CN102816081A - 11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及为11-β-羟甾类脱氢酶1型酶抑制剂的化合物。本发明还涉及11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂用于治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况的用途。

Description

11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂
本申请是申请号为“200680007191.8”，发明名称为“11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及11-β-羟甾类脱氢酶1型酶抑制剂化合物。此外，本发明涉及11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂用于治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱(lipid disorders)、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况的用途。
发明背景
胰岛素是一种调节葡萄糖和脂类代谢的激素。胰岛素的损伤作用(即，胰岛素抗性)导致胰岛素诱导的葡萄糖吸收、氧化和存储降低、胰岛素依赖性抑制的脂肪酸从脂肪组织中释放(即，脂解)降低和肝葡萄糖产生和分泌的胰岛素介导的抑制的降低。胰岛素抗性经常发生在导致增加和过早发病率和死亡率的疾病中。
糖尿病的特征为在禁食状态或在葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖后血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。虽然这种疾病可能由若干潜在的因素所引起，但是它通常被分为两种类型，I型和II型糖尿病。I型糖尿病，也称为胰岛素依赖型糖尿病(″IDDM″)，由胰岛素的产生和分泌减少引起。在II型糖尿病中，也称为非胰岛素依赖型糖尿病，或NIDDM，胰岛素抗性是一种在高血糖症的发展过程中重要的致病因素。典型地，在II型糖尿病患者中，胰岛素水平是升高的(即，高胰岛素血症)，但是这种补偿性增加不足以克服胰岛素抗性。I型和II型糖尿病中的持续性或非受控性高血糖症与大血管和/或微血管并发症，包括动脉粥样硬化、冠心病、外周血管疾病、中风、肾病、神经病和视网膜病的发病率增加有关。
胰岛素抗性，即使在没有极重度高血糖症的情况下，也是代谢综合征的一个组分。最近，已经确定了代谢综合征的诊断标准。为了鉴定患者是否具有代谢综合征，必须满足下列五个标准中的三个：血压高于130/85mmHg，空腹血糖高于110mg/dl，腹部肥胖症高于40”(男人)或35”(女人)腰围以及血脂改变如甘油三酯增加至高于150mg/dl或HDL胆固醇减少至低于40mg/dl(男人)或50mg/dl(女人)。目前，仅在美国，估计约有5千万成人满足这些标准。这群人，不管他们是否已经发展成显性糖尿病，发展成上述II型糖尿病的大血管和微血管并发症的风险正不断增加。
已经认识到对于II型糖尿病的可用治疗具有局限性。在II型糖尿病患者中饮食和体育锻炼可以具有深远的益处，但是顺应性差。即使在具有良好顺应性的患者中，也可能需要其它形式的治疗以进一步改善葡萄糖和脂类代谢。
一种治疗策略是增加胰岛素水平以克服胰岛素抗性。这可以通过直接注射胰岛素或通过刺激胰腺β-细胞中内源性胰岛素分泌来实现。磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸是刺激胰岛素分泌的药物的实例(即，胰岛素促泌剂)，由此增加循环胰岛素浓度至足够高以刺激胰岛素抵抗性组织。然而，胰岛素和胰岛素促泌剂可能导致危险地低葡萄糖浓度(即，低血糖)。此外，胰岛素促泌剂随时间经常会失去治疗效力。
两种双胍，二甲双胍和苯乙双胍，可以改善糖尿病患者的胰岛素敏感性和葡萄糖代谢作用。然而，该作用机理还不完全清楚。这两种化合物可以导致乳酸酸中毒和胃肠道副作用(例如，恶心或腹泻)。
α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)可以延迟餐后碳水化合物由肠吸收，这又可以降低血糖水平，特别是在餐后时间。还有如双胍类，但这些化合物也可能引起胃肠道副作用。
格列酮类(即，5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是较新一类用于治疗II型糖尿病的化合物。这些药物可以在多个组织中降低胰岛素抗性，因此降低血糖。还可以避免低血糖的风险。格列酮类化合物改变过氧化物酶体增殖剂激活的受体(″PPAR″)γ亚型的活性。目前，PPAR被认为是主要的治疗靶标，是这些化合物的有益效果的主要作用机理。目前，正在开发蛋白的PPAR家族的其它调节剂以治疗II型糖尿病和/或血脂异常。市售的格列酮类有副作用，包括体重增加和外周性水肿。
在糖尿病患者中，需要其它治疗以正常化血糖水平。其它治疗策略正在研究中。例如，涉及胰高血糖素样肽1(″GLP-1″)类似物和增加胰岛素分泌的二肽基肽酶IV(″DPP-IV″)抑制剂的研究正在进行。其它实例包括：涉及肝葡萄糖产生和分泌的关键酶的抑制剂(例如，果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂)和涉及胰岛素信号酶类(例如，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B，或″PTP-1B″)的直接调节。
治疗或预防性治疗糖尿病的另一种方法包括使用11-β-羟甾类脱氢酶1型(11β-HSD1)的抑制剂。这样的方法在J.R.Seckl等，Endocrinology，142：1371-1376，2001及其中引用的文献中有论述。糖皮质激素是甾类激素，其是葡萄糖和脂类代谢的有效调节剂。过度的糖皮质激素作用可以导致胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常(dyslipidemia)、腹部增加的肥胖症和高血压。糖皮质激素在血液中以激活型(即，氢化可的松，在人类中)和非激活型(即，可的松，在人类中)循环。11β-HSD1，其在肝和脂肪组织中高度表达，将可的松转化为氢化可的松，导致氢化可的松的更高局部浓度。抑制11β-HSD1可以预防或降低糖皮质激素作用的组织特定性放大，因此对血压和葡萄糖和脂质代谢赋予益处。
因此，抑制11β-HSD1有益于患有非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况的患者。
发明概述
在说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用被全文引入本文。
本发明的一个方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合
其中
A1、A2、A3和A4之一选自烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环羰基、杂环磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、卤代烷基、杂环烷基、杂环氧基烷基、-S(O)2-N(R5R6)、-NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10、-O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13、-OR14a、-N(R15R16)、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、-C(R20R21)-OR22、-C(R23R24)-N(R25R26)和杂环，但是5元杂环不能含有两个氧原子，以及A1、A2、A3和A4中其余的成员每个独立地选自氢、烷基、烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂环羰基、杂环磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、-S(O)2-N(R5R6)、-NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10、-O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13、-OR14b、-N(R15R16)、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、-C(R20R21)-OR22和-C(R23R24)-N(R25R26)；
n是0或1；
p是0或1；
D选自一条键、-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自环烷基、烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中所述的杂芳基和杂环通过合用的碳原子与母体分子部分相连，或R4和E与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
X选自一条键、-N(R31)-，-O-，-S-，-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自氢和烷基；
R2选自氢、烷基和环烷基；
R3和R4每个独立地选自氢、烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基，或R3和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R5和R6每个独立地选自氢、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或者R5和R6与它们相连的原子一起形成杂环；
R7选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；
R8和R9每个独立地选自氢和烷基，或R8和R9与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R10选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂环氧基烷基和-N(R32R33)；
R11和R12每个独立地选自氢和烷基，或R11和R12与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R13选自羟基和-N(R34R35)；
R14a选自羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；
R14b选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；
R15和R16每个独立地选自氢、烷基、烷基羰基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基和芳基磺酰基，或者R15和R16与它们相连的原子一起形成杂环；
R17选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；
R18和R19每个独立地选自氢、烷氧基、烷基、烷基磺酰基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或R18和R19与它们相连的原子一起形成杂环；
R20、R21和R22每个独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；
R23和R24每个独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基和杂环磺酰基；
R25和R26每个独立地选自氢、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷基羰基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或R25和R26与它们相连的氮一起形成选自杂芳基和杂环的环；
R27和R28每个独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环，或R27和R28与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R27和R29与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R28和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R29和R30每个独立地选自氢、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烷氧基、杂芳基、杂环和-N(R36R37)，或R29和R30与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R29和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R29和E与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R31选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基，或R31和E与它们相连的原子一起形成选自杂芳基和杂环的环，或R31和R4与它们相连的原子一起形成杂环；
R32和R33每个独立地选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷氧基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、羟基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂环磺酰基，或R32和R33与它们相连的原子一起形成杂环；
R34和R35每个独立地选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷氧基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、羟基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂环磺酰基，或R34和R35与它们相连的原子一起形成杂环；和
R36和R37每个独立地选自氢、烷基和芳基。
本发明的另一方面包括式(I)的化合物用于治疗通过11-β-羟甾类脱氢酶1型酶介导的疾病的用途，所述疾病有例如非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征以及通过过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况，包括给予治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明还有另一方面，它涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物以及药学上合适的载体。
发明的详细说明
本发明的一个方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，
Figure BSA00000756160100071
其中
A1、A2、A3和A4之一选自烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环羰基、杂环磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、卤代烷基、杂环烷基、杂环氧基烷基、-S(O)2-N(R5R6)、-NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10、-O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13、-OR14a、-N(R15R16)、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、-C(R20R21)-OR22、-C(R23R24)-N(R25R26)和杂环，但是5元杂环不能含有两个氧原子，以及A1、A2、A3和A4中其余的成员每个独立地选自氢、烷基、烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂环羰基、杂环磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、-S(O)2-N(R5R6)、-NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10、-O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13、-OR14b、-N(R15R16)、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、-C(R20R21)-OR22和-C(R23R24)-N(R25R26)；
n是0或1；
p是0或1；
D选自一条键、-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自环烷基、烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中所述的杂芳基和杂环通过合用的碳原子与母体分子部分相连，或R4和E与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
X选自一条键、-N(R31)-，-O-，-S-，-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自氢和烷基；
R2选自氢、烷基和环烷基；
R3和R4每个独立地选自氢、烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基，或R3和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R5和R6每个独立地选自氢、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或者R5和R6与它们相连的原子一起形成杂环；
R7选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；
R8和R9每个独立地选自氢和烷基，或R8和R9与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R10选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂环氧基烷基和-N(R32R33)；
R11和R12每个独立地选自氢和烷基，或R11和R12与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R13选自羟基和-N(R34R35)；
R14a选自羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；
R14b选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；
R15和R16每个独立地选自氢、烷基、烷基羰基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基和芳基磺酰基，或者R15和R16与它们相连的原子一起形成杂环；
R17选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；
R18和R19每个独立地选自氢、烷氧基、烷基、烷基磺酰基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或R18和R19与它们相连的原子一起形成杂环；
R20、R21和R22每个独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；
R23和R24每个独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基和杂环磺酰基；
R25和R26每个独立地选自氢、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷基羰基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或R25和R26与它们相连的氮一起形成选自杂芳基和杂环的环；
R27和R28每个独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环，或R27和R28与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R27和R29与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R28和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R29和R30每个独立地选自氢、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烷氧基、杂芳基、杂环和-N(R36R37)，或R29和R30与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R29和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R29和E与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R31选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基，或R31和E与它们相连的原子一起形成选自杂芳基和杂环的环，或R31和R4与它们相连的原子一起形成杂环；
R32和R33每个独立地选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷氧基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、羟基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂环磺酰基，或R32和R33与它们相连的原子一起形成杂环；
R34和R35每个独立地选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷氧基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、羟基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂环磺酰基，或R34和R35与它们相连的原子一起形成杂环；和
R36和R37每个独立地选自氢、烷基和芳基。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；以及A1、R3、R4、D和E如本发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；以及A1、R3、R4、D和E如本发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；
E选自烷基、芳基和杂芳基；和
A1、R3和R4如本发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；
E选自烷基、芳基和杂芳基；
R3和R4是氢；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；
E选自烷基、芳基和杂芳基；
R3是氢；
R4是烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；
E选自烷基、芳基和杂芳基；
R3和R4是烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；
E选自烷基、芳基和杂芳基；
R3和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；以及A1如本发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；
E选自烷基、芳基和杂芳基；
R3和R4与它们相连的原子一起形成环烷基环；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；
E选自烷基、芳基和杂芳基；
R3和R4与它们相连的原子一起形成杂环；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；
R4和E与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R3、R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，
Figure BSA00000756160100131
其中
t是1或2；
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
R3是烷基；
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述；和
R38选自芳烷基和杂芳基烷基，其中所述的芳烷基的芳基和杂芳基烷基的杂芳基每个独立地为未取代的或被1、2或3个选自烷基、卤素和卤代烷基的取代基取代的。
本发明的另一方面涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，
Figure BSA00000756160100141
其中
t是1或2；
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
R3是烷基；
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述；和
R38选自芳烷基和杂芳基烷基，其中所述的芳烷基的芳基和杂芳基烷基的杂芳基每个独立地为未取代的或被1、2或3个选自烷基、卤素和卤代烷基的取代基取代的。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；以及R27、R28、R29、R30、X、A1、R3、R4和E如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29、R30和X如发明概述中所述；
E选自芳基和杂芳基；以及A1、R3和R4如本发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29和R30如发明概述中所述；
E选自芳基和杂芳基；
X是一条键；以及A1、R3和R4如本发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29和R30每个独立地选自氢和烷基；
E选自芳基和杂芳基；
X是一条键；
R3和R4是氢；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29和R30每个独立地选自氢和烷基；
E选自芳基和杂芳基；
X是一条键；
R3是氢；
R4是烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29和R30每个独立地选自氢和烷基；
E选自芳基和杂芳基；
X是一条键；
R3和R4是烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29和R30如发明概述中所述；
E选自芳基和杂芳基；
X是一条键；
R3和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；以及A1如本发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29和R30每个独立地选自氢和烷基；
E选自芳基和杂芳基；
X是一条键；
R3和R4与它们相连的原子一起形成环烷基环；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29和R30每个独立地选自氢和烷基；
E选自芳基和杂芳基；
X是一条键；
R3和R4与它们相连的原子一起形成杂环；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29和R30如发明概述中所述；
E选自芳基和杂芳基；
X选自-N(R31)-和-O-；以及A1、R3和R4如本发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29和R30每个独立地选自氢和烷基；
E选自芳基和杂芳基；
X选自-N(R31)-和-O-；
R3和R4是氢；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29和R30每个独立地选自氢和烷基；
E选自芳基和杂芳基；
X选自-N(R31)-和-O-；
R3是氢；
R4是烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29和R30每个独立地选自氢和烷基；
E选自芳基和杂芳基；
X选自-N(R31)-和-O-；
R3和R4是烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29和R30每个独立地选自氢和烷基；
E选自芳基和杂芳基；
X选自-N(R31)-和-O-；
R3和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29和R30每个独立地选自氢和烷基；
E选自芳基和杂芳基；
X选自-N(R31)-和-O-；
R3和R4与它们相连的原子一起形成环烷基环；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；其中R27、R28、R29和R30每个独立地选自氢和烷基；
E选自芳基和杂芳基；
X选自-N(R31)-和-O-；
R3和R4与它们相连的原子一起形成杂环；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；其中R5、R6、R17、R18和R19如发明概述中所述。
具有式(I)结构的本发明的示例性化合物包括，但不局限于，
E-4-{[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-氨基}-金刚烷-1-羧酸；
E-4-[(1-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸；
E-4-(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸；
E-4-{[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-氨基}-金刚烷-1-羧酸酰胺(carboxylicacid amide)；
E-4-[(1-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
E-4-(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
E-4-({[1-(4-氯苯基)环己基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺(carboxamide)；
E-4-({[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(2-氯-4-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(4-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(2-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[(1-甲基环己基)羰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[2-甲基-2-(4-吡啶-4-基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-[(2-甲基-2-噻吩-2-基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-[(2-甲基-2-噻吩-3-基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2基]苯基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(4-甲氧基苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-[5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-1-(2-甲基苄基)-2-氧代哌啶-3-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-苄基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-1-(2-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-(2-氯苄基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-(3-氯苄基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
E-4-({2-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({2-[4-(3，5-二甲基异唑-4-基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[2-甲基-2-(4-吡啶-3-基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
4-{[({(E)-4-[(2-甲基-2-噻吩-2-基丙酰基)氨基]-1-金刚烷基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸；
E-4-({2-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-1-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酰胺；
E-4-{[2-甲基-2-(1，3-噻唑-2-基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-3-羧酰胺；
E-4-{[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-苄基-3-甲基-2-氧代哌啶-3-羧酰胺；
