KR20100015414A

KR20100015414A - 히드록시스테로이드 탈수소효소 억제제로서 인돌- 및 벤즈이미다졸 아미드

Info

Publication number: KR20100015414A
Application number: KR1020097020922A
Authority: KR
Inventors: 존 폴 킬번; 헨릭 안데르센; 기타 카밀라 테일가드 캄펜
Original assignee: 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨
Priority date: 2007-03-09
Filing date: 2007-03-09
Publication date: 2010-02-12
Also published as: US8153798B2; JP2010520864A; IL200714A0; US20100076041A1; EA200970841A1; WO2008110196A1; CA2679866A1; BRPI0721430A2; MX2009009623A; EP2134705A1; AU2007349112A1; CN101652359A

Abstract

11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제 1 형 (11βHSD1)의 활성을 조절하기 위한 치환된 아미드의 사용 및 약학 조성물로서 이들 화합물의 사용이 기술된다. 또한 치환된 아미드의 신규한 부류, 치료법에서 그것의 사용, 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 약제의 제조에서 그것의 사용이 기술된다. 본 화합물은 조절자이며, 더 구체적으로는 11βHSD1의 활성의 억제제이고, 활성 글루코코르티코이드의 감소된 세포내 농도가 바람직한 의학 장애의 범위의 치료, 저지 및/또는 예방에서 유용할 수 있다.

(화학식 I)

히드록시스테로이드 탈수소효소, 벤즈아미드, 대사 증후군, 글루코코르티코이드

Description

히드록시스테로이드 탈수소효소 억제제로서 인돌- 및 벤즈이미다졸 아미드{INDOLE- AND BENZIMIDAZOLE AMIDES AS HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE INHIBITORS}

본 발명은 치환된 아미드 및 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제 1 형 (11βHSD1)의 활성을 조절하는 것이 바람직한 질환을 치료하기 위해 그것을 포함하는 약학 조성물의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 치환된 벤즈아미드, 치료에서 그것의 사용, 그것을 포함하는 약학 조성물, 약제의 제조에서 상기 화합물의 사용, 및 본 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제 1 형 (11βHSD1)의 활성을 조절하며, 따라서 이러한 조절이 유리한 질병, 예로써, 대사 증후군의 치료에 유용하다.

대사 증후군은 주요한 세계적 건강 문제이다. 미국에서, 성인 인구에서 유병률은 현재 대략 25%로 추정되며, 미국과 전세계에서 계속해서 증가하고 있다. 대사 증후군은 심혈관질환의 증가된 질병률 및 사망률을 유발하는 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 비만 및 고혈압의 조합을 특징으로 한다. 대사 증후군을 가지는 사람들은 명백한 2형 당뇨병을 발병시키는 증가된 위험에 있으며, 이것의 유병률은 균등하게 단계적으로 상승된다.

2형 당뇨병에서, 비만과 이상지질혈증은 또한 매우 널리 퍼져있으며 2형 당뇨병을 가지는 약 70%의 사람들은 추가로 다시 한번 심혈관질환의 증가된 사망률을 이끄는 고혈압을 가진다.

임상적 설정에서, 글루코코르티코이드는 대사증후군과 2형 당뇨병의 모든 주요 특징을 유발할 수 있는 것으로 알려졌다.

11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제 1 형(11βHSD1)은 우세하게 간과 지방조직뿐 아니라, 또한 예를 들어, 골격근, 뼈, 췌장, 내피, 안구조직 및 중추신경계의 특정 부분을 포함하는 다수의 조직과 기관에서 활성 글루코코르티코이드의 국부적 발생을 촉매한다. 따라서, 11βHSD1은 그것이 발현되는 조직과 기관에서 글루코코르티코이드 작용의 국부적 조절자로서 작용한다(Tannin et al., J. Biol . Chem., 266, 16653 (1991); Bujalska et al., Endocrinology , 140, 3188 (1999); Whorwood et al., J Clin Endocrinol Metab ., 86, 2296 (2001); Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000); Davani et al., J. Biol . Chem ., 275, 34841 (2000); Brem et al., Hypertension, 31, 459 (1998); Rauz et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci., 42, 2037 (2001); Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990)).

대사증후군과 2형 당뇨병에서 11βHSD1의 역할은 다수의 증거로써 지지된다. 인간에서, 비-특이적 11βHSD1 억제제 카르벤옥솔론에 의한 치료는 여윈 건강한 지원자와 2형 당뇨병을 가지는 사람들에서 인슐린 민감성을 개선시킨다. 마찬가지로, 11βHSD1 녹아웃 마우스는 비만과 스트레스에 의해 유발된 인슐린 저항성에 저항한다. 추가적으로, 녹아웃 마우스는 감소된 VLDL 트리글리세라이드와 증가된 HDL-콜 레스테롤의 항-아테로제닉 지질 프로파일을 준다. 반대로, 지방세포에서 11βHSD1을 과발현하는 마우스는 인슐린 저항성, 고지혈증 및 복부비만, 인간 대사 증후군을 닮은 표현형을 나타낸다(Andrews et al., J. Clin . Endocrinol . Metab ., 88, 285 (2003); Walker et al., J. Clin . Endocrinol . Metab ., 80, 3155 (1995); Morton et al., J. Biol . Chem ., 276, 41293 (2001); Kotelevtsev et al., Proc . Natl . Acad. Sci . USA , 94, 14924 (1997); Masuzaki et al., Science , 294, 2166 (2001)).

11βHSD1 조절 및 그것에 따른 활성 글루코코르티코이드의 세포 내 수준을 조절하는 보다 상세한 메커니즘이 다수의 설치류 모델과 다른 세포 시스템에서 조사되었다. 11βHSD1는 글루코네오제네시스에서 속도-제한 효소, 즉, 포스포엔올피루베이트 카르복시키나아제와 글루코오스-6-포스파타아제의 간 발현을 증가시키고, 지방세포로 전지방세포의 분화를 촉진하여 비만을 조장하고, 간 VLDL 분비를 직접 및 간접적으로 자극하고, 간 LDL 흡수를 감소시키고 혈관 수축성을 증가시킴으로써 대사 증후군의 특징을 촉진한다(Kotelevtsev et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 94, 14924(1997); Morton et al., J. Biol . Chem. 276, 41293 (2001); Bujalska et al., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness et al., Steroids, 67, 195 (2002), Brindley & Salter, Prog . Lipid Res ., 30, 349 (1991)).

WO 01/90090, WO 01/90091, WO 01/90092, WO 01/90093 및 WO 01/90094는 인간 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제 1 형 효소의 억제제로서 다양한 티아졸-술폰아미드를 개시하며, 또한 상기 화합물은 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인 지장애, 면역장애 및 우울장애를 치료하는데 유용할 수 있다고 언급한다.

본 발명자들은 이제 활성 글루코코르티코이드의 변경된 세포내 농도를 이끄는 11βHSD1의 활성을 조절하는 치환된 벤즈아미드계 억제제를 발견하였다. 더 구체적으로, 본 화합물은 11βHSD1의 활성을 억제하며, 따라서 활성 글루코코르티코이드의 감소된 세포내 농도를 감소시키게 된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 감소된 수준의 활성 세포내 글루코코르티코이드가 바람직한 장애, 예를 들어, 대사 증후군, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), 이상지질혈증, 비만, 고혈압, 당뇨병 말기 합병증, 심혈관질환, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 근질환, 근육소모, 골다공증, 신경퇴화증 및 정신과 질환, 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제를 사용한 치료요법에서 발생하는 부작용을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 한 목적은 11βHSD1의 활성을 조절하는 화합물, 약학 조성물 및 화합물의 사용이다.

하기 구조식에서 그리고 본 명세서를 통하여, 하기 용어는 표시된 의미를 가진다. 본 명세서에서 나타내는 본 정의에 제공되는 예들은 달리 언급되지 않는다면 비-포괄적이다. 그것들은, 제한되는 것은 아니지만 열거된 예들을 포함한다.

용어 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.

용어 "트리할로메틸"은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 및 트리요오도메틸을 포함한다.

용어 "트리할로메톡시"는 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시 및 트리요오도메톡시를 포함한다.

용어 "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 가지는 C₁-C₈ 직쇄 포화된 및 메틸렌 지방족 탄화수소 기 및 C₃-C₈ 분지된 포화 탄화수소 기를 포함한다. 예를 들어, 이 정의는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (Pr), 부틸 (Bu), 펜틸, 헥실, 이소프로필 (i-Pr), 이소부틸 (i-Bu), tert-부틸 (t-Bu), sec-부틸 (s-Bu), 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함한다.

용어 "알케닐"은 특정 수의 탄소 원자를 가지는 C₂-C₆ 직쇄 불포화 지방족 탄화수소 기 및 분지된 C₃-C₆ 불포화 지방족 탄화수소 기를 포함한다. 예를 들어, 이 정의는 에테닐, 프로페닐, 부텐일, 펜텐일, 헥센일 메틸프로페닐 및 메틸부텐일을 포함한다.

용어 "알키닐"은 특정 수의 탄소 원자를 가지는 C₂-C₆ 직쇄 불포화 지방족 탄화수소 기 및 C₄-C₆ 분지된 불포화 지방족 탄화수소 기를 포함한다. 예를 들어, 이 정의는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 및 메틸부티닐을 포함한다.

용어 "포화된 또는 부분적으로 포화된 일고리, 이고리, 또는 삼고리 환 시스템"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아지리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐, 인돌리닐, 1,6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄, 2-아자-비시클로[4.1.1]옥탄, 2-아자-비시클로[3.2.1]옥타닐, 7-아자-비시클로[4.1.1]옥타닐, 9-아자-비시클로[3.3.2]데카닐, 4-아자-트리시클로[4.3.1.1^3,8]운데카닐, 9-아자-트리시클로[3.3.2.0^3,7]데카닐을 나타낸다.

용어 "포화된 또는 부분적으로 포화된 환"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부텐일, 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 시클로헵텐일, 시클로옥텐일, 시클로노넨일, 시클로데센일, 테트라히드로푸란일, 및 테트라히드로피란일을 나타낸다.

용어 "포화된 또는 부분적으로 포화된 방향족 환"은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부텐일, 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 시클로헵텐일, 시클로옥텐일, 시클로노넨일, 시클로데센일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 페닐, 피리딜, 및 피리미디닐을 나타낸다.

용어 "시클로알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 가지는 1-, 2-, 3- 또는 스피로카르보고리 기를 나타낸다(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 비시클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 및 아다만틸).

용어 "시클로알킬알킬"은 표시된 수의 탄소 원자 또는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 시클로 알킬 기를 나타낸다(예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 및 아다만틸메틸).

용어 "시클로알케닐"은 특정 수의 탄소 원자를 가지는 1-, 2-, 3- 또는 스피로카르보고리 기를 나타낸다(예를 들어, 시클로부텐일, 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 시클로헵텐일, 시클로옥텐일, 시클로노넨일, 및 시클로데센일).

용어 "시클로알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 부착된 탄소 원자의 표시된 수를 가지는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 나타낸다(예를 들어, 시클로프로필- 카르보닐 및 시클로헥실카르보닐).

용어 "시클로알킬알킬카르보닐"은 표시된 수의 탄소 원자 또는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 나타낸다(예를 들어, 시클로헥실메틸카르보닐 및 시클로헵틸에틸카르보닐).

용어 "헤트시클로알킬"은 질소, 산소, 황, SO, 및 SO₂ 으로부터 선택되는 1-4개의 특정 수의 헤테로원자 또는 기와 함께 특정된 수의 원자를 가지는 포화된 1-, 2-, 3- 또는 스피로탄소고리 기를 나타낸다(예를 들어, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 테트라히드로티오피란일, 피페리딘, 및 피리드진).

용어 "헤트시클로알킬알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤트시클로알킬 기를 나타낸다(예를 들어, 테트라히드로-푸란일메틸, 테트라히드로피란일에틸, 및 테트라히드로티오피란일메틸).

용어 "헤트시클로알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 헤트시클로알킬 기를 나타낸다(예를 들어, 1-피페리딘-4-일-카르보닐 및 1-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)카르보닐).

용어 "알킬옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자들을 가지는 알킬 기를 나타낸다(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 알릴옥시, 및 시클로헥실옥시).

용어 "알킬옥시알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬옥시 기를 나타낸다(예를 들어, 메틸옥시메틸).

용어 "아릴"은 일고리, 이고리, 또는 다고리, 예로써, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 플루오레닐, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 및 비페닐렌일인 탄소고리 방향족 환을 포함한다. 아릴은 또한 상기 열거된 바와 같은 탄소고리 방향족의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함한다. 부분적으로 수소화된 유도체의 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 1,4-디히드로나프틸을 포함한다.

