KR900007419B1 - 복소환식 아미드 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 신규의 복소환식(heterocyclic) 아미드에 관한 것인데, 특히 류고트리엔(leukotrienes, "류고트리엔 길항 성필"로서 언급됨)으로 공지된 하나 또는 그 이상의 아라키돈산 대사산물의 제약학적 작용을 길항하는 신규의 아미도인돌 및 아미도인다졸 유도체에 관한 것이다. 신규의 유도체는 류코트리엔이 관련된 병을 치료하는데, 예를들면 알레르기 또는 염증성 질병, 또는 내독소 또는 의상의 속 조건을 치료하는데 가치있는 것이다.
본 발명은 또한 그러한 치료를 하는데 사용되는 신규의 유도체를 포함하는 제약학적 조성물 및 신규의 유도체를 제조하는데 필요한 중간 생성물 및 공정을 제공한다. 유럽 특허 공보 제 54417A1 및 80154A2에, N(1)위치에 두개의 산성 측쇄를 포함하고 트롬복산 합성 효소의 선택적 억제제인 일련의 3-(피리딜메틸)인돌 및 2-(피리딜)인돌이 기술되었다.
본 발명자는 텐지노이드 환에 아이드성 치환체를 가지고, 류코트리엔으로 공지된 하나 또는 그 이상의 아라키돈산 대사산물을 길항하는 이외의 성질을 가진 일련의 인돌 및 인다졸 유도체를 발명하였고, 이것이 본 발명의 기본이다.
본 발명에 따라, 구조식(1)의 아미드 화합물이 제공된다.
식중 A-CRa는 -CRb=CRa-, -CHRb-CHRa 및 -N=CRa-의 디래디칼에서 선택된 것.
Ra는 수소, 메틸, 할로게노, (2-6c)알카노일, (2-6c)알케닐 또는 (2-6c)알킬, 후자둘은 임의로 카복시 또는 ((1-4c)알콕시)카보닐 치환체를 가질 수 있다.
Rb는 수소 또는 (1-4c)알킬.
Ra 및 Rb는 임의로 1 또는 2(1-4c)알킬 치환체를 가지고 임의로 1 또는 2불포화 결합을 포함하는 테트라에틸렌을 함께 형성한다.
Rc, Rd 및 Rf는 독립적으로 수소, 할로게노, (1-4c)알킬 및 (1-4c)알콕시로 부터 선택된다.
ReL는 벤지노이드 환의 4,5 또는 6위치에 부착된 ReXCONH-, ReXCSNH- 또는 ReNHCO-인 아미드 래디칼.
Re는 임의로 1 또는 그 이상의 불소 치환체를 포함하는 (2-10c)알킬, (3-10c)알켸닐.
또는 (3-10c)알키닐.
또는 Re는 페닐, 페닐-(1-6c)알킬 또는 티에닐-(1-6c)알킬인데, (1-6c)알킬은 임의로 (1-4)알콕시, (3-6c)싸이클로알킬 또는 페닐 치환체를 포함할 수 있고, 페닐 또는 티에닐은 할로게노, (1-4c)알킬, (1-4c)알콕시 및 트리플루오로메틸에서 선택된 임의의 1또는 2치환체를 포함할 수 있다.
또는 Re는 (3-8c)싸이클로알킬, (3-8c)싸이클로 알킬-(1-6c) 알킬 또는 (4-6c)옥시헤테로싸이클릴이고, 싸이클 부분은 임의로 하나의 비포화 결함을 포함할 수 있거나 또는 1 또는 2(1-4c)알킬 치환체 또는 페닐 치환체를 포함할 수 있고, 후자는 임의로 할로게노, (1-4c)알킬, (1-4c)알콕시 또는 트리플루오로 메틸 치환체를 포함한다.
X는 옥시, 티오, 이미노 또는 Re에 직접 결합한다.
Q는 G'에 직접 결합하거나, 또는 옥시, 티오, m-페닐렌, P-페닐렌 또는 헤테로아릴렌.
G1은 (1-8c)알킬렌 또는 (2-6c)알케닐렌.
G2는 에틸렌, 비닐렌 또는 Z에 직접 결합.
Z는 카복시,-CONHSOn Rg인 아실설폰아미드 잔사 및 구조식 (2)의 테트라졸릴 잔사에서 선택된 산성그룹.
n은 1 또는 2인 정수
Rg는 (1-6c)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(1-4c)알킬인데 방향족 또는 헤테로방향족 부분은 할로게노, (1-4c)알킬, (1-4c)알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미노에서 선택된 1 또는 2치환체를 포함할 수 잇다.
Rh는 수소, 카복시-(1-3c)알킬 또는 (카복시페닐)메틸.
G1, Q 및 G2가 최소한 3탄소 원자를 포함한다면, Q가 옥시 또는 티오이고 Z가 카복시일때, G2는 에틸렌 또는 비닐렌, 예를들면 Re가 비대칭으로 치환된 탄소원자를 포함하는 혹종의 구조식(1) 화합물은 광학적으로 활성인 라세미 형태로 존재하고, 분리될 수 있다고 평가될 것이다. 부가적으로, Re, Rc 또는 -G1QG2-결합이 비닐 렌 그룹을 포함하는 혹종의 구조식(1) 화합물은 그 그룹에 대하여 입체이성 형태('E' 및 'Z')로 존재하고, 분리될 수 있다고 평가될 것이다. 본 발명은 라세미, 광학적 활성 또는 입체이성 형태 또는 그것의 혼합물을 망라하며, 그 형태는 류코트리엔 길항 설질을 가지고, 어떻게 광학적으로 활성인 형태를 제조(라세미 형태를 분석하거나, 광학적으로 활성된 출발 물질로 부터 합성에 의하여)하고, 개별 'E' 및 'Z' 입체이성체를 제조(그것의 혼합물을 크로마토그래피 분리하여)하고, 후술된 표준 테스트에 의하여 류고트리엔길항 성질을 어떻게 결정하느냐 하는 것은 당업계에 공지의 것이다.
본 명세서에서, Ra, Rb, Rc 등은 일반 래디칼 이지 기타 다른 중요성은 없다. 일반항 "(1-6c)알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 래디칼을 포함하는데, 참고로 "프로필"같은 개별 알킬 래디칼은 직쇄C노르말")래디칼만 포함하고, "이소프로필"같은 분지쇄 이성체는 특이하게 언급된다. 유사 법칙으로 예를들면 "알킬렌" 및 "알케닐렌" 등과 같은 기타 일반 그룹이 적용된다.
(2-6c)알킬이 에틸, 프로필 또는 부틸, (2-6c)알카노일의 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴, 할로게노가 클로로 또는 브로모, (2-6c)알케닐이 비닐, 알릴 또는 1-프로페닐일 때 Ra에 대한 특별 값이다.
Ra에서 존재할 수 있는 임의의((1-4c)알콜시)카보닐 치환체에 대한 특별 값은 예를들면 메톡시카보닐 또는 에톡시 카보닐이다.
(1-4c)알킬이 메틸 또는 에틸일때 Rb에 대한 특별 값이다.
Ra 및 Rb에 대한 특별 값에서, 그것은 1 또는 2불포화 결합 예를들면, 1-부테닐렌 또는 1,3-부타디에닐렌을 포함하는 테트라에틸렌을 형성하고 : 임의의(1-4c)알킬 치환체에 대한 특별 값은 메틸 또는 에틸이다.
할로게노가 플루오로, 클로로 또는 브로모, (1-4c)알킬이 메틸 또는 에틸, (1-4c)알콕시가 메톡시 또는 에톡시일 때 Rc, Rd 또는 Rf에 대한 특별 값이다.
(2-10c)알킬이 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 헵틸, 1-에틸펜틸 또는 노닐이고 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 헵타플루오로프로필인 1 또는 그 이상의 불소 치환체를 포함할 때 Re에 대한 특별 값이다.
(3-10c)알케닐이 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐 또는 1,3-펜타디에닐이고 (3-10c)알키닐이 2-프로피닐 또는 3-부티닐일 때 Re에 대한 특별 값이다.
페닐-(1-6c)알킬 또는 티에닐-(1-6c)알킬이 벤질, 1-페닐메틸, 2-페닐에틸, 티엔-2-일메틸, 티엔-3-일메틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-메틸-1-페닐메틸, 1-페닐부틸 및 1-페닐펜틸이고, 임의의 (3-6c)싸이클로알킬 치환체에 대한 특별 값이 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸 또는 싸이클로헥실이고, 임의의(1-4c)알콕시 치환체가 메톡시 또는 에톡시일때 Re에 대한 특별 값이다.
Re, 또는 그것의 부분으로서 페닐 또는 티에닐 부분상에 존재할 수 있는 혹종의 임의 치환체에 대한 특별 값은 예를를면 플루오로, 클로로 및 브로모인 할로게노, 메틸, 및 에틸인(1-4c)알킬, 메톡시 및 에톡시인 (1-4c)알콕시이다.
(3-8c)싸이클로알킬이 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실 또는 싸이클로 헵틸이고 (3-8c)싸이클로알킬 -(6-c)알킬이 싸이클로부틸메틸, 싸이클로펜틸메틸, 싸이클로헥실메틸, 1-싸이클로펜틸에틸, 2-싸이클로펜틸에틸, 1-싸이클로펜틸프로필, 1-싸이클로헥실프로필, 1-싸이클로펜틸부틸, 1-싸이클로 헥실부틸이고, (4-6c)옥시헤테로싸이클릴이 테트라하이드로푸르-2-일, 테트라하이드로푸르-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 또는 테트라하이드로피란-4-일 일때 Re에 대한 특별 값이고, 불포화 결합이 싸이클로헥세닐 또는 싸이클로헥세닐에틸 또는 1-(싸이클로헥세닐)부틸같은 싸이클로 헥세닐-(1-6c)알킬일 때 그것을 포함하는 래디칼에 대한 특별 값이고, 래디칼이 메틸, 에틸 또는 이소프로필일때 그러한 래디칼의 싸이클 부분상의 임의(1-4c)알킬 치환체에 대한 특별값이다.
헤테로이릴리엔이 2.5-푸란디일, 2.5-티오페네디일, 2.5-피리디네디일 및 4.7-벤조[b]푸란디일일 때 Q에 대한 특별 값이다.
(l-8c) 알킬렌이 에틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, 트리메틸렌, 테트라에틸렌, 펜타에틸렌, 헥사에틸렌, 헵타에틸렌, 또는옥타에틸렌이고, (2-6c)알케닐렌이 비닐렌, 프로페닐렌, 1-부테닐렌 또는 2-부테닐렌 일때 G1에 대한 특별 값이다.
(1-6c)알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이고, 아릴이 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, 헤테로아릴이 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, 아릴-(1-4c)아킬이 벤질, 1-나프틸메틸 또는 2-나프틸메틸이고, 헤테로아릴-(1-4c)알킬이 푸릴메틸, 티에틸메틸 또는 피리딜 메틸 일때 Rg에 대한 특별 값이다.
Rg 및 그것의 부분으로서 방향족 또는 헤테로방향족 부분상에 존재할 수 있는 임의의 치환체에 대한 특별 값은 Re 내에 페닐 또는 티에닐 부분과 연관하여 상기 정의된 것을 포함한다.
카복시-(1-3c)알킬이 카복시메틸 또는 2-카복시에틸이고, (카복시페닐)메틸이 O-카복시페닐메틸 일때 Rh에 대한 특별 값이다.
전형적인 Ra 값은 수소, 에틸, 메틸, 클로로, 브로모, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴, 알릴, 2-카복시비닐, 2-(메톡시카보닐)비닐 또는 2-(메톡시카보닐)에틸이다.
예를 들어 전형적인 Rb 값은 수소 또는 메틸이다. 그리고 예를 들어 Ra와 Rb를 함께 취할때의 전형적인값은 임의로 메틸이나 에틸 치환체를 갖는 테트라 에틸렌이나 1,3-부타디에닐렌이다.
전형적인 Rc 값은 예를들어 수소, 메틸, 클로로, 또는 보로이다.
전형적인 Rd 또는 Rf 값을 예를들면 수소, 메틸, 메톡시 부톡시, 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. Rf는 수소가 바람직하다.
전형적인 Re 값에 포함되는 것을 예를들면 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 헵틸, 1-에틸페닐, 노닐, 헵타플루오로프로필, 1.3-펜타디에닐, 3-부티닐, 페닐, 4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-티에닐, 벤질, 4-클로로 벤질, 4-트리플루오로 메틸벤질, 4-메틸벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-에틸-1-페닐 메틸, 티엔-2-일메틸, 1-페닐프로필, 1-페닐펜틸, 알파-싸이클로 펜틸 벤질, 알파-메톡시 벤질, 벤즈히드릴, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로 헥실, 1-페닐싸이클로 펜틸, 싸이클로펜틸메틸, 싸이클로 헥실메틸, 2-싸이클로 펜틸에틸, 1-싸이클로펜틸부딜, 1-싸이클로 헥실프로필, 1-싸이클로 헥실부틸,5-메틸-2-(1-메틸에틸)싸이클로 헥실, 1-싸이클로헥센-4-일, 테트라하이드로푸르-2-일 및 테트라 하이드로푸르-3-일 이다.
전형적인 Q(Rd와 Rf 포함)에 대한 값은 예를들어 직접 결합, 옥시, 티오, m-페닐렌, 2-메톡시-1.3-페닐렌, 4-메톡시-1.3-페닐렌, P-페닐렌, 2-에톡시-1.4-페닐렌, 2-부톡시-1.4-페닐렌, 2-메틸-1.4-페닐렌, 2-플루오로-1.4-페닐렌, 2-클로로-1.4-페닐렌, 2-브로모-1.4-페닐렌, 2.6-디메톡시-1.4-페닐렌, 2.5-푸란디일, 또는 4.7-벤조[b]푸란디일이다 : G1이 Q의 1 또는 4위치에 부착된다.
Q가 위에서 정의한대로 m-페닐렌 또는 P-페닐렌으로 임의로 치환 되었을때 또는 Q 2.5-푸란디일 또는 4.7-조[b]푸란디일 일때의 전형적인 G1값은 예를들어 에틸렌 또는 에틸렌 리텐 인데 대개 에틸렌이 바람직하다.
Q가 옥시 또는 티오일 때의 전형적인 G1값은 트리메틸렌, 펜타에틸렌, 헵타에틸렌 또는 2-부테릴렌이다.
Q가 직접 결합일 때의 전형적인 1 값은 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라에틸렌, 펜타에틸렌, 헥사에틸렌 또는 헵타에틸렌이다.
전형적인 Rg 값은 메틸, 이소프로필, 부틸, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-아미노페닐, 1-나프틸, 티엔-2-일 또는 6-클로로피리드-3-일이다.
전형적인 Rh 값은 수소, 카복시메틸 또는 O-카복시페닐 메틸이다.
본 발명의 범위내에 특히 관심있는 두 소그룹의 화합물은 (1) A-CRa가 -CRb=CRa-디래디칼인 구조식(1)의 화합물로 즉, 구조식(3)의 인돌
(2) A-CRa가 -N=CRa-디래디칼인 구조식(1)의 화합물로 즉 구조식(4)의 인다졸
로 구성되고, 각 래디칼은 상기 정의된 값을 갖는다. 일반적으로, 구조식(3) 및 (4)의 화합물에서 ReL이 각각 인돌 또는 인다졸 환의 b-위치에 붙는 것이 바람직하다.
바람직한 Ra는 수소, 클로로, 아세틸 또는 부티릴이고, 바람직한 Rb, Rc, Rf 또는 Rh는 수소이다. G1과 상대적으로 O-위치에 메톡시인 Q가 P-페닐렌일 때, 바람직한 Rd는 메톡시이다.