E-4-{[2-甲基-2-(4-苯氧基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[2-(1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-[(2-甲基-2-喹喔啉-2-基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-2-吡嗪-2-基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酸甲酯；
(E)-4-({2-甲基-2-[3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({2-甲基-2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({2-甲基-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({2-甲基-2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-[(2-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-2-甲基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-{[(1-苯基环丙基)羰基]氨基}金刚烷-1-羧酸甲酯；
(E)-4-{[2-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-N-[3-(氨基羰基)苄基]-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-(2-氯苄基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-羧酰胺；
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-羧酰胺；
(E)-4-{[2-甲基-2-(4-苯氧基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；
N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-1-苯基环丙烷羧酰胺；
(E)-4-({3-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]-2，2-二甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(1-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-3-苯基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-{[2-甲基-2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸甲酯；
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-羧酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-2-{6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]吡啶-3-基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-2-{4-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]苯基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰胺；
(E)-4-({2-甲基-2-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-{[2-(3-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({2-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-羧酰胺；
(E)-N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({2-甲基-2-[4-(戊氧基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；
(E)-4-({2-甲基-2-[4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；
(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-N-(1，3-噻唑-5-基甲基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({2-[4-(苄氧基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；
(E)-4-{[2-(5-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；
4-[({[(E)-4-({2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基}氨基)-1-金刚烷基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸；
4-{[({(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-1-金刚烷基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸；
3-{[({(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-1-金刚烷基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸；
(E)-4-({[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；
(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-N-(吡啶-4-基甲基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；
(E)-N-(2-呋喃基甲基)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
3-[(E)-4-({2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基}氨基)-1-金刚烷基]-1H-吡唑-5-羧酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-N-(吡啶-3-基甲基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-N-(吡啶-2-基甲基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({2-[4-(环己基甲氧基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；
(E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酸；和
N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-1-(2-氯苄基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺。
本发明的另一种实施方案公开了抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一种实施方案公开了在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗疾病的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一种实施方案公开了在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一种实施方案公开了在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗胰岛素抗性的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一种实施方案公开了在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗肥胖症的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一种实施方案公开了在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗脂质紊乱的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一种实施方案公开了在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗代谢综合征的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一种实施方案公开了在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾醇脱氢酶I型酶治疗由过度糖皮质激素作用介导的疾病的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一实施方案公开了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物以及药学上合适的载体。
术语的定义
在此所使用的术语″链烯基″是指含有2-10个碳并且含有至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性例子包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
在此所使用的术语″烷氧基″是指如本文所定义的烷基通过氧原子连接于母体分子部分。烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在此所使用的术语″烷氧基烷基″是指如本文所定义的烷氧基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。烷氧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
在此所使用的术语″烷氧羰基″是指如本文所定义的烷氧基，其通过如在此文定义的羰基与母体分子部分相连接。烷氧羰基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
在此所使用的术语″烷基″是指含有1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲戊基、2，3-二甲戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
在此所使用的术语″烷基羰基″是指如本文所定义的烷基，其通过如在此文定义的羰基与母体分子部分相连接。烷基羰基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
在此所使用的术语″烷基磺酰基″是指如本文所定义的烷基，其通过如在此文定义的磺酰基与母体分子部分相连接。烷基磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，甲基磺酰基和乙基磺酰基。
在此所使用的术语″烷基-NH″是指如本文所定义的烷基，其通过氮原子附着于母体分子部分。
在此所使用的术语″烷基-NH-烷基″是指在此文所定义的烷基-NH基团，其通过在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″芳基″是指苯基基团，或双环或三环稠环体系。双环稠环体系示范性的例子是苯基与母体分子部分相连并与在此文定义的单环烷基、苯基、单环杂芳基或单环杂环稠合。三环稠环体系示范性的例子是在此文定义的芳基双环稠环体系与在此文定义的单环环烷基、苯基、单环杂芳基或单环杂环稠合。芳基的代表性例子包括，但不限于蒽基、薁基(azulenyl)、芴基、茚满基(indanyl)、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。
本发明的芳基可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述的取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基烷氧基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环羰基、杂环氧基、羟基、羟烷基、硝基、RfRgN-、RfRgN烷基、RfRgN羰基和RfRgN磺酰基，其中Rf和Rg独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基、杂环烷基和环烷基烷基，其中由Rf和Rg表示的环烷基、杂环烷基中的杂环、环烷基烷基中的环烷基各自独立地为未取代的或被1、2或3个独立地选自卤素、烷基和卤代烷基的取代基取代。取代基芳基、芳基烷基中的芳基、芳基链烯基中的芳基、芳烷氧基中的芳基、芳基羰基中的芳基、芳氧基中的芳基、芳基磺酰基中的芳基、环烷基烷氧基中的环烷基、取代基杂芳基、杂芳基烷基中的杂芳基、杂芳基链烯基中的杂芳基、杂芳基烷氧基中的杂芳基、杂芳基羰基中的杂芳基、取代基杂环、杂环烷基中的杂环、杂环烷氧基中的杂环、杂环羰基中的杂环、杂环氧基中的杂环、杂环磺酰基中的杂环可以任选被1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、RfRgN-、RfRgN烷基、RfRgN羰基和RfRgN磺酰基。
在此所使用的术语″芳基1＂是指取代的苯基，其中取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、炔基、芳基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环羰基、杂环氧基、羟基、羟烷基和硝基，或双环或三环稠环体系。双环稠环体系示范性的例子是苯基与母体分子部分相连并与在此文定义的环烷基、苯基、杂芳基或杂环稠合。三环稠环体系示范性的例子是芳基双环稠环体系，其与在此文定义的环烷基、苯基、杂芳基或杂环稠合。本发明的双环和三环稠合环体系可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述的取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、炔基、芳基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环羰基、杂环氧基、羟基、羟烷基、硝基、RfRgN-、RfRgN烷基、RfRgN羰基和RfRgN磺酰基，其中Rf和Rg如在此文所定义。芳基1的代表性例子包括，但不限于，苯甲醚、苯胺、蒽基、薁基、芴基、萘基和四氢萘基。
在此所使用的术语″芳基链烯基″是指如上所定义的芳基，其通过如在此文定义的链烯基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″芳烷基″是指如上所定义的芳基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。芳烷基的代表性例子包括，但不局限于，苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
在此所使用的术语″芳烷氧基″是指如上所定义的芳基，其通过如在此文定义的烷氧基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″芳基羰基″是指如上所定义的芳基，其通过如在此文定义的羰基与母体分子部分相连接。芳基羰基的代表性例子包括，但不局限于，苯甲酰基和萘酰基。
在此所使用的术语″芳基-NH-″是指如上所定义的芳基，其通过氮原子附着于母体分子部分。
在此所使用的术语″芳基-NH-烷基″是指在此文所定义的芳基-NH-基团，其通过在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″芳氧基″是指如上所定义的芳基，其通过如在此文定义的氧基部分与母体分子部分相连接。芳氧基的代表性例子包括，但不局限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。
在此所使用的术语″芳氧基烷基″是指如上所定义的芳氧基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″芳基磺酰基″是指如上所定义的芳基，其通过如在此文定义的磺酰基与母体分子部分相连接。芳基磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，苯磺酰基、4-溴苯磺酰基和萘磺酰基。
在此所使用的术语″羰基″是指-C(O)-基团。
在此所使用的术语″羧基″是指-C(O)-OH基团。
在此所使用的术语″羧基烷基″是指如上所定义的羧基，其通过在此文定义的烷基与母体分子部分连接。
在此所使用的术语″羧基环烷基″是指如上所定义的羧基，其通过在此文定义的环烷基与母体分子部分连接。
在此所使用的术语″环烷基″是指单环、双环或三环体系。单环体系的例子是含有3-8个碳原子的饱和环烃基团。单环体系的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环稠环体系的例子是环烷基，其与母体分子部分相连接并与在此文定义的环烷基、苯基、杂芳基或杂环稠合。三环稠环体系的例子是在此文定义的环烷基双环稠环体系，其与在此文定义的环烷基、苯基、杂芳基或杂环稠合。双环体系的例子还包括桥连单环体系，其中该单环的两个非相邻碳原子通过在一个和三个其它碳原子之间的亚烷基桥连接。双环体系的代表性例子包括，但不局限于，二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。三环体系的例子还包括双环体系，其中双环的两个非相邻碳原子通过一条键或在一个和三个其它碳原子之间的亚烷基桥连接。三环-环体系的代表性例子包括，但不局限于，三环[3.3.1.03，7]壬烷和三环[3.3.1.13，7]癸烷(金刚烷)。
本发明的环烷基可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述的取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、炔基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环氧基、羟基、羟烷基、硝基、RfRgN-、RfRgN烷基、RfRgN羰基和RfRgN磺酰基，其中Rf和Rg独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基、和环烷基烷基。取代基芳基、芳烷基中的芳基、芳基羰基中的芳基、芳氧基中的芳基、芳基磺酰基中的芳基、取代基杂芳基、杂芳基烷基中的杂芳基、杂芳基羰基中的杂芳基、取代基杂环、杂环烷基中的杂环、杂环羰基中的杂环、杂环氧基中的杂环、杂环磺酰基中的杂环可以任选地被0、1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、RfRgN-、RfRgN烷基、RfRgN羰基和RfRgN磺酰基。
在此所使用的术语″环烷基烷基″是指如上所定义的环烷基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。环烷基烷基的代表性例子包括，但不限于，环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。
在此所使用的术语″环烷基烷氧基″是指如上所定义的环烷基，其通过如在此文定义的烷氧基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″环烷基羰基″是指如上所定义的环烷基，其通过如在此文定义的羰基与母体分子部分相连接。环烷基羰基的代表性例子包括，但不局限于，环丙基羰基、2-环丁基羰基和环己基羰基。
在此所使用的术语″环烷氧基″是指如上所定义的环烷基，其通过如在此文定义的氧基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″环烷基磺酰基″是指如上所定义的环烷基，其通过如在此文定义的磺酰基与母体分子部分相连接。环烷基磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，环己基磺酰基和环丁基磺酰基。
在此所使用的术语″卤代″或″卤素″是指-Cl、-Br、-I或-F。
在此所使用的术语″卤代烷基″是指如上所定义的至少一个卤素，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。卤代烷基的代表性例子包括，但不局限于，氯代甲基、2-氟代乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
在此所使用的术语″杂芳基″是指芳香族单环或芳香族双环体系。所述的芳香族单环是含有至少一个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元环。所述的5元芳香族单环具有两个双键以及所述的6元芳香族单环具有三个双键。双环杂芳基的例子是单环杂芳基环，其与母体分子部分相连并与在此文定义的单环环烷基、单环芳基、单环杂芳基或单环杂环稠合。杂芳基的代表性例子包括，但不局限于，苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、中氮茚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异
Figure BSA00000756160100292
唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、
Figure BSA00000756160100293
二唑基、
Figure BSA00000756160100294
唑基、酞嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。
本发明的杂芳基可以任选被1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳烷基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环氧基、羟基、羟烷基、硝基、RfRgN-、RfRgN烷基、RfRgN羰基和RfRgN磺酰基，其中Rf和Rg如上所述。取代基芳基、芳烷基中的芳基、芳基链烯基中的芳基、芳基羰基中的芳基、芳氧基中的芳基、芳基磺酰基中的芳基、取代基杂芳基、杂芳基烷基中的杂芳基、杂芳基链烯基中的杂芳基、取代基杂环、杂环烷基中的杂环、杂环羰基中的杂环、杂环氧基的杂环可以任选被1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、RfRgN-、RfRgN烷基、RfRgN羰基和RfRgN磺酰基。
在此所使用的术语″杂芳基链烯基″是指如上所定义的杂芳基，其通过如在此文定义的链烯基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″杂芳基烷基″是指如上所定义的杂芳基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″杂芳基烷氧基″是指如上所定义的杂芳基，其通过如在此文定义的烷氧基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″杂芳氧基″是指如上所定义的杂芳基，其通过如在此文定义的氧基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″杂芳氧基烷基″是指如上所定义的杂芳氧基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″杂环″是指非芳香族的单环或非芳香族的双环体系。该非芳香族的单环是含有至少一个杂原子的3、4、5、6、7或8元环，所述的杂原子独立地选自N、O和S。单环体系的代表性例子包括，但不局限于，氮杂环丁烷基、氮丙啶基、二氮杂
Figure BSA00000756160100301
基(diazepinyl)、二噻烷基(dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异
Figure BSA00000756160100302
唑啉基、异唑烷基、吗啉基、
Figure BSA00000756160100304
唑啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢噻吩基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫吗啉基(dioxidothiomorpholinyl)(硫代吗啉砜)和硫代吡喃基。双环杂环的例子是单环杂环，其与母体分子部分相连并与在此文定义的单环环烷基、单环芳基、单环杂芳基或单环杂环稠合。双环体系的例子还包括桥连单环体系，其中该单环的两个非相邻原子通过在一个至三个选自碳、氮和氧的原子之间的桥连接。双环体系的代表性例子包括但不局限于，例如，苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并二
Figure BSA00000756160100311
烯基(benzodioxinyl)、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噌啉基、1，5-二氮杂环辛烷基(diazocanyl)、3，9-二氮杂-二环[4.2.1]壬-9-基、3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure BSA00000756160100312
2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BSA00000756160100313
2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BSA00000756160100314
四氢异喹啉基和四氢喹啉基。
本发明的杂环可以任选被1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自氧代、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、炔基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环氧基、羟基、羟烷基、硝基、RfRgN-、RfRgN烷基、RfRgN羰基和RfRgN磺酰基，其中Rf和Rg如在此文所述。取代基芳基、芳烷基中的芳基、芳基羰基中的芳基、芳氧基中的芳基、芳基磺酰基中的芳基、杂芳基、杂芳基烷基中的杂芳基、取代基杂环、杂环烷基中的杂环、杂环羰基的杂环、杂环氧基的杂环可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、RfRgN-、RfRgN烷基、RfRgN羰基和RfRgN磺酰基。
在此所使用的术语″杂环烷基″是指如上所定义的杂环，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。杂环烷基的代表性例子包括，但不局限于，吡啶-3-基甲基和2-嘧啶-2-基丙基。
在此所使用的术语″杂环烷基羰基″是指如上所定义的杂环烷基，其通过如在此文定义的羰基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″杂环烷氧基″是指如上所定义的杂环，其通过如在此文定义的烷氧基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″杂环氧基″是指如上所定义的杂环，其通过如在此文定义的氧基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″杂环氧基烷基″是指如上所定义的杂环氧基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″杂环-NH-″是指如上所定义的杂环，其通过氮原子与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″杂环-NH-烷基″是指如上所定义的杂环-NH-，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语″杂环羰基″是指如上所定义的杂环，其通过如在此文定义的羰基与母体分子部分相连接。杂环羰基的代表性例子包括，但不局限于，1-哌啶基羰基、4-吗啉基羰基、吡啶-3-基羰基和喹啉-3-基羰基。
在此所使用的术语″杂环磺酰基″是指如上所定义的杂环，其通过如在此文定义的磺酰基与母体分子部分相连接。杂环磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，1-哌啶基磺酰基、4-吗啉基磺酰基、吡啶-3-基磺酰基和喹啉-3-基磺酰基。
在此所使用的术语″羟基″是指-OH基团。
在此所使用的术语″羟烷基″是指如上所定义的羟基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。羟烷基的代表性例子包括，但不局限于，羟甲基、2-羟基乙基、3-羟丙基和2-乙基-4-羟基庚基。
在此所使用的术语″氧代″是指＝O基团。
在此所使用的术语″氧基″是指-O-基团。
在此所使用的术语″磺酰基″是指-S(O)2-基团。
本发明的化合物可以以治疗合适的盐的形式存在。术语″治疗合适的盐″是指化合物的盐或两性离子，其是水溶性或油溶性的或可分散的、适合于治疗疾病而没有过分毒性、刺激性和过敏反应，具有合理的益处/风险比以及对于其指定的用途是有效的。所述的盐可以在化合物最终分离和提纯期间制备或通过化合物的氨基与合适的酸反应单独制备。例如，化合物可以溶于合适的溶剂中，例如但不局限于甲醇和水，接着用至少一当量的酸如盐酸处理。可以沉淀析出所得盐，通过过滤分离并在减压下干燥。或者，所述的溶剂和过量酸可以在减压下除去，得到所述的盐。代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。该化合物的氨基还可以用烷基氯化物、溴化物和碘化物例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等季铵化。
碱式加成盐可以在本发明化合物的最终分离和提纯期间通过用合适的碱与羧基反应制备，所述的合适的碱例如金属阳离子例如锂、钠、钾、钙、镁或铝的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或有机伯、仲或叔胺。衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)和N，N′-二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等的季胺盐，亦考虑在本发明的范围之内。
本发明的化合物还可以以治疗合适的前药的形式存在。术语″治疗合适的前药″是指前药或两性离子，其适合于与患者的组织接触使用，没有过度毒性、刺激性和过敏反应，具有合理的益处/风险比以及对于其指定的用途是有效的。术语″前药″是指例如通过在血液中水解(I-Ixc)而在体内迅速转化为母体化合物的化合物。术语″前药″是指化合物，其含有，但不局限于，被称为″治疗合适的酯″的取代基。术语″治疗合适的酯”是指在合用的碳原子上与母体分子连接的烷氧羰基。更具体地说，″治疗合适的酯″是指在如在此文定义的一个或多个合用的芳基、环烷基和/或杂环基团上与母体分子连接的烷氧羰基。含有治疗合适的酯的化合物是个例子，但不打算用于限制被考虑是前药的本发明化合物的范围。前药酯基的例子包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基(phthalidyl)、茚满基(indanyl)和甲氧基甲基，以及本领域已知的其它的这类基团。前药酯基的其它例子可在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems，Vol.14ofthe A.C.S.Symposium Series在和在EdwardB.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中找到，两文都在此通过引用被并入本文。
不对称中心可以存在于本发明的化合物中。所述的化合物的各个立体异构体可从手性起始材料通过合成制备，或通过外消旋混合物制备，或通过转化为非对映异构体的混合物接着通过分离或重结晶、色谱技术制备，或者可将对映异构体在手性色谱柱上直接分离。具有特定立体化学的起始化合物或者是市场上可买到的或者可以通过描述于下文中的方法制备，以及通过本领域公知的方法进行拆分。
几何异构体可以存在于本发明的化合物中。本发明考虑各种几何异构体及其混合物，其通过排列碳-碳双键、环烷基或杂环烷基周围的取代基获得。碳-碳双键周围的取代基被称为Z或E构型，环烷基或杂环烷基周围的取代基被称为顺式或反式构型。此外，本发明考虑来源于金刚烷环体系周围取代基的排列的各种异构体及其混合物。在金刚烷环体系内的单环周围的2个取代基被指定为Z或E相对构型例如，参见C.D.Jones，M.Kaselj，R.N.Salvatore，W.J.le Noble J.Org.Chem.63：2758-2760，1998。
本发明化合物的制备
结合下列合成方案和用于举例说明制备本发明化合物方法的实验，本发明的化合物和方法将会被更好地理解。
本发明的化合物可以通过各种步骤和合成路线制备。代表性的步骤和合成路线表示在方案1-17中，但不局限于方案1-17。
在下面方案和实施例的描述中使用的缩写有：AcCl代表乙酰氯；DCM代表二氯甲烷；AIBN代表2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)；DMA代表N，N-二甲基乙酰胺；DIEA或Hunig′s碱代表N，N-二异丙基乙胺；DMAP代表二甲基氨基吡啶；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；DMPU代表1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；EDCI或EDAC代表(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；Et2O代表乙醚；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；HOBt代表羟基苯并三唑水合物；KOTMS代表三甲基硅醇钾；MeOH代表甲醇；MeCN代表乙腈；MTBE代表甲基叔丁基醚；NMO代表N-甲基吗啉N-氧化物；TBTU代表O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BSA00000756160100342
