JP2006522749A - 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの薬学的使用 - Google Patents

置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの薬学的使用 Download PDF

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Abstract

11β-ヒドロキシステロイド 脱水素酵素 タイプ１ (11βHSD1)の活性を調節する置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの使用、およびこれらの化合物の医薬組成物としての使用が記載される。また、新規種類の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの治療における使用、当該化合物を含有する医薬組成物、並びに医薬品の製造におけるそれらの使用が記載される。本発明の化合物は、11βHSD1の活性を調節、より詳しくは阻害するものであり、活性グルココルチコイドの細胞内濃度の減少が望まれる医学的障害の範囲の治療、予防 および／または 防御において有用である。

Description

本発明は、11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ１ (11βHSD1)の活性を調節することが望ましい疾患を治療するための置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンおよび当該化合物を含んだ医薬組成物化合物の使用に関する。
本発明はまた、新規な置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、治療におけるその使用、前記化合物を含む医薬組成物、医薬品の製造における前記化合物の使用及び前記化合物の投与を含む治療方法に関する。本発明の化合物は11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１(11βHSD1)の活性を調節し、よって前記調節が有効である疾患、例えば代謝症候群の治療において有用である。
代謝症候群は重大な世界的な健康問題である。米国での成人人口の有病率は現在約２５％と推定され、米国だけでなく世界中で増え続けている。代謝症候群は、心血管疾患の罹患率及び死亡率の増加につながるインスリン抵抗性、異脂肪血症、肥満及び高血圧症の併発により特徴づけられる。代謝症候群を有するヒトでは、明白な２型糖尿病を発症する危険が高く、２型糖尿病の有病率も段階的に上昇している。
２型糖尿病では肥満及び異脂肪血症もかなり優勢であり、２型糖尿病患者の約７０％が更に心血管疾患の高い死亡率につながる高血圧症も患っている。
臨床現場では、グルココルチコイドが代謝症候群及び２型糖尿病の主要な特徴のすべてを誘発し得ることは長年公知であった。
11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１(11βHSD1)は、主に肝臓及び脂肪組織のみならず、例えば骨格筋、骨、膵臓、内皮、眼組織及び中枢神経系の特定部分を含めた幾つかの組織及び器官において活性グルココルチコイドの局所生成を触媒する。従って、11βHSD1は、グルココルチコイドが発現している組織及び器官におけるグルココルチコイド作用の局所レギュレータとして働く(Tanninら、J.Biol.Chem.,266:16653(1991)；Bujalskaら、Endocrinology、140:3188(1999)；Whorwoodら、Clin.Endocrinol.Metab.、86:2296(2001)；Cooperら、Bone、27:35(2000)；Davaniら、J.Biol.Chem.、275:34841(2000)；Bremら、Hypertension、31:459(1998)；Rauzら、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.、42:2037(2001)；Moisanら、Endocrinology、127:1450(1990)）。
代謝症候群及び２型糖尿病における11βHSD1の役割は複数の証拠で裏付けられている。ヒトでは、非特異的11βHSD1阻害剤のカルベノキソロンで治療すると痩身な健康志願者及び２型糖尿病患者においてインスリン感受性が改善される。また、11βHSD1ノックアウトマウトは肥満及びストレスにより誘発されたインスリン抵抗性に対して耐性である。更に、前記ノックアウトマウスは低いVLDLトリグリセリド及び高いHDLコレステロールの抗アテローム生成脂質プロフィールを有する。逆に、脂肪細胞において11βHSD1を過剰発現しているマウスはヒト代謝症候群に似ている表現型のインスリン抵抗性、高脂血症及び内臓肥満を発症している（Andrewsら、J.Clin.Endocrinol.Metab.、88:285(2003)；Walkerら、J.Clin.Endocrinol.Metab.、80:3155(1995)；Mortonら、J.Biol.Chem.、276:41293(2001)；Kotelevtsevら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、94:14924(1997)；Masuzakiら、Science、294:2166(2001)）。
11βHSD1の調節、よって活性グルココルチコイドの細胞内レベルの調節のより力学的なアスペクトが数匹のげっ歯動物モデル及び異なる細胞系で研究されてきた。11βHSD1はグルコース新生における律速酵素（すなわち、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ及びグルコース−６−ホスファターゼ）の肝発現を高めることにより、肥満を促進させる前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を助長することにより、肝VLDL分泌を直接及び間接的に刺激することにより、肝LDL摂取を低下させることにより、及び血管収縮性を高めることにより代謝症候群の特徴を促進させる（Kotelevtsevら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、94:14924(1997)；Mortonら、J.Biol.Chem.、276:41293(2001)；Bujalskaら、Endocrinology、140:3188(1999)；Sounessら、Steroids、67:195(2002)；Brindley及びSalter、Prog.Lipid Res.、30:349(1991)）。
国際特許出願公開第 01/90090 号パンフレット、同第 01/90091 号パンフレット、同第 01/90092 号パンフレット、同第 01/90093 号パンフレット及び同第 01/90094 号パンフレットは、ヒト11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１酵素の阻害剤としての各種チアゾール−スルホンアミドを開示しており、前記化合物が糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認識障害、免疫障害及び鬱病の治療に有用であり得ることも記載している。
本発明の１つの目的は、化合物、医薬組成物及び11βHSD1の活性を調節する化合物の使用を提供することである。
本発明者らは、11βHSD1の活性を調節して活性グルココルチコイドの細胞内濃度を変化させる置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを知見した。より具体的には、本発明の化合物は11βHSD1の活性を阻害して活性グルココルチコイドの細胞内濃度を低下させる。よって、本発明の化合物は、活性細胞内グルココルチコイドレベルが低いことが望ましい疾患（例えば、代謝症候群、２型糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、異脂肪血症、肥満、高血圧症、糖尿病性晩発性合併症、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、ミオパシー、筋肉の痩せ、骨粗鬆症、神経変性及び精神障害）及びグルココルチコイド受容体アゴニストでの処置または治療の副作用を治療するために使用され得る。
定義
以下の構造式及び本明細書中、以下の用語は指定の意味を有する。
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
用語「トリハロメチル」は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル及びトリヨードメチルを含む。
用語「トリハロメトキシ」は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ及びトリヨードメトキシを含む。
用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有するC1-6直鎖飽和及びメチレン脂肪族炭化水素基、C3-6分枝鎖飽和炭化水素基を含む。例えば、この定義にはメチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、ブチル(Bu)、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル(i-Pr)、イソブチル(i-Bu)、tert-ブチル(t-Bu)、sec-ブチル(s-Bu)、イソペンチル、ネオペンチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」は、特定数の炭素原子を有するC2-6直鎖不飽和脂肪族炭化水素基及び分枝鎖C3-6不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この定義にはエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、メチルプロペニル、メチルブテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、特定数の炭素原子を有するC2-6直鎖不飽和脂肪族炭化水素基及びC4-6分枝鎖不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この定義にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルブチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「飽和または部分飽和の単環式、二環式または三環式環系」は、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2-ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリニル、6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン及びインドリニルを表すが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[3,2,1]オクチル、スピロ[4,5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなど）は、特定数の炭素原子を有する飽和モノ−、ビ−、トリ−またはスピロ炭素環基を表す。
用語「シクロアルキルアルキル」（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、アダマンチルメチルなど）は、上に定義した指示数の炭素原子を有するアルキル基または置換アルキル基を介して結合している上に定義したシクロアルキル基を表す。
用語「シクロアルケニル」（例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなど）は、特定数の炭素原子を有する部分飽和のモノ−、ビ−、トリ−またはスピロ炭素環式基を表す。
用語「het シクロアルキル」（テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルなど）は特定数の炭素原子及び１または２個の窒素、酸素、硫黄、SOまたはSO2から選択される追加ヘテロ原子または基を有する飽和モノ−、ビ−、トリ−またはスピロ炭素環式基を表す。
用語「アルキルオキシ」（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシ）は、酸素架橋を介して結合している指示数の炭素原子を有する上に定義したアルキル基を指す。
用語「アルキルオキシアルキル」（例えばメチルオキシメチルなど）は、アルキル基を介して結合している上に定義したアルキルオキシ基を表す。
用語「アリールオキシ」（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなど）は、酸素架橋を介して結合している以下に定義するアリール基を表す。
用語「het アリールオキシ」（例えば、２−ピリジルオキシなど）は、酸素架橋を介して結合している以下に定義するhet アリール基を表す。
用語「アリールアルキルオキシ」（例えば、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシなど）は、酸素架橋を介して結合している以下に定義するアリールアルキル基を表す。
用語「het アリールアルキルオキシ」（例えば、２−ピリジルメチルオキシなど）は、酸素架橋を介して結合している以下に定義するhet アリールアルキル基を表す。
用語「アルキルチオ」（例えば、. メチルチオおよびエチルチオなど）は、硫黄架橋を介して結合している以上に定義されたアルキル基を表す。
用語「アリールチオ」（例えば、ベンゼンチオール、ナフチルチオールなど）は、硫黄架橋を介して結合している以下に定義するアリール基を表す。
用語「アリールチオアルキル」（例えば、メチルスルファニルベンゼン、エチルスルファニルナフタレンなど）は、指示数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合している以下に定義するアリールチオ基を表す。
用語「het アリールチオアルキル」（例えば、2-メチルスルファニル−ピリジン、１−エチルスルファニル−イソキノリンなど）は、指示数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合している以下に定義するhet アリールチオ基を表す。
用語「アリールオキシアルキル」（例えば、フェノキシメチル、ナフチルオキシエチルなど）は、指示数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合している上に定義したアリールオキシ基を表す。
用語「アリールオキシアリール」（例えば、1-フェノキシナフタレン、フェニルオキシフェニルなど）は、以下に定義するアリール基を介して結合している上に定義したアリールオキシ基を表す。
用語「アリールアルキルオキシアルキル」（例えば、エトキシメチルベンゼン、2-メトキシメチルナフタレンなど）は、指示数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合している上に定義したアリールアルキルオキシ基を表す。
用語「hetアリールオキシアルキル」（例えば、2-ピリジルオキシメチル、2-キノリルオキシエチルなど）は、指示数の炭素原子を有する「アルキル基」を介して結合している上に定義したhetアリールオキシ基を表す。
用語 「hetアリールアルキルオキシアルキル」（例えば、4-メトキシメチルピリミジン、2-メトキシメチルキノリンなど）は、指示数の炭素原子を有する「アルキル基」を介して結合している上に定義した hetアリールアルキルオキシ表す。
用語「アリールアルキル」（例えば、ベンジル、フェニルエチル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチル、2-(1-ナフチル)エチルなど）は、上に定義した指示数の炭素原子を有するアルキルまたは置換アルキル基を介して結合している以下に定義するアリール基を表す。
用語「hetアリールアルキル」および「hetアルアルキル」（例えば、(2-フリル)メチル、(3-フリル)メチル、(2-チエニル)メチル、(3-チエニル)メチル、(2-ピリジル)メチル、1-メチル-1-(2-ピリミジル)エチルなど）は、上に定義した指示数の炭素原子を有するアルキルまたは置換アルキル基を介して結合している以下に定義するヘテロアリール基を表す。
用語「アルキルカルボニル」（例えば、オクチルカルボニル、ペンチルカルボニル、3-ヘキセニルカルボニル）は、カルボニル基を介して結合している指示数の炭素原子を有する上に定義したアルキル基を表す。
用語「アリールカルボニル」（例えば、ベンゾイル）は、カルボニル基を介して結合している以下に定義するアリール基を表す。
用語「hetアリールカルボニル」（例えば、2-チオフェニルカルボニル、3-メトキシアントリルカルボニル、オキサゾリルカルボニルなど）は、カルボニル基を介して結合している以下に定義する hetアリール基を表す。
用語「カルボニルアルキル」（例えば、アセチルなど）は、指示数の炭素原子を有する上に定義したアルキル基を介して結合している上に定義したカルボニル基を表す。
用語「アルキルカルボニルアルキル」（例えば、プロパン-2-オン、4,4-ジメチル-ペンタン-2-オンなど）は、指示数の炭素原子を有する上に定義したアルキル基を介して結合している上に定義したアルキルカルボニル基を表す。
用語「アリールカルボニルアルキル」（例えば、1-フェニル-プロパン-1-オン、1-(3-クロロフェニル)-2-メチル-ブタン-1-オンなど）は、指示数の炭素原子を有する上に定義したアルキル基を介して結合している上に定義したアリールカルボニル基を表す。
用語「hetアリールカルボニルアルキル」（例えば、1-ピリジン-2-イル-プロパン-1-オン、1-(1-H-イミダゾル-2-イル)-プロパン-1-オンなど）は、指示数の炭素原子を有する上に定義したアルキル基を介して結合している上に定義した hetアリールカルボニル基を表す。
用語「アリールアルキルカルボニル」（例えば、フェニルプロピルカルボニル、フェニルエチルカルボニルなど）は、カルボニル基を介して結合している指示数の炭素原子を有する上に定義したアリールアルキル基を表す。
用語「hetアリールアルキルカルボニル」（例えば、イミダゾリルペンチルカルボニルなど）は、アルキル基がカルボニルを介して結合している上に定義した hetアリールアルキル 基を表す。
用語「アルキルカルボキシ」（例えば、ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシ、3-ペンテニルカルボキシ）は、カルボニルが酸素架橋を介して結合している上に定義したアルキルカルボニル基を表す。
用語「アリールカルボキシ」（例えば、安息香酸など）は、カルボニルが酸素架橋を介して結合している上に定義したアリールカルボニル基を表す。
用語「アリールアルキルカルボキシ」（例えば、ベンジルカルボキシ、フェニルプロピルカルボキシなど）は、カルボニルが酸素架橋を介して結合している上に定義したアリールアルキルカルボニル基を表す。
用語「アリールアルキルカルボキシアルキル」（例えば、ベンジルカルボキシメチル、フェニルプロピルカルボキシプロピルなど）は、カルボキシ基が指示数の炭素原子を有する上に定義したアルキル基を介して結合している上に定義したアリールアルキルカルボキシシ基を表す。
用語「hetアリールカルボキシ」（例えば、ピリジン-2-カルボン酸など）は、カルボニルが酸素架橋を介して結合している上に定義した hetアリールカルボニル基を表す。
用語「hetアリールアルキルカルボキシ」（例えば、(1-H-イミダゾル-2-イル)-酢酸、3-ピリミジン-2-イル-プロピオン酸など）は、カルボニルが酸素架橋を介して結合している上に定義した hetアリールアルキルカルボニル基を表す。
用語「アルキルカルボニルアミノ」（例えば、メチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニル-アミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル）は、上述で定義された「アルキルカルボニル」基を表し、当該カルボニルがアミノ基の当該窒素原子を介して順番に結合されてもよい。当該窒素原子は、それ自身アルキルまたはアリール基で置換されていてもよい。
用語「アルキルカルボニルアミノアルキル」（例えば、N-プロピル-アセトアミドおよびN-ブチル-プロピオンアミドなど）は、上記で定義された指示数の炭素原子を有するアルキル基を介して結合される「アルキルカルボニルアミノ」基を表す。
用語「アリールアルキルカルボニルアミノ」（例えば、フェニルアセトアミドおよび3フェニルプロピオンアミドなど）は、上記で定義されたアミノ基を介して結合される「アリールアルキルカルボニル」基を表す。
用語「アリールアルキルカルボニルアミノアルキル」（例えば、N-エチル-フェニルアセトアミドおよびN-ブチル-3-フェニル-プロピオンアミドなど）は、上記で定義された指示数の炭素原子を有した「アリールアルキルカルボニルアミノ」基を表す。
用語「アリールカルボニルアミノ」（例えば、ベンズアミド、ナフタレンe-1-カルボン酸アミドなど）は、上記で定義されたアミノ基を介して結合される「アリールカルボニル」基を表す。
用語「アリールカルボニルアミノアルキル」（例えば、N-プロピル-ベンズアミド、N-ブチル-ナフタレンe-1-カルボン酸アミドなど）は、指示数の炭素原子を有する上記で定義されたアルキル基を買いして結合される「アリールカルボニルアミノ」基を表す。
用語「アリール」は、単環式、二環式または多環式の炭素環式芳香族環系、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニルなどを含むが、これらに限定されない。アリールは上に上げた炭素環式芳香族系の部分水素化誘導体を含むとも解される。この部分水素化誘導体の非限定例は１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチルなどである。
用語「アリール１」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル及びフルオレニルを含む。
用語「アリール２」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びアントラセニルを含む。
用語「hetアリール」は、ピロリル (2-ピロリル)、ピラゾリル (3-ピラゾリル)、イミダゾリル (1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾリル (1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル)、オキサゾリル (2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソキサゾリル (3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル)、チアゾリル (2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、チオフェニル (2-チオフェニル、3-チオフェニル、4-チオフェニル、5-チオフェニル)、フラニル (2-フラニル、3-フラニル、4-フラニル、5-フラニル)、ピリジル (2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル)、5-テトラゾリル、ピリミジニル (2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル (3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル)、キノリル (2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル)、イソキノリル (1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル)、ベンゾ[b]フラニル (2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル (2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ-[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、ベンゾ[b]チオフェニル (2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル (2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル))、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル (2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル))、チエノ[2,3-b]チオフェニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル (4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル)、5-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル)、6-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル)、7-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジル))、インドリル (1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、イソインドリル (1-イソインドリル、2-イソインドリル、3-イソインドリル、4-イソインドリル、5-イソインドリル、6-イソインドリル、7-イソインドリル)、1,3-ジヒドロ-イソインドリル (1-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、2-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、3-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、4-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、5-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、6-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル)、7-(1,3-ジヒドロ-イソインドリル))、インダゾール (1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、ベンズイミダゾリル (1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダゾリル、4-ベンズイミダゾリル、5-ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-ベンズイミダゾリル、8-ベンズイミダゾリル)、ベンゾキサゾリル (1-ベンゾキサゾリル、2-ベンゾキサゾリル)、ベンゾチアゾリル (1-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル)、ベンゾ-[1,2,5]オキサジアゾリル、(4-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール、5-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール)、カルバゾリル (1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、ピペリジンイル (2-ピペリジンイル、3-ピペリジンイル、4-ピペリジンイル)、ピロリジニル (1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル)を含むが、これらに限定されない。