바람직한 G1-Q-G2(Rd 포함)은 2-메톡시-α, 4-톨루엔디일이다. 바람직한 ReL은 상기 정의된 바와같은 Re 및 X를 가지는 Re-X-CO-NH이고, 특히 바람직한 값은 Re-X-CO-래디칼이 2-메틸헥사노일같은 분지된 (4-10c) 알카노일, 2-(싸이클로펜틸)아세틸 또는 2-(싸이클로헥실)아세틸 같은 2-[(4-6c)싸이클로알킬]아세틸, 2-에틸-2-페닐아세틸 같은 2-[(2-5c)알킬]-2-페닐아세틸, (4-6c)싸이클로알킬옥시카보닐 또는 싸이클로부틸옥시카보닐, 싸이클로펜틸옥시카보닐 또는 싸이클로펜틸티올로카보닐 같은(4-6c)싸이클로알킬카보닐 및 부틸옥시카보닐 같은 (3-6c)알킬옥시카보닐에서 선택될 때이다.
ReL은 구조식(1)화합물의 핵의 6위치에 바람직하게 부착한다.
바람직한 Rg는 플루오로, 클로로, 메틸, 니트로 또는 아미노 치환체를 임의로 포함하는 페닐, 및 특히 페닐 또는 2-메틸페닐이다.
특히 바람직한 Z는 그것의 -CO-NH-SO2-Rg(Rg는 상기 정의된 바와 같다)의 아실설폰아미드 잔사일 때이다
구조식(1)이 특이 화합물은 실시예에 기술된다. 그러나 (a) 실시예 256,261,262,263,264,265,266,277,278,279,280,284,294 및 298에 기재된 설폰아미드(Z=CO-NH-SO2-Rg) (b) 실시예 114,122,170,176,209,221,222,224 및 241에 기재된 카복실산(Z=CO2H) 및 실시예 157,158,161,162 및 163에 기재된 테트라졸(Z=5-1(H)-테트라졸릴)은 그것의 효능있는 류고트리엔 길항 성질로 특히 관심있는 것이다.
구조식(1)의 화합물은 염기와 염을 형성할 수 있는 그 제약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명에 포함된다. 적당한 제약학적으로 허용가능한 염의 예에는 트리메틸아민, 모폴린, 피페리딘 및 트리에탄올아민 같은 적당한 유기 염기의 염뿐만 아니라, 알카리 금속(특히 나트륩 및 칼륨), 알카리 토금속(특히 칼슘 및 마그네슘)같은 생리학적으로 허용가능한 양이온을 형성하는 염기와의 염, 알루미늄 및 암모늄 염이 있다.
구조식(1)의 화합물은 구조적 유사 학합물을 생성하는 화학 업계에 공지의 공정에 의하여 제조될 수 있다. 구조식(1)의 화합물을 제조하는 상기 공정은 본 발명의 특징을 제공하고 다음 공정으로 상술된다.
(a) 구조식(5)의 적당한 에스테르를 분해하여, Z가 카복실산 그룹인 구조식(1)의 화합물로 만든다.
식중 Ri은 아세톡시, (1-4c)알콕시 또는 (1-4c)알킬티오 치환체를 임의로 포항하는 (1-6c)알킬 또는 페닐 또는 벤질.
특별한 Ri은 메틸, 에틸, 프로필, 3차-부틸, 아세톡시 메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 메틸티오메틸 또는 페닐 또는 벤질이다.
분해는 유기 화학 업계에 공지된 여러 공정을 사용하여 행해진다. 그러므로 분해는 분자내 기타 기능기의 가수분해에 의한 제거를 최소화하도록 적응된, 산 또는 염기 조건하에 통상적인 가수분해에 의하여 행해질수 있다. 또한, Ri이 3차-부틸인 혹종의 환경하에, 분해는 구조식(5)의 에스테르를 그것의 자체만으로 100-150℃까지 가열하거나 또는 디페닐에테르같은 희석체 또는 적당한 용매내에서 가열하는 열적 수단에 의하여 행해질 수 있다. 부가적으로, Ri가 3차-부틸일 때, 분해는 실시예 172에 상술된 대로 트리메틸실릴 트리플레이트를 사용하여 행해질 수 있다. 또한, Ri가 벤질인 혹종의 환경하에 분해는, 팔라듐 또는 플래티늄, 편리하게 지지제로서 목탄같은 적당한 촉매의 존재하에 대기압에서 수소를 사용하는 환원 수단에 의하여 행해질 수 있다.
구조식(5)의 에스테르를 가수분해하는 바람직한 방법은 15-100℃ 온도 편리하게 주변온도에서, 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 2-베톡시에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄 같은 물과 혼합가능한 임의의 알카놀, 글리콜, 케톤 또는 에테르와 예를들면 물이 적당한, 수성 용매 또는 희석제내에서, 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼슘 또는 탄산 칼륨같은 예를들면 알카리 또는 알카리 토금속 수산화물 또는 탄산염인 적당한 염기와 에스테르를 반응시키는 것으로 구성된다. 그런 방법이 적용될 때, Z가 카복실산인 구조식(1)의 카복실산은 가수분해에 사용된 염기의 상응하는 염으로서 얻고, 분리될 수 있고, 염산 또는 황산같은 적당한 강산과 반응시킴에 의하여 통상적인 산성화 공정으로 유리 산 형태로 전환된다.
(b) 구조식(6)의 아민을 아실화하여 ReL가 Re-X-CO-NH- 또는 Re-X-CS-NH-인 구조식(1)의 화합물로 만든다.
X가 옥시, 티오 또는 직접 결합일때 적당한 아실화제는 Re-Xa-CO-Ha1 또는 Re-Xa-CS-Ha1의 산 할라이드이고 식중 Xa는 X에 대해 상기 정의된 바와 같고, Ha1은 클로로 또는 브로모 같은 할로게노이다.
X가 이미노일때 적당한 아실화체는 Re-NCO 또는 Re-NCS의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트이다.
산 할라이드가 아실화제로서 사용될때, 트리에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘 또는 2,6-루티딘같은 적당한 염기가 예를들면, 에틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디에톡시에탄 같은 적당한 활성 용매 또는 희석체와 같이 바람직하게 적용된다. 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트가 아실화제로서 적용될 때 동일하거나 유사한 불활성 용매 또는 희석제가 사용된다.
X가 직접 결합일 때, 아실화제는 또한 Re-CO2H의 카복실산일 수 있는데, 이 경우에 카보디이미드(이후로(g)에 언급됨) 또는 1,1'-카보닐디이미다졸 같은 적당한 농축제가 바람직하게 적당한 불활성 용매 또는 희석체, 상기된 산 할라이드로 사용된 것과 함께 일반적으로 적용된다.
일반적으로, 아실화는 0-60℃ 범위에서 편리하게는 주변온도에서 행해진다.
(C) 구조식(7)의 인돌 또는 인다졸 유도체를
구조식(8)의 알킬화제와 반응시켜,
반응은 나트륨 또는 칼슘 수소화물인 알카리 금속 수소화물 같은 적당한 염기의 존재하에, 예를들면 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, N-메틸피롤리돈 또는 N,N-디메틸포름아미드같은 적당한 불활성용매 또는 희석제내에서 바람직하게 실행된다. 또한, 구조식(7)의 인돌 또는 안다졸 유도체는 예를들면, 소듐 또는 포타슘 메톡사이드 또는 하이드라이드 또는 부틸 리듐같은 적당한 염기의 분자 동량으로 선 반응시킴에 의하여 그것의 무수 알카리 금속 염의 형태로 사용될 수 있고 : 이 경우에 넓은 범위의 통상적인 용매 또는 희석체가 구조식(8)의 알킬화제와 반응하는데 적용될 수 있다. 이에 알킬화는 -10에서 40℃온도, 편리하게는 주변 온도 또는 주변온도에 가까운 온도에서 일반적으로 행해진다.
(d) 구조식(9)의 시아노 유도체를 아지드와 반응시켜,
Z가 구조식(2)의 1(H)-테트라졸-5-일 래디칼(Rh=H)인 구조식(1)의 화합물로 만든다.
특히, 적당한 아지드의 암모늄 클로라이드, 암모늄 브로마이드 또는 트리에틸 암모늄 클로라이드 같은 암모늄 할라이드와 바람직하게 함께, 소듐 또는 포타슘 아지드같은 알카리 금속 아지드이다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 같은 적당한 극성 용매내에서, 50에서 160℃온도 범의에서 바람직하게 행해진다.
(e) Ra가 수소인 구조식(1)의 상응하는 화합물을 할로겐화하여, Ra가 할로게노인 구조식(1)의 화합물로 만든다.
반응은 복소환식 화학 분야에 공지된 통상적인 할로겐화 공정을 사용하여 수행할 수 있고, 그것의 화합물내에 존재하는 기타 그룹과 조화된다. 그러므로, 클로로 또는 브로모 치환체는 편리하게 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드 같은 할로카본 용액인 적당한 용매내에서, N-클로로 또는 N-브로모 숙신이미드 또는 N-할로게노 시약을 사용하여, 20-100℃ 온도에서 결합될 수 있다.
(f) 구조식(10)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를
(식중 Xb는 산소 또는 황)
Re-NH2의 아민, Re-OH의 알콜 또는 Re-SH인 티올과 같은 Re-XH의 적당한 화합물과 반응시켜, Re-L이 Re-X-CO-NH 또는 Re-X-CS-NH이고 X가 옥시 또는 티오인 구조식(1)의 화합물을 만든다.
일반적으로, 공정은 0-60℃온도에서, 편리하게 에틸렌, 클로라이드, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산같은 용매 또는 적당한 불활성 희석제내에서 행해진다. 구조식(10)의 출발물질인 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 구조식(6)의 상응하는 아민을 통상적인 방법으로 포스겐 또는 티오포스겐(또는 이소시아네이트를 생성하는데 트리클로로메틸 클로로포르메이트 같은 동몰의 시약)과 반응시켜 편리하게 얻을 수 있다.
(g) Z가 카복시인 구조식(1)의 화합물("구조식(1)의 산"으로 후기됨)을 Rg-SOn-NH2의 설폰아미드유도체와 반응시켜, Z가 CO-NH-SOn-Rg인 구조식(1)의 화합물을 만든다.
그러므로, 구조식(1)의 유리산을 10에서 50℃온도 범위에서, 바람직하게는 주변 온도 또는 주변 온도 부근에서, 에틸렌 클로라이드 같은 적당한 희석제 또는 용매의 존재하에, 예를들면 4-(디메틸아미노)피리딘과 같은 유기 염기와 임의로 함께, 디싸이클로헥실카보디아미드 또는 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카보디이미드 같은 적당한 탈수제 또는 그것의 하이드르클로라이드 또는 하이드로브로마이드와 반응시킬수 있다. 또한 산 할라이드(산 클로라이드 같은), 산 무수물 또는 혼합된 산 무수물(구조식(1)의 산의 나트륨 염과 N,N-디페닐카바모일피리디늄 클로라이드룰 반응시킴에 의하여 N,N-디페닐카바믹 에시드 및 구조식(1)의 산으로 부터 형성된 것과 같은)인 구조식(1)의 산의 반응성 유도체는 편리하게 상온 또는 상온 부근에서, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아이드 또는 에틸렌 클로라이드 같은 적당한 용매 또는 희석제내에서, Rg-SO2NH2의 적당한 설폰아미드의 알칼리 금속 염(리튬, 소듐 또는 포타슘 염)과 반응시킬 수 있다.
(h) Ra가 [(1-6c)알콕시]카보닐 치환체 및/또는 [(1-6c)알콕시]카보닐-(1-3c)알킬 또는 ((1-6c)알콕시카보닐페닐)메틸인 구조식(1)의 상응하는 에스테르를 분해하여, Ra가 카복시 치환체 및/또는 Rh가 카복시-(1-3c)알킬 또는 (카복시페닐)메틸인 구조식(1)의 화합물로 만든다.
일반적으로, (a)공정과 유사한 분해 조건이 사용될 수 있다.
(i) Xb가 옥시 또는 티오인 구조식(11)의 화합물을 OCN, SOn, Rg의 이소시아네이트 유도체와 반응시켜
Z가 CO, NH, SOnRg의 아실설폰아미드 그룹이고, G2가 Z에 직접 결합하고, Q가 산소 또는 황인 구조식(1)의 화합물로 만든다.
공정은 (f)와 유사한 조건으로 일반적으로 행해질 수 있다.
(j) Z가 CO, NH, SO, Rg인 구조식(1)의 상응하는 아실설핀아미드를 산화하여, Z가 CO, NH, SO2, Rg의 아실설폰아이드 그룹인 구조식(1)의 화합물로 만든다.
공정은 설폭사이드로 부터 설폰을 생성하는데 공지된 통상적인 산화제를 사용하여 행해질 수 있고, 그것의 관재된 분자내에 기타 민감한 그룹과 양립한다. 그러므로, 플래티늄 존재내의 기체상 산소, 과산화 수소, 포타슘 퍼망간네이트, 크로뮴 트리옥사이드 또는 알카리성 퍼설페이트가 수성 아세톤 또는 테트라하이드로푸란 같은 적당한 극성 용매 또는 희석재내에서 편리하게, 가능하면 낮은 온도에서 반응 속도를 유지하면서,15-30℃ 범위에서 사용될 수 있다.
(k) Ra가 카복시 또는 [(1-4c)알콕시] 카보닐 치환체를 임의로 가지는 (2-6c)알케닐인 구조식(1)의 상응하는 화합물을 환원시켜, Ra가 카복시 또는 [(1-4c)알콕시] 카보닐 치환체를 임의로 가지는 (2-6c)알킬인 구조식(1)의 화합물로 만든다.
환원은 15-35℃온도 범위에서, 임의로 물의 존재하에 (메탄올 또는 에탄올 같은)(1-4c)알카놀 또는 테트라하이드로푸란 같은 적당한 용액 또는 희석제에서, 편리하게 탄소같은 불활성 지지체상에서, 팔라듐 또는 플래티늄 같은 귀금속 촉매인 적당한 촉매의 존재하에, 1-4바(bar)의 수소 압력을 사용하는 통상적인 수소첨가 조건으로 일반적으로 행해질 수 있다.
상기 공정 후에, 제약학적으로 허용가능한 염이 필요할 때, 구조식(1)의 산 형태를 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 염기와 반응시키거나, 또는 기타 통상적인 공정에 의하여 얻을 수 있다.
상기 공정에 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준, 기술 및 구조적으로 유사한 화합물을 합성하는 공지의 기술에서 유추하여 제조될 수 있다. 그러므로, 구조식(5)의 출발물질인 에스테르는 구조식(6)과 유사한 아민(Z는 CO2Ri)에서 출발하여 상기의 (b) 일반공정을 사용하거나 또는 구조식(7)의 인돌 또는 인다졸 유도체 및 구조식(8)과 유사한 알킬화제(Z는 -CO2Ri)에서 출발하여 상기의 (c) 일반 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 구조식(6)의 출발 물질인 아민은 구조식(12)의 적당한 나트로인돌 또는 니트로인다졸 유도체를, 아세톤 같은 용매내에서, 탄산 칼륨같은 적당한 염기 존재
재하에 구조식(8)의 알킬화제를 사용하여 알킬화하고, 통상적으로 환원하여 얻을 수 있다. 구조식(6)의 아민 또는 상응하는 애스테르(Z는 -CO2Ri)는, 아실화제가 Re, CO2H의 유리 카복실산일 때, 촉매의 수소첨가에 의해 또는 Re, CO2H의 산 초과량내에 철 또는 아연 가루같은 환원하는 금속계를 사용함에 의해서인, 상응하는 니트로 화합물을 환원함에 의하여, 그것 자체로 상기 아실화 공정(b)에서 편리하게 얻을 수 있다.
출발 물질인 구조식(7)의 인돌 및 인다졸 유도체는 다음과 같이 얻을 수 있다 : (i) 구조식(12)의 니트로유도체로부터, 구조식 (13)의
상응하는 아민으로 통상적으로 환원하고, 상기(b)인 일반 공정을 사용하여 아실화해서 얻는다. 또는 (ii)구조식(14)의 인돌 또는 인다졸 카복실 유도체로부터,
Re, L이 Re, NH, CO-일때, Re, NH2의 적당한 아민과 반응시킴에 의하여 Ri는 상기 정의된 바와 같다. (바람직하게 메틸, 에틸 또는 페닐)
구조식(11)의 출발 물질은 실시예 301과 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
상기 출발 물질 다수의 생성은 부수하는 실시예에 상술된다. 구조식(5)의 에스테르 출발물질은 본 발명의 특징을 제공하는데, 신규하고 가치있는 중간체이다.