용어 "아릴1"은 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라센일, 페난트렌일, 및 플루오렌일을 포함한다.

용어 "아릴2"는 페닐, 비페닐, 및 나프틸을 포함한다.

용어 "헤트아릴"은 피롤릴 (2-피롤릴), 피라졸릴 (3-피라졸릴), 이미다졸릴 (1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일), 옥사졸릴 (2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 티아졸릴 (2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티오-페닐 (2-티오페닐, 3-티오페닐, 4-티오페닐, 5-티오페닐), 푸란일 (2-푸란일, 3-푸란일, 4-푸란일, 5-푸란일), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜), 5-테트라졸릴, 피리미딘일 (2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 6-피리미딘일), 피라진일, 피리다진일 (3-피리다진일, 4-피리다진일, 5-피리다진일), 퀴놀릴 (2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 벤조[b]푸란일 (2-벤조[b]푸란일, 3-벤조[b]푸란일, 4-벤조[b]푸란일, 5-벤조[b]푸란일, 6-벤조[b]푸란일, 7-벤조[b]푸란일), 2,3-디히드로-벤조[b]푸란일 (2-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일), 3-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일), 4-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일), 5-(2,3-디히드로-벤조-[b]푸란일), 6-(2,3-디히드로-벤조-[b]푸란일), 7-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일)), 1,4-벤조디옥신 (2-(1,4-벤조디옥신), 3-(1,4-벤조디옥신), 5-(1,4-벤조디옥신), 6-(1,4-벤조디옥신)), 벤조[b]티오페닐 (2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐), 2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐 (2-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 3-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 4-(2,3-디히드로벤조[b]티오페닐), 5-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 6-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 7-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐)), 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐 (2-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐), 3-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐), 4-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐), 5-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐), 6-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐), 7-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐)), 티에노[2,3-b]티오페닐, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딜 (4-(4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딜), 5-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딜), 6-(4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딜), 7-(4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딜)), 인돌릴 (1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴 (1-이소인돌릴, 2-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 4-이소인돌릴, 5-이소인돌릴, 6-이소인돌릴, 7-이소인돌릴), 1,3-디히드로-이소인돌릴 (1-(1,3-디히드로-이소인돌릴), 2-(1,3-디히드로-이소인돌릴), 3-(1,3-디히드로-이소인돌릴), 4-(1,3-디히드로-이소인돌릴), 5-(1,3-디히드로-이소인돌릴), 6-(1,3-디히드로-이소인돌릴), 7-(1,3-디히드로-이소인돌릴)), 인다졸 (1-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴 (1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴, 8-벤즈이미다졸릴), 벤즈옥사졸릴 (1-벤즈-옥사졸릴, 2-벤즈옥사졸릴), 벤조티아졸릴 (1-벤조티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 벤조-[1,2,5]옥사디아졸릴, (4-벤조[1,2,5]옥사디아졸, 5-벤조[1,2,5]옥사디아졸), 카르바졸릴 (1-카르바졸릴, 2-카르바졸릴, 3-카르바졸릴, 4-카르바졸릴), 피페리디닐 (2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐), 및 피롤리디닐 (1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐)을 포함한다.

용어 "아릴알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 나타낸다(예를 들어, 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 및 2-(1-나프틸)에틸).

용어 "헤트아릴알킬" 또는 "헤트아랄킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴 기를 나타낸다(예를 들어, (2-푸릴)메틸, (3-푸릴)메틸, (2-티엔일)메틸, (3-티엔일)메틸, (2-피리딜)메틸, 및 1-메틸-1-(2-피리미딜)에틸).

용어 "아릴옥시헤트아릴"은 헤트아릴 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴옥시기를 나타낸다(예를 들어, 2-페녹시-피리딜).

용어 "아릴옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 나타낸다(예를 들어, 페녹시 및 나프틸옥시).

용어 "헤트아릴옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴 기를 나타낸다(예를 들어, 2-피리딜옥시).

용어 "아릴알킬옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴알킬 기를 나타낸다(예를 들어, 펜에틸옥시 및 나프틸메틸옥시).

용어 "헤트아릴알킬옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴알킬 기를 나타낸다(예를 들어, 2-피리딜메틸옥시).

용어 "알킬옥시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬옥시 기를 나타낸다 (예를 들어, 메틸포르미에이트 및 에틸포르미에이트).

용어 "아릴옥시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴옥시 기를 나타낸다(예를 들어, 페닐포르미에이트 및 2-티아졸릴포르미에이트).

용어 "아릴알킬옥시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 "아릴알킬옥시" 기를 나타낸다(예를 들어, 벤질포르미에이트 및 페닐에틸포르미에이트).

용어 "알킬티오"는 황 브릿지를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 나타낸다(예를 들어, 메틸티오 및 에틸티오).

용어 "아릴티오"는 황 브릿지를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 나타낸다(예를 들어, 벤젠티올 및 나프틸티올).

용어 "헤트아릴티오"는 황 브릿지를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴 기를 나타낸다(예를 들어, 피리딘-2-티올 및 티아졸-2-티올).

용어 "아릴티오알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴티오 기를 나타낸다(예를 들어, 메틸술파닐 벤젠, 및 에틸술파닐 나프탈렌).

용어 "헤트아릴티오알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴티오 기를 나타낸다(예를 들어, 2-메틸술파닐-피리딘 및 1-에틸술파닐-이소퀴놀린).

용어 "헤트아릴옥시아릴"은 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴옥시 기를 나타낸다(예를 들어, 1-페녹시-이소퀴놀릴 및 2-페녹시피리딜).

용어 "헤트아릴옥시헤트아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴옥시 기를 나타낸다(예를 들어, 1-(2-피리딜옥시-이소퀴놀린) 및 2-(이미다졸-2-일옥시-피리딘)).

용어 "아릴옥시알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴옥시 기를 나타낸다(예를 들어, 페녹시메틸 및 나프틸옥시에틸).

용어 "아릴옥시아릴"은 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴옥시 기를 나타낸다(예를 들어, 1-페녹시-나프탈렌 및 페닐옥시페닐).

용어 "아릴알킬옥시알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴알킬옥시 기를 나타낸다(예를 들어, 에톡시-메틸-벤젠 및 2-메톡시메틸-나프탈렌).

용어 "헤트아릴옥시알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴옥시 기를 나타낸다(예를 들어, 2-피리딜옥시메틸 및 2-퀴놀릴옥시에틸).

용어 "헤트아릴알킬옥시알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴알킬옥시 기를 나타낸다(예를 들어, 4-메톡시메틸-피리딘 및 2-메톡시메틸-퀴놀린).

용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다(예를 들어, 옥틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 및 3-헥센일카르보닐).

용어 "아릴카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 나타낸다(예를 들어, 벤조일).

용어 "헤트아릴카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴 기를 나타낸다(예를 들어, 2-티오페닐카르보닐, 3-메톡시-안트릴카르보닐, 및 옥사졸릴카르보닐).

용어 "카르보닐알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 카르보닐 기를 나타낸다(예를 들어, 아세틸).

용어 "알킬카르보닐알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬카르보닐 기를 나타낸다(예를 들어, 프로판-온 및 4,4-디메틸-펜탄-2-온).

용어 "아릴카르보닐알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴카르보닐 기를 나타낸다(예를 들어, 1-페닐-프로판-1-온 및 1-(3-클로로-페닐)-2-메틸-부탄-1-온).

용어 "헤트아릴카르보닐알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴카르보닐 기를 나타낸다(예를 들어, 1-피리딘-2-일-프로판-1-온 및 1-(1-H-이미다졸-2-일)-프로판-1-온).

용어 "아릴알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기 정의된 바와 같은 아릴알킬 기를 나타낸다(예를 들어, 페닐프로필카르보닐 및 페닐에틸카르보닐).

용어 "헤트아릴알킬카르보닐"은 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴알킬 기를 나타내며, 알킬 기는 차례로 카르보닐을 통해 부착된다(예를 들어, 이미다졸릴펜틸카르보닐).

용어 "알킬카르보닐아미노"는 상기 정의된 바와 같은 "알킬카르보닐" 기를 나타내며, 카르보닐은 차례로 아미노기의 질소 원자를 통해 부착된다(예를 들어, 메틸카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐-아미노메틸, 및 메틸카르보닐아미노페닐). 질소 원자는 그 자체가 알킬 또는 아릴 기로 치환될 수 있다.

용어 "알킬카르보닐아미노알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착되는 "알킬카르보닐아미노" 기를 나타낸다(예를 들어, N-프로필-아세트아미드 및 N-부틸-프로피온아미드).

용어 "아릴알킬카르보닐아미노"는 아미노 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 "아릴알킬카르보닐" 기를 나타낸다(예를 들어, 페닐아세트아미드 및 3-페닐-프로피온아미드).

용어 "아릴알킬카르보닐아미노알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 "아릴알킬카르보닐아미노" 기를 나타낸다(예를 들어, N-에틸-페닐아세트아미드 및 N-부틸-3-페닐-프로피온아미드).

용어 "아릴카르보닐아미노"는 아미노 기를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 "아릴카르보닐" 기를 나타낸다(예를 들어, 벤즈아미드 및 나프탈렌-1-카르복실산 아미드).

용어 "아릴카르보닐아미노알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된 "아릴카르보닐아미노" 기를 나타낸다(예를 들어, N-프로필-벤즈아미드 및 N-부틸-나프탈렌-1-카르복실산 아미드).

용어 "알킬카르복시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬카르보닐 기를 나타내며, 카르보닐은 차례로 산소 브릿지를 통해 부착된다(예를 들어, 헵틸카르복시, 시클로프로필-카르복시, 및 3-펜텐일카르복시).

용어 "아릴카르복시"는 상기 정의된 바와 같은 아릴카르보닐 기를 나타내며, 카르보닐은 차례로 산소 브릿지를 통해 부착된다(예를 들어, 벤조산).

용어 "알킬카르복시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬카르복시 기를 나타내며, 산소는 알킬 브릿지를 통해 부착된다(예를 들어, 헵틸카르복시메틸, 프로필카르복시 tert-부틸, 및 3-펜틸카르복시에틸).

용어 "아릴알킬카르복시"는 상기 정의된 바와 같은 아릴알킬카르보닐 기를 나타내며, 카르보닐은 차례로 산소 브릿지를 통해 부착된다(예를 들어, 벤질카르복시 및 페닐프로필카르복시).

용어 "아릴알킬카르복시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아릴알킬카르복시 기를 나타내며, 카르복시 기는 차례로 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통해 부착된다(예를 들어, 벤질카르복시메틸 및 페닐프로필카르복시프로필).

용어 "헤트아릴카르복시"는 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴카르보닐 기를 나타내며, 카르보닐은 차례로 산소 브릿지를 통해 부착된다(예를 들어, 피리딘-2-카르복실산).

용어 "헤트아릴알킬카르복시"는 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴알킬카르보닐 기를 나타내며, 카르보닐은 차례로 산소 브릿지를 통해 부착된다(예를 들어, (1-H-이미다졸-2-일)-아세트산 및 3-피리미딘-2-일-프로피온산).

용어 "알킬SO_m"은 표시된 탄소 원자의 수를 가지는 알킬 기를 나타내며, 알킬 기는 차례로 황 브릿지를 통해 부착되며, 황은 m개의 산소 원자로 치환된다(예를 들어, 에틸술포닐 및 에틸술피닐).

용어 "아릴SO_m"은 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 나타내며, 아릴 기는 차례로 황 브릿지를 통해 부착되고, 황은 m개의 산소 원자로 치환된다(예를 들어, 페닐술피닐 및 나프틸-2-술포닐).

용어 "헤트아릴SO_m"은 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴 기를 나타내며, 헤트아릴 기는 차례로 황 브릿지를 통해 부착되고, 황은 m개의 산소 원자로 치환된다(예를 들어, 티아졸-2-술피닐 및 피리딘-2-술포닐).

특정의 상기 정의된 용어는 구조식에서 한 번 이상 사용될 수 있으며, 이러한 사용 시 각 용어는 다른 것과 독립적으로 정의될 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된"은 당해 기들이 비치환 또는 하나 이상의 특정된 치환기들로 치환됨을 의미한다. 당해 기들이 하나 이상의 치환기로 치환될 때, 치환기는 동일 또는 다를 수 있다.

용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질병, 질환 또는 장애와 싸우거나 완화하는 목적을 위한 환자의 관리 및 케어로서 정의되며, 본 용어는 증상 또는 합병증의 개시를 예방하고 또는 지연시키고; 증상 또는 합병증을 완화하고(일시적 및 영구적으로); 및/또는 질병, 질환 또는 장애를 제거하는 활성화합물의 투여를 포함한다. 따라서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병, 질환, 또는 장애의 저지 및/또는 예방을 포함한다.

