JPH072860A - ピリミジン化合物及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

ピリミジン化合物及び該化合物を含有する医薬組成物

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JPH072860A
JPH072860A JP6127441A JP12744194A JPH072860A JP H072860 A JPH072860 A JP H072860A JP 6127441 A JP6127441 A JP 6127441A JP 12744194 A JP12744194 A JP 12744194A JP H072860 A JPH072860 A JP H072860A
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phenyl
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JP6127441A
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Gerd Ruehter
リューター ゲルト
Theo Schotten
ショッテン テオ
Wolfgang Stenzel
シュテンツェル ヴォルフガンク
Michael Paal
パール ミハエル
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Beiersdorf Lilly GmbH
Original Assignee
Beiersdorf Lilly GmbH
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】高血圧、うっ血性心不全、腎不全、CNS 障害、
等の治療及び予防のための医薬として有益なアゾロ縮合
ピリミジン化合物の提供。 【構成】５−メチル−７−［（２’−（テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ５−エチル−７−［２’−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン ３−クロロ−５−エチル−７−［（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ７−［（３−ブロモ−２−（２−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル）ベンゾフラン−５−イル）メチルアミ
ノ］−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 及びこれらの類縁体を含むアゾロ縮合ピリミジン化合物
並びにこれらの塩、ならびに当該アゾロ縮合ピリミジン
化合物またはその塩を含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なアゾロ縮合ピリミ
ジン化合物及び医薬としてそれらの使用に関する。
【０００２】
【発明の内容】本発明の化合物は式：
【０００３】
【化１４】
【０００４】の化合物またはその塩である。［式中、Ｒ
1 は a)水素、 b)C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアル
キルアルキル、またはC4 -8アルキルシクロアルキル（こ
れらは必要により１個以上のフルオロ置換基もしくはク
ロロ置換基、または１個のヒドロキシ、C1-4アルコキ
シ、もしくはC1-4アルキルチオにより置換されていても
よい）、 c)フェニルまたはフェニルC1-3アルキル（そのフェニル
基は必要により置換されていてもよい）、 d)C2-8アルケニル、C3-8シクロアルケニル、またはC2-8
アルキニル（これらは必要によりフェニルにより置換さ
れていてもよい）から選ばれたＲ1a、または
【０００５】a)C1-6アルキルチオ、C3-6シクロアルキル
チオ、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、モノ-C
1-6 アルキルアミノ、またはモノ-C3-6 シクロアルキル
アミノ（アルキル基は必要によりフェニル置換基または
１個以上のフルオロ置換基により置換されていてもよ
い）、 b)フェニルチオまたはフェノキシ（そのフェニル基は必
要により置換されていてもよい）、 c)ジ-C1-4 アルキルアミノ（そのアルキル基は同じであ
ってもよく、また異なっていてもよく、または一緒にな
って３個、４個、５個、もしくは６個の炭素原子（これ
らは必要により酸素原子により中断されていてもよく、
また必要により１個以上のフルオロ置換基により置換さ
れていてもよい）を有するポリメチレン環を形成してい
てもよい）、 d)モノ−フェニルアミノまたはモノ-C1-4 アルキル−モ
ノフェニルアミノ（そのフェニル基は必要により置換さ
れていてもよく、またアルキル基は必要により１個以上
のフルオロ置換基により置換されていてもよい）、また
は e)ハロから選ばれたＲ1bであり、
【０００６】Ｒ2 は a)水素、 b)C1-8アルキル（これは必要により１個以上のフルオロ
置換基により置換されていてもよい）、 c)必要により置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ
1 及びＲ2 は一緒になって３個、４個または５個の炭素
原子（これらは必要により酸素原子または硫黄原子によ
り中断されていてもよい）を含むポリメチレン鎖を形成
し、Ｒ3 は水素またはC1-4アルキルであり、かつｎは０
または１であり、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ4 であり、か
つＲ4 は a)水素、 b)C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアル
キルアルキル、またはC4 -8アルキルシクロアルキル（こ
れらは必要によりフェニル置換基または１個以上のフル
オロ置換基により置換されていてもよい）、 c)必要により置換されていてもよいフェニル、 d)(CH2) m COOR22、 e)(CH2) m CONR23R24 、 f)(CH2) m COOP1(式中、P1はカルボキシ保護基であ
る）、 g)(CH2) m CN、 h)(CH2) m (5- テトラゾリル） であり、かつｍは基d)、e)、f)、g)またはh)において１
または２であり、＝Ａ−Ｂ−はピリミジン環と一緒にな
って a)式(A) のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０００７】
【化１５】
【０００８】b)式(B) の［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン
【０００９】
【化１６】
【００１０】c)式(C) のイミダゾ［１，５−ａ］ピリミ
ジン
【００１１】
【化１７】
【００１２】または d)式(D) のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【００１３】
【化１８】
【００１４】を形成し、（式中、Ｒ5 は a)水素、 b)C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアル
キルアルキル、またはC4 -8アルキルシクロアルキル（こ
れらは必要により１個以上のフルオロ置換基またはクロ
ロ置換基により置換されていてもよい）、 c)フェニルC1-3アルキル、 d)ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキ
シ、C1-3フェニルアルコキシ、またはフェノキシ（その
フェニル基は必要により置換されていてもよく、またア
ルキル基及びシクロアルキル基は必要により１個以上の
フッ素原子により置換されていてもよい）、 e)ハロ、 f)メルカプト、 g)C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6
アルキルスルホニル、C3 -6シクロアルキルチオ、C3-6シ
クロアルキルスルフィニル、またはC3-6シクロアルキル
スルホニル（これらは必要により１個以上のフッ素原子
により置換されていてもよい）、 h)フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスル
ホニル、フェニルC1-3アルキルチオ、フェニルC1-3アル
キルスルフィニル、またはフェニルC1-3スルホニル（そ
のフェニル基は必要により置換されていてもよい）、 i)必要により置換されていてもよいフェニル、
【００１５】j)シアノ、 k)COOR22、 l)CONR23R24 、 m)5-テトラゾリル、 n)COOP1(式中、P1はカルボキシ保護基である）、 o)SO3H、 p)SO2NR23R24、 q)ニトロまたはニトロソ（これらの基は複素環のC-2 に
結合されていないことを条件とする）、 r)NR23R24 、 s)C1-6アルカノイルまたは１−ヒドロキシ−C1-6アルキ
ル（これらは必要により１個以上のフッ素原子により置
換されていてもよい）、 t)ベンゾイルまたはフェニルヒドロキシメチル（そのフ
ェニル基は必要により置換されていてもよい）、 u)ＮＨ（C1-6アルカノイル）またはＮＨ（C1-6アルキル
スルホニル）（そのアルキル基は必要により１個以上の
フッ素原子により置換されていてもよい）、 v)ＮＨ（ベンゾイル）またはＮＨ（ベンゼンスルホニ
ル）（そのフェニル基は必要により置換されていてもよ
い）であり、
【００１６】Ｒ6 は a)水素、 b)C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアル
キルアルキル、またはC4 -8アルキルシクロアルキル（こ
れらは必要により１個以上のフルオロ置換基またはクロ
ロ置換基により置換されていてもよい）、 c)ハロ、 d)必要により置換されていてもよいフェニル、 e)C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6
アルキルスルホニル、C3 -6シクロアルキルチオ、C3-6シ
クロアルキルスルフィニル、またはC3-6シクロアルキル
スルホニル（これらは必要により１個以上のフッ素原子
により置換されていてもよい）であり、Ｒ5 とＲ6 は一
緒になって３個、４個、または５個の炭素原子を含むポ
リメチレン鎖を形成してもよく、
【００１７】Ｒ7 はニトロ及びニトロソを除いてＲ5 に
つき定義された意味を有し、Ｒ8 は a)水素、 b)C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアル
キルアルキル、またはC4 -8アルキルシクロアルキル（こ
れらは必要により１個以上のフルオロ置換基またはクロ
ロ置換基により置換されていてもよい）、 c)ハロ、 d)必要により置換されていてもよいフェニル、 e)ニトロ、 f)シアノ、 g)5-テトラゾリル、 h)COOR22、 i)CONR23R24 、 j)COOP1(式中、P1はカルボキシ保護基である）、 k)NR23R24 、 l)ＮＨ（C1-6アルカノイル）またはＮＨ（C1-6アルキル
スルホニル）（そのアルキル基は必要により１個以上の
フッ素原子により置換されていてもよい）、 m)ＮＨ（ベンゾイル）またはＮＨ（ベンゼンスルホニ
ル）（そのフェニル基は必要により置換されていてもよ
い）であり、
【００１８】Ｒ9 は a)水素、 b)C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアル
キルアルキル、またはC4 -8アルキルシクロアルキル（こ
れらは必要により１個以上のフルオロ置換基またはクロ
ロ置換基により置換されていてもよい）、 c)必要により置換されていてもよいフェニル基、 d)シアノ、 e)COOR22、 f)CONR23R24 、 g)5-テトラゾリル、 h)COOP1(式中、P1はカルボキシ保護基である）、 i)ホルミル、 j)ヒドロキシメチル であり、Ｒ10は独立にＲ5 と同じ意味を有し、Ｒ11は独
立にＲ6 と同じ意味を有する）、Ar1 は a)式(E) の１，４−フェニレン基
【００１９】
【化１９】
【００２０】b)式(F) または式(G) の１，４−置換ピリ
ジン
【００２１】
【化２０】
【００２２】または c)式(H) のベンゾフラン、ベンゾチオフェン、またはイ
ンドール
【００２３】
【化２１】
【００２４】から選ばれた基であり、（式中、基Ｚは
Ｏ、Ｓ、またはＮＲ12であり、かつＲ12は水素またはC
1-4アルキルであり、かつ基Ar1 の夫々中で、置換基Ｒ
13は a)水素、 b)ハロ、 c)C1-4アルキル、 d)C1-4アルコキシ、 e)トリフルオロメチル、 f)ニトロ であり、Ｒ14は a)水素、 b)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアル
キルアルキル、またはC4 -6アルキルシクロアルキル（こ
れらは必要により１個以上のフルオロ置換基またはクロ
ロ置換基により置換されていてもよい）、 c)C2-6アルケニルまたはC3-6シクロアルケニル、 d)ハロ、 e)シアノ、 f)ニトロ、 g)C1-6アルカノイル（そのアルキル基は必要により１個
以上のフッ素原子により置換されていてもよい）、 h)C1-6アルコキシ、 i)COOR22、 j)CONR23R24 である）Ar2 は a)式(I) のフェニル
【００２５】
【化２２】
【００２６】b)式(J) のピリジン
【００２７】
【化２３】
【００２８】c)式(K) の１−ピロリル
【００２９】
【化２４】
【００３０】または d)式(L) の５員複素環
【００３１】
【化２５】
【００３２】から選ばれた基であり、（式中、基Ｖは
Ｏ、Ｓ、SO、SO2 またはNR15であり、基ＷはCHまたはＮ
であり、かつR15 は水素またはC1-4アルキルであり、但
し、式(J) 及び(L) の基Ar2 中で、置換基R16 及び基Ｙ
はオルト位にあることを条件とし、かつ基Ar2 の夫々中
で、置換基R16 は水素、酸性基、COOP1(式中、P1はカル
ボキシ保護基である）、または a)シアノ、 b)式(M) の保護5-テトラゾリル
【００３３】
【化２６】
【００３４】（式中、基P2は保護基である）、 c)COO(C1-4アルキル）、 d)ニトロ、 e)アミノ、 f)メルカプト、 g)SO2Cl 、 h)SO2(OC1-4 アルキル）、 i)PO(OC1-4アルキル）2 から選ばれた基であり、R17 は独立にR13 と同じ意味を
有し、R18 及びR19 は独立に a)水素、 b)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアル
キルアルキル、またはC4 -6アルキルシクロアルキル（こ
れらは必要により１個以上のフルオロ置換基またはクロ
ロ置換基により置換されていてもよい）、 c)C2-6アルケニルまたはC3-6シクロアルケニル、 d)ハロ、 e)ニトロ、 f)シアノ、 g)C1-4アルキルチオ から選ばれる）、
【００３５】Ｙは a)C-C 単結合、CHR20 、CHR20CH2、OCHR20、OCHR20C
H2 、SCHR20、SCHR20CH2 、NR21CHR20 、NR21CHR20C
H2、CH2CHR20、CH2CHR20CH2 、 b)Ｏ、Ｓ、SO2 、NR21、CO、CONH、NHCO、CH2O、CH2S、
CH2NR21 （但し、Ｙが(b) である場合には、Ar1 が式
(E) の１，４−フェニレンであり、かつAr2 が式(I) の
フェニルであることを条件とする）から選ばれた基であ
り、R20 は水素または a)COOH、 b)COOP1(式中、P1はカルボキシ保護基である）、 c)COO(C1-4アルキル）、 d)5-テトラゾリル、 e)シアノ、 f)式(M) の保護5-テトラゾリル （但し、置換基R16 及びR20 の一方が水素であり、かつ
他方が水素以外の置換基であることを条件とする）であ
り、R21 及びR22 は独立に水素またはC1-6アルキルから
選ばれ、かつR23 及びR24 は独立に水素またはC1-4アル
キルから選ばれ、または一緒になって３個、４個もしく
は５個の炭素原子（これらは必要により酸素原子により
中断されていてもよい）を含むポリメチレン鎖を形成し
てもよい］
【００３６】R16 またはR20 が酸性置換基または基COOP
1 である上記の式Ｉの化合物、及びその医薬上許される
塩は、医薬として有益である。それらは哺乳類のアンギ
オテンシンIIレセプターの拮抗物質であり、例えば、高
血圧、うっ血性心不全、眼性高血圧、腎不全、及びCNS
障害の治療及び予防における使用に指示される。R16ま
たはR20 が酸性置換基またはCOOP1 以外である式Ｉの化
合物、即ち、式Ｉの残りの化合物は、医薬上活性な化合
物の合成の中間体である。レニン−アンギオテンシン系
(RAS) は哺乳類の血圧を調節するのに重要である(M.J.A
ntonaccio, J.J.Wright 著, “Cardiovascular Pharmac
ology", 第３編,Raven Press,ニューヨーク, 1990, 201
頁）。この系の中で、オクタペプチドアンギオテンシ
ンIIは、心血管組織中でレセプターを介して作用するこ
とにより高血圧を生じる強力な血管収縮薬である。この
ホルモンはヒトアンギオテンシノーゲンから産生され、
これが最初に酵素レニンによりアンギオテンシンＩに開
裂され、更にアンギオテンシン変換酵素(ACE) により分
解される。両方の酵素のインヒビターが過去数年中に開
発され、臨床試験されていた(Ann.Rep.Med.Chem. 1991,
26, 63; J.Hypertension 1990, 8, S 149) 。ACE イン
ヒビター、例えば、カプトプリルまたはエナプリルは、
高血圧及びうっ血性心不全を治療するのに重要な薬剤に
なっていた。しかしながら、それらの重大な報告された
副作用は空咳である(Br.Medical J. 1987, 294, 1521;
J.Hypertension 1989, 7, S 308)。それ故、アンギオテ
ンシンIIのレセプター（これらは幾つかのサブタイプ、
主としてAT1 レセプター及びAT1 レセプターに分けら
れ、前者がその心血管作用の原因であると推測される）
を遮断する薬剤の開発が利益をもたらすであろうと考え
られた。最初に報告されたアンギオテンシンII拮抗物質
は、ペプチド、即ち、サララシンであったが、これらは
低いレセプターサブタイプ選択性、経口活性の欠如及び
部分的な作用物質特性を示した。しかしながら、現在多
くの経口活性のサブタイプ特異的なアンギオテンシンII
拮抗物質が知られている。
【００３７】上記の式Ｉにおいて、“C1-8アルキル" と
いう用語は、直鎖または分岐鎖の飽和アルキル基を意味
し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert- ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチルを含む。“C3-8シクロアルキル" とい
う用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルを含む。“C4-8シクロアルキルア
ルキル" という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和アルキ
ル基（これは飽和シクロアルキルにより置換されてい
る）を意味し、シクロプロピルメチル、シクロペンチル
メチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエ
チルを含む。“C4-8アルキルシクロアルキル" という用
語は、飽和シクロアルキル基（これは直鎖または分岐鎖
の飽和アルキル基により置換されている）を意味し、１
−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、
１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシ
ル、４，４−ジメチルシクロヘキシルを含む。“フェニ
ルC1-3アルキル" という用語は、直鎖または分岐鎖の飽
和アルキル基（これはフェニルにより置換されている）
を意味し、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニ
ルエチルを含む。
【００３８】“C2-8アルケニル" という用語は、少なく
とも一つのC=C 二重結合を有する直鎖または分岐鎖のア
ルケニル基を意味し、１−プロペニル、２−プロペニ
ル、３−プロペニル、２−ブテン−１−イル、１−ブテ
ン−１−イル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチ
ル−３−プロペニルを含む。“C3-8シクロアルケニル"
という用語は、１−シクロペンテニル、２−シクロペン
テニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル
を含む。“C2-8シクロアルキニル" という用語は、１−
プロピニル、３−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチ
ン−１−イル、１−ヘキシニルを含む。“C1-6アルコキ
シ" という用語は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチ
ルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert- ブチルオキシ、ｎ
−ペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシを含む。“C
3-6シクロアルコキシ" という用語は、シクロプロピル
オキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、
シクロヘキシルオキシを含む。“フェニル-C1-3 アルコ
キシ" という用語は、C1-3アルコキシ（これはフェニル
により置換されている）を意味し、フェニルメトキシ、
２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシを含む。
“C1-6アルカノイル" という用語は、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、２−メチルプロピオニ
ル、ペンタノイル、２−メチルブチリル、３−メチルブ
チリル、ピバロイルを含む。
【００３９】“１−ヒドロキシ−C1-6アルキル" という
用語は、C1-6アルキル基（これはC-1でヒドロキシによ
り置換されている）を意味し、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒド
ロキシブチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、
１−ヒドロキシペンチルを含む。“フェニルヒドロキシ
メチル" という用語は、メチル基（これはヒドロキシ及
びフェニルにより置換されている）を意味する。“C1-6
アルキルチオ" という用語は、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ
を含む。“C3-6シクロアルキルチオ" という用語は、シ
クロペンチルチオ、シクロヘキシルチオを含む。“フェ
ニル-C1-3 アルキルチオ" という用語は、C1-3アルキル
チオ基（これはフェニルにより置換されている）を意味
し、フェニルメチルチオを含む。“C1-6アルキルスルフ
ィニル" という用語は、メチルスルフィニル、エチルス
ルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスル
フィニル、ｎ−ブチルスルフィニルを含む。
【００４０】“C1-6アルキルスルホニル" という用語
は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホ
ニルを含む。“モノ−C1-4アルキルアミノ" という用語
は、アミノ基（これは１個の直鎖または分岐鎖のアルキ
ルにより置換されている）を意味し、メチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ
−ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、イソブチルアミ
ノ、tert- ブチルアミノを含む。“ジ−C1-4アルキルア
ミノ" という用語は、アミノ基（これは２個の直鎖また
は分岐鎖のアルキル基（これらは同じであってもよく、
また異なっていてもよい）により置換されている）を意
味し、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピ
ルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノを含む。“モノ−C1-4アルキル−モノフ
ェニルアミノ" という用語は、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチ
ルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−ブチルアミノを含む。“ハロ" という用語
は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを含む。
【００４１】“必要により置換されていてもよいフェニ
ル" という用語は、フェニル基（これは置換されておら
ず、または好ましくは１個以上のハロ、例えば、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、C1-4アルキル、C
1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスル
フィニル、C1-4アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、またはヒドロキシにより置換され
ていてもよい）を意味し、例えば、フェニル、２−メチ
ルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニ
ル、２，４−ジメチルフェニル、４−エチルフェニル、
２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メ
トキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ク
ロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニ
ル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェ
ニル、４−フルオロフェニル、ペンタフルオロフェニ
ル、４−ブロモフェニル、４−メチルチオフェニル、４
−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、
４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシフェニルを含む。
“必要により１個以上のフルオロ置換基により置換され
ていてもよいC1-8アルキル" という用語は、“C1-8ポリ
フルオロアルキル" という用語を含み、これはトリフル
オロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプ
ロピル、ノナフルオロ−ｎ−ブチルを含む。
【００４２】“酸性基" という用語は、プロトンを供与
することによりアニオンを生成できる基を意味する。好
ましい酸性基は、カルボン酸の生物同配体として当業者
に知られている酸性基(A.Burger, Prog.Drug Res. 199
1, 37, 287)、及び１〜11、好ましくは２〜８、更に好
ましくは４〜７のpKa 値を有する式Ｉの化合物を生じる
酸性基である。酸性基の例として、５−テトラゾリル、
カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、またはトリフル
オロメタンアミドが挙げられる。“カルボン酸保護基"
という用語は、カルボン酸の保護に普通使用されている
基を意味する(T.W.Greene, P.G.M. Wuts著, “Protecti
ve Groups in Organic Synthesis",第２編, 227 頁以
下）。特に、それは生体内で容易に開裂される保護基Ｐ
1 を意味する。それ故、保護カルボン酸COOP1 を含む式
Ｉの化合物は、プロドラッグとして有益であり得る。プ
ロドラッグの生成に有益である置換基Ｐ1 が知られてい
る（“Bioreversible Carriers in Drug Design: Theor
y and Application", E.B.Roche 編集, Pergamon Pres
s, 1987, 14頁以下）。好ましい基COOP 1 はアルキルエ
ステル（その中で、アルキル基Ｐ1 が活性基により置換
されており、この活性基はアルキル基のC-1 に結合され
ていることが好ましい）である。
【００４３】好ましいＰ1 基として、C1-6アルキル（こ
れはハロゲン原子により置換されている）、例えば、ト
リフルオロメチルまたは２，２，２−トリクロロエチ
ル；C1-6アルキル（これはヒドロキシ基により置換され
ている）、例えば、２−ヒドロキシエチルまたは２，３
−ジヒドロキシプロピル；C1-6アルキル（これはアルコ
キシ基またはアルコキシアルコキシ基（その両方が１〜
６個の炭素原子を含む）により置換されている）、例え
ば、メトキシメチル、２−メトキシエチル、または（２
−メトキシエトキシ）メチル；フェナシル（その中のフ
ェニル基は必要により置換されていてもよい）、好まし
くは未置換フェナシル基；(C1-6 アルキル)OCO(C1-6 ア
ルキル) または(C3-6 シクロアルキル)OCO(C1-6 アルキ
ル) 、例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ま
たはシクロヘキシルオキシカルボニルメチル；C1-6アル
キル（これはC1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニ
ル、または必要により置換されていてもよいフェニルチ
オもしくはフェニルスルホニルにより置換されてい
る）、例えば、（メチルチオ）メチル、（フェニルチ
オ）メチル、（メチルスルホニル）メチル、２−（メチ
ルスルホニル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エ
チル、または２−（４−メチルフェニルスルホニル）エ
チル；
【００４４】(C1-6 アルキル)COO(C1-6 アルキル) また
は(C3-6 シクロアルキル)COO(C1-6 アルキル) 、例え
ば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シクロ
ペンタノイルオキシメチル、シクロヘキサノイルオキシ
メチル、１−（アセトキシ）エチル、１−（プロピオニ
ルオキシ）エチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、１
−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（シクロペンタノ
イルオキシ）エチル、１−（シクロヘキサノイルオキ
シ）エチル、２−（アセトキシ）エチル、２−（プロピ
オニルオキシ）エチル、２−（ブチリルオキシ）エチ
ル、２−（ピバロイルオキシ）エチル、２−（シクロペ
ンタノイルオキシ）エチル、２−（シクロヘキサノイル
オキシ）エチル、１−（アセトキシ）プロピル、１−
（プロピオニルオキシ）プロピル、１−（ブチリルオキ
シ）プロピル、１−（ピバロイルオキシ）プロピル、１
−（シクロペンタノイルオキシ）プロピル、１−（シク
ロヘキサノイルオキシ）プロピル、１−（アセトキシ）