전술되었듯이, 구조식(1)의 화합물은 류코트리엔 길항 성질을 갖는다. 그러므로 화합물은 류코트리엔으로 공지된 하나 또는 그 이상의 아라키돈산 대사산물의 작용을 길항하는데, 현관의 침투를 증가시키는 강력한 스파스모겐(spasmogens, 특히 페에서)으로 공지된 C4, D4및/또는 E4는 내독소 및 외상의 속뿐만 아니라 천식 및 영증(J.L.Mar X, Science, 1982, 215, 1380-1383 참고)의 발명과 관계된다. 그러므로 구조식(1)의 화합물은 류코트리엔이 관계된 질병을 치료하는데 및 그것의 길항 작용이 필요한 데에 사용된다. 그러한 질병은 천식, 고초열같은 알레르기성 폐동맥의 이상 및 알레르기성 비염 및 기관지염, 일소증, 과민성습진 및 건선같은 혹종의 염증병, 혈관경련성 심혈관의 병 및 내독소 및 외상의 쇽을 포함한다.
부가적으로, 구조식(l) 화합물의 효력있는 류코트리엔 길항 성질은 새로운 질병의 전개 및 표준화를 등급하고, 류코트리엔이 관계된 질병을 치료하는 새로운 치료제를 발전시키는데 사용을 분석하고 제약학적 도구로 가치있다.
상기된 질병의 하나 또는 그 이상을 치료하는데 사용될 때, 구조식(1)의 화합물은 구조식(1)의 화합물과 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체로 구성되는 적당한 제약학적 조성물로서 특별한 투약 방법으로 투여된다. 그러한 조성물은 본 발명의 특징을 또한 제공한다. 조성물은 통상적인 공정 및 부형제를 적용하여 얻을 수 있고, 다양한 복용 형태일 수 있다.
예를들면, 조성물은 정제, 캡슐, 용액 또는 경구 투약용 현탁액 : 직장 투여용 좌약 형태 : 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입용 살균용액 또는 현탁액 형태 : 흡입 투약용 연무필 또는 분무 용액 또는 현탁액형태 : 현출(insufflation) 투약용으로 유당같은 제약학적으로 허용가능한 불활성 고체 희석체와 함께 분말 형태일수 있다.
경구 투약용으로, 구조식(1) 화합물을 250mg(전형적으로 5에서 100mg까지)까지 포함하는 정제 또는 켑슐이 편리하게 사용된다. 유사하게, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입용으로 10% W/W(전형적으로 0.05애서 5% W/W까지)까지의 구조식(1) 화합물을 포함하는 살균 용액 또는 현탁액이 편리하게 사용될 수 있다.
투약될 구조식(1) 화합물의 복용량은 투약 되는 방법, 상태의 정도, 크기 및 치료 환자의 나이를 고려하여 당업계의 공지 원리에 따라 변경될 것이다. 그러나, 일반적으로 구조식(1)의 화합물은 예를들면 0.05에서 25mg/kg까지 대개 0.5에서 10mg/kg까지) 범위인 투약량으로 온혈 동물(예들를면 인간)에 투약될 것이다.
구조식(1) 화합물의 류코트리엔 길항 성질은 표준 테스트로 증명된다. 예를들면, 필항 성질은 Krell에 의해(J. Pharmacol, Exp, Ther, 1979, 211, 436) 설명된 기니아돼지(guinea-gig)기관 조각을 사용하는 실험관내 테스트로 증명될 수 있다. 이 공정을 사용하여, 기관의 조직 기관은 8그룹으로 나눠, 4그룹은 시간/부형 조절제로서, 4그룹은 테스트 화합물로 사용한다. 모든 조각은 8×10-9M 류코트리엔 E4)(LTE4)에 노출하고 50분 평형 상태를 유지한 후, 반응을 기록한다. LTE4의 이 농도로 조직내에 최대 길항의 약 70-80%효과와 동일한 수축이 일어난다. LTE4를 40-45분 동안 세척하고, 다시 재감응을 LTE4로 얻도륵 공정을 두번 반복한다.
8-10-9M 농도에서, 류코트리엔 C4(LTC4) 또는 D4(LTD4)은 동일 공정으로 LTE4를 대신할 수 있다.
조직이 재생성되면, 테스트 화합물을 4개의 베쓰(bath)에 부가하고 40-45분 세척한다. 데스트 화합물 또는 부형제를 10분 배양한 후에, 8-10-9M LTE4, LTD4또는 LTC4를 부가하고, 감응을 기록한다. 테스트 화합물에 의한 억제% 또는 부형 조절제내의 %변화는, 각 조직에 대하여 다음 식에 따라 계산한다.
부형 조절제 및 테스트 화합물에 대한 중간 % 변화는 학생의 t-테스트에 의해 계산 및 평가된다. 테스트 화합물에 노출된 조직은 LTE4, LTD4또는 LTC4의 감응에 대해 다시 테스트하고, 25분 동안 세척한다. 만약, 조직 감응이 테스트 화합물에 대한 선행 노출 감응과 동일하다면, 부가적인 연구가 행해진다.
만약 감응이 세척 공정에 의하여 회복되지 않는다면, 조직은 버린다. 싸이클로옥시게나제 억제제, 인도메타신(indomethacin)이 모든 결정에 5×10-6M로 존재한다.
일반적으로, 구조식(1) 화합물은 상기 테스트에서 약 10-5M 또는 그 미만 농도로 LTC4, LTD4및/또는LTE4길항체로서 통계학적으로 중요한 활성이 증명된다.
비특이 평활근 억제제에 반대되는 류코트리엔 길항제로서의 작용 선택성은 1.5×10-3M 농도에서 비특이 스파스모겐 바륨 클로라이드를 사용하는 실험관 내 공정을 행하여, 다시 5×10-6M 인도메타신 농도에서 행하여 알 수 있다.
류코트리엔 길항제로서의 활성은 또한 기니아 돼지 연무질(aeroso1) 테스트를 통한 생체내 실험으로 증명되는데, 기니아 돼지는 류코트리엔 LTD4(30마이크로그램/ml)의 연무질 투여전에 테스트 화합물로(일반적으로 15분에서 1시간까지) 선-투약되고, (호흡곤란의 발병같은) 호흡계에 변화를 일으킨 류코트리엔 평균시간상의 테스트 화합물 효과는 기록되고, 비투약된 조절 기나아 돼지의 것과 비교된다. 일반적으로, 최소효과 투약량의 여러 배로도 부작용이 없이, 100mg/kg 또는 그 이하 투약량으로 경구, 정맥내 또는 복강내 투약후에, 구조식(1)의 화합물은 호흡 변화가 개시된 류코트리엔의 개시 시간에서 중대한 증가를 일으킨다. 예를들면, 실시예 262,158 및 168에 기재된 화합물은 류코트리엔 투여 1-2시간 전에 각각 약 5mg/kg, 43mg/kg 및 50mg/kg으로 경구 투약한 후에, 호흡곤란을 발명한 류코트리엔 D4개시 시간을 증가한다.
본 발명은 다음 언급이 없는 한, 다음의 비-제한 실시예에 의하여 상술될 것이다.
(i) 모든 작동은 상온 또는 주변 온도에서, 18-25℃온도 범위에서 행해진다.
(ii) 용매의 증발은 조 온도 50℃이상으로 진공내의 회전증발기를 사용하여 행한다.
(iii)플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)는 Merck Kieselgel(Art 9385)에서, 컬럼 크로마토그래피(Column Chromatography)는 Merck Kieselqel 60(Art 7734)에서 행한다; [이 물질은 E, Merck, Darmstadt, W.Germany로부터 얻는다] : 씬 레이어 크로마토그래피(thin layer chromatography TLC)는 Analtech 0.25mm 실리카 겔 GHLF판(Art 21521)에서 행한다:[이 물질은 Analtech, Newark, DE, USA에서 얻는다.]
(iv) 용융점은 수정되지 않았고, 'd'는 분해를 나타낸다.
(v) 모든 최종 생성물은 TLC에 의해 정제된다.
(vi) 수온은 설명으로 주어지는데, 결정성 최종 생성물은 별표 *를 제외하고는 재결정된 고체의 중량에 관한 것이고; 카복실산 최종 생성물은 예를들면 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정된다.
(vii) NMR 자료는 중요 특징적 양자에 대한 δ값으로, 내부 표준 물질인 테트라메틸실란(TMS)과 비교하여 백만분의 1(ppm) 단위로 주어지고 80MHz 또는 250MHz에서, 용매로서 CDCl3또는 d6-DMSO를 사용하여 결정된다. 시그날 형태에 대한 통상적인 약자는 s는 단일성 : d는 d는 이중선 : m은 다중선 : br은 광폭을 나타낸다.
실시예 1
10ml 에틸렌 클로라이드내의 0.45g 메틸 4-(6-아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(A)의 교반된 용액을 0℃까지 냉각하고, 0.30ml 트리메틸아민 및 0.22ml 헥사노일 클로라이드로 차례로 처리한다. 결과 용액은 0℃에서 15분 동안, 상온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉각수에 붓는다. 유기층은 10% V/V 염산, 물, 염수로 차례로 세척하고, 전조(MgS04)하고, 증발한다. 잔사는 용출제로서 헥산내의 35%(V/V)에틸 아세테이트를 사용하는 4×18cm실리카 겔 컬럼(Column)상의 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)하여 정제해서 백색 고체인 0.36g. (61%) 메틸 4-(6-헥산아미도인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 : NMR : 0.9(t, 3H, CH3CH2), 1.4(m,4H,CH3CH2CH2), 1.7(m, 2H, CO, CH2CH2), 2.3(t, 2H, CO, CH2), 3.9(s, 3H, OCH3), 4.0(s, 3H, OCH3), 5.3(s, 2H, NCH2), 6.5(d, 1H, H3-인돌), 6.6(d, 1H,m-MeO.C6H3), 6.9(d, 1H, H5-인돌), 7.1(d, 1H, H2-인돌), 7.2(br s, 1H, NH), 7.5(d, 1H,p-MeO : C6H3), 7.6(m, 2H), 8.0(br s, 1H, H7-인돌)
아미노 에스테르 A는 다음과 같이 하여 얻는다.
(a) 125ml 건조 아세톤내의 4.0g 6-나트로인돌 및 6.71g 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트(B)의 용액을 4.0g 무수 탄산 칼륨으로 처리한다. 혼합물은 48시간 동안 환류하에 가열한다. 흐린 혼합물은 증발한다.
잔사는 메틸 아세테이트에 현탁시키고, 고체는 여과로 제거한다. 여과물은 증발하고, 잔사 오일은 용출제로서 헥산내의 50%(V/V) 에틸렌 클로라이드를 사용하는 6×30cm실리카 겔 컬럼상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제해서, 연노랑색 분말인 8.0g(95%)메틸 3-메톡시-4-(6-니트로인돌-1-일메틸) 벤조에이트(C)를 얻는다. NMR : 3.9(s, 3H, OCH3), 4.0(s, 3H, OCH3), 5.4(s, 2H, NCH2), 6.7(dd, 1H, H3-인돌), 6.8(d, 1H, m-MeO, C6H3), 7.4(d, 1H, H2-인돌), 7.5-7.7(m, 3H), 8.0(dd, 1H, H5-인돌), 8.3(br s, 1H, H7-인돌).
(b) 에틸 아세테이트내의 2방울 20%(V/V) 아세트산을 포함하는, 15ml 에틸 아세테이트 내의 1.38g(c)의 용액을 5ml 에틸 아세테이트내의 0.34g 미리 환원된 10% W/W 차콜(Charcoal)상의 팔라듐의 현탁액에 부가한다. 현탁액은 24시간 동안 수소 3.45bar하여 교반하고, 규조토를 통해 여과한다. 잔사는 고온의 큘로로포름으로 세척하고 여과하고 세척하여 증발시켜, 황갈색 분말인 1.19g(5%) 메틸 4-(6-아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(A)를 얻는다. NMR : 3.6(br, 2H, NH2), 3.9(s, 3H, OCH3), 4.0(s, 3H, OCH3),5.3(s,2H, NCH2), 6.4(d, 1H, H3-인돌), H2-인돌, 7.5(m, 3H).
출발 물질인 브로모메틸 화합물 B는 다음과 같이 하여 얻는다 :
(c) 120ml 메탄올내의 6.0g 3-메톡시-4-메틸벤조산의 용액을 6ml 아세틸 클로라이드로 처리하고 36시간 동안 교반한다. 용액은 증발한다. 잔사는 100ml 메탄올에 용해시키고 용액을 증발한다. 이 공정을 반복하여 무색 오일인 6.3g(98%) 메틸 3-메톡시-4-메틸벤조에이트(D)를 얻는다 : NMR : 2.2(s, 3H, CH3), 3.9(2s, 6H, OCH3), 7.1(d, 1HJn-MeO.C6H3), 7.5(m, 2H).
(d) 1.4
사염화 탄소내의 121.2g(D)의 교반된 용액을 350watt 텅스텐 램프로 환류하에 가열하고 물흡입기(aspirator)에 부착된 T-관으로 공기 정화한다. 500ml 사염화 탄소내의 107.2g 브롬의 용액을 4시간 동안 첨가한다. 용매를 증발하고 연노랑색 고체를 얻어, 헥산내의 500ml 10% (V/V)에테르로 분쇄한다. 고체는 여과로 모아서 m.p. 87-90℃인 연노랑색 고체로서 111.7g(64%) 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트(B)를 얻는다 : NMR : 3.9(2s, 6H, OCH3). 4.5(s, 2H, BrCH2), 7.4(m, 3H,방향족 H).
실시예2-8
Re, CO, C1의 적당한 산 클로라이드에서 출발하여 실시예 1과 유사한 공정으로, 구조식 1의 다음 에스테르가 제조된다.
* 각주 : 티오닐 클로라이드로 그것 자체에서 제조된 산 클로라이드
실시예 9
2ml 메틸렌 클로라이드내의 0.335g 1,1'-카보닐디이미다졸 및 0.318g 2-페닐낙산의 용액을 30분 동안 환류하에 가열하고, 2ml 에틸렌클로라이드내의 0.5g 메틸 4-(6-아미노인돌-1-일메틸) -3-메톡시벤조에이트(A)의 용액으로 처리한다. 혼합물은 30분 동안 환류하에 가열하고, 상온에서 24시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 이 유기 용액은 10% V/V 염산, 물 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 증발한다. 잔사는 용출제로서 헥산내의 60% V/V 에틸 아세테이트를 사용하는 4x18cm 실리카 겔 컬럼상의 풀래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 고체인 0.493g(74%) 메틸 3-메톡시-4(6-(2-페닐부탄아미도)인돌-1-일메틸)벤조에이트를 얻는다 : NMR 0.9(t, 3H,CH2CH3), 2.0(m, 2H, CH3CH2), 3.4(m, 1H, CH), 3.9(s, 3H, OCH3), 4.0(s, 3H,OCH3), 5.3(s, 2H, NCH2), 6.5(d, 1H, H3-인돌), 6.7(m, 2H), 7.1(d, 1H, H2-인돌), 7.2(br, 1H, NH), 7.4(m, 8H, 방향족 H), 7.9(br s, 1H, H7-인돌)
실시예 10-14
Re, CO2H의 적당한 카복실산에서 출발하여 실시예 9와 유사한 공정으로, 구조식 1의 다음 에스테르가 제조된다.
실시예 15
6-니트로인돌린에서 출발하여 실시예 1과 유사한 공정으로, 28% 수율 메틸 4-(6-헥산아미도인돌린-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 담갈색 시럽으로 얻는다 : NMR : 0.9(br t, 3H, CH3CH2), 1.3(m, 4H,CH3CH2CH2), 1.7(m, 2H, CO.CH2CH2), 2.3(t, 2H, CO.CH2), 3.0(m, 2H, NCH2CH2), 3.5(m, 2H, NCH2CH2), 3.9(s, 6H, OCH3), 4.3(s, 2H, NCH2), 6.6-7.0(m, 3H, 방향족-H), 7.3- 7.7(m, 3H, 방향족-H).