용어 "약학적으로 허용가능한"은 부작용이 없이 인간에게 투여를 위해 적당한 것을 의미한다.

용어 "프로드러그"는 활성 약물의 화학적으로 변형된 형태로서 정의되며, 상기 프로드러그는 환자에게 투여되고 이후에 활성 약물로 변환된다. 프로드러그의 개발을 위한 기술은 당업계에 잘 공지되어 있다.

발명의 상세한 설명

따라서 구체예에서, 본 발명은 치환된 아미드, 그것의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 어떤 광학 이성질체 또는, 라세미 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 포함하는 광학 이성질체의 혼합물의 신규한 사용을 제공하며, 치환된 아미드 또는 그것의 프로드러그는 화학식 I:

[상기식에서:

X는 CR⁵ 및 N으로부터 선택되고;

R¹은 H 및 C₁-C₆알킬-R⁶로부터 선택되고, 알킬 기는 0-3개의 R⁷로 치환되고;

R²는 수소, 할로, C₁-C₆알킬, 및 -C(=O)R¹³으로부터 선택되고;

또 다르게는, R¹ 및 R²는 독립적으로

이고;

환 A는 나타낸 질소, 4-10개의 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 이고리 또는 삼고리 환이고;

환 A는 C₁-C₈알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, C₁-C₆알킬옥시, C₁-C₆알킬옥시C₁-C₆알킬렌, 및 C₁-C₆알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R¹⁴로 치환되고;

R⁵는 수소, C₁-C₆알킬, -C(=O)R¹³, 및 시아노로부터 선택되고;

R⁶는 시아노, C₃-C₁₀시클로알킬, 3-10원 헤트시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, -S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, -N(R²³)C(=Y)NR¹⁸R¹⁹, -C(=NR¹⁵)NR¹⁵, -N(R¹⁸)C(=O)R¹³, -N(R¹⁸)C(=O)-C₃-C₁₀시클로알킬, -N(R¹⁸)C(=O)-3-10원 헤트시클로알킬, -N(R¹⁸)C(=O)-아릴, -N(R¹⁸)C(=O)-헤트아릴로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R¹⁶으로 치환되고;

R⁷은 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 C₁-C₈알킬로부터 선택되고;

R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 수소, C₁-C₈알킬, F, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 히드록시, 및 C₁-C₆알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C₁-C₈알킬 및 C₁-C₆알킬옥시는 0-3개의 R¹⁷로 치환되고;

또 다르게는, R⁸ 및 R⁹는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 나타낸 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C₁-C₆알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시 또는 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고;

또 다르게는, R¹⁰ 및 R¹¹은 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께, 나타낸 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할 로, 트리할로메틸, C₁-C₆알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시 또는 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고;

또 다르게는, R⁸ 및 R¹⁰은 그것들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 2개의 나타낸 탄소 원자, 1-4개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C₁-C₆알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시, 및 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;

R¹²는 H, OH, NR¹⁸R¹⁹, C₃-C₁₀시클로알킬, 3-10원 헤트시클로알킬, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, 및 -C(=NR¹⁵)NR¹⁶로부터 선택되고; 시클로알킬 및 헤트시클로알킬 기는 0-3개의 R¹⁷로 치환되고;

R¹³은 OH, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬옥시, C₁-C₈알킬옥시C₁-C₄알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR¹⁸R¹⁹로부터 선택되고;

R¹⁴는 할로, 히드록시, 옥소, 및 시아노로부터 선택되고;

R¹⁵ 및 R¹⁶은 H, C₁-C₈알킬, 3-10원 시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬 기는 0-3개의 R²⁰으로 치환되고;

R¹⁷은 할로, OH, 옥소, 니트로, 시아노, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, NR¹⁸R¹⁹, C₁-C₈알킬, C₁-C₆알킬옥시, 및 아릴옥시로부터 선택되고;

R¹⁸ 및 R¹⁹는 H, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 및 헤트아릴C₁-C₆알킬렌으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R²⁰으로 독립적으로 치환되고;

또 다르게는, R¹⁸ 및 R¹⁹는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 나타낸 질소, 4-10개의 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로 원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 일고리, 이고리 또는 삼고리 환을 형성하며, 이 환은 0-3개의 C₁-C₈알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시, 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시, C₁-C₆알킬옥시C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤트아릴 카르보닐, 아릴C₁-C₆알킬카르보닐, 헤트아릴C₁-C₆알킬카르보닐, C₁-C₆알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C₁-C₆알킬-카르복시, 및 헤트아릴C₁-C₆알킬카르복시로 치환되고;

R²⁰은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬옥시, NR²¹R²², 메틸렌디옥소, 디할로메틸렌디옥소, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고;

R²¹ 및 R²²은 H, C₁-C₈알킬, 및 아릴C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R²³은 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되고;

n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;

Y는 O 및 S로부터 선택된다];

또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 어떤 광학 이성질체 또는, 라세미 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 포함하는 광학 이성질체의 혼합물을 가진다.

다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 신규한 사용을 제공하며, 상기식에서:

R¹은 H 및 C₁-C₄알킬-R⁶로부터 선택되고, 알킬 기는 0-1개의 R⁷로 치환되고;

R²는 수소, C₁-C₆알킬, 및 -C(=O)R¹³으로부터 선택되고;

또 다르게는, R¹ 및 R²는 독립적으로

이고;

환 A는 나타낸 질소 및 7-10개의 탄소 원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 이고리 또는 삼고리 환이고;

환 A는 C₁-C₄알킬, 할로, 히드록시, 및 C₁-C₆알킬옥시로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고;

R⁵는 수소 및 C₁-C₄알킬로부터 선택되고;

R⁶는 시아노, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤트시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, -S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, -N(R²³)C(=Y)NR¹⁸R¹⁹, -C(=NR¹⁵)NR¹⁵, -N(R¹⁸)C(=O)R¹³, -N(R¹⁸)C(=O)-C₃-C₆시클로알킬, -N(R¹⁸)C(=O)-3-6원 헤트시클로알킬, -N(R¹⁸)C(=O)-아릴, -N(R¹⁸)C(=O)-헤트아릴로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R¹⁶으로 치환되고;

R⁷은 할로 및 C₁-C₄알킬로부터 선택되고;

R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 수소 및 C₁-C₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;

또 다르게는, R⁸ 및 R¹⁰은 그것들이 부착되는 2개의 탄소 원자와 함께, 2개의 보이는 탄소 원자 및 1-4개의 추가 탄소 원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하며, 이 환은 할로, 트리할로메틸, 히드록실, 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되는 0-1개의 기로 치환되고;

R¹²는 H, OH, 및 NR¹⁸R¹⁹로부터 선택되고;

R¹³은 OH, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알킬옥시, C₁-C₄알킬옥시C₁-C₄알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR¹⁸R¹⁹로부터 선택되고;

R¹⁵ 및 R¹⁶는 H, C₁-C₄알킬, 3-6원 시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되며, 알킬 및 시클로알킬 기는 0-1개의 R²⁰으로 치환되고;

R¹⁸ 및 R¹⁹는 H, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₄알킬렌, 및 헤트아릴C₁-C₄알킬렌으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-1개의 R²⁰으로 독립적으로 치환되고;

또 다르게는, R¹⁸ 및 R¹⁹는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께, 나타낸 질소, 4-5 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 일고리, 이고리 또는 삼고리 환을 형성하며, 이 환은 0-1개의 C₁-C₄알킬, 아릴, 헤트아릴, 헤트아릴C₁-C₄알킬렌, 히드록시, 및 C₁-C₄알킬옥시로 치환되고;

R²⁰은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알킬옥시, NR²¹R²², 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고;

R²¹ 및 R²²는 H, C₁-C₄알킬, 및 아릴C₁-C₄알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R²³은 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되고;

n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고; 및,

Y는 O 및 S로부터 선택된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 화합물의 신규한 사용을 제공하며, 치환된 아미드 또는 그것의 프로드러그는 화학식 IA:

를 가진다.

다른 구체예에서, 본 발명은 화합물의 신규한 사용을 제공하며, 치환된 아미드 또는 그것의 프로드러그는 화학식 IB:

를 가진다.

다른 구체예에서, 본 발명은 화합물의 신규한 사용을 제공하며, 치환된 아미드 또는 그것의 프로드러그는 화학식 IC:

를 가진다.

다른 구체예에서, 본 발명은 화합물의 신규한 사용을 제공하며, 치환된 아미드 또는 그것의 프로드러그는 화학식 ID:

를 가진다.

환 A는 하기로부터 선택되고:

환 A는 0-2개의 R²⁴로 치환되고; 및,

R²⁴는 C₁-C₈알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 C₁-C₆알킬옥시로부터 선택된다.

환 A는

이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물,

(그것의 치환된 아미드 또는 프로드러그는 하기 군으로부터 선택되는 것을 가진다:

3-[4-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르;

3-[4-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산)

또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 어떤 광학 이성질체 또는, 라세미 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 포함하는 광학 이성질체의 혼합물의 신규한 사용을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 질환, 장애 및 질병의 치료를 위한 약학 조성물의 신규한 제제를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약학 조성물의 신규한 제제를 제공하며, 질환, 장애 및 질병은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약학 조성물의 신규한 제제를 제공하며, 질환, 장애 및 질병은 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로 진행, 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로 진행, 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴화증 및 정신과 질환 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료 또는 요법의 부작용으로부터 선택된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 약학 조성물의 신규한 제제를 제공하며, 약학 조성물은 경구, 비강, 구강, 경피, 폐 및 비경구로부터 선택되는 투여 경로에 적당 하다.

다른 구체예에서, 본 발명은 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 질환, 장애 또는 질병의 치료를 위한 신규한 방법을 제공하며, 본 방법은 본 발명의 화합물의 유효한 양을 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 질환, 장애 및 질병을 위한 신규한 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 신규한 방법을 제공하며, 질환, 장애 및 질병은 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로 진행, 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로 진행, 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴화증 및 정신과 질환 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제를 사용한 치료요법에서 발생하는 부작용으로부터 선택된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 경구, 비강, 구강, 경피, 폐 및 비경구로부터 선택되는 경로를 통해 투여되는 신규한 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물:

(화학식 I)

[상기식에서:

X는 CR⁵ 및 N으로부터 선택되고;

또 다르게는, R¹ 및 R²는 독립적으로

이고;

R⁶은 시아노, C₃-C₁₀시클로알킬, 3-10원 헤트시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, -S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, -N(R²³)C(=Y)NR¹⁸R¹⁹, -C(=NR¹⁵)NR¹⁵, -N(R¹⁸)C(=O)R¹³, -N(R¹⁸)C(=O)-C₃-C₁₀시클로알킬, -N(R¹⁸)C(=O)-3-10원 헤트시클로알킬, -N(R¹⁸)C(=O)-아릴, -N(R¹⁸)C(=O)-헤트아릴로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R¹⁶으로 치환되고;

R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 수소, C₁-C₈알킬, F, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 히드록시, 및 C₁-C₆알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되며, C₁-C₈알킬 및 C₁-C₆알킬옥시는 0-3개의 R¹⁷로 치환되고;

또 다르게는, R⁸ 및 R⁹는 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께 보이는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C₁-C₆알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시 또는 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;

또 다르게는, R¹⁰ 및 R¹¹은 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께 보이는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하며, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C₁-C₆알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시 또는 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;

또 다르게는, R⁸ 및 R¹⁰은 그것들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 2개의 보이는 탄소 원자, 1-4 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C₁-C₆알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시, 및 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;

R¹²는 H, OH, NR¹⁸R¹⁹, C₃-C₁₀시클로알킬, 3-10원 헤트시클로알킬, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, 및 -C(=NR¹⁵)NR¹⁶으로부터 선택되고; 시클로알킬 및 헤트시클로알킬 기는 0-3개의 R¹⁷로 치환되고;

R¹⁴는 할로, 히드록시, 옥소, 및 시아노로부터 선택되고;

또 다르게는, R¹⁸ 및 R¹⁹는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께, 나타낸 질소, 4-10개의 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 일고리, 이고리 또는 삼고리 환을 형성하고, 이 환은 0-3개의 C₁-C₈알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시, 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시, C₁-C₆알킬옥시C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤트아릴카르 보닐, 아릴C₁-C₆알킬카르보닐, 헤트아릴C₁-C₆알킬카르보닐, C₁-C₆알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C₁-C₆알킬-카르복시, 및 헤트아릴C₁-C₆알킬카르복시로 치환되고;

R²¹ 및 R²²는 H, C₁-C₈알킬, 및 아릴C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R²³은 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되고;

n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;

Y는 O 및 S로부터 선택된다];