上に定義した用語の一部は構造式中に２回以上現れることがあり得、その場合各用語は相互に独立して定義される。
本明細書中に使用されている用語「任意に(optionally)置換されている」は、当該基が未置換であるか１個以上の特定置換基で置換されていることを意味する。当該基が２個以上の置換基で置換されているときその置換基は同一でも異なっていてもよい。
用語「治療」は、疾患、状態または障害と闘うまたは緩和する目的の患者の管理及びケアとして定義され、この用語には症状または合併症の発症を防止するため、症状または合併症を軽減するため、または疾患、状態または障害を緩和するための活性化合物の投与が含まれる。
用語「医薬的に許容され得る」は、副作用なくヒトに投与するのに適しているとして定義される。
用語「プロドラッグ」は、患者に投与された後活性薬物に変換される活性薬物の化学的修飾形態として定義される。プロドラッグの開発方法は当業界で公知である。
発明の詳細な説明
本発明の１態様において、本発明は、それを必要とする患者における
a) 11βHSD1の活性の調節；または
b) 11βHSD1の阻害；
のための置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得る酸または塩基とのその塩、または任意の光学異性体、またはラセミ混合物を含めた光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体形態の使用を提供する。
本発明の別の態様において、本発明は、それを必要とする患者における
a) 11βHSD1の活性の調節；または
b) 11βHSD1の阻害；
が望まれる障害及び疾患の治療、防止及び／または予防のための医薬組成物を製造するための置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得る酸または塩基とのその塩、または光学異性体またはラセミ混合物を含めた光学異性体の混合物、または互変異性体形態の使用を提供する。
更なる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される酸または塩基との塩、またはラセミ混合物を含む何れかの光学異性体、またはラセミ体を含む光学異性体の混合物または何れかの互変異性形態である本使用を提供する；
Figure 2006522749
ここで、
R1 および R2 は独立して水素、ハロ、C(=O)NR6R7、CO2R15、NR6C(=O)R11、OR12 または SR12 であり;
R3 および R5 は独立して水素、NR13R14 、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルチオ、アリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリール または hetアリールC1-C6アルキルであり、ここで、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、hetアリール、アリールアルキル または hetアリールアルキル基は、独立して任意の １以上の R8 で置換されている;
R4 は 水素、シアノ、ハロ、CO2R15、C(=O)NR6R7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、またはC1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルであり、ここで当該アルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、hetアリール、アリールアルキル または hetアリールアルキル基は、独立して任意の １以上の R9 で置換されている;
R6 および R7 は、独立して C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、hetC3-C10シクロアルキル、アリールC1-C6アルキル または hetアリールC1-C6アルキルであり、ここで当該アルキル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリールアルキル、および hetアリールアルキル基は、独立して任意の１以上の R10 で置換されている; または
R6 および R7 は、それらが結合する窒素と共に、飽和または部分的に飽和したサイクリック、ビサイクリック または トリサイクリック環構造を形成し、当該桿構造は 4 から 10 までの炭素原子および 0 から 2 までの窒素、酸素または硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含み、当該環構造は、任意の少なくとも１の C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、hetアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ または hetアリールC1-C6アルキルカルボキシで置換されている;
R8 および R9 は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、hetアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、hetアリールC1-C6アルキルカルボキシ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ または アリールC1-C6アルキルカルボニルアミノであり;
R10 は 水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10 hetシクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメス ジアルキルアミノオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ または アリールC1-C6アルキルカルボキシであり;
R11 は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニルC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、C1-C6アルキルオキシ、アリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールカルボニルC1-C6アルキルであり、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール および hetアリール基は、独立して任意の１以上の R9 で置換されている;
R12 は、C1-C6アルキルカルボニルアミノC1-C6アルキル、アリールカルボニルアミノC1-C6アルキルまたはアリールC1-C6アルキルカルボニルアミノC1-C6アルキルであり;
R13は R14 は、独立して水素、オキソ、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニルであり;
R15 は、水素、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシアルキル または アリールC1-C6アルキルオキシアルキルである。
もう１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される酸または塩基との塩、または何れかの光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性形態である本使用を提供する；
Figure 2006522749
ここで、
R1 および R2 は、独立して水素、ハロ、C(=O)NR6R7、NC(=O)R11、OR12 または SR12である;
R3 および R5 は、独立して水素、NR13R14 、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルチオ、アリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリール または hetアリールC1-C6アルキルであり、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、hetアリール、アリールアルキル または hetアリールアルキル基は、独立して任意の１以上の R8 で置換されている;
R4 は 水素、シアノ、ハロ、CO2R15、C(=O)NR6R7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、または C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルであり、当該アルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、hetアリール、アリールアルキル または hetアリールアルキルは、独立して任意の１以上の R9 で置換されている;
R6 および R7 は独立して C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、hetC3-C10シクロアルキル、アリールC1-C6アルキル または hetアリールC1-C6アルキルであり、当該アルキル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリールアルキル、および hetアリールアルキル基は、独立して任意の１以上の R10 で置換されている; または
R6 および R7 は、それらが結合する当該窒素と共に、飽和または部分的に飽和したサイクリック、ビサイクリックまたはトリサイクリック環構造を形成し、当該桿構造は、 4 から 10 の炭素原子および 0 から 2 の窒素、酸素または硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含み、当該環構造は、任意の少なくとも１の C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、hetアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシまたは hetアリールC1-C6アルキルカルボキシで置換されており;
R8 および R9 は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、hetアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、hetアリールC1-C6アルキルカルボキシ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ または アリールC1-C6アルキルカルボニルアミノであり;
R10 は 水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10 hetシクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメス ジアルキルアミノオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシまたはアリールC1-C6アルキルカルボキシであり;
R11 は C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニルC1-C6アルキル、C1-C6アルキル、アリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールカルボニルC1-C6アルキルであり、ここで当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび hetアリール基は、独立して任意の １以上の R9 で置換されている;
R12 は C1-C6アルキルカルボニルアミノC1-C6アルキル、アリールカルボニルアミノC1-C6アルキル または アリールC1-C6アルキルカルボニルアミノC1-C6アルキルであり;
R13 および R14 は、独立して水素、オキソ、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、hetアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシであり;
R15 は 水素、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシアルキルまたはアリールC1-C6アルキルオキシアルキルである。
もう１つの態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグの本使用を提供するものであり、ここで一般式（Ｉ）の R1および R2 は、独立して 水素 および／または C(=O)NR6R7である。
もう１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグの本使用を提供するものであり、ここで、一般式（Ｉ）の R3 および R5 は独立して水素、トリハロメチル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリール または hetアリールC1-C6アルキルであり、またここで アルキル、アリール、hetアリール、アリールアルキル または hetアリールアルキル基は独立して任意の １以上の R8 で置換されている。
もう１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグの本使用を提供するものであり、ここで、一般式（Ｉ）の R4 は、水素、シアノ、ハロ、C(=O)NR6R7、C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシであり、更にここで、アルキル、アリール、hetアリール、アリールアルキルまたは hetアリールアルキル基は独立して任意の１以上の R9 で置換されている。
もう１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグの本使用を提供するものであり、ここで、一般式（Ｉ）の R6 および R7 は独立して C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、hetC3-C10シクロアルキル、アリールC1-C6アルキル または hetアリールC1-C6アルキルであり、更にここで当該アルキル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリールアルキル、および hetアリールアルキル基は、独立して任意の １以上の R10 で置換されている。
もう１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグの本使用を提供するものであり、ここで、一般式（Ｉ）の R6 および R7 はそれらが結合する当該窒素と共に、飽和または部分的に飽和したサイクリック、ビサイクリックまたはトリサイクリック環構造を形成し、当該桿構造は 4 から 10 までの炭素原子および 0 から 2 までの窒素または酸素から選択される更なるヘテロ原子を含み、当該桿構造は、任意少なくとも１の C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、hetアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシまたは hetアリールC1-C6アルキルカルボキシの少なくとも１で置換されている。
もう１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグの本使用を提供するものであり、ここで、一般式（Ｉ）のR6 および R7 は、それらが結合する当該窒素と共に飽和または部分的に飽和したサイクリック、ビサイクリックまたはトリサイクリック環構造を形成し、当該桿構造は、4 から 10 までの炭素原子および 0 から 2 までの更なる窒素原子を含み、当該環構造は、任意の少なくとも１の C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルで置換されている。
もう１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグの本使用を提供するものであり、ここで、一般式（Ｉ）の R8 および R9 は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノC3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、トリハロメチル、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシである。
もう１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグの本使用を提供するものであり、ここで、一般式（Ｉ）の R10 は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10 hetシクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシまたはアリールC1-C6アルキルカルボキシである。
もう１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグの本使用を提供するのもであり、ここで一般式（Ｉ）の R11 は C1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、C1-C6アルキルオキシであり、更にここで、当該アルキル、アリールおよび hetアリール基は、独立して任意の １以上の R9 で置換されている。
もう１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグの本使用を提供するものであり、ここで、一般式（Ｉ）の R12 は C1-C6アルキルカルボニルアミノC1-C6アルキル、アリールカルボニルアミノC1-C6アルキルまたはアリールC1-C6アルキルカルボニルアミノC1-C6アルキルである。
もう１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグの本使用を提供するものであり、ここで、一般式（Ｉ）の R13および R14 は独立して水素、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニルである。
もう１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグの本使用を提供するものであり、ここで、一般式（Ｉ）の R15 は水素、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシアルキルまたはアリールC1-C6アルキルオキシアルキルである。
もう１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグ、または、その薬学的に許容される酸または塩基との塩、または何れかの光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性形態の本使用を提供するものであり、ここで、一般式（Ｉ）は、以下からなる群より選択される；
(3-ブロモ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル-)エタノン;
(3-ブロモ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(2-エチル-ピペリジン-1-イル-)エタノン;
(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(1,3,3-トリメチル6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)エタノン;
(3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(2-メチル-ピペリジン-1-イル-)エタノン;
5-メチル-7-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシルアミド;
アゼパン-1-イル-(3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
アゼパン-1-イル-(3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル-)-(3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)エタノン;
3-ブロモ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシルアミド;
(7-メチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)エタノン;
5-(-4-メトキシ-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 ベンジル-メチル アミド;
[5-(-4-エトキシ-フェニル-7-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル])-ピペリジン-1-イル-エタノン;
アゼパン-1-イル-(3-ブロモ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)エタノン;
5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル アミド;
(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-[5-(-4-メトキシフェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]エタノン;
アゼパン-1-イル-[5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)エタノン
アゼパン-1-イル-(5,7-ジフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)エタノン;
[5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