실시예 16
20ml 메틸렌 클로라이드내의 2.50g 메틸 4-(6-아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(A)의 용액을 0.92ml 부틸 이소시아네이트와 혼합하고 72시간 동안 교반한다. 증발하여 오일을 얻고, 고체화된 것을 메틸 아세데이트로 분쇄하여 3.3g(100%) 메틸 4-(6-N'-부틸우레이도인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 : NMR : 0.9(m, 3H,CH2CH₂), 1.3(m, 4H, CH3CH2CH2), 3.2(br q, 2H, NHCH2), 3.9(s, 3H,OCH2), 4.0(s, 3H, OCH2), 4.9(br t, 1H, CH2NH), 5.3(s, 2H, NCH2), 6.4(br s, 1H, ArNH), 6.5(d, 1H, H5-인돌), 6.7(d, 1H, m-MeOC6H3), 6.8(dd, 1H, H5-인돌), 7.1(d, 1H, H2-인돌), 7.5(m, 4H).
실시예 17-20
적당한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트에서 출발하여 실시예 16과 유사한 공정으로, 구조식 2의 다음 에스테르를 얻는다.
실시예 21
2-페닐낙산 대신에 싸이클로펜탄카복실산에서 출발하여 실시예 9와 유사한 공정으로, 56% 수율 고체로서 메틸 4-(6-싸이클로펜탄 카복스아미도인 돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 : 부분NMR : 1.5-2.0(br m, 8H, (CH2)4), 2.5-2.8(br m, 1H, (CH2)4CH), 7.2(br s, 1H, NH).
실시예 22
48ml 에틸렌 클로라이드내의 3.0g 메틸 4-(6-아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(A)의 용액을 0℃까지 냉각하고, 2.02ml 트리에틸아민 및 1.35ml 부틸 클로로포르에이트로 차례로 처리한다. 결과용액은 0℃에서 15분, 상온에서 24시간동안 교반한다. 침전은 여과로 제거한다. 여과물은 증발하고, 잔사는 용출제로서 헥산내의 35% V/V 에틸 아세테이트를 사용하는 6×25cm 실리카 겔 컬럼상의 풀래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제한다. 미색 고체로서 1.96g(45%) 메틸 4-(6-(N-부톡시카보닐)아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 : NMR : 0.9(t, 3H, CH2CH3), 1.5(m, 4H, CH3CH2CH2), 3.9(s, 3H, OCH3), 4.0(s, 3H, OCH3), 4.2(t, 2H, OCH2), 6.5(dd, 1H, H3-인돌), 6.7(m, 2H), 6.9(dd, 1H, H5-인돌), 7.1(d,1H, H2-인돌), 7.5(m, 4H).
실시예 23
1ml 건조 디메틸포름아미드(DMF)내의 24mg 수소화나트륨(헥산 세척된)의 교반된 슬러리에 8ml DMF내의 230mg 6-헥산아미도인돌(E)의 용액을 부가한다. 검은색 혼합물은 30분 동안 교반하고, 1ml DMF내의 275mg 메틸 4-브로모메틸벤조에이트(F)의 용액으로 처리하고, 밤새 교반한다. 반응물은 포화된 수성암모늄 클로라이드를 부가함에 의해
칭하고 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 추출물은 물로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 증발하여, 검은색 오일인 300mg(79%)메틸 4-(6-헥산아미도인돌-1-일메틸)벤조에이트를 얻는다 : NMR.0.g(m, 3H,CH2CH3), 1.4(m, 4H,CH3CH2CH2), 1.7(m, 2H, CO.CH2CH2), 2.3(t, 2H, CO.CH2), 3.9(s, 3H, 0CH3), 5.3(s, 2H, NCH2), 6.5(d, 1H, H3-인돌), 6.9(dd, 1H,H5-인돌), 7.0-8.0(m, 8H).
출발 물질인(E)는 다음과 같이하여 제조한다 :
(a) 150ml 메틸 아세테이트내의 5.2g 6-니트로인돌의 노랑색 용액을 50ml 메틸 아세테이트내의 1.25g 미리 환원된 10% W/W 차콜상의 팔라듐에 부가한다.
혼합물은 밤새 3.45bar 수소하에 섞고, 규조토를 통해 여과한다. 잔사는 150ml 고온의 클로로포름으로 세척하고, 결합된 무색 여과물을 세척하고 증발시켜, 검은색 오일로서 6-아미노인돌을 얻는다 : NMR : 3.5(br s, 2H, NH2), 6.4(m, 1H,H3), 6.5(m, 2H, H5+H7), 7.0(dd, 1H, H2), 7.4(d, 1H, H4), 7.8(br,1H,NH).
(b) 300ml 에틸렌 클로라이드내의 4.24g 6-아미노인돌의 용액을 0℃에서 교반하고, 5.4ml 트리에틸아인 및 4.2ml 헥사노일 클로라이드를 차례로 부가한다. 검은색 혼합물은 1시간 동안 교반하고, 여과해서 백색 침전을 제거한다. 여과물은 에틸렌 클로라이드로 희석하고, 10% W/V 소듐 하이드로겐 설페이트 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgS04)하고, 증발한다. 잔사는 에틸 아세테이트 및 헥산으로 결정화해서 백색 고체로서 6-헥산아미도 인돌(B)를 얻는다. 모액을/부분 증발하여 제 이의 4.5g 고체를 65%로 얻는다 : NMR : 0.9(t, 3H,CH3), 1.4(m, 4H,CH3CH3CH2), 1.8(m, 2H,CO.CH2CH2), 2.4(t, 2H,CO.CH2), 6.5(m, 1H, H3), 6.8(dd, 1H, H5), 7.2(m, 2H,CO.NH+H2), 7.5(d, 1H, H4), 8 1(bs, 1H, H7), 8.3(br, 1H, NH).
출발 물질인 브로모 에스테르(F)는 다음과 같이 제조한다 :
(c) 200ml 메탄올에 0℃에서 교반하면서 20분 동안 48.4g 4-메틸벤조일 클로라이드를 부가한다. 반응혼합물은 1시간 동안 상온에서 교반한다. 메탄틸을 증발하고 잔사는 증류하여 20mmHg에서 b.p 103-108℃인 무색 액체로서 43g 메딜 4-메틸벤조에이트를 얻는다.
(d) 실시예 1(d)의 공정으로 메틸 4-메틸벤조에이트를 브롬화에서 증류해서 결정화된 b. p. 88-95℃ 오일로서 0.16mmHg에서 97% 수율로 메틸 4-브로모메틸벤조에이트(F)를 얻는다.
실시예 24
브로모 에스테르(F) 대신에 메틸 5-클로로메틸푸란-2-카복실레이트로 대치하여, 실시예 23과 유사한 공정으로 34% 수율 백색 고체인 메틸 5-(6-헥산아미도인돌-1-일메틸) 푸란-2-카복실레이트를 얻는다 : 부분 NMR : 3.9(s, 3H, 0CH3), 5 3(s,2H, NCH2), 6.2(d, 1H, H4-푸란).
실시예 25
2,3,5-트리메틸-6-니트로인돌(G)에서 출발하여 실시예 1과 유사한 방법으로, 연두색 고체인 40% 수율 메틸 4-(6-헥산아미도-2,3,5-트리메틸인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 : NMR : 0.9(m, 3H, CH2CH3), 1.3(m, 4H, CH3CH2CH2), 1.7(m, 2H, CO.CH2CH2), 2.2-2. 4(11H, 3CH3+CO.CH2), 3.9(s, 3H, OCH3), 4.0(s, 3H, OCH3), 5.3(s, 2H, NCH2), 6.3(d,1H, m-MeO-C6H3), 6 .9(br, 1H, NH), 7.3-7 6(3H, 방향족 H), 7.7(br s, 1H, H7-인돌).
출발 물질인 인돌(G)는 다음과 같이 제조한다 :
(a) 8.4ml 농축 염산 및 30ml 물내의 4.0g 분쇄된 4-메틸-3-니트로아닐린의 격렬히 교반된 슬러리를 0℃까지 냉각하고, 5℃이하 온도를 유지하는 속도로 4ml 물내의 2.4g 소듐 니트라이드의 용액으로 첨가 처리한다. 소량의 불용성 물질은 빠른 여과로 제거한다. 맑은 노랑색 여과물은 0℃에서 30ml 물내의 0.8g 수산화나트륨 및 9.0g 소듐 설파이트의 격렬히 교반된 용액에 빨리 부가한다. 결과의 어두운 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반하고, 색이 흐려지고 침전이 나타날때까지 농축된 염산으로 처리한다. 혼합물은 40℃까지 가온하고, PH1로 산성화하고, 상온에서 밤새 방치한다. 오렌지색 침전은 여과로 모아 50ml 고온의 물에 용해해서 암적색 용액을 얻는다. 이것을 고온으로 여과하고, 100ml 농축된 염산으로 희석한다. 냉각하여, 소듐 클로라이드로 오염된 2.12g 담갈색 고체로서 바로 사용되는 4-메틸-3-니트로페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(H)를 여과로 모은다.
(b) 60ml 무수 에탄올 및 4.09(H)의 교반된 혼합물에 60℃에서 2ml 메틸 에틸 케본을 부가한다. 결과적색 용액은 2시간 동안 환류하에 가열한다. 여과물은 증발한다. 얻은 하이드라존의 고무질 오렌지색 잔사는 50ml 아세트산 및 3.3ml 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 혼합한다. 혼합물은 환류하에 2시간 동안 가열하고 고체는 고온 여과로 제거한다. 암녹색 여과물은 증발시켜 녹색 오일을 얻어, 에틸 아세테이트내에 용해시킨다. 용액은 10% W/V 탄산나트륨상으로 세척하고 30% V/V 헥산내의 에틸 아세테이트를 사용하는 6×20cm 컬럼 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제한다.
먼저 나온 유분은 증발시켜 오렌지색 고체로서 0.64g(16%), 2,3,5-트리메틸-6-니트로인돌(G)를 얻는다 : NMR : 2.3(s, 2H,CH3), 2.5(s, 3H, CH3), 7.5(s, 1H, H4), 8.0(br, 1H, NH), 8.1(s, 1H, H7). 나중의 유분은 오렌지색 고체로서 0.43g 2,3,5-트리메틸-4-니트로인돌을 얻는다 : NMR : 2.1(s, 3H, CH3), 2.4(2s, 6H, 2CH3), 6.9(d, 1H), 7.3(d, 1H), 7.9(br,1H, NH).
실시예 26-32
선행 실시예의 공정으로 공지의 니트로-인돌로부터 제조된 적당한 구조식 4의 4- 또는 6-아미노인돌유도체에서 출발하여, 실시예 1과 유사한 공정을
사용하여 구조식 3의 다음 에스테르를 얻는다 :
* 인돌 핵에 부착된 아미드의 위치
실시예 33
메틸 4-(6-니트로인다졸-1-일메틸)벤조에이트(J)의 촉매 환원에 의하여 얻은 메틸 4-(6-아미노인다졸-1-일메틸)벤조에이트에서 출발하여 실시예 1과 동일 공정으로, m p. 122.5-123℃인 백색 고체로서 메틸 4-(6-헥산아미도인다졸-1-일메틸)벤조에이트를 얻는다.
출발 물질인 니트로 에스데르(J)는 다음과 같이 제조된다.
120ml 아세톤 내의 4.58g 메틸 4-브로모 메틸벤조에이트(F), 3.7g 소듐 6-니트로인다졸라이드의 혼합물을 54시간 동안 질소 대기에서 환류하에 가열하고 250ml 에틸 아세테이트 및 40ml 50% W/V 염수로 희석한다. 유기층은 분리하여, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 증발시켜 갈색 고체를 얻는다.
물 500 HPLC(SiO2, 25% V/V 헥산내의 메틸아세테이트) 상의 고체의 크로마트그래피로부터 먼저 나온 유분은 에틸아세테이트로 결정화하여 m.p. 171-172.5℃인 1.71g(28%) 연노랑색 바늘모양으로 메틸 4-(6-니트로인다졸-1-일) 메틸벤조에이트(J)를 얻는다 : 부분31C-NMR : 134 10(C-3)
실시예 34
0.505g 메틸 4-(6-헥산아미도-2,3-디메틸인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트, 0.29g 리튬 하이드록사이드 하이드레이트, 7ml 테트라하이드로푸란, 2ml 메탄올 및 2ml 물의 혼합물을 밤새 교반하고 증발한다. 얻은 백색 고체는 40ml 물에 용해시킨다. 이 균질의 알카리성 용액을 10% V/V 염산으로 적가해서 산성화하여 백색 침전을 얻고, 여과에 의해 모아서, 에틸아세테이트/헥산으로 재결정한다. 백색 분말로서 m.p. 220-222(d)℃인 0.33g(68%) 4-(6-헥산아미도-2,3-디메틸인돌-1-일메틸-3-메톡시벤조산을 얻는다:
미세분석
실측치 : C ; 71.07, H ; 7.14, N ; 6.38%
CH25H30N2O4
필요치 : C ; 71.07, H ; 7.16, N ; 6.63%
실시예 35-66
실시예 34와 동일한 일반 공정으로 구조식 1의 메틸 에스테르를 가수분해하여 구조식 5의 다음 산이 얻어진다. :
상응하는 메틸 에스테르(실시예 15)에서 출발하여, 유사하게 m.p. 145-148(d)℃인 39% 수율 고체로서 4-(6-헥산아미도인돌린-1-일메틸)-3-메톡시벤조산(실시예49)을 얻는다.
유사하게, 적당한 메틸 에스테르에서 출발하여 구조식 6의 다음 산을 얻는다 :
≠ 부분 하이드레이트
유사하게, 구조식 7의 다음 산을 얻는다.
유사하게, 구조식 8의 다음 산을 얻는다.
(실시예 60,62,63,65,66 : Re=펜틸 : 실시예 61 : Re=싸이클로펜틸. O : 실시예 64 : Re=싸이클로펜틸-CH2) :
** 수성 에탄올로 재결정된 것
+ 부분 하이드레이트
실시예 47
189mg 6-헥산아미도-1-(4-시아노-2-메톡시벤질)인돌, 99mg 소듐 아지드, 105mg 트리에틸아민 하이드로클로라이드 및 3.7ml N-메틸피롤리돈의 혼합물을 3.5시간 동안 질소대기하에 150℃에서 교반한다. 냉각한 후, 반응 혼합물은 20ml물로 희석하고, 10% V/V 염산으로 pH 1까지 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 10% W/V 수산화나트륨으로 추출한다. 알카리성 추출물은 에테르로 세척하고 산성화한다. 이 산성화된 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고, 증발하여 고체를 얻고, 수성 메탄올로 재결정하여 m.p 210-212℃인 90mg(43%) 6-헥산아미도-1-(2-메톡시-4(1(H) -테트라졸-5-일) 벤질)인돌을 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 65.62, H ; 6.15, N ; 20.08%
C23H26N6O2
필요치 : C ; 66.01, H ; 6.26, N ; 20.28%
출발 물질인 아미도니트릴은 다음과 같이 제조한다.
(a) 질소하에 환류하면 가열된 18ml 에틸렌 클로라이드내의 9.97g 3-메톡시-4-메틸벤조산의 교반된 현탁액에 45분 동안 3ml 에틸렌 클로라이드내의 5.35ml 클로로설포닐 이소시아네이트(1.025 당량)의 용액을 적가한다. 결과 균질의 홍적색 용액은 45분 동안 환류하에 가열하고, 빙욕에서 냉각하고, 15분 동안 9.5ml 디메틸 포름아미드로 적가처리한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 오렌지색 용액을 얼음에 붓는다. 유기층은 분리하여, 20ml 물로 5번 세척하고, 건조(MgSO4)하고 증발한다. 잔사는 물 500 HPLC(SiO2,10%(V/V) 톨루엔내의 헥산) 상의 크로마토그래피하여 m.p. 51-52.5℃인 백색 고체로서 5.28g(60%)3-메톡시-4-메틸벤조니트릴을 얻는다.
