結合であり；ならびに
    Ｅが、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  5. Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
    Ｒ１およびＲ２が水素であり；
    Ｄが結合であり；
    Ｅが、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３およびＲ４が水素であり；ならびに
    Ａ１が、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  6. Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
    Ｒ１およびＲ２が水素であり；
    Ｄが結合であり；
    Ｅが、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３が水素であり；
    Ｒ４がアルキルであり；ならびに
    Ａ１が、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  7. Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
    Ｒ１およびＲ２が水素であり；
    Ｄが結合であり；
    Ｅがアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３およびＲ４がアルキルであり；ならびに
    Ａ１が、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  8. Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
    Ｒ１およびＲ２が水素であり；
    Ｄが結合であり；
    Ｅがアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となって、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成している請求項１に記載の化合物。
  9. Ａ２、Ａ３およびＡ４が水素であり；
    Ｒ１およびＲ２が水素であり；
    Ｄが結合であり；
    Ｅがアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキル環を形成しており；ならびに
    Ａ１が、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  10. Ｅ−４−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸；
    Ｅ−４−［（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸；
    Ｅ−４−（２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸；
    Ｅ−４−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    Ｅ−４−［（１−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    Ｅ−４−（２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（４−ピリジン−４−イルフェニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−［（２−メチル−２−チエン−２−イルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−［（２−メチル−２−チエン−３−イルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−［（２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−［５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−１−（２−メチルベンジル）−２−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−ベンジル−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−１−（２−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−（２−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（｛２−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イルフェニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    ４−｛［（｛（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−チエン−２−イルプロパノイル）アミノ］−１−アダマンチル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸；
    Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−（４−クロロベンジル）−３−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］−１−ベンジル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｅ−４−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；および
    Ｅ−４−［（２−メチル−２−キノキサリン−２−イルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. （Ｅ）−４−［（２−メチル−２−ピラジン−２−イルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸メチル；
    （Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［３−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−［（２−｛３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−｛［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸メチル；
    （Ｅ）−４−｛［２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−Ｎ−［３−（アミノカルボニル）ベンジル］−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；
    （Ｅ）−４−［（２−メチル−３−フェニルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−｛［２−メチル−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸メチル；
    （Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛４−［（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル］フェニル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
    （Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−｛［２−（３−シアノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
    （Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
    （Ｅ）−４−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
    （Ｅ）−４−｛［２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
    ４−［（｛［（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）−１−アダマンチル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸；
    ４−｛［（｛（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−１−アダマンチル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸；
    ３−｛［（｛（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−１−アダマンチル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸；
    （Ｅ）−４−（｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
    （Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−（｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
    （Ｅ）−Ｎ−（２−フリルメチル）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
    ３−［（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）−１−アダマンチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
    （Ｅ）−４−（｛２−［４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；および
    （Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸；
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
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