(5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル-)-[7-(4-エトキシ-フェニル)-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル] エタノン;
5-(4-エトキシ-フェニル)-7-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル アミド;
ピペリジン-1-イル-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)エタノン;
(5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)- エタノン;
アゼパン-1-イル-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
5-チオフェン-2-イル -7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 ベンジル-メチル-アミド;
5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 (1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-メチル アミド;
5-メチル-7-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル アミド;
7-メチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル アミド;
(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
5-ナフタレン-1-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル アミド;
5-ナフタレン-1-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル アミド;
(5-ナフタレン-1-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン
(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-(5-ナフタレン-1-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル アミド;
5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル アミド;
(5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)エタノン;
(5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル アミド;
(5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-(5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル アミド;
(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
7-フェニル-5-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 シクロヘキシル アミド;
(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン。
もう１の態様において、本発明は、例 1 から 4、例 4-2 から 4-214、例 5 および 例 5-2 から 5-126 の化合物からなる群より選択される一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される酸または塩基との塩、またはラセミ混合物を含む何れかの光学異性体または光学異性体の混合物、または何れかの互変異性形態の使用を提供する。
もう１の態様において、本発明は、例 1 から 4、例 4-2 から 4-214、例 5 および 例 5-2 から 5-126 の化合物からなる群より選択される一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される酸または塩基との塩、または何れかの光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性形態を提供する。
本発明の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物として、および本発明に含まれる全ての異性体形態を伴う個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として、並びにその混合物として生じてよい。
本発明はまた、本化合物の薬学的に許容される塩も含む。そのような塩は、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩などを含む。酸付加塩は、無機酸および有機酸を含む。適切な無機酸の代表的な例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などを含む無機塩を含む。適切な有機酸の体表的な例は、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸(hydroxynaphthoates)、グリセロリン酸、ケトグルタル酸などを含む。更なる薬学的に許容される無機または有機酸付加塩の例は、ジェイ・ファーマ・サイ(J. Pharm. Sci.、66、2 (1977))に列記される薬学的に許容される塩を含み、当該文献は引用されることにより本明細書に組み込まれる。金属塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、カルシウム塩などを含む。アミンおよび／またはガニックアミンの例は、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、グアニジンなどを含む。陽イオン性のアミノ酸の例は、、リジン、アルギニン、ヒスチジンなどを含む。
更に、本発明の幾つかの化合物は、水または一般的な有機溶媒との溶媒和化合物を形成してもよい。そのような溶媒和化合物は、本発明の範囲内に包含される。
薬学的に許容される塩は、本発明の化合物と、１から４当量の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどを、溶媒中、例えば、エーテル、THF、メタノール、tert-豚の-る、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどにおいて反応させることによって製造される。溶媒の混合物が使用されてもよい。有機塩基、例えば、リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン(guandine)およびそれらの誘導体なども使用してよい。或いは、酸付加塩は、適切である限り、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸などの酸を、溶媒中、例えば、エチルアセテート、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサンなどにおいて処理することによって製造される。溶媒の混合物も使用することが可能である。
本発明の一部を形成する当該化合物の立体異性体は、可能な限り何時でもそれらの単一の鏡像異性体における反応を使用することにより、またはそれらの単一の鏡像異性体における試薬または触媒の存在下における反応を誘導することにより、または従来の方法により立体異性体の混合物を分離することにより製造してもよい。幾つかの好ましい方法は、微生物的分解(microbial resolution)、酵素的分解(enzymatic resolution)、キラル酸、例えば、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸など、可能な限りのもの、またはキラル塩基、例えば、ブルシン、(R)-または(S)-フェニルエチルアミン、シンコナアルカロイドおよびそれらの誘導体などで形成されたジアステレオマーの塩の分解の使用を含む。一般的に使用される方法は、ジェイクウィーズら(Jaques et al. 「鏡像異性体、ラセミ体および分離」("Enantiomers、Racemates and Resolution" (Wiley Interscience、1981)))により編纂されている。更に詳細に言えば、本発明の当該化合物は、アミノ酸から誘導されたキラルアミン、アミノ酸、アミノアルコールで処理することによって、1:1混合物のジアステレオマーのアミドに変換され得る；通常の条件が、酸のアミノへの変換のために使用されてよく：当該ジアステレオマーは、分画結晶化(fractional 結晶化)またはクロマトグラフィおよびの何れかによって分離されてよく、式Iの化合物の当該立体異性体は、当該純粋なジアステレオマーのアミドの加水分解によって製造されてよい。
本発明の一部を形成する当該化合物の種々の多形は、前記化合物の異なる条件下での結晶化によって製造されてもよい。例えば、一般的に使用される異なる溶媒または再結晶のためのそれらの混合物の使用；異なる温度での結晶化；冷却、結晶化中の超高速から超低速までの範囲に亘る冷却の多様な様式などである。多形は、また、当該化合物の加熱または融解とそれに続く段階的または高速冷却により得られてもよい。本多形は、固体プローブNMRスペクトル分析(solid probe nmr spectroscopy)により測定してよく、IR スペクトル分析(ir spectroscopy)、示差走査熱量測定、粉末X線回折またはそのような類の他の技術により測定してよい。
本発明はまた、本化合物のプロドラッグをも包含するものであり、これは投与したとき、活性な薬理学的物質になる前に、代謝プロセスによって化学変換を受けるものである。一般に、このようなプロドラッグは、インビボにおいて本発明の要求される化合物へと容易に変換可能な、本発明の化合物の官能基誘導体であるだろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣用的な手順は、例えば、「プロドラッグのデザイン」(ed. H. Bundgaard、Elservier、1985)に記載されている。
薬物発見における周知の問題は、化合物、例えば、酵素阻害剤が、生化学アッセイにおいて非常に強力且つ選択的であるにも拘わらず、インビボにおいては非活性であり得ることである。この、所謂、生物学的利用能の不足は、その腸管における吸収の不足または不十分な吸収、肝臓における初回通過代謝および／または細胞における不十分な取り込みなどの多くの異なる要因に基く。生物学的利用能を決定する要因が完全には分かっていないが、当業者に周知の科学文献のなかに、生化学的アッセイにおいては強力且つ選択的であるがインビトロにおいては低活性または非活性を示す化合物を、どのように修飾すれば生物学的に活性な薬物にできるかの多くの例がある。
細胞または哺乳動物における取り込みを容易にするように、前記化合物の生物学的利用能を改善するであろう化学基を結合することにより、「オリジナル化合物」と名づけられた本発明の化合物を修飾することは本発明の範囲内である。
前記修飾の例は、それらにより本発明の範囲がどのように制限されることも意図していないのであるが、そのような例は、１以上のカルボキシ基をエステル(例えば、メチルエステル、エチルエステル、tert-ブチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルエステルまたは他のアシルオキシメチルエステルなど)に変更することを含む。化学基を結合することによりそのように修飾された本発明の化合物、オリジナル化合物は、「修飾化合物」と称す。
また、本発明はまた、本化合物の活性代謝産物も包含する。
本発明に従う化合物は、活性細胞内グルココルチコイドのレベルを変える、より詳しくは低下し、それによって、そのような調節または低下が有益な障害および疾患の治療、予防および／または防御に有用である。
従って、本発明の化合物は、代謝性症候群、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧、肥満、２型糖尿病、糖耐性異常(IGT)、空腹時糖異常(IFG)、成人の潜伏性自己免疫糖尿病(LADA )、１型糖尿病、心血管性疾患を含む糖尿病性後期合併症、心血管性疾患、脂質代謝障害、神経変性および精神障害、緑内障を含む眼内圧失調、免疫障害、不適切な免疫応答、筋骨格障害、胃腸管障害、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、毛髪成長低下、細胞内グルココルチコイドレベルに影響される他の疾患、障害もしくは症状、活性な内因性もしくは外因性グルココルチコイドの増大した血中レベルの悪影響およびその何等かの組合せ、内因性の活性グルココルチコイドの増大した血漿レベルの悪影響、クッシング病、クッシング症候群、自己免疫疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、炎症性疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、炎症性成分を伴う疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、ガン化学療法の一部としてのグルココルチコイド受容体アゴニストの副作用、手術／手術後または他の外傷のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、臓器または組織移植に関連したグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、またはグルココルチコイド受容体アゴニストが臨床的に有利な効果を与える他の疾患、障害または状況のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用を治療、防止および／または予防するために適用され得る。
更に詳しくは、本化合物は、代謝症候群、２型糖尿病、肥満に続く糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、食後高血糖、高インスリン血症、不適当な低インスリン分泌、糖耐性異常(IGT)、空腹時糖異常(IFG)、

より詳細には、本発明の化合物は代謝症候群、２型糖尿病、肥満の結果としての糖尿病、インスリン抵抗性、過血糖症、食事性過血糖症、高インスリン血症、不適切に低いインスリン分泌、グルコース寛容減損（IGT）、空腹時血糖障害（IFG）、高い肝グルコース産生、１型糖尿病、ＬＡＤＡ、小児糖尿病、異常脂血症、糖尿病性異常脂血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬ／ＨＤＬ比異常、他の脂質代謝障害、肥満、内臓肥満、糖尿病の結果としての肥満、多い食物摂取量、高血圧症、糖尿病性後期合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿症、腎障害、網膜症、神経障害、糖尿病性潰瘍、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心肥大、心筋虚血、肝不全、うっ血性心不全、発作、心筋梗塞、不整脈、血流低下、勃起機能不全(男性または女性)、ミオパシー、筋組織減損、筋肉消耗、筋肉異化、骨粗鬆症、線形成長低下（decreased linear growth）、神経変性および精神障害、アルツハイマー病、ニューロン死、認識機能障害、うつ病、不安症、摂食障害、食欲調節、偏頭痛、癲癇、化学物質嗜癖、眼内圧の異常、緑内障、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、不適切な免疫応答、不適切なＴヘルパー１／Ｔヘルパー２分極、細菌感染、ミコバクテリア感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫の寄生、免疫感作に対する最適未満応答、免疫不全、部分的または完全なはげ、または細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される他の疾患、障害または状態、およびその組み合わせ；アレルギー性炎症性疾患（例えば、喘息およびアトピー性皮膚炎）のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；呼吸器系疾患（例えば、喘息、嚢胞性線維症、気腫、気管支炎、過敏症、肺炎、好酸球性肺炎、肺線維症）のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；免疫系、結合組織および関節の障害（例えば、反応性関節炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、ウェジナー肉芽腫症、側頭動脈炎、全身性硬化症、脈管炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎−多発性筋炎、尋常性天ぽう瘡）のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；内分泌疾患（例えば、甲状腺機能亢進症、低アルドステロン症、下垂体低下症）のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；血液疾患（例えば、溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間ヘモグロビン尿症）のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；癌のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用（例えば、脊髄の病気、脊髄の腫瘍性圧縮、脳腫瘍、急性リンパ球性白血病、ホジキン病、化学療法による悪心）；筋肉および神経-筋肉接合部での疾患（例えば、重症筋無力症状およびデュシェンヌ筋ジストロフィーのような遺伝性筋障害）のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；手術および移植（例えば、外傷、術後侵襲、手術侵襲、腎移植、肝移植、肺移植、膵島移植、血液幹細胞移植、骨髄移植、心移植、副腎移植、気管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜形成術、水晶体移植）およびグルココルチコイド受容体アゴニストによる免疫抑制が有効である他の処置に関連したグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；脳膿瘍、悪心／嘔吐、感染、高カルシウム血症、副腎過形成、自己免疫性肝炎、脊髄疾患、嚢状動脈瘤のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用；またはグルココルチコイド受容体アゴニストが臨床的に有利な効果を与える他の疾患、障害および状態におけるグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用を治療、防止および／または予防するために適用され得る。
従って、更なる側面において、本発明は薬学的組成物として使用するための本発明の化合物に関する。
本発明はまた、１以上の医薬的に許容可能な担体または希釈剤と共に、活性成分として少なくとも１つの本発明の化合物を含有する薬学的組成物にも関する。
当該薬学的組成物は、好ましくは約0.05〜約2000 mg／日、好ましくは約1〜約500 mg／日の本発明の化合物を含む単位投与量剤形の形態である。
もう一つの実施形態において、患者は本発明の化合物を用いて少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約２ヶ月間または少なくとも約４ヶ月間治療される。
更にもう一つの実施形態において、当該薬学的組成物は経口、経鼻、経皮、経肺または非経口投与のためのものである。
更に、本発明は、11βHSD1の活性の調節または阻害が有益である障害および疾患を治療、防止および／または予防するための薬学的組成物を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明はまた、11βHSD1の活性の調節または阻害が有益である障害および疾患を治療、防止および／または予防する方法に関し、この方法は必要な患者に対して本発明の化合物を有効量投与することを含む。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、上記した細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される疾患および状態を治療、防止および／または予防するための医薬品を製造するために使用される。
従って本発明の好ましい実施形態におて、本発明の化合物は、上記した状態および疾患のような活性細胞内グルココルチコイドのレベルが低いことが望ましい状態および障害を治療、防止および／または予防するための医薬品を製造するために使用される。
本発明の更に好ましい実施形態において、本発明の化合物はインスリン抵抗性、異常脂血症、高血圧症および肥満を含めた代謝症候群を治療、防止および／または予防するための医薬品を製造するために使用される。
本発明の更にもう一つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は２型糖尿病、耐糖能障害（IGT）、空腹時血糖異常（IFG）を治療、防止および／または予防するための医薬品を製造するために使用される。
本発明の更にもう一つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、IGTから２型糖尿病への進行を遅延または防止するための薬学的組成物を製造するために使用される。
本発明の更にもう一つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、代謝症候群から２型糖尿病への進行を遅延または防止するための薬学的組成物を製造するために使用される。
本発明の更にもう一つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、心血管疾患を含む糖尿病性後期合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症を治療、防止および／または予防するための医薬品を製造するために使用される。
本発明の更に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、神経変性および精神障害を治療、防止および／または予防するための医薬品を製造するために使用される。
本発明の更に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体アゴニスト処置または治療の副作用を治療、防止および／または予防するための薬学的組成物を製造するために使用される。
本発明のもう一つの実施形態において、投与経路は、本発明の化合物を適切または望ましい作用部位に効果的に運ぶ如何なるの経路であってもよく、例えば経口、経鼻、口腔粘膜、経皮、経肺または非経口であってよい。
本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、適切な比率で１以上の更なる活性物質と一緒に投与される。このような更なる活性物質は、例えば抗肥満薬、抗糖尿病薬、脂質代謝を調節する物質、降圧薬、グルココルチコイド受容体アゴニスト、糖尿病から生ずるまたは糖尿病に関連する合併症を治療および／または予防するための物質、肥満から生ずるまたは肥満に関連する合併症および障害を治療および／または予防するための物質から選択されてよい。
従って、本発明の更なる側面において、本発明の薬学的製剤は、１以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組合せて投与されてよい。
このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミンに調節された転写物）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、オーレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合型セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、UCP2もしくは3（脱共役タンパク質2もしくは3）モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）モジュレータ、RXR（レチノイドX受容体）モジュレータ、TRβアゴニスト、AGRP（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、H3ヒスタミンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンジン-4、GLP-1、および繊毛状神経栄養因子からなる群から選ばれる。
本発明の一つの実施形態において、前記抗肥満剤はレプチン；デキシアンフェタミンまたはアンフェタミン；フェンフルラミンまたはデキシフェンフルラミン；シブトラミン；オルリスタット；マジンドールまたはフェンテルミンである。