(b) 90ml 건조 사염화탄소내의 2.65g 3-메톡시-4-메틸벤조니트릴의 용액을 3.20g N-브로모숙신이미드 및 5mg 벤조일 퍼옥사이드로 처리한다. 혼합물은 250 watt 텅스텐 램프로 15분 동안 환류하여 가열한다. 냉각된 반응 혼합물은 90ml 석유 에테르(b.p. 60-80℃)로 희석하고, 불용성 물질은 여과로 제거하고 여과물은 증발한다. 고체 잔사는 에틸렌 클로라이드-석유 에테르로 재결정하여 m.p. 87-91℃인 백색 고체로서 2.64g(65%) 4-브로모메틸-3-메톡시벤조니트릴을 얻는다.
(c) 메틸 4-브로모메틸벤조에이트 대신에 4-브로모메틸-3-메톡시벤조니트릴에서 출발하여 실시예 23과 동일 공정으로, m.p. 136-138℃인 68% 수율로 6-헥산아미도-1-(4-시아노-2-메톡시-벤질)인돌을 얻는다.
실시예 68
1-(4-시아노페닐메틸)-6-헥산아미도인돌에서 출발하여 실시예 67과 동일 공정으로, m.p. 134-136℃인 헤미하이드레이트(hemihydrate) 50%로서 50% 수율 6-헥산아미도-1-(4-(1(H) -테트라졸-5-일)벤질)인돌을 얻는다. 출발 물질은 메틸 4-브로모메틸벤조에이트 대신에 4-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 실시예 23과 동일 공정으로 m.p. 106-109℃인 58% 수율 고체로서 얻는다.
실시예 69-72
실시예 67과 유사한 공정으로 구조식 9의 테트라졸은 구조식 10의 상응하는 니트릴로부터 얻는다.
* 부분 하이드레이트
** 부분 NMR : 1.6(m, 2H, NCH2CH2), 2.0(m, 2H, CH2CH2CN), 2.4(t, 2H, CH2CN), 4.2(t, 2H, NCH2).
구조식 10의 상기 니트릴은 6-헥산아미도인돌 및 적당한 브로모니트릴 Br. G1. CN에서 출발하여 실시예 23의 일반 공정을 사용하여 얻는다.
실시예 73
5ml 건조 디메틸포름아미드내의 19mg 수소화나트륨이 교반된 현탁액을 질소대기하에 33mg 1(H)-테트라졸-5-티올로 10℃에서 처리한다. 10분 동안 혼합물을 상온까지 가온한 후, 76mg 6-헥산아미드-1-(3-클로로프로필)인돌(K)에 부가한다. 25분 동안 교반한 후, 혼합물을 30ml 물로 희석하고 1M 염산으로 pH 2까지 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 건조(MgSO4)하고 증발한다. 오일성 잔사는 에틸아세테이트/헥산으로 결정화한다. 수성 메탄올로 재결정하여 m.p. 117-119℃인 백색 고체로서 22.8mg(25%) 6-혜산아미도-1-(3-(1(H) -테트라졸-5-일티오) 프로필) 인돌을 얻는다.
미량분석
실측치 : C ; 57.97, H ; 6.43, N ; 22.22%
C18H24N6OS
필요치 : C ; 58.04, H ; 6.49, N ; 22.56%
출발 물질인 인돌 유도체(K)는 메틸 4-브로모메틸벤조에이트 대신에 1-브로모-3-클로로프로판으로 대치하여 실시예 23과 동일 공정으로 백색 고체(부분 NMR : 0.24(m, 2H, NCH2CH2), 3.4(t, 2H, CH2Cl), 4.3(t, 2H, CH2N)로서 얻는다.
실시예 74
10ml 에틸렌 클로라이드내의 1.10g 2-페닐낙산의 용액을 1.09g 1.1'-카보닐디이미다졸로 여러번 처리한다. 거품이 가라앉으면, 혼합물은 5분 동안 환류하에 가열하고 상온까지 냉각한다. 혼합물에 10ml 에틸렌 클로라이드내의 0.70g 메틸 4-(6-아미노인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(L)의 용액 및 0.027g 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 차례로 부가한다. 결과 혼합물은 24시간 동안 교반하고 75ml 에틸아세테이트로 희석한다. 유기 용액은 0.5M 염산, 포화된 탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 증발한다. 잔사는 용출제로서 30% V/V 석유 에테르(b.p. 60-80℃)내의 에틸아세테이트를 사용하는 30g 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하고, m.p. 57-67℃인 연분홍색 고체로서 1.0g(97%) 메틸 4-(6-(2-페닐부탄아미도) 인다졸-1-일메틸) -3-메톡시벤조에이트를 얻는다.
출발물질인 에스테르(L)은 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트에서 출발하고 m.p. 162-165℃인 연노랑색 분말로서 28% 수율 메틸 4-(6-니트로인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 분리하여, 실시예 33과 유사한 공정으로, m. p. 131. 5-132℃인 고체로서 92% 수율로 얻는다.
실시예 75
10ml 에틸렌 클로라이드내의 0.33ml 2.6-루티딘 및 0.70g 메틸 4-(6-아미노인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(L)의 용액을 질소대기하에 -20℃까지 냉각하고, 0.30ml n-부틸클로로포르메이트로 적가처리한다. 얻은 용액은 상온에서 2시간 동안 교반하고 75ml 에틸아세테이트로 희석한다. 혼합물은 포화된 탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발한다. 잔사는 25% V/V 석유 에테르(b.p. 60-80℃)내의 에틸아세테이트를 사용하는 25g 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하고, 얻은 고체는 50% V/V 에테르/석유 에테르(b.P. 40-60℃)로 재결정하여 m.p. 112-112.5℃인 백색고체로서 0.79g(85%) 메틸 4-(6-(부톡시카보닐) 아미노인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 64.16, H ; 6.17, N ; 9.85%
C22H25N3O5
필요치 : C ; 64.22, H ; 6.12, N ; 10.2%
실시예 76-77
실시예 34와 유사한 공정을 사용하여, 다음의 화합물이 상응하는 메틸 에스테르에서 출발하여 제조된다.
실시예 76
m.p. 244-245(d)인 76% 수율 고체로서 4-(6-(2-페닐부탄아미도) 인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조산)
미량분석
실측치 : C ; 70.18, H ; 5.56, N ; 9.25%
C26H25N3O4
필요치 : C ; 70.40, H ; 5.68, N ; 9.47%
실시예 77
m.p. 213.5-214(d)℃인 88% 수율 백색 고체로서 4-(6-(부톡시카보닐) 아미노인다졸-1-일메틸-3-메톡시벤조산 :
미량분석
실측치 : C ; 63.11, H ; 6.17, N ; 10.31%
C21H23N3O5
필요치 : C;63.45, H ; 5.83, N ; 10.57%
실시예 78-83
Re. CO2H의 적당한 카복실산에서 출발하여 실시예 9와 유사한 공정으로, 구조식 1의 다음 에스테르를 얻는다.
* 페닐=Ph
실시예 83
유사하게, (2,3,5-트리메틸-6-니트로인돌(G)에서 출발하여 실시예 1A의 공정으로 제조된) 메틸 4-(6-아미노-2,3,5-트리메틸인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트 및 2-페닐낙산에서 출발하여, 백색고체로서 32% 수율인 메틸 3-메톡시-4-(2,3,5-트리메틸-6-(2-페닐부탄아미도)인돌-1-일메틸) 벤조에이트를 얻는다: 부분
NMR : 0.9(t, 3H, CH2CH3), 1.2(m, 2H, CH2CH3), 3.4(t, 1H, CHPh), 7.3(s, 5H, Ph).
실시예 84-85
적당한 이소시아네이트에서 출발하여 실시예 16과 유사한 공정으로 다음 화합물을 얻는다.
실시예 84
51% 수율 고체로서 메틸 4-(6-N'-싸이클로헥실우레이도인돌-1-일메틸) -3-메톡시벤조에이트 : 부분
NMR : 1.4(br m, 10H), 4.5(br d, 1H).
실시예 85
63% 수율 고체로서 메틸 3-메톡시-4-(6N'-O-트리플루오로메틸페닐 우레이도인돌-1-일메틸)벤조에이트 : 부분
NMR : 6.3-7.5(방향족 H).
실시예 86-89
ReO. CO. Cl의 적당한 클로로포르메이트에서 출발하여 실시예 22와 유사한 공정으로, 구조식 11의 다음 에스테르가 제조된다.
(+ 1-멘톨로부터 유도된 것)
실시예 89
메틸 4-(6-아미노-2,3,5-트리메틸인돌-1-일메틸) -3-메톡시벤조에이트 및 부틸 클로로포르메이트에서 출발하여, 유사하게 백색 고체로서 99% 수율로 메틸 4-(6-(부톡시카보닐)-아미노-2,3,5-트리메틸인돌-1-일메틸) -3-메톡시벤조에이트를 얻는다 :
부분 NMR : 0.9(t, 3H, CH2CH3), 1.3(m, 2H, CH2CH3), 1.5(m, 2H, CH2,OCH2O), 4.1(t, 2H, CH2O), 4.1(t, 2H, CH2O) .
실시예 90
13ml 무수 디옥산내의 0.80g 메틸 4-(6-아미노인돌-1-일메틸) -3-메톡시벤조에이트(A)의 용액을 13ml 디옥산내의 0.31ml 트리클로로메틸 클로로포르메이트로 처리한다. 반응용기는 계속적으로 질소로 정화하고, 방출하는 거품을 수성 수산화 칼륨을 통하면 유리된 포스켄이 파괴된다. 그것 자체로 이소시아네이트 A가 TLC에 의해 형성된다. 30분 후에 0.75ml 싸이클로펜탄올 및 촉매량의 트리에틸아민을 반응 용액에 부가하고 2.5시간 동안 80℃까지 가열하고 증발한다. 결과 잔사는 용출제로서 7% V/V 를 톨루엔내의 에틸 아세테이트를 사용하는 6×25cm실리카겔 컬럼상의 플래쉬 크로마트그리피에 의하여 정제해서, 백색 고체로서 0.92g(84%) 메틸 4-(6-(사이클로펜틸옥시카보닐)아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 얻는다.
NMR : 1.7(m, 8H, (CH2)4), 3.9(s, 3H, OCH3), 4.0(s, 3H OCH3), 5.2(br, 1H, CHO), 5.3(s, 2H, NCH2), 6.5(dd, 1H, H3-인돌), 6.6(br, d, 2H, 방향족+NH), 6.8(d, 1H, H5-인돌), 7.1(d, 1H, H2-인돌), 7 2(d, 1방향족 H), 7.4-7.5(m, 3방향족 H), 7.6(br, s, 1H, H7-인돌).
실시예 91-95
적당한 알콜에서 출발하여 실시예 90과 유사한 공정으로, 구조식 11의 다음 에스테르가 제조된다.
실시예 96
싸이클로펜탄을 대신에 싸이클로펜틸아민을 사용하여 실시예 90과 유사한 공정으로, 연노랑색 고체인 54% 수율 메틸4-(6-N'-싸이클로펜틸우레이도인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 얻는다.
부분 NMR : 1.2-2.0(br m, 8H, (CH2)4), 4.4(m, 1H, CHNH), 4.9(d, 1H, CHNH).
실시예 97
5-(6-아미노인돌-1-일메틸)푸란-2-카복실레이트 및 싸이클로펜틸 클로로포르메이트에서 출발하여 실시예 22와 유사한 공정으로, 53% 수율 고체로서 메틸 5-(6-(싸이클로펜틸옥시카보닐)아미노인돌-1-일메틸)푸란-2-카복실레이트를 얻는다.
부분 NMR : 1.5-2.0(br m, (CH2)4), 6.2(d, 2H, CH.CH=C).
출발 물질인 아미노-인돌은 메틸 5-클로로메틸푸란-2-카복실레이트에서 출발하여 실시예1 (a) 및 (b)와 유사한 공정으로, 99% 수율 교체로서 얻는다.
부분 NMR : 3.5(s, 2H, NH2), 3.9(s, 3H, OCH3), 5.2(s, 1H, NCH2).
실시예 98
브로모 에스테르(F)대신에 메틸 7-브로모헵타노에이트로 대치하여 실시예 23과 유사한 공정으로 m.p. 61-63℃인 35% 수율 고체로서 메틸 7-(6-헥산아미도인돌-1-일메틸)헵타노에이트를 얻는다.
실시예 99
6-헥산아미도인돌(E)대신에 6-(2-에틸헥산아미도)인돌(M)을 사용하여 실시예 23과 유사한 공정으로, m.p. l39-141℃인 32% 수율 백색 고체로서 메틸 4-[6-(2-에틸헵탄아미도)인돌-1-일메틸]벤조에이트를 얻는다.
출발물질인 인돌(M)은 헥사노일 클로라이드 대신에 2-메틸헥사노일 클로라이드를 사용하여 실시예23(b)의 6-헥산아미도인돌(E)에 대해 기재된 것과 유사한 공정으로, m.p. 154-156℃인 56% 수율 담갈색 분말로서 얻는다.
실시예 100-104
실시예 99와 유사한 공정으로, 구조식 12의 다음 에스테르(R'=메틸)는 구조식 13의 적당한 벨질 브로마이드 유도체를 사용하여 제조된다 :
각주 : * 비결정성 : 부분NMR 6.9(d, 1H, 방향족H)
** 비결정성 : 미량분석실측치(%) : C ; 73.00, H ; 8.04, N ; 5.60 ; C29H38N2O4
필요치(%) : C ; 72.77, H ; 8.00, N ; 5.85
(실시예 104에 필요한) 메틸 4-브로모메틸-3-부톡시벤조에이트는 메틸 3-부톡시-4-메틸벤조에이트(N)을 실시예1 (d), (B)에 대해 기재된 공정을 사용하여 되 브롬화하되 2% V/V 석유에테르(b.p. 60-80℃)내의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제해서 68% 수율 오일로서 얻는다 :
부분 NMR : 3.94(s, 3H, CO2CH3), 4.10(m, 2H, CH2O), 4.58(s, 2H, CH2Br).
출발 물질인 에스테르(N)은 메틸 3-하이드록시-4-메틸벤조에이트(O)를 환류하는 아세톤내의 탄산 칼륨 및 부틸 브로마이드를 사용하여 알킬화하여, 92% 수율 연노랑색 오일로 얻는다.
부분 NMR : 2.26(s, 3H, CH3, C), 3.90(s, 3H, CO2CH3), 4.03(m, 2H, CH2O).
에스테르(O)는 3-하이드록시-4-메틸벤조산의 통상적인 산촉매된 에스테르화에 의해, 에테르/석유 에테르(b.p. 40-60℃)로 재결정해서 m.p. l12-114℃인 고체로서 73% 수율로 얻는다.
실시예 105-110
구조식 14의 다음 에스테르는 실시예 1과 유사한 공정으로, 구조식 4의 적당한 6-아미노인돌 에스테르를 적당한 산 클로라이드 Re.X.CO.Cl을 사용하여 아실화하여 얻고, 필요한 구조식 4의 출발물질인 에스테르는 선행 실시예와 유사한 공정으로 공지의 6-니트로-인돌로부터 얻는다.
각주 : (1) 실시예 105, 106에서, "C(Et)"에 근접한 CH2또는 CH는 인돌의 C3에 부착된다.
(2) Ph=페닐, Et=에틸
(3) +실시예 9의 변형된 아실화 공정으로 2-페닐낙산으로부터 제조된 것
실시예 110
유사하게 메틸 4-(4-아미노이돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트 및 헥사노일 클로라이드에서 출발하여, 비결정성 고체 74% 수율인 메틸 4-(4-헥사아미도인돌-1-일메틸) -3-메톡시벤조에이트를 얻는다.
부분 NMR : 7.0(t, 1H, H6-인돌), 7.1(D, 1H, H5-인돌), 7.6(d, 1H, H7-인돌)
실시예 111-145
구조식 5의 다음 산은 실시예 34와 동일 공정으로, 그것의 상응하는 메틸 에스테르를 가수분해하여 제조된다.
* 부분 하이드레이트로서 분리된 것.
유사하게, 구조식 6(Xa=산소)의 다음 산은 상응하는 메틸 에스테르를 가수분해하여 제조된다.