또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 어떤 광학 이성질체 또는, 라세미 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 포함하는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하며, 상기식에서:

R²는 수소, C₁-C₆알킬, 및 -C(=O)R¹³으로부터 선택되고;

또 다르게는, R¹ 및 R²는 독립적으로

이고;

환 A는 C₁-C₄알킬, 할로, 히드록시, 및 C₁-C₆알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;

R⁵는 수소 및 C₁-C₄알킬로부터 선택되고;

R⁶은 시아노, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤트시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, -S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, -N(R²³)C(=Y)NR¹⁸R¹⁹, -C(=NR¹⁵)NR¹⁵, -N(R¹⁸)C(=O)R¹³, -N(R¹⁸)C(=O)-C₃-C₆시클로알킬, -N(R¹⁸)C(=O)-3-6원 헤트시클로알킬, -N(R¹⁸)C(=O)-아릴, -N(R¹⁸)C(=O)-헤트아릴로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R¹⁶으로 치환되고;

R⁷은 할로 및 C₁-C₄알킬로부터 선택되고;

또 다르게는, R⁸ 및 R¹⁰은 그것들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 2개의 보이는 탄소 원자 및 1-4개의 탄소 원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, 히드록실, 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되는 0-1개의 기로 치환되고;

R¹²는 H, OH, 및 NR¹⁸R¹⁹로부터 선택되고;

R¹⁵ 및 R¹⁶은 H, C₁-C₄알킬, 3-6원 시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬 기는 0-1개의 R²⁰으로 치환되고;

R¹⁸ 및 R¹⁹는 H, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₄알킬렌, 및 헤트아릴C₁-C₄알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-1개의 R²⁰으로 독립적으로 치환되고;

또 다르게는, R¹⁸ 및 R¹⁹는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 나타낸 질소, 4-5개의 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 일고리, 이고리 또는 삼고리 환을 형성하며, 이 환은 0-1개의 C₁-C₄알킬, 아릴, 헤트아릴, 헤트아릴C₁-C₄알킬렌, 히드록시, 및 C₁-C₄알킬옥시로 치환되고;

R²³은 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되고;

n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고; 및,

Y는 O 및 S로부터 선택된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IA의 신규한 화합물을 제공한다.

(화학식 IA)

다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IB의 신규한 화합물을 제공한다.

(화학식 IB)

다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IC의 신규한 화합물을 제공한다.

(화학식 IC)

다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID의 신규한 화합물을 제공한다.

(화학식 ID)

환 A는 하기로부터 선택되고:

환 A는 0-2개의 R²⁴로 치환되고; 및,

환 A는

이다.

다른 구체예에서, 본 발명은

3-[4-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산으로부터 선택되는 화학식 I의 신규한 화합물,

다른 구체예에서, 본 발명은 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 질환, 장애 또는 질병의 치료에 유용한 약제인 신규한 화합물을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 질환, 장애, 및 질병을 위한 신규한 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 신규한 방법을 제공하며, 질환, 장애 또는 질병은 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로 진행, 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로 진행, 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴화증 및 정신과 질환 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료 또는 요법의 부작용으로부터 선택된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물을 활성 성분으로서 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 신규한 방법 및 약학 조성물을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 경구, 비강, 구강, 경피, 폐 또는 비경구 투여에 적당한 신규한 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지며, 라세미체, 라세미 혼합물, 및 개별 거울상체 또는 부분입체이성질체로서 생길 수 있고, 모든 이성질체 형태 및 그것의 혼합물이 본 발명에 포함된다.

본 발명은 또한 본 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염, 약 학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄 염을 포함한다. 산 부가 염은 무기산뿐 아니라 유기산의 염을 포함한다. 적당한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산을 포함한다. 적당한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모익산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 히드록시-나프토에이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 부가 염의 추가 예는 본원에 참고로써 포함되는 J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977)에 열거된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 금속염의 예는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 칼슘염 등을 포함한다. 아민 및 유기 아민의 예는 암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 테트라메틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질페닐-에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 구아니딘 등을 포함한다. 양이온성 아미노산의 예는 리신, 아르기닌, 히스티딘 등을 포함한다.

추가로, 본 발명의 일부 화합물은 물 또는 통상의 유기 용매와 함께 용매화 합물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화합물은 본 발명의 범주에 포함된다.

약학적으로 허용가능한 염은 1 내지 4 당량의 수산화나트륨, 메톡시화 나트륨, 수소화나트륨, tert-부톡시화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 등과 같은 염기와 본 발명의 화합물을 에테르, THF, 메탄올, tert-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올 등과 같은 용매 중에서 반응시킴으로써 제조된다. 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 리신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구아니딘 및 그것의 유도체 등과 같은 유기 염기가 또한 사용될 수 있다. 또 다르게는, 적용가능한 경우 산 부가 염이 에틸아세테이트, 에테르, 알코올, 아세톤, THF, 디옥산 등과 같은 용매 중에서 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 살리실산, 히드록시나프토산, 아스코르브산, 팔미트산, 숙신산, 벤조산, 벤젠술폰산, 타르타르산 등과 같은 산으로 처리에 의해 제조된다. 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.

본 발명의 부분을 형성하는 화합물의 입체이성질체는 가능한 경우 본 공정에서 그것의 단일 거울상체 형태로 반응물을 사용함으로써 또는 그것의 단일 거울상체 형태로 시약 또는 촉매의 존재하에 반응을 수행함으로써 또는 통상적인 방법에 의해 입체이성질체의 혼합물을 분해함으로써 제조될 수 있다. 일부 바람직한 방법은 적용가능한 경우 만델산, 캄포술폰산, 타르타르산, 락트산 등과 같은 키랄산 또는 브루신, (R)-또는 (S)-페닐에틸아민, 기나피 알칼로이드 및 그것의 유도체 등과 같은 키랄 염기로 형성된 부분입체 이성질체염을 분해하는 미생물 분해, 효소 분해의 사용을 포함한다. 통상적으로 사용된 방법은 "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981)에서 Jaques et al.에 의해 기록된다. 더 구체적으로 본 발명의 화합물은 키랄 아민, 아미노산, 아미노산으로부터 유도된 아미노알코올로 처리됨으로써 부분입체이성질체 아미드의 1:1 혼합물로 변환될 수 있고; 통상적인 반응 조건이 산을 아미드로 변환시키는데 사용될 수 있으며; 부분입체이성질체는 분별결정 또는 크로마토그래피 중 하나로 분리될 수 있고 화학식 I의 화합물의 입체이성질체는 순수한 부분입체이성질체 아미드의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 부분을 형성하는 화합물의 다양한 다형체는 다른 조건하에서 상기 화합물의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 흔히 사용되는 다른 용매 또는 재결정화를 위한 그것의 혼합물을 사용하는 것; 다른 온도에서 결정화; 결정화 동안 매우 빠른 냉각에서 매우 느린 냉각에 이르는 다양한 방식의 냉각을 사용한다. 다형체는 또한 화합물의 가열 또는 융해 후 점진적인 또는 빠른 냉각에 의해 얻어질 수 있다. 다형체의 존재는 고체 탐침 nmr 분광학, ir 분광학, 시차주사열용량분석, 분말 X선 회절법 또는 이러한 기타 기술에 의해 결정될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명 화합물의 프로드러그를 포함하며, 투여시 활성 약학 물질이 되기 전에 대사 과정에 의한 화학적 변환을 겪는다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 본 발명 화합물의 기능성 유도체일 것이며, 이것은 본 발명의 필요한 화합물로 생체내에서 용이하게 변환될 수 있다. 적당한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 과정이, 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에서 기술된다.

효소 억제제와 같은 화합물이 생화학적 분석에서 매우 효능이 있고 선택적이나, 아직 생체 내에서 불활성일 수 있다는 것은 신약 개발분야에서 잘 알려진 문제이다. 이런 소위 생물학적 이용성의 결핍은 장에서 흡수의 결핍 또는 부족한 흡수, 간에서 초회통과 대사 및/또는 세포에서 부족한 흡수와 같은 다수의 다른 인자에 기인할 수 있다. 비록 생물학적 이용성을 결정하는 인자들이 완전히 이해되지 않는다고 해도, 생화학적 분석에서 효능이 있고 선택적이지만 생체 내에서 낮은 또는 무활성을 나타내는 화합물을 생물학적으로 활성인 약물로 변형하는 방법의 과학적 문헌 중의 다수의 예 -당업자에게 잘 알려짐-가 있다.

'원래의 화합물'로 칭해지는 본 발명의 화합물을 상기 화합물의 생물학적 이용성을 개선시킬 화학기를 부착함으로써 변형하여 세포 또는 포유동물에서 흡수를 촉진시키는 것은 본 발명의 범주 내이다.

상기 변형의 예는, 어떤식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 하나 이상의 카르복시기가 에스테르로 변화하는 것을 포함한다(예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, tert-부틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 에스테르 또는 다른 아실옥시-메틸 에스테르). 화학기를 부착함으로써 이와같이 변형된 본 발명의 화합물, 원래의 화합물은 '변형된 화합물'로 언급된다.

본 발명은 또한 본 화합물의 활성 대사산물을 포함한다.

본 발명에 따르는 화합물은, 활성 세포내 글루코코르티코이드의 수준을 변경, 더 구체적으로는 감소시키고 따라서 이러한 변경 또는 감소가 유리한 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용하다.

따라서, 본 화합물은 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), 성인에서 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 1형 당뇨병, 심혈관질환, 심장혈관 장애, 지질대사의 장애, 신경퇴화증 및 정신과 질환을 포함하는 당뇨병 후기 합병증, 녹내장을 포함하는 안압의 조절장애, 면역 장애, 부적절한 면역 반응, 근골격 장애, 위장장애, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 감소된 모발 성장 또는 다른 질병, 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 장애 또는 질환, 활성 내인성 또는 외인성 글루코코르티코이드의 증가된 혈액 수준의 부작용, 및 그것의 어떤 조합, 내인성 활성 글루코코르티코이드의 증가된 혈장 수준의 부작용, 쿠싱병, 쿠싱증후군, 자가면역 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용, 면역 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 염증 성분을 가지는 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 암 화학요법의 일부로서 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 수술/수술후 또는 다른 외상에 대한 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용, 기관 또는 조직 이식에서 글루코코르티코이드 수용체 작용제치료의 부작용 또는 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 임상적으로 유익한 효과를 제공하는 다른 질병, 장애 또는 질환에서 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용의 치료, 저지 및/또는 예방에 적용될 수 있다. 또한 본 발명은 내장 지방 축적 및 HAART(고활성 항-레트로바이러스 요법(highly active anti-retroviral therapy))에서 인슐린 저항의 치료에 적당할 수 있다.

더 구체적으로 본 발명의 화합물은 대사 증후군, 2형 당뇨병, 비만의 결과로 서 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 식사 고혈당증, 고인슐린혈증, 부적절한 저인슐린 분비, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), 증가된 간 글루코오스 생산, 1형 당뇨병, LADA, 소아 당뇨병, 이상지질혈증, 당뇨 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 감소된 HDL 콜레스테롤, 손상된 LDL/HDL 비, 지질 대사의 다른 장애, 비만, 복부 비만, 당뇨의 결과로서 비만, 증가된 음식 섭취량, 고혈압, 당뇨병 후기 합병증, 미세-/거대알부민뇨증, 신장해, 망막증, 신경 장애, 당뇨성 족부궤양, 심혈관질환, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환, 심비대, 심근허혈, 심장 기능부족, 울혈성 심부전증, 뇌경색, 심근경색, 부정맥, 감소된 혈류, 발기부전(남성 또는 여성), 근질환, 근조직 손실, 근육소모, 근육 이화작용, 골다공증, 감소된 선형적 성장, 신경퇴화증 및 정신과 질환, 알츠하이머병, 뉴런 사멸, 손상된 인지 기능, 우울장애, 불안, 식사 장애, 식욕 조절, 편두통, 간질, 화학 물질에 대한 중독, 안압 장애, 녹내장, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 부적절한 면역 반응, 부적절한 T 헬퍼-1/T 헬퍼-2 분극화, 박테리아 감염, 마이코박테리아 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염, 예방 접종에 대한 차선 반응, 면역기능의 이상, 부분적 또는 완전한 탈모, 또는 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 다른 질병, 장애 또는 질환 및 그것의 어떤 조합, 천식 및 아토피피부염과 같은 알레르기성 염증 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 호흡계 장애, 예를 들어 천식, 낭포성 섬유증, 기종, 기관지염, 과민증, 간질성 폐렴, 호산구성 폐렴, 폐섬유증의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환의 글 루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용; 면역계, 결합조직 및 관절 장애, 예를 들어, 반응성 관절염, 류마티스 관절염, 쇼그렌증후군, 전신성 홍반성 낭창, 루푸스신염, 헤노호-쉔라인 자반증, 베게너육아종증, 측두 동맥염, 전신 경화증, 맥관염, 유육종증, 피부근염-다발성근염, 심상성 천포창의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 갑상선기능항진증, 저알도스테론증, 뇌하수체기능저하증과 같은 내분비적 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 혈액질환, 예를 들어, 용혈성 빈혈, 혈소판감소증, 발작야간혈색뇨증의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용; 척수질병, 척수, 뇌종양, 급성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 화학요법 유발 구역과 같은 암의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 근육 질병 및 신경-근육 관절, 예를 들어, 중증 근무력증 및 유전성 근병증(예를 들어, 듀셴형 근이영양증)의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 수술 및 이식, 예를 들어, 외상, 수술후 스트레스, 수술 스트레스, 신이식, 간이식, 폐이식, 췌장섬 이식, 혈액 줄기 세포 이식, 골수 이식, 심장 이식, 부신이식, 기관 이식, 장 이식, 각막 이식, 피부이식, 각막 형성술, 렌즈 이식 및 기타 글루코코르티코이드 수용체 작용제로 면역억제가 유리한 과정과 관련하여 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 뇌종양, 오심/구토, 감염, 고칼슘혈증, 부신피질 과형성, 자가면역간염, 척수질병, 낭상 동맥류의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용 또는 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 임상적으로 유리한 효과를 제공하는 다른 질병, 장애 및 질환에서 글루코코르티코이드 수용체 작용제에 대한 부작용의 치료에 적용가능할 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가 양태는 약학 조성물로서 사용을 위한 본 발명에 따르는 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물을 활성 성분으로서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