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、EP 792 290（Novo Nordisk A/S）に記載されているようなインスリンアナログおよび誘導体、例えばNεＢ２９-テトラデカノイルdes(B30)ヒトインスリン；EP 214 826およびEP 705 275（Novo Nordisk A/S）に記載されているようなインスリンアナログおよび誘導体、例えばAspＢ２８ヒトインスリン；US 5,504,188（Eli Lilly）に記載されているようなインスリンアナログおよび誘導体、例えばLysＢ２８ProＢ２９ヒトインスリン；EP 368 187（Aventis）、に記載されているようなインスリンアナログおよび誘導体、例えば、ランタス(Lantus)；WO 98/08871パンフレット（Novo Nordisk A/S）に記載されているようなＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）およびＧＬＰ−１誘導体、並びに経口的に活性な血糖低下剤が含まれる。なお、上記特許文献はいずれも本明細書の一部により本願に援用する。
経口的に活性な血糖低下剤には、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、本明細書の一部として援用するWO 99/01423（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals、Inc.)に開示されたグルカゴンアンタゴニスト、GLP-1アゴニスト、本明細書の一部として援用するWO 97/26265およびWO 99/03861（Novo Nordisk A/S）に開示されたようなカリウムチャンネル開放剤、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込みモジュレータ、PPARαモジュレータ、PPARδモジュレータ、コレステロール吸収阻害剤、HSL(ホルモン感受性リパーゼ)阻害剤およびHMG CoA阻害剤（スタチン）のような抗高脂血症剤及び抗脂血症剤等の脂質代謝を修飾する化合物、ニコチン酸、フィブレート、陰イオン交換剤、食物摂取を低下させる化合物、胆汁酸樹脂、RXRアゴニストおよびβ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する物質が含まれる。
１つの実施形態において、本発明の化合物は、インスリン、インスリン類似体または誘導体、例えばNεＢ２９-テトラデカノイルdes(B30)ヒトインスリン、AspＢ２８ヒトインスリン、LysＢ２８ProＢ２９ヒトインスリン、Lantus（登録商標）、またはこれらの１つ以上を含む混合製剤と一緒に投与される。
本発明の更なる実施形態において、本発明の薬学的製剤は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、またはグリカジドと組合せて投与される。
本発明のもう一つの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組合せて投与される。
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、メグリチニド、例えばレパグリニドまたはセナグリニドと組合わて投与される。
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または本明細書の一部として援用するWO 97/41097に開示された化合物、例えば5-[[4-[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニル-メチル]チアゾリジン-2,4-ジオンまたはその医薬的に許容可能な塩、好ましくはカリウム塩と組合わて投与される。
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、WO 99/19313に開示された感作剤、例えば(-)3-[4-[2-フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその医薬的に許容可能な塩、好ましくはアルギニン塩と一緒に投与されてよい。
本発明の更なる実施形態において、本発明の薬学的製剤は、αグルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組合せて投与される。
本発明のもう一つの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、β細胞のATP-依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、またはレパグリニドと組合せて投与される。
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、ナテグリニドと組合せて投与される。
更にもう一つの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、抗高脂血症剤もしくは抗脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ジェムフィブロジル、フェノフィブレート、ベザフィブレート、テサグリタザー、EML-4156、LY-818、MK-767、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アシピモックス、プロブコール、エゼチミベまたはデキストロチロキシンと組合せて投与される。
本発明の更なる実施形態において、本発明の薬学的製剤は、上記で述べた化合物の二以上と組合せて、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン；スルホニル尿素とアカルボース；レパグリニドとメトホルミン；インスリンとスルホニル尿素；インスリンとメトホルミン；インスリン、インスリンとロバスタチン；等との組合せにおいて投与される。
更に、本発明の化合物は、１以上の降圧剤と組合せて投与してもよい。降圧剤の例は、β遮断剤、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、メトプロロール、フマル酸ビソプロロール、エスモロール、アセブテロール、メトプロロール、アセブトロール、ベタキソロール、セリプロロール、ネビボロール、テルタトロール、オクスプレノロール、アムソラロール、カルベジロール、ラベタロール；β２受容体遮断剤、例えばＳ−アテノロール、OPC-1085；ACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばキナプリル、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、モエキシプリル、スピラプリル、テモカプリル、ゾフェノプリル、S-5590、ファシドトリル、Hoechst-Marion Roussel：100240（EP 00481522）、オマパトリラット、ゲモパトリラットおよびGW-660511；カルシウムチャネル遮断剤、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、アムロジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、ラシジピン、レルカニジピン、アラニジピン、シルニジピン、クレビジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、エホノジピン、イアシジピン、イエミルジピン、イエルカニジピン、マニジピン、ニルバジピン、プラニジピン、フルニジピン；α遮断剤、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、テラゾシン、ブナゾシンおよびOPC-28326；利尿薬、例えばチアジド／スルホンアミド（例：ベンドロフルメタジド、クロルサリドン、ヒドロクロロチアジドおよびクロパミド）、ループ利尿薬（例：ブメタニド、フロセミドおよびトラセミド）およびカリウム保持性利尿剤（例：アミロライド、スピロノラクトン）；エンドセリンET-Aアンタゴニスト、例えばABT-546、アンブリセタン、アトラセンタン、SB-234551、Cl-1034、S-0139およびYM-598；エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセタンおよびJ-104133；レニン阻害剤、例えばアリスキレン；バソプレシンV1アンタゴニスト、例えばOPC-21268；バソプレシンV2アンタゴニスト、例えばトルバプタン、SR-121463およびOPC-31260；Ｂタイプナトリウム排泄増加性ペプチドアゴニスト、例えばネシリチド；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばイルベサルタン、カンデサルシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、CL-329167、エプロサルタン、イオサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、TA-606およびYM-358；5-HT2アゴニスト、例えばフェノルドパムおよびケタンセリン；アデノシンＡ１アンタゴニスト、例えばナフトピジル、N-0861およびFK-352；トロンボキサンA2アンタゴニスト、例えばKT2-962；エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばエカドトリル；一酸化窒素アゴニスト、例えばLP-805；ドーパミンＤ１アンタゴニスト、例えばMYD-37；ドーパミンＤ２アゴニスト、例えばノロミロール；n-3脂肪酸、例えばオマコール；プロスタサイクリンアゴニスト、例えばトレプロスチニル、ベラプロスト；PGE1アゴニスト、例えばエクロプロスト；Na+/K+ ATPaseモジュレータ、例えばPST-2238；カリウムチャネル活性剤、例えばKR-30450：ワクチン、例えばPMD-3117、インダパミド、CGRP-ユニジェン、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、ヒドララジン、メチルドーパ、ドカルパミン、モキソニジン、CoAprovel、MondoBiotech-811である。
更に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995を参照することができる。
更に、本発明の化合物は１以上のグルココルチコイド受容体アゴニストと一緒に投与される。該グルココルチコイド受容体アゴニストの例は、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキシコート、クロベタゾール、フルニソリド、フルカチゾン（および類似体）、モメタソン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニドGW-685698、NXC-1015、NXC-1020、NXC-1021、NS-126、P-4112、P-4114、RU-24858およびT-25シリーズである。
本発明の化合物と１以上の上記化合物および任意に(optionally)１つ以上の更なる薬理学的に活性な物質との適切な組合せは本発明の範囲内と見做されると理解すべきである。
薬学的組成物
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組合わせて、単回投与または多数回投与で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに他の既知のアジュバントおよび賦形剤を用いて、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro，Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995に開示されたような従来の技術に従って処方すればよい。
特に、前記薬学的組成物は適切な経路、例えば経口、直腸、経鼻、経肺、局所（口腔粘膜及び舌下を含む）、経皮、槽内、腹腔内、膣及び非経口（皮下、筋肉内、鞘内、静脈内及び皮内を含む）の経路で投与するために処方してよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療対象の患者の全身健康状態および年齢、治療すべき状態の種類および選択した活性成分に依存することが理解されるであろう。
経口投与のための薬学的組成物には、固体剤形、例えば硬カプセル剤、軟カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、ピル剤、トローチ剤、散剤および顆粒剤が含まれる。適切な場合には、固体剤形に腸溶性コーティングのようなコーティングを備えて調製してもよく、活性成分を制御放出、例えば持続放出または長期放出するように、当該技術において既知の方法に従って処方してもよい。
経口投与のための液体剤形には、液剤、エマルジョン、懸濁液、シロップ剤およびエリキシール剤が含まれる。
非経腸的投与のための薬学的組成物には、水性および非水性の注射可能な滅菌済みの溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに使用直前に注射可能な滅菌の溶液または分散液に再構成され得る滅菌粉末が含まれる。デポ注射剤も本発明の範囲内に含まれる。
他の適切な投与形態には坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、経皮パッチ剤、インプラント等が含まれる。
典型的な経口投与量は、１日当たり約0.001〜約100 mg／kg体重、好ましくは約0.01〜約50 mg／kg体重、より好ましくは約0.05〜約10 mg／kg体重であり、１日１回以上、例えば１〜３回、投与される。正確な用量は投与の頻度およびモード；治療対象の性別、年齢、体重および全身健康状態；治療しようとする状態や治療しようとする随伴症状の種類および重篤度；および当業者に既知の他の要因に依存する。
当該処方は、有利には当業者に公知の方法により１回量剤形で提供され得る。１日１回以上、例えば、１〜３回、経口投与するための典型的な１回量剤形は0.05〜約2000mｇ、例えば約0.1〜約1000 mg、約0.5〜約500 mg、約１〜約200 mg、例えば、約100 mg、を含有してよい。
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内等のような非経腸的経路の場合、典型的な用量は経口投与のために使用する用量の約半分である。
本発明の化合物は、通常は遊離の物質またはその医薬的に許容可能な塩として使用される。例えば、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩、および遊離酸の有用性を有する化合物の塩基付加塩である。「薬学的に許容可能な塩」の用語は、本発明に従って使用するための化合物の無毒の塩を意味し、この塩は通常、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させるか、または前記酸を適切な有機塩基または無機塩基と反応させることにより製造される。本発明に従って使用するための化合物が遊離塩基を含む場合、上記塩は、慣用の方法に従って前記化合物の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容可能な酸で処理することにより製造される。本発明に従って使用するための化合物が遊離酸を含む場合、上記塩は、慣用の方法に従って前記化合物の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容可能な塩基で処理することにより製造される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩は、前記化合物のアニオンと共に、ナトリウムまたはアンモニウムイオンのような適切なカチオンを含む。薬学的に許容され得ない他の塩は、本発明に従って使用するための化合物の製造において有用である可能性があり、そのような形態は本発明の更なる側面を構成する。
非経腸的投与の場合、滅菌の水溶液、水性プロピレングリコール、ゴマ油または落花生油中に本発明の化合物を含む溶液を使用してよい。前記水性溶液は、必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は十分な食塩液またはグルコースで等張性にすべきである。水性溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与のために特に適している。使用される滅菌水性媒体はいずれも当業者に既知の一般的方法により容易に入手し得る。
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および各種の有機溶媒が含まれる。適切なキャリアの例は、水、塩類溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、シロップ、リン脂質、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、キャリアまたは希釈剤は、当該技術において既知の徐放性材料、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを単独で、またはワックスと混合して含有してよい。当該処方はまた、湿潤剤、乳化懸濁剤、保存剤、甘味料または付香料を含有してよい。
本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することにより形成された薬学的組成物は、次いで、記載されている投与経路に適した種々の投与形態で容易に投与される。当該処方剤は、便宜には、製薬業界で公知の方法により１回量剤形で提供され得る。
経口投与に適した本発明の処方剤は、カプセル剤や錠剤のように、各単位が所定量の活性成分を含有し且つ適切な賦形剤を含有し得る分離された個別の単位として提供されてよい。これらの処方剤は、粉末または顆粒の形態として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型または油中水型エマルジョンであってよい。
経口用に意図された組成物は公知の方法に従って製造されてよく、該組成物は、薬学的に上品で口に合う製剤を提供するために、甘味料、付香料、着色料および保存剤からなる群から選択される１以上の物質を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容可能な賦形剤と混合された状態で活性成分を含有してよい。前記賦形剤は、例えば不活性の希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であってよい。錠剤はコーティングされなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らして長期間に亘って徐放作用を与えるために公知技術によりコーティングされてもよい。例えば、徐放性材料（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）を使用してもよい。浸透圧性徐放錠を形成するために、本明細書の一部として援用する米国特許第4,356,108号明細書、同第4,166,452号明細書および同第4,265,874号明細書に記載されている技術により錠剤にコーティングを施してもよい。
経口で使用するための処方剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の調製に適した賦形剤と混合された状態で活性成分を含有してよい。前記賦形剤は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム）である。分散／湿潤剤は、天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトロールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。これらの水性懸濁液は、１以上の着色料、１以上の付香料および１以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有してもよい。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁することにより処方してよい。当該油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有してよい。口にあう経口製剤を提供するために、上記したような甘味料および付香料を添加してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することにより保存されてよい。
水を添加して水性懸濁液を調製するために適した分散性粉末および顆粒は、活性化合物を分散／湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合することにより提供される。適切な分散／湿潤剤および懸濁剤は上記に例示したものである。追加の賦形剤、例えば甘味料、付香料および着色料を存在させてもよい。
本発明に従って使用するための化合物を含有する薬学的組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってよい。油性相は植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）またはその混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。エマルジョンは、甘味料および付香料を含有してもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて製造されてよい。このような処方剤は粘滑薬、保存剤、付香料および着色料を含有してもよい。当該薬学的組成物は、滅菌注射可能な水性もしくは油性の懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記した適切な分散／湿潤剤および懸濁剤を用いる公知の方法に従って製造されてよい。当該滅菌注射可能な製剤は、無毒の非経腸的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液であってよく、例えば1,3-ブタンジオール溶液であってよい。使用し得る許容可能な担体および溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として便宜に使用される。この目的で、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドを使用して、刺激性の低い何れかの固定油を使用してよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
当該組成物は、本発明の化合物を直腸投与するための座剤の形態であってもよい。この組成物は、常温では固体であるが直腸温で液体であり、従って直腸中で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤を、薬物と混合することによって製造してよい。前記賦形剤の例には、カカオバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
局所使用のためには、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液または懸濁液等が想定される。この適用目的として、該局所投与にマウスウオッシュおよびうがい薬が含まれる。
本発明に従って使用するための化合物は、リポソームデリバリーシステム、例えば小さい単ラメラ小胞、大きい単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞の形態で投与されてよい。リポソームは、各種リン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成されてよい。
加えて、本発明に従って使用するための化合物の幾つかは、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性がある。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含される。
従って、更なる実施態様においては、本発明に従って使用するための化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物もしくはプロドラッグ、および１以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含有する薬学的組成物が提供される。
固体担体を経口投与のために使用するときは、製剤を錠剤化してもよく、粉末またはペレット形態で硬ゼラチンカプセル中に入れてもよく、またトローチ剤またはロゼンジの形態であってもよい。固体担体の量は広範囲に変更されるが、通常は約25 mg〜約1 gである。液体担体を使用する場合、該製剤はシロップ剤、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル剤または滅菌注射可能液剤（例えば、水性または非水性の懸濁液または溶液）の形態であってよい。
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記のものを含有する：
＜コア＞:
活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 5.0 mg
Lactosum Ph.Eur 67.8 mg
微結晶セルロース（Avicel） 31.4 mg