ブチル、１−（プロピオニルオキシ）ブチル、１−（ブ
チリルオキシ）ブチル、１−（ピバロイルオキシ）ブチ
ル、１−（シクロペンタノイルオキシ）ブチル、または
１−（シクロヘキサノイルオキシ）ブチル；
【００４５】(C1-6 アルキル)OCOO(C1-6アルキル) また
は(C3-6 シクロアルキル)OCOO(C1-6アルキル) 、例え
ば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボ
ニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシ
カルボニルオキシメチル、ペントキシカルボニルオキシ
メチル、シクロペントキシカルボニルオキシメチル、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、２−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、２−
（エトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（プロポキ
シカルボニルオキシ）エチル、２−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチル、２−（ブトキシカルボニルオ
キシ）エチル、２−（シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プ
ロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、
１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−
（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオ
キシ）ブチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチ
ル、または１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）ブチル；
【００４６】(5-(C1-6アルキル)-2-オキソ-1,3- ジオキ
ソレン-4- イル) メチルまたは(5- フェニル-2- オキソ
-1,3- ジオキソレン-4- イル) メチル（その中のフェニ
ル基は必要により置換されていてもよい）、例えば、(5
- フェニル-2- オキソ-1,3- ジオキソレン-4- イル) メ
チル、(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,3- ジオキ
ソレン-4- イル) メチル、(5- メチル-2- オキソ-1,3-
ジオキソレン-4- イル)メチル、(5- エチル-2- オキソ-
1,3- ジオキソレン-4- イル) メチル、(5- プロピル-2-
オキソ-1,3- ジオキソレン-4- イル) メチル、または
(5- ブチル-2- オキソ-1,3- ジオキソレン-4- イル) メ
チル；３−フタリジル（その中の芳香属環は必要により
置換されていてもよい）が挙げられる。特に好ましいＰ
1 基として、メトキシメチル、メトキシカルボニルメチ
ル、エトキシカルボニルメチル、アセトキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチ
ル、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボ
ニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、イ
ソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチル、（5-メチル-2- オキ
ソ-1,3- ジオキソレン-4- イル) メチル、３−フタリジ
ルが挙げられ、ピバロイルオキシメチルまたはエトキシ
カルボニルオキシメチルが特に最も好ましい。
【００４７】式(M) のテトラゾールの保護のための保護
Ｐ2 基として、トリフェニルメチル、tert.-ブチル、C
1-4アルコキシメチル、メチルチオメチル、４−ニトロ
フェニル、トリ(C1-4 アルキル) スタニル、トリフェニ
ルスタニル、２−（トリメチルシリル）エチル、ベンゼ
ンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、２−シ
アノエチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，
４，６−トリメチルベンジル、４−ニトロベンジルが挙
げられる。好ましい保護基Ｐ2 はトリフェニルメチル、
トリメチルスタニル、またはトリ（ｎ−ブチル）スタニ
ルである。好ましいＲ1 置換基は、水素、C1-6アルキル
もしくはC3-6シクロアルキル（これらは必要により１個
以上のフッ素原子により置換されていてもよい）、また
はC1-5アルキルチオである。Ｒ1 の最も好ましいもの
は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−
ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、メチルチオ、または
エチルチオであり、メチルまたはエチルが特に好まし
い。
【００４８】好ましいＲ2 置換基は水素またはC1-4アル
キルであり、水素、メチル及びエチル、特に水素が最も
好ましい。好ましいＲ3 置換基は水素及びメチルであ
り、水素が特に好ましい。好ましいＸ基はＳまたはＮＲ
4 であり、Ｓ、ＮＨ、NMe 、NEt 、N(n-Pr) 、N(n-Bu)
、NCH2COOH、NCH2COOMe 、NCH2COOEt 、NCH2CONH2 、N
CH2CONHMe、NCH2CONMe2、NCH2CN及びNCH2(5- テトラゾ
リル) が最も好ましい。ＮＨ、NMe 、NCH2COOH、NCH2CO
OMe 、NCH2COOEt 及びNCH2CONH2 、特にＮＨ及びNCH2CO
OHが特に好ましい。式(A) のピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジンの５員環中のＲ5 及びＲ6 置換基の好ましい置
換パターンは、２，３−ジ水素、２−メチル、２−エチ
ル、２，３−ジメチル、２−エチル−３−メチル、３−
メチル、３−エチル、３−プロピル、３−ブチル、３−
トリフルオロメチル、３−ニトロ、３−シアノ、３−メ
トキシカルボニル、３−エトキシカルボニル、３−クロ
ロ、３−ブロモ、３−メチルチオ、３−エチルチオ、３
−メチルスルホニル、３−エチルスルホニル、３−トリ
フルオロメチルスルホニル、３−クロロ−２−メチル、
３−ブロモ−２−メチル、２−メチル−３−ニトロ、２
−アミノ、２−シアノ、２−メチルチオ、２−ヒドロキ
シメチル、２−ヒドロキシカルボニル、２−メトキシカ
ルボニル、２−エトキシカルボニル、２−トリフルオロ
メタンスルホニルアミノであり、２，３−ジ水素、２−
メチル、３−メチル、３−エチル、３−プロピル、３−
シアノ、３−ニトロ、３−クロロ、２−メチルチオが最
も好ましく、両方の置換基が水素であることが特に好ま
しい。
【００４９】好ましいＲ7 置換基は水素、メチル、エチ
ル、メチルチオ、ジメチルアミノ、特に水素である。好
ましいＲ8 置換基は水素、C1-4アルキル、ハロ、シア
ノ、ニトロ、COOMe 、またはCOOEt 、特に、水素、メチ
ル、エチル、プロピル、シアノ、クロロ、ブロモ、また
はニトロ、特に、水素である。好ましいＲ9 置換基は水
素、メチル、シアノ、COOMe 、COOEt 、CONH2 、（ピバ
ロイルオキシメトキシ）カルボニル、５−テトラゾリ
ル、ホルミル、またはヒドロキシメチル、特に、水素、
シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミル、COOEt 、または
COOH、特に、水素またはCOOHである。式(D) のイミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジンの５員環中のR10 及びR11 置
換基の好ましい置換パターンは、２，３−ジ水素、２−
メチル、２−エチル、２−メトキシカルボニル、２−エ
トキシカルボニル、２−ヒドロキシカルボニル、２−ヒ
ドロキシメチル、３−メトキシカルボニル、３−エトキ
シカルボニル、３−ヒドロキシカルボニル、３−ヒドロ
キシメチル、３−ホルミル、３−シアノ、３−ニトロ、
３−クロロ、３−ブロモ、３−（（ピバロイルオキシメ
トキシ）カルボニル）、３−（５−テトラゾリル）、３
−アミノカルボニル、３−SO3H、３−アミノスルホニ
ル、３−（トリフルオロメタンスルホニルアミノ）、３
−メトキシカルボニル−２−メチル、３−エトキシカル
ボニル−２−メチル、３−ヒドロキシカルボニル−２−
メチル、３−ヒドロキシメチル−２−メチル、３−ホル
ミル−２−メチル、２−メチル−３−ニトロ、２−メチ
ル−３−（（ピバロイルオキシメトキシ）カルボニ
ル）、２−メチル−３−（テトラゾリル）、３−アミノ
カルボニル−２−メチル、または２−メチル−３−（ト
リフルオロメタンスルホニルアミノ）であり、２，３−
ジ水素、２−メチル、２−ヒドロキシカルボニル、２−
ヒドロキシメチル、３−エトキシカルボニル、３−ヒド
ロキシカルボニル、３−ヒドロキシメチル、３−ホルミ
ル、３−SO3H、３−（トリフルオロメタンスルホニルア
ミノ）、または３−アミノスルホニルが最も好ましく、
２，３−ジ水素または３−ヒドロキシカルボニルが特に
好ましい。
【００５０】好ましい縮合ピリミジンは、式(A) のピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、式(C) のイミダゾ
［１，５−ａ］ピリミジンまたは式(D) のイミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジンであり、式(A) のピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジンが最も好ましい。好ましいR
12 及びR13 置換基は水素またはメチルであり、水素が
最も好ましい。好ましいR14 置換基は水素、C1-3アルキ
ル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、またはC1-3ア
ルコキシであり、メチル、エチル、シアノ、トリフルオ
ロメチル、クロロ、ブロモ、またはメトキシ、特に、ク
ロロ、ブロモ、特に、ブロモが最も好ましい。好ましい
Ar1 基は、式(E) の１，４−フェニレン、式(F) もしく
は(G) の１，４−置換ピリジン、または式(H) のベンゾ
チオフェンもしくはベンゾフランであり、式(E) の未置
換１，４−フェニレン、式(F) または(G) の未置換ピリ
ジン、式(H) の３−クロロベンゾフランまたは３−ブロ
モベンゾフラン、特に、夫々式(E) または(H) の１，４
−フェニレンまたは３−ブロモベンゾフランが最も好ま
しい。好ましいR15 置換基は水素またはメチルであり、
水素が最も好ましい。好ましい酸性置換基R16 は、COO
H、（ピバロイルオキシメトキシ）カルボニル、５−テ
トラゾリル、NHSO2CF3、SO3H、またはPO(OH)2 、特に、
５−テトラゾリルである。好ましいR17 置換基は水素、
メチル、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、水素
が特に好ましい。
【００５１】好ましいR18 置換基及びR19 置換基は水
素、C1-3アルキル、ハロ、またはシアノであり、水素、
メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはトリフルオ
ロメチルが最も好ましく、水素が特に好ましい。式(K)
の好ましいピロールにおいて、置換基R18 またはR19 は
５−フルオロ、５−クロロ、５−ブロモ、４−クロロ、
４−ブロモ、５−メチル、５−トリフルオロメチル、
３，５−ジクロロ、または３，５−ジブロモであり、４
−ブロモ、または５−ブロモが最も好ましい。特に好ま
しいものは、R18 及びR19 の両方が水素であるものであ
る。好ましいAr2 基は、式(I) のフェニル基（R17 が水
素であるものが最も好ましい）、式(J) のピリジン基
（R17 が水素であるものが最も好ましい）、式(K) のピ
ロール（R17 が水素、または５−ハロ、５−メチル、５
−トリフルオロメチル、４−ブロモ、４−クロロ、３，
５−ジクロロ、もしくは３，５−ジブロモであるものが
最も好ましい）、式(L) のフラン（C-4 にR16 を有し、
R17 が水素であるフラン-3- イルが最も好ましい）、ま
たは式(L) のチオフェン（C-2 またはC-4 にR16 を有
し、R17 が水素、または２−ブロモもしくは２−メチル
である３−チエニルが最も好ましい）である。特に好ま
しい基Ar2 は、R17 が水素であり、夫々、式(I) 、(K)
、または(L) のフェニル、ピロール−１−イル、また
は３−チエニルである基である。
【００５２】好ましいＹ基はC-C 単結合、CH(5- テトラ
ゾリル) 、CH(COOH)、CH(5- テトラゾリル)CH2、CH(COO
H)CH2 、OCH(5-テトラゾリル) 、OCH(COOH) 、OCH(5-テ
トラゾリル)CH2、OCH(COOH)CH2、NHCH(5- テトラゾリ
ル) 、NHCH(COOH)、NHCH(5- テトラゾリル)CH2 、NHCH
(COOH)CH2 、CH2CH(5-テトラゾリル) 、CH2CH(COOH) 、
Ｏ、CO、またはNHCOであり、最も好ましいＹ基はC-C 単
結合、CH(5- テトラゾリル)CH2、CH(COOH)CH2 、OCH(5-
テトラゾリル) 、OCH(COOH) 、またはＯ、特に、C-C 単
結合である。好ましいAr1-Y-Ar2 基は、２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル、ビフェニル
−４−イル−２’−カルボン酸、ビフェニル−４−イル
−２’−スルホン酸、ビフェニル−４−イル−２’−ホ
スホン酸、２’−（トリフルオロメタンスルホニルアミ
ノ）ビフェニル−４−イル、４−（３−（テトラゾール
−５−イル）ピリジン−２−イル）フェニル、４−（４
−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）フ
ェニル、４−（３−（テトラゾール−５−イル）ピリジ
ン−４−イル）フェニル、４−（２−（テトラゾール−
５−イル）ピリジン−３−イル）フェニル、２−（２−
（テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−５−
イル、５−（２−（テトラゾール−５−イル）フェニ
ル）ピリジン−２−イル、４−（２−（テトラゾール−
５−イル）フェノキシ）フェニル、４−（２−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンゾイル）フェニル、４−（フタ
ルアミド）フェニル、２−（Ｎ−（フェニル−４−イ
ル）アミノカルボニル）ベンゼンスルホン酸、
【００５３】４−（２−（テトラゾール−５−イル）−
３−チエニル）フェニル、４−（４−（テトラゾール−
５−イル）−３−チエニル）フェニル、４−（２−ブロ
モ−４−（テトラゾール−５−イル）−３−チエニル）
フェニル、４−（２−メチル−４−（テトラゾール−５
−イル）−３−チエニル）フェニル、４−（４−（テト
ラゾール−５−イル）フラン−３−イル）フェニル、４
−（２−（テトラゾール−５−イル）ピロール−１−イ
ル）フェニル、４−（５−ブロモ−２−（テトラゾール
−５−イル）ピロール−１−イル）フェニル、４−（５
−クロロ−２−（テトラゾール−５−イル）ピロール−
１−イル）フェニル、４−（５−メチル−２−（テトラ
ゾール−５−イル）ピロール−１−イル）フェニル、４
−（５−フルオロ−２−（テトラゾール−５−イル）ピ
ロール−１−イル）フェニル、４−（２−（テトラゾー
ル−５−イル）−５−トリフルオロメチルピロール−１
−イル）フェニル、４−（４−ブロモ−２−（テトラゾ
ール−５−イル）ピロール−１−イル）フェニル、４−
（４−クロロ−２−（テトラゾール−５−イル）ピロー
ル−１−イル）フェニル、４−（３，５−ジクロロ−２
−（テトラゾール−５−イル）ピロール−１−イル）フ
ェニル、４−（３，５−ジブロモ−２−（テトラゾール
−５−イル）ピロール−１−イル）フェニル、３−ブロ
モ−２−（２−（テトラゾール−５−イル）フェニル）
ベンゾフラン−５−イル、３−クロロ−２−（２−（テ
トラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾフラン−５−
イル、３−メチル−２−（２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル）ベンゾフラン−５−イル、３−ブロモ−
２−（２−（テトラゾール−５−イル）フェニル）ベン
ゾチエン−５−イル、α−（フェノキシ−４−イル）ベ
ンゼン酢酸、
【００５４】４−（（フェニル）（テトラゾール−５−
イル）メトキシ）フェニル、２−（フェニル−４イル）
−３−フェニルプロピオン酸、４−（２−フェニル−１
−（テトラゾール−５−イル）エチル）フェニル、４−
（２−フェニル−２−（テトラゾール−５−イル）エチ
ル）フェニル、２−フェニル−３−（フェニル−４−イ
ル）プロピオン酸、α−（Ｎ−（フェニル−４−イル）
アミノ）ベンゼン酢酸、または４−（Ｎ−（フェニル）
（テトラゾール−５−イル）メチル）アミノフェニルで
あり、２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル、ビフェニル−４−イル−２’−カルボン酸、
ビフェニル−４−イル−２’−スルホン酸、ビフェニル
−４−イル−２’−ホスホン酸、２’−（トリフルオロ
メタンスルホニルアミノ）ビフェニル−４−イル、４−
（３−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イ
ル）フェニル、４−（４−（テトラゾール−５−イル）
ピリジン−３−イル）フェニル、４−（３−（テトラゾ
ール−５−イル）ピリジン−４−イル）フェニル、４−
（２−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イ
ル）フェニル、２−（２−（テトラゾール−５−イル）
フェニル）ピリジン−５−イル、５−（２−（テトラゾ
ール−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル、４−
（２−（テトラゾール−５−イル）−３−チエニル）フ
ェニル、４−（４−（テトラゾール−５−イル）−３−
チエニル）フェニル、４−（２−（テトラゾール−５−
イル）ピロール−１−イル）フェニル、または３−ブロ
モ−２−（２−（テトラゾール−５−イル）フェニル）
ベンゾフラン−５−イルが最も好ましく、２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル、４−（２
−（テトラゾール−５−イル）ピロール−１−イル）フ
ェニル、または３−ブロモ−２−（２−（テトラゾール
−５−イル）フェニル）ベンゾフラン−５−イルが特に
好ましく、２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルが特に最も好ましい。
【００５５】本発明の化合物は鏡像体を生じる不斉炭素
原子を含み得ることが理解されるであろう。これらの化
合物はラセミ体として通常調製され、都合よくはそのま
ま使用できるが、個々の鏡像体が所望により通常の技術
により単離し得る。このようなラセミ体及び個々の鏡像
体が本発明の一部を形成する。また、本発明の化合物の
塩が調製できることが理解され、このような塩が本発明
に含まれる。それらは公知の塩基付加塩または酸付加塩
のいずれであってもよい。塩基の塩の例は水酸化アンモ
ニウム並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩及び重炭酸塩から誘導された塩であるだけ
でなく、脂肪族及び芳香族のアミン、脂肪族ジアミン及
びヒドロキシアルキルアミンから誘導された塩である。
このような塩の調製に特に有益な塩基として、水酸化ア
ンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化
リチウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチル
アミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン及び
エタノールアミンが挙げられる。カリウム塩形態、ナト
リウム塩形態及びリチウム塩形態が特に好ましい。
【００５６】酸付加塩は好適な酸との医薬上許される無
毒性の付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水
素酸、硝酸、硫酸もしくはリン酸、または有機酸、例え
ば、有機カルボン酸、例えば、グリコール酸、マレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル
酸もしくはｏ−アセトキシ安息香酸、または有機スルホ
ン酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸またはナフタレン−２
−スルホン酸との付加塩であることが好ましい。医薬上
許される塩の他に、その他の塩が本発明に含まれる。そ
れらは化合物の精製またはその他の、例えば、医薬上許
される塩の調製における中間体として利用でき、または
同定、特性決定もしくは精製に有益である。最も好まし
い化合物は以下のとおりである。 ５−メチル−７−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン ５−エチル−７−［２’−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン ３−クロロ−５−エチル−７−［（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ７−［（３−ブロモ−２−（２−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル）ベンゾフラン−５−イル）メチルアミ
ノ］−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ２−［Ｎ−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−７−イル）−Ｎ−（（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）アミノ］酢酸 ２−［Ｎ−（５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−７−イル）−Ｎ−（（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）アミノ］酢酸
【００５７】また、本発明は上記の式(I) の化合物の調
製を含む。主要な方法は以下のとおりである。 1)式(II)
【００５８】
【化２７】
【００５９】（式中、Ｌa は脱離基である）の化合物を
式(III) HX(CHR3)n -Ar1-Y-Ar2 (III) の化合物と反応させる方法。 2)式(IV)
【００６０】
【化２８】
【００６１】の化合物を式(V) L b CHR3-Ar1-Y-Ar2 (V) （式中、Ｌa は脱離基である）の化合物と反応させる方
法。 3)式(IX)
【００６２】
【化２９】
【００６３】の化合物を式Ｘ、XIまたはXII の化合物と
反応させる方法（下記のスキーム２を参照のこと）。 4)R16 またはR20 がシアノである式(I) の化合物を変換
して、R16 またはR20 がCOOHである式(I) の化合物を得
る方法。 5)R16 またはR20 がシアノである式(I) の化合物をアジ
ドと反応させて、R16 またはR20 がテトラゾリルである
式(I) の化合物を得る方法。 6)R16 がメルカプトである式(I) の化合物を酸化して、
R16 がSO3Hである化合物を得る方法。 7)R16 がアミノである式(I) の化合物をトリフルオロメ
タンスルホニルクロリドまたはトリフルオロスルホン酸
無水物と反応させて、R16 がNHSO2CF3である化合物を得
る方法。 8)保護基を除去し、またはエステルを加水分解して、保
護されていない遊離酸を得る方法。 方法工程(1) 及び(2) の反応が下記のスキームに要約さ
れる。スキーム１
【００６４】
【化３０】
【００６５】R16 またはR20 がそれらの一般的な意味に
よれば酸性置換基である式Ｉの化合物は、式Ｉの適当な
前駆体から通常の方法により調製される。特に、カルボ
ン酸（R16 ，R20 ＝COOH）は、それらの相当するエステ
ルまたはその他の誘導体（そのカルボン酸は保護されて
いる）、または相当するニトリル（R16 ，R20 ＝COO(C
1-4アルキル) 、COOP1 、またはシアノ）から調製され
る。テトラゾール（R16，R20 ＝５−テトラゾリル）
は、相当するニトリルまたは保護されたテトラゾール
（R16 またはR20 がシアノまたは式(M) の基である）か
ら調製され、スルホン酸（R16 ＝SO3H）はそれらのエス
テル（R16 ＝SO2(OC1-4 アルキル）、それらのクロリド
（R16 ＝SO2Cl)、またはそれらのチオール（R16 ＝メル
カプト）から調製され、ホスホン酸（R16 ＝PO(OH)2)は
それらのエステル（R16 ＝PO(OC1-4アルキル)2) から調
製され、トリフルオロメタンスルホンアミド（R16 ＝NH
SO2CF3)は相当するニトロからアミノ誘導体を経て（R
16 ＝NO2 またはNH2)調製される。また、これらの方法
は式III または式Ｖの化合物の調製中に式Ｉの化合物の
合成の初期段階で行われてもよいが（スキーム１）、式
Ｉのテトラゾール（R16 ，R2 0 ＝５−テトラゾリル）ま
たはカルボン酸（R16 ，R20 ＝COOH）はその順序のこの
段階で調製されることが好ましい。同じ意味を有する式
Ｉの化合物中の置換基Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ7 、Ｒ9 、Ｒ10、
またはＲ14は、記載された方法中にR16 またはR20 の意
味の酸性置換基に転移され、また転移し得ることが当業
者に自明である。
【００６６】式Ｉのエステル（R16 ，R20 ＝COO(C1-4ア
ルキル))は、通常の方法(R.Sustmann, H.G.Korth著, Ho
uben-Weyl,“Methoden der Organischen Chemie", E5
巻, 223 頁以下; T.W.Greene, P.G.M. Wuts 著, “Prot
ective Groups in Organic Synthesis",第２編, 227 頁
以下）を使用してそれらのカルボン酸（R16 ，R20 ＝CO
OH) に開裂される。好ましい方法は、水または水とアル
コールの混合物中で室温またはその混合物の沸点までの
高温でアルカリ水酸化物、特に水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムを使用する。好ましいアルコールは、エ
ステル置換基R16またはR20 と同じC1-4アルキルを含
む。tert.-ブチルエステル（R16 ，R20 ＝COOC(CH3)3)
は、その反応の酸性条件を使用することにより、好まし
くはジクロロメタンまたはクロロホルムの如き溶媒中で
トリフルオロ酢酸を使用することにより開裂し得る。式
Ｉ（R16 ，R20 ＝シアノ）のニトリルからカルボン酸Ｉ
（R16，R20 ＝COOH）への変換は、アルカリ水酸化物の
溶液中のニトリルの加熱を必要とする。
【００６７】置換基の一つ、特に、置換基R16 またはR
20 が保護されたカルボン酸基COOP1である式Ｉの化合物
は、相当する酸から既知の方法により調製される。好ま
しい方法において、その酸は塩基の存在下で適当なアル
キル化剤P1Hal （そのハロゲンは塩素、臭素、またはヨ
ウ素であることが好ましい）によりアルキル化される。
このようなアルキル化剤の例は、（クロロメチル）メチ
ルエーテル、（クロロメチル）（２−メトキシエーテ
ル）エーテル、フェナシルブロミド、シクロヘキシル２
−クロロプロピオネート、エチル２−クロロプロピオネ
ート、１−クロロ−１−（エトキシカルボニルオキシ）
エタン、１−クロロ−１−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エタン、１−クロロ−１−（シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）エタン、クロロ（エトキシカル
ボニルオキシ）メタン、クロロ（イソプロポキシカルボ
ニルオキシ）メタン、クロロ（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）メタン、クロロメチルピバロエート、
クロロメチルプロピオネート、クロロメチルアセテー
ト、３−フタリジルブロミド、４−ブロモメチル−５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレンである。そ
の反応は、溶媒、例えば、アセトン、ブタノン、アセト
ニトリル、DMSO、DMF 、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド中で、好ましくは室温で、塩基、例えば、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、カリウムt-ブトキシドの存在下で行われる。
特に好ましい方法において、DMF またはＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド中の炭酸カリウムが使用される。
【００６８】R16 またはR20 が５−テトラゾリルである
式Ｉのテトラゾールは、式Ｉ（R16，R20 ＝ＣＮ）のニ
トリルまたは式Ｉ（R16 ，R20 ＝COOH）のカルボン酸か
ら調製し得る。ニトリルの変換は、無機アジドを使用し
て直接行われてもよく、またはR16 もしくはR20 が式
(M) の保護されたテトラゾールである中間体化合物Ｉの
調製、続いて保護基Ｐ2 の除去により間接的に行われて
もよい。これらの中間体は、その方法中に単離されても
よく、またはそれらを単離しないで保護されていないテ
トラゾールに転移されてもよい。テトラゾール保護基を
含む化合物をその方法中に異なる保護基Ｐ2 を有する化
合物に変換することが有利であり得る。式Ｉのテトラゾ
ールへの直接変換に好ましい方法は、極性溶媒、例え
ば、DMF、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル
イミダゾリジン−２−オン、DMSO、ジメチルスルホキシ
ド中で100 ℃〜160 ℃の温度でアジ化ナトリウムを使用
し、通常、塩化アンモニウムにより触媒作用される。特
に好ましい方法は、NH4ClまたはLiClの存在下の120 ℃
〜140 ℃におけるニトリルとNaN3の加熱(W.G.Finnegan,
R.A.Henry, R.Lofquist 著, J.Am.Chem.Soc.1958, 80,
3908; G.F.Holland,J.N.Pereira著, J.Med.Chem.1967,
10, 149) 、Et3NHCl の存在下の150 ℃のＮ−メチルピ
ロリドン中の加熱(P.R.Bernstein, E.P.Vacek, Synthes
is 1987, 1133)、または沸騰テトラヒドロフラン中のニ
トリルとアジ化アルミニウムの加熱(E.R.Wagner, J.Or
g.Chem.1973, 38, 2976) である。
【００６９】式(M) の保護されたテトラゾールを含む中
間体Ｉを経由する式Ｉのテトラゾールの調製方法が、文
献により知られている（J.V.Duncia, M.E.Pierce, J.B.