유사하게, 구조식 12(R'=수소)의 다음 산은 상응하는 메틸 에스테르를 가수분해하여 제조된다.
유사하게, 구조식 15의 다음 산은 상응하는 메틸 에스테르를 가수분해하여 얻는다.
각주 : (1) 실시예 133,134,139,l40에서 X는 직접결합
(2) +부분 하이드레이트에서 분리된 것
(3) Ph=페닐, Et=에틸
유사하게, 구조식(1)의 다음 산은 상응하는 메틸 에스테르를 가수분해하여 얻는다.
실시예 141
m.p. 185-186℃인 29% 수율 고체 모노하이드레이트로서 4-(6-에틸-2-헥산아미도카바졸-9-일메틸)-3-메톡시벤조산
실시예 142
m.p. 241-242℃인 38% 수율 고체로서 4-(3-에틸-7-헥산아미도-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸-9 -일메틸 )-3-메톡시벤조산.
실시예 143
m.p. 204-205℃인 78% 수율 고체로서 4-(4-헥산아미도인돌-1-일메틸) -3-메톡시벤조산
실시예 144
m.p. 86-89℃인 56% 수율 고체로서 6-(6-헥산아미도인돌-1-일(헥사노익 에시드).
실시예 145
m.p. 208-209℃인 60% 수율 고체로서 5-(6-(싸이클로펜틸옥시카보닐) 아미노인돌-1-일메틸)푸란-2-카복실산.
실시예 146-149
적당한 니트릴에서 출발하여 실시예 67과 유사한 공정으로, 다음의 테트라졸 유도체가 제조된다.
실시예 146
6-헥산아미도-l-(7-시아노헵틸) 인돌(P)에서 출발하여, m.p. 134-135℃인 15% 수율 고체로서 6-헥산아미도-1-(7-(1(H)-테트라졸-5-일)헵틸)인돌.
실시예 147
6-헥산아미도-1-(8-시아노-옥틸) 인돌(Q)에서 출발하여, m.p. 129-131℃인 23% bt수율 부분 하이드레이트로서 6-헥산아미도-1-(8-(1(H)-테트라졸-5-일)옥틸)인돌.
실시예 148
1-(4-시아노벤질)-6-헥산아미도인돌(R)에서 출발하여, m.p. 134-136℃인 50% 수율 반-하이드레이트로서 6-헥산아미도-1-(4-(1(H) -테트라졸-5-일)벤질)인돌.
실시예 149
1-(3-시아노벤질)-6-헥산아미도-인돌(S)에서 출발하여, m.p. 214-2l6℃인 51% 수율 고체로서 6-헥산아미도-1-(3-(1H) -테트라졸-5-일)벤질)인돌.
필요한 출발 물질인 (P)는 다음과 같이 제조된다.
6ml 디메틸설폭사이드내의 140mg l-(7-브로모헵틸)-6-헥산아미도인돌(6-헥산아미도인돌을 1,7-디브로모헵탄으로 실시예 23공정에 따라 수소화나트륨 알킬화하여, m.p. 98-101℃인 69% 수율 연노랑색 분말로 얻음)의 교반된 용액을 질소 대기하에 유지하고, 54mg소듐 시아나이드 및 100mg 18-크라운-6(1,4,7,l0,13,16-헥사옥사싸이클로옥타데칸)로 차례로 처리한다. 1시간 후에 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 추출물은 물, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하고, 증발하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 m.p. 85-86℃인 82mg 67% 수율 백색 고체로서 1-(7-시아노헵틸)인돌(P)를 얻는다.
출발물질인 (Q)는 1,8-디브로모-옥탄을 사용하는 유사 방법으로 m.p. 104-105℃인 백색 고체로서 77% 수율로 얻는다.
출발물질인 (R) 및 (S)는 실시예 23의 공정으로, 각각 4-브로모메틸-및 3-브로모메틸벤조니트릴로 6-헥산아미도인돌을 수소화나트륨 알킬화해서, 59% 및 44% 수율로 m.p. 106-109℃ 및 133-136℃인 고체로서 얻는다.
실시예 150
1-(4-시아노-2-메톡시벤질)-6-(2-에틸헥산아미도) 인돌(T)에서 출발하여 실시예 67과 유사한 공정으로, m.p. 211-212℃인 73% 수율 고체로서 6-(2-에틸헥산아미도)-1-(2-메톡시-4-(1(H) -테트라졸-5-일) 벤질)인돌을 얻는다.
출발물질인 니트릴(T)는 실시예 23방법을 사용하여 6-(2-에틸헥산아미도)인돌을 4-브로모메틸-3-메톡시벤조니트릴로 수소화나트륨 알킬화하여, m.p. 177-178℃인 백색 고체로서 53% 수율로 얻는다.
실시예 151-154
구조식 16의 다음 테트라졸 유도체는 실시예 67과 유사한 공정으로, 구조식 17의 상응하는 니트릴로부터 얻는다.
* 반-하이드레이트
실시예 151 및 152에서 출발물질인 구조식 17의 니트릴은 6-(2-패닐부탄아미도) 인돌(U)를 실시예 23방법을 사용하여 적당한 브로모메틸벤젠으로 수소화 나트륨 알킬화하여 얻고, 다음 성질을 갖는다.
(a) 실시예 151 : 4-브로모메틸-3-메톡시벤조니트릴 및 (U)를 사용하여 54% 수율로 m.p. 70-72℃인 고체.
(b) 실시예 153 : 3-(4-브로모메틸페닐)아크릴로 니트릴 빛 (U)를 사용하여 51% 수율로 m.p 132-134℃인 고체.
실시예 153 및 154에서 필요한 구조식 17의 니트릴은 실시예 146(P)에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로, 즉, (U)를 적당한 α,α'-디브로모크실렌으로 수소화 나트륨 알킬화하고, 중간체 1-(브로모메틸벤질)-6-(2-페닐부탄·이미도)인돌을 18-크라운-6-의 존재하에 소듐 시아나이드로 반응시켜 얻는다. 니트릴 및 중간체 브로모메틸벤질 유도체는 특징화없이 사용된다.
출발물질인(U)는 다음과 같이 제조한다.
질소 대기하에 30분 동안 환류하며 가열되고 냉각된 2ml 에틸렌 클로라이드내의 221mg 1,1'-카보닐디이미다졸의 용액에 2ml 메틸렌 클로라이드내의 200mg 6-아미노인돌 용액을 부가한다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석한다. 에틸 아세테이트 용액은 10% W/V 수성염산물 및 포화된 염수로 계속 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발한다. 얻은 잔사 오일은 용출제로서 20% V/V 에틸아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피하여 정제해서, m.p. 143-144℃인 69% 수율 고체로서 6-(2-페닐부탄아미도) 인돌(U)를 얻는다.
실시예 155-156
실시예 73과 유사한 공정으로 다음 테트라졸을 얻는다.
실시예 155
1-(7-브로모헵틸)-6-헥산아미도인돌에서 출발하여 m.p. 116-117℃인 11% 수율 부분 하이드레이드로서 6-헥산아미도-1-(7-(1(H) 테트라졸-5-일티오)헵틸)인돌.
실시예 156
(실시예 23의 공정으로 6-헥산아미도인돌을 1,5-디브르모펜탄으로 수소화 나트륨 알킬화하여, m.p. 60.5-62℃인 61% 수율 고체로 얻은) 1-(5-브로모펜틸)-6-헥산아미도인돌에서 출발하여, m.p. 108-109℃인 21% 수율 고체로서 6-헥산아미도-1-(5-(1(H) -테트라졸-5-일) 티오)펜틸)인돌.
실시예 157
10ml N-메틸피롤리돈 10ml 테트라하이드로푸란 및 2.2ml 2,6-루티딘의 혼합물내의 4.0g 6-아미노-(2-메톡시-4-(1(H) -테트라졸-5-일) 벤질)인돌(V)용액을 10ml 테트라하이드로푸란내의 2.57g부틸 클로로푸르메이트의 교반된, 얼음 냉각된 용액에 적가하고, 질소 대기하에 유지한다. 혼합물을 2시간 동안 상온에서 유지하고, 14시간 동안 방치한다. 고체는 여과로 제거하고, 여과물은 감압하에 농축한다. 오일성 잔사는 35ml 20% W/V 탄산칼륨 용액에 용해시키고, 10% W/V 수산화나트륨 용액으로 pH l0까지 염기화하고, 에틸아세테이트로 추출하고 추출물은 버린다. 수성상은 6M 염산으로 pH 1까지 산성화하고 에틸 아세테이트로 재-추출한다. 결합된 추출물은 물 및 포화된 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgS04) 및 증발한다. 고체 잔사는 에틸 아세테이트로 재결정하여 m.p. 194-195℃인 노랑색 분말로서 2.8g(54%) 6-(부톡시카보닐)아미노-1-(2-메톡시-4-(1(H)-테트라졸-5-일) 벤질)인돌을 얻는다.
미량분석, 실측치(%) : C ; 62.69, H ; 5.72, N ; 20.00 ; C22H24N6O3
필요치(%) : C ; 62.58, H ; 5.75, N ; 19.99
(a) 6-니트로인돌은 실시예 1(a)의 공정으로 탄산칼륨의 존재하에 4-브로모메틸-3-메톡시벤조니트릴로 알킬화하여 m.p. 190.5-191℃인 78% 수율 고체로서 l-(4-시아노-2-메톡시벤질)-6-니트로인돌(W)를 얻는다.
(b) 니트릴 (W)는 상응하는 테트라졸로 전환되고, 실시예 67의 공정으로 m.p 258-260℃인 연녹색 고체로서 86% 수율로 1-(2-메톡시-4-(1(H) -테트라졸-5-일) 벤질)-6-니트로인돌(X)를 얻는다.
(c) 2.3ml 6M 수산화칼륨 용액 및 180ml 메탄올내의 4.76g(X의 용액을 차콜상의 480mg l0% W/W 팔라듐으로 처리하고 2시간 동안 3.45bar압력에서 수소첨가한다. 촉매는 규조토를 통해 여과로 제거하고, 여과물은 증발한다. 잔사오일을 포화된 모노염기의 탄산나트륨 용액으로 처리하여 침전을 얻고 그것을 모아 건조해서 회색 분말로서 6-아미노-1-(2-메톡시-4-(1(H)-테트라졸-1-5-일)벤질)인돌(V)를 얻는다.
NMR : 4.0(s, 3H, OCH3), 5.2(s, 2H, NCH2), 6.3(d, 1H, H3-인돌), 6.4(d, 1H, H5-인돌), 6.5-(s, 1H2-방향족 H), 6.7(d, 1방향족 H), 7.1(d, 1H, H2-인돌), 7.2(d, 1H, H4-인돌), 7.5(d, 1-방향족 H), 7.7(s, 1H, H7-인돌)
실시예 158-160
아실화제로서 싸이클로펜틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 157과 유사한 공정으로, m.p. 216-218℃인 57% 수율 고체로서 6-(싸이클로펜틸옥시카보닐) 아미노-1-(2-메톡시-4-(1(H)-테트라졸-5-일)벤질)인돌(실시예 158)을 얻는다.
미량분석, 실측치(%) : C ; 63.63, H ; 5.28, N ; 19.21 ; C23H24N6O3
필요치(%) : C ; 63,87, H ; 5.59, N ; 19.43
유사하게, 부틸 클로로포르메이트 및 6-아미노-1-(6-(1(H)-테트라졸-5-일)헥실)인돌(Y)를 사용하여, m.p. 117-118℃인 백색 고체로서 44% 수율로 6-(부톡시카보닐)아미노-1-(6-(1(H)-테트라졸-5-일)헥실)인돌(실시예 159)을 얻는다.
미량분석, 실측치(%) : C ; 62.27, H ; 7.34, N ; 21.67 ; C20H28N6O2
필요치(%) : C ; 62.48, H ; 7,34, N ; 21.86
유사하게, 싸이클로펜틸 클로로포르메이트 및 인돌(Y)를 사용하여, m.p. 141. 5-142.5℃ 연노랑색 분말로서 28% 수율로 6-(싸이클로펜틸옥시카보닐)아미노-1-(6-(1(H)-테트라졸-5-일)헥실)인돌) (실시예160)을 얻는다.
미량분석, 실측치(%) : C ; 63.78, H ; 7.10, N ; 21.03 ; C21H28N6O2
필요치(%) : C ; 63.62, H ; 7.12, N ; 21.20
출발물질인(Y)는 실시예 159의 (V)와 유사한 공정으로 6-니트로인돌 및 7-브로모헵타노니트릴로 부터 얻는다.
실시예 161
6-아미노-(2-메톡시-4-(1(H)-테트라졸-5-일)벤질)인다졸(Z)는 실시예 159의 공정을 사용하여 부틸클로로포르메이트로 아실화하여 m.p. 210.5-211.5℃(d)인 백색 고체로서 40% 수율로 6-(부틸옥시카보닐)아미노 1-(2-메톡시 -4-(1(H) -테트라졸-5-일)벤질)인다졸을 얻는다.
미량분석, 실측치(%) : C ; 59.84, H ; 5.69, N ; 23.17 ; C21H23N7O3
필요치(%) : C ; 59.84, H ; 5.50, N ; 23.26
출발물질(Z)는 다음과 같이 제조된다.
(a) 4-(6-니트로인다졸-1-일)메틸-3-메톡시벤조니트릴(AA)는 실시예 33(J)와 유사한 공정을 사용하여 소듐 6-니트로인다졸라이드 및 4-브로모메틸-3-메톡시벤조니트릴로부터, m.p. 217-218℃인 24% 수율 고체로서 얻는다.
(b) 1-(2-메톡시-4-(1(H)-테트라졸-5-일)벤질-6-니트로인다졸(BB)는 실시예 67공정을 사용하여 질소 대기하에 3시간 동안 150℃에서 N-메틸피롤리돈내의 트리에틸아민 하이드로클로라이드 및 소듐 아지드와 벤조니트릴(AA)를 반응시켜 m. p. 162.5℃인 98% 수율 고체로서 얻는다.
(c) 6-아미노-1-(2-메톡시-4-(1(H)-테트라졸-5-일)벤질)인다졸(Z)는 실시예 157(V)공정을 사용하여 니트로 화합물(BB)를 10% W/W/ 차콜상의 팔라듐 촉매 수소첨가(1.1bar에서 2시간 동안)하여, m.p. 247-248℃인 79% 수율 연노랑색 고체로 얻는다.
실시예 162
아실화제로서 싸이클로펜틸 클로로포르메이트를 사용하여, 실시예 161과 유사한 공정으로, m.p. 203.5-204.5℃(d)인 백색 고체로서 66% 수율 6-(싸이클로펜틸옥시카보닐)아미노-1-(2-메톡시-4-(1(H)-테트라졸-5-일)벤질)인다졸을 얻는다.
미량분석, 실측치(%) : C ; 60.90, H ; 5.43, N ; 22.24 ; C22H23N7O3
필요치(%) : C ; 60.95, H ; 5.34, N ; 22.62
실시예 163
2-에틸헥사노일 클로라이드 및 6-아미노-1-(2-메톡시-4-(1(H)-테트라졸-5-일)벤질)인다졸(V)에서 출발하여 실시예 161과 유사한 공정으로, m.p. 203-204℃인 56% 수율 백색 고체로서 6-(2-에틸헥산아미도)-1-(2-메톡시-4-(1(H)-테트라졸-5-일)벤질)인다졸을 얻는다.
미량분석, 실측치(%) : C ; 64.35, H ; 6.43, N ; 21.80 ; C24H29N7O2
필요치(%) : C ; 64.41, H ; 6.53, N ; 21.90
실시예 164
2-페닐낙산 및 6-아미노-1-(2-메톡시-4-(1(H)-테트라졸-5-일)벤질)인다졸(V)에서 출발하여, 실시예 9와 유사한 공정으로 m.p. 202-203℃(d)인 연분홍색 고체로서 48% 수율 1-(2-메톡시-4-(1(H)-테트라졸-5-일)벤질-6-(2-페닐부탄 아미도)인다졸을 얻는다.