アンバーライト（登録商標：IRP88）＊ 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウムPh.Eur q.s.
＜コーティング＞:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9 mg
Mywacett 9-40 T＊＊ 約0.9 mg
＊ポラクリリンカリウムNF，錠剤崩壊剤，Rohm and Hass製
＊＊フィルムコーティング用可塑剤として使用されたアシル化モノグリセリド
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトである患者に対して投与してよい。この哺乳動物には、家庭向け動物、例えば、家庭で飼われているペット、および非家庭向け動物、例えば、野生動物、の両方の動物が含まれる。
本明細書に記載された特徴の何れの新規な特徴またはその組み合わせは、本発明に欠くことのできないとみなされる。
本発明はまた、本発明の化合物の下記に示す製造方法にも関連する。
本発明を、更に以下に示す代表的な例により説明するが、それらはどのような方向にも本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
例
以下の例および一般的な手順が、本明細書および当該合成スキームにおいて同定される中間化合物および最終産物に対して適用される。本発明の当該化合物の製造法は、以下の例を用いて詳細に記載される。当該反応は、時には本発明の開示される範囲内に含まれるそれぞれの化合物について記載される通りに必ずしも適用されなくてもよい。これが生じるための当該化合物当業者により容易に認識されるであろう。これらの場合、当該反応は、当業者に公知の慣習的な修飾によって、即ち、適切な妨害基の保護により、他の慣習的な試薬に変更することにより、または反応条件の日常的な変更によって首尾よく実施され得る。或いは、ここに記載された他の反応または別の慣習も、本発明の対応する化合物の製造に適応されるだろう。全ての製造方法において、全ての出発物質は公知であるか、または公知の出発物質から容易に製造されてよい。当該化合物の構造は、基本的な分析または核磁気共鳴(NMR)の何れかにより確認され、これは、当該表題化合物において特徴付けられたタンパク質を割り当てるピークが適切な場所に存在することによる。１H NMRシフト(δH)は、実質基準としてテトラメチルシランからダウンフィールドされた100万分の1(ppm)の単位で得られる。M.p.:は、融点であり、℃で得られ、補正はされない。カラムクロマトグラフィは、W.Cスティルら(W.C. Still et al.、J. Org. Chem. 43:2923(1978))に記載の技術を使用して、Merck シリカゲル 60(Art.9385)上で実施した。HPLC分析は、5μm、C184 x 250 mm カラムを使用し、水とアセトニトリルの種々の混合物で、流速=1mL／minで溶出し、実験セクションに記載するように実施した。
電子レンジ合成：当該反応は、封印されたマイクロ波容器中で、パーソナルケミストリー(PersonalChemistry(登録商標))からのシングルモード Emrys Optimizer EXP においてマイクロ波を照射することにより加熱した。
HPLCの準備：カラム：1.9 x 15cm Waters XTerr RP-18。バッファ：ライナーグラジエント 5-95 % 15分間、MeCN、0.1% TFA、流速 15mL/min。プールしたフラクションを真空中で蒸発して乾燥、またはMeCNが除去されるまで真空で蒸発の何れかを行い、次に凍結および凍結乾燥する。
例において使用された略語は以下の意味を示す：
TLC: 薄層クロマトグラフィ
CDCl3: ジュウテリオクロロホルム
CD3OD: テトラジュウテリオメタノール
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
DMSO-d6: ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド
DMSO: ジメチルスルホキシド
THF: テトラヒドロフラン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
HOBT: 1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールe
EDAC: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド
min: 分間
hrs: 時間。
本発明の当該化合物は、以下の反応スキーム１において説明される通りに製造される。
Figure 2006522749
一般法A：
1,3-ジカルボニル誘導体(I)(ここで、 R3、R4 および R5 は上述の定義の通りである)を5-アミノ-ピラゾール(II)(ここで、 R16 および R17 は、独立して水素、hal、CO2R15、NO2、OH または SH からなる群より選択され、R15 は上述定義の通りである)と、温度を上昇した AcOH 中で、または EtOH、トルエンなどの溶媒中で、上昇した温度でピペリジンなどの塩基による触媒によって反応させることにより、２の位置異性体化合物(III)および(IV)(ここで、R3、R4、R5、R16 および R17 は上記定義の通りである)を与える；当該２の位置異性体(III)および(IV)は、当業者に公知の方法により分離することが可能である。
一般法B：
ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(III)または(IV)(ここで、R3、R4 および R5 は、上記定義の通り、R16 および R17 の１は CO2R15 であり、R15 は上記定義の通り、残りは水素である)を、対応する酸に当業者に公知の方法によって変換し、アミン(V)(ここで、R6 および R7 は上述適宜の通りである)と、標準的なアミド形成条件(例えば、乾燥 THF中 HOBT、EDAC 及び DIPEA)下でカップリングすることにより、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(VI) および／または(VII)（こここで、R1、R2、R3、R4 および R5 は上述定義の通りである）を与える。
一般法C：
ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(III)または(IV)(ここで、R3、R4 および R5 は上述定義の通り、R16 および R17 の１は OH または SH であり、他方は水素またはハロである)を、ハロ-アミド (VIII)(ここで、hal は ハロ、R6 および R7 上述定義の通り、ｎは１から６である)と MeOH、EtOH、i-PrOH、DMF、DMSO、NMP、アセトン、THF、ジクロロメタンなどの溶媒中で、塩基性条件下(例えば、トリエチルアミン、K2CO3、NaOH、NaH、n-BuLi など)で反応することにより、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(VI)および／または(VII)(ここで、R1、R2、R3、R4 および R5 は上述定義の通りである)を与える。
一般法D:
ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(III)または(IV)(R3、R4 および R5 は上述定義の通り、R16 および R17 の１は OH または SH、残りは水素またはハロである)を、ハロ-エステル(IX)；(ここで、hal はハロ、R15 は上述限定した通り、ｎ は 1 から 6である)と、MeOH、EtOH、i-PrOH、DMF、DMSO、NMP、acetone、THF、ジクロロメタンなどの溶媒中で塩基条件(例えば、トリエチルアミン、K2CO3、NaOH、NaH、n-BuLiなど)下で反応させることにより、エステル基を有するピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを与える。これを、対応する酸に当業者に公知の方法により変換し、アミン(V))(ここで、R6 および R7 は上述定義の通り)と標準的なアミド形成条件(例えば、乾燥THF中のHOBT、EDACおよびDIPEA)下でカップリングし、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(VI)および／または(VII)(ここで、R1、R2、R3、R4 および R5 は上述定義の通りである)を得る。
例１(一般法(A))
5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル
Figure 2006522749
5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル(0.99 g、7.0 mmoL)と1,1,1-トリフルオロ-2,4-ペンタンジオン(1,08 g、7.0 mmoL)の酢酸(20mL)中での混合物を、反応フラスコ中で 16 時間に亘って還流した。反応混合物を室温まで冷まし、当該固体産物を濾過し真空乾燥して、0.74 g (41%)の表題化合物を固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 2.72 (s、3H)、4.01 (s、3H)、7.18 (s、1H)、8.27 (s、1H)。
例２(一般法(A))
2A: 5-メチル-7-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル
2B: 7-メチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル
Figure 2006522749
5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル(0.55 g、3.9 mmol)と 1-ベンジルアセトン(0.63 g、3.9 mmol)の酢酸(10 mL)中での混合物を封管中で 2 時間電子レンジで 140℃までに加熱した。当該反応混合物を室温に冷まし、揮発物を真空で蒸発した。当該粗生成物を、DCM を溶出剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。純粋なフラクションを回収し、当該溶媒を真空化で蒸発し、２の位置異性体産物 2A (570 mg、55%) と 2B (150 mg、15%)を得た。
2A: 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 2.68 (s、3H)、3.98 (s、3H)、6.92 (s、1H)、7.17 (s、1H)、7.56-7.59 (m、3H)、8.10 (m、2H)。
2B: 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 2.93 (s、3H)、4.04 (s、3H)、7.24 (s、1H)、7.30 (s、1H)、7.52-7.54 (m、3H)、8.10 (m、2H)。
例３(一般法(B))
(5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(ピペリジン-1-イル)エタノン
Figure 2006522749
エタノール(35 ml)中の5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル(648 mg、2.5 mmoL)に 1N NaOH (5 mL)を添加し、得られた混合物を室温で3.5時間攪拌した。当該溶媒を真空において除去し、その残渣に 1N HCl (6mL)を添加した。当該固体 5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸を濾過により回収し、真空中で乾燥した。5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸; (98 mg、0.4 mmoL)、HOBT (59 mg、0.44 mmoL)、EDAC (84 mg、0.44 mmoL)およびジイソプロピルエチルアミン(57 mg、0.44 mmoL)の THF(5 mL)中の混合物を室温で30分間攪拌し、次に 2-メチルピペリジン (38 mg、0.44 mmoL)を添加し、16時間攪拌した。当該反応混合物を水(50mL)の添加により反応を停止し(quenched)、エチルアセテート(2 ｘ 50 mL)抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)、濾過および真空中で蒸発して、106 mg(85%)の表題化合物を固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.63 (m、2H)、1.71 (m、4H)、2.70 (s、3H)、3.76 (m、4H)、7.03 (s、1H)、7.09 (s、1H)。
例４(一般法(B))
(5-メチル-7-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチルアミド
Figure 2006522749
エタノール中(100 mL)の5-メチル-7-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル(300 mg、1.12 mmoL)に対して1N NaOH (4 mL)を展開し、室温で16時間攪拌した。その溶媒を真空中で除去し、その残渣に 1N HCl (6 mL)を添加した。当該固体の 5-メチル-7-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (284 mg、99%)を濾過により回収し、真空において乾燥した。5-メチル-7-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸; (284 mg、1.1 mmol)、HOBT (167 mg、1.23 mmol)、EDAC (237 mg、1.23 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(159 mg、1.23 mmol)の THF (5 ml)中の混合物を室温で30分間攪拌し、次に N-メチル-シクロヘキシルアミン(127 mg、1.21 mmoL)を添加し、16時間攪拌した。反応混合物を水の添加により反応を停止し(quenched)、EtOAc (2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)、濾過および真空中にて揮発物を蒸発し、386 mg (94 %)の表題化合物を固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.05 (m、2H)、1.55 (m、2H) 1.65-1.80 (m、4H)、2.67 (s、3H)、3.00 (s、3H) 3.26 (m、1H)、6.85 (s、1H) 6.96 (s、1H)、7.54 (m、3H)、8.02 (m、2H)。
Mp:158-162 oC。
以下の化合物は、上記の例4に記載のされるのと同様の方法により製造された。
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
 例５
(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(1,3,3-トリメチル6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)-エタノン
Figure 2006522749
5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 (108 mg、0.35 mmol)、HOBT (52 mg、0.39 mmol)、EDAC (74 mg、0.39 mmol) および DIPEA (50 mg、0.39 mmol)のTHF (5 ml)中での混合物を室温で30分間拡散し、次に1,3,3-トリメチル6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン (59 mg、0.39 mmol)を添加し、16時間攪拌した。当該反応混合物を水の添加によって反応停止し、EtOAC (2 ｘ 50 ml)で抽出した。当該併用された有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、当該揮発性を真空化でエバポレートし、表題化合物を個体として160 mg (〜100 %)得た。
LC/MS m/z: 443 H+
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.89-1.19 (m、9H)、1.22-1.95 (m、5.5H)、2.26 (m、0.5H)、3.36 (d、0.5H)、3.54 (d、0.5H)、3.73 (q、1H)、4.60 (m、0.5 H)、4.76 (m、0.5H)、7.56 (m、3H)、7.71 (s、1H)、8.14 (t、2H)、8.50 (d、1H).
C24H25F3N4Oとして計算された ;
C 65.15 %; H 5.69 %; N 12.66 %; 実測
C 65.27 %; H 5.97 %; N 12.32。
以下の化合物は、上述の例5に記載されたのと同様に製造された。
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
Figure 2006522749
 薬理学的方法
11βHSD1 酵素アッセイ
材料
3H-コーチゾンおよび抗ウサギ Ig コーティング・シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ(scintillation proximity assay (SPA))ビーズは、アマシャム・ファールマシア・バイテックより入手し、β-NADPHは、シグマからウサギ抗コルチゾール抗体はフィッツジェラルドから入手した。h-βHSD1で形質転換された酵母の抽出物(Hult et al.、FEBS Lett; 441、25 (1998))は、酵素の供給源として使用された。当該試験化合物は、DMSO（10mM）に溶解した。全ての希釈は、50 mMトリス-HCL(Sigma Chemical Co)、4 mM EDTA (Sigma Chemical Co)、0.1% BSA (Sigma Chemical Co)、0.01% Tween-20 (Sigma Chemical Co) and 0.005% bacitracin (Novo Nordisk A/S)、pH=7.4.を含む緩衝液中で行った。光学プレート(Optiplate)の96ウェルプレートはパッカードから供給された。当該SPAビーズに対して結合された3H-コルチゾールの含量は、トップカウント(TopCount NXT、パッカード)で測定した。
方法
h-11βHSD1、120 nM 3H-コーチゾン、4 mM β-NADPH、抗体(1:200)、試験化合物の段階希釈および SPA 粒子(SPA particle)(2 mg/well)をウェルに添加した。反応は、異なる成分を混合することにより開始し、60分間30℃での振盪下で進行させた。当該反応は、500μMのカルベノキソロンおよび1μMのコーチゾンを含有する10倍過剰の停止緩衝液の添加によって停止した。データはグラグパッド・プリズム・ソフトウエア(GraphPad Prism software)を使用して解析した。
表 1
本発明の化合物による 11βHSD1 の阻害
Figure 2006522749

Claims (56)

  1. 置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される酸若しくは塩基との塩、または任意の光学異性体またはラセミ混合物含む光学異性体の混合物または何れかの互変異性形態のそれを必要とする患者における
    a) 11βHSD1 の活性調節；または
    b) 11βHSD1 の阻害；
    のための使用。
  2. 置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容される酸または塩基との塩、または何れかの光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物または何れかの互変異性形態の、それを必要とする患者において、
    a) 11βHSD1の活性調節；または
    b) 11βHSD1の阻害；
    することが望ましい何れかの障害および疾患を治療、予防および／または防御するための医薬組成物の製造のための使用。
  3. 請求項１または２の何れか１項に記載の使用であって、当該置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグが、以下の一般式（Ｉ）、またはその薬学的に許容される酸または塩基との塩、または何れかの光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性形態である使用；
    Figure 2006522749
     ここで、
    R1 および R2 は、独立して独立して水素、ハロ、C(=O)NR6R7、CO2R15、NR6C(=O)R11、OR12 または SR12;
    R3 および R5 は、独立して水素、NR13R14 、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルチオ、アリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリール または hetアリールC1-C6アルキルであり、ここで、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、hetアリール、アリールアルキル または hetアリールアルキル基は、独立して任意に１以上の R8 で置換されている;
    R4 は 水素、シアノ、ハロ、CO2R15、C(=O)NR6R7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、または C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルであり、当該アルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、hetアリール、アリールアルキル または hetアリールアルキル基は、独立して任意に１以上の R9 で置換されている;
    R6 および R7 独立して、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、hetC3-C10シクロアルキル、アリールC1-C6アルキル または hetアリールC1-C6アルキルであり、当該アルキル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリールアルキル、および hetアリールアルキル基は、独立して任意の１以上の R10 で置換されている; または
    R6 および R7 は、それらが結合している当該窒素と共に、 4 から 10 の炭素原子 および 窒素、酸素 または 硫黄から選択される 0 から 2 の更なるヘテロ原子を含む飽和または部分的に飽和または部分的に飽和したサイクリック、ビサイクリック または トリサイクリック環構造を形成しており、当該環構造は、任意に少なくとも１の C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキル、アリールカルボキシ、hetアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ または hetアリールC1-C6アルキルカルボキシで置換されており;
    R8 および R9 は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、hetアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、hetアリールC1-C6アルキルカルボキシ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ または アリールC1-C6アルキルカルボニルアミノであり;
    R10 は 水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10hetシクロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメス ジアルキルアミノオキシ、アリールC1−C6アルキルオキシ、hetアリールC1−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1−C6アルキルカルボニル、hetアリールC1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ または アリールC1−C6アルキルカルボキシであり;
    R11 は C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリールC1−C6アルキル、hetアリールC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、アリールオキシ、C1−C6アルキルオキシ、アリールカルボニル、アリールC1−C6アルキルカルボニル、hetアリールカルボニルC1−C6アルキルであり、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール および hetアリール基は、独立して、任意の１以上の R9 で置換され;