약학 조성물은 본 발명에 따르는 화합물의 약 0.05 mg/일 내지 약 2000 mg/일, 바람직하게는 약 0.1 mg/일 내지 약 1OOO mg/일, 및 더 바람직하게는 약 0.5 mg/일 내지 약 500 mg/일을 포함하여 바람직하게는 단위 투약 형태로 존재한다.

다른 구체예에서, 환자는 적어도 약 1 주, 적어도 약 2 주, 적어도 약 4 주,적어도 약 2개월 또는 적어도 약 4개월 동안 본 발명에 따르는 화합물로 처리된다.

또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 경구, 비강, 구강, 경피, 폐, 또는 비경구 투여를 위한 것이다.

추가로, 본 발명은 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 장애 및 질병의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용에 관한 것이다.

본 발명은 또한 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 장애 및 질병의 치료를 위한 방법에 관한 것이며, 본 방법은 본 발명에 따르는 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 화합물은 상기 언급한 바와 같이 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 어떤 질병 및 질환의 치료를 위한 약 제의 제조를 위해 사용된다.

따라서, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 화합물은 상기 언급한 질병 및 질환과 같이 활성 세포 내 글루코코르티코이드의 감소된 수준이 바람직한 질환 및 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.

또한 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압 및 비만을 포함하는 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로 진행, 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로 진행, 당뇨병 후기 합병증(예를 들어, 심혈관 질병, 동맥 경화증, 및 죽상동맥 경화증), 신경퇴화증 및 정신과 질환 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제로 치료 또는 요법의 부작용의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 투여 경로는 경구, 비강, 구강, 경피, 폐 또는 비경구와 같은 적절한 또는 요망되는 부위에 본 발명에 따르는 화합물을 효과적으로 전달하는 어떤 경로일 수 있다.

또한 본 발명의 추가 양태에서, 본 화합물은 어떤 적당한 비율로 하나 이상의 추가 활성 물질과 조합하여 투여된다. 이러한 추가 활성 물질은 예를 들어, 항비만제, 항당뇨제, 지질 대사를 변형시키는 약제, 항고혈압제, 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 당뇨병으로부터 초래되는 또는 관련되는 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 및 비만으로부터 초래되는 또는 관련되는 합병증 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 당뇨병 및 약제로부터 선택될 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가 양태에서, 본 화합물은 하나 이상의 항비만제 또는 식욕 조절제와 조합하여 투여될 수 있다.

이러한 약제는 CART (코카인 암페타민 조절 전사) 작용제, NPY (신경펩티드 Y) 길항제, MC4 (멜라노코르틴 4) 작용제, 오렉신 길항제, TNF (종양괴사인자) 작용제, CRF (부신피질 호르몬 유리인자) 작용제, CRF BP (부신피질 호르몬 유리인자 결합 단백질) 길항제, 유로코르틴 작용제, β3 작용제, MSH (멜라닌세포자극호르몬) 작용제, MCH (멜라닌세포-농축호르몬)길항제, CCK (콜레시스토키닌) 작용제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린에 의해 활성화된 화합물, 5HT (세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH (갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬) 작용제, UCP 2 또는 3 (결합저지 단백질 2 또는 3) 조절자, 렙틴 작용제, DA 작용제 (브로모크립틴, 도프렉신), 리파아제/아밀라아제 억제제, PPAR (페록시솜 증강제 활성화 수용체) 조절자, RXR (레티노이드 X 수용체) 조절자, TRβ 작용제, AGRP(아구티 관련 단백질) 억제제, H3 히스타민 길항제, 오피오이드 길항제 (예로써, 날트렉손), 엑센딘-4, GLP-1 및 섬모 향신경성 인자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 한 구체예에서, 항비만제는 렙틴; 덱스암페타민 또는 암페타민; 펜플루아민 또는 덱스펜플루아민; 시부트라민; 오르리스타트; 마진돌 또는 펜테르민이다.

적당한 항당뇨제는 모두 본원에 참고로써 포함되는 EP 792 290 (Novo Nordisk A/S)에 개시된 것들, 예를 들어, N^εB29-테트라데칸오일 데스(B30) 인간 인슐린, EP 214 826 및 EP 705 275 (Novo Nordisk A/S)에 개시된 것들, 예를 들어, Asp^B28 인간 인슐린, US 5,504,188 (Eli Lilly)에 개시된 것들, 예를 들어, Lys^B28 Pro^B29 인간 인슐린, EP 368 187 (Aventis)에 개시된 것들, 예를 들어, Lantus와 같은 인슐린, 인슐린 유사체 및 유도체, 본원에 참고로써 포함되는 Novo Nordisk A/S의 WO 98/08871에 기술되는 GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1) 그리고 GLP-1 유도체 및 경구적으로 활성인 저혈당제를 포함한다.

경구적으로 활성인 저혈당제는 바람직하게는 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 글루코시다아제 억제제, 글루카곤 길항제, 예로써 Novo Nordisk A/S 및 Pharmaceuticals, Inc.의 WO 99/01423에 개시된 것, GLP-1 작용제, 칼륨 채널 개시자, 예로써 본원에 참고로써 포함된 Novo Nordisk A/S 의 WO 97/26265 및 WO 99/03861에 개시된 것, DPP-IV (디펩티딜 펩티다아제-IV) 억제제, 글루코네오제네시스 및/또는 글리코겐분해의 자극에 포함된 간 효소의 억제제, 글루코오스 흡수 조절자, PPARα 조절자, PPARδ 조절자, 콜레스테롤 흡수 억제제, HSL (호르몬-민감 리파아제) 억제제 및 HMG CoA 억제제 (스타틴)로서 고지혈증 약제 및 항지질증 약제와 같은 지질 대사를 변형시키는 화합물, 니코틴산, 피브레이트, 음이온 교환체, 음식 섭취를 저하시키는 화합물, 담즙산 수지, RXR 작용제 및 β-세포의 ATP-의존 칼슘 채널에서 작용하는 약제를 포함한다.

한 구체예에서, 본 화합물은 인슐린 또는 인슐린 유사체 또는 유도체, 예로 써, N^εB29-테트라데칸오일 데스 (B30) 인간 인슐린, Asp^B28 인간 인슐린, Lys^B28 Pro^B29 인간 인슐린, Lantus®, 또는 이것의 하나 이상을 포함하는 혼합-제제와 조합하여 투여된다.

추가 구체예에서, 본 화합물은 술포닐우레아, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피자이드 또는 글리카지드와 조합하여 투여된다.

다른 구체예에서, 본 화합물은 비구아니드, 예를 들어, 메트포르민과 조합하여 투여된다.

또 다른 구체예에서, 본 화합물은 메글리티니드, 예를 들어, 레파글리니드 또는 세나글리니드와 조합하여 투여된다.

또 다른 구체예에서, 본 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들어, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]-메톡시]페닐-메틸]티아졸리딘-2,4-디온과 같은 WO 97/41097에 개시된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 칼륨 염과 조합하여 투여된다.

또 다른 구체예에서, 본 화합물은 (-) 3-[4-[2-페녹사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로판산과 같은 WO 99/19313에 개시된 인슐린 증감제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 아르기닌 염과 조합하여 투여될 수 있다.

추가 구체예에서, 본 화합물은 α-글루코시다아제 억제제, 예를 들어, 미글리톨 또는 아카르보스와 조합하여 투여된다.

다른 구체예에서, 본 화합물은 β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널 상에 작용하는 약제, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리파지드, 글리카지드 또는 레파글리니드와 조합하여 투여된다.

추가로, 본 화합물은 나테글리니드와 조합하여 투여될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 화합물은 항고지혈증 약제 또는 항지질 약제, 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 제미피브로질, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 테사그리타잘, EML-4156, LY-818, MK-767, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아시피목스, 프로부콜, 에제티마이브 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여된다.

추가 구체예에서, 본 화합물은 하나 이상의 상기-언급된 화합물과 조합하여, 예를 들어, 술포닐우레아와 메트포르민, 술포닐우레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 술포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린, 인슐린과 로바스타틴 등과 조합하여 투여된다.

추가로, 본 화합물은 하나 이상의 항고혈압 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 항고혈압 약제의 예는, β-차단제, 예로써, 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 비소프롤로푸메레이트, 에스몰롤, 아세부테롤, 메토프롤롤, 아세부톨롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 네비볼롤, 테트라톨롤, 옥스프레놀롤, 아무솔라울, 카르베딜롤, 라베탈롤, β2-수용체 차단제, 예를 들어, S-아테놀롤, OPC-1085, ACE (안지오텐신 전환 효소) 억제제, 예로써, 퀴나프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 캡토프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 트란돌라프릴, 포시노프릴, 라미프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 이미다프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 조페노프릴, S-5590, 파시도트릴, Hoechst-Marion Roussel: 100240 (EP 00481522), 오마파트릴라트, 게포파트릴라트 및 GW-660511, 칼슘 채널 차단제, 예로써, 니페디핀, 페롤디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬, 암로디핀, 니트레디핀, 베라파밀, 라시디핀, 레르카니디핀, 아라니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 에포노디핀, 이아시디핀, 이에밀디핀, 이에르카니디핀, 마니디핀, 니발디핀, 프란니디핀, 푸르니디핀, α-차단제, 예로써, 독사조신, 우라피딜, 프라조신, 테라조신, 부나조신 및 OPC-28326, 이뇨제, 예로써, 티아지드/술폰아미드(예를 들어, 벤드로플루메타지드, 클로로탈리돈, 히드로클로로티아지드 및 클로파미드), 루프이뇨제(예를 들어, 부메타미드, 푸로세미드 및 토라세미드) 및 칼륨 저류성 이뇨제(예를 들어, 아밀로라이드, 스피로노락톤), 엔도텔린 ET-A 길항제, 예로써, ABT-546, 암브리센탄, 아트라센탄, SB-234551, CI-1034, S-0139 및 YM-598, 엔도텔린 길항제 예를 들어, 보센탄 및 J-104133, 레닌 억제제, 예로써, 알리스키렌, 바소프레신 V1 길항제 예를 들어, OPC-21268, 바소프레신 V2 길항제 예로써, 톨밥탄, SR-121463 및 OPC-31260, B-형 나트륨 이뇨 펩티드 작용제, 예를 들어, 네시리타이드, 앤지오텐신 II 길항제, 예로써, 이베사탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄, CL-329167, 에프로사르탄, 이소사르탄, 올메사르탄, 프라토사르탄, TA-606, 및 YM-358, 5-HT2 작용제 예를 들어, 페놀도팜 및 케탄세린, 아데노신 A1 길항제, 예로써, 나프토피딜, N-0861 및 FK-352, 트롬복산 A2 길항제 예로써, KT2-962, 엔도펩 티다아제 억제제, 예를 들어, 에카도트릴, 산화질소 작용제, 예로써, LP-805, 도파민 D1 길항제 예를 들어, MYD-37, 도파민 D2 작용제, 예로써, 놀로미롤, n-3 지방산, 예를 들어, 오마코르, 프로스타사이클린 작용제, 예로써, 트레프로스티닐, 베라프로스트, PGE1 작용제 예를 들어, 에크라프로스트, Na+/K+ ATPase 조절자, 예를 들어, PST-2238, 칼륨 채널 활성제, 예를 들어, KR-30450, 백신, 예로써, PMD-3117, 인다파미드, CGRP-유니젠, 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 히드랄라진, 메틸도파, 도카르파민, 목소니딘, CoAprovel, MondoBiotech-811이다.