Santella III, J.Org.Chem.1991, 56, 2395;欧州特許出
願第291,969 号）。好ましい方法は、トルエン、キシレ
ン、メシチレン、またはDMF 中のニトリルＩ（R16 ，R
20 ＝シアノ）とトリ(C1-4 アルキル）スタニルアジド
またはトリフェニルスタニルアジド、特に、トリメチル
スタニルアジドまたはトリ（ｎ−ブチル）スタニルアジ
ドの加熱である。スタニル保護基は、塩基性反応条件ま
たは酸性反応条件を使用する付加的な工程で除去され
る。酸性条件が好ましく、塩酸の如き鉱酸の存在下で不
活性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、エーテ
ル、またはTHF中で室温または混合物のわずかな加温で
攪拌することを含む。また、それらは、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液との攪拌または上記の溶媒を使用するシリ
カゲルとの攪拌を含む。保護基Ｐ2=トリメチルスタニル
を含む化合物をもたらす反応は、予備生成されたトリメ
チルスタニルアジドを用いて行われることが好ましい。
トリ（ｎ−ブチル）スタニルアジドはトリ（ｎ−ブチ
ル）スタニルクロリド及びアジ化ナトリウムから調製さ
れ、そしてその変換にその場で使用されることが好まし
い（国際特許出願WO 92/02508 号）。これらの生成物は
単離されず、そして保護されていないテトラゾールまた
は保護基Ｐ2=CPh3（これは、塩基性条件または酸性条件
を使用して除去される）を含む式Ｉの化合物に変換され
ることが好ましい。この反応に好ましい条件は、溶媒、
例えば、メタノール、エタノール、THF、もしくはジオ
キサン、または水性酢酸（これらの溶媒は追加量の上記
の有機溶媒を含んでもよい）中で塩酸の如き鉱酸を使用
する。その反応は室温で行われるが、混合物の加熱が幾
つかの場合に必要とされることがある。保護基Ｐ2=CPh3
は式III またはＶの相当する化合物をもたらす順序の初
期の段階で導入され、最後に式Ｉの相当する化合物から
除去されることが好ましい。その導入に好ましい方法
は、ジクロロメタンまたはクロロホルムの如き溶媒中で
トリフェニルメチルクロリド及び塩基としてのアミン、
例えば、トリエチルアミンまたはピリジンを使用する。
【００７０】また、本発明のその他の記載された保護基
Ｐ2 は、その順序の初期の中間体に導入されることが好
ましい。Ｐ2 がtert.-ブチル、ベンジル、４−メチルベ
ンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、
２，４，６−トリメチルベンジル、２−シアノエチル、
または４−ニトロフェニルである相当する化合物は、既
知の方法により相当するカルボン酸から調製される。そ
の順序は、通常の方法により相当する一級アミドの調製
で開始し、これらは、好ましくはPCl5、POCl3、またはS
OCl2 を使用することによりイミノイルクロリドに塩素
化される。これらのクロリドは、トリエチルアミンの如
き塩基の存在下でアジド、好ましくはアジ化ナトリウ
ム、トリメチルシリルアジド、またはトリメチルスタニ
ルアジドと反応して所望の保護されたテトラゾールを生
成する。ベンジル保護基Ｐ2 は、溶媒としてのエタノー
ル、メタノール、または酢酸エチル（これらは付加的な
量の酢酸を含んでいてもよい）中で、通常の方法及び通
常の触媒としてのラネーニッケルまたはPd／木炭を使用
して水素化により除去されることが好ましい。基２−シ
アノエチルは水酸化ナトリウム水溶液（これは付加的な
量の有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、THF
、またはジオキサンを含んでいてもよい）により除去
されることが好ましい。保護基Ｐ2 ＝４−ニトロフェニ
ルは、極性溶媒、例えば、DMF またはＮ−メチルピロリ
ドン中で室温でアルカリ金属アルカンチオレートまたは
アルカリ金属アルカノレート、好ましくはナトリウムメ
トキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウム
プロパンチオレートもしくはカリウムプロパンチオレー
トと共に攪拌することにより除去される（欧州特許出願
第495,626 号明細書）。上記のテトラゾール保護基Ｐ2
＝C1-4アルコキシメチル、メチルチオメチル、２−（ト
リメチルシリル）エチル、ベンゼンスルホニル、及び４
−メチルベンゼンスルホニルが導入され、通常の操作
(T.W.Greene, P.G.M.Wuts,“Protective Groupsin Orga
nic Synthesis",第２編, John Wiley＆Sons) により除
去される。
【００７１】R16 またはR20 が５−テトラゾリルである
化合物の好ましい調製方法は、 a)ニトリルをトリエチルアンモニウムクロリドの存在下
でＮ−メチルピロリジノン中でアジ化ナトリウムと共に
加熱すること、 b)ニトリルをトルエン中でトリメチルスタニルアジドと
共に加熱し、その混合物を塩酸、塩化アンモニウム、ま
たはシリカゲルで酸性処理すること、 c)ニトリルをトルエン中でトリ（ｎ−ブチル）スタニル
アジド（これはトリ（ｎ−ブチル）スタニルクロリドと
アジ化ナトリウムからその場で調製される）と共に加熱
し、塩酸で酸性処理すること、 d)室温における水性酢酸、水性HCl とTHF またはメタノ
ールの混合物、または水性メタノール中の水酸化ナトリ
ウムの溶液による保護基Ｐ2 ＝CPh3の除去、 e)室温におけるDMF またはＮ−メチルピロリジノン中の
ナトリウムプロパンチオレート、ナトリウムメトキシ
ド、またはナトリウムエトキシドとの攪拌による保護基
Ｐ2 ＝４−ニトロフェニルの除去 である。
【００７２】R16 がNHSO2CF3である式Ｉの化合物は、R
16 がニトロである式Ｉの化合物から、相当する一級芳
香族アミンへの還元、そしてその後のトリフルオロメチ
ルスルホンアミドへの変換により調製し得る。その還元
は通常の操作（R.Hemmer,W.Lurken 著, Houben-Weyl,
“Methoden der Organischen Chemie", E16d巻, 815 頁
以下）により行われる。好ましい方法は、水性HCl また
は水性酢酸の如き酸中で、必要によりメタノール、エタ
ノールまたはTHF の如き有機溶媒を添加して、Zn、Sn、
またはFeの如き金属を使用する。その他の好ましい方法
は、低酸化状態の金属、例えば、HCl 中のSn(II)ジクロ
リドまたはアセトン中のTi(III) トリクロリドを使用す
る。接触水素化による還元が特に好ましく、これは溶
媒、例えば、メタノール、エタノール、THF 、または酢
酸エチル中で、必要により酢酸の如き酸を添加して、金
属、例えば、Pd、Pt、またはNiからの金属触媒、好まし
くは、Pd／木炭もしくはラネーニッケル、またはそれら
の酸化物、例えば、PtO2を使用する。また、接触還元
は、ギ酸を用いてトリエチルアミンの如きトリアルキル
アミンの存在下で行われてもよく、または元素状水素に
代えてギ酸アンモニウムを用いて行われてもよい（S.Ra
m, R.E.Ehrenkaufer著, Synthesis 1988, 91) 。一級ア
ミンＩ（R16 ＝NH2)からスルホンアミドＩ（R16 ＝NHSO
2CF3) への反応は、トリフルオロメチルスルホニルクロ
リド、または好ましくはトリフルオロ無水スルホン酸を
用いて適当な不活性溶媒、例えば、トルエン、ジクロロ
メタン、またはクロロホルム中で-78 ℃〜室温の温度
で、好ましくは試薬を冷却しながら混合し、室温まで温
めることにより行われる。上記のように、アミン、例え
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、２，６−ジ−tert. ブチル−４−メチルピリ
ジン、または４−ジメチルアミノピリジンの添加が好ま
しい。
【００７３】式Ｉ（R16 ＝SO3H) のスルホン酸は、式Ｉ
の適当な中間体から、好ましくは相当するスルホニルク
ロリドＩ（R16 ＝SO2Cl)から、芳香族スルホン酸の調製
のための通常の方法により調製し得る（S.Pawlenko著,
Houben-Weyl,“Methoden derOrganischen Chemie", E 1
1/2巻, 1055頁以下；同文献, 1067頁以下）。これらは
芳香族アミンＩ（R16 ＝NH2)から調製されることが好ま
しく、その芳香族アミンは第一工程で通常の方法により
それらのジアゾニウム塩に変換され、第二工程で塩化Cu
(II)及び酢酸の存在下で二酸化硫黄で処理され、または
硫酸Cu(II)及びHCl の存在下でNaHSO3で処理される（H.
Meerwein, G.Dittmar, R.Gollner, K.Hafner, F.Mensc
h, O.Steinfort 著, Chem.Ber. 1957, 90, 841; R.V.Ho
ffman, Org.Synth. 1981, 60, 121) 。塩化スルホニル
は、水溶液、好ましくはアルカリ性水溶液（これはアル
カリ炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリ
ウム、またはアルカリ水酸化物、例えば、水酸化ナトリ
ウムもしくは水酸化カリウムを含む）中で加熱すること
によりスルホン酸Ｉ（R16 ＝SO3H) に加水分解される。
その加水分解は、スルホン酸の中間体エステルＩ（R16
＝SO2(OC1-4 アルキル))、好ましくはメチルエステルま
たはエチルエステル（これらはまた式III または式Ｖの
相当する中間体から調製し得る）の生成により支持し得
る。スルホニルクロリドＩからの変換は、ピリジン中で
C1-4アルコキシドまたは相当するアルコールで処理し、
その後、上記の条件により加水分解することにより行わ
れる。式Ｉ（R16 ＝SO3H) のスルホン酸の別の好ましい
調製方法は、式Ｉ（R16 ＝SH) のチオールの酸化であ
る。これは、水溶液中で元素状塩素または次亜塩素酸ナ
トリウムを使用することにより、また過マンガン酸カリ
ウムを使用することにより、または硫酸もしくはメチル
スルホン酸の如き酸の存在下で、もしくはトリフルオロ
無水酢酸の存在下で過酸化水素を使用することにより、
行われることが好ましい。
【００７４】式Ｉ（R16 ＝PO(OH)2)のホスホン酸は、適
当な中間体からの芳香族ホスホン酸の通常の合成方法
（B.Gallenkamp, W.Hofer, B.W.Kruger, F.Maurer, T.P
fister著, Houben-Weyl,“Methoden der Organischen C
hemie", E ２巻, 300 頁以下）により、好ましくはそれ
らのエステル（R16 ＝PO(OC1-4アルキル)2) の加水分
解、特に好ましくはそれらのエチルエステル（R16 ＝PO
(OEt)2) の加水分解（上記文献、310 頁以下）により調
製し得る。その加水分解は、酸性条件を使用することに
より行われることが好ましい。使用し得る好ましい酸
は、無機酸、例えば、硫酸、リン酸、もしくは乾燥塩
酸、カルボン酸、例えば、ギ酸もしくは酢酸、有機スル
ホン酸、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、もしくは４−トルエンスルホン酸であ
る。その反応はアセトニトリルの如き不活性溶媒中で、
必要により水を添加して、室温〜混合物の加熱の温度で
行われる。式Ｉの化合物の合成がスキーム１に示され
る。それは夫々式III または式Ｖの中間体（これらは非
酸性置換基R16 またはR20 、特にR16,R20 ＝シアノまた
はCOO(C1-4アルキル) を含む）から開始し、これらが最
後に上記の操作により酸性置換基に変換される。式Ｖの
中間体から開始するアルキル化は、ＸがＳである場合に
好ましい。その他の場合、スキーム１からの式III の中
間体との反応が好ましい。式III の化合物中の脱離基Ｌ
a は、ハロ、OSi(C1-4アルキル)3、OSO2(C1-4 アルキ
ル) 、OSO2Ph（そのフェニル基は必要によりメチル、ク
ロロ、またはニトロにより置換されていてもよい）であ
る。好ましい脱離基Ｌa は、クロロ、ブロモ、OSO2Me、
OSO2Ph、OSO2(4-MeC6H4)、OSiMe3、またはOSiMe2tBu 、
特に好ましくはクロロ、OSO2Me、またはOSO2(4-MeC
6H4)、特に最も好ましくはクロロである。
【００７５】スキーム１による式IIのアゾロ縮合ピリミ
ジン、特に、Ｌa がクロロであるアゾロ縮合ピリミジン
とアミン、チオール、アルコール、またはフェノールの
反応の例が知られている。脱離基Ｌa がハロ、アルキル
スルホネートまたはアリールスルホネートである式IIの
化合物は、不活性溶媒中で、必要により付加的な塩基の
存在下で、室温〜混合物の還流の温度で式III のアミン
と反応する。この反応の不活性溶媒は、アルコール、例
えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、tert- ブタノール、またはエチレングリ
コール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、THF 、
１，２−ジメトキシエタン；芳香族炭化水素、例えば、
トルエン、キシレン、ベンゼン、またはクロロベンゼ
ン；塩素化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロ
メタン、または１，２−クロロエタン；DMF;またはアセ
トニトリルであり、好ましい溶媒はメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、またはアセトニトリルであ
る。付加的な塩基として、三級アミン、例えば、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルア
ニリン、ジエチルアニリン、またはピリジン；無機水素
化物、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウ
ム；または無機炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、もしくは炭酸リチウムが使用し得る。最も好
ましい塩基はトリエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭
酸ナトリウムである。好ましい方法は、必要により少な
くとも１当量のトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの
存在下の、イソプロパノール、エタノール、またはメタ
ノール、特に、エタノール中の加熱である。
【００７６】脱離基Ｌa がトリアルキルシリルエーテル
である式IIの化合物は、150 ℃〜180 ℃で加熱すること
により式III のアミンと反応する。これは、これらのへ
の加熱を可能にする不活性溶媒中で、または溶媒を使用
しないで、必要により弱酸、例えば、硫酸アンモニウム
またはトルエン−４−スルホン酸の存在下で行い得る。
式IIの化合物と式III のチオール、アルコール、または
フェノールの反応は、少なくとも１当量の強塩基、例え
ば、アルカリ水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、または水酸化リチウム；アルカリアルコ
キシド、好ましくはナトリウムアルコキシドまたはカリ
ウムアルコキシド、特に、それらのメトキシド、エトキ
シド、またはイソプロポキシド；またはアルカリ水素化
物、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの
添加を必要とし、そして水酸化物が使用される場合には
水を含み、また二相混合物については必要により相間移
動触媒の存在下で水と有機溶媒の混合物を含む上記の不
活性溶媒中で行われる。式III のチオールの反応は、夫
々、メタノールまたはエタノール中でカリウムもしくは
ナトリウムのメトキシドまたはカリウムもしくはナトリ
ウムのエトキシドを用いて、特に好ましくは、エタノー
ル中でナトリウムエトキシドを用いて行われることが好
ましく、また式III のアルコールまたはフェノールの反
応はDMF 中で水素化ナトリウムを用いて行われることが
好ましく、両方の反応は室温〜120 ℃の温度で行われ
る。
【００７７】式Ｖの化合物による式IVの化合物（式中、
ＸはＳ、Ｏ、またはＮＲ4 である）のアルキル化は、ｎ
＝１である式Ｉの特別な実施態様をもたらす。式Ｖの化
合物中の脱離基Ｌb は、クロロ、ブロモ、OSO2(C1-4 ア
ルキル) 、またはOSO2Ph（そのフェニル基は必要により
メチル、クロロ、またはニトロにより置換されていても
よい）である。好ましい脱離基Ｌb は、クロロ、ブロ
モ、OSO2Me、OSO2Ph、またはOSO2(4-MeC6H4)であり、ブ
ロモが特に好ましい。その反応は、不活性溶媒、例え
ば、DMF 、DMSO、アセトニトリル、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、エーテル、THF 、１，２−ジメトキシエ
タン、アセトンまたはブタノン中で室温〜その混合物の
還流の温度で行われ、通常、少なくとも１当量の塩基、
例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水素化カリウム、水素化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムの存在
を必要とする。アルカリ水酸化物の場合、水が溶媒とし
て使用されてもよく、またその反応は相間移動触媒の存
在下で有機溶媒との二相混合物中で行われてもよい。式
IVの化合物の好ましいアルキル化方法は、 a)炭酸カリウムの存在下のアセトンまたはブタノン中の
還流、及び b)塩基としての水素化ナトリウムの存在下のDMF 中の室
温における攪拌 である。方法b)が特に好ましい。 スキーム２
【００７８】
【化３１】
【００７９】
【化３２】
【００８０】スキーム２中に、式Iaの化合物（これは式
Ｉの特別な実施態様である；ＹがNHCOである）の好まし
い合成方法が示されている。これらの方法は、R16 がCO
OHまたはSO3Hである式Iaの化合物に特に好ましい。夫
々、中間体II及びIVと式VIまたは式VII のニトロベンゼ
ン（これらは既知化合物であり、または既知の方法によ
り調製し得る）の反応は、スキーム１において先に記載
されたのと同じ方法で行われる。式VII のニトロ化合物
は、通常の方法(R.Hemmer, W.Lurken 著, Houben-Weyl,
“Methoden der Organischen Chemie", E 16 d巻, 815
頁以下）（これらはまた上記されている）により式IXの
アミノ化合物に還元される。好ましい方法は接触水素化
による還元であり、これは、必要により酢酸の如き酸を
添加して、メタノール、エタノール、THF 、または酢酸
エチルの如き溶媒中で触媒としてPd／木炭を使用する。
式IXのアミンは、通常の方法（D.Dopp, H.Dopp著, Houb
en-Weyl,“Methoden der Organischen Chemie", E 5
巻, 941 頁以下）を使用して、カルボン酸Ｘ（Ｌc ＝Ｏ
Ｈ）またはその他の誘導体Ｘ（式中、Ｌc は脱離基であ
る）、好ましくはカルボン酸クロリドＸ（Ｌc ＝Cl）と
の反応により式Iaの化合物に変換される。カルボン酸Ｘ
（Ｌc ＝ＯＨ）と式IXのアミンの縮合は、特に、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、脱
水用の試薬を用いて行われることが好ましい。
【００８１】R16 がCOOHまたはSO3Hである式Iaの化合物
は、夫々、式IXのアミンと無水フタル酸XIまたは２−ス
ルホ安息香酸の環状酸無水物の反応により調製されるこ
とが好ましい（欧州特許出願第253310号；J.V.Duncia,
A.T.Chiu, D.J.Carini, G.B.Gregory, A.L.Johnson, W.