    R12 は C1-C6アルキルカルボニルアミノC1-C6アルキル、アリールカルボニルアミノC1-C6アルキル または アリールC1-C6アルキルカルボニルアミノC1-C6アルキルであり;
    R13 は R14 は、独立して水素、オキソ、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニルであり;
    R15 は 水素、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシアルキル または アリールC1-C6アルキルオキシアルキル; または
  4. 請求項１から３の何れか１項に記載の使用であって、当該置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグが、以下の一般式（Ｉ）、またはその薬学的に許容される酸または塩基との塩、または何れかの光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性形態である使用；
    Figure 2006522749
     ここで、
    R1 および R2 は、独立して水素、ハロ、C(=O)NR6R7、NC(=O)R11、OR12 または SR12であり;
    R3および R5 は、独立して水素、NR13R14 、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルチオ、アリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリール または hetアリールC1-C6アルキルであり、ここで アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、hetアリール、アリールアルキル または hetアリールアルキル基は、独立して任意の１以上の R8 で置換されており;
    R4 は、水素、シアノ、ハロ、CO2R15、C(=O)NR6R7、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、または C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキルであり、当該アルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、hetアリール、アリールアルキル または hetアリールアルキル基は、独立して任意の １以上の R9 で置換されており ;
    R6 および R7 は、独立して C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、hetC3-C10シクロアルキル、アリールC1-C6アルキル または hetアリールC1-C6アルキルであり、当該アルキル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリールアルキル、および hetアリールアルキル 基は、独立して任意の１以上の R10 で置換されており;または
    R6 および R7 は、それらが結合している当該窒素と共に、4 から 10 の炭素原子 および窒素、酸素 または 硫黄から選択される 0 から 2 までの更なるヘテロ原子を含む飽和または部分的に飽和した サイクリック、ビサイクリック またはトリサイクリック環構造を形成しており、当該環構造は、任意の少なくとも１の C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、hetアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ または hetアリールC1-C6アルキルカルボキシで置換されており;
    R8 および R9 は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、hetアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、hetアリールC1-C6アルキルカルボキシ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ または アリールC1-C6アルキルカルボニルアミノであり;
    R10 は 水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10 hetシクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメス ジアルキルアミノオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ または アリールC1-C6アルキルカルボキシであり;
    R11 は C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニルC1-C6アルキル、C1-C6アルキル、アリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールカルボニルC1-C6アルキルであり、当該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール および hetアリール基は、独立して任意の １以上の R9 で置換されており;
    R12 は、C1-C6アルキルカルボニルアミノC1-C6アルキル、アリールカルボニルアミノC1-C6アルキル または アリールC1-C6アルキルカルボニルアミノC1-C6アルキルであり;
    R13および R14 は、独立して水素、オキソ、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、hetアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシであり;
    R15 は、水素、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシアルキル または アリールC1-C6アルキルオキシアルキルである。
  5. 請求項１から４の何れか1項に記載の使用であって、式（Ｉ）における R1 および R2 は独立して、水素および／または C(=O)NR6R7 である使用。
  6. 請求項１から５の何れか１項に記載の使用であって、式（Ｉ）における R3 および R5 は独立して水素、トリハロメチル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリール または hetアリールC1-C6アルキルであり、ここでアルキル、アリール、hetアリール、アリールアルキル または hetアリールアルキル基は、独立して任意の１以上の R8 で置換されている使用。
  7. 請求項１から６の何れか1項に記載の使用であって、式（Ｉ）において、R4 は、水素、シアノ、ハロ、C(=O)NR6R7、C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシであり、ここで当該アルキル、アリール、hetアリール、アリールアルキル または hetアリールアルキル基は独立して任意の１以上の R9 で置換されている使用。
  8. 請求項１から７の何れか1項に記載の使用であって、式（Ｉ）における R6 および R7 は独立して C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、hetC3-C10シクロアルキル、アリールC1-C6アルキル または hetアリールC1-C6アルキルであり、ここで当該アルキル、シクロアルキル、hetシクロアルキル、アリールアルキル、および hetアリールアルキル 基は 独立して任意の１以上の R10 で置換される使用。
  9. 請求項１から７の何れか１項に記載の使用であって、式（Ｉ）におけるR6 および R7 は、それらが結合している窒素と共に、 4 から 10 炭素原子および窒素または酸素から選択される 0 から 2 の追加のヘテロ原子を含む飽和または部分的に飽和したサイクリック、ビサイクリックまたはトリサイクリック環構造を形成しており、当該環構造は、任意の少なくとも１の C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、hetアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシまたはhetアリールC1-C6アルキルカルボキシで置換されている使用。
  10. 請求項１から９の何れか1項に記載の使用であって、式（Ｉ）における R8 および R9 は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノC3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、トリハロメチル、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシである使用。
  11. 請求項１から１０の何れか1項に記載の使用であって、式（Ｉ）における R10 は 水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C3-C10シクロアルキル、C3-C10hetシクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、hetアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、hetアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ または アリールC1-C6アルキルカルボキシである使用。
  12. 請求項１から１１の何れか1項に記載の使用であって、式（Ｉ）における R11 は C1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、C1-C6アルキルオキシであり、当該アルキル、アリール および hetアリール基は、独立して任意の １以上の R9 で置換されている使用。
  13. 請求項１から１２の何れか1項に記載の使用であって、式（Ｉ）において、R12 は C1-C6アルキルカルボニルアミノC1-C6アルキル、アリールカルボニルアミノC1-C6アルキルまたはアリールC1-C6アルキルカルボニルアミノC1-C6アルキルである使用。
  14. 請求項１から１３の何れか1項に記載の使用であって、式（Ｉ）における R13および R14 は独立して水素、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、hetアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニルである使用。
  15. 請求項１から１４の何れか1項に記載の使用であって、式（Ｉ）における R15 は、水素、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルキル、アリール、hetアリール、アリールC1-C6アルキル、hetアリールC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシアルキルまたはアリールC1-C6アルキルオキシアルキルである使用。
  16. 請求項１から１５の何れか1項に記載の使用であって、当該置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグが以下からなる群より選択される；
    (3-ブロモ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル-)エタノン;
    (3-ブロモ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(2-エチル-ピペリジン-1-イル-)エタノン;
    (5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(1,3,3-トリメチル6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)エタノン;
    (3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(2-メチル-ピペリジン-1-イル-)エタノン;
    5-メチル-7-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル アミド;
    アゼパン-1-イル-(3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    アゼパン-1-イル-(3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    (2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル-)-(3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)エタノン;
    3-ブロモ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシルアミド;
    (7-メチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)エタノン;
    5-(-4-メトキシフェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 ベンジル-メチル アミド;
    [5-(4-エトキシ-フェニル)-7-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    アゼパン-1-イル-(3-ブロモ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)エタノン;
    5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル アミド;
    (3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-[5-(-4-メトキシフェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]エタノン;
    アゼパン-1-イル-[5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)エタノン;
    アゼパン-1-イル-(5,7-ジフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    (5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    (2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル-)-[7-(4-エトキシ-フェニル)-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル] エタノン;
    5-(4-エトキシ-フェニル)-7-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシルアミド;
    ピペリジン-1-イル-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    (5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    (2-メチル-ピペリジン-1-イル)-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)- エタノン;
    アゼパン-1-イル-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    5-チオフェン-2-イル -7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 ベンジル-メチル-アミド;
    5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 (1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-メチル)メチル アミド;
    5-メチル-7-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル アミド;
    7-メチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル アミド;
    (5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    5-ナフタレン-1-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル アミド;
    5-ナフタレン-1-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル アミド;
    (5-ナフタレン-1-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン
    (2-メチル-ピペリジン-1-イル)-(5-ナフタレン-1-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル アミド;
    5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル アミド;
    (5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)エタノン;
    (5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル アミド;
    (5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    (2-メチル-ピペリジン-1-イル)-(5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a!]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル アミド;
    (5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    7-フェニル-5-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 シクロヘキシル アミド;
    (5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;または
    その薬学的に許容される酸または塩基との塩、または何れかの光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物または何れかの互変異性形態である使用。
  17. 請求項１から１６の何れか1項に記載の使用であって、細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される何れかの状態、障害および疾患を治療、予防および／または防御するための医薬組成物の製造ための使用。
  18. 請求項１から１６の何れか1項に記載の使用であって、代謝性症候群、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧および肥満の状態、障害または疾患を治療、予防 および／または 防御するための医薬組成物の製造のための使用。
  19. 請求項１から１６の何れか1項に記載の使用であって、2 型糖尿病、糖耐性異常 (IGT)、空腹時糖異常 (IFG)の治療、予防 および／または 防御のための組成物の製造のための使用。
  20. 請求項１から１６の何れか１項に記載の使用であって、IGT から 2 型糖尿病への進行の遅延または阻止のための医薬組成物を製造するための使用。
  21. 請求項１から１６の何れか１項に記載の使用であって、代謝性症候群から 2 型糖尿病への進行の遅延または阻止のための医薬組成物を製造するための使用。
  22. 請求項１から１６の何れか1項に記載の使用であって、心血管性疾患; 動脈硬化症; アテローム性動脈硬化症含む糖尿病性遅発型合併症を治療、予防および／または防御する医薬組成物を製造するための使用。
  23. 請求項１から１６の何れか1項に記載の使用であって、神経変性および精神医薬的障害を治療、予防および／または防御する医薬組成物を製造するための使用。
  24. 請求項１から１６の何れか1項に記載の使用であって、グルココルチコイド受容体アゴニスト処置または療法の有害効果を治療、予防および／または防御する医薬組成物を製造するための使用。
  25. 請求項１から２４の何れか1項に記載の使用であって、当該医薬組成物が当該医薬組成物が、経口、鼻、バッカル、経皮、肺または非経口投与のためのものである使用。
  26. 請求項１から２５の何れか1項に記載の使用であって、当該医薬組成物が、好ましく単位投与量剤形にあり、１日当たり約0.05 mg から約 2000 mg 、好ましくは１日当たり約 0.1 mg から 約 1000 mg、特に１日当たり好ましくは約 0.5 mg から 約 500 mg の当該化合物を含む使用。
  27. 11βHSD1の活性を調節または阻害が有益である状態、障害または疾患を治療、予防および／または防御するための方法であって、当該方法が、有効量の本発明に従う化合物を、それを必要とする対象に対して投与することを具備する方法。
  28. 請求項２７に記載の方法であって、当該治療、予防および／または防御が細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される何れかの状態、障害および疾患のためである方法。
  29. 請求項２７または２８の何れか1項に記載の方法であって、当該状態、障害または疾患が、代謝性症候群、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧および肥満である方法。
  30. 請求項２７または２８の何れか1項に記載の方法であって、当該状態、障害または疾患が、2 型糖尿病、糖耐性異常 (IGT)、空腹時糖異常 (IFG)である方法。
  31. 請求項２７または２８の何れか1項に記載の方法であって、IGT から 2 型糖尿病への進行を遅延または阻止するための方法。
  32. 請求項２７または２８の何れか1項に記載の方法であって、代謝性症候群から 2 型糖尿病への進行を遅延または阻止するための方法。
  33. 請求項２７または２８の何れか1項に記載の方法であって、当該状態、障害または疾患が、心血管性疾患; 動脈硬化症; アテローム性動脈硬化症を含む糖尿病性遅発型合併症である方法。
  34. 請求項２７または２８の何れか1項に記載の方法であって、当該状態、障害または疾患が、神経変性および精神医薬的障害である方法。
  35. 請求項２７または２８の何れか1項に記載の方法であって、グルココルチコイド受容体アゴニスト処置または療法の有害効果を治療、予防 および／または 防御するための方法。
  36. 以下の一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグ；
    5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル;
    5-メチル-7-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル;
    7-メチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル;
    (5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)- (ピペリジン-1-イル)エタノン;
    (5-メチル-7-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸シクロヘキシル-メチル アミド;または
    その薬学的に許容される酸または塩基との塩または何れかの光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物または何れかの互変異性形態。
  37. 以下の一般式（Ｉ）の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまたはそのプロドラッグ：