四氟硼酸盐；THF代表四氢呋喃和triflate代表三氟甲基磺酰基
方案1
Figure BSA00000756160100351
通式(3)的取代金刚烷，其中A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、D和E如式I中所定义，可以如方案1来制备。通式(1)的取代金刚烷胺，其可以购买、用在此所述方法制备或使用在本领域中已知的方法制备，可以用通式(2)的酰化剂在碱如二异丙基乙胺存在下处理，其中Y是氯、溴或氟以及R3、R4、D和E如式I中所定义，得到通式(3)的酰胺。或者，通式(2)的酸其中Y＝OH可以用试剂例如EDCI和HOBt与通式(1)的取代金刚烷胺偶合，得到通式(3)的酰胺。在某些例子中，式(1)胺中的A1、A2、A3和/或A4以及式(2)试剂中的D和E可以存在或含有进一步被保护基取代的基团，例如羧酸保护成甲酯的形式。由于合成方案和所述基团的活性，可能需要含有保护官能团的例子，并且保护后的化合物可以以后除去保护基以得到所需化合物。这样的保护基可以使用本领域技术人员已知的方法或如T.W.Greene，P.G.M Wuts″Protective Groups inOrganic Synthesis″3rd ed.1999，Wiley & Sons，Inc中所述的的方法除去。
方案2
通式(5)的取代金刚烷胺，其中A1、A2、A3、A4和R2如式I中所定义，可以如方案2来制备。通式(4)的取代金刚烷酮可以购买、用在此所述方法制备或使用本领域技术人员已知的方法制备。通式(4)的酮可以用氨或伯胺(R2NH2)处理，接着用试剂如硼氢化钠或H2在Pd/C中在溶剂如甲醇中还原，得到通式(5)的胺。在某些例子中，式(4)酮中的A1、A2、A3和/或A4可以是这样的取代基，其具有含保护基的官能团，如被保护成甲酯的羧酸。这样的酯可以水解，以及除去其它保护基，得到通式(5)的化合物，或者在随后由(5)制备的化合物中使用本领域技术人员已知的方法除去。
方案3
Figure BSA00000756160100362
通式(7)的取代金刚烷，其中A2、A3和A4如式I中所定义以及G是烷基、环烷基、芳烷基或芳基，如在术语定义中所定义，或者G是氢或酸保护基，可以用方案3中的方法制备。通式(6)的取代金刚烷可以购买或使用本领域中已知的方法制备。通式(6)的叔醇可以用发烟硫酸和甲酸处理，接着用水或醇GOH处理，得到通式(7)的多环。在某些例子中，式(7)中的G可以是保护基如甲基。这样的酯保护基可以从通式(7)的多环中或从随后由(7)制得的化合物中除去。
方案4
Figure BSA00000756160100371
通式(10)的取代金刚烷，其中A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、D、E、R18和R19如式I中所定义，可以用方案4中的方法制备。通式(8)的金刚烷酸可以用在此所述的方法制备或使用本领域技术人员已知的方法制备。通式(8)的酸可以与通式(9)的胺(其中R18和R19如式I中所定义)以及试剂如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)偶合，得到通式(10)的酰胺。在某些例子中，式(10)酰胺中的R18和/或R19可以是这样的取代基，其具有含保护基的官能团，如被保护成甲酯的羧酸。这样的酯可以被水解以及其它保护基使用本领域技术人员已知的方法除去。
方案5
Figure BSA00000756160100373
通式(12)的酸，其中R101是氢以及R3、R4、D和E如式(I)中所定义，可以用方案5所示方法制备。
通式(11)的酯其中P是酸保护基例如，但不局限于，C1-C6烷基、未取代的或取代的芳基(例如，苯基)或未取代的或取代的芳烷基(例如，苄基)，R3和R4是氢，或R3和R4之一是氢以及另一个如式(I)中所定义，可以购买、用在此所述方法制备或使用本领域技术人员已知的方法制得。通式(11)的酯可以被单烷基化或二烷基化，得到通式(12)的酯，其中R101是如上所述的酸保护基P。二烷基化反应可以依次进行或者在一埚反应中进行。
通式(11)的酯的单或二烷基化可以在碱例如，但不局限于氢化钠和烷基化试剂例如，但不局限于卤代烷(例如，甲基碘、烯丙基溴等)存在下实现。该反应通常在溶剂例如，但不局限于无水N，N-二甲基甲酰胺中在约0℃-约23℃的温度范围内进行。
可以使用本领域技术人员已知的方法或如T.W.Greene，P.G.M.Wuts″Protective Groups in Organic Synthesis″3rded.1999，Wiley & Sons，Inc.中所述的方法除去保护基P，得到式(12)的化合物，其中R101是氢。典型地，这种转化可以通过与酸(例如，盐酸等)或碱(例如，氢氧化锂、氢氧化钠等)一起在溶剂例如，但不局限于二
Figure BSA00000756160100381
烷、四氢呋喃、乙醇及其混合物中在环境温度下或在升高的温度(典型地在约50℃-约70℃)下搅拌实现。如果P是未取代的或取代的芳烷基(例如，苄基)，那么可以使用氢化以裂解该酸保护基。
方案6
Figure BSA00000756160100382
通式(15)的酸的合成，其中R101是氢，R3、R4和D如式(I)中所定义，以及G1和Z独立地是芳基或杂芳基，在方案6中列出。
式(13)的酯，其中P是C1-C6烷基、未取代的或取代的芳基(例如，苯基)或未取代的或取代的芳烷基(例如，苄基)；以及Y是Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯，可以购买、用在此所述方法制备或使用本领域技术人员已知的方法制备。当用硼源如二(频哪醇)二硼、催化剂如1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和碱如乙酸钾处理时，式(13)的酯可以被转化为式(14)的硼酸酯。该转化在溶剂例如，但不局限于二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯中在约80℃-约100℃的温度下变得更为容易。通式(14)的硼酸酯可以与式Z-Y的试剂、催化剂如1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和碱如碳酸钠偶合，其中Z是芳基或杂芳基以及Y是Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯，得到式(15)的化合物，其中R101是酸保护基P。该反应可以在溶剂体系如N，N-二甲基甲酰胺和水中在约80℃-90℃的温度下进行。
或者，式(13)的化合物其中Y是Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯，可以用式(13A)或Z-B(OR102)2的硼酸或酯在催化剂例如但不局限于二(三苯膦)氯化钯(II)或二氯二(三-o-甲苯基膦)钯(II)和碱如三乙胺或碳酸钠存在下处理，其中R102是氢或烷基，得到式(15)的化合物，其中R101是酸保护基P。该反应可以通过在约50℃-约180℃的温度下在溶剂如异丙醇、乙醇、二甲氧基乙烷、水或二
Figure BSA00000756160100391
烷中加热进行。
可以使用如方案5中所述的反应条件，将式(15)的化合物其中R101是酸保护基P，转化为式(15)的化合物其中R101是氢。
方案7
Figure BSA00000756160100401
通式(19)的酸，其中R101是氢，R3如式(I)中所定义以及A是如在术语定义中所定义的杂环的取代基，可以由式(16)的丙二酸二酯其中P是C1-C6烷基或苄基，用方案7所示方法制备。
通式(16)的丙二酸二酯其中P是酸保护基例如C1-C6烷基、未取代的或取代的芳基(例如，苯基)或未取代的或取代的芳烷基(例如，苄基)，可以购买或使用本领域技术人员已知的方法制得。通式(16)的丙二酸二酯可以用一摩尔当量的烯丙基溴或4-溴-1-丁烯处理，使用方案5中将(11)转化为(12)的单烷基化条件，得到式(17)的化合物。二酯(17)的末端烯烃的臭氧分解可以如下实现：在溶剂体系如二氯甲烷和甲醇中在约-78℃的低温下，通过向该溶液中鼓入臭氧，接着用氮气吹扫该溶液，然后用二甲硫醚还原中间体臭氧化物，得到通式(18)的醛二酯。醛二酯(18)用式A-NH2伯胺，其中A是在术语定义中所定义的杂环的取代基，还原剂如树脂结合的MP-三乙酰氧基硼氢化物和在溶剂如四氢呋喃中在约23℃的温度下处理，得到通式(19)的酯其中R101是酸保护基P。使用如方案5中所列的反应条件除去P，转化式(19)的化合物，其中R101是酸保护基P，成为式(19)的化合物，其中R101是氢。
方案8
Figure BSA00000756160100411
方案8列出了由式(20)的噻唑合成通式(23)的酯，其中P1是酸保护基例如，但不局限于C1-C6烷基，以及X1和X2是如术语定义中所定义的杂芳基的取代基。
通式(20)的噻唑可以购买或使用本领域技术人员已知的方法制备。式(20)的噻唑可以通过用氯甲酸酯例如，但不局限于氯甲酸乙酯原位活化进行烷基化，接着用亲核试剂例如锂合(lithio)丙二酸二乙酯(由丙二酸二酯在溶液如四氢呋喃中与碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂一起制备)处理，得到式(21)的化合物其中P1和P2是C1-C6烷基。前者可以在溶剂例如，但不局限于四氢呋喃中在约0℃的温度下进行。用亲核试剂处理可以在溶剂如四氢呋喃中以及在约23℃的温度下进行。该锂合丙二酸二乙酯可以在溶剂如四氢呋喃中制备。通式(21)的N-保护丙二酸二酯加合物可以用试剂如四氯-1，2-苯醌在溶剂如二氯甲烷中在约0℃的温度下氧化，得到通式(22)的二酯。二酯(22)的单脱羧作用可以通过在溶剂体系如水和二甲亚砜中与盐如氯化钠一起在靠近180℃的温度下加热实现，得到通式(23)的酯。
方案9
式(27)的酸其中R101是氢，P3是C(O)OCH2C6H5，以及R3如式(I)中所定义，可以由式(24)的化合物用方案9所示方法制备，其中P是酸保护基例如C1-C6烷基、未取代的或取代的芳基(例如，苯基)或未取代的或取代的芳烷基(例如，苄基)。
式(24)的化合物可以购买或使用本领域技术人员已知的方法制备。用氯甲酸苄基酯和碱例如，但不局限于碳酸氢钠在水中处理式(24)的化合物，得到式(25)的化合物其中P3是C(O)OCH2C6H5。式(25)的化合物用式R3-X3的卤化物单烷基化，其中X3是C1、Br或I，使用如方案5中所述的反应条件，得到式(26)的化合物。
使用如方案5中所述的反应条件，除去保护基P，可以实现将式(26)的化合物转化为式(27)的化合物，其中R101是氢。
方案10
Figure BSA00000756160100422
通式(29)的化合物，其中R3、R4、R27、R28、R29、R30和R31如式I中所定义；G2是N(R31)-、-O-或-S-；Z1是芳基或杂芳基；R101是氢或酸保护基P，例如，但不局限于，C1-C6烷基、未取代的或取代的芳基(例如，苯基)或未取代的或取代的芳烷基(例如苄基)，可以用方案10所示方法制备。
式(28)的化合物可以购买、用在此所述方法制备或使用本领域技术人员已知的方法制备。式(28)的化合物其中P是酸保护基可以与式Z1-Y的化合物，其中Y是Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯例如6-氯烟腈，与碱例如氢化钠以及在无水溶剂体系例如四氢呋喃和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)中在0℃-23℃的温度范围内反应，得到通式(29)的酯，其中R101是保护基P。
使用如方案5中所述的反应条件，除去保护基P，可以实现将式(29)的化合物其中R101是P转化为式(29)的化合物，其中R101是氢。
方案11
Figure BSA00000756160100431
通式(31)的化合物，其中R3和R4如式(I)中所定义，G3是芳基或杂芳基，以及R103是氢、钾、钠、锂或C1-C6烷基，可以用方案11所示方法制备。
式G3-Y的化合物，其中G3是芳基或杂芳基以及Y是Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯，可以购买或使用本领域技术人员已知的方法制备，以及，式(30)的烷基三甲基甲硅烷基乙烯缩酮其中R103是C1-C6烷基。式G3-Y的化合物例如，但不局限于，2-氯-5-(三氟-甲基)吡啶，可以与式(30)的烷基三甲基甲硅烷基乙烯缩酮，其中R103是C1-C6烷基例如，但不局限于，甲基或乙基；盐例如氟化锌；催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；配体例如三-叔丁基膦；以及在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中在约90℃的温度下反应，得到通式(31)的酯，其中R103是C1-C6烷基。
将式(31)的化合物其中R103是C1-C6烷基转化为式(31)的化合物其中R103是氢的许多方法描述在“Protective Groups in Organic Synthesis″3rdedition，1999，Wiley & Sons，Inc中。此外，通过式(31)的化合物其中R103是C1-C6烷基与碱例如，但不局限于三甲基硅醇钾在溶剂例如，但不局限于四氢呋喃中在环境温度下搅拌，可以获得式(31)化合物的盐其中R103是钾、钠或锂。
方案12
Figure BSA00000756160100441
式(32)的化合物其中Y是Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯，G4是如术语定义中所定义的芳基或杂芳基，以及A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4和D如式(I)中所定义，可以用在此所述方法制备或使用本领域技术人员已知的方法制备。使用如方案6中所述的用于将(13)转化为(15)的一系列反应条件，可将式(32)的化合物转化为方案12中所示的式(33)的化合物，其中Z2是芳基或杂芳基。
方案13
Figure BSA00000756160100442
通式(36)的金刚烷，其中A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4和D如式(I)中所定义，以及G5和Z3独立地是如术语定义中所定义的芳基或杂芳基，可以用方案13所示方法制备。
通式(34)的金刚烷其中Y是Cl、Br或I，可以用在此所述方法制备或使用本领域技术人员已知的方法制备。通式(35)的烯烃其中Z3是芳基或杂芳基，可以购买或使用本领域技术人员已知的方法制备。通式(34)的金刚烷可以与通式(35)的烯烃例如，但不局限于4-乙烯吡啶，催化剂例如，但不局限于二(三苯基膦)二氯化钯(II)，碱例如，但不局限于三乙胺，以及在溶剂体系例如N，N-二甲基甲酰胺中在接近150℃的温度下反应，得到通式(36)的金刚烷。
方案14
Figure BSA00000756160100451
通式(38)的取代金刚烷，其中A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4和D如式(I)中所定义；G6是芳基或杂芳基；以及Q是烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基或环烷基烷基；可以用方案14所示方法制备。
通式(37)的取代金刚烷可以用在此所述方法制备或使用本领域技术人员已知的方法制备。通式(37)的取代金刚烷可以用烷基化剂Q-Y，其中Q是烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基或环烷基烷基以及Y是离去基团如I、Br、Cl或三氟甲磺酸酯，在碱如碳酸钾存在下以及在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中烷基化，得到通式(38)的取代金刚烷。
方案15
Figure BSA00000756160100452
通式(40)的取代金刚烷，其中A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4和D如式I中所定义；G7是芳基或杂芳基；以及Rk和Rm独立地是氢、烷基、或杂环烷基，或Rk和Rm与它们相连的氮一起形成杂环，可以用方案15所示方法制备。
通式(39)的取代金刚烷，其中Y是F、Cl、Br、或I，可以用在此所述方法制备或使用本领域技术人员已知的方法制备。通式(39)的取代金刚烷可以与通式RkRmNH的胺缩合，得到式(40)的化合物。该反应可以在微波合成器中不用溶剂在接近150℃的温度下反应约40分钟来实施。
方案16
通式(43)的取代金刚烷，其中A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4和D如式I中所定义；G8是术语定义中所定义的芳基或杂芳基；Q1是C1-C3烷基；以及Rq和Rr独立地是氢、烷基或杂环烷基，或Rq和Rr与它们相连的氮一起形成杂环，可以用方案16所示方法制备。
通式(41)的取代金刚烷可以用在此所述方法制备或使用本领域技术人员已知的方法制备。通式(41)的取代金刚烷可以用试剂如N-卤代琥珀酰亚胺(例如，N-氯代琥珀酰亚胺等)在自由基引发剂如AIBN存在下和在溶剂如四氯化碳中在接近80℃的温度下卤化，得到通式(42)的取代金刚烷，其中Y是Cl、Br或I。通式(42)的取代金刚烷，当用通式RqRrNH的胺在溶剂如二氯甲烷中在23℃至40℃的温度范围内处理时，得到通式(43)的取代金刚烷。
方案17
Figure BSA00000756160100471
通式(50)的取代金刚烷，其中A2、A3、A4、R2、R5和R6如式I中所定义，可以用方案17所示方法制备。
通式(6)的取代金刚烷可以购买或使用本领域中已知的方法制备。通式(6)的取代金刚烷可以用试剂如氢溴酸在溶剂如水中溴化，得到通式(44)的溴化物。通式(44)的金刚烷，当用乙二醇和催化量的酸如对甲苯磺酸在溶剂如苯中处理时，得到通式(45)的金刚烷。通式(45)的溴化物可以(a)用Rieke锌在溶剂如四氢呋喃中处理；和(b)接着用试剂(46)(如Han，Z.；Krishnamurthy，D.；Grover，P.；Fang，Q.K.；Senanayake，C.H.J.Am.Chem.Soc.2002，124，7880-7881中所述方法制备)在溶剂如四氢呋喃中处理，得到通式(47)的金刚烷。通式(47)的金刚烷可以用式LiNHR5R6的氨基锂(通过氨与锂或式R5R6NH的胺其中R5和R6不是氢，与叔丁基锂反应原位制备)在溶剂如四氢呋喃中处理。所得亚磺酰胺可以用试剂如四氧化锇与催化剂氧化剂如NMO一起在溶剂如四氢呋喃中氧化，得到通式(48)的磺酰胺。通式(48)的金刚烷可以用试剂如盐酸在溶剂混合物如水和四氢呋喃中脱缩酮化，得到式(49)的酮。式(49)的酮可以用式R2NH2的胺处理，接着用还原剂例如，但不局限于，硼氢化钠或氢气在Pd/C中在溶剂如甲醇中还原，得到通式(50)的胺。在某些例子中，式(50)胺中的A2、A3、A4、R2、R5和R6可以是这样的取代基，其具有含保护基的官能团，如羧酸被保护成甲酯。这样的酯可以水解，以及在此除去其它保护基，或者在随后由(50)制备的化合物中使用本领域技术人员已知的方法除去。
可以理解，在此很清楚叙述的方案仅用于举例说明性目的，常规实验，包括合成路线顺序的合适操作，与反应条件不相容的任何化学官能团的保护和脱保护都包括在本发明的范围内。羧酸和胺的保护和脱保护是本领域技术人员已知的，并且可以在参考文献Protective Groups inOrganic Synthesis″，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，3rd edition，1999，Wiley& Sons，Inc中找到。
本发明的化合物和方法通过参考下列实施例可以更好地被理解，这些实施例仅仅是示例性的，并不对本发明的范围构成限制。此外，所有引用文献均在此通过引用被并入本文。
本发明化合物通过ACD/ChemSketch5.01版命名(由AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada开发)或按照ACD命名法命名。金刚烷环体系异构体根据一般规定命名。在金刚烷环体系内的单环周围的2个取代基被指定为Z或E相对构型(例如参见C.D.Jones，M.Kaselj，R.N.Salvatore，W.J.le Noble J.Org.Chem.63：2758-2760，1998)。
实施例1
E-4-{[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-氨基}-金刚烷-1-羧酸
实施例1A
4-氧代-金刚烷-1-羧酸
在装备有N2进口/带H2O截留的鼓泡器、顶部搅拌器和加料漏斗的5L4-颈烧瓶中装入30％发烟硫酸(～10.5体积，2.2L，8×500g瓶+100mL)并在轻微N2流下加热到50℃。将5-羟基-2-金刚烷酮(220g，81wt％纯度，1.07mol)溶于5体积的HCO2H(～98％，1.10L)中，接着将其用5小时滴加到热的发烟硫酸溶液中。调节加入速度，以使内部温度保持在70-90℃之间。在70℃再搅拌2小时后。将反应溶液在冰浴中冷却至10℃。20体积的10％NaCl水溶液(4L)冷却至＜10℃，将粗反应混合物分批猝灭于该盐水溶液中，保持内部温度＜70℃。猝灭后的反应溶液与第二批相同的反应混合物合并以便析离。合并的产物溶液用CH2Cl2(3×2.2L)萃取3x5体积，然后，合并的CH2Cl2层用10％NaCl(1L)洗涤1×2体积。然后，CH2Cl2溶液用10％Na2CO3(3×2.2L)萃取3×5体积。合并的Na2CO3萃取液用CH2Cl2(1L)洗涤1×2体积。然后，用浓HCl(～2体积，溶液中的产物沉淀)将Na2CO3层调节到pH1-2。然后，酸性溶液用CH2Cl2(3×2.2L)萃取3×5体积，有机层用10％NaCl洗涤1×2体积。然后，有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至～1/4体积，接着用2体积的EtOAc(1L)蒸除。在蒸馏期间有晶核形成。接着将悬浮液用2×5体积庚烷蒸除(2×2L)，并冷却至室温。然后，将悬浮液过滤，液体循环两次，以洗涤湿滤饼。所得物质在50℃、20mmHg干燥过夜，得到标题化合物。
实施例1B
E-和Z-4-氨基-金刚烷-1-羧酸
向1.0g(10wt％)的5％Pd/C中加入10.0g的实施例1A的产物，接着加入200mL(20体积)在MeOH中的7M NH3。反应混合物在大气压H2气中在RT下搅拌16-24小时。加入200mL水，并过滤除去催化剂。催化剂用MeOH洗涤。在浴温35℃下通过蒸馏除去溶剂，直到溶剂停止出来为止。剩下约150mL的淤浆。将300mL MeCN加入到该淤浆中，然后将其在RT下搅拌3小时。将该淤浆过滤，用100mL MeCN洗涤一次。湿滤饼在50℃和20mm Hg在N2中干燥，得到标题化合物，通过1H-NMR(D2O)确认为13.1∶1.0E∶Z比例。
实旋例1C
E-4-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐
将甲醇(10体积，85mL)冷却至0℃。滴加AcCl(5.0equiv.，15.5mL)，接着将溶液温热至环境温度15-20分钟。加入实施例1B的产物(8.53g，43.7mmol，1.0equiv.)，将反应溶液加热至45℃16小时(过夜)。通过LC/MS(APCI)监测起始氨基酸的消耗。然后，将反应溶液冷却至室温，加入10体积的MeCN(85mL)，蒸除至～1/4体积(非均相的)，用2×10体积MeCN(2×85mL)随后蒸除。将所得悬浮液冷却至室温，过滤，滤液再循环两次以洗涤湿滤饼。产物在50℃、20mmHg下干燥过夜，得到标题化合物。
实施例1D
E-4-{[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-氨基}-金刚烷-1-羧酸
步骤A
将实施例1C(50mg，0.20mmo1)、1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸(39mg，0.19mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BSA00000756160100501
四氟硼酸盐(TBTU)(65mg，0.20mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(2mL)和DIEA(80μL，0.46mmol)中的溶液在23℃搅拌16小时。反应混合物通过LC/MS分析，并确定接近完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物吸收于二氯甲烷并用1N HCl(2x)、饱和NaHCO3(2x)、水和盐水洗涤，接着用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。所得固体用乙酸乙酯研制，在减压下干燥，得到标题化合物的甲酯。
步骤B
将从步骤A中获得的标题化合物的甲酯(50mg，0.12mmol)溶于3N HCl(1mL)、二
Figure BSA00000756160100502
烷(0.25mL)和4N HCl(1mL)中。将均相的酸溶液加热至60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H)，7.40(m，4H)，6.87(d，J＝6.6Hz，1H)，3.68(m，1H)，2.71(m，2H)，2.36(m，2H)，1.75(m，13H)，1.34(m，2H)；MS(ESI+)m/z389(M+H)+。
实施例2
E-4-[(1-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D的步骤A的方法进行制备，用1-苯基-1-环丙羧酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，将粗甲酯用快速硅胶色谱提纯，用20-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(47mg，0.13mmol)溶于3N HCl(1mL)、二
Figure BSA00000756160100511
烷(0.25mL)和4N HCl(1mL)中，加热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，7.43(m，4H)，7.36(m，1H)，5.80(d，J＝7.8Hz，1H)，3.72(m，1H)，1.79(m，6H)，1.71(m，3H)，1.40(m，1H)，1.35(m，3H)，1.20(m，2H)，1.02(m，2H)；MS(ESI+)m/z341(M+H)+。
实施例3
E-4-(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D的步骤A的方法进行制备，用2-甲基-2-苯基丙酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，将粗甲酯用快速硅胶色谱提纯，用20-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(49mg，0.14mmol)溶于3N HCl(1mL)和二
Figure BSA00000756160100512
烷(0.25mL)中，加热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，7.34(m，4H)，7.24(m，1H)，6.26(d，J＝6.9Hz，1H)，3.74(m，1H)，1.87(m，2H)，1.81(m，4H)，1.74(m，3H)，1.55(m，2H)，1.49(s，6H)，1.35(m，2H)；MS(ESI+)m/z343(M+H)+。
实施例4
E-4-{[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-氨基}-金刚烷-1-羧酸酰胺
实施例1D步骤B的产物(24mg，0.062mmol)在DCM(2mL)中的溶液用HOBt(12mg，0.090mmol)和EDCI(20mg，0.10mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。加入过量的氨水(35％)(1mL)，并将反应物搅拌16小时。分离各层，水溶液用二氯甲烷(2×2mL)萃取两次。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，接着在减压下浓缩。将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在WatersSymmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上提纯，使用反相HPLC，10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8分钟内(10分钟运行时间)梯度洗脱，流速为40mL/分钟。在减压下浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40(m，4H)，6.94(s，1H)，6.84(d，J＝6.6Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.69(m，1H)，2.71(m，2H)，2.35(m，2H)，1.76(m，13H)，1.32(m，2H)；MS(ESI+)m/z388(M+H)+。
实施例5
E-4-[(1-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
根据实施例4的方法，用实施例2步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.42(m，4H)，7.36(m，1H)，6.94(s，1H)，6.68(s，1H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，3.73(m，1H)，1.75(m，7H)，1.65(m，2H)，1.35(m，4H)，1.18(m，2H)，1.02(m，2H)；MS(ESI+)m/z340(M+H)+。
实施例6
E-4-(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
根据实施例4的方法，用实施例3步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.35(m，4H)，7.25(m，1H)，6.96(s，1H)，6.69(s，1H)，6.23(d，J＝7.2Hz，1H)，3.74(m，1H)，1.85(m，2H)，1.75(m，5H)，1.69(m，2H)，1.53(m，2H)，1.49(s，6H)，1.32(m，2H)；MS(ESI+)m/z342(M+H)+。
实施例7
N-2-金刚烷基-2-甲基-2-苯基丙酰胺
2-金刚烷胺盐酸盐(38mg，0.20mmol)、2-苯基异丁酸(30mg，0.19mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BSA00000756160100521
四氟硼酸盐(TBTU)(65mg，0.20mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(2mL)和DIEA(80μL，0.46mmol)中的溶液在23℃搅拌16小时。反应混合物通过LC/MS分析，并确定接近完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在WatersSymmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上提纯使用反相HPLC，10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8分钟内(10分钟运行时间)梯度洗脱，流速为40mL/分钟。在减压下浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.35(m，4H)，7.24(m，1H)，6.16(d，J＝6.9Hz，1H)，3.78(m，1H)，1.74(m，7H)，1.64(m，3H)，1.55(m，2H)，1.48(s，6H)，1.41(m，2H)；MS(DCI+)m/z298(M+H)+。
实施例8
N-2-金刚烷基-1-苯基环丙烷羧酰胺
根据实施例7的方法，用1-苯基环丙羧酸代替2-苯基异丁酸，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.43(m，4H)，7.37(m，1H)，5.77(d，J＝7.8Hz，1H)，3.76(m，1H)，1.68(m，10H)，1.42(m，2H)，1.35(m，2H)，1.21(m，2H)，1.01(m，2H)；MS(DCI+)m/z296(M+H)+。
实施例9
E-4-({[1-(4-氯苯基)环己基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
实施例9A
E-4-({[1-(4-氯苯基)环己基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D步骤A中所述的方法制备，用1-(4-氯苯基)-1-环己烷羧酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，但是所述的甲酯用反相色谱提纯。后处理时，将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(47mg，0.11mmol)溶于5N HCl水溶液(1mL)和4N HCl在二
Figure BSA00000756160100531
烷(2mL)中，加热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例9B
E-4-({[1-(4-氯苯基)环己基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
根据实施例4所述的方法，除粗制标题化合物用MeOH/DCM(5∶95)作为洗脱液用正相快速色谱法提纯外，用实施例9A步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制备标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.36-7.42(m，4H)，6.95-6.96(bs，1H)，6.69-6.70(bs，1H)，6.57(d，J＝6.56Hz，1H)，3.72-3.76(m，1H)，2.36-2.44(m，2H)，1.84-1.86(m，2H)，1.73-1.82(m，5H)，1.64-1.73(m，6H)，1.49-1.56(m，3H)，1.36-1.51(m，2H)，1.32-1.36(m，2H)，1.23-1.30(m，1H)；MS(ESI+)m/z415(M+H)+。
实施例10
E-4-({[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
实施例10A
E-4-({[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D步骤A中所述的方法制备，用1-(4-氯苯基)-1-环丙烷羧酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，但是所述的甲酯用反相色谱提纯。后处理时，将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(51mg，0.13mmol)溶于5N HCl水溶液(1mL)和4N HCl在二