A.Price, G.J.Wells, P.C.Wong, J.C.Calabrese, P.B.
M.W.M.Timmermans, J.Med.Chem.1990, 33, 1312) 。ア
ミンIXは、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、TH
F 、酢酸エチル、DMF 、ベンゼン、トルエン、メタノー
ル、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、また
はアセトニトリル中で、必要により塩基、例えば、水素
化ナトリウム、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム、
炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ピリジン、トリ
エチルアミン、またはエチルジイソプロピルアミンの存
在下で、室温で、または混合物を温めて、等モル量また
はわずかに過剰の酸無水物XIまたはXII と共に攪拌され
る。不溶性無機塩基が使用される場合、相間移動触媒と
して四級アンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモ
ニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムクロ
リド、またはトリエチルベンジルアンモニウムクロリド
を添加することが有利であることがある。好ましい方法
において、両方の化合物がジクロロメタン中で室温で攪
拌され、または炭酸カリウム／トリエチルベンジルアン
モニウムクロリドの存在下で加熱される。 スキーム３
【００８２】
【化３３】
【００８３】スキーム３中に、中間体アゾロ縮合ピリミ
ジンII及びIVの合成方法が示されている。それらは式XI
IIのアミノアゾールから開始し、これらが式XIV の３−
オキソエステルまたは誘導体XVと反応して式IVa の縮合
ヒドロキシピリミジンを生成する。３−オキソエステル
XIV は、Ｒ1 がＲ1aの意味を有する式IVa の化合物の合
成に使用される。Ｒ1 がＲ1bの意味を有する式IVa の化
合物は、特に、Ｒ1bがその一般的な意味によりアミノ置
換基またはチオ置換基である場合、またＬd がチオ置換
基である場合には、Ｒ1 がＲ1bである式XVの化合物から
調製し得る。一般に、式XVの化合物中の脱離基Ｌd は、
NH2 を含むＲ1bの意味を有し得る。Ｒ1がＲ1aである場
合、好ましい脱離基Ｌd はメトキシ、エトキシ、アミ
ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アニリノ、ピロリ
ジノ、ピペリジノ、モルホリノ、メチルチオ、またはベ
ンジルチオ、特に好ましくはメトキシまたはエトキシで
ある。Ｒ1 がチオ置換基Ｒ1bである場合、脱離基Ｌd は
Ｒ1bと同じ意味を有することが好ましい。Ｒ1 がアミノ
置換基Ｒ1bである場合、Ｌd はS(C1-4アルキル) または
SCH2Phであることが好ましく、SMe またはSCH2Phである
ことが特に好ましい。縮合ヒドロキシピリミジンIVa の
合成並びに誘導体II及びIVへのそれらの変換の多くの例
が知られている：W.L.Mosby 著, “Heterocyclic Syste
ms with Bridgehead Nitrogen Atoms", A.Weissberger
編集, Interscience Publishers,ニューヨーク, 1961;
J.V.Greenhill, 305頁以下（ピラゾロピリミジン）、S.
W.Schneller, 890-891頁（トリアゾロピリミジン）、及
びJ.A.Montgomery著, J.A.Secrist III, 647頁以下（イ
ミダゾピリミジン）、“Comprehensive Heterocyclic C
hemistry",５巻, Pergamon Press, 1984; M.H.Elnagdi,
M.R.H.Elmoghayar, G.E.H.Elgemeie 著, Adv.Heterocy
clic Chem. 1987, 41, 319。
【００８４】アミノアゾールXIIIと化合物XIV またはXV
の反応は酸性条件または塩基性条件下で行われてもよ
く、またはエステルXIV もしくはXVが液体であり、かつ
これらが溶媒として使用し得る場合には、必要により、
付加的な不活性の高沸点補助溶媒の存在下で、両方の化
合物の混合物を120 ℃〜200 ℃の温度で加熱することに
より行われてもよい。酸性条件は、酢酸の如きカルボン
酸中で加熱すること、またはルイス酸、例えば、BF3 、
ZnCl2 、AlCl3 、もしくはTiCl4 の存在下で不活性溶
媒、好ましくはエステルXIV またはXVと同じアルキル鎖
を含むアルコール中で加熱することを使用する。エチル
エステルXIV またはXVの場合にはエタノールを使用する
ことが特に好ましい。塩基性反応条件を使用する方法で
は、両方の化合物がDMF 中で水素化ナトリウムの存在
下、またはアルカリ炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムも
しくは炭酸カリウムの存在下で温められてもよく、また
は５％〜10％のその塩基を含む水酸化ナトリウムもしく
は水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムもしくは炭酸カ
リウムの水溶液中で室温〜100 ℃の温度で攪拌されても
よい。好ましい塩基性条件は、同じアルキル鎖を含むア
ルコール中でナトリウムアルコキシドまたはカリウムア
ルコキシドを使用する。混合物の還流下のエタノール中
のナトリウムエトキシド及びエチルエステルXIV または
XVが特に好ましい。アミノアゾールXIIIと式XIV または
式XVのエステルの反応は、酢酸中で加熱することにより
行われることが最も好ましい。
【００８５】縮合ヒドロキシピリミジンIVa は、鉱酸ハ
ロゲン化物により縮合ハロピリミジンII（Ｌa ＝ハロ）
に変換され、好ましくは夫々POCl3 、PCl5、SOCl2 、ま
たはPOBr3 によりそれらのクロロ誘導体またはブロモ誘
導体に変換され、最も好ましくは必要により不活性溶
媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベ
ンゼン、クロロホルム、または１，２−ジクロロエタン
を添加してPOCl3 中で60℃〜120 ℃の温度で、好ましく
は還流して加熱することにより変換される。その塩素化
は、三級アミンまたはアミド、例えば、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、DM
F 、またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素の存
在下で行われてもよい。最も好ましい方法は、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアニリンの存在下でPOCl3 中で加熱することを
使用する。Ｌa がOSO2(C1-4 アルキル) または（置換）
OSO2Phである式IIの化合物は、式IVa の化合物及び相当
するスルホニルクロリドから調製される。その反応は、
塩基、例えば、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムの存在下で不活性有機溶媒、例えば、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエー
テル、またはTHF 中で行われる。不溶性無機塩基の場
合、四級アンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモ
ニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムクロ
リド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリドが添加
される。Ｌa がOSi(C1-4アルキル)3、特にOSiMe3である
式IIの化合物は、反応の進行中に単離されないことが好
ましい。縮合ヒドロキシピリジンIVa のシリル化は、過
剰の試薬、例えば、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ，
Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）尿素、またはＮ，Ｏ’
−ビス（トリメチルシリル）カーバメート（これらは溶
媒として使用し得る）を用いて120 ℃〜160 ℃の温度で
加熱することにより行われる。トリメチルシリルクロリ
ド、またはトリメチルシリルブロミドによるシリル化
は、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で不活性
溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、または
トルエン中で行われる。
【００８６】ＸがＳまたはＮＲ4 である式IVの化合物は
式IIの化合物から調製される。この変換に好ましい化合
物IIは縮合クロロピリミジンII（Ｌa ＝Cl）である。ア
ミンＲ4 ＮＨ2 との反応は、スキーム１に記載された方
法により行われる。縮合アミノピリミジンIV（Ｘ＝Ｎ
Ｈ）は、不活性溶媒、好ましくはメタノール、エタノー
ル、またはイソプロパノールの如きアルコール中でアン
モニアを用いて調製される。好ましい改良において、こ
の反応はオートクレーブ中で加熱することによりエタノ
ール中で行われる。縮合メルカプトピリミジンIV（Ｘ＝
Ｓ）は、化合物II（Ｌa ＝Cl）とチオ尿素の反応により
調製されることが好ましい。この反応に好ましい溶媒は
アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、またはブタノール、特に好
ましくはエタノールであり、その反応は加熱、還流して
行われることが好ましい。この変換のために、水、アル
コール、またはこれらの混合物中の硫化ナトリウム；ま
たは塩基性アルコール溶液、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、または炭酸アンモニウムを含むメタノー
ルまたはエタノール中の硫化水素がまた使用されてもよ
い。式XIII、XIV 及びXVの化合物は知られている。 スキーム４
【００８７】
【化３４】
【００８８】
【化３５】
【００８９】式Ibまたは式Ic（これらは式Ｉの特別な実
施態様であり、Ｒ1 が夫々水素または置換基Ｒ1bであ
る）の化合物の合成に好ましい方法がスキーム４に示さ
れている。式XIIIのアミノアゾールはマロンエステルXV
I と反応して縮合ジヒドロキシピリミジンXVIIを生じ、
これらが縮合ジハロゲノピリミジンXVIII 、好ましくは
縮合ジクロロピリミジンXVIII (Hal=Cl)にハロゲン化さ
れる。式III の化合物との反応は式XIX の化合物をもた
らし、その残りのハロゲン原子は水素化により除去され
て式Ibの化合物をもたらしてもよく、またはアルコー
ル、フェノール、アミン、またはチオールＲ1bＨにより
置換されて式Icの化合物をもたらし得る。スキーム４の
反応は知られている。
【００９０】アミノアゾールXIIIとマロンエステルXVI
(これらは既知化合物であり、または既知の方法により
調製し得る）の反応は、塩基性条件を使用することによ
り行われることが好ましい。これらはスキーム３中で式
XIV の３−オキソエステルの同様の調製につき記載され
ている。好ましい塩基性条件は、同じアルキル鎖を含む
アルコール中でナトリウムアルコキシドまたはカリウム
アルコキシドを使用する。エタノール中のナトリウムエ
トキシド及びエチルエステルXVI の混合物の還流におけ
る使用が特に好ましい。また、式XVIII のジハロゲニド
へのその後のハロゲン化は、スキーム３からの方法によ
り、必要により三級アミンまたはアミドの存在下で好ま
しくはPOCl3 を使用することにより、特に最も好ましく
はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンの存在下でPOCl3 中で還流
することにより行われて、式XVIII(Hal=Cl)のジクロリ
ドをもたらす。式III のアミン、チオール、アルコー
ル、またはフェノールによる式XVIII の化合物中の一つ
のハロの置換は、スキーム１に記載された方法により、
例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル、またはtert- ブタノール、好ましくはエタノール中
の式III のアミンとジクロリドXVIII の加熱により行わ
れる。この反応を還流ではなく低温、例えば、室温で、
またはその混合物をわずかに温めることにより行うこと
が有利であることがある。式XIX の化合物中の残りのハ
ロは、接触水素化により、Pd、Pt、またはNiの如き金属
から誘導された金属触媒、好ましくはPd／木炭またはラ
ネーニッケル、またはそれらの酸化物、例えば、PtO2を
使用して溶媒、例えば、メタノール、エタノール、THF
、または酢酸エチル中で、必要により酢酸及び／また
は酢酸ナトリウムを添加して除去される。好ましい方法
において、室温の酢酸とメタノールまたはエタノールの
混合物中の５％または10％のPd／木炭が使用される。
【００９１】式XIX の化合物とアミン、アルコール、フ
ェノール、またはチオールＲ1bH の反応は、最初のハロ
ゲン原子の置換と同様である方法により行われるが、高
沸点溶媒中及び／または高圧下の加熱のような更に過酷
な条件を必要とする。アミンＲ1bH による置換に好まし
い方法は、オートクレーブ中の溶媒、例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、DMF 、アセトニト
リル、またはトルエン中のクロロ誘導体XIX (Hal=Cl)と
過剰のアミンの加熱である。アルコールＲ1bHは、それ
らのナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシ
ド（これらはこれらのアルコール中に溶解されている）
と共に加熱することにより式XIX の誘導体と反応するこ
とが好ましく、その反応はオートクレーブ中で行われる
ことが好ましい。フェノールまたはチオールＲ1bH との
反応に好ましい方法は、第一工程でDMF の如き溶媒中の
水素化ナトリウムの如き塩基によるフェノレートまたは
チオレートの生成を伴い、そして第二工程で、必要によ
りオートクレーブ中で行われてもよいこれらの試薬と式
XIX の化合物の加熱を伴う。また、アミノ、アルコキ
シ、またはフェノキシ置換基Ｒ1bの導入は、必要により
相当するスルホンへの酸化後に、記載された条件を使用
して、置換基Ｒ1b＝アルキルチオの置換、好ましくはメ
チルチオの置換により行われてもよい。 スキーム５
【００９２】
【化３６】
【００９３】
【化３７】
【００９４】スキーム１及びスキーム４からの式III ま
たは式Ｖの化合物の好ましい合成方法がスキーム５に要
約される。これらの化合物は知られており、または既知
の方法により調製し得る。特に、式XX及び式Ｖ（Ｌb ＝
Br) の化合物、例えば、Ar1及びAr2 が式(E) または式
(I) のフェニル環である化合物（欧州特許出願第253310
号、同第291969号、同第323841号、同第324377号、同第
400835号、同第400974号、同第401030号、同第419048
号）、Ｒ3 が水素以外であり、かつAr1 及びAr2がフェ
ニル環である化合物（欧州特許出願第456442号）、Ar1
及び／またはAr2が式(F) 、(G) 、または(J) のピリジ
ニル環である化合物（欧州特許出願第504888号、同第51
0813号、米国特許第5149699 号）、Ar2 が式(L) のフラ
ンまたはチオフェンである化合物（欧州特許出願第5108
12号）、Ar2 が式(L) または式(M)のピロールである化
合物（欧州特許出願第480204号、国際特許出願WO 92/11
255号、WO 92/15577 号）、Ar1 が式(H) のインドール
である化合物（欧州特許出願第429257号）、式(H) のベ
ンゾチオフェン（欧州特許出願第430709号）、もしくは
式(H) のベンゾフラン（欧州特許出願第434249号、国際
特許出願WO 92/09600号）、またはＹが酸性置換基R20
を含む基である化合物（国際特許出願WO 91/11909 、欧
州特許出願第519831号）が知られている。脱離基Ｌb が
クロロまたはブロモである式Ｖの化合物は、式XXの化合
物のハロゲン化により調製でき、特に、ブロミドが還流
テトラクロロメタン中の触媒量のジベンゾイルペルオキ
シドまたはアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)の存在下
のＮ−ブロモスクシンイミドによる臭素化により調製し
得る。Ｌb がスルホニルオキシ基である式Ｖの化合物は
通常の操作によりベンジルアルコールIII （Ｘ＝Ｏ）と
相当する脂肪族または芳香族のスルホニルクロリドから
調製される。
【００９５】式III の特別な実施態様（式中、ｎが１で
ある）の式IIIaの化合物は、基Ｘaが基Ｘの適当な前駆
体である式XXI の適当な中間体、または式XXIIの中間体
を経由して式Ｖの化合物から調製される。ベンジルアミ
ンIIIa（Ｘ＝NH）の調製のために、式Ｖの化合物が不活
性の極性溶媒、例えば、DMF 、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、またはDMSO中で、必要により混合物を加熱する
ことにより無機アジド、例えば、アジ化リチウムまたは
アジ化ナトリウムで処理される。得られるアジドXXI(Ｘ
a ＝N3) が既知の方法により、例えば、触媒として好ま
しくはPd／木炭による接触水素化により、またLiAlH4に
よる還元により、またはTHF 、エーテル、もしくは１，
２−ジメトキシエタンの如き溶媒中でトリフェニルホス
フィンで処理することによりベンジルアミンIIIaに還元
される。別の好ましい方法において、式Ｖの化合物が、
必要により混合物を加熱することにより、上記の極性溶
媒中でカリウムフタルアミドと反応させられる。中間体
XXI(Ｘa ＝１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル）が、通常の方法により、
好ましくはメタノールまたはエタノール中でヒドラジン
と共に攪拌することによりベンジルアミンIIIaに変換さ
れる。二級ベンジルアミンIIIa（Ｘ＝ＮＲ4）は、式Ｖ
の化合物をメタノール、エタノール、もしくはTHF の如
き溶媒中で過剰のアミンＲ4 ＮＨ2 と共に加熱すること
により、または通常の条件によるアミンとアルデヒドも
しくはケトンXXIIの反応、そしてその後のホウ水素化ナ
トリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムによる還元
により調製される。
【００９６】カルボニル化合物XXIIは、式Ｖの化合物の
酸化により、好ましくは重炭酸ナトリウムの如き塩基の
存在下でDMSO中で加熱することにより、またはナトリウ
ムエトキシドの如き塩基の存在下でエタノール中で２−
ニトロプロパンと共に加熱することにより調製し得る。
式IIIa（Ｘ＝Ｏ）のベンジルアルコールは、例えば、メ
タノールもしくはエタノール中のホウ水素化ナトリウム
によるカルボニル化合物XXIIの還元により、またはアル
デヒドXXII（Ｒ3 ＝Ｈ）へのグリニャール試薬Ｒ3MgBr
もしくはアルキルリチウム試薬Ｒ3 Liの添加により調製
し得る。別の好ましい方法において、式Ｖの化合物は低
級脂肪族カルボン酸の無機塩で処理されて中間体XXI(Ｘ
a ＝OOC(C1-4アルキル))を生成し、好ましくは酢酸ナト
リウムまたは酢酸カリウムで処理されてアセテートXXI
(Ｘa ＝OOCMe)を生成し、これらが好ましくはアルコー
ル性アルカリ水酸化物水溶液による通常の操作により、
またはホウ水素化ナトリウムもしくはホウ水素化リチウ
ムによる還元により加水分解される。ベンジルチオール
IIIa（Ｘ＝Ｓ）は、式Ｖの化合物から通常の方法によ
り、例えば、硫化ナトリウムの如きアルカリ硫化物との
加熱により、もしくはチオ尿素、チオ酢酸ナトリウムも
しくはチオ酢酸カリウム、チオ硫酸ナトリウムとの加熱
により、またはアルカリC1-4アルコキシド、好ましくは
メトキシドもしくはエトキシドの存在下で二硫化炭素と
反応させられて相当する中間体XXI を得、これらが好ま
しくはアルカリ性の通常の条件を使用することによりチ
オールIIIaに開裂されることにより調製される。
【００９７】式III の特別な実施態様（式中、ｎは０で
ある）である式IIIbの化合物は、適当な前駆体XXIII か
ら基XHへの適当な基Ｘb の変換により調製し得る。こう
して、芳香族アミンIIIb（Ｘ＝ＮＨ）は、相当するニト
ロ化合物XXIII(Ｘb ＝NO2)の還元、好ましくはニトロ化
合物の接触水素化により調製でき、また二級芳香族アミ
ンIIIb（Ｘ＝ＮＲ4)は一級アミンのアルキル化により、
または相当するカルボン酸の塩化物、酸無水物、もしく
はエステルによるそれらのアシル化、そしてその後のLi
AlH4の如き試薬による得られるアミドの還元により調製
し得る。式IIIb（Ｘ＝Ｏ）のフェノールは、通常の操作
を使用して、適当な保護フェノール、例えば、エステル
XXIII(Ｘb ＝OOC(C1-4アルキル) 、OOCPh)、好ましくは
アセテート（Ｘb ＝OOCMe)、またはエーテルXXIII(Ｘb
＝O(C1-4アルキル))、好ましくはメチルエーテル（Ｘb
＝OMe)の開裂により調製し得る。式IIIb（Ｘ＝Ｓ）のチ
オフェノールは、式XXIII(Ｘb ＝Br) の芳香族ブロミド
を低温、好ましくは-50 ℃未満でブチルリチウムまたは
tert. ブチルリチウムの如き試薬で金属化し、そのアリ
ールリチウム化合物を元素状硫黄またはテトライソプロ
ピルチウラムジスルフィドでトラップすることにより調
製し得る。
【００９８】式(A) 、(B) 、(C) 、または(D) の縮合ピ
リミジン中の置換基Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ 7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ
10、またはＲ11はその他の置換基に変換し得る。これら
の変換は、式Ｉ、II、IV、XIIIの化合物、または縮合複
素環の一つを含み、かつスキームに示されているあらゆ
るその他の化合物につき行われてもよい。式(A) のピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを含む化合物中の置換基
Ｒ5 または式(D) のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
を含む化合物中の置換基Ｒ10（これは水素を意味し、か
つ複素環のC-3 に結合されている）は、既知の方法によ
りハロ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、C1-8アルキル
スルホニル、C1-4ペルフルオロアルキルスルホニル、フ
ェニルスルホニル、SO3H、SO2NR23R24、ホルミル、C1-6
アルカノイル、またはベンゾイルに変換されてもよい。
こうして、塩素化は、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは
鉱酸クロリド、例えば、スルフリルクロリドで行われる
ことが好ましく、臭素化はＮ−ブロモスクシンイミドま
たは元素状臭素で行われることが好ましく、ヨウ素化は
不活性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラクロロメタン、もしくは１，
２−ジクロロエタン、または酢酸中で、必要によりこれ
らの溶媒中で還流下に加熱して一塩化ヨウ素で行われる
ことが好ましい。
【００９９】ニトロ化は、必要により濃硫酸の存在下
で、濃硝酸または発煙硝酸を用いて、または芳香族環の
ニトロ化につき当業界で普通であるあらゆるその他の試
薬を用いて行い得る。ニトロソ化合物（Ｒ5 ，Ｒ10＝ニ
トロソ）は、同様の方法でアルカリ亜硝酸塩、好ましく
は亜硝酸ナトリウムを使用して、塩酸の如き鉱酸、酢
酸、またはこれらの両方の混合物中で調製し得る。スル
ホン酸（Ｒ5 ，Ｒ10＝SO3H) が発煙硫酸で調製でき、ス
ルホンアミド（Ｒ5 ，Ｒ10＝SO2NR23R24) がクロロスル
ホン酸を用い、中間体スルホニルクロリドを通常の条件
を使用してアミンHNR23R24で処理して調製し得る。ホル
ミル基（Ｒ5 ，Ｒ10＝CHO)がPOCl3/DMF により複素環に
導入されることが好ましく、置換基Ｒ5 ，Ｒ10＝C1-6ア
ルカノイル、ベンゾイル、C1-8アルキルスルホニル、ま
たはフェニルスルホニルが、必要により、塩化アルミニ
ウム、塩化亜鉛、塩化スズ(IV)、または塩化チタン(IV)
から選ばれたルイス酸の存在下で、夫々、相当するカル
ボン酸またはスルホン酸の塩化物を使用することにより
複素環に導入されることが好ましい。置換基Ｒ5 ，Ｒ10
＝C1-4ペルフルオロアルキルスルホニル、特に、トリフ
ルオロメチルスルホニルは、相当するスルホン酸無水物
を使用することにより導入し得る(J.B.Hendrickson, K.