    7-メチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    7-フェニル-5-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    (5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (2-メチル-ピペリジン-1-イル)-(5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    (5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    (2-メチル-ピペリジン-1-イル)-(5-ナフタレン-1-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (5-ナフタレン-1-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    5-ナフタレン-1-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    [7-(4-エトキシ-フェニル)-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(1,3,3-トリメチル6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)-エタノン;
    (2-メチル-ピペリジン-1-イル)-(7-フェニル-5-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (5-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(1,3,3-トリメチル6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)-エタノン;
    (5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(1,3,3-トリメチル6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)-エタノン;
    (6-ブロモ-3-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    モルフォリン-4-イル-(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (6-ブロモ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (6-ブロモ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (3,6-ジブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (3-ブロモ-5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (3-ブロモ-5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (3-クロロ-5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (3-クロロ-5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (3,6-ジブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    [4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    (5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    [5-(3,4-ジクロロフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド;
    [3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-エタノン;
    [5-(3,4-ジクロロフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-[4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン;
    (4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-[3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    4-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボニル)-ピペラジンe-1-カルボン酸 エチル エステル;
    (5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(6,7-ジメトキシ1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エタノン;
    [4-(フラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    (3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-[4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン;
    [5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (3-ブロモ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    (3-ブロモ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(2-エチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    3-ブロモ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-3-クロロ-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    (3-クロロ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン;
    (3-クロロ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    [3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[3-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    [3-クロロ-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    [5-(4-クロロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    (5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(1,3,3-トリメチル6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)-エタノン;
    [4-(2-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-[5-(4-ニトロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    [5-(3,4-ジクロロフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-チオモルフォリン4-イル-エタノン;
    (3-ブロモ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-エタノン;
    (5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    [4-(フラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    [5-(4-ニトロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    (4-メチル-ピペリジン-1-イル)-(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (3-ブロモ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン;
    [4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    [4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    [3-ブロモ-5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    [4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-(7-メチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (2-エチル-ピペリジン-1-イル)-(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(3-クロロ-5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    (5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    (3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(2-エチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    (3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    5-メチル-7-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    (3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン;
    (3-ブロモ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (7-メチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    アゼパン-1-イル-(3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[3-ブロモ-5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    3-ブロモ-5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    (2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 ベンジル-メチル-アミド;
    [5-(4-エトキシ-フェニル)-7-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    モルフォリン-4-イル-[5-(4-ニトロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    (ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-(5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (3-クロロ-5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-エタノン;
    [5-(4-フルオロ-フェニル)-7-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-メチル-アミド;
    5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-メチル-アミド;
    5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 メチル-(1,3,5-トリメチル1H-ピラゾール-4-イル メチル)-アミド;
    3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル メチル)-メチル-アミド;
    5-(4-クロロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-メチル-アミド;
    5-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル メチル)-メチル-アミド;
    (2,5-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 メチル-(1,3,5-トリメチル1H-ピラゾール-4-イル メチル)-アミド;
    5-(4-クロロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 (1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル メチル)-メチル-アミド;
    (2,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (3-ブロモ-5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-エタノン;
    [5-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-エタノン;
    (3-クロロ-5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-エタノン;
    (3-ブロモ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (3-クロロ-5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    (7-メチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    [3-ブロモ-5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    [4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-(5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    [5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (3-ブロモ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    アゼパン-1-イル-(3-クロロ-5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-[5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-[5-(4-ブロモ-フェニル)-3-クロロ-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-3-クロロ-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    [3-ブロモ-5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-エタノン;
    [5-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (3-ブロモ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-(3-ブロモ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (3-ブロモ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    [5-(4-エトキシ-フェニル)-7-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    [5-(4-エトキシ-フェニル)-7-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    アゼパン-1-イル-(3-ブロモ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(3-ブロモ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[5-(4-ブロモ-フェニル)-3-クロロ-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    (3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エタノン;
    (5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    アゼパン-1-イル-(5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    アゼパン-1-イル-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    [3-ブロモ-5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    [5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-チオモルフォリン4-イル-エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-3-クロロ-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-エタノン;
    (5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-[4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン;
    [3-ブロモ-5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    (2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-[7-(4-エトキシ-フェニル)-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-(5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (3,6-ジブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (3-ブロモ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    [5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-チオモルフォリン4-イル-エタノン;
    [5-(3,4-ジクロロフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-チオモルフォリン4-イル-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-[5-(4-ニトロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[5-(4-ニトロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    [5-(3,4-ジクロロフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[5-(3,4-ジクロロフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-3-クロロ-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    (3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-(5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(3-クロロ-5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    [3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (3-クロロ-5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (3-クロロ-5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    [3-クロロ-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    [4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-(5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-(5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    モルフォリン-4-イル-(5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    [5-(4-クロロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    [5-(4-クロロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-[5-(4-クロロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    [5-(4-フルオロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    [5-(4-フルオロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[5-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    [5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    (5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-[5-(4-ニトロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    [3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    [3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-エタノン;
    3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    [3-クロロ-5-(4-フルオロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (3-クロロ-5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    アゼパン-1-イル-(3-クロロ-5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[3-クロロ-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    [5-(3,4-ジクロロフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 ベンジル-メチル-アミド;
    (5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    モルフォリン-4-イル-(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    モルフォリン-4-イル-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    ピペリジン-1-イル-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-エタノン;
    [3-ブロモ-5-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (3-ブロモ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-エタノン;