Figure BSA00000756160100541
烷(2mL)中，加口热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例10B
E-4-({[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
根据实施例4所述的方法，除用MeOH/DCM(5∶95)作为洗脱液用正相快速色谱法提纯外，用实施例10A步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制备标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.43-7.48(m，4H)，6.95-6.97(bs，1H)，6.69-6.70(bs，1H)，5.98(d，J＝7.30Hz，1H)，3.71-3.76(m，1H)，1.79-1.82(m，2H)，1.73-1.78(m，5H)，1.67-1.69(m，2H)，1.29-1.41(m，6H)，0.99-1.03(m，2H)；MS(ESI+)m/z373(M+H)+。
实施例11
E-4-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
实施例11A
E-4-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D步骤A中所述的方法制备，用1-(4-氯苯基)-1-环戊烷羧酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，但是所述的甲酯用反相色谱提纯。后处理时，将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(30mg，0.072mmol)溶于5N HCl水溶液(0.5mL)和4N HCl在二烷(1mL)中，加热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例11B
E-4-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
根据实施例4所述的方法，除用MeOH/DCM(5∶95)作为洗脱液用正相快速色谱法提纯外，用实施例11A步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制备标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.35-7.41(m，4H)，6.94-6.96(bs，1H)，6.68-6.70(bs，1H)，6.58(d，J＝6.59Hz，1H)，3.66-3.70(m，1H)，2.51-2.60(m，2H)，1.77-1.86(m，5H)，1.73-1.77(m，4H)，1.68-1.69(m，2H)，1.58-1.66(m，6H)，1.30-1.34(m，2H)；MS(ESI+)m/z401(M+H)+。
实施例12
E-4-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
实施例12A
E-4-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D步骤A中所述的方法制备，用2-甲基-2-(4-氯苯基)丙酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，但是所述的甲酯用反相色谱提纯。后处理时，将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(50mg，0.13mmol)溶于5N HCl水溶液(1mL)和4N HCl在二
Figure BSA00000756160100561
烷(2mL)中，加口热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例12B
E-4-{(2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
根据实施例4所述的方法，除用MeOH/DCM(5∶95)作为洗脱液用正相快速色谱法提纯外，用实施例12A步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制备标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.34-7.40(m，4H)，6.95-6.97(bs，1H)，6.69-6.71(bs，1H)，6.44(d，J＝6.72Hz，1H)，3.73-3.77(m，1H)，1.86-1.89(m，2H)，1.69-1.81(m，5H)，1.67-1.73(m，2H)，1.61-1.66(m，2H)，1.47(s，6H)，1.32-1.36(m，2H)；MS(ESI+)m/z375(M+H)+。
实施例13
E-4-{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
实施例13A
E-4-{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D步骤A中所述的方法制备，用1-苯基-1-环戊烷羧酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，但是所述的甲酯用反相色谱提纯。后处理时，将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(20mg，0.052mmol)溶于5N HCl水溶液(0.5mL)和4N HCl在二
Figure BSA00000756160100571
烷(1mL)中，加热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例13B
E-4-{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
根据实施例4所述的方法，除用MeOH/DCM(5∶95)作为洗脱液用正相快速色谱法提纯外，用实施例13A步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制备标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.38-7.40(m，2H)，7.30-7.34(m，2H)，7.20-7.24(m，1H)，6.93-6.95(bs，1H)，6.68-6.69(bs，1H)，6.38(d，J＝6.80Hz，1H)，3.65-3.69(m，1H)，2.51-2.58(m，2H)，1.78-1.90(m，4H)，1.71-1.78(m，5H)，1.65-1.69(m，2H)，1.60-1.64(m，4H)，1.51-1.56(m，2H)，1.28-1.32(m，2H)；MS(ESI+)m/z367(M+H)+。
实施例14
E-4-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
实施例14A
E-4-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D步骤A中所述的方法制备，用1-(3-氟苯基)-1-环戊烷羧酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，但是所述的甲酯用反相色谱提纯。后处理时，将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(41mg，0.10mmol)溶于5N HCl水溶液(0.5mL)和4N HCl在二
Figure BSA00000756160100581
烷(1mL)中，加热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例14B
E-4-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
根据实施例4中所述的方法，用实施例14A步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.31-7.40(m，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.01-7.09(m，1H)，6.93-6.96(bs，1H)，6.68-6.70(bs，1H)，6.60(d，J＝6.55Hz，1H)，3.64-3.71(m，1H)，2.48-2.66(m，2H)，1.71-1.88(m，9H)，1.58-1.71(m，8H)，1.29-1.35(m，2H)；MS(ESI+)m/z385(M+H)+。
实施例15
E-4-({[1-(2-氯-4-氟苯基)环戊基]羧基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
实施例15A
E-4-({[1-(2-氯-4-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D步骤A中所述的方法制备，用1-(2-氯-4-氟苯基)-1-环戊烷羧酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，但是所述的甲酯用反相色谱提纯。后处理时，将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(66mg，0.15mmol)溶于5N HCl水溶液(0.5mL)和4N HCl在二
Figure BSA00000756160100582
烷(2mL)中，加热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例15B
E-4-({[1-(2-氯-4-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
根据实施例4中所述的方法，用实施例15A步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.61(dd，J＝8.86，6.18Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.66，2.77Hz，1H)，7.24(ddd，J＝8.81，8.11，2.80Hz，1H)，6.94-6.96(m，1H)，6.68-6.71(bs，1H)，5.84(d，J＝6.96Hz，1H)，3.69-3.77(m，1H)，2.35-2.51(m，2H)，1.92-2.08(m，2H)，1.53-1.89(m，13H)，1.28-1.45(m，4H)；MS(ESI+)m/z419(M+H)+。
实施例16
E-4-({[1-(4-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
实施例16A
E-4-({[1-(4-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D步骤A中所述的方法制备，用1-(4-氟苯基)-1-环戊烷羧酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，但是所述的甲酯用反相色谱提纯。后处理时，将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(58mg，0.15mmol)溶于5N HCl水溶液(0.5mL)和4N HCl在二
Figure BSA00000756160100591
烷(2mL)中，加热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例16B
E-4-({[1-(4-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
根据实施例4中所述的方法，用实施例16A步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.37-7.45(m，2H)，7.10-7.17(m，2H)，6.93-6.96(bs，1H)，6.67-6.70(bs，1H)，6.50(d，J＝6.65Hz，1H)，3.64-3.70(m，1H)，2.51-2.61(m，2H)，1.54-1.86(m，17H)，1.27-1.37(m，2H)；MS(ESI+)m/z385(M+H)+。
实施例17
E-4-({[1-(2-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
实施例17A
E-4-({[1-(2-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D步骤A中所述的方法制备，用1-(2-氟苯基)-1-环戊烷羧酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，但是所述的甲酯用反相色谱提纯。后处理时，将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(56mg，0.14mmol)溶于5N HCl水溶液(0.5mL)和4N HCl在二
Figure BSA00000756160100601
烷(2mL)中，加热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例17B
E-4-({[1-(2-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
根据实施例4中所述的方法，用实施例17A步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.49(td，J＝7.94，1.80Hz，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.11-7.24(m，2H)，6.94-6.96(bs，1H)，6.68-6.70(bs，1H)，6.02(d，J＝6.93Hz，1H)，3.67-3.74(m，1H)，2.34-2.53(m，2H)，1.85-2.01(m，2H)，1.57-1.86(m，13H)，1.28-1.43(m，4H)；MS(ESI+)m/z385(M+H)+。
实施例18
E-4-{[(1-甲基环己基)羰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
实施例18A
E-4-{[(1-甲基环己基)羰基]氨基}金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D步骤A中所述的方法制备，用1-甲基-1-环己烷羧酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，但是所述的甲酯用反相色谱提纯。后处理时，将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(33mg，0.10mmo1)溶于5N HCl水溶液(0.5mL)和4N HCl在二
Figure BSA00000756160100611
烷(1mL)中，加热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例18B
E-4-{[(1-甲基环己基)羰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
根据实施例4中所述的方法，用实施例18A步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm6.96-6.99(bs，1H)，6.66-6.72(m，2H)，3.74-3.80(m，1H)，1.82-2.08(m，7H)，1.79-1.82(m，4H)，1.72-1.75(m，2H)，1.12-1.55(m，10H)，1.07(s，3H)；MS(ESI+)m/z319(M+H)+。
实施例19
E-4-({[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
实施例19A
E-4-({[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D步骤A中所述的方法制备，用1-(2，4-二氯苯基)-1-环丙烷羧酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，但是所述的甲酯用反相色谱提纯。后处理时，将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(47mg，0.11mmol)溶于5N HCl水溶液(0.5mL)和4N HCl在二
Figure BSA00000756160100621
烷(2mL)中，加热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例19B
E-4-({[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
根据实施例4中所述的方法，用实施例19A步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.73(d，J＝2.10Hz，1H)，7.56(d，J＝8.25Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.27，2.12Hz，1H)，6.94-6.97(bs，1H)，6.68-6.71(bs，1H)，5.66(d，J＝7.12Hz，1H)，3.70-3.77(m，1H)，1.80-1.84(m，2H)，1.71-1.78(m，5H)，1.68(d，J＝3.09Hz，2H)，1.43-1.53(m，2H)，1.27-1.42(m，4H)，1.02-1.12(m，2H)；MS(ESI+)m/z407(M+H)+。
实施例20
E-4-({[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
实施例20A
E-4-({[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D步骤A中所述的方法制备，用1-(4-甲氧基苯基)-1-环丙烷羧酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，但是所述的甲酯用反相色谱提纯。后处理时，将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(43mg，0.11mmol)溶于5N HCl水溶液(0.5mL)和4N HCl在二
Figure BSA00000756160100622
烷(1mL)中，加热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例20B
E-4-({[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
根据实施例4中所述的方法，用实施例20A步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.34-7.38(m，2H)，6.95-7.00(m，3H)，6.68-6.71(bs，1H)，5.78(d，J＝7.66Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.69-3.75(m，1H)，1.72-1.77(m，7H)，1.66-1.69(m，2H)，1.27-1.43(m，4H)，1.17-1.24(m，2H)，0.93-1.03(m，2H)；MS(ESI+)m/z369(M+H)+。
实施例21
E-4-({[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
实施例21A
E-4-({[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸
步骤A
标题化合物的甲酯根据实施例1D步骤A中所述的方法制备，用1-(4-甲基苯基)-1-环丙烷羧酸代替1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸，但是所述的甲酯用反相色谱提纯。后处理时，将残余物溶于DMSO/MeOH(1∶1，1.5mL)中，用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶乙酸铵水溶液(10mM)在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。
步骤B
将从步骤A中获得的甲酯(39mg，0.11mmol)溶于5N HC1水溶液(0.5mL)和4N HCl在二
Figure BSA00000756160100631
烷(1mL)中，加热到60℃24小时，冷却至23℃，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例21B
E-4-({[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
根据实施例4中所述的方法，用实施例21A步骤B的产物代替实施例1D步骤B的产物，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.30-7.34(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，6.94-6.97(bs，1H)，6.68-6.70(bs，1H)，5.80(d，J＝7.62Hz，1H)，3.69-3.76(m，1H)，2.31(s，3H)，1.71-1.81(m，7H)，1.66-1.68(m，2H)，1.31-1.39(m，4H)，1.17-1.23(m，2H)，0.96-0.99(m，2H)；MS(ESI+)m/z353(M+H)+。
实施例22
E-4-{[2-甲基-2-(4-吡啶-4-基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
实施例22A
2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯
在氮气氛中，将氢化钠在矿物油中的60％悬浮液(3.3g，82.3mmoles)加入到N，N-二甲基甲酰胺(60.0mL)中，接着将混合物冷却至约-10℃。加入碘甲烷(5.1mL，82.3mmoles)以及随后在约30min内加入4-溴苯基乙酸乙酯(5.0g，20.6mmoles)，然后将反应混合物搅拌约16小时，同时温热至室温。然后，将此悬浮液倒至冰和2N盐酸(30.0mL)的混合物上，用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。滤液在减压下浓缩，粗产物用硅胶快速柱色谱提纯，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为流动相，得到标题化合物。
实施例22B
2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸
向实施例22A的产物(3.7g，13.6mmoles)在四氢呋喃(110.0mL)和甲醇(37.0mL)中的溶液中加入2N氢氧化钠(19.0mL)，接着将所述的溶液在环境温度下搅拌约16小时。反应混合物在真空中浓缩至只剩水层，用冰浴冷却，接着通过加入2N盐酸进行酸化。滤出沉淀并在真空中干燥，得到标题化合物。
实施例22C
E-4-[2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
将实施例22B的产物(3.3g，13.5mmoles)、实施例1C的产物(3.3g，13.5mmoles)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BSA00000756160100641
四氟硼酸盐(8.6g，26.9mmoles)和N，N-二异丙基乙胺(9.4mL，53.8mmoles)在N，N-二甲基甲酰胺(150.0mL)中的溶液在室温下在氮气氛中搅拌约16小时。在真空中蒸除溶剂，残余物用硅胶快速柱色谱提纯，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为流动相，得到标题化合物。
实施例22D
E-4-[2-甲基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
向实施例22C的产物(300mg，0.7mmoles)在1，2-二甲氧基乙烷(6.0mL)中的溶液中加入吡啶-4-硼酸(127mg，1.0mmoles)在乙醇(1.0mL)中的溶液、二氯二(三-o-甲苯基膦)钯(II)(28mg，0.04mmoles)和2M碳酸钠水溶液(1.7mL，3.5mmoles)，接着将混合物在氮气中在厚壁加工瓶中在微波合成器(Personal Chemistry Smith Synthesizer)中在约140℃下搅拌约10min。将反应混合物在真空中浓缩，粗产物用硅胶快速柱色谱提纯，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为流动相，得到标题化合物。
实施例22E
E-4-[2-甲基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸
向实施例22D的产物(125mg，0.29mmoles)在二
Figure BSA00000756160100651
烷(4.0mL)中的溶液中加入2N盐酸水溶液(4.0mL)，接着将混合物加热至约60℃约18小时。混合物冷却，浓缩至干，残余物用制备性HPLC在WatersSymmetry C8柱(25mm X100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈：0.1％TFA水溶液在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min，得到标题化合物。
实施例22F
E-4-[2-甲基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
实施例22E的产物(60mg，0.14mmoles)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(110mg，0.57mmoles)和1-羟基苯并三唑水合物(44mg，0.32mmoles)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液在环境温度下在氮气氛中搅拌约1小时。加入0.5M氨在二
Figure BSA00000756160100652
烷中的溶液(2.9mL，1.43mmoles)，接着继续搅拌约16小时。将混合物蒸发至干，残余物用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶0.1％TFA水溶液在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.84-8.86(m，2H)，8.17-8.19(m，2H)，7.94-7.97(m，2H)，7.54-7.56(m，2H)，6.96-6.98(bs，1H)，6.70-6.72(bs，1H)，6.57(d，J＝6.64Hz，1H)，3.76-3.80(m，1H)，1.90-1.92(m，2H)，1.75-1.84(m，5H)，1.64-1.75(m，4H)，1.55(s，6H)，1.33-1.37(m，2H)；MS(ESI+)m/z418(M+H)+。
实施例23
E-4-[(2-甲基-2-噻吩-2-基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺
实施例23A
2-甲基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯
根据实施例22A的方法，用2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯代替4-溴苯基乙酸乙酯，制得标题化合物。
实施例23B
2-甲基-2-(噻吩-2-基)丙酸
根据实施例22B所列的步骤，用实施例23A的产物代替实施例22A的产物，制得标题化合物。
实施例23C
E-4-(2-甲基-2-噻吩-2-基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
根据实施例22C的方法，用实施例23B的产物代替实施例22B的产物，制得标题化合物。
实施例23D
E-4-(2-甲基-2-噻吩-2-基-丙酰基氯基)-金刚烷-1-羧酸
向实施例23C的产物(250mg，0.69mmoles)在二
Figure BSA00000756160100661
烷(9.0mL)中的溶液中加入2N盐酸(9.0mL)，接着将混合物加热至约60℃约18小时。将混合物冷却，浓缩至只剩水层，滤出沉淀，在真空中干燥，得到标题化合物。
实施例23E
E-4-(2-甲基-2-噻吩-2-基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
根据实施例22F的方法，用实施例23D的产物代替实施例22E的产物，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.46(dd，J＝5.10，1.20Hz，1H)，7.10(dd，J＝3.52，1.21Hz，1H)，7.02(dd，J＝5.09，3.52Hz，1H)，6.95-6.97(bs，1H)，6.69-6.71(bs，1H)，6.24(d，J＝7.11Hz，1H)，3.68-3.72(m，1H)，1.82-1.84(m，2H)，1.72-1.81(m，5H)，1.66-1.72(m，2H)，1.56(s，6H)，1.48-1.52(m，2H)，1.34-1.38(m，2H)；MS(ESI+)m/z347(M+H)+。
实施例24
E-4-[(2-甲基-2-噻吩-3-基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺
实施例24A
2-甲基-2-(噻吩-3-基)丙酸乙酯
根据实施例22A的方法，用2-(噻吩-3-基)乙酸乙酯代替4-溴苯基乙酸酯，制得标题化合物。
实施例24B
2-甲基-2-(噻吩-3-基)丙酸
根据实施例22B的方法，用实施例24A的产物代替实施例22A的产物，制得标题化合物。
实施例24C
E-4-(2-甲基-2-噻吩-3-基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
根据实施例22C的方法，用实施例24B的产物代替实施例22B的产物，制得标题化合物。
实施例24D
E-4-(2-甲基-2-噻吩-3-基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸
根据实施例23D的方法，用实施例24C的产物代替实施例23C的产物，制得标题化合物。
实施例24E
E-4-(2-甲基-2-噻吩-3-基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
根据实施例22F的方法，用实施例24D的产物代替实施例22E的产物，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.54(dd，J＝5.03，2.90Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.89，1.44Hz，1H)，7.12(dd，J＝5.00，1.40Hz，1H)，6.95-6.97(bs，1H)，6.69-6.70(bs，1H)，6.01-6.07(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，1.76-1.82(m，7H)，1.69(d，J＝3.14Hz，2H)，1.51(s，6H)，1.43-1.48(m，2H)，1.33-1.37(m，2H)；MS(ESI+)m/z347(M+H)+。
实施例25
E-4-({2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
实施例25A
2-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酸钾
将2-氯-5-(三氟-甲基)吡啶(328mg，1.8mmol)、甲基三甲基甲硅烷基二甲基乙烯酮缩二乙醇(0.378mg，2.17mmol)、氟化锌(112mg，1.08mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20mg，0.021mmol)和三-叔丁基膦-10wt％在己烷(172mg，0.084mmol)中在经氩气脱气的DMF(1.5mL)中的溶液在90℃下搅拌12小时。将反应物吸收于EtOAc(25mL)中，接着用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。粗产物用快速色谱法提纯(己烷/EtOAc100∶0至80∶20)，得到标题化合物的甲酯。该标题化合物的甲酯(180mg，0.73mmol)、三甲基硅醇钾(KOTMS)(140mg，1.1mmol)在THF(2mL)中的溶液在23℃搅拌12小时。将甲基叔丁基醚(MTBE)8mL加入到该溶液中，通过过滤分离得到标题化合物。
实施例25B
E-4-[2-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
将实施例25A的产物(50mg，0.184mmol)、实施例1C的产物(54mg，0.22mmol)、TBTU(94mg，0.294mmol)和DIEA(58mg，0.46mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液在23℃搅拌3小时。反应用EtOAc(10mL)稀释，接着用水(6mL)和盐水(6mL)洗涤两次。将有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，得到标题化合物。产物没有进一步提纯就直接用于下一步中。
实施例25C
E-4-({2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