추가 참고문헌으로 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995를 언급할 수 있다.

추가로, 본 화합물은 하나 이상의 글루코코르티코이드 수용체 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 예는 베타메타손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손, 부티시코르트, 클로베타졸, 플루니솔라이드, 플루카티손(및 유사체), 모메타손, 트리암시놀론아세토나이드, 트리암시놀론헥사아세토나이드 GW-685698, NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 및 T-25 시리즈이다.

하나 이상의 상기 언급된 화합물과 선택적으로 하나 이상의 추가로 약리학적으로 활성인 물질을 가지는 본 발명에 따르는 화합물의 어떤 적당한 조합은 본 발 명의 범주 내인 것으로 고려됨을 이해하여야 한다.

약학 조성물

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제뿐 아니라 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995에 기술되는 것과 같은 통상적인 기술에 따르는 어떤 다른 알려진 보조제 및 부형제와 함께 제형으로 될 수 있다.

약학 조성물은 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(구강 및 혀 밑을 포함), 경피, 수조내, 복강내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 경막내 및 피내를 포함) 경로와 같은 어떤 적당한 경로로써 투여를 위해 구체적으로 제형으로 될 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 일반적 조건 및 치료되어야 하는 환자의 연령, 치료되어야 하는 질환의 특성 및 선택된 활성 성분에 의존할 것이다.

경구 투여를 위한 약학 조성물은 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 트로키, 드라제, 알약, 로젠지, 분말 및 과립과 같은 고체 투약 형태를 포함한다. 적당하다면, 그것들은 장용 코팅과 같은 코팅으로 제조될 수 있고, 또는 그것들은 당업계에 잘 공지된 방법에 따르는 지속된 또는 연장된 방출과 같은 활성 성분의 조절된 방출을 제공하도록 제형으로 될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시 르를 포함한다.

비경구 투여를 위한 약학 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐 아니라 사용전 멸균 주사 용액 또는 분산액에서 복원되는 멸균 분말을 포함한다. 주사가능한 데포 제형은 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 생각된다.

다른 적당한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 피부 패치, 이식물 등을 포함한다.

전형적인 경구 투약은 하루 당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 하루 당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 및 더 바람직하게는 하루 당 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중의 범위에서 1 내지 3회의 투약과 같이 한 번 이상의 투약으로 투여된다. 정확한 투약은 빈도 및 투여 방식, 성별, 연령, 체중 및 치료되는 환자의 일반적 상태, 치료되는 질환의 특성 및 중증도 및 치료되어야 하는 어떤 부수적 질병 및 당업자에게 명백한 다른 인자에 의존할 것이다.

제형은 당업자에게 알려진 방법에 의해 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있다. 하루 당 1 내지 3회의 투약과 같이 한 번 이상의 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투약 형태는 0.05 내지 약 2000 mg, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000 mg, 약 0.5 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 예를 들어, 약 100 mg를 함유할 수 있다.

정맥주사, 경막내, 근육 내 및 유사한 투여와 같은 비경구 경로에 대해, 전형적으로 용량은 경구 투여에 대해 사용되는 용량의 약 절반이다.

통상, 본 발명의 화합물은 그 자체로 이용되거나 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 이용된다. 예를 들어 유리 염기의 이용성을 가지는 화합물의 산 부가 염 및 유리 산의 이용성을 가지는 화합물의 염기 부가 염이 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 유리 염기를 일반적으로 적당한 유기 또는 무기산과 반응시킴으로써 또는 산을 적당한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조되는 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물의 비독성 염을 말한다. 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물이 유리 염기를 함유할 때, 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 산의 화학적 당량으로 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써 통상적인 방법으로 제조된다. 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물이 유리 산을 함유할 때, 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 염기의 화학적 당량으로 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써 통상적인 방법으로 제조된다. 히드록시기를 가지는 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 나트륨 또는 암모늄 이온과 같은 적당한 양이온과 조합하여 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 약학적으로 허용가능하지 않은 다른 염은 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물의 제조에 유용할 수 있으며, 본 발명의 추가 양태를 형성한다.

비경구 투여를 위해, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참깨 또는 땅콩 오일 중의 본 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요하다면 적당하게 완충되어야 하고 액체 희석제는 우선 충분한 식염수 또는 글루코오스로 등장이 되게 한다. 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 내 및 복강 내 투여에 특히 적당하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용 이하게 이용가능하다.

적당한 약학적 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 적당한 담체의 예는, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡시화된 피마자 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 시럽, 인지질, 젤라틴, 락토오스, 백토, 수크로오스, 시클로덱스트린, 아밀로오스, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아린산 또는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 알려진 어떤 지속된 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 제형은 또한 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 보존제, 당미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 형성된 약학 조성물은 이후에 개시된 투여 경로에 적당한 다양한 투약 형태로 용이하게 투여된다. 제형은 통상적으로 약학계에서 알려진 방법에 의해 단위 투약 형태로 존재될 수 있다.

경구 투여에 적당한 본 발명의 제형은 각각 활성 성분의 미리 결정된 양을 함유하는 캡슐 또는 정제와 같은 별개의 단위로서 존재할 수 있으며, 이는 적당한 부형제를 포함할 수 있다. 이들 제형은 분말 또는 과립의 형태, 수성 또는 비수성 액체에서 용액 또는 현탁액으로서 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 될 수 있다.

경구 사용을 위해 의도되는 조성물은 어떤 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약학적으로 우수하며 입에 맞는 제제를 제공하기 위해 당미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적당한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예로써, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 미코팅일 수도 있고 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기술로 코팅되어 장기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공할 수도 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 그것들은 또한 본원에 참고로써 포함되는 미국 특허 번호 4,356,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기술된 기술에 의해 코팅되어 조절된 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다.

경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 캡슐로서 제공될 수 있다.

수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적당한 부형제와 혼합하여 활성 화합물 을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무이며; 분산 또는 습윤제는 레시틴과 같은 자연적 발생 인지질, 또는 산화 에틸렌의 지방산과의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 산화 에틸렌의 장쇄 지방산 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시에탄올, 또는 산화에틸렌의 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르와의 축합 생성물, 예로써, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 산화 에틸렌의 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 당미제, 예로써 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일에서 또는 미네랄 오일, 예로써 액체 파라핀에서 활성 성분을 현탁함으로써 제형으로 될 수 있다. 유성 현탁액은 농후제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 설명한 바와 같은 당미제, 및 향미제가 첨가되어 입에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적당한 분산가능한 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 화합물을 제공한다. 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에 이미 언급된 것에 의해 예시된 다. 추가 부형제, 예를 들어, 당미제, 향미제, 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물을 포함하는 약학 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성층은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 그것의 혼합물일 수 있다. 적당한 에멀젼화제는 자연적으로 발생하는 고무, 예를 들어, 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무, 자연적으로 발생하는 인지질, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산과 무수헥시톨로부터 유도되는 에스테르 또는 부분적 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분적 에스테르의 산화 에틸렌과의 축합생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 당미제 및 향미제를 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 당미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형으로 될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약학 조성물은 멸균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 있을 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 기술한 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라서 제형으로 될 수 있다. 멸균의 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액처럼, 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클과 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이런 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 사용하는 어떤 자극성이 적은 고정유도 사용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사 제제에서 사용을 발견한다.

조성물은 또한 본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 보통의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적당한 비-자극 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있고, 따라서 직장에서 융해되어 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질은 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

국부적 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 현탁액의 용액 등이 고려된다. 이 용도의 목적을 위해, 국부 용도는 마우스 워시 및 가글액을 포함한다.

본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물은 또한 소형 유니라멜라 베시클, 대형 유니라멜라 베시클 및 멀티라멜라 베시클과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예로써, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

게다가, 본 발명에 따르는 사용을 위한 일부 화합물은 물 또는 보통의 유기 용매와 함께 용매화합물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화합물은 또한 본 발명의 범주에 포함된다.

따라서, 추가 구체예에서, 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 또는 프로드러그, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된 다.

고체 담체가 경구 투여를 위해 사용된다면, 제제는 정제로 될 수 있고, 분말또는 펠렛 형태에서 경질 젤라틴 캡슐로 될 수 있고 또는 트로키 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 다양할 것이지만 보통 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균의 주사가능한 액체의 형태일 수 있다.

통상적인 정제화 기술에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 하기를 함유할 수 있다:

코어:

활성 화합물(유리 화합물 또는 그것의 염으로서) 5.0 mg

Lactosum Ph. Eur. 67.8 mg

미정질 셀룰로오스 (Avicel) 31.4 mg

Amberlite^®IRP88^* 1.0 mg

Magnesii stearas Ph. Eur. 적당량

코팅:

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 대략 9 mg

Mywacett 9-40 T** 대략 0.9 mg

* 폴라크릴린 칼륨 NF, 정제 붕해제, Rohm and Haas.

** 필름 코팅을 위한 가소제로서 사용된 아실화된 모노글리세라이드

본 발명의 화합물은 포유동물인 환자, 특히 그것을 필요로 하는 인간 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 포유동물은 또한 동물, 가축, 예를 들어, 애완동물과 야생과 같은 비-가축 동물 둘 다를 포함한다.

본원에 기술된 어떤 신규한 특징 또는 특징들의 조합은 본 발명에 필수적인 것으로 고려된다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 하기 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하기 대표적인 실시예에서 추가로 예시되지만, 그러나, 이는 어떤 방법으로 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

하기 실시예 및 일반 공정은 명세서 및 합성 반응식에서 확인되는 화학식 I에 대한 중간체 화합물 및 최종 생성물을 언급한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 하기 실시예를 사용하여 상세하기 기술된다. 때때로, 본 반응은 본 발명의 개시된 범주 내에 포함된 각각의 화합물에 대해 기술한 바와 같이 적용가능하지 않을 수도 있다. 이것이 일어나는 화합물은 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다. 이 경우에, 반응은 방해기의 적절한 보호에 의해, 다른 보통의 시약으로 변형에 의해, 또는 반응 조건의 통상적인 변형에 의하는, 당업자에게 알려진 통상적인 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 또 다르게는, 본원에 또는 다른 통상적인 것에 개시된 다른 반응은 대응하는 본 발명의 화합물의 제조에 적용될 것이다. 모든 준비 방법에서, 모든 출발 물질은 공지되어 있고, 또는 공지된 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다. 본 화합물의 구조는 원소 분석 또는 핵자기 공명(NMR) 중 하나로 확인되며, 표제 화합물 중의 특정 양성자에 할당되는 피크들이 적절하게 제공되어있다. ¹H NMR 이동(δ_H)은 내부적 참고 표준으로서 테트라메틸실란으로부터 ppm(parts per million) 다운필드로 주어진다. M.p.는 융점이며 ℃로 주어지고 교정되어있지 않다. 컬럼 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60 (Art. 9385) 상에서 W. C. Still et al ., J. Org . Chem . 43: 2923 (1978)에 의해 기술되는 기술을 사용하여 수행하였다. HPLC 분석은 실험부에서 기술되는 바와 같이 물과 아세토니트릴의 다양한 혼합물로 용리된 5μm C18 4 x 250 mm 컬럼, 유속= 1 ml/분을 사용하여 수행한다.

마이크로웨이브 오븐 합성: 반응을 PersonalChemistry®제의 단일 방식 Emrys Optimizer EXP 중의 밀봉된 마이크로웨이브 용기에서 마이크로웨이브 방사에 의해 가열하였다.

분취 HPLC: 컬럼: 1.9 x 15 cm 물 XTerra RP-18. 완충제: 15 min에 걸쳐 선형 기울기 5 - 95 % MeCN, 0.1 % TFA, 15 ml/분의 유속. 모은 분획들을 MeCN이 제거될 때 까지, 진공에서 증발 건조 또는 진공에서 증발시킨 후 냉동 및 냉동 건조시킨다.