    (3-クロロ-5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (7-メチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (7-メチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    7-メチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸 ベンジル-メチル-アミド;
    (2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[5-(4-フルオロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    [5-(4-フルオロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    [5-(4-フルオロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (2-エチル-ピペリジン-1-イル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]-エタノン;
    (5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (5-メチル-7-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(1,3,3-トリメチル6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)-エタノン;
    (5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(1,3,3-トリメチル6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチ-6-イル)-エタノン;
    (4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル-エタノン;
    ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 ベンジル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エタノン;
    (5,7-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-[4-(4-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    (5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[7-トリフルオロメチル-5-(3,4,5-triメトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    (5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    アゼパン-1-イル-(5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    4-(5,7-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル)-ピペラジンe-1-カルボン酸 エチル エステル;
    (3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-(5,7-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    [4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-(5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    (4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル-エタノン;
    [4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    [5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-チオモルフォリン4-イル-エタノン;
    (5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(5,7-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (5,7-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-[4-(2-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン;
    (5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    アゼパン-1-イル-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    (2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    [5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-(5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-エタノン;
    [5-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-(ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-エタノン;
    1-[5-(3-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル]-ピペリジン-4-カルボン酸 エチル エステル;
    4-[5-(3-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル]-ピペラジンe-1-カルボン酸 エチル エステル;
    (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-[5-(3-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    [4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-[5-(3-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 (1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-メチル-アミド;
    5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 メチル-(1,3,5-トリメチル1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミド;
    [7-ジフルオロメチル-5-(4-メトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-(2-エチル-イミダゾール-1-イル)-エタノン;
    [7-ジフルオロメチル-5-(4-メトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    1-[7-ジフルオロメチル-5-(4-メトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル]-1H-インドールe-3-カルボン酸メチルエステル;
    [4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-[7-ジフルオロメチル-5-(4-メトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    [7-ジフルオロメチル-5-(4-メトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-(2-エチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    7-ジフルオロメチル-5-p-トリル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 (1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-メチル-アミド;
    1-(7-ジフルオロメチル-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド;
    (7-ジフルオロメチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(2-エチル-イミダゾール-1-イル)-エタノン;
    (7-ジフルオロメチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-チオモルフォリン4-イル-エタノン;
    (7-ジフルオロメチル-5-p-トリル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    [7-ジフルオロメチル-5-(4-メトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-[4-(フラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン;
    7-ジフルオロメチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 (1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-メチル-アミド;
    [7-ジフルオロメチル-5-(4-メトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-チオモルフォリン4-イル-エタノン;
    (7-ジフルオロメチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-エタノン;
    (7-ジフルオロメチル-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    アゼパン-1-イル-(7-ジフルオロメチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    7-ジフルオロメチル-5-p-トリル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 メチル-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミド;
    (7-ジフルオロメチル-5-p-トリル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(3-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    (7-ジフルオロメチル-5-p-トリル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (7-ジフルオロメチル-5-p-トリル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    7-ジフルオロメチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 メチル-(1,3,5-トリメチル1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミド;
    (7-ジフルオロメチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-[4-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン;
    7-ジフルオロメチル-5-p-トリル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 ベンジル-メチル-アミド;
    7-ジフルオロメチル-5-(4-メトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 (1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-メチル-アミド;
    7-ジフルオロメチル-5-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 メチル-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-アミド;
    アゼパン-1-イル-(5-シクロプロピル-7-ジフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 ベンジル-メチル-アミド;
    (5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-チオモルフォリン4-イル-エタノン;
    [5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    アゼパン-1-イル-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    (5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-エタノン;
    5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 シクロヘキシル-メチル-アミド;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    アゼパン-1-イル-(5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    (5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    (5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-(5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    アゼパン-1-イル-(5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    (5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    (5,7-ジフェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    [5-(4-ブロモ-フェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-(5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    (5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    [5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    (5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    モルフォリン-4-イル-[7-トリフルオロメチル-5-(3,4,5-triメトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-[7-トリフルオロメチル-5-(3,4,5-triメトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-[7-トリフルオロメチル-5-(3,4,5-triメトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    (4-メチル-ピペラジン-1-イル)-[7-トリフルオロメチル-5-(3,4,5-triメトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[7-トリフルオロメチル-5-(3,4,5-triメトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    [5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    [5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    ピペリジン-1-イル-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    (3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    (5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン;
    (5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    (5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-チオモルフォリン4-イル-エタノン;
    [4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    (4-メチル-ピペリジン-1-イル)-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    (5-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    [5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-モルフォリン-4-イル-エタノン;
    ピペリジン-1-イル-[7-トリフルオロメチル-5-(3,4,5-triメトキシフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    (2-メチル-ピペリジン-1-イル)-(5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    5-チオフェン-2-イル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 ベンジル-メチル-アミド;
    [5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-エタノン;
    [5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-ピペリジン-1-イル-エタノン;
    アゼパン-1-イル-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-エタノン;
    [5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン;
    モルフォリン-4-イル-(5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(5-p-トリル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    5-(4-メトキシフェニル)-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 ベンジル-メチル-アミド;
    (4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;
    モルフォリン-4-イル-(5-フェニル-7-トリフルオロメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)-エタノン;または
    その薬学的に許容される酸または塩基との塩または何れかの光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物または何れかの互変異性形態。
  38. 何れかの状態、障害および疾患の治療、予防および／または防御に有用な作用物質である請求項３６または３７に記載の化合物であって、ここで、11βHSD1の活性を調節または阻害することが有益である化合物。
  39. 細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される何れかの状態、障害および疾患の治療、予防および／または防御に有用な作用物質である請求項３６または３７の何れか1項に記載の化合物。
  40. 請求項３６から３７の何れか１項に記載の化合物であって、代謝性症候群、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧および肥満からなる群より選択される状態、障害または疾患の治療、予防および／または防御のための有用な作用物質である化合物。
  41. 請求項３６から３７に記載の化合物であって、2 型糖尿病、糖耐性異常 (IGT)、空腹時糖異常 (IFG)の治療、予防および／または防御に有用である作用物質である化合物。
  42. 請求項３６または３７の何れか1項に記載の化合物であって、IGT から 2 型糖尿病への進行を遅延または阻止するために有用な作用物質である化合物。
  43. 請求項３６から３７の何れか1項に記載の化合物であって、代謝性症候群から 2 型糖尿病への進行を遅延または阻止するために有効な作用物質である化合物。
  44. 請求項３６から３７の何れか1項に記載の化合物であって、グルココルチコイド受容体アゴニスト処置または療法の有害効果の治療、予防および／または防御に有用な作用部位質である化合物。
  45. 活性成分として、少なくとも１の請求項３６または３７の何れか1項に記載の化合物を、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物。
  46. 経口、鼻、バッカル、経皮、肺または非経口投与のための請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. 単位投与量剤形にあり、1日当たり0.05 mg から 2000 mg、1日当たり 0.1 mg から 1000 mg または 0.5 mg から 500 mg の請求項３６または３７に記載の化合物を含む請求項４５または４６の何れか1項に記載の医薬組成物。
  48. 何れかの状態、障害および疾患を治療、予防および／または防御する医薬組成物を製造するための請求項３６または３７の何れか1項に記載の化合物の使用であって、11βHSD1の活性の調節または阻害が有益である使用。
  49. 細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される何れかの状態、障害および疾患を治療、予防および／または防御するための医薬組成物の製造のための請求項３６または３７の何れか1項に記載の化合物の使用。
  50. 代謝性症候群、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧および肥満からなる群より選択される状態、障害または疾患を治療、予防および／または防御する医薬組成物を製造するための請求項３６または３７の何れか1項に記載の化合物の使用。
  51. 2 型糖尿病、糖耐性異常 (IGT)、空腹時糖異常 (IFG)を治療、予防および／または防御するための医薬組成物を製造するための請求項３６または３７の何れか1項に記載の化合物の使用。
  52. IGT から 2 型糖尿病への進行を遅延または阻止するための医薬組成物を製造するための請求項３６または３７の何れか1項に記載の化合物の使用。
  53. 代謝性症候群から 2 型糖尿病への進行を遅延または阻止するための医薬組成物を製造するための請求項３６または３７の何れか1項に記載の化合物の使用。
  54. グルココルチコイド受容体アゴニスト処置または療法の有害効果を治療、予防および／または防御する医薬組成物を製造するための請求項３６または３７の何れか1項に記載の化合物の使用。
  55. 何れかの状態、障害または疾患を治療、予防および／または防御するための方法であって、11βHSD1の活性を調節または阻害することが有益であり、当該方法が、本発明に従う化合物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを具備する方法。
  56. 請求項５５に記載の方法であって、当該状態、障害または疾患が代謝性症候群、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧および肥満からなる群より選択される方法。
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