将实施例25B(30mg，0.071mmol)、KOTMS(14mg，0.11mmol)在THF(1mL)中的溶液在23℃搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂，收集得到的固体。向该固体中加入TBTU(40mg，0.12mmol)、DIEA(22mg，0.17mmol)和DMF(0.5mL)，接着在23℃搅拌2小时。加入按重量计30％的氨水(2mL)，接着再在23℃搅拌30分钟。反应在EtOAc(8ml)和水(3mL)之间进行分配。有机层用水(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将粗反应混合物用制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用20％-100％乙腈∶水(0.1％TFA)在18min内梯度洗脱提纯，流速为40mL/min，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d1)δppm8.86-8.87(m，1H)，7.94(dd，J＝8.38，2.40Hz，1H)，7.59(d，J＝8.33Hz，1H)，7.41(d，J＝7.48Hz，1H)，6.13-6.18(bs，1H)，5.80-5.84(bs，1H)，3.93-3.97(m，1H)，1.99-2.03(m，3H)，1.93-1.99(m，4H)，1.87-1.89(m，2H)，1.69(s，6H)，1.63-1.68(m，2H)，1.56-1.60(m，2H)；MS(APCI+)m/z410(M+H)+。
实施例26
E-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2基]苯基}丙酰基)氨基]金刚烷-1- 羧酰胺
实施例26A
2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酸乙酯
将实施例22A的产物(500mg，1.84mmoles)、二(频哪醇)二硼(735mg，2.90mmoles)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(90mg，0.11mmoles)和乙酸钾(903mg，9.20mmoles)在二甲亚砜(11.0mL)中的混合物在氮气氛中加热至约80℃约2天。将混合物冷却，用苯(28.0mL)稀释，用水(18.0mL每次)洗涤三次。将有机层用MgSO4干燥，接着过滤。滤液在减压下浓缩，粗产物用硅胶快速柱色谱提纯，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为流动相，得到标题化合物。
实施例26B
2-甲基-2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丙酸乙酯
向实施例26A的产物(370mg，1.16mmoles)和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(341mg，1.51mmoles)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(28mg，0.04mmoles)和2M碳酸钠水溶液(1.7mL，3.48mmoles)，然后将反应混合物在氮气氛中加热至约80℃约1小时。加入另外一部分的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(28mg，0.04mmoles)，接着将混合物加热至约90℃约2小时。在高真空中蒸除溶剂，残余物吸收在水(20.0mL)和乙醚(20.0mL)中，接着通过硅藻土(Celite)过滤。分离各层，并将水层用乙醚萃取。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，接着过滤。滤液在减压下浓缩，粗产物用硅胶快速柱色谱提纯，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为流动相，得到标题化合物。
实施例26C
2-甲基-2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丙酸
根据实施例22B的方法，用实施例26B的产物代替实施例22A的产物，制得标题化合物。
实施例26D
E-4-{2-甲基-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-金刚烷-1- 羧酸甲酯
根据实施例22C的方法，用实施例26C的产物代替实施例22B的产物，制得标题化合物。
实施例26E
E-4-{2-甲基-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-金刚烷-1- 羧酸
根据实施例22E的方法，用实施例26D的产物代替实施例22D的产物，制得标题化合物。
实施例26F
E-4-{2-甲基-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-丙酰基氨基}-金刚烷-1- 羧酸酰胺
根据实施例22F的方法，用实施例26E的产物代替实施例22E的产物，制得标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.03-9.05(m，1H)，8.27(dd，J＝8.46，2.42Hz，1H)，8.20(d，J＝8.38Hz，1H)，8.13-8.16(m，2H)，7.50-7.53(m，2H)，6.96-6.98(bs，1H)，6.69-6.71(bs，1H)，6.48(d，J＝6.75Hz，1H)，3.76-3.81(m，1H)，1.88-1.91(m，2H)，1.74-1.84(m，5H)，1.60-1.74(m，4H)，1.54(s，6H)，1.32-1.36(m，2H)；MS(ESI+)m/z486(M+H)+。
实施例27
E-4-({[1-(4-甲氧基苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
实施例27A
E-4-{[1-(4-甲氧基-苯基)-环戊烷羰基]-氨基}-金刚烷-1-羧酸甲酯
将实施例1C的产物(110mg，0.45mmol)、1-(4-甲氧基苯基)-1-环戊烷羧酸(100mg，0.45mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(219mg，0.68mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入二异丙基乙胺(240μL，1.4mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。反应物用乙酸乙酯稀释并依次用水、饱和碳酸氢钠、1N磷酸和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，接着在减压下浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯，用20-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例27B
E-4-{[1-(4-甲氧基-苯基)-环戊烷羰基]-氨基}-金刚烷-1-羧酸
实施例27A的产物(160mg，0.39mmol)在THF(3mL)中的溶液用4N氢氧化钠水溶液(1.00mL，3.9mmol)和甲醇(1mL)处理，接着将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，残余物吸收于水中。溶液通过加入1N磷酸水溶液酸化至pH值3，然后产物用氯仿(3X)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例27C
E-4-{[1-(4-甲氧基-苯基)-环戊烷羰基]-氨基}-金刚烷-1-羧酸酰胺
将实施例27B的产物(130mg，0.330mmol)、1-羟基苯并三唑(54mg，0.40mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(76mg，0.40mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。反应物用浓氨水(1mL)处理并在室温下搅拌16小时。反应物用乙酸乙酯稀释并依次用水、饱和碳酸氢钠、1N磷酸和盐水洗涤，接着用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.29-7.31(m，2H)，6.94-6.95(bs，1H)，6.86-6.89(m，2H)，6.68-6.69(bs，1H)，6.32(d，J＝6.82Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.64-3.70(m，1H)，2.46-2.51(m，2H)，1.74-1.85(m，9H)，1.68(d，J＝3.12Hz，2H)，1.53-1.62(m，6H)，1.30-1.34(m，2H)；MS(ESI+)m/z397(M+H)+。
实施例28
E-4-{[2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
实施例28A
E-4-[2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸
根据实施例23D的方法，用实施例22C的产物代替实施例23C的产物，制得标题化合物。
实施例28B
E-4-[2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
根据实施例22F的方法，用实施例28A的产物代替实施例22E的产物，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.50-7.53(m，2H)，7.27-7.30(m，2H)，6.93-6.95(bs，1H)，6.65-6.68(bs，1H)，6.43(d，J＝6.73Hz，1H)，3.72-3.76(m，1H)，1.86-1.89(m，2H)，1.77-1.79(m，5H)，1.61-1.73(m，4H)，1.47(s，6H)，1.32-1.37(m，2H)；MS(DCI)m/z419，421(M+H)+。
实施例30
E-4-[5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-1-(2-甲基苄基)-2-氧代哌啶-3-羧 酰胺
实施例30A
2-丁-3-烯基-2-甲基丙二酸二甲酯
将搅拌下的按重量计的60％NaH(0.517gm，12.94mmol)在DMF(5mL)中的溶液冷却至0℃，接着向其中滴加在3mL DMF中的甲基丙二酸二甲酯(1.26gm，8.63mmol)。将反应物温热至环境温度，并搅拌15分钟。将4-溴-1-丁烯(1.28gm，9.49mmol)在1.5mL DMF中的溶液加入到该反应混合物中，并在23℃搅拌12小时。将反应物在10％NH4Cl(20mL)和30mL EtOAc之间进行分配。有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。粗产物用快速色谱法提纯(己烷/EtOAc100∶0-85∶15)，得到油状的实施例30A。
实施例30B
2-甲基-2-(3-氧代-丙基)-丙二酸二甲酯
将实施例30A的产物(1.0gm，5mmol)的溶液溶于CH2Cl2/MeOH10∶1(15mL)中并冷却至-78℃。在20分钟内，向该溶液中鼓入O3。反应溶液用N2再吹扫10分钟，加入二甲硫醚(DMS)(3.1gm，50mmol)，将反应物温热至环境温度并再搅拌2小时。在真空中蒸除溶剂，产物用快速柱色谱提纯(己烷/EtOAc100∶0-70∶30)，收集油状的实施例30B。
实施例30C
3-甲基-1-(2-甲基-苄基)-2-氧代-哌啶-3-羧酸钾
将实施例30B的产物(0.075gm，0.37mmol)、2-甲基-苄胺(53mg，0.44mmol)和MP-三乙酰氧基硼氢化物(420mg，0.92mmol)在THF(2mL)中的溶液在23℃搅拌12小时。将溶液过滤并在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1.2mL)中并与KOTMS(71mg，0.55mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂，得到白色固体形式的标题化合物。
实施例30D
E-[4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-1-(2-甲基苄基)-2-氧代哌啶-3-羧酰 胺
将实施例30C的产物(50mg，0.167mmol)、实施例1C的产物(49mg，0.2mmol)、TBTU(85mg，0.26mmol)和DIEA(53mg，0.42mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液在23℃搅拌2小时。反应物在EtOAc(8ml)和水(4mL)之间进行分配。分离有机层，用水洗涤两次(每次4mL)，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1mL)中并与KOTMS(32mg，0.25mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂。将所得固体吸收于DMF(1mL)中，接着与TBTU(96mg，0.3mmol)和DIEA(53mg，0.42mmol)一起在23℃搅拌2小时。加入按重量计的30％氨水(2mL)，接着再在23℃搅拌30分钟。反应物在EtOAc(8ml)和水(3mL)之间进行分配。将有机层用水(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，接着在真空中蒸发。将粗反应混合物用制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用20％-100％乙腈∶水(0.1％TFA)在18min内梯度洗脱提纯，流速为40mL/min，得到该标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.13(m，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，6.6(bs，1H)，5.82(bs，1H)，4.93(d，J＝15.3，1H)，4.38(d，J＝15.3，1H)，4.01(m，1H)，3.22(m，2H)，2.67(m，1H)，2.28(s，3H)，2.1(m，1H)，1.99(m，6H)，1.81(m，5H)，1.57(m，2H)，1.56(s，3H)；MS(APCI)m/z438(M+H)。
实施例31
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-苄基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺
实施例31A
2-烯丙基-2-甲基-丙二酸二甲酯
将搅拌下按重量计的60％NaH(0.493gm，12.34mmol)在DMF(5mL)中的溶液冷却至0℃，接着滴加在3mL DMF中的甲基丙二酸二甲酯(1.2gm，8.23mmol)。将反应物温热至环境温度，并搅拌15分钟。将烯丙基溴(1.18gm，9.86mmol)在1.5mL DMF中的溶液加入到该反应混合物中，接着在23℃搅拌12小时。将反应物在10％NH4Cl(20mL)和30mL EtOAc之间进行分配。有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。粗产物用快速色谱法提纯(己烷/EtOAc100∶0-85∶15)，得到油形式的标题化合物。
实施例31B
2-甲基-2-(2-氧代-乙基)-丙二酸二甲酯
将实施例31A的产物(1.1gm，5.9mmol)的溶液溶于CH2Cl2/MeOH10∶1(15mL)中并冷却至-78℃。在20分钟内，向该溶液中鼓入O3。反应溶液用N2再吹扫10分钟，加入二甲硫醚(DMS)(3.6gm，59mmol)，将反应温热至环境温度并再搅拌2小时。在真空中蒸除溶剂，产物用快速柱色谱提纯(己烷/EtOAc100∶0-70∶30)，收集油形式的实施例31B。
实施例31C
1-苄基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-羧酸钾
将实施例31B的产物(0.075gm，0.4mmol)、苄胺(51mg，0.47mmol)和MP-三乙酰氧基硼氢化物(431mg，1mmol)在THF(2mL)中的溶液在23℃搅拌12小时。将溶液过滤并在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1.2mL)中并与KOTMS(77mg，0.6mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂，得到实施例31C。
实施例31D
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-苄基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺
将实施例31C的产物(50mg，0.18mmol)、实施例1C的产物(54mg，0.22mmol)、TBTU(92mg，0.29mmol)和DIEA(57mg，0.45mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液在23℃搅拌2小时。反应物在EtOAc(8ml)和水(4mL)之间进行分配。分离有机层，用水洗涤两次(每次4mL)，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1mL)中并与KOTMS(34mg，0.27mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂。将所得固体吸收于DMF(1mL)中，接着与TBTU(104mg，0.32mmol)和DIEA(57mg，0.45mmol)一起在23℃搅拌2小时。加入按重量计的30％氨水(2mL)，接着再搅拌30分钟。反应物在EtOAc(8ml)和水(3mL)之间进行分配。将有机层用水(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，接着在真空中蒸发。将粗反应混合物用制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用20％-100％乙腈∶水(0.1％TFA)在18min内梯度洗脱提纯，流速为40mL/min，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d1)δppm8.18-8.23(m，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.19-7.21(m，2H)，5.48-5.70(m，2H)，4.51(d，J＝14.73Hz，1H)，4.43(d，J＝14.58Hz，1H)，3.99-4.05(m，1H)，3.14-3.21(m，2H)，2.60-2.68(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，2.01-2.09(m，2H)，1.87-2.00(m，8H)，1.84-1.86(m，1H)，1.57-1.66(m，2H)，1.48(s，3H)；MS(APCI)m/z410(M+H)。
实施例32
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-1-(2-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-羧 酰胺
实施例32A
3-甲基-1-(2-甲基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-羧酸钾
将实施例31B的产物(0.075gm，0.4mmol)、2-甲基-苄胺(58mg，0.47mmol)和MP-三乙酰氧基硼氢化物(431mg，1mmol)在THF(2mL)中的溶液在23℃搅拌12小时。将溶液过滤并在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1.2mL)中并与KOTMS(77mg，0.6mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂，得到实施例32A。
实施例32B
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-1-(2-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-羧 酰胺
将实施例32A的产物(50mg，0.17mmol)、实施例1C的产物(52mg，0.21mmol)、TBTU(87mg，0.27mmol)和DIEA(54mg，0.42mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液在23℃搅拌2小时。反应物在EtOAc(8ml)和水(4mL)之间进行分配。分离有机层，用水洗涤两次(每次4mL)，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1mL)中并与KOTMS(33mg，0.25mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂。将所得固体吸收于DMF(1mL)中，接着与TBTU(98mg，0.31mmol)和DIEA(54mg，0.42mmol)一起在23℃搅拌2小时。加入按重量计的30％氨水(2mL)，接着再在23℃搅拌30分钟。反应物在EtOAc(8ml)和水(3mL)之间进行分配。将有机层用水(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，接着在真空中蒸发。将粗反应混合物用制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用20％-100％乙腈∶水(0.1％TFA)在18min内梯度洗脱提纯，流速为40mL/min，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d1)δppm8.17-8.22(m，1H)，7.12-7.24(m，3H)，7.08-7.11(m，1H)，5.56-5.66(m，1H)，5.34-5.43(m，1H)，4.50-4.51(m，2H)，3.99-4.05(m，1H)，3.07-3.17(m，2H)，2.65(ddd，J＝13.33，8.70，7.16Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.08-2.15(m，1H)，1.81-2.07(m，11H)，1.53-1.68(m，2H)，1.49(s，3H)；MS(APCI)m/z424(M+H)。
实施例33
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-(2-氯苄基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰 胺
实施例33A
1-(2-氯-苄基)-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-羧酸钾
将实施例31B的产物(0.075gm，0.4mmol)、2-氯-苄胺(68mg，0.47mmol)和MP-三乙酰氧基硼氢化物(431mg，1mmol)在THF(2mL)中的溶液在23℃搅拌12小时。将溶液过滤并在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1.2mL)中并与KOTMS(77mg，0.6mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂，得到实施例33A。
实施例33B
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-(2-氯苄基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰 胺
将实施例33A的产物(50mg，0.16mmol)、实施例1C的产物(48mg，0.19mmol)、TBTU(82mg，0.25mmol)和DIEA(51mg，0.4mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液在23℃搅拌2小时。反应物在EtOAc(8ml)和水(4mL)之间进行分配。分离有机层，用水洗涤两次(每次4mL)，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1mL)中并与KOTMS(31mg，0.24mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂。将所得固体吸收于DMF(1mL)中，接着与TBTU(92mg，0.29mmol)和DIEA(51mg，0.4mmol)一起在23℃搅拌2小时。加入按重量计的30％氨水(2mL)，接着再在23℃搅拌30分钟。反应物在EtOAc(8ml)和水(3mL)之间进行分配。将有机层用水(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，接着在真空中蒸发。将粗反应混合物用制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用20％-100％乙腈∶水(0.1％TFA)在18min内梯度洗脱提纯，流速为40mL/min，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d1)δppm8.13-8.19(m，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.19-7.28(m，3H)，5.60-5.65(bs，1H)，5.54-5.60(bs，1H)，4.62-4.64(m，2H)，3.99-4.05(m，1H)，3.15-3.30(m，2H)，2.63-2.73(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，1.80-2.08(m，11H)，1.53-1.66(m，2H)，1.49(s，3H)；MS(PCI)m/z444(M+H)。
实施例34
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-(3-氯苄基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰 胺
实施例34A
1-(3-氯-苄基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-羧酸钾
将实施例31B的产物(0.075gm，0.4mmol)、3-氯-苄胺(68mg，0.47mmol)和MP-三乙酰氧基硼氢化物(431mg，1mmol)在THF(2mL)中的溶液在23℃搅拌12小时。将溶液过滤并在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1.2mL)中并与KOTMS(77mg，0.6mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂，得到实施例34A。
实施例34B
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-(3-氯苄基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰 胺
将实施例34A的产物(50mg，0.16mmol)、实施例1C的产物(48mg，0.19mmol)、TBTU(82mg，0.25mmol)和DIEA(51mg，0.4mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液在23℃搅拌2小时。反应物在EtOAc(8ml)和水(4mL)之间进行分配。分离有机层，用水洗涤两次(每次4mL)，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1mL)中并与KOTMS(31mg，0.24mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂。将所得固体吸收于DMF(1mL)中，接着与TBTU(92mg，0.29mmol)和DIEA(51mg，0.4mmol)一起在23℃搅拌2小时。加入按重量计的30％氨水(2mL)，接着再在23℃搅拌30分钟。反应在EtOAc(8ml)和水(3mL)之间进行分配。将有机层用水(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，接着在真空中蒸发。将粗反应混合物用制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用20％-100％乙腈∶水(0.1％TFA)在18min内梯度洗脱提纯，流速为40mL/min，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d1)δppm8.11(d，J＝7.93Hz，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.18-7.20(m，1H)，7.07-7.10(m，1H)，5.64-5.79(m，2H)，4.44(s，2H)，3.99-4.04(m，1H)，3.18-3.23(m，2H)，2.68(ddd，J＝15.66，8.55，7.17Hz，1H)，2.02-2.15(m，3H)，1.88-2.02(m，8H)，1.81-1.88(m，1H)，1.58-1.66(m，2H)，1.49(s，3H)；MS(APCI)m/z444。
实施例35
E-4-({2-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧 酰胺
实施例35A
E-4-{2-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰基氨基}-金刚烷-1- 羧酸甲酯
根据实施例22D的方法，用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑代替吡啶-4-硼酸，制得标题化合物。
实施例35B
E-4-{2-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰基氨基}-金刚烷-1- 羧酸
根据实施例23D的方法，用实施例35A的产物代替实施例23C的产物，制得标题化合物。
实施例35C
E-4-{2-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰基氨基}-金刚烷-1- 羧酸酰胺
实施例35B的产物(240mg，0.55mmoles)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(421mg，2.2mmoles)和1-羟基苯并三唑水合物(167mg，1.24mmoles)在二氯甲烷(19mL)中的溶液在环境温度下在氮气氛中搅拌约1小时。加入0.5M氨在二
Figure BSA00000756160100801
烷中的溶液(11.0mL，5.50mmoles)，继续搅拌约2小时。将氢氧化铵(9.5mL)加入到反应混合物中并继续搅拌约2小时。将混合物用二氯甲烷(60mL)稀释，分离层，有机层干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液在真空中蒸发。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，使用二氯甲烷/甲醇(15∶1)作为流动相，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.11(s，1H)，7.83(s，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.31-7.33(m，2H)，6.95-6.97(bs，1H)，6.69-6.71(bs，1H)，6.28(d，J＝6.87Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.74-3.78(m，1H)，1.84-1.89(m，2H)，1.73-1.82(m，5H)，1.67-1.70(m，2H)，1.54-1.60(m，2H)，1.49(s，6H)，1.31-1.37(m，2H)；MS(ESI+)m/z421(M+H)+。
实施例36
E-4-{[2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
实施例36A
(3-溴苯基)-乙酸甲酯
3-溴苯基乙酸(2.0g，9.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.1g，9.3mmol)在甲醇(20mL)中的溶液用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(2.1g，11mmol)处理。将反应在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。残余物吸收于乙酸乙酯中并依次用水、饱和碳酸氢钠、1N磷酸和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，接着在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例36B
2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯
将实施例36A的产物(2.1g，9.3mmol)在无水二甲基甲酰胺(20mL)中的0℃溶液用在矿物油中的60％氢化钠(890mg，22mmol)分批处理。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后加入甲基碘(1.4mL，22mmol)。除去冰浴，接着将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用饱和氯化铵淬灭，接着产物用乙酸乙酯萃取(2X)。合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，接着在减压下浓缩。残余物用硅胶正相HPLC提纯，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例36C
2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸
根据实施例27B中所述的方法，用实施例36B的产物代替实施例27A的产物，制得标题化合物。
实施例36D
E-4-[2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
根据实施例27A中所述的方法，用实施例36C的产物代替1-(4-甲氧基苯基)-1-环戊烷羧酸，制得标题化合物。
实施例36E
E-4-[2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸
根据实施例27B中所述的方法，用实施例36D的产物代替实施例27A的产物，制得标题化合物。
实施例36F
E-4-[2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
根据实施例27C中所述的方法，用实施例36E的产物代替实施例27B的产物，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(m，1H)，7.42(m，1H)，7.20(m，2H)，6.95(bs，1H)，6.66(bs，1H)，6.32(d，J＝6Hz，1H)，3.77(m，1H)，1.95-1.60(m，11H)，1.47(s，6H)，1.33(m，2H)；MS(ESI+)m/z419(M+H)+。