약어

d = 일

g =그램

h = 시간

Hz =헤르츠

L = 리터

M = 몰농도

mbar =밀리바

mg = 밀리그램

min = 분

mL = 밀리리터

mM = 밀리몰농도

mmol = 밀리몰

mol = 몰

N = 노르말

ppm = 백만분율

ESI = 전자분사 이온화

i.v. = 정맥 내

m/z = 질량 대 전하 비

MS = 질량 분석법

HPLC = 고압액체크로마토그래피

RP = 역상

HPLC-MS = 고압액체크로마토그래피 - 질량 분석법

NMR = 핵자기공명분광법

p.o.= 경구로

rt = 실온

s.c. = 피하

t_r = 정체 시간

DCM = 디클로로메탄, CH₂Cl₂, 메틸렌클로라이드

DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민

DMF = N,N-디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸술폭시드

EDAC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드

Et₂O = 디에틸 에테르

EtOAc = 에틸 아세테이트

HOBt= 1-히드록시벤조트리아졸

MeCN = 아세토니트릴

MeOH = 메탄올

NMP = N-메틸피롤리딘-2-온

THF = 테트라히드로푸란

CDCl₃ = 듀테리오 클로로포름

CD₃OD = 테트라듀테리오 메탄올

DMSO-d₆ = 헥사듀테리오 디메틸술폭시드

분석

NMR

NMR 스펙트럼을 각각 5mm 선택-반전(SEI, ¹H 및 ¹³C), 5mm 광대역 반전(BBI, 1H, 광대역) 및 5mm 쿼드로 뉴클리어(QNP, ¹H, ¹³C) 프로브 헤드를 구비한 Bruker DRX300, DRX400 또는 AV400 기기에서 300 및 400 MHz에서 기록하였다. 이동(δ)은 내부 참고 표준으로서 테트라메틸실란으로부터 백만분율(ppm) 다운 필드로 주어진다.

분취 기술

HPLC 방법

RP-정제를 용매 A (물 중의 0.05 % TFA)에서 5 % 내지 95 % 용매 B (아세토니트릴 중의 0.05 % TFA) 기울기 용리로 Waters X-terra RP (10 μm, 10 mm x 150 mm)(15분 내, 15 mL/분, 210nm에서 검출, 실온)를 사용하여 Gilson 시스템 (3 Gilson 306 펌프, Gilson 170 DAD 검출기 및 Gilson 215 리퀴드 핸들러)에서 수행하였다. 모은 분획을 아세토니트릴이 제거될 때까지 진공에서 증발 건조 또는 진공에서 건조시킨 후, 냉동시키고 냉동건조시킨다.

일반

하기 실시예 및 일반 과정은 본 명세서 및 합성 반응에서 확인한 화학식 I에대한 중간체 화합물 및 최종 생성물과 관련된다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 하기 실시예를 사용하여 상세하기 기술된다. 때때로, 본 반응은 본 발명의 개시된 범주 내에 포함된 각각의 화합물에 대해 기술한 바와 같이 적용가능하지 않을 수도 있다. 이것이 일어나는 화합물은 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다. 이 경우에, 반응은 방해기의 적절한 보호에 의해, 다른 보통의 시약으로 변형에 의해, 또는 반응 조건의 통상적인 변형에 의하는, 당업자에게 알려진 통상적인 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 또 다르게는, 본원에 또는 다른 통상적인 것에 개시된 다른 반응은 대응하는 본 발명의 화합물의 제조에 적용될 것이다. 모든 준비 방법에서, 모든 출발 물질은 공지되어 있고, 또는 공지된 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다. 본 화합물의 구조는 원소 분석 또는 핵자기 공명(NMR) 중 하나로 확인되며, 표제 화합물 중의 특정 양성자에 할당되는 피크들이 적절하게 제공되어있다.

일반 공정

일반 공정 (A)

본 발명에 따르는 화학식 Ia의 화합물(R¹, R³ 및 R⁴는 환 A에 대응하는 NR³R⁴를 가지는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)을 하기 약술하는 바와 제조할 수 있다:

화학식 II의 인돌(NR³R⁴는 상기 정의한 바와 같이 환 A이다)은 화학식 III(R¹은 상기 정의된 바와 같다)의 알킬/벤질 할로겐화물과 반응시킬 수 있다. 이 반응을 적당한 용매(예를 들어, DMF)에서 환류까지의 온도로 수행할 수 있다.

실시예 1

3-[4-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르

건조 DMF (2 mL)중의 (1H-인돌-4-일)-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온(82 mg, 0.27 mmol)의 용액에 실온에서 질소의 불활성 분위기 하에서 수소화나트륨(17 mg, 0.69 mmol, 오일 중의 60% 분산물)을 첨가하였고, 30분 동안 교반한 후 에틸 브로모프로피오네이트(100 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 72 h동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 퀀칭한 후 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 증발시켰다. 결과의 고형물을 분취 HPLC로 정제하고, 진공에서 50℃로 건조시켜, 고형물로서 표제 화합물의 29 mg (27%)를 얻었다. MS-ESI m/z 397; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.88-1.08 (m, 6H), 1.14-1.22 (m, 7H), 1.28-1.29 (m) 및 1.58-1.67 (m, 1 H), 1.37-1.43 (m, 3H), 1.77-1.81 (m, 1 H), 2.32-2.36 (m) 및 3.10-3.20 (m, 1 H), 2.81 (t, 2H), 3.35 (dd) 및 3.75 (dd, 1 H), 4.02-4.04 (m) 및 4.68-4.70 (m, 1 H), 4.11 (q, 2H), 4.46 (t, 2H), 6.44-6.50 (m, 1 H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.38 (d, 1 H).

실시예 2

3-[4-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산

에탄올(1 mL) 중의 3-[4-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르 (25 mg, 0.063 mmol)의 용액에 1N 수성 수산화 나트륨(1 mL)을 첨가하였고, 결과 용액을 2h 동안 교반하였다. 용액을 1N 염산 용액으로 산성화한 후, 유기 휘발분을 진공에서 제거하였고, 수성 잔여물을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 결과의 고형물을 분취 HPLC로 정제하였고, 진공에서 50℃로 건조시켜 고형물로서 표제 화합물의 10 mg (43%)을 얻었다. MS-ESI m/z 369; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.81-0.99 (m, 6H), 1.08-1.10 (m, 4H), 1.18-1.22 (m) 및 1.50-1.54 (m, 1 H), 1.30-1.36 (m, 3H), 1.71-1.73 (m, 1 H), 2.24-2.28 (m) 및 3.02-3.12 (m, 1 H), 2.65 (t, 2H), 3.29 (dd) 및 3.68 (dd, 1 H), 3.93-3.95 (m) 및 4.60-4.62 (m, 1 H), 4.29 (t, 2H), 6.24-6.29 (m, 1 H), 6.94-6.96 (m, 1 H), 7.00-7.12 (m, 2H), 7.27 (d, 1 H).

약리학적 방법

11β HSD1 효소 분석

재료

³H-코르티손 및 항-토끼 Ig 코팅된 섬광근접측정법 (SPA) 비드를 Amersham Pharmacia Biotech로부터 구입하였고, β-NADPH를 Sigma로부터 구입하고, 토끼 항-코르티솔 항체를 Fitzgerald로부터 구입하였다. h-11βHSD1 (Hult et al., FEBS Lett, 441, 25 (1998))로 변형된 효모의 추출물을 효소의 원료로서 사용하였다. 시험 화합물을 DMSO(10mM)에 용해하였다. 모든 희석을 50 mM TRIS-HCl (Sigma Chemical Co), 4 mM EDTA (Sigma Chemical Co), 0.1% BSA (Sigma Chemical Co), 0.01% Tween-20 (Sigma Chemical Co) 및 0.005% 바시트라신(Novo Nordisk A/S), pH = 7.4을 함유하는 완충제에서 수행하였다. 옵티플레이트 96 웰 플레이트는 Packard에 의해 공급되었다. SPA 비드에 결합된 ³H-코르티솔의 양을 TopCount NXT, Packard에서 측정하였다.

방법

h-11βHSD1, 120 nM ³H-코르티손, 4 mM β-NADPH, 항체 (1:200), 시험 화합물의 연속 희석 및 SPA 입자(2 mg/웰)를 웰에 첨가하였다. 반응을 다른 성분과 혼 합함으로써 개시하였고 30℃에서 60분 동안 진탕하에 진행시켰다. 반응을 500 μM 카르베녹솔론 및 1 μM 코르티손을 함유하는 중단 완충제의 10배 과량의 첨가로 중단시켰다. 데이터를 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.

본 발명이 그것의 바람직한 구체예를 특정하기 위해 기술되고 참고로 예시되는 한편, 당업자는 다양한 변화, 변형 및 치환이 본 발명의 정신과 범주로부터 벗어남이 없이 만들어질 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 본원에 설명된 바와 같은 바람직한 투약량 이외의 효과적인 투약량은 치료되는 포유동물의 반응에서 다양한 결과로서 적용될 수 있다. 마찬가지로, 관찰되는 특정 약학 반응은 선택되는 특정의 활성 화합물 또는 존재하는 약학적 담체 뿐 아니라 사용된 제형 및 투여 방식의 형태에 따라서 및 의존하여 다양할 수 있고, 결과에서 이러한 기대된 변형 또는 차이점은 본 발명의 목적 및 실행에 따라 생각된다. 따라서, 본 발명은 첨부되는 청구항에 의해 제한되어서는 안 된다.

앞서 언급한 설명 및/또는 청구항에서 개시되는 특징은 개별적으로 그리고 그것의 어떤 조합으로 그것의 다양한 형태로 본 발명을 실현하기 위한 재료일 수 있다.

본 발명의 바람직한 특징:

1. 치환된 아미드, 그것의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 어떤 광학 이성질체 또는, 라세미 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 포함하는 광학 이성질체의 혼합물의 사용으로서, 치환된 아미드 또는 그것의 프로드러그는 화학식 I:

(화학식 I)

[상기식에서:

X는 CR⁵ 및 N으로부터 선택되고;

또 다르게는, R¹ 및 R²는 독립적으로

이고;

또 다르게는, R⁸ 및 R⁹는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 나타낸 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C₁-C₆알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬 렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시 또는 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고;

또 다르게는, R¹⁰ 및 R¹¹은 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께, 나타낸 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C₁-C₆알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시 또는 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고;

R¹²는 H, OH, NR¹⁸R¹⁹, C₃-C₁₀시클로알킬, 3-10원 헤트시클로알킬, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, 및 -C(=NR¹⁵)NR¹⁶로부터 선택되고; 시클로 알킬 및 헤트시클로알킬 기는 0-3개의 R¹⁷로 치환되고;

R¹⁴는 할로, 히드록시, 옥소, 및 시아노로부터 선택되고;

또 다르게는, R¹⁸ 및 R¹⁹는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 나타낸 질 소, 4-10개의 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로 원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 일고리, 이고리 또는 삼고리 환을 형성하며, 이 환은 0-3개의 C₁-C₈알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시, 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시, C₁-C₆알킬옥시C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤트아릴카르보닐, 아릴C₁-C₆알킬카르보닐, 헤트아릴C₁-C₆알킬카르보닐, C₁-C₆알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C₁-C₆알킬-카르복시, 및 헤트아릴C₁-C₆알킬카르복시로 치환되고;

R²³은 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되고;

n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;

Y는 O 및 S로부터 선택된다];

또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 어떤 광학 이성질체 또는, 라세미 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 포함하는 광학 이성질체의 혼합물을 가지는 것을 특징으로 하는 사용.

2. 제 1 항에 있어서, 상기식에서:

R¹은 H 및 C₁-C₄알킬-R⁶으로부터 선택되고, 알킬 기는 0-1개의 R⁷로 치환되고;

R²는 수소, C₁-C₆알킬, 및 -C(=O)R¹³으로부터 선택되고;

또 다르게는, R¹ 및 R²은 독립적으로,

이고;

R⁵는 수소 및 C₁-C₄알킬로부터 선택되고;

R⁶는 시아노, C₃-C₆시클로알킬, 3-6원 헤트시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, -S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, -N(R²³)C(=Y)NR¹⁸R¹⁹, -C(=NR¹⁵)NR¹⁵, -N(R¹⁸)C(=O)R¹³, -N(R¹⁸)C(=O)-C₃-C₆시클로알킬, -N(R¹⁸)C(=O)-3-6원 헤 트시클로알킬, -N(R¹⁸)C(=O)-아릴, -N(R¹⁸)C(=O)-헤트아릴로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R¹⁶으로 치환되고;

R⁷은 할로 및 C₁-C₄알킬로부터 선택되고;

R¹²는 H, OH, 및 NR¹⁸R¹⁹로부터 선택되고;

R²³은 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되고;

n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고; 및,

Y는 O 및 S로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.

3. 제 1 항에 있어서, 치환된 아미드 또는 그것의 프로드러그는 화학식 IA를 가지는 것을 특징으로 하는 사용.

(화학식 IA)

4. 제 1 항에 있어서, 치환된 아미드 또는 그것의 프로드러그는 화학식 IB를 가지는 것을 특징으로 하는 사용.