미량분석, 실측치(%) : C ; 66.05, H ; 5.40, N ; 20.70; C26H25N7O2·O25H2O
필요치(%) : C ; 66.15, H ; 5.44, N ; 20.77
실시예 165
메틸 4-(6-아미노인다졸-1-일메틸)-3-메톡시 벤조에이트 및 2-에틸헥사노일 클로라이드에서 출발하여 실시예 1과 유사한 공정으로, m.p. 135.5-l36.5℃인 68% 수율 백색 고체로서 메틸 4-(6-(2-에틸헥산아미도)인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 얻는다.
미량분석, 실측치(%) : C ; 68.37, H ; 7.10, N ; 9.43 ; C25H31N3O4
필요치(%) : C ; 68.64, H ; 7.14, N ; 9.60
실시예 166
싸이클로펜틸 클로로포르메이트 및 메틸 4-(16-아미노인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트에서 출발하여 실시예 75와 유사한 공정으로, m.p. 150-151℃인 연분홍색 고체로서 73% 수율 메틸 4-[6-(싸이클로펜틸 옥시카보닐)아미노인다졸-1-일메틸-3-메톡시벤조에이트를 얻는다.
미량분석, 실측치(%) : C ; 65.05, H ; 5.95, N ; 9.47 ; C23H25N3O5
필요치(%) : C ; 65.24, H ; 5.95, N ; 9.92
실시예 167-170
실시예 34와 유사한 공정으로, 상응하는 메틸 에스테르를 가수분해 해서 구조식 18의 카복실산을 얻는다.
실시예 171
8ml 에틸렌 클로라이드내의 0.31ml 트리에틸아민 및 0.52g t-부틸 4-(6-아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(cc)의 용액을 0℃에서 0.24ml 헵타 플루오로부티릴 클로라이트로 처리한다. 24시간 동안 교반한 후에 용액을 에틸렌 클로라이드로 희석하고, 10% V/V 염산, 물, 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발한다. 잔사는 용출제로서 5% V/V 헥산내의 에틸아세테이트를 사용하는 6×20Cm 실리카겔 컬럼상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제해서, 노랑색 고체인 0.41g(51%) t-부틸 4-(6-헵타플루오로부탄 아미도인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 :
NMR : l.6 s, 9H, (CH3)3C, 3.9(s, 3H, OCH2), 5.3(s, 2H, NCH2), 6. 5(d, 1H, H3-인돌), 6.7(d, 1H, Ar), 7.0(d, 1H, H5-인돌), 7.4(d, 1H, H2-인돌), 7.9(d, 1H, H7-인돌), 8.0(s, 1H, CO.NH).
출발물질인 아민(cc)는 다음과 같이 제조된다 :
(a) 200ml 에틸렌 클로아니드내의 200ml 축합된 이소부틸렌, lml 농축된 황산 및 10.0g 3-메톡시-4-메틸벤조산의 용액을 압력 용기내에 넣고 16시간 동안 교반한다. 용기는 비반응 이소부틸렌이 새어나가도록 엎어 놓는다. 남아있는 액제는 150ml 10% W/V 수산화나트륨 용액에 붓고 에틸아세테이트로 두번 추출한다.
결합된 추출물은 포화된 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하고 증발한다. 잔사는 용출제로서 10% V/V 헥산내의 에틸아세테이트를 사용하는 7×18Cm 실리카겔 컬럼상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서, 무색오일인 9.lg(70%) t-부틸 3-메톡시-4-메틸벤존에이트를 얻는다 :
NMR : 1.6 s, 9H, C(C3)3, 2.27(s, 3H, CH3), 3.86(s, 3H, OCH3), 711(d, 1H), 7.49(m, 2H).
(b) 150ml 사염화탄소내의 0.1g 벤조일 퍼옥사이드, 8.57g N-브로모숙신이미드 및 8.92g t-부틸 3-메톡시-4-메틸벤조에이트의 현탁액을 환류하며 가열하고,1시간 동안 태양 램프로 조사한다. 상온까지 냉각한 후, 고체는 여과에 의해 현탁액에서 제거한다. 여과물은 증발시키고 결과 잔사는 용출제로서 5% V/V 헥산내의 에틸아세테이트를 사용하는 7×18Cm 실리카겔 컬럼상의 플래쉬 크로마트그래피로 정제해서, 연노랑색 오일로서 11.52g(95%) t-부틸 3-메톡시 -4-브로모메틸벤조에이트를 얻는다 :
NMR : 1.5 s, 9H, C(CH3)3, 3.9(s, 3H, OCH3), 4.5(s, 2H, CH2Br), 7.15(d, 1H), 7.4(m, 2H).
(c) t-부틸 3-메톡시-4-브로모메틸 벤조에이트를 실시예 1(a)의 공정으로 6-니트로인돌 및 탄산칼륨과 반응시켜 노랑색 고체로서 98% 수율t -부틸 4-(6-니트로인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 :
NMR : 0.6 s, 9H, C(CH3)3, 4.9(s, 3H, OCH3), 5.4(s, 2H, NCH2) 6.6(dd, 1H, H3-인돌), 6.8(d, 1방향족 H), 6.8-8.0(m, 5H, Ar), 8.4(d, 1H, H7-인돌).
(d) t-부틸 4-(6-니트로인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트를 실시예 1(b) 공정을 사용하여 촉매하에 수소첨가해서 담갈색 고체인 t-부틸 4-(6-아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(cc)를 얻는다 :
부분 NMR : 1.6 s, 9H(CH3)3C, 4.1(br d, 2H, HN2), 5.2(s, 2H, NCH2)
실시예 172
1.0ml 디옥산내의 152.3 마이크로리터 트리에틸아민 및 0.25g t-부틸 4-(6-헵타플루오로부탄아미도인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트의 용액을 185 마이크로리터 트리메틸실릴 트리플레이트로 처리하고, 혼합물은 48시간 동안 교반한다. 물을 부가하고 침전은 여과로 모아서 에틸아세테이트/헥산으로 재결정 해서 m.p.213-215℃인 담갈색 분말로서 22mg(10%) 4-(6-헵타플루오로부탄아미드인돌-1-일메틸) -3-메톡시벤조산을 얻는다 :
미량분석 : C21H15N2O4F7
실측치(%) : C ; 51.27, H ; 3.24, N ; 5.47
필요치(%) : C ; 51.23, H ; 3.07, N ; 5.69
실시예 173
10ml 사염화 탄소내의 0.76g 메틸 4-[6-(N-부톡시카보닐)아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트의 용액을 9ml 사염화 탄소내의 0.25g N-클로로숙신이미드의 현탁액에 부가한다. 혼합물은 45분 동안 환류하에 가열하고, 냉각하고, 숙신이미드는 여과로 제거한다. 여과물은 포화된 중탄산 나트륨 용액으로, 다음에는 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발한다.
잔사는 용출제로서 25% V/V 에틸렌 클로라이드내의 헥산을 사용하는 4×20Cm 실리카겔 컬럼상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서, 백색 고체인 0.36(44%) 메틸 4-[6-(부톡시카보닐)아미노-3-클로로인돌-1-일메틸]-3-에톡시벤조에이트를 얻는다 :
NMR : 0.9 t, 3H, (CH2)3CH3, 1.4(br m, 4H, CH2(CH2)2CH3, 3.8(s, 3H, OCH3), 3.9(s, 3H, OCH3), 4.1 t, 2H, CH2(CH2)2CH3, 5.2(s, 2H, NCH2), 6.6(d, 1방향족 H), 6.75(dd, 1H,H5-인돌), 6.8(s, 1H, NH), 7. 0(3, 1H, H2-인돌), 7.4(d, 1방향족 H), 7.5(s, 1방향족 H), 7.7(s, 1H), H7-인돌)
실시예 174
4ml 디메틸포름아미드내의 0.5g 3-아세틸-6-(2-에틸헥산아미도)인돌(DD)의 용액을 2ml 디메틸포름아미드내의 0.072g 수소화 나트륨의 슬러리에 부가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 2ml 디메틸포름아미드내의 0.518g 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트의 용액을 부가하고 혼합물은 1시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물은 포화된 암모늄 클로라이드 용액에 붓고, 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한다.
결합된 추출물은 물 및 포화된 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 증발한다. 잔사는 용출제로서 50% V/V 헥산내의 에틸아세테이트를 사용하는 5×20Cm 실리카겔 컬럼상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서, 백색 고체로서 0.3g 메틸 4-[3-아세틸-6-(2-에틸헥산아미도)인돌-l-일메틸-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 :
NMR : 0.9(t, 6H, 2CH3), 2.1(t, 1H, CO.CH), 2.4(s, 3H, CO.CH3), 3.8(s, 3H, OCH3), 3.9(s, 3H, OCH3), 5.3(s, 2H, NCH2), 6.8(d, 1방향족 H), 6.9(dd, 1H, H5-인돌), 7.3(s, 1H, NH), 7.48(dd, 1방향족H), 7.5(s, 1H, H2-인돌), 7.6(s, 1방향족 H), 8.2(d, 1H, H4-인돌), 8.3(s, 1H, H7-인돌).
출발물질인 인돌(DD)는 다음과 같이 제조한다 : 1.9g 포스포러스 옥시클로라이드를 0℃에서 1.48g N, N-디메틸아세트아미드에 서서히 부가한다. 혼합물은 상온에서 유지하고 2ml N, N-디메틸아세트아미드내의 1.0g 6-(2-에틸헥산아미도)인돌 용액을 부가한다. 15분 후에 반응 용액은 20% W/V 수산화나트륨 용액으로 pH 14까지 염기화하고, 환류하에 가열하고, 냉각하고, 에틸아세테이트로 추출한다.
결합된 추출물은 물 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 증발하여 오렌지색 분말로서 0.93g(80%) 3-아세틸-6-(2-에틸헥산아미도)인돌(DD)를 얻는다.
부분 NMR : 2.5(s, 3H), COCH3, 7.7( d,1H, H2-인돌), 9.8(br s, 1H, NH).
실시예 175
6-(2-에틸헥산아미도)-3-메틸인돌(EE) 및 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트에서 출발하여 실시예 174와 유사한 공정으로 백색 고체인 42% 수율메틸 4-[6-(2-에틸헥산아미도)-3-메틸인돌-1-일메틸]-3-메톡시 벤조에이트를 얻는다 :
부분 NMR : 0.9(t, 6H, 2CH3), 2.3(d, 3H, 인돌-CH3), 3.8(s, 3H,OCH3), 3.9(s, 3H, OCH3), 5.2(s, 2H, NCH2), 6.6(d, 1H, m-OCH3), 6.8(dd, 1H, H5-인돌), 7. 2(s, 1H, NH), 8.0(d, 1H, H7-인돌).
3-메틸인돌(EE)는 다음과 같이 제조한다 :
(a) N,N-디메틸아세트아미드 대신에 디메틸포름아미드를 사용하여 실시예 176(DD)와 유사한 공정으로, 백색 고체인 71% 수율로 6-(2-메틸헥산아미도)-3-포밀인돌을 얻는다 :
부분 NMR : 8.7(d, 1H, H2-인돌), 11.0(s, 1H, CO.H), 11.7(br s, 1N, NH).
(b) 0.239g 리듐 알루미늄 하이드라이드를 증류된 테트라하이드로푸란내의 0.9g 6-(2-에틸헥산아미도)-3-포밀인돌의 용액에 서서히 부가한다. 혼합물은 30분 동안 환류하에 가열하고, 상온까지 냉각하고, 비듬이 중단될 때까지 10% W/V 소듐 설페이트 용액을 적가한다.
여과물은 건조(MgSO4)하고 증발한다. 잔사는 용출제로서 25% V/V 헥산내의 에틸아세테이트를 사용하는 6×20Cm 실리카겔 컬럼상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서, 백색 분말인 0.51g(60%) 6-(2-에틸헥산아미도)-3-메틸인돌(EE)를 얻는다.
부분 NMR : 2.3(S, 3H, 인돌-CH3).
실시예 176
실시예 34와 유사한 공정으로, 상응하는 메틸에스테르를 가수분해 해서, m.p. 237-238℃인 55% 수율 백색 고체로서 4-[6-(싸이클로펜틸옥시카보닐)아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조산을 얻는다.
실시예 177-179
Re, CO2H의 적당한 카복실산을 사용하여 실시예 9와 유사한 공정으로, 구조식 1의 다음 에스테르가 제조 된다.
+ R(-) -2-페닐낙산에서 출발
++ S(+)-2-페닐낙산에서 출발
실시예 180-181
실시예 173과 동일한 염소화 공정을 사용하여 다음을 얻는다 : 메틸 4-[6-(N-싸이클로펜틸옥시카보닐아미노)인돌-1-일메틸-3-메톡시벤조에이트에서 출발하여, 고체로서 21% 수율 메틸 4-[3-클로로-6-(싸이클로펜틸옥시카보닐)아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트 :
부분 NMR : 1.7-1.8 br m, 8H, (CH2)4 3.88(s, 3H, OCH3), 3.94(s, 3H, OCH3), 6.6(br s, 1H, NH), 7.0 (s, 1H, H2-인돌)
실시예 181
메틸 4-[6-(2-싸이클로펜틸아세트아미도)인돌-1-일메틸-3-메톡시벤조에이트에서 출발하여, 75% 수율 고체로서, 메틸 4-[3-클로로-6-(2-싸이클로펜틸아세트아미도)인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트 :
부분 NMR : 2.3(br s, 3H, CHCH2), 3.88(s ,3H, OCH3), 3.93(s, 3H, OCH3), 7.0(s, 1H, H2인돌), 7.2(br s, 1H, NH).
실시예 182-184
적당한 알콜에서 출발하여 실시예 90과 유사한 공정으로, 구조식 11의 다음 에스테르가 제조된다.
실시예 185
15ml 에틸렌클로라이드내의 0.61g 2-마이클로펜틸-2-페닐아세트산, 0.91g, 메틸 4-(6-아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트, 0.57g 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 및 0.37g 4-디메틸아미노피리딘의 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 반응 용액은 에틸렌 클로라이드로 희석하고 10% V/V 염산, 물, 20% W/V 수산화나트륨, 물 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 증발하여 담갈색 고체로서 0.96g(66%) 메틸 4-[6-(2-싸이클로펜틸-2-페닐아세트아미도인돌)-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 :
NMR : 0.9-1.8(br m, 8H, (CH2)4), 2.6(m, 1H, CHCHCO), 3.87(s, 3H, OCH3), 3.9(s, 3H, OCH3), 5.2(s, 2H, NCH2), 6.5(d, 1H, H3-인돌), 6.6(d, 1H, m-MeO-C5H3), 6.8(dd, 1H, H5-인돌), 7.1(d, 1H, H2-인돌), 8.0(br s, 1H, H7인돌).
실시예 186-190
적당한 산 Re, CO2H를 사용하여 실시예 185와 유사한 공정으로, 구조식 1의 다음 에스테르를 얻는다 :
실시예 191
수소화 나트륨 대신에 탄산 칼륨을 사용하고, 3-아세틸-6-(N-(싸이클로펜틸옥시카보닐)아미노인돌 메틸 4-브로모메틸 3-3 메톡시벤조에이트에서 출발하여 실시예 174와 유사한 공정으로, 78% 수율 및 빛이 바랜 백색 고체로서 78% 수율 메틸 4-[3-아세틸-6-(N-싸이클로펜틸옥시카보닐아미노)인돌-1-일메틴-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 :
부분 NMR : 1.5-2.0(br m, 8H, (CH2)4), 2.5(s, 3H, CO.CH3), 3.88(s, 3H, OCH3), 3.94(s, 3H, OCH3), 5.2 (m, 1H, CH.O)
출발물질인 인돌은 6-(N-싸이클로펜틸옥시카보닐아미노)인돌에서 출발하여 실시예 174의 인돌(DD)에 대한 공정과 유사한 방법을 사용하여 얻고, 담갈색 분말로서 31% 수율로 분리한다 :
부분 NMR : 1.5-2.0 br m, 8H, (CH2)4, 2.5(s, 3H, CO.CH3) 5.2(m, 1H, CH.O), 7.3(d, 1H, H2인돌).
6-(N-싸이클로펜틸옥시카보닐아미노)인돌은 6-아미노인돌을 실시예 22와 유사한 공정으로 싸이클로펜틸 클로로포르메이트와 반응시켜 44% 백색 고체로서 얻는다.