实施例37
E-4-({2-[4-(3，5-二甲基异
Figure BSA00000756160100821
唑-4-基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1- 羧酰胺
实施例37A
E-4-{2-[4-(3，5-二甲基-异
Figure BSA00000756160100822
唑-4-基)-苯基]-2-甲基-丙酰基氨基}-金刚烷 -1-羧酸甲酯
根据实施例22D的方法，用3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)异
Figure BSA00000756160100823
唑代替吡啶-4-硼酸，制得标题化合物。
实施例37B
E-4-{2-[4-(3，5-二甲基-异
Figure BSA00000756160100824
唑-4-基)-苯基]-2-甲基-丙酰基氨基}-金刚烷 -1-羧酸
根据实施例23D的方法，用实施例37A的产物代替实施例23C的产物，制得标题化合物。
实施例37C
E-4-{2-[4-(3，5-二甲基-异
Figure BSA00000756160100825
唑-4-基)-苯基]-2-甲基-丙酰基氨基}-金刚烷 -1-羧酸酰胺
根据实施例35C的方法，用实施例37B的产物代替实施例35B的产物，制得标题化合物。粗产物用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈∶0.1％TFA水溶液在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.44-7.46(m，2H)，7.35-7.37(m，2H)，6.95-6.97(bs，1H)，6.69-6.71(bs，1H)，6.35(d，J＝6.87Hz，1H)，3.74-3.78(m，1H)，2.38(s，3H)，2.21(s，3H)，1.87-1.89(m，2H)，1.73-1.83(m，5H)，1.67-1.73(m，2H)，1.56-1.60(m，2H)，1.53(s，6H)，1.32-1.36(m，2H)；MS(ESI+)m/z436(M+H)+。
实施例38
E-4-{[2-甲基-2-(4-吡啶-3-基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
实施例38A
E-4-[2-甲基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
根据实施例22D的方法，用吡啶-3-硼酸代替吡啶-4-硼酸，制得标题化合物。
实施例38B
E-4-[2-甲基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸
根据实施例22E的方法，用实施例38A的产物代替实施例22D的产物，制得标题化合物。
实施例38C
E-4-[2-甲基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
根据实施例35C的方法，用实施例38B的产物代替实施例35B的产物，制得标题化合物的三氟乙酸盐，但是粗产物是用制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用10％-100％乙腈：0.1％TFA水溶液在8min内(10min运行时间)梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.07-9.08(bs，1H)，8.72(d，J＝5.06Hz，1H)，8.47(d，J＝8.03Hz，1H)，7.77-7.83(m，3H)，7.50-7.53(m，2H)，6.94-6.96(bs，1H)，6.66-6.69(bs，1H)，6.48(d，J＝6.68Hz，1H)，3.76-3.81(m，1H)，1.89-1.92(m，2H)，1.78-1.84(m，5H)，1.65-1.71(m，4H)，1.54(s，6H)，1.33-1.38(m，2H)；MS(ESI+)m/z418(M+H)+。
实施例39
4-{[({(E)-4-[(2-甲基-2-噻吩-2-基丙酰基)氨基]-1-金刚烷基}羰基)氨基]甲 基}苯甲酸
实施例39A
E-4-({[4-(2-甲基-2-噻吩-2-基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羰基]-氨基}-甲基)- 苯甲酸甲酯
根据实施例22C的方法，用实施例23D的产物代替实施例22B的产物以及用4-(氨基甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐代替实施例1C的产物，制得标题化合物。
实施例39B
E-4-({[4-(2-甲基-2-噻吩-2-基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羰基]-氨基}-甲基)- 苯甲酸
根据实施例22B的方法，用实施例39A的产物代替实施例22A的产物，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.70-12.94(bs，1H)，8.04-8.09(m，1H)，7.85-7.88(m，2H)，7.46(dd，J＝5.06，1.22Hz，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.10(dd，J＝3.52，1.23Hz，1H)，7.02(dd，J＝5.08，3.54Hz，1H)，6.25(d，J＝7.10Hz，1H)，4.30(d，J＝5.87Hz，2H)，3.71-3.76(m，1H)，1.75-1.86(m，9H)，1.57(s，6H)，1.48-1.55(m，2H)，1.37-1.42(m，2H)；MS(ESI+)m/z481(M+H)+。
实施例40
E-4-({2-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺
实施例40A
E-4-{2-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰基氨基}-金刚烷-1-羧酸甲酯
根据实施例22D的方法，用1-叔丁氧羰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑代替吡啶-4-硼酸，制得标题化合物。
实施例40B
E-4-{2-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰基氨基}-金刚烷-1-羧酸
根据实施例22E的方法，用实施例40A的产物代替实施例22D的产物，制得标题化合物。
实施例40C
E-4-{2-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰基氨基}-金刚烷-1-羧酸酰胺
根据实施例35C的方法，用实施例40B的产物代替实施例35B的产物，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.03(s，2H)，7.55-7.58(m，2H)，7.31-7.34(m，2H)，6.92-6.96(bs，1H)，6.65-6.68(bs，1H)，6.25(d，J＝6.95Hz，1H)，5.15-5.94(bs，1H)，3.73-3.78(m，1H)，1.85-1.88(m，2H)，1.73-1.83(m，5H)，1.68-1.70(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)，1.49(s，6H)，1.31-1.36(m，2H)；MS(ESI+)m/z407(M+H)+。
实施例41
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-1-(1-甲基-1-苯乙基)-2-氧代吡咯烷 -3-羧酰胺
实施例41A
3-甲基-1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-羧酸钾
将实施例31B的产物(0.075gm，0.4mmol)、1-甲基-1-苯基-乙胺(65mg，0.47mmol)和MP-三乙酰氧基硼氢化物(431mg，1mmol)在THF(2mL)中的溶液在23℃搅拌12小时。将溶液过滤并在真空中蒸发。所得油吸收于甲苯(1.5mL)中，接着在100℃加热5小时。在真空中蒸除溶剂，将残余物吸收于THF(1.2mL)中，接着与KOTMS(77mg，0.6mmol)一起在23℃搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂，得到实施例41A。
实施例41B
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-1-(1-甲基-1-苯乙基)-2-氧代吡咯烷 -3-羧酰胺
将实施例41A的产物(50mg，0.16mmol)、实施例1C的产物(48mg，0.19mmol)、TBTU(82mg，0.25mmol)和DIEA(51mg，0.4mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液在23℃搅拌2小时。反应物在EtOAc(8ml)和水(4mL)之间进行分配。分离有机层，用水洗涤两次(每次4mL)，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1mL)中并与KOTMS(31mg，0.24mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂。将所得固体吸收于DMF(1mL)中，接着与TBTU(92mg，0.29mmol)和DIEA(51mg，0.4mmol)一起在23℃搅拌2小时。加入按重量计的30％氨水(2mL)，接着再搅拌30分钟。反应物在EtOAc(8ml)和水(3mL)之间进行分配。将有机层用水(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，接着在真空中蒸发。将粗反应混合物用制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用20％-100％乙腈：水(0.1％TFA)在18min内梯度洗脱提纯，流速为40mL/min，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d1)δppm7.94(d，J＝7.78Hz，1H)，7.27-7.34(m，4H)，7.21-7.25(m，1H)，5.98-6.02(bs，1H)，5.69-5.73(bs，1H)，3.95-4.00(m，1H)，3.39-3.47(m，2H)，2.69(ddd，J＝13.17，8.02，6.58Hz，1H)，2.03-2.06(m，1H)，1.94-2.01(m，6H)，1.91(ddd，J＝13.24，7.44，5.76Hz，1H)，1.86-1.88(m，2H)，1.76-1.81(m，1H)，1.75(s，3H)，1.72(s，3H)，1.64-1.69(m，1H)，1.47-1.56(m，2H)，1.43(s，3H)；MS(APCI)m/z438(M+H)。
实施例42
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯乙基]吡咯烷-3- 羧酰胺
实施例42A
3-甲基-2-氧代-1-((1R)-1-苯乙基)吡咯烷-3-羧酸钾
将实施例31B的产物(0.075gm，0.4mmol)、(R)-1-苯乙胺(58mg，0.47mmol)和MP-三乙酰氧基硼氢化物(431mg，1mmol)在THF(2mL)中的溶液在23℃搅拌12小时。将溶液过滤并在真空中蒸发。所得油吸收于甲苯(1.5mL)中，接着在100℃加热5小时。在真空中蒸除溶剂，将残余物吸收于THF(1.2mL)中，接着与KOTMS(77mg，0.6mmol)一起在23℃搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂，得到实施例42A，为1∶1的非对映异构体混合物。
实施例42B
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷 -3-羧酰胺
将实施例42A的产物(50mg，0.17mmol)、实施例1C的产物(52mg，0.21mmol)、TBTU(87mg，0.27mmol)和DIEA(51mg，0.4mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液在23℃搅拌2小时。反应物在EtOAc(8ml)和水(4mL)之间进行分配。分离有机层，用水洗涤两次(每次4mL)，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1mL)中并与KOTMS(32mg，0.25mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂。将所得固体吸收于DMF(1mL)中，接着与TBTU(98mg，0.31mmol)和DIEA(51mg，0.4mmol)一起在23℃搅拌2小时。加入按重量计的30％氨水(2mL)，接着再搅拌30分钟。反应物在EtOAc(8ml)和水(3mL)之间进行分配。将有机层用水(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，接着在真空中蒸发。将粗反应混合物用制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用20％-100％乙腈：水(0.1％TFA)在18min内梯度洗脱提纯，流速为40mL/min。得到标题化合物，为1∶1的非对映异构体混合物。1H NMR(500MHz，Chloroform-d1)δppm8.3(m，2H)，7.38-7.22(m，10H)，6.34-6.18(bs，2H)，5.83-5.68(bs，2H)，5.52-5.41(m，2H)，4.06-3.95(m，2H)，3.31-3.18(m，2H)，3.01-2.78(m，2H)，2.62-2.44(m，4H)，2.1-1.87(m，24H)，1.56-1.53(m，6H)，1.47-1.43(m，6H)；MS(APCI)m/z424(M+H)。
实施例43
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷 -3-羧酰胺
实施例43A
3-甲基-2-氧代-1-((1S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-羧酸钾
将实施例31B的产物(0.075gm，0.4mmol)、(S)-1-苯乙胺(58mg，0.47mmol)和MP-三乙酰氧基硼氢化物(431mg，1mmol)在THF(2mL)中的溶液在23℃搅拌12小时。将溶液过滤并在真空中蒸发。所得油吸收于甲苯(1.5mL)中，接着在100℃加热5小时。在真空中蒸除溶剂，将残余物吸收于THF(1.2mL)中，接着与KOTMS(77mg，0.6mmol)一起在23℃搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂，得到实施例43A，为1∶1的非对映异构体混合物。
实施例43B
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷 -3-羧酰胺
将实施例43A的产物(50mg，0.17mmol)、实施例1C的产物(52mg，0.21mmol)、TBTU(87mg，0.27mmol)和DIEA(51mg，0.4mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液在23℃搅拌2小时。反应物在EtOAc(8ml)和水(4mL)之间进行分配。分离有机层，用水洗涤两次(每次4mL)，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1mL)中并与KOTMS(32mg，0.25mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂。将所得固体吸收于DMF(1mL)中，接着与TBTU(98mg，0.31mmol)和DIEA(51mg，0.4mmol)一起在23℃搅拌2小时。加入按重量计的30％氨水(2mL)，接着再搅拌30分钟。反应物在EtOAc(8ml)和水(3mL)之间进行分配。有机层用水(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将粗反应混合物用制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用20％-100％乙腈：水(0.1％TFA)在18min内梯度洗脱提纯，流速为40mL/min，得到标题化合物，为1∶1的非对映异构体混合物。1H NMR(500MHz，Chloroform-d1)δppm8.29(m，2H)，7.34-7.18(m，10H)，6.30-6.14(bs，2H)，5.79-5.66(bs，2H)，5.48-5.37(m，2H)，4.06-3.95(m，2H)，3.31-3.18(m，2H)，3.01-2.78(m，2H)，2.62-2.44(m，4H)，2.1-1.87(m，24H)，1.56-1.53(m，6H)，1.47-1.43(m，6H)；MS(APCI)m/z424(M+H)。
实施例44
E-4-{[2-甲基-2-(1，3-噻唑-2-基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
实施例44A
2-(3-(乙氧羰基)-2，3-二氢噻唑-2-基)丙二酸二乙酯
在约0℃下，在氮气氛中，将氯甲酸乙酯(6.46mL，67.8mmoles)滴加到搅拌下的噻唑(5.0g，58.7mmoles)在四氢呋喃(113.0mL)中的溶液中。约1小时后，通过套管加入新鲜制备的丙二酸二乙酯锂溶液(向丙二酸二乙酯(10.3mL，67.8mmoles)在四氢呋喃(17.0mL)中的溶液中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃(67.8mL，67.8mmoles)中的1M溶液，接着将混合物在23℃搅拌约10min)，接着将混合物在室温下搅拌约18小时。混合物用乙醚(60.0mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(140.0mL)和盐水(120.0mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，粗产物用硅胶快速柱色谱提纯，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为流动相，得到标题化合物。
实施例44B
2-(亚噻唑-2(3H)-基)丙二酸二乙酯
在约0℃下，向实施例44A的产物(12.9g，40.7mmoles)在二氯甲烷(100.0mL)中的溶液中分批加入四氯-1，2-苯醌(10.0g，40.7mmoles)，使得该混合物总有时间脱色得到一种黄色-橙色颜色。然后，将混合物在0℃下搅拌约1小时，接着用饱和碳酸氢钠水溶液(200.0mL)和盐水(100.0mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，粗产物用硅胶快速柱色谱提纯，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为流动相，得到标题化合物。
实施例44C
2-(噻唑-2-基)乙酸乙酯
将实施例44B的产物(2.8g，11.5mmoles)、氯化钠(1.3g，22.9mmoles)和水(0.4mL，22.9mmoles)在二甲亚砜(48.0mL)中的溶液在约180℃下搅拌约30min。将混合物冷却，用水(100.0mL)稀释，接着用(1∶1)乙酸乙酯/乙醚萃取两次(每次80.0ml)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物用硅胶快速柱色谱提纯，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为流动相，得到标题化合物。
实施例44D
2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙酸乙酯
根据实施例22A的方法，用实施例44C的产物代替4-溴苯基乙酸乙酯，制得标题化合物。
实施例44E
2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙酸
根据实施例22B的方法，用实施例44D的产物代替实施例22A的产物，制得标题化合物。
实施例44F
E-4-(2-甲基-2-噻唑-2-基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
根据实施例22C的方法，用实施例44E的产物代替实施例22B的产物，制得标题化合物。
实施例44G
E-4-(2-甲基-2-噻唑-2-基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸
根据实施例23D的方法，用实施例44F的产物代替实施例23C的产物，制得标题化合物。
实施例44H
E-4-(2-甲基-2-噻唑-2-基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
根据实施例35C的方法，用实施例44G的产物代替实施例35B的产物，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.86(d，J＝3.30Hz，1H)，7.71(d，J＝3.29Hz，1H)，7.42(d，J＝7.26Hz，1H)，6.94-6.97(bs，1H)，6.67-6.69(bs，1H)，3.72-3.77(m，1H)，1.82-1.88(m，3H)，1.75-1.82(m，4H)，1.71-1.74(m，2H)，1.62(s，6H)，1.57-1.64(m，2H)，1.39-1.47(m，2H)；MS(ESI+)m/z348(M+H)+。
实施例45
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-3-羧酰胺
实施例45A
哌啶-1，3-二羧酸1-苄基酯3-乙酯
向4.05g(25.8mmoles)3-哌啶甲酸乙酯和4.33g(51.5mmoles)NaHCO3在水(26mL)中的室温溶液中加入氯甲酸苄基酯(4.1mL，28.3mmol)。在N2气氛中，将反应混合物在23℃搅拌过夜。粗产物用水稀释，用Et2O萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。粗产物用硅胶色谱提纯，使用溶剂梯度(己烷→70∶30己烷：EtOAc)洗脱，得到澄清无色油形式的标题化合物。
实施例45B
3-甲基-哌啶-1，3-二羧酸1-苄基酯
向-78℃的实施例45A的产物(6.0g，20.6mmoles)在THF(50mL)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的溶液(1.0M在THF中，22.7mmoles)。35min后，加入碘甲烷(1.4mL，22.7mmoles)，接着将反应物缓慢地温热至室温并搅拌过夜。反应用饱和氯化铵水溶液淬灭并用Et2O萃取。然后，有机层用盐水漂洗，用Na2SO4干燥，过滤，接着在真空中进行浓缩。粗产物用硅胶色谱提纯，使用溶剂梯度(己烷→65∶35己烷：EtOAc)洗脱。所得酯在室温下在THF(15mL)、H2O(10mL)和EtOH(15mL)中与NaOH(2.5g)一起水解过夜。溶液在真空中浓缩，将残余物溶于饱和氯化铵中，接着将溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
实施例45C
N-[E-4-(甲酯基)-2-金刚烷基]-1-(4-苄氧羰基)-3-甲基哌啶-3--羧酰胺
根据实施例7列出的方法，用实施例45B的产物代替2-苯基异丁酸以及用实施例1C的产物代替2-金刚烷胺盐酸盐，制得标题化合物。
实施例45D
N-[E-4-(甲酯基)-2-金刚烷基]-1-3-甲基哌啶-3-羧酰胺
实施例45C的产物(0.62g，1.32mmoles)和10％钯/碳(60mg)在EtOAc(20mL)中的溶液在室温下暴露于氢气(60psi)6小时。反应不完全，因此加入EtOH，接着将反应再继续8h。然后，使用甲醇从粗产物中滤出催化剂，在真空中浓缩后析离，得到标题化合物。
实施例45E
E-4-(甲酯基)-2-金刚烷基]-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-3-羧酰胺
向实施例45D的产物(100mg，0.3mmoles)和4-氯苯甲醛在二氯乙烷(0.75mL)和乙酸(0.07mL，1，2mmoles)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.6mmoles)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用Et2O萃取。然后，有机层用盐水漂洗，用Na2SO4干燥，过滤，在真空中进行浓缩，得到标题化合物的粗品。
实施例45F
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-3-羧酰胺
实施例45E的粗产物与过量NaOH一起在室温下在水、EtOH和四氢呋喃组成的溶液中水解16小时。反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用Et2O萃取。然后，有机层用盐水漂洗，用Na2SO4干燥，过滤，接着在真空中进行浓缩。将残余物、EDCI(80mg，0.42mmoles)和1-羟基苯并三唑水合物(56.5mg，0.42mmoles)溶于DMF(0.75mL)中并在室温下搅拌30min。然后，加入浓NH4OH(0.75mL)并继续搅拌过夜。反应用饱和NH4C1水溶液淬灭并用Et2O萃取。然后，有机层用水洗涤(2x)洗涤，用盐水漂洗，用Na2SO4干燥，过滤，接着在真空中进行浓缩。产物用反相制备性HPLC提纯(乙腈：10mM NH4OAc在H2O中在YMC prep ODS-A柱上)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d1)δppm8.74-8.79(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.18-7.21(m，2H)，5.65-5.69(bs，1H)，5.55-5.59(bs，1H)，4.04-4.07(m，1H)，3.56(d，J＝12.82Hz，1H)，3.43(d，J＝12.82Hz，1H)，3.00-3.05(m，1H)，2.93-2.98(m，1H)，2.08-2.13(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，1.93-2.00(m，6H)，1.90-1.94(m，2H)，1.83-1.90(m，1H)，1.76-1.82(m，1H)，1.69-1.74(m，1H)，1.61-1.69(m，1H)，1.52-1.63(m，4H)，1.12(s，3H)，1.06-1.15(m，1H)；MS(ESI+)m/z444(M+H)+。
实施例46
E-4-{[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
实施例46A
2-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯
根据实施例36A中所述的方法，用2-(4-羟基苯基)-丙酸代替3-溴苯乙酸，制得标题化合物。
实施例46B
2-(4-烯丙氧基苯基)-丙酸甲酯
实施例46A的产物(2.6g，12mmol)在无水二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用碳酸钾(3.3g，24mmol)和烯丙基溴(1.2mL，13mmol)处理，接着将反应在80℃加热16小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。混合物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，接着在减压下浓缩。残余物用硅胶正相HPLC提纯，用3％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例46C
2-(4-烯丙氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
实施例46B的产物(1.9g，8.6mmol)在无水二甲基甲酰胺(10mL)中的0℃溶液用在矿物油中的60％氢化钠(410mg，10mmol)分批处理。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后加入甲基碘(1.4mL，22mmol)。除去冰浴，接着将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用饱和氯化铵淬灭，接着产物用乙酸乙酯萃取(2X)。合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，接着在减压下浓缩。残余物用硅胶正相HPLC提纯，用3％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例46D
2-(4-烯丙氧基苯基)-2-甲基丙酸
根据实施例27B中所述的方法，用实施例46C的产物代替实施例27A的产物，制得标题化合物。
实施例46E
E-4-[2-(4-烯丙氧基苯基)-2-甲基丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
根据实施例27A中所述的方法，用实施例46D的产物代替1-(4-甲氧基苯基)-1-环戊烷羧酸，制得标题化合物。
实施例46F
E-4-[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
实施例46E的产物(1.4g，3.4mmol)和四(三苯膦)钯(390mg，0.34mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液用苯基硅烷(0.84mL，6.8mmol)处理。反应物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌2小时。反应物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物用硅胶正相HPLC提纯，用30-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例46G
E-4-[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸
根据实施例27B中所述的方法，用实施例46F的产物代替实施例27A的产物，制得标题化合物。
实施例46H
E-4-[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
根据实施例27C中所述的方法，用实施例46G的产物代替实施例27B的产物，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.24-9.38(bs，1H)，7.15-7.17(m，2H)，6.95-6.97(bs，1H)，6.69-6.74(m，3H)，6.69-6.70(m，1H)，6.03(d，J＝7.16Hz，1H)，3.69-3.73(m，1H)，1.80-1.83(m，2H)，1.73-1.79(m，4H)，1.67-1.69(m，2H)，1.44-1.50(m，2H)，1.43(s，6H)，1.30-1.36(m，2H)；MS(ESI+)m/z357(M+H)+。
实施例47
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-苄基-3-甲基-2-氧代哌啶-3-羧酰胺
实施例47A
1-苄基-3-甲基-2-氧代-哌啶-3-羧酸钾
将实施例30B的产物(0.075gm，0.37mmol)、苄胺(47mg，0.44mmol)和MP-三乙酰氧基硼氢化物(420mg，0.92mmol)在THF(2mL)中的溶液在23℃搅拌12小时。将溶液过滤并在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1.2mL)中并与KOTMS(71mg，0.55mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂，得到实施例47A。
实施例47B
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-苄基-3-甲基-2-氧代哌啶-3-羧酰胺
将实施例47A的产物(50mg，0.17mmol)、实施例1C的产物(49mg，0.2mmol)、TBTU(87mg，0.27mmol)和DIEA(54mg，0.42mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液在23℃搅拌2小时。反应物在EtOAc(8ml)和水(4mL)之间进行分配。分离有机层，用水洗涤两次(每次4mL)，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将所得油吸收于THF(1mL)中并与KOTMS(32mg，0.25mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂。将所得固体吸收于DMF(1mL)中，接着与TBTU(96mg，0.3mmol)和DIEA(53mg，0.42mmol)一起在23℃搅拌2小时。加入按重量计的30％氨水(2mL)，接着再搅拌30分钟。反应物在EtOAc(8ml)和水(3mL)之间进行分配。将有机层用水(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，接着在真空中蒸发。将粗反应混合物用制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用20％-100％乙腈：水(0.1％TFA)在18min内梯度洗脱提纯，流速为40mL/min，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d1)δppm8.17(d，J＝7.93Hz，1H)，7.27-7.34(m，3H)，7.21-7.24(m，2H)，6.12-6.17(bs，1H)，5.68-5.83(m，1H)，4.95(d，J＝14.58Hz，1H)，4.29(d，J＝14.59Hz，1H)，3.97-4.02(m，1H)，3.24-3.35(m，2H)，2.65(ddd，J＝13.31，5.72，2.61Hz，1H)，2.09-2.11(m，1H)，1.96-2.05(m，6H)，1.85-1.90(m，3H)，1.64-1.83(m，4H)，1.55-1.63(m，2H)，1.54(s，3H)；MS(APCI)m/z424(M+H)。
实施例48
E-4-{[2-甲基-2-(4-苯氧基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
实施例48A