(화학식 IB)

5. 제 1 항에 있어서, 치환된 아미드 또는 그것의 프로드러그는 화학식 IC를 가지는 것을 특징으로 하는 사용.

(화학식 IC)

6. 제 1 항에 있어서, 치환된 아미드 또는 그것의 프로드러그는 화학식 ID를 가지는 것을 특징으로 하는 사용.

(화학식 ID)

7. 제 1 항에 있어서,

환 A는 하기로부터 선택되고:

환 A는 0-2개의 R²⁴로 치환되고;

R²⁴는 C₁-C₈알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 C₁-C₆알킬옥시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.

8. 제 7 항에 있어서,

환 A는

인 것을 특징으로 하는 사용.

9. 제 1 항에 있어서,

3-[4-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산으로부터 선택되는 그것의 치환된 아미드 또는 프로드러그,

또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 어떤 광학 이성질체 또는, 라세미 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 포함하는 광학 이성질체의 혼합물을 특징으로 하는 사용.

10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 사용.

11. 제 10 항에 있어서, 질환, 장애 및 질병은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 것을 특징으로 하는 사용.

12. 제 10 항에 있어서, 질환, 장애 및 질병은 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로 진행, 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로 진행, 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴화증 및 정신과 질환 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료 또는 요법의 부작용으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.

13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 경구, 비강, 구강, 경피, 폐 및 비경구로부터 선택되는 투여 경로에 적당한 것을 특징으로 하는 사용.

14. 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 어떤 질환, 장애 또는 질병의 치료를 위한 방법으로서, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

15. 제 14 항에 있어서, 질환, 장애 및 질병은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 것을 특징으로 하는 방법.

16. 제 14 항에 있어서, 질환, 장애 및 질병은 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로 진행, 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로 진행, 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴화증 및 정신과 질환 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료 또는 요법의 부작용으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.

17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 경구, 비강, 구강, 경피, 폐 및 비경구로부터 선택되는 경로를 통하는 것을 특징으로 하는 방법.

18. 화학식 I의 화합물:

(화학식 I)

[상기식에서:

X는 CR⁵ 및 N으로부터 선택되고;

R¹은 H 및 C₁-C₆알킬-R⁶으로부터 선택되고, 알킬 기는 0-3개의 R⁷로 치환되고;

R²는 수소, 할로, C₁-C₆알킬, 및 -C(=O)R¹³으로부터 선택되고.

또 다르게는, R¹ 및 R²는 독립적으로

이고;

환 A는 보여진 질소, 4-10개의 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로 원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 이고리 또는 삼고리 환이고;

R⁶은 시아노, C₃-C₁₀시클로알킬, 3-10원 헤트시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, -S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, -N(R²³)C(=Y)NR¹⁸R¹⁹, -C(=NR¹⁵)NR¹⁵, -N(R¹⁸)C(=O)R¹³, -N(R¹⁸)C(=O)-C₃-C₁₀시클로알킬, -N(R¹⁸)C(=O)-3-10원 헤트시클로알킬, -N(R¹⁸)C(=O)-아릴, -N(R¹⁸)C(=O)-헤트아릴로부터 선택되며, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R¹⁶으로 치환되고;

또 다르게는, R⁸ 및 R⁹는 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께 보이는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하며, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C₁-C₆알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시 또는 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;

또 다르게는, R¹⁰ 및 R¹¹은 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께 보이는 탄소, 2-5개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C₁-C₆알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시 또는 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;

또 다르게는, R⁸ 및 R¹⁰은 그것들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 2개의 보이는 탄소 원자, 탄소 원자, 1-4개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하며, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C₁-C₆알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시, 및 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;

R¹³은 OH, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR¹⁸R¹⁹로부터 선택되고;

R¹⁴는 할로, 히드록시, 옥소, 및 시아노로부터 선택되고;

R¹⁸ 및 R¹⁹는 H, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 및 헤트아릴C₁-C₆알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R²⁰으로 독립적으로 치환되고;

또 다르게는, R¹⁸ 및 R¹⁹는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께, 나타낸 질소, 4-10개의 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 일고리, 이고리 또는 삼고리 환을 형성하고, 이 환은 0-3개의 C₁-C₈알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시, 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시, C₁-C₆알킬옥시C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤트아릴카르 보닐, 아릴C₁-C₆알킬카르보닐, 헤트아릴C₁-C₆알킬카르보닐, C₁-C₆알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴-카르복시, 아릴C₁-C₆알킬-카르복시, 및 헤트아릴C₁-C₆알킬카르복시로 치환되고

R²³은 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되고;

n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;

Y는 O 및 S로부터 선택된다];

또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 어떤 광학 이성질체 또는, 라세미 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 포함하는 광학 이성질체의 혼합물.

19. 제 18 항에 있어서, 상기식에서:

R²는 수소, C₁-C₆알킬, 및 -C(=O)R¹³으로부터 선택되고;

또 다르게는, R¹ 및 R²는 독립적으로

이고;

R⁵는 수소 및 C₁-C₄알킬로부터 선택되고;

R⁷은 할로 및 C₁-C₄알킬로부터 선택되고;

또 다르게는, R⁸ 및 R¹⁰은 그것들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 보이는 탄소 원자 및 1-4개의 추가 탄소 원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, 히드록실, 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되는 0-1개의 기로 치환되고;

R¹²는 H, OH, 및 NR¹⁸R¹⁹로부터 선택되고;

또 다르게는, R¹⁸ 및 R¹⁹는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 나타낸 질소, 4-5 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0-1개의 추가 헤테로원자로 구성되는 일고리, 이고리, 또는 삼고리 환을 형성하고, 이 환은 0-1개의 C₁-C₄알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₄알킬렌, 헤트아릴C₁-C₄알킬렌, 히드록시, 및 C₁-C₄알킬옥시로 치환되고;

R²³은 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되고;

n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고; 및,

Y는 O 및 S로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.

20. 제 18 항에 있어서, 화합물은 화학식 IA를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.

(화학식 IA)

21. 제 18 항에 있어서, 화합물은 화학식 IB를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.

(화학식 IB)

22. 제 18 항에 있어서, 화합물은 화학식 IC를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.

(화학식 IC)

23. 제 18 항에 있어서, 화합물은 화학식 ID를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.

(화학식 ID)

24. 제 18 항에 있어서, 상기식에서:

환 A는 하기로부터 선택되고:

환 A는 0-2개의 R²⁴로 치환되고; 및

R²⁴는 C₁-C₈알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 C₁-C₆알킬옥시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.

25. 제 24 항에 있어서, 상기식에서:

환 A는

인 것을 특징으로 하는 화합물.

26. 제 18 항에 있어서,

3-[4-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산으로부터 선택되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 어떤 광학 이성질체 또는, 라세미 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 포함하는 광학 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.

27. 제 18 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 11βHSD1의 활성의 조 절 또는 억제가 유리한 질환, 장애 또는 질병의 치료에 유용한 약제인 것을 특징으로 하는 화합물.

28. 제 27 항에 있어서, 질환, 장애 및 질병은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 것을 특징으로 하는 화합물.

29. 제 27 항에 있어서, 질환, 장애 또는 질병은 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로 진행, 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로 진행, 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴화증 및 정신과 질환 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료 또는 요법의 부작용으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.

30. 제 18 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따르는 적어도 하나의 화합물을 활성 성분으로서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.

31. 경구, 비강, 구강, 경피, 폐 또는 비경구 투여에 적당한 제 30 항에 따르는 약학 조성물.

Claims

화학식 I의 화합물:

(화학식 I)

[상기식에서:

X는 CR⁵ 및 N으로부터 선택되고;

R¹은 H 및 C₁-C₆알킬-R⁶로부터 선택되고, 알킬 기는 0-3개의 R⁷로 치환되고;

R²는 수소, 할로, C₁-C₆알킬, 및 -C(=O)R¹³으로부터 선택되고;

또 다르게는, R¹ 및 R²는 독립적으로
이고;

환 A는 나타낸 질소, 4-10개의 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 이고리 또는 삼고리 환이고;

환 A는 C₁-C₈알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, C₁-C₆알킬옥시, C₁-C₆알킬 옥시C₁-C₆알킬렌, 및 C₁-C₆알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R¹⁴로 치환되고;

R⁵는 수소, C₁-C₆알킬, -C(=O)R¹³, 및 시아노로부터 선택되고;

R⁶는 시아노, C₃-C₁₀시클로알킬, 3-10원 헤트시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, -S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, -N(R²³)C(=Y)NR¹⁸R¹⁹, -C(=NR¹⁵)NR¹⁵, -N(R¹⁸)C(=O)R¹³, -N(R¹⁸)C(=O)-C₃-C₁₀시클로알킬, -N(R¹⁸)C(=O)-3-10원 헤트시클로알킬, -N(R¹⁸)C(=O)-아릴, -N(R¹⁸)C(=O)-헤트아릴로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R¹⁶으로 치환되고;

R⁷은 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 C₁-C₈알킬로부터 선택되고;

R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 수소, C₁-C₈알킬, F, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 히드록시, 및 C₁-C₆알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C₁-C₈알킬 및 C₁-C₆알킬옥시는 0-3개의 R¹⁷로 치환되고;

또 다르게는, R⁸ 및 R⁹는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 나타낸 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C₁-C₆알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시 또는 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고;

또 다르게는, R¹⁰ 및 R¹¹은 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께, 나타낸 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C₁-C₆알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시 또는 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시로부터 선택된 0-3개의 기로 치환되고;

또 다르게는, R⁸ 및 R¹⁰은 그것들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 2개의 나타낸 탄소 원자, 1-4개의 추가 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C₁-C₆알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시, 및 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;

R¹²는 H, OH, NR¹⁸R¹⁹, C₃-C₁₀시클로알킬, 3-10원 헤트시클로알킬, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, 및 -C(=NR¹⁵)NR¹⁶로부터 선택되고; 시클로알킬 및 헤트시클로알킬 기는 0-3개의 R¹⁷로 치환되고;

R¹³은 OH, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬옥시, C₁-C₈알킬옥시C₁-C₄알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR¹⁸R¹⁹로부터 선택되고;

R¹⁴는 할로, 히드록시, 옥소, 및 시아노로부터 선택되고;

R¹⁵ 및 R¹⁶은 H, C₁-C₈알킬, 3-10원 시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬 기는 0-3개의 R²⁰으로 치환되고;

R¹⁷은 할로, OH, 옥소, 니트로, 시아노, -C(=O)R¹³, -S(=O)_nR¹³, S(=O)_nNR¹⁸R¹⁹, -N(R¹⁸)S(=O)_nR¹³, NR¹⁸R¹⁹, C₁-C₈알킬, C₁-C₆알킬옥시, 및 아릴옥시로부터 선택되고;

R¹⁸ 및 R¹⁹는 H, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 및 헤트아릴C₁-C₆알킬렌으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트 아릴 기는 0-3개의 R²⁰으로 독립적으로 치환되고;

또 다르게는, R¹⁸ 및 R¹⁹는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 나타낸 질소, 4-10개의 탄소 원자, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로 원자로 구성되는 포화된 또는 부분적으로 포화된 일고리, 이고리 또는 삼고리 환을 형성하며, 이 환은 0-3개의 C₁-C₈알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C₁-C₆알킬렌, 헤트아릴C₁-C₆알킬렌, 히드록시, 옥소, C₁-C₆알킬옥시, 아릴C₁-C₆알킬옥시, 헤트아릴C₁-C₆알킬옥시, C₁-C₆알킬옥시C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤트아릴카르보닐, 아릴C₁-C₆알킬카르보닐, 헤트아릴C₁-C₆알킬카르보닐, C₁-C₆알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C₁-C₆알킬-카르복시, 및 헤트아릴C₁-C₆알킬카르복시로 치환되고;

R²⁰은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬옥시, NR²¹R²², 메틸렌디옥소, 디할로메틸렌디옥소, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고;

R²¹ 및 R²²은 H, C₁-C₈알킬, 및 아릴C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R²³은 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되고;

n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;

Y는 O 및 S로부터 선택된다];

또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 어떤 광학 이성질체 또는, 라세미 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 포함하는 광학 이성질체의 혼합물.
제 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 IA를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.

(화학식 IA)
제 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 IB를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.

(화학식 IB)
제 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 IC를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.

(화학식 IC)
제 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 ID를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.

(화학식 ID)
제 1 항에 있어서,

3-[4-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르;

3-[4-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산으로부터 선택되는 화합물, 또는

약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 어떤 광학 이성질체 또는, 라세미 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 포함하는 광학 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
앞선 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 질병의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따르는 적어도 하나의 화합물을 활성 약제로서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압 및 비만으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 질병의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 어떤 질환, 장애 또는 질병의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 방법으로서, 본 발명에 따르는 화합물의 유효한 양을 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.