W.Bair著, J.Org.Chem 1977, 24, 3875)。Ｒ5 またはＲ
10がメルカプトである化合物は、未置換誘導体から、無
機イソチオシアネート、好ましくはイソチオシアン酸カ
リウムを用いて、元素状臭素の存在下で、メタノールま
たはエタノールの如き溶媒中で調製でき、またはその他
のイソチオシアネート、例えば、イソチオシアン酸Cu(I
I)を用い、その後、中間体をメタノール、エタノール、
またはイソプロパノール中で水酸化ナトリウムもしくは
水酸化カリウムの如きアルカリ水酸化物の溶液により加
水分解して調製し得る。また、これらのチオールは、Ｒ
5 またはＲ10がブロモである相当する化合物をDMF また
はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの如き極性溶媒中で硫
化ナトリウムの如き無機硫化物と共に加熱することによ
り調製し得る（M.R.H.Elmoghayar, M.K.A.Ibrahim, I.E
l-Sakka, A.H.H.Elghandour, M.H.Elnagdi著, Arch.Pha
rm.1983, 316, 697)。
【０１００】式(A) のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ンまたは式(B) の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジンを含む化合物において、夫々、置換基Ｒ
5 （これは複素環のC-2 に結合されている）、または置
換基Ｒ7 は、その他の置換基に変換し得る。例えば、ヒ
ドロキシ基は、POCl3 またはPOBr3 の如き鉱酸ハライド
と共に加熱することによりハロゲン、好ましくは塩素ま
たは臭素に変換し得る(W.Ried, K.P.Peuchert 著, L.An
n.Chem.1965, 682, 136)。好適な脱離基、例えば、ハ
ロ、好ましくはクロロもしくはブロモ、C1-6アルキルチ
オまたはC1-6アルキルスルホニル、好ましくはメチルチ
オまたはメチルスルホニル、特に好ましくはメチルスル
ホニルである置換基Ｒ5 またはＲ7 は、その他の置換基
Ｒ5 またはＲ7 により置換し得る。例えば、これらの置
換基は、好ましくは同じアルキル鎖のアルコールまたは
DMF の如き極性溶媒中で相当するアルカリアルコキシド
またはフェノレートを加熱することによりC1-8アルコキ
シ、C1-3フェニルアルコキシ、またはフェノキシにより
置換し得る。同様の方法で、アミノ基ＮＨ2 またはＮＲ
23Ｒ24が、アンモニアまたは相当するアミンＨＮＲ23Ｒ
24と共に加熱することにより導入し得る。Ｒ5 またはＲ
7 がシアノを意味するニトリルは、相当するクロリド、
ブロミド、または好ましくはメチルスルホンをDMF の如
き極性有機溶媒中で、無機シアン化物、好ましくはシア
ン化ナトリウム、シアン化カリウム、またはシアン化銅
(I) と共に加熱することにより調製し得る(J.R.Beck,
M.P.Lynch, F.L.Wright著, J.Heterocyclic Chem.1988,
25, 555; J.R.Beck, S.A.Ackmann, M.A.Staszak, F.L.
Wright 著, J.Heterocyclic Chem.1988, 25, 955)。一
級アミンＲ5 またはＲ7 ＝ＮＨ2 は、好ましくはイソア
ミルニトリトの如きアルキルニトリトを不活性有機溶
媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、またはTH
F 中で使用することにより一級アミンのジアゾ化の方法
により、塩素、臭素、またはヨウ素から選ばれたハロゲ
ン、水素、C1-6アルキルチオ、またはフェニルチオに変
換し得る(J.R.Beck, R.P.Gajewski, M.P.Lynch, F.L.Wr
ight著, J.Heterocyclic Chem.1987, 24, 267)。
【０１０１】二環式複素環に結合された置換基Ｒ5 、Ｒ
6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、またはＲ11のその他の変
換は通常の操作により行うことができ、例えば、エステ
ルCOOR22またはアミドCONR23R24 がカルボン酸から調製
でき、エステル、アミド、またはニトリルがカルボン酸
に加水分解でき、ニトロまたはニトロソ基が一級アミン
に還元でき、これがアミドまたはスルホンアミドに変換
でき、ホルミル基またはアルカノイル基が一級アルコー
ルまたは二級アルコールに還元でき、ヒドロキシ基、メ
ルカプト基、またはアミノ基がエーテル基、チオエーテ
ル基、または一級アミノ基もしくは二級アミノ基にアル
キル化でき、シアノ基が５−テトラゾリル基に変換で
き、ホルミル基がグリニヤール試薬またはアルキルリチ
ウム試薬の添加により二級アルコールに変換でき、チオ
エーテルがスルホキシド、スルホン、またはスルホン酸
に酸化でき、これがそのスルホニルクロリドを経由して
スルホンアミドに変換し得ることが、当業者に明らかで
ある。
【０１０２】本発明の化合物の活性を下記の試験により
測定した。アンギオテンシンII型１レセプターのリガンド−レセプ
ター結合アッセイ 市販のNED-014 キット（デュポン社(E.I.Du Pont de Ne
mours)（ドイツ）GmbH, NEN 部門）を使用し、その結合
アッセイを、S.J.Fluharty及びL.P.Reagan著,J.Neuroch
emistry 1989, 52, 1393 に記載されたようにして行
う。均質にしたラット肝臓膜懸濁液200 μl をラジオリ
ガンド（［125I］-Sar1, Ile8-AII 、比活性：2200Ci/
ミリモル）単独36pMの緩衝液及び種々の濃度の標識され
ていない試験化合物の存在下で室温で３〜４時間インキ
ュベートする。膜を洗浄緩衝液ですすぎ、続いてガラス
繊維フィルターで真空濾過した後、活性をシンチレーシ
ョンカウンター中で測定する。レセプターへの化合物の
結合に関するアフィニティー定数KiをそのIC50値（これ
は、Y.C.Cheng 及びW.H.Prusoff(Biochem.Pharmacol.19
73, 22, 3099) により記載されたように、同位体標識リ
ガンドの結合を50％阻害する濃度である）から求める。
【０１０３】分離されたウサギ大動脈における試験管内
試験 その試験を、公表された方法（P.C.Wong, A.T.Chiu, W.
A.Price, M.J.M.C.Thoolen, D.J.Carini, A.L.Johnson,
R.I.Taber, P.B.M.W.M.Timmermans, J.Pharmacol.Exp.
Ther.1988, 247, 1)に従って行う。雄のニュージーラン
ド白ウサギ（２〜３kg) を二酸化炭素で麻酔し、止血
し、開腹する。下行胸部大動脈の片（３cm) を除去し、
４℃でクレブス・リンゲル緩衝液（NaCl, 112; KCl, 5;
CaCl2・2H 2O, 2.5; KH2PO4, 1; MgSO4 ・7H2O, 1.2; N
aHCO3, 25; グルコース, 11.5 (単位、ミリモル濃度))
（これには二酸化炭素が吹き込まれている）中で保存す
る。大動脈を幅約２mmのらせんストリップに切断し、こ
れらを、二酸化炭素を連続的に吹き込んだ37℃のクレブ
ス重炭酸塩溶液を含む臓器浴に移す。静止張力を5gにセ
ットし、ストリップを45〜60分間にわたって平衡にす
る。この期間後に、アンギオテンシンII (３・10-10M〜
１・10-7M)に対する累積用量−応答曲線をつくる。基準
線に達するまで、その浴を幾つかの洗浄操作により変化
させる。45分後に、アンギオテンシンII拮抗物質を10-5
M 、10-6M 、10-7M 、等の濃度で添加する。15分間イン
キュベートした後、アンギオテンシンIIに対する累積用
量−応答曲線を夫々の場合に試験化合物の存在下で繰り
返す。応答を最大のアンギオテンシンII応答の％として
表す。拮抗物質のpA2 値をシルド(Schild)プロッティン
グから求める。それらは、提示した実施例につきpA2 ＝
5.2 〜9.2 の範囲である。
【０１０４】意識のある腎動脈結紮した高血圧のスプラ
ギュー・ダウレイ(Sprague-Dawley)ラットにおける生体
内試験 体重250 〜300gの雄のスプラギュー・ダウレイ・ラット
を試験化合物−投与量レジメ及び適当なビヒクル対照の
ための対照群にランダム化する。ｎ＝８の数の動物を、
投与量及び試験化合物当たり使用する。動物をヘキソバ
ルビツール（エビパン−ソジウム(Evipan-Sodium) 、10
0 mg/kg, i.p.)で麻酔し、J.L.Cangiano, C.Rodriguez-
Sargent 及びM.Martinez-Maldonadoの方法(J.Pharm.Ex
p.Ther.1979, 208, 310) に従って左腎動脈を結紮する
ことにより調製する。この外科手術の６日後に、試験化
合物の活性を測定する。再度、動物をヘキソバルビツー
ル（80〜100 mg/kg, i.p.)の注射により麻酔し、右頸静
脈及び頸動脈の両方にカニューレを挿入する。カテーテ
ルを首の背部側に皮下に通し、外面化する。麻酔の60〜
90分後に、動物を回収し、それらの血圧及びそれらの心
拍数を一定レベルに調節する。両方のパラメーターの記
録の30分後に、DMSO/PEG 10:90中の試験化合物を経口投
与し、または頸静脈を通して静脈内投与する。動物の血
圧は、提示された実施例から選択された試験化合物10 m
g/kgの静脈内投与後に少なくとも20％低下される。
【０１０５】こうして、本発明の化合物は、心血管疾患
及び循環器系疾患、例えば、高血圧、特に、本態性、悪
性、抵抗性、腎性、腎血管性、一次肺性及び二次肺性の
高血圧、急性もしくは慢性のうっ血性心不全、大動脈弁
閉鎖不全もしくは心不全、心筋梗塞後症候群、狭心症、
末梢虚血性疾患、心臓及び血管の肥大、アテローム性動
脈硬化症、レーノー病の治療及び予防；腎不全、例え
ば、慢性腎不全、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、糸球
体の硬化症及び硬皮症、タンパク尿を伴う腎炎、障害尿
酸過剰血、一次及び二次（肺性）アルドステロン過剰の
治療及び予防；脳血管疾患、認知障害及び学習障害、並
びに中枢神経系(CNS) のその他の障害、例えば、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、鬱病、不安、（老人）痴
呆、精神分裂症、脳卒中または脳溢血、アルコール依存
症または薬物依存症の治療及び予防；眼内高血圧（緑内
障）、及びアンギオテンシンIIの作用に関連するその他
の疾患、例えば、肺疾患、例えば、肺の気腫及び水腫ま
たは慢性気管支炎、バーター症候群、胃腸、膀胱、もし
くは婦人科の疾患の治療及び予防のためのヒト及び家畜
の医療に有益である。また、これらの化合物は乾癬の治
療、手術中の臓器保護、及び手術後の血管の再狭窄の防
止に使用し得る。
【０１０６】また、本発明は、式Ｉの化合物、またはそ
の医薬上許される塩と混在して医薬上許される希釈剤ま
たは担体を含む医薬組成物を含む。これらの化合物は、
種々の経路により、例えば、経口経路または直腸経路に
より、局所または非経口的に、例えば、注射により投与
でき、通常、医薬組成物の形態で使用される。このよう
な組成物は本発明の一部を形成し、医薬分野で公知の方
法で調製され、通常、医薬上許される希釈剤または担体
と混在して少なくとも一種の活性化合物を含む。本発明
の組成物をつくる際に、活性成分が、通常、担体と混合
され、または担体により希釈され、かつ／または担体
（これは、例えば、カプセル、サッシェ、紙またはその
他の容器の形態であり得る）で密閉される。担体が希釈
剤として利用できる場合、それは固体、半固体、または
液体物質（これは活性成分のビヒクル、賦形剤または媒
体として作用する）であってもよい。こうして、組成物
は、錠剤、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、エリキシル
剤、固体として、または液体媒体中の懸濁物、例えば、
10重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質の
ゼラチンカプセル、座薬、注射液及び懸濁液並びに滅菌
包装粉末の形態であってもよい。
【０１０７】好適な担体の幾つかの例は、ラクトース、
デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、
澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸
塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロ
ース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香
酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱
油である。注射の組成物は、当業界で公知であるよう
に、患者への投与後の活性成分の迅速放出、持続放出ま
たは遅延放出を与えるように製剤化し得る。組成物が単
位投薬形態で製剤化される場合、夫々の単位投薬形態は
５mg〜500mg 、例えば、25mg〜200mg を含むことが好ま
しい。“単位投薬形態" という用語は、ヒト患者及び動
物用の単位投薬として適した物理的に不連続の単位を表
し、夫々の単位は、必要とされる医薬担体と混在して、
所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性
物質を含む。活性化合物は広い投薬範囲にわたって有効
であり、例えば、毎日の投薬量は、通常、0.5 〜300 mg
/kg 、更に通常、５〜100 mg/kg の範囲内にある。しか
しながら、投与される量は、治療すべき症状、投与され
る化合物の選択及び選択された投与の経路を含む関連す
る状況に鑑みて医師により決定され、それ故、上記の投
薬量範囲は本発明の範囲を限定することを何ら目的とす
るものではないことが理解されるであろう。本発明を、
以下の実施例により説明する。
【０１０８】
【実施例】実施例１ ５−エチル−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）
アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ： ５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−７−オールの調製 ３（５）−アミノピラゾール（G.Ege, P.Arnold 著, Sy
nthesis 1976, 52に従って調製した) 119.9g(1.443モ
ル) 及びメチル３−オキソ−ｎ−バレレート188.3g(1.4
47モル) を酢酸400 mlに溶解し、145 ℃の浴温度で70分
間加熱した。室温に冷却した後、無色の結晶が分離し、
これを吸引により混合物から除去し、エタノールで洗浄
し、減圧で乾燥させた。融点230 〜235 ℃。工程Ｂ： ７−クロロ−５−エチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジンの調製 先の工程の化合物16.1g(98.7ミリモル) をオキシ三塩化
リン162 ml及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン12g(10.7ml)
と混合した。そのフラスコを予熱した油浴に浸漬し、そ
の混合物を45分間にわたって加熱、還流させた。POCl3
を減圧で除去し、残存シロップを砕いた氷に注いだ。ジ
クロロメタンで５回抽出した後、合わせた有機層を飽和
炭酸ナトリウム冷溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧で蒸発させた。標題化合物を、酢酸エチル／
ヘキサン7:3 を用いるシリカゲルによるクロマトグラフ
ィー後に淡黄色の結晶で得た。融点66〜68℃。
【０１０９】工程Ｃ： Ｎ−（２’−シアノビフェニル
−４−イル）メチル−Ｎ−メチルアミンの調製 ４−ブロモメチル−２’−シアノビフェニル（D.J.Cari
niら著, J.Med.Chem.1992, 34, 2525に従って調製し
た）62.1g(228 ミリモル) をTHF ３リットルに溶解し
た。メチルアミンの40％水溶液1.5 リットルを添加した
後、その混合物を室温で一夜攪拌し、THF を減圧で蒸留
して除いた。残っている水層を酢酸エチルで抽出し、抽
出物を0.4nm のモレキュラーシーブと共に一夜攪拌する
ことにより乾燥させ、減圧で蒸発させた。標題化合物を
粘稠な油として得、これはその1H-NMRスペクトルによれ
ばその後の変換に充分に純粋であった。工程Ｄ ： ７−［Ｎ−（２’−シアノビフェニル−４−
イル）メチル−Ｎ−メチルアミノ］−５−エチルピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 工程Ｂのクロロ化合物1.8g(10 ミリモル) 及び工程Ｃの
アミン2.2g(10 ミリモル) をエタノール60mlに溶解し、
４時間にわたって加熱、還流させた。トリエチルアミン
３mlの添加後に、その加熱を更に１時間続けた。その混
合物を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合
わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発
させ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン9:1 を使用し
てシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによる精
製後に標題化合物を油として得た。
【０１１０】工程Ｅ： ５−エチル−７−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジンの調製 その化合物を特許WO 92/02508 からの方法に従って調製
した。トリブチルスズクロリド7.1g(21.8 ミリモル) 及
びアジ化ナトリウム2.5g(38.5 ミリモル) を水50mlに溶
解した。その混合物を室温で４時間攪拌し、トルエン10
0 mlで抽出した。抽出物を約30mlの容積まで濃縮し、残
っている水をこの方法により共沸して除去した。トルエ
ン10ml中の先の工程からのニトリル2.0g(5.4ミリモル)
の溶液を添加し、全体を90時間にわたって加熱、還流さ
せた。その混合物を、氷で冷却しながら、水20ml及び12
％の塩酸20ml中の亜硝酸ナトリウム5.4gの溶液に注い
だ。数分攪拌した後、水20ml中のスルファミン酸3.2gの
溶液を添加し、再度、全体をしばらく攪拌した。粘稠な
沈殿を生成し、溶媒のデカント後に、これを３回水洗し
た。THF の添加後に標題化合物が無色の結晶で分離し
た。これらを濾過し、THF で洗浄し、減圧で乾燥させ
た。融点147 〜150 ℃（分解）。
【０１１１】実施例２ ５−エチル−７−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン 工程Ａ： ７−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチルアミノ］−５−エチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジンの調製 実施例１、工程Ｂからのクロリド5.5g(30.3 ミリモル)
及び４−アミノメチル−２’−シアノビフェニル（欧州
特許第459136号に従って調製した）6.3g(30.3ミリモル)
を乾燥エタノール150 ml中で10時間加熱した。減圧で
溶媒を除去した後、黄色の結晶が生成した。これらをア
セトン中の懸濁により精製し、酢酸エチルに溶解した。
その溶液を10％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させて標題化
合物の無色の結晶を得た。融点230 〜233 ℃。工程Ｂ ： ５−エチル−７−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程のニトリル3.5g(9.9ミリモル) を、実施例１、
工程Ｅに記載された方法によりその場で生成した過剰の
トリブチルスズアジドでそのテトラゾールに変換した。
標題化合物を、THF で結晶化した後に匹敵する純度の二
群の無色の結晶で得た。融点177 〜179 ℃。
【０１１２】実施例３ ３−クロロ−５−エチル−７−［（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ３，７−ジクロロ−５−エチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジンの調製 クロロ化合物（実施例１、工程Ｂ）5.5g(30 ミリモル)
及びＮ−クロロスクシンイミド4.0g(30 ミリモル) をク
ロロホルム150 mlに溶解し、室温で４時間攪拌し、最後
にスチーム浴で更に数分加熱した。その混合物を氷水に
注ぎ、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層
を飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧で蒸発させた。ジクロロメタンを用
いてシリカゲルによるクロマトグラフィー後に標題化合
物を油として得た。工程Ｂ ： ３−クロロ−７−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］−５−エチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのクロリド2.2g(10.2 ミリモル) 及び４−
アミノメチル−２’−シアノビフェニル2.1g(10.1 ミリ
モル) をｔ−ブタノール30ml中で15時間にわたって加
熱、還流させた。溶媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解した。10％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄した
後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発さ
せた。標題化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ジクロロメタン）により残存出発物質から分離
し、蒸発、乾燥した後、淡黄色の結晶で得た。融点152
〜154 ℃。工程Ｃ ： ３−クロロ−５−エチル−７−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
チルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程のニトリル3.9g(10 ミリモル) を、実施例１、
工程Ｅに記載された方法によりその場で生成された過剰
のトリブチルスズアジドでそのテトラゾールに変換し
た。粗混合物から標題化合物をTHF で無色の結晶で得
た。融点136 〜138℃。
【０１１３】実施例４ ５−エチル−２−フェニル−７−［（２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミ
ノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ５−エチル−２−フェニルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−オールの調製 ３−アミノ−５−フェニルピラゾール［これを３−オキ
ソ−３−フェニルプロピオニトリルとヒドラジンから調
製した（M.H.Elnagdi, M.R.H.Elmoghayar, G.E.H.Elgem
eie 著, Synthesis 1984, 1)］4.9g(30.8 ミリモル) 、
及びメチル３−オキソバレレート4.0g(30.7 ミリモル)
を酢酸10ml中で70分間加熱した。冷却後に、標題化合物
がその混合物から無色の針状体で沈殿し、これを吸引濾
過し、水洗し、エタノールで再結晶した。融点316 〜31
8 ℃。工程Ｂ ： ７−クロロ−５−エチル−２−フェニルピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのヒドロキシ化合物3.3g(13.8 ミリモル)
を、実施例１、工程Ｂに従ってＮ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン1.5 mlを含むPOCl325 ml中で加熱した。そのクロリド
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％までの
エタノールの添加により上昇する極性のジクロロメタ
ン）により精製し、蒸発、乾燥後に淡黄色の結晶で得
た。融点81〜83℃。
【０１１４】工程Ｃ： ７−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］−５−エチル−２−フェ
ニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのクロロ化合物2.6g(10 ミリモル) 及び４
−アミノメチル−２’−シアノビフェニル2.1g(10 ミリ
モル) を乾燥エタノール30ml中で10時間加熱した。処理
操作を先の実施例の工程Ｂに記載し、標題化合物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）
後に油として得た。工程Ｄ ： ５−エチル−２−フェニル−７−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
チルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル2.1g(4.9ミリモル) を、実施例
１、工程Ｅに従ってその場で生成された過剰のトリブチ
ルスズアジドと共に加熱した。そのテトラゾールをTHF
による結晶化により白色の粉末として得た。融点163 〜
165 ℃（分解）
【０１１５】実施例５ ５−エチル−３−ニトロ−７−［（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ５−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−７−オールの調製 ３（５）−アミノ−４−ニトロピラゾール（H.Dorn, H.