2-(4-苯氧基苯基)乙酸甲酯
向4-苯氧基苯基乙酸(1.0g，4.38mmoles)在甲醇(5.0mL)中的溶液中加入浓硫酸(0.05mL，0.88mmoles)，接着将混合物加热回流约5小时。将混合物冷却并在减压下浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL)，接着将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，接着蒸发至干，得到标题化合物。
实施例48B
2-甲基-2-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯
根据实施例22A的方法，用实施例48A的产物代替4-溴苯基乙酸乙酯，制得标题化合物。
实施例48C
2-甲基-2-(4-苯氧基苯基)丙酸
根据实施例22B的方法，用实施例48B的产物代替实施例22A的产物，制得标题化合物。
实施例48D
E-4-[2-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
根据实施例22C的方法，用实施例48C的产物代替实施例22B的产物，制得标题化合物。
实施例48E
E-4-[2-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸
根据实施例23D的方法，用实施例48D的产物代替实施例23C的产物，制得标题化合物。
实施例48F
E-4-[2-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
根据实施例35C的方法，用实施例48E的产物代替实施例35B的产物，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.34-7.41(m，4H)，7.10-7.15(m，1H)，6.93-7.01(m，5H)，6.66-6.68(bs，1H)，6.22(d，J＝6.94Hz，1H)，3.72-3.77(m，1H)，1.85-1.88(m，2H)，1.73-1.84(m，5H)，1.70-1.71(m，2H)，1.53-1.59(m，2H)，1.49(s，6H)，1.33-1.38(m，2H)；MS(ESI+)m/z433(M+H)+。
实施例49
E-4-{[2-(1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
实施例49A
2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酸甲酯
根据实施例48A的方法，用苯并[b]噻吩-3-乙酸代替4-苯氧基苯基乙酸，制得标题化合物。
实施例49B
2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
根据实施例22A的方法，用实施例48A的产物代替4-溴苯基乙酸乙酯，制得标题化合物。
实施例49C
2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基丙酸
根据实施例22B的方法，用实施例49B的产物代替实施例22A的产物，制得标题化合物。
实施例49D
4-(2-苯并[b]噻吩-3-基-2-甲基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
根据实施例22C的方法，用实施例49C的产物代替实施例22B的产物，制得标题化合物。
实施例49E
4-(2-苯并[b]噻吩-3-基-2-甲基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸
根据实施例23D的方法，用实施例49D的产物代替实施例23C的产物，制得标题化合物。
实施例49F
4-(2-苯并[b]噻吩-3-基-2-甲基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
根据实施例35C的方法，用实施例49E的产物代替实施例35B的产物，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.97(s，1H)，7.64-7.66(m，2H)，7.31-7.36(m，2H)，6.89-6.92(bs，1H)，6.63-6.66(bs，1H)，6.13(d，J＝7.21Hz，1H)，3.71-3.76(m，1H)，1.66-1.79(m，6H)，1.60(s，6H)，1.55-1.63(m，3H)，1.07-1.18(m，4H)；MS(ESI+)m/z397(M+H)+。
实施例50
E-4-{[2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
实施例50A
2-(5-氟-吡啶-2-基)-2-甲基-丙酸钾
将2-溴-5-氟吡啶(315mg，1.8mmol)、甲基三甲基甲硅烷基二甲基乙烯酮缩二乙醇(0.378mg，2.17mmol)、氟化锌(112mg，1.08mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20mg，0.021mmol)和三-叔丁基膦-10wt％在己烷中(172mg，0.084mmol)在经氩气脱气的DMF(1.5mL)中的溶液在90℃下搅拌12小时。将反应物吸收于EtOAc(25mL)中，接着用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。粗产物用快速色谱法提纯(己烷/EtOAc100∶0-80∶20)，得到实施例50A的甲酯。该相应的甲酯(144mg，0.73mmol)、三甲基硅醇钾(KOTMS)(140mg，1.1mmol)在THF(2mL)中的溶液在23℃搅拌12小时。将甲基叔丁基醚(MTBE)8mL加入到该溶液中，通过过滤分离得到实施例50A。
实施例50B
E-4-{[2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺
将实施例50A的产物(30mg，0.15mmol)、实施例1C的产物(45mg，0.18mmol)、TBTU(77mg，0.24mmol)和DIEA(47mg，0.37mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液在23℃搅拌3小时。反应物用EtOAc(10mL)稀释，接着用水(6mL)和盐水(6mL)洗涤两次。将有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将残余物吸收于THF(1mL)中并与KOTMS(29mg，0.22mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂。将残余物固体吸收于DMF(1mL)中，接着加入TBTU(86mg，0.27mmol)和DIEA(47mg，0.37mmol)，并在23℃搅拌2小时。加入按重量计的30％氨水(2mL)，接着再搅拌30分钟。反应物在EtOAc(8ml)和水(3mL)之间进行分配。将有机层用水(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，接着在真空中蒸发。将粗反应混合物用制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用20％-100％乙腈：水(0.1％TFA)在18min内梯度洗脱提纯，流速为40mL/min，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d1)δppm8.51-8.55(m，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.42-7.48(bs，1H)，6.83-7.12(bs，1H)，6.00-6.07(bs，1H)，3.93-3.98(m，1H)，2.02-2.07(m，3H)，1.94-1.97(m，4H)，1.87-1.90(m，2H)，1.70(s，6H)，1.66-1.72(m，2H)，1.56-1.62(m，2H)；MS(APCI)m/z360(M+H)。
实施例51
E-4-[(2-甲基-2-喹喔啉-2-基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺
实施例51A
2-甲基-2-喹喔啉-2-基-丙酸钾
将2-氯喹喔啉(295mg，1.8mmol)、甲基三甲基甲硅烷基二甲基乙烯酮缩二乙醇(0.378mg，2.17mmol)、氟化锌(112mg，1.08mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20mg，0.021mmo1)和三-叔丁基膦-10wt％在己烷中(172mg，0.084mmol)在经氩气脱气的DMF(1.5mL)中的溶液在90℃下搅拌12小时。将反应物吸收于EtOAc(25mL)中，接着用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。粗产物用快速色谱法提纯(己烷/EtOAc100∶0-80∶20)，得到实施例51A的甲酯。该相应的甲酯(168mg，0.73mmol)、三甲基硅醇钾(KOTMS)(140mg，1.1mmol)在THF(2mL)中的溶液在23℃搅拌12小时。将甲基叔丁基醚(MTBE)8mL加入到该溶液中，通过过滤分离得到实施例51A。
实施例51B
E-4-[(2-甲基-2-喹喔啉-2-基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺
将实施例51A的产物(30mg，0.12mmol)、实施例1C的产物(35mg，0.14mmol)、TBTU(61mg，0.19mmol)和DIEA(38mg，0.37mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液在23℃搅拌3小时。反应物用EtOAc(10mL)稀释，接着用水(6mL)和盐水(6mL)洗涤两次。将有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将残余物吸收于THF(1mL)中并与KOTMS(31mg，0.18mmol)一起在23℃下搅拌12小时。在真空中蒸除溶剂。将残余物固体吸收于DMF(1mL)中，接着加入TBTU(69mg，0.22mmol)和DIEA(38mg，0.3mmol)，并在23℃搅拌2小时。加入按重量计的30％氨水(2mL)，接着再搅拌30分钟。反应物在EtOAc(8ml)和水(3mL)之间进行分配。有机层用水(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。将粗反应混合物用制备性反相HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上使用20％-100％乙腈：水(0.1％TFA)在18min内梯度洗脱提纯，流速为40mL/min，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d1)δppm9.03(s，1H)，8.12-8.16(m，1H)，8.04-8.08(m，1H)，7.76-7.85(m，2H)，7.33-7.38(m，1H)，6.28-6.41(m，1H)，5.69-5.82(m，1H)，3.91-4.05(m，1H)，1.96-2.04(m，4H)，1.89-1.97(m，4H)，1.84-1.88(m，2H)，1.83(s，6H)，1.62-1.69(m，2H)，1.52-1.59(m，2H)；MS(APCI)m/z393(M+H)。
生物学数据
抑制常数的测定：
测试化合物体外抑制人11β-HSD-1酶活性的能力是用闪烁亲近测定法(SPA)进行评价。氚化可的松底物、NADPH辅助因子和被滴定化合物与截短的人类11β-HSD-1酶(24-287AA)一起在室温下培养，以使转化为氢化可的松的反应发生。通过加入非特异性11β-HSD抑制剂、18β-甘草次酸停止反应。通过抗氢化可的松单克隆抗体和涂有抗小鼠抗体的SPA珠的混合物俘获氚化的氢化可的松。将反应板在室温下摇动，然后，在β-闪烁计数器上测定与SPA珠结合的放射活性。11-βHSD-1试验在96孔微量滴定板中以220μL的总体积进行。为了开始该试验，将含有17.5nM3H-可的松、157.5nM可的松和181mM NADPH的188μL原始混合物(master mix)加入到各孔中。为了驱动正向反应，还加入1mM G-6-P。将固体化合物溶于DMSO中以制备10mM储备液，随后用3％DMSO在Tris/EDTA缓冲液(pH7.4)中进行10-倍稀释。然后，将22μL滴定化合物一式三份加入到底物中。通过加入10μL0.1mg/mL过度表达11β-HSD-1酶的大肠杆菌(E.coli)溶胞产物，引发反应。将板在室温下摇动并培养30分钟后，通过加入10μL1mM甘草次酸(glycyrrhetinic acid)停止反应。产物，氚化氢化可的松，通过加入10μL1μM的单克隆抗氢化可的松抗体和100μL涂有抗小鼠抗体的SPA珠进行俘获。摇动30分钟后，板在液体闪烁计数器Topcount上读数。基于背景值和最大信号计算抑制百分比。底物中没有化合物或酶的孔被用作背景值，而含有底物和酶没有任何化合物的孔被认为是最大信号。相对于最大信号计算每一化合物的抑制百分比并由此产生其IC50曲线。此试验同样被用于11β-HSD-2，其中氚化氢化可的松和NAD+分别被用作底物和辅助因子。
本发明的化合物在如上所述的11-βHSD-1试验中是活性的，并且表明对人类11-β-HSD-1具有超过相对于人类11-β-HSD-2的选择性，结果表示在表1中。
表1.代表性化合物的11-β-HSD-1和11-β-HSD-2活性
  化合物   11-β-HSD-1IC50(nM)   11-β-HSD-2IC50(nM)
  A   43   ＞10,000
  B   102
  C   82   ＞10,000
  D   24
  G   59   7,400
  H   33   ＞30,000
  I   35   12,000
  J   33   30,000
  K   43   16,000
  L   25   16,000
  M   30   ＞30,000
  N   31   ＞30,000
  O   38   16,000
  P   38   ＞30,000
  Q   36   16,000
  R   27   21,000
  S   37   15,000
  T   31   ＞30,000
  U   16   12,000
  V   19   15,000
  W   23   ＞30,000
  X   104   ＞30,000
  Y   18   13,000
  Z   21   23,000
  AA   15   15,000
  BB   26   30,000
  CC   23   12,000
  DD   23   6,300
  EE   29   10,000
  FF   28   ＞100,000
  GG   17   9,300
  HH   44   40,000
  II   62   44,000
  JJ   95   60,000
表1中的数据表明，化合物A、B、C和D在如上所述的人类11β-HSD-1酶SPA试验中是活性的，所述的测试化合物对11β-HSD-1表现出超过相对于11β-HSD-2的选择性。本发明的11β-HSD-1抑制剂通常具有小于600nM的抑制常数IC50，并优选具有小于50nM的抑制常数。所述的化合物优选是选择性的，具有对11β-HSD-2大于1000nM的抑制常数IC50，优选大于10,000nM。通常，化合物的11β-HSD-2对11β-HSD-1之IC50比至少为10或更大，优选100或更大。
代谢稳定性
培养条件：
代谢稳定性筛选：每种底物(10μM)与微粒体蛋白(0.1-0.5mg/ml)在50mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中在48孔板中一起培养。通过加入1mM NADPH引发酶反应，然后在37℃在Forma Scientific培养箱(Marietta，OH，USA)中在轻微摇动下培养。培养30min后，通过加入800μL含有0.5μM内标(IS)的ACN/MeOH(1∶1，v/v)猝灭反应。然后，通过使用Captiva96-孔过滤器(Varian，Lake Forest，CA，USA)过滤样品，接着通过LC/MS(质谱)分析。肝微粒体培养一式两份进行。LC/MS分析：
残留在培养混合物中的母体通过LC/MS测定。LC/MS体系由Agilent1100series(Agilent Technologies，Waldbronn，Germany)和API2000(MDS SCIEX，Ontario，Canada)组成。Luna C8(2)(50x2.0mm，粒径3μm，Phenomenex，Torrance，CA，USA)用来测定在环境温度下每种化合物的数量。流动相由(A)：10mM NH4AC(pH3.3)和(B)：100％ACN组成，并且流速为0.2mL/min。使用0-100％B在3min内，然后保持100％B4min，并在1min返回到100％A的线性梯度，来实现洗脱。在下一次注射前，柱子先平衡7min。
每一培养时间的峰面积比(每种底物相对于IS)用相对于对照样品(0min培养)的比例(每种底物相对于IS)的百分比来表示。残留在培养混合物中的母体用0min培养时的值的百分数来表示。更新(turnover)百分比使用下列方程计算(％更新＝100％更新-％母体残留)，并以更新百分比记录在表2中。
表2.微粒体代谢稳定性。
Figure BSA00000756160101041
化合物A、B、C和D含有取代金刚烷，而化合物E和F的金刚烷环是未取代的。表2中的微粒体代谢稳定性数据表明，与未取代的金刚烷化合物相比，本发明的取代金刚烷化合物可以表现出代谢稳定性增加，相对于未取代的金刚烷，其可以引起更长的体内半衰期和药物动力学优点。
生化机理
糖皮质激素是甾体激素，其在调节在许多组织和器官的多种生理学过程中起重要作用。例如，糖皮质激素是葡萄糖和脂类代谢的有效调节剂。过量糖皮质激素作用可以导致胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常、内脏肥胖症和高血压。在人类中，氢化可的松是糖皮质激素的主要活性形式，可的松是糖皮质激素的主要非活性形式，而皮质酮和脱氢皮质甾酮在啮齿类动物中是主要活性形式和非活性形式。
之前，糖皮质激素作用的主要决定因素被认为是在靶组织中循环糖皮质激素受体的激素浓度和密度。在最近的十年中，人们发现，组织糖皮质激素水平还可以通过11β羟基甾类脱氢酶(11β-HSDs)进行控制。存在两种11β-HSD同功酶，它们具有不同的底物亲和力和辅助因子。该11β-羟基甾类脱氢酶1型酶(11β-HSD-1)是一种低亲和力酶，对于可的松的Km在微摩尔范围内，并优选NADPH/NADP+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)作为辅助因子。11β-HSD-1广泛地被表达并在肝、脑、肺、脂肪组织和血管平滑肌细胞中被发现特别高的表达水平。体外试验表明，11β-HSD-1能够作为还原酶和脱氢酶。然而，许多研究现已表明，它在体内和完整细胞中主要作为还原酶。它将非活性的11-酮糖皮质激素(即，可的松或脱氢皮质甾酮)转化为活性的11-羟基糖皮质激素(即，氢化可的松或皮质酮)，并因此以组织特异性方式放大糖皮质激素作用。
与11β-HSD-1仅20％同源，11β-羟基甾类脱氢酶2型酶(11β-HSD-2)是一种NAD+依赖性、高亲和力脱氢酶，其中对于氢化可的松的Km在纳摩尔的范围内。11β-HSD-2主要在盐皮质激素靶组织，例如肾、结肠和胎盘中找到。糖皮质激素作用通过糖皮质激素与受体，例如盐皮质激素受体和糖皮质激素受体，结合进行调节。通过与它的受体结合，主要的盐皮质激素醛固酮控制体内的水盐平衡。然而，盐皮质激素受体对于氢化可的松和醛固酮都具有高的亲和力。11β-HSD-2转化氢化可的松为非活性的可的松，因此防止了非选择性盐皮质激素受体暴露于高水平的氢化可的松。编码11β-HSD-2的基因突变引起表观盐皮质激素过多综合征(AME)，其是一种由低血钾和严重高血压产生的先天性综合征。由于11β-HSD-2活性降低，AME患者在盐皮质激素靶组织中具有升高的氢化可的松水平。AME症状还可以通过11β-HSD-2抑制剂甘草次酸的施用诱导。胎盘中11β-HSD-2的活性可能对保护胎儿避免过度暴露于母亲糖皮质激素来说是重要的，其可能导致高血压、葡萄糖耐受不良和生长阻滞。由于源于11β-HSD-2抑制的潜在副作用，本发明描述了选择性11β-HSD-1抑制剂。
糖皮质激素水平和/或活性可能促进许多疾病，包括II型糖尿病、肥胖症、血脂异常、胰岛素抗性和高血压。本发明化合物的施用降低了靶组织中氢化可的松以及其它11β-羟基甾类的水平，由此降低在关键靶组织中糖皮质激素活性的作用。本发明可用于治疗、控制、改善、预防、延迟在此所述的疾病和状况的发作或降低其发展的风险。
因为糖皮质激素是有效的葡萄糖和脂类代谢的调节剂，糖皮质激素作用可以促进或导致胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常、内脏肥胖症和高血压。例如，氢化可的松在肝中拮抗胰岛素作用，导致胰岛素敏感性降低和葡糖异生增加。因此，已经患有葡萄糖耐量降低的患者在异常高水平的氢化可的松存在下发展成II型糖尿病的可能性更大。以前的研究(B.R.Walker等，J.of Clin.Endocrinology and Met.，80：3155-3159，1995)表明，给予非选择性的11β-HSD-1抑制剂，生胃酮(carbenoxolone)，在人类中改善了胰岛素敏感性。因此，给予治疗有效量的11β-HSD-1抑制剂可以治疗、控制、改善、延迟或预防II型糖尿病的发病。
在大鼠体内给予糖皮质激素已经表明降低了胰岛素分泌(B.Billaudel等人，Horm.Metab.Res.11：555-560，1979)。还已经报道，通过11β-HSD-1使脱氢皮质甾酮转化为皮质酮能抑制分离的鼠胰腺β细胞中的胰岛素分泌(B.Davani等，J.Biol.Chem.，275：34841-34844，2000)，分离的胰岛与11β-HSD-1抑制剂一起培养改善了葡萄糖刺激的胰岛素分泌(H Orstater等，Diabetes Metab.Res.Rev..21：359-366，2005)。因此，给予治疗有效量的11β-HSD-1抑制剂，通过改善胰脏中葡萄糖刺激的胰岛素分泌，可以治疗、控制、改善、延迟或预防II型糖尿病的发病。
腹部肥胖症紧密地与葡萄糖耐受不良(C.T.Montaque等，Diabetes，49：883-888，2000)、高胰岛素血症、高甘油三酯血症以及代谢综合征(亦称综合征X)的其它因素，例如高血压、VLDL升高和HDL降低有关。支持11β-HSD-1在代谢综合征发病机理中起作用的动物数据是大量的(Masuzaki，等.Science.294：2166-2170，2001；Paterson，J.M.，等；Proc Natl.Acad.Sci.USA.101：7088-93，2004；Montague andO’Rahilly.Diabetes.49：883-888，2000)。因此，给予治疗有效量的11β-HSD-1抑制剂可以治疗、控制、改善、延迟或预防肥胖症的发病。用11β-HSD-1抑制剂长期治疗还可用于延迟肥胖症的发病，或者可能完全预防它，如果该患者使用11β-HSD-1抑制剂与节制饮食、运动一起进行的话，或与其它药理学方法联合或依次进行。
通过降低胰岛素抗性和/或保持血清葡萄糖在正常浓度和/或降低肥胖症，本发明的化合物还可用于治疗和预防伴随II型糖尿病和胰岛素抗性的状况，包括代谢综合征或综合征X、肥胖症、反应性低血糖和糖尿病性血脂异常。
11β-HSD-1存在于多个组织中，包括血管平滑肌，其中局部糖皮质激素水平被认为增加胰岛素抗性，导致氧化一氮产生减少，以及儿茶酚胺和血管紧张素II的血管收缩作用增强(M.Pirpiris等，Hypertension，19：567-574，1992，C.Kornel等，Steroids，58：580-587，1993，B.R.Walker和B.C.Williams，Clin.Sci.82：597-605，1992；Hodge，G.等Exp.Physiol87：1-8，2002)。存在盐皮质激素受体的组织中氢化可的松的高水平可以导致高血压，其已在柯兴氏(Cushing’s)病患者中观察到(参见，D.N.Orth，N.Engl.J.Med.332：791-803，1995，M.Boscaro，等，Lancet，357：783-791，2001，X.Bertagna，等，Cushing’s Disease.In：Melmed S.，Ed.The Pituitary.2nd ed.Malden，MA：Blackwell；592-612，2002)。在肝和脂肪中过度表达11β-HSD-1的转基因小鼠也是高血压的，被认为是源于肾素血管紧张素体系的糖皮质激素激活的表型(Paterson，J.M.等人，PNAS.101：7088-93，2004；Masuzaki，H.等，J.Clin.Invest.112：83-90，2003)。因此，给予治疗有效剂量的11β-HSD-1抑制剂可以治疗、控制、改善、延迟或预防高血压的发病。
柯兴氏综合征是一种危及生命的代谢紊乱，其特征在于由肾上腺中氢化可的松的内源性和过度产生所引起的持续和升高的糖皮质激素水平。典型的似柯兴氏综合征的特征包括中心性肥胖症、糖尿病和/或胰岛素抗性、满月脸、水牛背、皮肤变薄、血脂异常、骨质疏松症、认知能力降低、痴呆、高血压、剥夺睡眠和动脉粥样硬化等(Principles andPractice of Endocrinology and Metabolism.编辑Kenneth Becker，Lippincott Williams和Wilkins Pulishers，Philadelphia，2001；pg723-8)。相同特征还可以由外源性给予高剂量的外源性糖皮质激素，例如泼尼松或地塞米松，作为抗炎治疗给药方案的一部分而产生。内源性柯兴氏症典型地由脑垂体增生、ACTH的某些其它异位源或肾上腺癌或结节性增生进化而来。给予治疗有效剂量的11β-HSD-1抑制剂可以减少局部糖皮质激素浓度，并由此治疗、控制、改善、延迟或预防柯兴氏疾病和/或由糖皮质激素治疗引起的相似症状的发病。
11β-HSD-1在哺乳动物脑中表达，公开的数据表明，糖皮质激素可以引起神经元变性和功能障碍，特别是在老年人当中(de Quervain等；Hum Mol Genet.13：47-52，2004；Belanoff等J.Psychiatr Res.35：127-35，2001)。啮齿类和人类中的证据表明，血浆糖皮质激素水平的长期升高损害了认知功能，其随着年龄变得更加严重(Issa，A.M.等J.Neurosci.10：3247-54，1990；Lupien，S.J等Nat.Neurosci.1：69-73，1998；Yau，J.L.W.等Proc Natl Acad Sci USA.98：4716-4712，2001)。Thekkapat等人最新研究表明，11β-HSD-1mRNA在人海马、额皮质和小脑中表达，上了年纪的糖尿病个体用非选择性HSD1/2抑制剂生胃酮治疗改善了言语的流畅和记忆(Proc Natl Acad Sci USA.101：6743-9，2004)。糖皮质激素的其它CNS作用包括糖皮质激素诱导的急性精神病，这是当用这些甾体药剂对患者进行治疗时医生主要关心的问题(Wolkowitz等；Ann NY Acad Sci.1032：191-4，2004)。糖皮质激素受体在小鼠中的有条件致突变研究也提供了遗传证据，即脑中糖皮质激素信号减少将导致焦虑降低(Tronche，F.等(1999)Nature Genetics23：99-103)。因此，可以预见，有效的、选择性11β-HSD-1抑制剂会治疗、控制、改善、延迟或预防认知下降、痴呆、甾类诱导的急性精神病、抑郁症和/或焦虑的发病。
在柯兴氏病患者中，过高的氢化可的松水平将会促进以代谢综合征为特征的疾病如高血压、血脂异常、胰岛素抗性、肥胖症的发展(Orth，D.N.等N.Engl.J.Med.332：791-803，1995；Boscaro，M.等，Lancet，357：783-791，2001，Bertagna，X.等，Cushing’s Disease.In：Melmed S.，Ed.The Pituitary.2nd ed.Malden，MA：Blackwell；592-612，2002)。高血压和血脂异常也与动脉粥样硬化的发展有关。11β-HSD-1基因敲除小鼠具有抗高脂饮食的血脂异常症的(dyslipidemic)作用，并对于野生型对照组具有改善的脂质状况(Morton N.M.等，JBC，276：41293-41300，2001)，在脂肪中过度表达11β-HSD-1的小鼠表现出特征为代谢综合征的血脂异常的表型，包括循环游离脂肪酸和甘油三酯的升高(Masuzaki，H.，等Science.294：2166-2170，2001)。给予选择性11β-HSD-1抑制剂还表明可以减少高脂饮食小鼠的血浆甘油三酯和游离脂肪酸的升高，并显著地降低主动脉的胆固醇酯类含量，以及降低小鼠动脉粥样硬化斑块的进展(Hermanowski-Vosatka，A.等J.Exp.Med.202：517-27，2005)。因此，给予治疗有效量的11β-HSD-1抑制剂将被期望用于治疗、控制、改善、延迟或预防血脂异常和/或动脉粥样硬化的发病。
糖皮质激素已知引起各种与皮肤有关的副作用，包括皮肤变薄和伤口愈合损伤(Anstead，G.Adv Wound Care.11：277-85，1998；Beer，等；Vitam Horm.59：217-39，2000)。在皮肤血管收缩试验中，11β-HSD-1在人皮肤成纤维细胞中表达，并已表明，用非选择性HSD1/2抑制剂甘草次酸(glycerrhetinic acid)进行局部治疗增加了局部使用的氢化可的松的效力(Hammami，MM，和Siiteri，PK.J.Clin.Endocrinol.Metab.73：326-34，1991)。选择性11β-HSD-1抑制剂例如BVT.2733对伤口愈合的有益作用也已经被报道(WO2004/11310)。高水平的糖皮质激素抑制血流和形成新血管以愈合组织。血管生成的体外和体内模型已经表明，糖皮质激素受体RU-486的全身性拮抗作用增强了皮下海绵和冠状动脉结扎后小鼠心肌的血管生成(Walker，等，PNAS，102：12165-70，2005)。11β-HSD-1基因敲除小鼠也表明，在海绵、伤口和梗塞心肌内体外和体内血管生成增加。因此，有效的、选择性11β-HSD-1抑制剂将有望被用于治疗、控制、改善、延迟或预防皮肤变薄的发病和/或促进伤口愈合和/或血管生成。
虽然氢化可的松是一种重要的和公认的抗炎药(J.Baxer，Pharmac.Ther.，2：605-659，1976)，如果大量存在的话，它也同时具有有害作用。在某些疾病状态中，例如肺结核、牛皮癣和应激反应，通常，高糖皮质激素活性改变了对体液反应的免疫应答，当事实上基于应答的细胞可能更有益于患者时。11β-HSD-1活性的抑制可以降低糖皮质激素水平，由此改变对基于应答细胞的免疫应答(D.Mason，Immunology Today，12：57-60，1991，G.A.W.Rook，Baillier’s Clin.Endocrinol.Metab.13：576-581，1999)。因此，给予11β-HSD-1特异性抑制剂可以治疗、控制、改善、延迟或预防肺结核、牛皮癣、应激反应和以下疾病或状况的发作，其中高糖皮质激素活性改变了对体液应答的免疫应答。
与局部和全身性糖皮质激素治疗有关的更重要的副作用之一是青光眼，其导致眼内压严重增加，并具有潜在导致失明的危险(Armaly等；Arch Ophthalmol.78：193-7，1967；Stokes等；Invest OphthalmolVis Sci.44：5163-7，2003；)。产生眼睛中大部分房水的细胞是无色素的上皮细胞(NPE)。这些细胞已经证明表达11β-HSD-1，与11β-HSD-1的表达一致的是，发现在房水中氢化可的松：可的松的比例升高(Rauz等.Invest Ophthalmol Vis Sci.42：2037-2042，2001)。此外，业已表明，青光眼患者，但是其不服用外源性甾体，在他们的房水中具有升高的氢化可的松对可的松的水平(Rauz等QJM.96：481-490，2003.)。患者用非选择性HSD1/2抑制剂生胃酮治疗4或7天显著地降低眼内压和眼睛内局部氢化可的松产生(Rauz等；QJM.96：481-490，2003.)。因此，期望有效的、选择性11β-HSD-1抑制剂将治疗、控制、改善、延迟或预防青光眼的发病。
糖皮质激素(GCs)已知在哺乳动物中能增加骨吸收和降低骨生成(Turner等Calcif Tissue Int.54：311-5，1995；Lane，NE等Med PediatrOncol.41：212-6，2003)。11β-HSD-1mRNA表达和还原酶活性已经在人类成骨细胞的原代培养中在人骨的均浆中被证明(Bland等；J.Endocrinol.161：455-464，1999；Cooper等；Bone，23：119-125，2000)。在从整形手术中获得的外科外植体中，发现在成骨细胞的原代培养中的11β-HSD-1表达在年轻和年老供体之间增加约3-倍(Cooper等；J.BoneMiner Res.17：979-986，2002)。糖皮质激素，例如泼尼松和地塞米松，通常也用于治疗各种炎性状况包括关节炎、炎性肠疾病和哮喘。这些甾体药剂已经表明增加11β-HSD-1mRNA的表达和人类成骨细胞中的活性(Cooper等；J.Bone Miner Res.17：979-986，2002)。这些研究表明，由于过度的糖皮质激素水平或活性，11β-HSD-1在与骨有关的不利事件的发展中起到潜在重要的作用。从口服非选择性HSD1/2抑制剂生胃酮的健康人类志愿者中采集的骨样品表明骨吸收标记显著减少(Cooper等；Bone.27：375-81，2000)。因此，选择性11β-HSD-1抑制剂将预期能用于治疗、控制、改善、延迟或预防由糖皮质激素诱导的状况或与年龄相关的骨质疏松症的发病。
下列疾病、病症和状况可以用本发明的化合物进行治疗、控制、预防或延迟：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)胰岛素抗性，(4)脂质紊乱，(5)高脂血症，(6)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)高血压以及其它疾病，其中胰岛素抗性是一个部分，和(21)可以从局部糖皮质激素水平降低得到好处的其它疾病、病症和状况。
治疗组合物-给药-剂量范围
本发明化合物的治疗组合物包含有效量的相同配制的一种或多种治疗合适的赋形剂。在此所使用的术语″治疗合适的赋形剂″泛指药学上合适的固体、半固体或液体填料、稀释剂、成胶囊材料、制剂助剂等。治疗合适的赋形剂的例子包括，但不局限于，糖、纤维素及其衍生物、油类、二醇类、溶液、缓冲剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、芳香剂等。这样的治疗组合物可以通过胃肠外、脑池内、口服、直肠、腹膜内或通过本领域已知的其它剂量形式给药。
口服给药的液体剂型包括，但不局限于，乳液、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型还可以含有稀释剂、增溶剂、乳化剂、惰性稀释剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、芳香剂等。
可注射的制剂包括，但不局限于，无菌的、可注射的、水性、油性溶液、悬浮液、乳液等。这些制剂还可以被配制包括，但不局限于，胃肠外合适的稀释剂、分散剂、润湿剂、悬浮剂等。这样的可注射的制剂可以通过在截留细菌的过滤器中过滤灭菌。这些制剂还可以用杀菌剂配制，所述的杀菌剂溶解或分散在可注射的介质中或用本领域已知的其它方法。
本发明化合物的吸收可以使用晶体或具有不良水溶性的无定形材料的液体悬浮液进行延迟。化合物的吸收速率通常取决于溶解速度和结晶度。胃肠外给药的化合物的延迟吸收还可以通过将该化合物溶解或悬浮在油中实现。可注射的长效剂型(depot dosage forms)还可以通过将其微胶囊包裹在可生物降解的聚合物中制备。药物释放的速率还可以通过调节化合物与聚合物的比例和所使用的聚合物的性质来控制。注射用长效制剂还可以通过将化合物形成胶囊在脂质体或与身体组织匹配的微乳剂中进行制备。
用于口服给药的固体剂型包括，但不局限于，胶囊、片剂、凝胶剂、丸剂、粉剂和颗粒剂等。药物化合物通常与至少一种治疗合适的赋形剂例如载体、填料、膨胀剂、崩解剂、溶液阻滞剂、润湿剂、吸收剂、润滑剂等混合。胶囊、片剂和丸剂还可以含有缓冲剂。用于直肠给药的栓剂可以通过将化合物与合适的无刺激性的赋形剂混合制备，所述的赋形剂在常温下是固体但是在直肠中为液体。
本发明的药物化合物还可以用一种或多种赋形剂微囊化。片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂还可以使用包衣和外壳来制备，例如肠包衣以及控制释放或速率的聚合和非聚合材料。例如，所述的化合物可以与一种或多种惰性稀释剂混合。此外，片剂可以包含润滑剂以及其它加工助剂。类似地，胶囊可以含有遮光剂，其在肠道中缓释化合物。
经皮贴片具有将本发明的化合物受控制地给予身体的额外优点。这样的剂型通过将本发明的化合物溶解或分散在合适的介质中制备。吸收增强剂还可以用来增加化合物跨越皮肤的通量。所述的吸收速率可以通过使用速度控制膜进行控制。所述的化合物还可以掺入聚合物基质或凝胶中。
对于给定的剂型，通过按照合适的剂量给药方案给予患者治疗有效量的本发明的化合物，本发明的疾病在患者中可以被治疗、预防性治疗或延迟它们的发作。换句话说，将治疗有效量的式(I)的任何一种化合物给予患者可以治疗和/或预防性治疗由11-β-羟甾类脱氢酶1型酶调节的疾病。对于给定的患者人群，特定的治疗有效剂量水平可以取决于多种因素包括，但不限于，所治疗的特定疾病、该疾病的严重程度、化合物的活性、特定的组合物或剂型，患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食，给药的次数，给药途径，排泄速率，治疗的持续时间，联合使用的药物，同时的治疗以及本领域已知的其它因素。
本发明还包含任何由式(I)化合物通过体内生物转化形成的治疗合适的代谢物。在此所使用的术语″治疗合适的代谢物″一般性地指由式(I)化合物在体内生物转化作用形成的药学活性化合物。例如，药学活性的代谢物包括，但不局限于，式(I)的任何化合物的通过金刚烷羟基化或多羟基化作用获得的化合物。生物转化的论述可在Goodman and Gilman’s，The Pharmacological Basis of Therapeutics，seventh edition，MacMillanPublishing Company，New York，NY，(1985)中找到。
需要有效抑制11-β-羟甾类脱氢酶1型酶作用的本发明药物化合物的总日剂量(单剂量或多次剂量)可以在约0.01mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天范围内，更优选约0.1mg/kg体重/天-约25mg/kg体重/天。治疗给药方案通常包括每日以单剂量或多剂量给予约10mg-约1000mg的化合物。
可以理解，上述详细说明和之后的实施例仅仅是举例说明性的，并不用于限制本发明的范围，后者仅仅由所附的权利要求以及它们的等同物进行限定。在此公开的方面的各种改变和修饰对本领域技术人员来说是显而易见的。这样的改变和修饰，包括但不限于涉及化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或本发明的使用方法的那些，可以在不脱离本发明精神和范围的基础上进行。

Claims (37)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合
Figure FSA00000756150000011
其中
A1、A2、A3和A4之一选自烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环羰基、杂环磺酰基、芳基1、芳烷基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、卤代烷基、杂环烷基、杂环氧基烷基、-S(O)2-N(R5R6)、-NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10、-O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13、-OR14a，-N(R15R16)、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、-C(R20R21)-OR22、-C(R23R24)-N(R25R26)和杂环，但是5元杂环不能含有两个氧原子，以及A1、A2、A3和A4中其余的成员每个分别选自氢、烷基、烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂环羰基、杂环磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、-S(O)2-N(R5R6)、-NR7-[C(R8R9)]n-C(O)-R10、-O-[C(R11R12)]p-C(O)-R13、-OR14b、-N(R15R16)、-CO2R17、-C(O)-N(R18R19)、-C(R20R21)-OR22和-C(R23R24)-N(R25R26)；
n是0或1；
p是0或1；
D选自一条键、-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自环烷基、烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中所述的杂芳基和杂环通过合用的碳原子与母体分子部分相连，或R4和E与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
X选自一条键、-N(R31)-，-O-，-S-，-S(O)-和-S(O)2-； 
R1选自氢和烷基；
R2选自氢、烷基和环烷基；
R3和R4每个独立地选自氢、烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基，或R3和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R5和R6每个独立地选自氢、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或者R5和R6与它们相连的原子一起形成杂环；
R7选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；
R8和R9每个独立地选自氢和烷基，或R8和R9与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R10选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂环氧基烷基和-N(R32R33)；
R11和R12每个独立地选自氢和烷基，或R11和R12与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R13选自羟基和-N(R34R35)；
R14a选自羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；
R14b选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；
R15和R16每个独立地选自氢、烷基、烷基羰基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基和芳基磺酰基，或者R15和R16与它们相连的原子一起形成杂环；
R17选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；
R18和R19每个独立地选自氢、烷氧基、烷基、烷基磺酰基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或R18和R19与它们相连的原子一起形成杂环；
R20、R21和R22每个独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；
R23和R24每个独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基和杂环磺酰基；
R25和R26每个独立地选自氢、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷基羰基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或R25和R26与它们相连的氮一起形成选自杂芳基和杂环的环；
R27和R28每个独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环，或R27和R28与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R27和R29与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R28和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R29和R30每个独立地选自氢、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烷氧基、杂芳基、杂环和-N(R36R37)，或R29和R30与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R29和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环，或R29和E与它们相连的原子一起形成 选自环烷基和杂环的环；
R31选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂环和杂芳基，或R31和E与它们相连的原子一起形成选自杂芳基和杂环的环，或R31和R4与它们相连的原子一起形成杂环；
R32和R33每个独立地选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷氧基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、羟基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂环磺酰基，或R32和R33与它们相连的原子一起形成杂环；
R34和R35每个独立地选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷氧基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、羟基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂环磺酰基，或R34和R35与它们相连的原子一起形成杂环；和
R36和R37每个独立地选自氢、烷基和芳基。
2.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；和
R1和R2是氢。
3.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；和
D是一条键。
4.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；和
E选自烷基、芳基和杂芳基。
5.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；
E选自烷基、芳基和杂芳基； 
R3和R4是氢；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)。
6.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；
E选自烷基、芳基和杂芳基；
R3是氢；
R4是烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)。
7.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；
E选自烷基、芳基和杂芳基；
R3和R4是烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)。
8.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；
E选自烷基、芳基和杂芳基；
R3和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环。
9.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D是一条键；
E选自烷基、芳基和杂芳基；
R3和R4与它们相连的原子一起形成环烷基环；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)。
10.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢； 
R1和R2是氢；
D是一条键；
R4和E与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)。
11.具有式(II)结构的权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，
Figure FSA00000756150000061
其中
t是1或2；
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
R3是烷基；
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；和
R38选自芳烷基和杂芳基烷基，其中所述的芳烷基中的芳基和杂芳基烷基中的杂芳基每个独立地是未取代的或被1、2或3个选自烷基、卤素和卤代烷基的取代基取代的。
12.具有式(III)结构的权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，
其中
t是1或2； 
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
R3是烷基；
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)；和
R38选自芳烷基和杂芳基烷基，其中所述的芳烷基中的芳基和杂芳基烷基中的杂芳基每个独立地是未取代的或被1、2或3个选自烷基、卤素和卤代烷基的取代基取代的。
13.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；和
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-。
14.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；和
E选自芳基和杂芳基。
15.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自芳基和杂芳基；和
X是一条键。
16.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自芳基和杂芳基；
X是一条键；
R3和R4是氢；
R27、R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和 
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)。
17.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自芳基和杂芳基；
X是一条键；
R3是氢；
R4是烷基；
R27、R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)。
18.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自芳基和杂芳基；
X是一条键；
R3和R4是烷基；
R27、R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)。
19.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自芳基和杂芳基；
X是一条键；和
R3和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环。
20.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自芳基和杂芳基； 
X是一条键；
R3和R4与它们相连的原子一起形成环烷基环；
R27、R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)。
21.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自芳基和杂芳基；和
X选自-N(R31)-和-O-。
22.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自芳基和杂芳基；
X选自-N(R31)-和-O-；
R3和R4是氢；
R27、R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)。
23.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自芳基和杂芳基；
X选自-N(R31)-和-O-；
R3是氢；
R4是烷基；
R27、R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)。
24.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢； 
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自芳基和杂芳基；
X选自-N(R31)-和-O-；
R3和R4是烷基；
R27、R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)。
25.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自芳基和杂芳基；
X选自-N(R31)-和-O-；
R3和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；
R27、R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)。
26.权利要求1的化合物，其中
A2、A3和A4是氢；
R1和R2是氢；
D选自-C(R27R28)-X-和-C(R27R28)-C(R29R30)-X-；
E选自芳基和杂芳基；
X选自-N(R31)-和-O-；
R3和R4与它们相连的原子一起形成环烷基环；
R27、R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和
A1选自杂芳基、-CO2R17、C(O)-N(R18R19)、烷基磺酰基和-S(O)2-N(R5R6)。
27.权利要求1的化合物，选自
E-4-{[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-氨基}-金刚烷-1-羧酸；
E-4-[(1-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸；
E-4-(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸；
E-4-{[1-(4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-氨基}-金刚烷-1-羧酸酰胺；
E-4-[(1-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
E-4-(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
E-4-({[1-(4-氯苯基)环己基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺； 
E-4-({[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(2-氯-4-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(4-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(2-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[(1-甲基环己基)羰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[2-甲基-2-(4-吡啶-4-基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-[(2-甲基-2-噻吩-2-基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-[(2-甲基-2-噻吩-3-基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2基]苯基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-({[1-(4-甲氧基苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-[5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-1-(2-甲基苄基)-2-氧代哌啶-3-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-苄基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-1-(2-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-(2-氯苄基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-(3-氯苄基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
E-4-({2-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺； 
E-4-({2-[4-(3，5-二甲基异 
Figure FSA00000756150000121
唑-4-基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[2-甲基-2-(4-吡啶-3-基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
4-{[({(E)-4-[(2-甲基-2-噻吩-2-基丙酰基)氨基]-1-金刚烷基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸；
E-4-({2-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-1-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酰胺；
E-4-{[2-甲基-2-(1，3-噻唑-2-基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-3-羧酰胺；
E-4-{[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-苄基-3-甲基-2-氧代哌啶-3-羧酰胺；
E-4-{[2-甲基-2-(4-苯氧基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[2-(1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-{[2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
E-4-[(2-甲基-2-喹喔啉-2-基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合。
28.权利要求1的化合物，选自
(E)-4-[(2-甲基-2-吡嗪-2-基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酸甲酯；
(E)-4-({2-甲基-2-[3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({2-甲基-2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({2-甲基-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺； 
(E)-4-({2-甲基-2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-[(2-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-2-甲基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-{[(1-苯基环丙基)羰基]氨基}金刚烷-1-羧酸甲酯；
(E)-4-{[2-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-N-[3-(氨基羰基)苄基]-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-1-(2-氯苄基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-羧酰胺；
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-羧酰胺；
(E)-4-{[2-甲基-2-(4-苯氧基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；
N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-1-苯基环丙烷羧酰胺；
(E)-4-({3-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]-2，2-二甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(1-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-3-苯基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-{[2-甲基-2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸甲酯；
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-羧酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-2-{6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]吡啶-3-基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-2-{4-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]苯基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰胺；
(E)-4-({2-甲基-2-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-{[2-(3-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({2-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]丙酰基}氨基)金刚烷-1- 羧酰胺；
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-羧酰胺；
(E)-N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({2-甲基-2-[4-(戊氧基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；
(E)-4-({2-甲基-2-[4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；
(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-N-(1，3-噻唑-5-基甲基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({2-[4-(苄氧基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；
(E)-4-{[2-(5-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；
4-[({[(E)-4-({2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基}氨基)-1-金刚烷基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸；
4-{[({(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-1-金刚烷基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸；
3-{[({(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-1-金刚烷基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸；
(E)-4-({[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；
(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-N-(吡啶-4-基甲基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({[1-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；
(E)-N-(2-呋喃基甲基)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；
3-[(E)-4-({2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基}氨基)-1-金刚烷基]-1H-吡唑-5-羧酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-N-(吡啶-3-基甲基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-N-(吡啶-2-基甲基)金刚烷-1-羧酰胺；
(E)-4-({2-[4-(环己基甲氧基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；
(E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酸；和
N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-1-(2-氯苄基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺； 
或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合。
29.抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。
30.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗疾病的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。
31.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。
32.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗胰岛素抗性的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。
33.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗肥胖症的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。
34.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗脂质紊乱的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。
35.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗代谢综合征的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。
36.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗由过度糖皮质激素作用介导的疾病和状况的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。
37.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物以及药学上合适的载体。 
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