Dilcher 著, LiebigsAnn.Chem.1967, 707, 141 に従っ
て調製した)6.0g(46.8ミリモル) 及びメチル３−オキソ
−ｎ−バレレート6.1g(46.8 ミリモル) を酢酸20ml中で
70分間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、結晶
が沈殿し、これを吸引濾過し、飽和重炭酸ナトリウム溶
液で処理した。残っている結晶を濾過し、塩酸で酸性に
した後、別の群の結晶が濾液から沈殿した。両方の群を
合わせ、水洗し、減圧で乾燥させて標題ニトロ化合物の
純粋な試料を淡黄色の結晶で得た。融点220 〜222 ℃。工程Ｂ ： ７−クロロ−５−エチル−３−ニトロピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのヒドロキシ化合物7.3g(35.1 ミリモル)
を、実施例１、工程Ｂに従ってＮ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン3.2 mlを含むPOCl350 ml中で加熱した。標題化合物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ
ン）により精製し、蒸発、乾燥後にベージュ色の粉末と
して得た。融点139 〜140 ℃。
【０１１６】工程Ｃ： ７−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］−５−エチル−３−ニト
ロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのクロリド3.4g(15.0 ミリモル) 及び４−
アミノメチル−２’−シアノビフェニル3.1g(14.9 ミリ
モル) を乾燥エタノール75ml中で10時間加熱した。室温
に冷却した後、結晶が沈殿し、これらを吸引濾過し、ジ
クロロメタンに溶解した。その溶液を10％の炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で
蒸発、乾燥させて標題化合物の淡黄色の結晶を得た。融
点205 〜207 ℃。工程Ｄ ： ５−エチル−３−ニトロ−７−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
チルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル2.8g(7.0ミリモル) を、実施例
１、工程Ｅに従ってその場で生成された過剰のトリブチ
ルスズアジドと共に加熱した。標題テトラゾールを通常
の処理操作後にTHF で黄色の結晶で得た。融点138 〜13
9 ℃（分解）
【０１１７】実施例６ ３，５−ジエチル−７−［（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ３，５−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−７−オールの調製 ３（５）−アミノ−４−エチルピラゾール（R.H.Spring
er, M.B.Scholten, D.E.O'Brien, T.Novinson, J.P.Mil
ler, R.K.Robins, J.Med.Chem.1982, 25, 235の方法に
より調製した) 5.0g(45.0 ミリモル) 及びメチル３−オ
キソ−ｎ−バレレート5.85g(45.0ミリモル) を実施例
１、工程Ａに従って酢酸14.5ml中で加熱して標題化合物
を無色の結晶で得、これを吸引濾過し、少量の酢酸で洗
浄し、水50ml中で攪拌し、再度濾過し、減圧で乾燥させ
た。融点>310℃工程Ｂ ： ７−クロロ−３，５−ジエチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からの化合物2.2g(11.5 ミリモル) を、実施例
１、工程Ｂに従ってＮ，Ｎ−ジエチルアニリン1.25mlを
含むPOCl319 ml中で加熱した。そのジクロロメタン抽出
物の蒸発後に、粗標題化合物を黄色の油として得、これ
はその1H-NMRスペクトルにより検出されるように次の工
程に充分に純粋であった。
【０１１８】工程Ｃ： ７−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］−３，５−ジエチルピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのクロリド2.4g(11.4 ミリモル) 及び４−
アミノメチル−２’−シアノビフェニル2.4g(11.5 ミリ
モル) を乾燥エタノール25ml中で４時間加熱、還流し
た。室温に冷却した後、固体沈殿を濾過により混合物か
ら除去し、濾液を減圧で蒸発させた。残渣をｔ−ブチル
メチルエーテル50mlと共に３回攪拌し、その間にそれが
固化した。結晶を濾別し、合わせた濾液を減圧で蒸発さ
せた。残渣からクロマトグラフィー（シリカゲル、ジク
ロロメタン）及び純粋画分の蒸発、乾燥後に標題化合物
を淡黄色の油として得、これは放置後に固化した。工程Ｄ ： ３，５−ジエチル−７−［（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミ
ノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル1.0g(2.6ミリモル) を、実施例
１、工程Ｅに従ってその場で生成された過剰のトリブチ
ルスズアジドと共に加熱した。標題テトラゾールを、減
圧のTHF 中のその溶液の蒸発及び残渣とヘキサンの攪拌
後に淡黄色の結晶で得た。融点100 〜102 ℃（分解）
【０１１９】実施例７ ５−メチル−７−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ７−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチルアミノ］−５−メチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジンの調製 ７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン（Y.Makisumi著,Chem.Pharm.Bull.1962, 10, 620
に従って調製した) 3.35g(20ミリモル) 及び４−アミノ
メチル−２’−シアノビフェニル4.17g(20ミリモル) を
乾燥エタノール40ml中で４時間にわたって加熱、還流し
た。溶媒を減圧で蒸留して除き、残っている油が、ヘキ
サン20mlとｔ−ブチルメチルエーテル20mlの混合物と共
に攪拌した後に固化して純粋な標題化合物の赤味を帯び
た粉末を得た。融点221 〜223 ℃ 工程Ｂ ： ５−メチル−７−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル6.6g(19.4 ミリモル) を、実施
例１、工程Ｅに従ってその場で生成された過剰のトリブ
チルスズアジドと共に加熱した。通常の処理操作後に油
を得、これはTHF と共に攪拌することにより標題化合物
の無色の結晶を生じた。融点219 ℃（分解）
【０１２０】実施例８ ５−ブチル−７−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ５−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−７−オールの調製 エチル３−オキソヘプタノエート（W.Wierenga, H.I.Sk
ulnick著, J.Org.Chem.1979, 44, 310に従って調製し
た) 6.5g(37.7 ミリモル) 及び３（５）−アミノピラゾ
ール3.2g(38.5 ミリモル) を酢酸20ml中で70分間加熱し
た。溶媒を減圧で蒸留して除き、残渣をジクロロメタン
に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム溶液による抽出後
に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発させて、標
題化合物をエタノールによる結晶化により得た。融点17
7 〜178 ℃、無色の結晶。工程Ｂ ： ５−ブチル−７−クロロピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのヒドロキシ化合物5.0g(26.1 ミリモル)
を、実施例１、工程Ｂに従ってＮ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン2.8ml を含むPOCl340 ml中で加熱し、クロマトグラフ
ィー後にクロリドを淡黄色の油として得た。工程Ｃ ： ５−ブチル−７−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジンの調製 工程Ｂからのクロリド1.0g(4.8ミリモル) 及び４−アミ
ノメチル−２’−シアノビフェニル1.0g(4.8ミリモル)
をエタノール40ml中で５時間加熱し、溶媒を減圧で除去
した後、エタノール／ヘキサンで標題化合物を白色の粉
末として得た。融点200 〜202 ℃工程Ｄ ： ５−ブチル−７−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル500mg(1.3 ミリモル) を、実施
例１、工程Ｅに従ってその場で生成された過剰のトリブ
チルスズアジドと共に加熱した。テトラゾールをクロマ
トグラフィー（シリカゲル、４％のエタノールを含むジ
クロロメタン）により精製し、蒸発、乾燥後に結晶で得
た。融点113 〜120 ℃。
【０１２１】実施例９ ５−メチル−７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（（２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 工程Ａ ： ７−［Ｎ−（２’−シアノビフェニル−４−
イル）メチル−Ｎ−プロピルアミノ］−５−メチルピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 Ｎ−（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル−Ｎ
−プロピルアミン（欧州特許第490820号に記載された方
法によりｎ−プロピルアミンと４−ブロモメチル−２’
−シアノビフェニルから調製した）2.5g(10.0 ミリモ
ル) 及び７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン（Y.Makisumi著, Chem.Pharm.Bull.196
2, 10, 620 に従って調製した）1.8g(10.7 ミリモル)
を乾燥エタノール20ml中で４時間にわたって加熱、還流
した。その混合物を減圧で容積の半分まで濃縮し、氷で
冷却し、その間に残っている出発アミンが結晶化した。
それを吸引濾過し、溶媒の残りを除去した。残渣からカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン／ヘキ
サン1:9 及び2:3)後に標題化合物を黄色の油として得
た。 工程Ｂ ： ５−メチル−７−［Ｎ−プロピル−Ｎ−
（（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジンの調製 先の工程からのニトリル920mg(2.4 ミリモル) を、実施
例１、工程Ｅに従ってその場で生成された過剰のトリブ
チルスズアジドと共に加熱した。通常の処理操作後に、
テトラゾールをクロマトグラフィー（シリカゲル、５％
のエタノールを含むジクロロメタン）により精製し、蒸
発、乾燥し、ヘキサンと共に攪拌した後にベージュ色の
粉末として得た。融点110 〜112 ℃。
【０１２２】実施例10 ５−エチル−７−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルチオ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−７−チオールの調製実施例１、工程Ｂからのクロリ
ド5.0g(27.5 ミリモル) 及びチオ尿素4.2g(55.2 ミリモ
ル) を乾燥エタノール100 ml中で５時間加熱した。溶媒
を減圧で蒸留して除き、残渣をエタノール／水で結晶化
して標題化合物を黄色の結晶で得た。融点178 〜180
℃。工程Ｂ ： ７−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチルチオ］−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジンの調製 先の工程からのチオール1.7g(9.5ミリモル) 及び４−ブ
ロモメチル−２’−シアノビフェニル2.6g(9.5ミリモ
ル) を乾燥DMF30 mlに溶解した。水素化ナトリウム250m
g(10.4ミリモル) を注意して添加し、その混合物を室温
で一夜攪拌した。水100 mlを注意して添加した後、標題
化合物化合物が淡黄色の結晶で沈殿し、これをエタノー
ルで再結晶し、減圧で乾燥させた。融点153 〜155 ℃。工程Ｃ ： ５−エチル−７−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルチオ］ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル2.5g(6.75 ミリモル) を、実施
例１、工程Ｅに従ってその場で生成された過剰のトリブ
チルスズアジドと共に加熱した。通常の処理操作後に、
残渣をエタノールで再結晶し、標題化合物を黄色の結晶
で得た。融点128 〜135 ℃（分解）。
【０１２３】実施例11 ５−エチル−７−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）アミノ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ４−アミノ−２’−シアノビフェニルの調製 ２’−シアノ−４−ニトロビフェニル（B.Sain, J.S.Sa
ndhu著, J.Org.Chem.1990, 55, 2545 に従って調製し
た）6.0g(26.8 ミリモル) をエタノール60mlと酢酸エチ
ル60mlの混合物に溶解し、その溶液をオートクレーブに
入れた。10％のPd/ 木炭660mg の添加後に、その混合物
を水素の雰囲気（２〜３バール）下に置いた。その還元
を室温で行い、反応の進行を薄層クロマトグラフィーに
より監視し、それは2.5 時間後に完結した。触媒を濾過
し、溶媒を減圧で蒸留して除いた。ヘキサンによる結晶
化により標題アミンを白色の粉末として得た。融点98〜
100℃。工程Ｂ ： ７−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）アミノ］−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジンの調製 実施例１、工程Ｂからのクロリド1.4g(7.7ミリモル) 及
び４−アミノ−２’−シアノビフェニル1.5g(7.7ミリモ
ル) を乾燥エタノール30ml中で５時間加熱した。減圧で
溶媒を除去した後、エタノールからニトリルを無色の結
晶で得た。融点247 〜248 ℃。工程Ｃ ： ５−エチル−７−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）アミノ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル2.2g(6.5ミリモル) を、実施例
１、工程Ｅに従ってその場で生成された過剰のトリブチ
ルスズアジドと共に加熱した。標題化合物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、４％〜10％のエタノール
を含むジクロロメタン）により精製し、蒸発、乾燥後
に、それを黄色の結晶で得た。融点135 ℃
【０１２４】実施例12 ４’−［（５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−７−イル）アミノ］ビフェニル−２−カルボン酸工程Ａ ： エチル４’−［（５−エチルピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］ビフェニル−
２−カルボキシレートの調製 乾燥エタノール40ml中の７−クロロ−５−エチルピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例１、工程Ｂ）800m
g(4.4 ミリモル) 及びエチル４’−アミノ−ビフェニル
−２−カルボキシレート（J.C.Adrian,Jr., C.S.Wilcox
著, J.Am.Chem.Soc.1989, 111, 8055 の方法により保護
４−ブロモアニリン及びエチル２−ブロモベンゾエート
から調製した）1.0g(4.1ミリモル) を５時間にわたって
加熱、還流した。室温に冷却した後、標題化合物の淡黄
色の結晶が沈殿し、これを吸引濾過し、エタノールで再
結晶した。融点223 〜225 ℃。工程Ｂ ： ４’−［（５−エチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］ビフェニル−２−
カルボン酸の調製 先の工程からのエステル500mg(1.3 ミリモル) を2Nの水
酸化ナトリウム水溶液５mlとエタノール20mlの混合物に
溶解し、攪拌しながら12時間40℃〜50℃の温度に保っ
た。その溶液を減圧で約10mlの容積まで濃縮し、2Nの塩
酸で酸性にした。標題化合物がベージュ色の結晶で沈殿
し、氷で冷却した後、これらを吸引濾過し、エタノール
で再結晶した。融点251 〜256 ℃（分解）。
【０１２５】実施例13 ５−エチル−７−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］−［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ５−エチル−［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールの調製 ３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール33.6g(0.
4 モル) 及びメチル３−オキソ−ｎ−バレレート52g(0.
4 モル) を酢酸130 ml中で70分間加熱した。冷却後に結
晶が沈殿し、これを吸引濾過し、１リットルの水に溶解
した。ジクロロメタンで数回抽出した後、合わせた有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で蒸留して
除いた。蒸発中に標題化合物が無色の結晶で結晶化し
た。融点212 ℃。工程Ｂ ： ７−クロロ−５−エチル−［１，２，４］ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からの化合物7.4g(45.1 ミリモル) を、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアニリン4.1ml を含むPOCl380 ml中で45分間
加熱した。実施例１、工程Ｂによる混合物の処理後に、
赤色の結晶物質を得た。標題クロリドをカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、２％までのエタノールの添加
により上昇する極性のジクロロメタン）により精製し、
黄色の結晶で得た。融点155 〜157 ℃。
【０１２６】工程Ｃ： ７−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］−５−エチル−［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのクロロ化合物1.8g(9.9ミリモル) 及び４
−アミノメチル−２’−シアノビフェニル2.1g(10.1 ミ
リモル) をｔ−ブタノール30ml中で８時間にわたって加
熱、還流した。その混合物を実施例３、工程Ｂに従って
処理し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％
までの得たの添加により上昇する極性のジクロロメタ
ン）後に標題化合物を油として得た。工程Ｄ ： ５−エチル−７−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］−
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの
調製 先の工程からのニトリル1.2g(3.4ミリモル) を、実施例
１、工程Ｅに従ってその場で生成された過剰のトリブチ
ルスズアジドと共に加熱した。通常の処理操作後に、テ
トラゾールをTHF から無色の結晶で得た。融点140 〜14
2 ℃（分解）。
【０１２７】実施例14 ５−エチル−７−［（（４−フタルアミド）フェニル）
アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ５−エチル−７−［（４−ニトロフェニル）
アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 ７−クロロ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン（実施例１、工程Ｂ）4.5g(24.8 ミリモル) 及び４
−ニトロアニリン3.5g(25.3 ミリモル) を乾燥エタノー
ル75ml中で５時間加熱した。その混合物を減圧で蒸発さ
せた間に、結晶が沈殿し、これらをジクロロメタンに溶
解した。その溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発、乾燥させ
て標題化合物を黄色の粉末として得た。融点158 〜160
℃。工程Ｂ ： ７−［（４−アミノフェニル）アミノ］−５
−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトロ化合物3.71g(13.1ミリモル) をエ
タノール75mlと酢酸75mlの混合物に溶解し、500mg の10
％のPd/ 木炭を添加した。その混合物を水素化容器に入
れ、水素の雰囲気下で室温で一夜攪拌した。触媒を濾別
し、エタノールで洗浄し、次いで等容積の水とエタノー
ルの混合物で洗浄した。濾液を減圧で蒸発させ、残渣を
ジクロロメタンに溶解し、その溶液を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧で蒸発させ、残っている結晶をエタノール／ヘキサ
ンで再結晶して標題化合物を淡黄色の結晶で得た。融点
153 〜154 ℃。
【０１２８】工程Ｃ： ５−エチル−［（（４−フタル
アミド）フェニル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジンの調製 先の工程からのアミン1.0g(3.9ミリモル) 及び無水フタ
ル酸580mg(3.9 ミリモル) をジクロロメタン40mlに溶解
し、室温で３日間攪拌し、その間に無色の沈殿を生成し
た。その反応を完結するため、同じ量の酸無水物、炭酸
カリウム600mg、及び触媒量のトリエチルベンジルアン
モニウムクロリドを添加し、その混合物を40℃で更に12
時間攪拌した。水５mlを添加した後、それを更に10分間
攪拌し、標題化合物を吸引濾過し、減圧で乾燥させ、エ
タノールで再結晶してベージュ色の結晶を得た。融点16
5 〜170 ℃。
【０１２９】実施例15 ２−［Ｎ−（４−（５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−７−イル）アミノフェニル）アミノカルボ
ニル］ベンゼンスルホン酸 実施例14、工程Ｂからのアミン1.3g(5.1ミリモル) 及び
２−スルホ安息香酸環状酸無水物940mg(5.1 ミリモル)
をジクロロメタン20mlに溶解した。固体物質が透明溶液
から直ちに沈殿し、その混合物を室温で一夜攪拌した。
標題化合物の淡黄色の結晶を吸引濾過し、エタノールと
共に加熱し、室温に冷却した後、再度濾過し、減圧で乾
燥させた。融点>320℃。
【０１３０】実施例16 １−（４−（Ｎ−（５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−７−イル）アミノ）ベンズアミド）−２−
（テトラゾール−５−イル）ベンゼン塩酸塩工程Ａ ： １−（４−ニトロベンズアミド）−２−（テ
トラゾール−５−イル）ベンゼンの調製 ２−（テトラゾール−５−イル）アニリン（E.R.Wagner
著, J.Org.Chem.1973,38, 2976に従って２−アミノベン
ゾニトリルをアジ化ナトリウムの存在下で加熱すること
により調製した）3.0g(18.6 ミリモル) 及びピリジン3.
2 mlをジクロロメタン50mlに溶解した。ジクロロメタン
50ml中の４−ニトロベンゾイルクロリド3.7g(19.9 ミリ
モル) の溶液を滴下ロートにより添加し、その混合物を
１時間にわたって加熱、還流した。標題化合物が溶液か
ら沈殿し、吸引濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧で乾燥
させて黄色の粉末を得た。融点223 〜225 ℃（分解）。工程Ｂ ： １−（４−アミノベンズアミド）−２−（テ
トラゾール−５−イル）ベンゼンの調製 先の工程からのニトロ化合物4.5g(14.5 ミリモル) を乾
燥THF120mlに溶解した。その溶液を水素化容器に入れ、
300mg の10％のPd/ 木炭を添加した。その混合物を水素
の雰囲気下で室温で一夜攪拌した。触媒を濾過により除
去し、濾液を減圧で蒸発させ、純粋な標題化合物を淡黄
色の粉末として得た。融点202 〜204 ℃。工程Ｃ ： １−（４−（Ｎ−（５−エチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）ベンズ
アミド）−２−（テトラゾール−５−イル）ベンゼン塩
酸塩の調製 ７−クロロ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン（実施例１、工程Ｂ）1.8g(9.9ミリモル) 及び先の
工程からのアミン2.7g(9.6ミリモル) を乾燥エタノール
50mlに溶解し、６時間にわたって加熱、還流した。沈殿
を冷却後に生成し、これを濾過により単離した。残って
いる出発物質を除去するために、固体をメタノールと水
の混合物中で加熱し、吸引濾過及び減圧乾燥後に純粋な
標題化合物を淡黄色の粉末として得た。融点300 ℃（分
解）。
【０１３１】実施例17 ６−エチル−７−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ６−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−７−オールの調製 ３（５）−アミノピラゾール2.9g(34.9 ミリモル) 及び
エチル２−ホルミルブチレート（S.S.Klioze, F.P.Darm
ory 著, J.Org.Chem.1975, 40, 1588 の方法によりエチ
ルブチレートとギ酸エチルから調製した）5.0g(34.7 ミ
リモル) を乾燥エタノール20mlに溶解し、12時間にわた
って加熱、還流した。その反応を完結するために、乾燥
エタノール５ml中のナトリウム800mg(34.8ミリモル) の
溶液を添加し、その混合物を更に４時間加熱した。室温
に冷却した後、固体の沈殿を濾別し、その溶液を減圧で
濃縮した。残渣を水150 mlと共に攪拌し、希塩酸でpH４
に調節した。標題化合物が無色の結晶で結晶化し、これ
らを吸引濾過し、減圧で乾燥させた。融点247 〜248
℃。工程Ｂ ： ７−クロロ−６−エチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジンの調製 先の工程からの化合物1.13g(6.9 ミリモル) を、実施例
１、工程Ｂに従ってＮ，Ｎ−ジエチルアニリン0.7 mlを
含むPOCl311.5 ml中で加熱した。ジクロロメタンの合わ
せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発さ
せて粗標題化合物1.3gを油として得、これを更に精製し
ないで次の工程に使用した。
【０１３２】工程Ｃ： ７−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］−６−エチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からの粗クロリド1.3g(7ミリモル) 及び４−ア
ミノメチル−２’−シアノビフェニル1.5g(7.2ミリモ
ル) を乾燥エタノール15mlに溶解し、４時間にわたって
加熱、還流し、溶媒を減圧で除去した。油状残渣をヘキ
サン／ｔ−ブチルメチルエーテルと共に攪拌することに
より結晶を生成し、これらを吸引濾過した。これらを水
に懸濁させ、その懸濁液を希NOH によりpH７に調節し、
ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧で蒸発させ、ヘキサンと共に攪拌すること
により残渣がベージュ色の結晶を生じた。融点151 〜15
3 ℃ 工程Ｄ ： ６−エチル−７−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル1.0g(2.8ミリモル) を、実施例
１、工程Ｅに従ってその場で生成された過剰のトリブチ
ルスズアジドと共に加熱した。そのテトラゾールをカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン及
び５％のエタノールの添加により上昇する極性）により
精製し、純粋な画分からヘキサン／ｔ−ブチルメチルエ
ーテルと共に攪拌した後にベージュ色の結晶で得た。融
点101 〜103 ℃（分解）。
【０１３３】実施例18 エチル５−エチル−７−［（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート工程Ａ ： エチル５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−７−オール−３−カルボキシレートの調製 市販のエチル３（５）−アミノピラゾール−４−カルボ
キシレート（アルドリッチ(Aldrich))4.7g(30.3 ミリモ
ル) 及びメチル３−オキソ−ｎ−バレレート3.9g(30.0
ミリモル) を酢酸９ml中で2.5 時間にわたって加熱、還
流した。室温で一夜放置した後、結晶が沈殿した。水10
mlを添加し、沈殿を吸引濾過し、水洗し、減圧で乾燥さ
せて標題化合物を白色の粉末として得た。融点173 〜17
4 ℃。工程Ｂ ： エチル７−クロロ−５−エチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調
製 先の工程からの化合物5.9g(25.1 ミリモル) を、実施例
１、工程Ｂに従ってＮ，Ｎ−ジエチルアニリン２mlを含
むPOCl330ml 中で加熱した。通常の処理操作後に、標題
化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジク
ロロメタン）により精製した。純粋な画分を減圧で蒸
発、乾燥させ、クロリドをオレンジ色の結晶で得た。融
点115 〜117 ℃。
【０１３４】工程Ｃ： エチル７−［（２’−シアノビ
フェニル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製 先の工程からのクロリド1.3g(5.1ミリモル) 及び４−ア
ミノメチル−２’−シアノビフェニル1.0g(4.8ミリモ
ル) を乾燥エタノール30mlに溶解し、10時間にわたって
加熱、還流した。実施例３、工程Ｂに記載されたように
して混合物を処理した後、標題化合物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）により精製
し、ジクロロメタン／エーテルによる結晶化により淡黄
色の結晶で得た。融点148 〜150 ℃。工程Ｄ ： エチル５−エチル−７−［（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミ
ノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキ
シレートの調製 先の工程からのニトリル1.0g(2.35 ミリモル) を、実施
例１、工程Ｅに従ってその場で生成された過剰のトリブ
チルスズアジドと共に加熱した。通常の処理後に、標題
化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％
のエタノールを含むジクロロメタン）により粗混合物か
ら分離し、純粋な画分の残っている黄色の油をエタノー
ルで処理してそのテトラゾールの無色の結晶を得た。融
点215 〜217 ℃（分解）。
【０１３５】実施例19 ５−エチル−７−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸 先の実施例からのエステル320mg(0.68ミリモル) を2Nの
水酸化ナトリウム水溶液20ml中で30分間スチーム浴で加
熱した。その透明溶液を室温に冷却し、希塩酸によりpH
６に調節した。標題化合物が混合物から沈殿し、それを
吸引濾過し、氷冷水で洗浄し、減圧で乾燥して白色の粉
末を得た。融点186 〜188 ℃（分解）。
【０１３６】実施例20 ７−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン工程Ａ ： ５−クロロ−７−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジンの調製 ５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（T.Novinson, B.Bhooshan, T.Okabe, G.R.Revankar,
R.K.Robins, K.Senga, H.R.Wilson著, J.Med.Chem.197
6, 19, 512に従って調製した）5.7g(30.3 ミリモル) 及
び４−アミノメチル−２’−シアノビフェニル6.3g(30.
25ミリモル) を乾燥エタノール150 mlに溶解し、10時間
にわたって加熱、還流した。溶媒を減圧で除去し、残渣
を酢酸エチルに溶解し、10％の炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧で蒸発させ
た後、標題化合物が酢酸エチル／エーテルにより無色の
結晶で結晶化した。融点162 〜163 ℃。
【０１３７】工程Ｂ： ７−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジンの調製 先の工程からのクロリド1.8g(5.0ミリモル) をエタノー
ル75mlと酢酸50mlの混合物に溶解した。その溶液を水素
化容器に入れ、300mg の10％のPd/ 木炭の添加後に水素
の雰囲気下で一夜攪拌した。触媒を濾過により除去し、
その混合物を先の工程で記載されたようにして処理し
た。標題化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ジクロロメタン）により残存出発物質から分離し、
無色の油として得、これは放置後に固化した。融点170
〜170 ℃。工程Ｃ ： ７−［（２’−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル430mg(1.32ミリモル) を、実施
例１、工程Ｅに従ってその場で生成された過剰のトリブ
チルスズアジドと共に加熱した。通常の処理操作及びTH
F による結晶化後に、標題化合物をベージュ色の結晶で
得た。融点150〜155 ℃。
【０１３８】実施例21 ３−クロロ−５−エチル−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン工程Ａ ： ３−クロロ−７−［Ｎ−（２’−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチル−Ｎ−メチルアミノ］−５−
エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製クロロ
化合物（実施例３、工程Ａ）3.1g(14.4 ミリモル) 及び
アミン（実施例１、工程Ｃ）3.2g(14.4 ミリモル) を工
程４、工程Ｃに従ってエタノール75ml中で加熱した。ク
ロマトグラフィー（シリカゲル；３％までのエタノール
の添加により上昇する極性のジクロロメタン）後に、標
題化合物を油として得た。工程Ｂ ： ３−クロロ−５−エチル−７−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル2.8g(7.0ミリモル) を、実施例
１、工程Ｅに記載された方法によりその場で生成された
過剰のトリブチルスズアジドでそのテトラゾールに変換
した。標題化合物をTHF/エーテルによる結晶化により無
色の結晶で分離した。融点130 〜131 ℃（分解）。
【０１３９】実施例22 ５−エチル−３−プロピル−７−［（２’−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミ
ノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ５−エチル−３−プロピルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−オールの調製 ３（５）−アミノ−４−プロピルピラゾール（M.H.Elna
gdi, M.R.H.Elmoghayar, G.E.H.Elgemeie 著, Synthesi
s 1984, 1 に従って２−ホルミルバレロニトリルとヒド
ラジンから調製した）12.5g(100 ミリモル) 及びメチル
３−オキソバレレート13.0g(100 ミリモル) を酢酸35ml
中で70分間加熱、還流した。冷却後、標題化合物が混合
物から沈殿した。それを吸引濾過し、水洗し、減圧で乾
燥させて無色の結晶を得た。融点279 〜281 ℃。工程Ｂ ： ７−クロロ−５−エチル−３−プロピルピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのヒドロキシ化合物8.9g(43.3 ミリモル)
を、実施例１、工程Ｂに従ってＮ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン4.6 mlを含むPOCl370 ml中で加熱した。上記の処理操
作後に、粗標題化合物を赤色の油として得、これは放置
すると固化し、これを更に精製しないで次の工程の反応
に使用した。
【０１４０】工程Ｃ： ７−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］−５−エチル−３−プロ
ピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からの粗クロリド2.87g(12.8ミリモル) 及び４
−アミノメチル−２’−シアノビフェニル2.67g(12.8ミ
リモル) を乾燥エタノール30mlに溶解し、14時間にわた
って加熱、還流した。溶媒を減圧で除去し、残渣をヘキ
サン及びｔ−ブチルメチルエーテルと共に攪拌して結晶
を得、これらを吸引濾過し、水中に懸濁させた。その混
合物を希水酸化ナトリウム水溶液により中和し、ジクロ
ロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で
蒸発させ、標題化合物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ジクロロメタン）後に黄色の油として得た。工程Ｄ ： ５−エチル−３−プロピル−７−［（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
チルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル1.0g(2.5ミリモル) を、実施例
１、工程Ｅに記載された方法によりその場で生成された
過剰のトリブチルスズアジドでそのテトラゾールに変換
した。通常の処理操作後に、標題化合物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン及び2.5 ％
のエタノールの添加により増強された極性）により残渣
から分離し、ヘキサンと共に攪拌した後に淡い灰色の粉
末として得た。融点125 ℃（分解）。
【０１４１】実施例23 ２，５−ジエチル−３−メチル−７−［（２’−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルア
ミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ２，５−ジエチル−３−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールの調製 ３（５）−アミノ−５（３）−エチル−４−メチルピラ
ゾール（M.H.Elnagdi,M.R.H.Elmoghayar, G.E.H.Elgeme
ie 著, Synthesis 1984, 1 に従って２−メチル−３−
オキソバレロニトリルとヒドラジンから調製した）16.0
g(128 ミリモル) 及びメチル３−オキソバレレート16.7
g(128 ミリモル) を酢酸40ml中で70分間加熱、還流し
た。先の実施例の工程Ａに記載されたようにして、標題
化合物を混合物から単離して無色の結晶を得た。融点28
7 ℃。工程Ｂ ： ７−クロロ−２，５−ジエチル−３−メチル
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのヒドロキシ化合物5.5g(26.8 ミリモル)
を、実施例１、工程Ｂに従ってＮ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン2.8 mlを含むPOCl345 ml中で加熱した。上記の処理操
作後に、粗標題化合物を赤色の油として得、これは放置
すると固化し、これを更に精製しないで次の工程の反応
に使用した。
【０１４２】工程Ｃ： ７−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］−２，５−ジエチル−３
−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からの粗クロリド2.87g(12.8ミリモル) 及び４
−アミノメチル−２’−シアノビフェニル2.67g(12.8ミ
リモル) を乾燥エタノール30mlに溶解し、14時間にわた
って加熱、還流した。先の実施例の工程Ｃに記載された
処理後に標題化合物を黄色の油として得た。工程Ｄ ： ２，５−ジエチル−３−メチル−７−
［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジンの調製 先の工程からのニトリル1.7g(4.3ミリモル) を、実施例
１、工程Ｅに記載された方法によりその場で生成された
過剰のトリブチルスズアジドでそのテトラゾールに変換
した。標題化合物を、先の実施例の工程Ｄに記載された
ようにして混合物から分離し、淡い灰色の粉末として得
た。融点125 ℃（分解）。
【０１４３】実施例24 ５−クロロ−７−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン 実施例20、工程Ａからのニトリル1.8g(5.0ミリモル) を
実施例１、工程Ｅに従ってその場で生成された過剰のト
リブチルスズアジドと共に加熱した。通常の処理操作後
に、標題化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、３％のエタノールを含むジクロロメタン）により精
製し、エタノールで再結晶して淡黄色の粉末を得た。融
点210 〜211 ℃（分解）。
【０１４４】実施例25 ２−［４−（Ｎ−（５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−７−イル）アミノ）フェニル］−３−フェ
ニルプロピオン酸工程Ａ ： ジエチル２−（４−ニトロフェニル）マロネ
ートの調製 ジエチルマロネート12.0g(74.9ミリモル) をDMSO50mlに
溶解し、カリウムｔ−ブトキシド8.6g(76.6 ミリモル)
を添加した。DMSO50ml中の１−クロロ−４−ニトロベン
ゼン7.9g(50.1 ミリモル) の溶液を滴下ロートにより添
加した。その混合物を100 ℃で４時間加熱し、砕いた氷
に注いだ。それを酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧で蒸発させて褐色の油を得、これは約75％の量の標題
化合物を含んでおり、これを次の工程の反応に使用し
た。工程Ｂ ： ジエチル２−（４−ニトロフェニル）−２−
（フェニルメチル）マロネートの調製 先の工程からの残っている残渣をアセトン150 mlに溶解
し、炭酸カリウム6.9g(49.9 ミリモル) 及び臭化ベンジ
ル8.55g(50.0ミリモル) を添加した。その混合物を５時
間にわたって加熱、還流し、室温に冷却した後、無機物
質を濾別した。濾液を減圧で濃縮し、残っている油を更
に精製しないで次の工程に使用した。
【０１４５】工程Ｃ： ２−（４−ニトロフェニル）−
３−フェニルプロピオン酸の調製 先の工程からの油を酢酸100 mlと5Nの塩酸50mlの混合物
に溶解し、40時間にわたって加熱、還流した。その混合
物を砕いた氷に注ぎ、トルエンで抽出し、有機層を2Nの
水酸化ナトリウム溶液で抽出した。アルカリ性の水性抽
出液を12％の塩酸で酸性にし、その間に標題化合物が沈
殿した。固体を吸引濾過し、水洗し、減圧で乾燥させて
純粋な化合物を黄色の粉末として得た。融点148 〜150
℃。工程Ｄ ： ２−（４−アミノフェニル）−３−フェニル
プロピオン酸の調製 先の工程からのニトロ化合物6.8g(25.5 ミリモル) をエ
タノール50mlと酢酸50mlの混合物に溶解した。その溶液
を水素化容器に入れ、500mg の10％のPd/ 木炭を添加
し、その混合物を水素の雰囲気下で一夜攪拌し、その間
に標題化合物の結晶を生成した。沈殿をセライトにより
濾過し、ジクロロメタンそして熱エタノールによる残っ
ている固体の抽出及び減圧における抽出物の蒸発により
第一群のその標題アミノ酸を得た。固体の残りを温かい
2Nの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、アルカリ性抽出
物を希塩酸で酸性にして第二群を得、これを吸引濾過
し、水洗した。合わせた群を減圧で乾燥させて純粋な標
題化合物をベージュ色の粉末として得た。融点196 〜19
8 ℃。工程Ｅ ： ２−［４−（Ｎ−（５−エチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）フェニ
ル］−３−フェニルプロピオン酸の調製 ７−クロロ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン（実施例１、工程Ｂ）1.8g(9.9ミリモル) 及び先の
工程からのアミン2.4g(10.2 ミリモル) を乾燥エタノー
ル30ml中で10時間にわたって加熱、還流した。溶媒を減
圧で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧で蒸発させ、残っている固体をエタノ
ールで再結晶して標題化合物を淡黄色の粉末として得
た。融点195 〜197 ℃。
【０１４６】実施例26 ５−エチル−７−［（４−（（フェニル）（テトラゾー
ル−５−イル）メチル）フェニル）アミノ］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ７−［（４−（（シアノ）（フェニル）メチ
ル）フェニル）アミノ］−５−エチルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジンの調製 ２−（４−アミノフェニル）−２−フェニルアセトニト
リル（R.B.Davis, D.D.Carlos, G.S.Mattingly著, J.Or
g.Chem.1965, 30, 2607 の方法に従ってフェニルシアノ
メチレンキノンオキシムの接触水素化により調製した）
2.1g(10.1 ミリモル) 及び７−クロロ−５−エチルピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例１、工程Ｂ）1.
8g(9.9ミリモル) を乾燥エタノール50mlに溶解し、10時
間にわたって加熱、還流した。室温に冷却した後に沈殿
した固体物質を濾過し、濾液を減圧で蒸発させ、残渣を
10％の炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒
を減圧で除去して粗標題化合物を油として得、これはそ
の1H-NMRスペクトルにより検出されるように次の工程に
充分に純粋であった。工程Ｂ ： ５−エチル−７−［（４−（（フェニル）
（テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）アミ
ノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル2.3g(6.5ミリモル) を、実施例
１、工程Ｅに記載された方法によりその場で生成された
過剰のトリブチルスズアジドと共に加熱することにより
そのテトラゾールに変換した。標題化合物をTHF/エーテ
ルによる結晶化により単離し、灰色の結晶で得た。融点
220 〜222 ℃（分解）。
【０１４７】実施例27 ７−［（３−ブロモ−２−（２−（テトラゾール−５−
イル）フェニル）ベンゾフラン−５−イル）メチルアミ
ノ］−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ７−［（３−ブロモ−２−（２−シアノフェ
ニル）ベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ］−５−
エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 ５−（アミノメチル）−３−ブロモ−２−（２−シアノ
フェニル）ベンゾフラン（WO 92/09600 に従って調製し
た）540mg(1.65ミリモル) 及び７−クロロ−５−エチル
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例１、工程
Ｂ）300mg(1.65ミリモル) を乾燥エタノール４ml中で13
時間にわたって加熱、還流した。そのアミンの変換を完
結するために、乾燥エタノール４ml中のそのクロリド20
0mg 及びトリエチルアミン0.24mlを添加し、その混合物
を更に21時間加熱した。溶媒を減圧で除去し、標題化合
物を残渣からクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン
95:5〜75:25)により単離して蒸発、乾燥後に無色の結晶
を得た。融点186 〜194 ℃。 工程Ｂ ： ７−［（３−ブロモ−２−（２−（テトラゾ
ール−５−イル）フェニル）ベンゾフラン−５−イル）
メチルアミノ］−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジンの調製 先の工程からのニトリル380mg(0.8 ミリモル) を、実施
例１、工程Ｅに記載された方法によりその場で生成され
た過剰のトリブチルスズアジドと共に加熱することによ
りそのテトラゾールに変換した。通常の処理操作後に、
そのテトラゾールをカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ジクロロメタン及び５％のエタノールの添加によ
り上昇する極性）により精製し、純粋な画分の蒸発、乾
燥後にそれをベージュ色の粉末として得た。融点210 ℃
（分解）。
【０１４８】実施例28 ７−［Ｎ−（（３−ブロモ−２−（２−（テトラゾール
−５−イル）フェニル）ベンゾフラン−５−イル）メチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−エチルピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： Ｎ−（（３−ブロモ−２−（２−シアノフェ
ニル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル
アミンの調製 ３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−（２−シアノ
フェニル）ベンゾフラン（欧州特許第434249号に従って
調製した）3.1g(7.9ミリモル) をTHF50 mlに溶解し、メ
チルアミンの40％水溶液25mlを滴下ロートにより添加し
た。その混合物を室温で一夜攪拌し、40℃で２時間温め
た。溶媒を減圧で除去し、残渣を水と共に攪拌し、吸引
濾過し、水洗した。標題化合物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール99:1〜
90:10)により精製し、蒸発、乾燥後に無色の粉末として
得た。融点114 ℃。
【０１４９】工程Ｂ： ７−［Ｎ−（（３−ブロモ−２
−（２−シアノフェニル）ベンゾフラン−５−イル）メ
チル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−エチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのアミン800mg(2.34ミリモル) 及び７−ク
ロロ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（実施例１、工程Ｂ）410mg(2.26ミリモル) を乾燥エタ
ノール８ml中で14時間にわたって加熱、還流した。その
クロリド更に100mg を添加し、加熱を３時間続けた。溶
媒を減圧で除去し、残渣をアセトンと共に攪拌し、残っ
ている固体を吸引濾過した。それを酢酸エチルに溶解
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液そして水で連続して洗浄
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発、
乾燥させて純粋な標題化合物をベージュ色の粉末として
得た。融点130 〜136 ℃。工程Ｃ ： ７−［Ｎ−（（３−ブロモ−２−（２−（テ
トラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾフラン−５−
イル）メチル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−エチルピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル530mg(1.09ミリモル) を、実施
例１、工程Ｅに記載された方法によりその場で生成され
た過剰のトリブチルスズアジドと共に加熱することによ
りそのテトラゾールに変換した。通常の処理操作後に、
そのテトラゾールをカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ジクロロメタン及び８％のエタノールの添加によ
り上昇する極性）により精製した。標題化合物をアセト
ンによる再結晶後にベージュ色の粉末として得た。融点
244 ℃（分解）。
【０１５０】実施例29 ５−エチル−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−
（テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾフラン−
５−イル）メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン工程Ａ ： Ｎ−（（２−（２−シアノフェニル）ベンゾ
フラン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアミンの調製 ５−（ブロモメチル）−２−（２−シアノフェニル）ベ
ンゾフラン（欧州特許第434249号に従って調製した）5.
3g(17.0 ミリモル) をTHF100mlに溶解し、メチルアミン
の40％水溶液25mlを滴下ロートにより添加した。その混
合物を室温で一夜攪拌した。メチルアミンのその溶液2
x 15mlを添加し、その混合物を夫々の場合に更に５時間
攪拌した。標題化合物の処理及び単離を先の実施例の工
程Ａに記載されたようにして行って、ｔ−ブチルメチル
エーテルと共に攪拌した後に残っている油の結晶化後に
無色の粉末を得た。融点180 ℃。
【０１５１】工程Ｂ： ７−［Ｎ−（（２−（２−シア
ノフェニル）ベンゾフラン−５−イル）メチル）−Ｎ−
メチルアミノ］−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジンの調製 先の工程からのアミン750mg(2.86ミリモル) 及び７−ク
ロロ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（実施例１、工程Ｂ）500mg(2.75ミリモル) を乾燥エタ
ノール７ml中で７時間にわたって加熱、還流した。その
クロリド100mg を添加し、混合物を更に10時間加熱し
た。標題化合物を先の実施例の工程Ｂに記載されたよう
にして単離してベージュ色の粉末を得た。融点143 ℃。工程Ｃ ： ５−エチル−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（２
−（２−（テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ
フラン−５−イル）メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル410mg(1.0 ミリモル) を、実施
例１、工程Ｅに記載された方法によりその場で生成され
た過剰のトリブチルスズアジドと共に加熱することによ
りそのテトラゾールに変換した。通常の処理操作、クロ
マトグラフィー精製（シリカゲル、0.5 ％〜15％のエタ
ノールの添加により上昇する極性のジクロロメタン）、
そしてアセトンによる再結晶後に、標題化合物を無色の
結晶で得た。融点168 ℃（分解）。
【０１５２】実施例30 ５−エチル−７−［（４−（２−（テトラゾール−５−
イル）ピロール−１−イル）フェニル）メチルアミノ］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ２−シアノ−１−［４−（（１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）メチル）フェニル］ピロールの調製 １−（４−（ブロモメチル）フェニル）−２−シアノピ
ロール（P.R.Bovyら著, J.Med Chem.1993, 36, 101に従
って調製した）17.0g(65.1ミリモル) 及びカリウムフタ
ルイミド22.0g(119 ミリモル) を乾燥DMF260mlに溶解
し、70℃で10時間攪拌した。それを室温に冷却し、氷冷
水600 mlを添加した。酢酸エチルで抽出した後、有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残って
いる油が放置後に固化し、それをｔ−ブチルメチルエー
テルで攪拌して標題化合物の淡黄色の結晶を得、これを
吸引濾過し、減圧で乾燥させた。融点167 〜168 ℃。工程Ｂ ： １−（４−（アミノメチル）フェニル）−２
−シアノピロールの調製 先の工程からの化合物11.2g(34.2ミリモル) を乾燥メタ
ノール420 mlに溶解し、ヒドラジン水和物1.1 mlを添加
した。その混合物を加熱、還流し、更に0.5 mlのヒドラ
ジン水和物を１時間後そして３時間後に２回添加した。
その加熱を更に５時間続けた。それを氷で冷却し、結晶
が沈殿し、これらを濾過により除去した。濾液を減圧で
蒸発させ、2Nの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、溶媒を減圧で蒸留して除いた。残渣をｔ−ブ
チルメチルエーテルで処理して無色の結晶を得、これら
を濾過により除去した。濾液を濃縮し、標題化合物化合
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン
／ヘキサン1:2)により単離して粘稠な黄色の油を得た。
【０１５３】工程Ｃ： ７−［（４−（２−シアノピロ
ール−１−イル）フェニル）メチルアミノ］−５−エチ
ルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのアミン2.3g(11.7 ミリモル) 及び７−ク
ロロ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（実施例１、工程Ｂ）2.18g(12.0ミリモル) を乾燥エタ
ノール27ml中で４時間にわたって加熱、還流した。溶媒
を減圧で除去し、標題化合物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール97:3) に
より残渣から単離して淡黄色の油を得た。工程Ｄ ： ５−エチル−７−［（４−（２−（テトラゾ
ール−５−イル）ピロール−１−イル）フェニル）メチ
ルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル900mg(2.63ミリモル) を、実施
例１、工程Ｅに記載された方法によりその場で生成され
た過剰のトリブチルスズアジドと共に加熱することによ
りそのテトラゾールに変換した。標題化合物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、３％及び５％のエタノ
ールを含むジクロロメタン）により残渣から単離した。
純粋な画分から減圧で蒸留、乾燥させた後、それをベー
ジュ色の結晶で得た。融点129 〜130 ℃。
【０１５４】実施例31 ５−エチル−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（２−
（テトラゾール−５−イル）ピロール−１−イル）フェ
ニル）メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン工程Ａ ： ２−シアノ−１−（（４−（Ｎ−メチルアミ
ノ）メチル）フェニル）ピロールの調製 １−（４−（ブロモメチル）フェニル）−２−シアノピ
ロール（P.R.Bovyら著, J.Med Chem.1993, 36, 101に従
って調製した）7.5g(28.7 ミリモル) をTHF165mlに溶解
し、メチルアミンの40％水溶液90mlを滴下ロートにより
この溶液に添加した。その混合物を室温で一夜攪拌し、
THF を減圧で除去した。残渣を水100 mlで処理し、酢酸
エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧で蒸留させた。標題化合物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、1:16から1:1に上昇する極性のアセ
トン／ヘキサン）により精製した。分析試料をアセトン
から無色の結晶で得た。融点198 〜199 ℃。
【０１５５】工程Ｂ： ７−［Ｎ−（（４−（２−シア
ノピロール−１−イル）フェニル）メチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ］−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジンの調製 先の工程からのアミン2.0g(9.5ミリモル) 及び７−クロ
ロ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実
施例１、工程Ｂ）1.72g(9.5 ミリモル) を乾燥エタノー
ル25mlに溶解し、４時間にわたって加熱、還流した。溶
媒を減圧で除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧で蒸発させて純粋な標題化合物を
黄色の油として得た。工程Ｃ ： ５−エチル−７−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（４
−（２−（テトラゾール−５−イル）ピロール−１−イ
ル）フェニル）メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル900mg(2.53ミリモル) を、実施
例１、工程Ｅに従ってその場で生成された過剰のトリブ
チルスズアジドと共に加熱した。通常の処理操作後に、
標題化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
５％のエタノールを含むジクロロメタン）により精製し
て、蒸発、乾燥後に、標題化合物をベージュ色の結晶で
得た。融点115 〜117 ℃（分解）。
【０１５６】実施例32 ７−エチル−５−［（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］イミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジ
ン−５−オールの調製 市販（アルドリッチ）の２−アミノイミダゾールスルフ
ェート20.0g(151.4 ミリモル) 及びメチル３−オキソ−
ｎ−バレレート19.7g(151.4 ミリモル) を酢酸27ml中で
７時間にわたって加熱、還流した。室温に冷却した後、
残っている固体を濾過により除去し、濾液を水で希釈
し、水酸化ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発
させ、その間に標題化合物が無色の結晶で結晶化し、こ
れらを吸引濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧で乾燥させ
た。融点93〜94℃。
【０１５７】工程Ｂ： ５−［（２’−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチルアミノ］−７−エチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からの化合物1.68g(10.3ミリモル) 、４−アミ
ノメチル−２’−シアノビフェニル2.13g(10.2ミリモ
ル) 、及びジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)2.13g
(10.3 ミリモル) を乾燥ジオキサン80mlに溶解し、50℃
で一夜攪拌した。DCC 更に1g(4.8ミリモル) を添加し、
その反応を50℃で８時間続け、80℃で一夜続けた。その
混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、溶媒を減圧で蒸
留して除いた。標題化合物を残渣からカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール2
0:1) により単離し、ｔ−ブチルメチルエーテルと共に
攪拌した後、無色の結晶で得た。融点99〜100 ℃。工程Ｃ ： ７−エチル−５−［（２’−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ］イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの調製 先の工程からのニトリル1.3g(3.7ミリモル) を、実施例
１、工程Ｅに記載された方法に従ってその場で生成され
た過剰のトリブチルスズアジドと共に加熱することによ
りそのテトラゾールに変換した。上記のようにして処理
した後、THF 中の溶液を減圧で濃縮し、ヘキサンによる
処理後に標題化合物が結晶化した。それをカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、１％〜３％のエタノールの
添加により上昇する極性のジクロロメタン）により精製
し、純粋な画分から淡黄色の結晶で得た。融点92〜93
℃。
【０１５８】実施例33 （Ｓ）−２−［（４−（５−エチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）ベンズアミド］−
３−フェニルプロパン酸工程Ａ ： メチル（Ｓ）−２−（４−ニトロベンズアミ
ド）−３−フェニルプロパノエートの調製 Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩2.0g(9.3ミ
リモル) 及び４−ニトロベンゾイルクロリド1.73g(9.3
ミリモル) をジクロロメタン10mlとピリジン５mlの混合
物に溶解し、室温で一夜攪拌した。その混合物を減圧で
蒸発させ、その間に無色の固体が沈殿し、これを吸引濾
過し、エタノールで再結晶し、ジイソプロピルエーテル
で洗浄し、減圧で乾燥させて標題化合物を無色の針状体
で得た。融点115 〜116 ℃。工程Ｂ ： メチル（Ｓ）−２−（４−アミノベンズアミ
ド）−３−フェニルプロパノエートの調製 先の工程からのニトロ化合物2.4g(7.3ミリモル) を乾燥
メタノール30mlに溶解し、300mの10％のPd/ 木炭を添加
した。その混合物を水素化容器に入れ、水素の雰囲気下
で室温で18時間攪拌した。結晶を濾別し、エタノールで
洗浄した。溶媒を減圧で除去した後、残っている固体を
エタノールで再結晶して標題化合物を無色の結晶で得
た。融点145 〜146 ℃。
【０１５９】工程Ｃ： メチル（Ｓ）−２−［（４−
（５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−
イル）アミノ）ベンズアミド］−３−フェニルプロパノ
エートの調製 先の工程からのアミン1.8g(6.0ミリモル) 及び７−クロ
ロ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実
施例１、工程Ｂ）1.1g(6.0ミリモル) を乾燥エタノール
20mlに溶解し、５時間にわたって加熱、還流した。溶媒
を減圧で除去し、標題化合物を残渣からクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン4:1)及び純粋
な画分の蒸発、乾燥後に無色の結晶で得た。融点207 〜
209 ℃。 工程Ｄ ： （Ｓ）−２−［（４−（５−エチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）ベンズ
アミド］−３−フェニルプロパン酸の調製 先の工程からのエステル1.0g(2.25 ミリモル) を2Nの水
酸化ナトリウム水溶液20ml中で室温で４時間攪拌した。
その混合物を希塩酸でpH２に酸性にし、減圧で容積の半
分まで濃縮した。生成した沈殿を吸引濾過し、メタノー
ルで再結晶し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧
で乾燥させて標題化合物を無色の結晶で得た。融点227
〜232 ℃。
【０１６０】実施例34 エチル２−［Ｎ−（５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）アミ
ノ］アセテート工程Ａ ： エチル２−［Ｎ−（５−エチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］アセテ
ートの調製 ７−クロロ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン（実施例１、工程Ｂ）1.8g(9.9ミリモル) 及びエチ
ル２−アミノアセテート塩酸塩1.4g(10.0 ミリモル) を
乾燥メタノール50mlに溶解した。炭酸ナトリウム500mg
(4.7 ミリモル)を添加し、その混合物を２時間にわたっ
て加熱、還流した。無機物質を濾別し、残渣を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発させて
粗標題化合物を油として得、これはその1H-NMRスペクト
ルによれば充分に純粋であり、更に精製しないで次の工
程の反応に使用した。
【０１６１】工程Ｂ： エチル２−［Ｎ−（５−エチル
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−
（（２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）アミノ］ア
セテートの調製 先の工程からの粗エステル2.1g(8.5ミリモル) を乾燥TH
F40 mlに溶解し、その溶液を水素化ナトリウム200mg(8.
3 ミリモル) に注いだ。その混合物を１時間にわたって
攪拌しながら75℃に保ち、４−（ブロモメチル）−２’
−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル4.7g(8.4ミリモル) を添加し、加熱を２
時間続けた。その混合物を砕いた氷に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で
蒸発させた。標題化合物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール98:2) によ
り単離し、油として得た。工程Ｃ ： エチル２−［Ｎ−（５−エチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（（２’
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル）アミノ］アセテートの調製 先の工程からの保護テトラゾール340mg(0.47ミリモル)
を、濃塩酸水溶液0.25mlを含むエタノール４mlに溶解
し、その混合物を室温で90分間攪拌した。そのアルコー
ルを減圧で除去し、残渣を水で処理し、酢酸ナトリウム
の添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発させ、カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタ
ノール96:4) 後に標題化合物を無色の油として得た。
【０１６２】実施例35 ２−［Ｎ−（５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−７−イル）−Ｎ−（（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）アミノ］酢酸 先の実施例の工程Ｂからの保護テトラゾール900mg(12.4
ミリモル) を2Nの水酸化ナトリウム水溶液25mlとエタノ
ール10mlの混合物と共に２時間にわたってスチーム浴で
加熱し、その間にそれは透明溶液になった。それを室温
に冷却し、希塩酸水溶液でpH４にし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発
させ、標題の酸をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ジクロロメタン／エタノール9:1)により精製した。
蒸発、乾燥後に、それを無色の結晶で得た。融点224 〜
225 ℃（分解）。
【０１６３】実施例36 ７−［（３−ブロモ−２−（２−（テトラゾール−５−
イル）フェニル）ベンゾフラン−５−イル）メチルアミ
ノ］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン工程Ａ ： ７−［（３−ブロモ−２−（２−シアノフェ
ニル）ベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ］−５−
メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製 乾燥エタノール50ml中の７−クロロ−５−メチルピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン（Y.Makisumi著, Chem.Pha
rm.Bull.1962, 10, 620 に従って調製した）1.7g(10.1
ミリモル) 及び５−（アミノメチル）−３−ブロモ−２
−（２−シアノフェニル）ベンゾフラン（WO 92/09600
に従って調製した）3.27g(10.0ミリモル) の溶液を５時
間にわたって加熱、還流した。室温に冷却した後に沈殿
した標題化合物を吸引濾過し、エタノールで再結晶して
無色の結晶を得た。収量：3.5g(76 ％) 、融点210 〜21
5 ℃。工程Ｂ ： ７−［（３−ブロモ−２−（２−（テトラゾ
ール−５−イル）フェニル）ベンゾフラン−５−イル）
メチルアミノ］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジンの調製 先の工程からのニトリル1.8g(3.9ミリモル) を、実施例
１、工程Ｅに従ってその場で生成した過剰のトリブチル
スズアジドと共に加熱した。通常の処理操作、THF と一
緒の攪拌、そしてエタノールによる再結晶後に、標題化
合物を無色の粉末として得た。収量：1.8g(91 ％) 、融
点>250℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＵ ＡＣＶ ＡＥＱ 9454−4Ｃ (72)発明者 テオ ショッテン ドイツ連邦共和国 2000 ハンブルク 20 クリスチャン フェルスター シュトラ ーセ 15 (72)発明者 ヴォルフガンク シュテンツェル ドイツ連邦共和国 2057 ラインベーク レルヒェンヴェーク ８ (72)発明者 ミハエル パール ドイツ連邦共和国 2000 ハンブルク 63 ハンメルスビュッテラー キルヒェンヴ ェーク 11

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 により表される化合物またはその塩。［式中、 Ｒ1 は a)水素、 b)C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアル
    キルアルキル、またはC4 -8アルキルシクロアルキル（こ
    れらは必要により１個以上のフルオロ置換基もしくはク
    ロロ置換基、または１個のヒドロキシ、C1-4アルコキ
    シ、もしくはC1-4アルキルチオにより置換されていても
    よい）、 c)フェニルまたはフェニルC1-3アルキル（そのフェニル
    基は必要により置換されていてもよい）、 d)C2-8アルケニル、C3-8シクロアルケニル、またはC2-8
    アルキニル（これらは必要によりフェニルにより置換さ
    れていてもよい）から選ばれたＲ1a、または a)C1-6アルキルチオ、C3-6シクロアルキルチオ、C1-6ア
    ルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、モノ-C1-6 アルキル
    アミノ、またはモノ-C3-6 シクロアルキルアミノ（アル
    キル基は必要によりフェニル置換基または１個以上のフ
    ルオロ置換基により置換されていてもよい）、 b)フェニルチオまたはフェノキシ（そのフェニル基は必
    要により置換されていてもよい）、 c)ジ-C1-4 アルキルアミノ（そのアルキル基は同じであ
    ってもよく、また異なっていてもよく、または一緒にな
    って３個、４個、５個、もしくは６個の炭素原子（これ
    らは必要により酸素原子により中断されていてもよく、
    また必要により１個以上のフルオロ置換基により置換さ
    れていてもよい）を有するポリメチレン環を形成してい
    てもよい）、 d)モノ−フェニルアミノまたはモノ-C1-4 アルキル−モ
    ノフェニルアミノ（そのフェニル基は必要により置換さ
    れていてもよく、またアルキル基は必要により１個以上
    のフルオロ置換基により置換されていてもよい）、また
    は e)ハロから選ばれたＲ1bであり、 Ｒ2 は a)水素、 b)C1-8アルキル（これは必要により１個以上のフルオロ
    置換基により置換されていてもよい）、 c)必要により置換されていてもよいフェニルであり、 Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって３個、４個または５個の炭
    素原子（これらは必要により酸素原子または硫黄原子に
    より中断されていてもよい）を含むポリメチレン鎖を形
    成し、 Ｒ3 は水素またはC1-4アルキルであり、かつｎは０また
    は１であり、 ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ4 であり、かつＲ4 は a)水素、 b)C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアル
    キルアルキル、またはC4 -8アルキルシクロアルキル（こ
    れらは必要によりフェニル置換基または１個以上のフル
    オロ置換基により置換されていてもよい）、 c)必要により置換されていてもよいフェニル d)(CH2) m COOR22、 e)(CH2) m CONR23R24 、 f)(CH2) m COOP1(式中、P1はカルボキシ保護基であ
    る）、 g)(CH2) m CN、 h)(CH2) m (5- テトラゾリル） であり、かつｍは基d)、e)、f)、g)またはh)において１
    または２であり、 ＝Ａ−Ｂ−はピリミジン環と一緒になって a)式(A) のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 【化２】 b)式(B) の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピ
    リミジン 【化３】 c)式(C) のイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン 【化４】 または d)式(D) のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン 【化５】 を形成し、（式中、 Ｒ5 は a)水素、 b)C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアル
    キルアルキル、またはC4 -8アルキルシクロアルキル（こ
    れらは必要により１個以上のフルオロ置換基またはクロ
    ロ置換基により置換されていてもよい）、 c)フェニルC1-3アルキル、 d)ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキ
    シ、C1-3フェニルアルコキシ、またはフェノキシ（その
    フェニル基は必要により置換されていてもよく、またア
    ルキル基及びシクロアルキル基は必要により１個以上の
    フッ素原子により置換されていてもよい）、 e)ハロ、 f)メルカプト、 g)C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6
    アルキルスルホニル、C3 -6シクロアルキルチオ、C3-6シ
    クロアルキルスルフィニル、またはC3-6シクロアルキル
    スルホニル（これらは必要により１個以上のフッ素原子
    により置換されていてもよい）、 h)フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスル
    ホニル、フェニルC1-3アルキルチオ、フェニルC1-3アル
    キルスルフィニル、またはフェニルC1-3スルホニル（そ
    のフェニル基は必要により置換されていてもよい）、 i)必要により置換されていてもよいフェニル、 j)シアノ、 k)COOR22、 l)CONR23R24 、 m)5-テトラゾリル、 n)COOP1(式中、P1はカルボキシ保護基である）、 o)SO3H、 p)SO2NR23R24、 q)ニトロまたはニトロソ（これらの基は複素環のC-2 に
    結合されていないことを条件とする）、 r)NR23R24 、 s)C1-6アルカノイルまたは１−ヒドロキシ−C1-6アルキ
    ル（これらは必要により１個以上のフッ素原子により置
    換されていてもよい）、 t)ベンゾイルまたはフェニルヒドロキシメチル（そのフ
    ェニル基は必要により置換されていてもよい）、 u)ＮＨ（C1-6アルカノイル）またはＮＨ（C1-6アルキル
    スルホニル）（そのアルキル基は必要により１個以上の
    フッ素原子により置換されていてもよい）、 v)ＮＨ（ベンゾイル）またはＮＨ（ベンゼンスルホニ
    ル）（そのフェニル基は必要により置換されていてもよ
    い）であり、 Ｒ6 は a)水素、 b)C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアル
    キルアルキル、またはC4 -8アルキルシクロアルキル（こ
    れらは必要により１個以上のフルオロ置換基またはクロ
    ロ置換基により置換されていてもよい）、 c)ハロ、 d)必要により置換されていてもよいフェニル、 e)C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6
    アルキルスルホニル、C3 -6シクロアルキルチオ、C3-6シ
    クロアルキルスルフィニル、またはC3-6シクロアルキル
    スルホニル（これらは必要により１個以上のフッ素原子
    により置換されていてもよい）であり、 Ｒ5 とＲ6 は一緒になって３個、４個、または５個の炭
    素原子を含むポリメチレン鎖を形成してもよく、 Ｒ7 はニトロ及びニトロソを除いてＲ5 につき定義され
    た意味を有し、 Ｒ8 は a)水素、 b)C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアル
    キルアルキル、またはC4 -8アルキルシクロアルキル（こ
    れらは必要により１個以上のフルオロ置換基またはクロ
    ロ置換基により置換されていてもよい）、 c)ハロ、 d)必要により置換されていてもよいフェニル、 e)ニトロ、 f)シアノ、 g)5-テトラゾリル、 h)COOR22、 i)CONR23R24 、 j)COOP1(式中、P1はカルボキシ保護基である）、 k)NR23R24 、 l)ＮＨ（C1-6アルカノイル）またはＮＨ（C1-6アルキル
    スルホニル）（そのアルキル基は必要により１個以上の
    フッ素原子により置換されていてもよい）、 m)ＮＨ（ベンゾイル）またはＮＨ（ベンゼンスルホニ
    ル）（そのフェニル基は必要により置換されていてもよ
    い）であり、 Ｒ9 は a)水素、 b)C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアル
    キルアルキル、またはC4 -8アルキルシクロアルキル（こ
    れらは必要により１個以上のフルオロ置換基またはクロ
    ロ置換基により置換されていてもよい）、 c)必要により置換されていてもよいフェニル基、 d)シアノ、 e)COOR22、 f)CONR23R24 、 g)5-テトラゾリル、 h)COOP1(式中、P1はカルボキシ保護基である）、 i)ホルミル、 j)ヒドロキシメチル であり、 Ｒ10は独立にＲ5 と同じ意味を有し、 Ｒ11は独立にＲ6 と同じ意味を有する）、 Ar1 は a)式(E) の１，４−フェニレン基 【化６】 b)式(F) または式(G) の１，４−置換ピリジン 【化７】 または c)式(H) のベンゾフラン、ベンゾチオフェン、またはイ
    ンドール 【化８】 から選ばれた基であり、（式中、 基ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲ12であり、かつＲ12は水素ま
    たはC1-4アルキルであり、かつ基Ar1 の夫々中で、置換
    基Ｒ13は a)水素、 b)ハロ、 c)C1-4アルキル、 d)C1-4アルコキシ、 e)トリフルオロメチル、 f)ニトロ であり、 Ｒ14は a)水素、 b)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアル
    キルアルキル、またはC4 -6アルキルシクロアルキル（こ
    れらは必要により１個以上のフルオロ置換基またはクロ
    ロ置換基により置換されていてもよい）、 c)C2-6アルケニルまたはC3-6シクロアルケニル、 d)ハロ、 e)シアノ、 f)ニトロ、 g)C1-6アルカノイル（そのアルキル基は必要により１個
    以上のフッ素原子により置換されていてもよい）、 h)C1-6アルコキシ、 i)COOR22、 j)CONR23R24 である）Ar2 は a)式(I) のフェニル 【化９】 b)式(J) のピリジン 【化１０】 c)式(K) の１−ピロリル 【化１１】 または d)式(L) の５員複素環 【化１２】 から選ばれた基であり、（式中、 基ＶはＯ、Ｓ、SO、SO2 またはNR15であり、基ＷはCHま
    たはＮであり、かつR15 は水素またはC1-4アルキルであ
    り、 但し、式(J) 及び(L) の基Ar2 中で、置換基R16 及び基
    Ｙはオルト位にあることを条件とし、かつ基Ar2 の夫々
    中で、 置換基R16 は水素、酸性基、COOP1(式中、P1はカルボキ
    シ保護基である）、または a)シアノ、 b)式(M) の保護5-テトラゾリル基 【化１３】 （式中、基P2は保護基である）、 c)COO(C1-4アルキル）、 d)ニトロ、 e)アミノ、 f)メルカプト、 g)SO2Cl 、 h)SO2(OC1-4 アルキル）、 i)PO(OC1-4アルキル）2 から選ばれた基であり、 R17 は独立にR13 と同じ意味を有し、 R18 及びR19 は独立に a)水素、 b)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアル
    キルアルキル、またはC4 -6アルキルシクロアルキル（こ
    れらは必要により１個以上のフルオロ置換基またはクロ
    ロ置換基により置換されていてもよい）、 c)C2-6アルケニルまたはC3-6シクロアルケニル、 d)ハロ、 e)ニトロ、 f)シアノ、 g)C1-4アルキルチオ から選ばれる）、 Ｙは a)C-C 単結合、CHR20 、CHR20CH2、OCHR20、OCHR20C
    H2 、SCHR20、SCHR20CH2 、NR21CHR20 、NR21CHR20C
    H2、CH2CHR20、CH2CHR20CH2 、 b)Ｏ、Ｓ、SO2 、NR21、CO、CONH、NHCO、CH2O、CH2S、
    CH2NR21 （但し、Ｙが(b) である場合には、Ar1 が式
    (E) の１，４−フェニレンであり、かつAr2 が式(I) の
    フェニルであることを条件とする） から選ばれた基であり、 R20 は水素または a)COOH、 b)COOP1(式中、P1はカルボキシ保護基である）、 c)COO(C1-4アルキル）、 d)5-テトラゾリル、 e)シアノ、 f)式(M) の保護5-テトラゾリル （但し、置換基R16 及びR20 の一方が水素であり、かつ
    他方が水素以外の置換基であることを条件とする）であ
    り、 R21 及びR22 は独立に水素またはC1-6アルキルから選ば
    れ、かつR23 及びR24 は独立に水素またはC1-4アルキル
    から選ばれ、または一緒になって３個、４個もしくは５
    個の炭素原子（これらは必要により酸素原子により中断
    されていてもよい）を含むポリメチレン鎖を形成しても
    よい］
  2. 【請求項２】 R16 が酸性置換基または基COOP1 であ
    り、かつR20 がCOOH、5-テトラゾリルまたは基COOP1 で
    ある請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が水素、C1-6アルキルまたはC3-6シ
    クロアルキルである請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がMeまたはEtである請求項３に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2 が水素である請求項２〜４のいずれ
    かに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 -X-(CHR3) n - が-NHCH2- 、-NR4CH2-、
    -NH-、または-SCH2-である請求項２〜５のいずれかに記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 -X-(CHR3) n - が-NR4CH2-であり、かつ
    Ｒ4 がＨ、MeまたはCH2COOH である請求項５に記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】 基＝Ａ−Ｂ−がピリミジン環と一緒にな
    ってピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ
    ［１，５−ａ］ピリミジンまたはイミダゾ［１，２−
    ａ］ピリミジンを形成する請求項２〜７のいずれかに記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ar1 が１，４−フェニレンである請求項
    ２〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ar1 が式(H) の３−ブロモベンゾフラ
    ンである請求項２〜８のいずれかに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＹがC-C 単結合である請求項２〜10の
    いずれかに記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ar2 がフェニル、ピロール−１−イル
    または３−チエニルである請求項２〜11のいずれかに記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項２〜12のいずれかに記載の化合
    物、またはその医薬上許される塩を、その医薬上許され
    る希釈剤または担体と一緒に含むことを特徴とする医薬
    組成物。
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