NMR : 1.5-2.0(br m, 8H, (CH2)4), 5.1-5.4(m, 1H, CH.O), 6.4(m, 1H, H3-인돌), 6.5(br s, 1H, NH), 7.1(m, 1H, H2-인돌) ; by
실시예 192
메틸 4-(6-아미노인돌린-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트 및 2-싸이클로펜틸아세트산에서 출발하여 실시예 185와 유사한 공정으로, 빛이 바랜 백색 고체로서 26% 수율 메틸 4-[6-(2-싸이클로펜틸 아세트아미도)인돌린-l-일메틸]-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 :
부분 NMR : 2.3(br s, 3H, CHCH2), 3.0(t, 2H, H3-인돌린) 3.4(t, 2H, H2-인돌린).
실시예 193
7ml N, N-디메틸포름아이드(DMF)내의 0.5g 5-(N-펜틸카바모일)인돌(FF)의 용액을 2ml DMF내의 0.095g 수소화 나트륨의 교반된 슬러리에 부가한다. 1시간 후에 5ml DMF내의 0.68g 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시 벤조에이트 용액을 부가한다.
24시간 동안 교반하고 포화된 암모늄 클로라이드 용액을 부가한다. 혼합물은 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 상은 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 증발한다. 잔사는 용출제로서 30% V/V 헥산내의 에틸아세테이트를 사용하는 6×20Cm 실러카겔 컬럼상의 플래쉬 크로마토그래피하여 정제해서 빛이 바랜 백색 고체로서 0.51g(57%) 메틸 3-메톡시-4-[5-(N-펜틸카바모일)인돌-1-일메틸) 벤조에이트를 얻는다 :
부분NMR : 0.9 t, 3H, (CH2)4CH3, 1.2-1.8 br m, 6H, CH3(CH2)33.3-3.6 m, 2H, (CH2)3CH2,3.87(s, 3H, OCH3), 3.9(s, 3H, OCH3), 5.4(s 2H, NCH2).
출발물질인 카바모일인돌(FF)는 다음과 같이 제조한다.
10ml 에틸렌 클로라이드내의 0.54g 1,1'-카보닐디이미다졸 및 0.5g 인돌-5-카복실산의 용액을 30분동안 환류하게 가열한다. 2ml 에틸렌 클로라이드내의 0.3g 펜틸아민의 용액을 부가하고 환류하게 30분 동안 가열한다. 반응 혼합물은 클로로포름, 10% V/V 염산, 물 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 증발시켜 빛이 바랜 흰색 고체로서 0.51g(71%) 5-(N-펜틸카바오일)인돌을 얻는다 :
부분 NMR : 0.9 t, 3H, CH3(CH2)4, 1.2-1.9(br m, 8H, CH3(CH2)4), 6.2(br s, 1H, H1-인돌), 6.6(m, 1H, H3-인돌), 8.6(br s, 1H, NH).
실시예 194
3-부티릴-6-싸이클로펜틸아세트아미도인돌에서 출발하여 실시예 174와 유사한 공정으로, 백색 고체인 77% 수율 메틸 4-[3-부티릴-6-싸이클로펜틸아세트아이도인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 :
NMR : 0.94(t, 3H, CH2CH3), 2.26(br s, 3H, CHCH2) 2.79(t, 2H, COCH2), 3.83(s, 3H, OCH3), 3.97(3H, OCH3), 5.42(s, 2H, NCH2), 6.89(d, 1Hm-CH3O.C6H3), 7.24(dd, 1H, H5-인돌) 9.81(s, 1H, NH).
실시예 195
30ml 디옥산내의 2.24g 메틸(트리메닐 포스포라닐인덴) 아세데이트 및 1.54g t-부틸 4-[6-(2-에틸헥산아미도)-3-포밀인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트의 용액을 2일 동안 환류하에 가열한다.
용매는 증발하고, 잔사는 용출제로서 20% V/V 에틸아세테이트내의 헥산을 사용하는 6×2Cm 실리카겔컬럼상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서, 백색 고체로서 1.69g(99%) t-부틸 4-3-(2-메톡시카보닐에틸인데닐)-6-(2-메틸헥산아미도)인돌-1-일메딜-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 :
부분 NMR : 0.96(t, 6H,(CH2CH3)) 3.92(s, 3H, OCH3), 2.89(s, 2H, NCH2), 6.35(d1H, CH=CH), 7.83(d, 1H, CH=CH).
출발 물질인 인돌은 6-(2-에틸헥산아미도)-3-포밀인돌 및 t-부틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트에서 출발하여 실시예 174와 유사한 공정으로, 백색 고체 77% 수율로 분리한다 :
NMR : 0.96 t, 6H, (CH2HC3)2, 1.57 s, 9H, C(CH3)3, 3.92(s, 3H, OCH3), 5.34(s, 2H, NCH2, 9.92(s, 1H, CO.H).
실시예 196
5ml 메탄올내의 0.075 4-[3-(2-메톡시카보닐비닐 6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조산의 슬러리에 25 마이크로리터 6M 수산화칼륨 용액을 부가한다. 용액은 3.45bar(50psi) 수소를 사용하여 0.02 10% W/W 차클상의 팔라듐 존제하에 수소첨가한다. 촉매는 규조토를 통해 여과로 제거한다.
여과물은 10% W/V 염산으로 산성화 한다. 침전은 여과로 모아서 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여, 189-190인 백색고체로서 15.6mg(21%) 4-[3-(2-메톡시카보닐에틸)-6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조산을 얻는다:
미량분석 : C29H36N2O6·H2O
실측치(%) : C ; 65.92, H ; 7.05, N ; 4.93
필요치(%) : C ; 66.14, H ; 7.27, N ; 5.31
실시예 197
메틸 4-(6-아미노-5-브로모인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(GG) 및 싸이클로펜틸아세트 산에서 출발하여 실시예 185와 유사한 공정으로, 빛이 바랜 흰색 고체로서 60% 수율로 메틸 4-[5-브로모-6-싸이클로펜틸 아세트아미도인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 :
부분 NMR : 1.6 br m, 8H, (CH2)4, 3.8(s, 3H, OCH3), 3.9(s, 3H, OCH3), 5.3(s, 2H, NCH3), 6.4(dd, 1H, H3-인돌), 7.1(d, 1H, H2-인돌), 7.7(br, 1H, NH), 7.8(s, 1H, H4-인돌), 8.5(br s, 1H, H7-인돌).
출발 물질인 5-브로모인돌(GG)는 다음과 같이 제조한다.
(a) 30ml 크실렌내의 1.35g 클로라닐 및 1.21g 5-브로모-6-니트로인돌린의 용액을 4.5시간 동안 환류하에 가열한다. 흐린 혼합물은 여과하고 여과물은 10% V/V 수산화나트륨으로 두번, 물, 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발한다. 잔사는 용출제로서 20% V/V 에틸렌 클로라이드내의 헥산을 사용하는 6×18Cm 실리카겔 컬럼상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 노랑색 고체인 0.68g(57%) 5-브로모-6-니트로인돌을 얻는다.
NMR : 6.6(br m, 1H, H3), 7.5(dd, 1H, H2), 7.9(s, 1H, H4), 8.1(dd, 1H, H7), 8.6(br, 1H, NH).
(b) 5-브로모-6-니트로인돌을 실시예 1(a)의 공정을 사용하여 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트와 반응시켜, 연노랑색 고체로서 65% 수율로 메틸 4-(5-브로모-6-니트로인돌-1-일메틸)-3-메톡시 벤조에이트(HH)를 얻는다.
부분 NMR : 3.89(s, 3H, OCH3), 3.94(s, 3H, OCH3), 5.35(s, 2H, NCH2), 6.53(dd, 1H, H3-인돌), 7.38(d, 1H, H2-인돌), 7.89(s, 1H, H4-인돌), 8.03(br s, 1H, H7-인돌).
(c) 에틸아세테이트내의 100ml 10% V/V 아세트산내의 0.66g(HH)의 용액을 4시간 동안 2.76bar(40psi) 수소를 사용하여 0.10g 5% W/W 탄소상의 플래타늄에서 수소첨가 한다.
촉매는 규조토를 통해 여과로 제거한다. 여과물은 10M 수산화나트륨 용액, 물 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발해서, 0.61g 오일로서 메틸 4-(6-아미노-5-브로모인돌-1-일메틸) -3-메톡시벤조에미트(GG)를 얻는다 :
부분 NMR : 6.3(dd, 1H, H3-인돌), 6.59(s, 1H, H7-인돌), 6.93(d, 1H, H2-인돌), 7.69(s, 1H, H4-인돌).
실시예 198
5-N-(2-메틸프로필)카바모일인돌에서 출발하여 실시예 193과 유사한 공정으로, 백색 고체인 4% 수율 메틸4-[5-N-(2-메필프로필)카바모일인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 :
NMR : 1.00 d, 6H, (CH3)2CH, 3.31(t, 2H, CHCH2), 3.88(s, 3H, OCH3), 3.94(s, 3H, OCH3), 5.36(s, 2H, NCH2), 5.14(br s, 1H, NH).
출발물질인 카바모일인돌은 펜틸아민 대신에 이소부틸아민을 사용하여, 실시예 193의 출발 물질인 인돌에 대해 기재된 것과 유사한 공정으로 78% 수율백색 거품으로 분리된다 :
NMR : 1.00[d, 6H,(CH3)2CH], 1.03(s, 3H, CH3CH), 3.32(t, 2H, CHCH2), 6.23(br s, 1H, NH), 6.57(m, 1H, H3-인돌), 8.97(br s, 1H, H4-인돌), 8.73(br s, 1H, NH).
실시예 199
6-N-(싸이클로펜틸메틸)카바모일인돌(II)에서 출발하여 실시예 193과 유사한 공정으로, 빛이 바랜 백색고체인 37% 수율 메틸 3-메톡시-4[6-N-(싸이클로펜틸메틸)카바모일인돌-1-일메틸]벤조에이트를 얻는다 :
NMR : 1.41-1.79[m, 8H, (CH2)4], 3.39(t, 2H, CH2NH], 3.88(s, 3H, OCH3), 3.92(s, 3H, OCH3), 4.24(s, 2H, NCH2), 6.17(t, 1H, CH2NH), 6.62(d, 1H, H3-인돌), 6.72(d, 1H, m-CH3O-C6H3), 7.91(s, 1H, H7-인돌).
출발물질인 인돌(II)는 다음과 같이 제조한다 :
(a) 23ml DMF내의 4.46g 메틸 4-메틸-3-니트로벤조에이트의 용액을 8.18g N, N-디에틸포름아미드디메틸 아세탈으로 처리하고 2시간 동안 130°까지 가열한다. DMF는 증발시키고 잔사는 에테르로 본쇄하여 적쇄 분말인 5.58g(98%) 메틸 4-(2E-N, N-디메틸아미노비닐-3-니트로벤조에이트(JJ)를 얻는다 :
NMR : 2.98 s, 6H, N(CH3)2, 5.90(d, 1H, CHN), 7.14(d, 1H, CH, -CHN), 7.45(d, 1H, 페닐-H5), 7.90(dd, 1H, 5-페닐-H6), 8.47(d, 1H, 페닐-H2).
(b) 100ml THF내의 5.58g(JJ) 용액을 35분 동안 1.1g 10% W/W 탄소상의 팔라듐 존재하에 3.45bar(50psi)에서 수소첨가 한다. 촉매는 규조토 여과로 제거하고 여과물을 증발시킨다. 잔사는 에틸필아세테이트에 용해 시키고 용액은 10% V/V 염산, 물 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발해서 3.32g(85%) 백색 고체인 메틸 인돌-6-카복실레이트를 얻는다 :
NMR : 3.92(s, 3H, OCH3), 6.57(m, 1H, H3-인돌) 7.32(t, 1H, H2-인돌), 7.10(d, 1H, H4-인돌), 7.87(d, 1H, H5-인돌), 8.16(br s, 1H, H7-인돌).
(c) 48ml THF내의 3.32g 메틸인돌-6-카복실레이트 및 48ml 메탄올의 용액을 2시간 동안 50°에서 19ml 물내의 4.78g 수산화라튬 모노하이드레이트의 용액과 교반한다. 용매는 증발시키고 잔사는 물에 용해시킨다. 얻은 알카리성 용액은 HCl로 서서히 산성화 하고 형성된 침전은 모아서 갈색 분말인 2.8g(92%) 인돌-6-카복실산을 얻는다 :
NMR : 6.51(m, 1H, H3-인돌), 8.04(m, 1H, H7-인돌), 11.43(br s, 1H, NH), 12.42(br s, 1H, OH).
(c) 인돌-6-카복실산은 실시예 193의 인돌(GG)와 유사한공정으로 1-싸이클로펜틸메틸아민과 반응시켜, 연분홍색 분말인 42% 수율 6-N-(싸이클로펜틸메틸)카바모일 인돌(II)를 얻는다 :
NMR : 3.19(d, 2H, CH2NH), 6.46(d, 1H, H3-인돌) 7.91(d, 1H, H7-8.29(t, 1H, CH2NH).
실시예 200
알킬화제로서 메틸 7-(브로모메틸)벤조[b]푸란-4-카복실레이트(KK)를 사용하여 실시예 99와 유사한 공정으로 m p.164-167℃인 고체로서 23% 수율 메틸 7-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일메틸]벤조[b]푸란-4-카복실레이트를 얻는다 :
부분 NMR (250 MHz; d6DMSO) : 0.84(2t, 6H, 2xCH3), 1.0-1.6(m, 8H) : 2.25(m, 1H, CHCO) ; 3.89(s, 3H, OCH3), 5.75(s, 2H, NCH2).
출발물질인 (JJ)는 다음과 같이 제조한다 :
(a) 80ml 아세톤내의 2.16ml 알릴 브로마이드, 3.32 메틸 3-하이드록시-4-메틸벤조에이트 및 3.46g 탄산칼륨의 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각된 혼합물은 여과로 분리한다. 여과된 케이크(cake)는 아세톤으로 세척하고, 세척물을 여과물과 결합시키고 증발해서 맑은 오일인 3.85g(93%) 메틸3-알릴옥시-4-메틸벤조에이트를 얻는다 :
부분 NMR : 2.3(s, 3H, C-CH3), 3.9(s, 3H, O.CH3), 4.6(m, 2H, O.CH2).
(b) (a)의 1.2g 3-알릴옥시 화합물을 5시간 동안 질소하에 200℃에서 가열하고, 냉각하고 용출제로서 92 : 8 V/V 헥산/에틸아세테이트를 사용하는 5Cm 직경 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제해서 만족한 NMP 스펙트럼을 가지는 m.p.53-56℃인 백색 고체로서 0.79g(66%) 에틸 2-알릴-3-하이드록시-4-메틸벤조에이트를 얻는다.
(c) 산소내의 오존 증가를 10분 동안 -78℃에서 25ml 메탄올내의 0.78g 2-알릴 화합물 (b)의 용액에 거품이 일게 한다. 반응은 2분 동안 용액에 질소를 통과해서 오존이 정화되게 하고, 1.5ml 디메틸설파이드를 부가하고 혼합물을 상온에서 유지한다. 3시간 후에 용매를 증발시키고 잔사 오일은 용출제로서 40 : 60V/V 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 4cm 직경 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서, m.p.112-115℃인 백색 고체로서, 만족한 NMR 스펙트럼을 가지는 0.33g(42%) 메틸 2-하이드록시-7-메틸-2, 3-디하이드로벤조[b]푸란-4-카복실레이트를 얻는다.
(d) (c)에서 얻은 0.5g 벤조[b]푸란을 톨루엔 10ml에 용해하고 3mg P-톨루엔설폰산을 부가한다. 혼합물은 교반하고 6시간 동안 환류하에 가열 한다. 냉각된 혼합물은 에테르로 희석하고, 포회된 소듐 하이드로겐 카보네이트 용액, 물 및 염수로 차례로 세척하고, 건조하고, 용매는 증발해서, 무색 오일인 0.43g(94%) 메틸 7-메틸벤조 b 푸란-4-카복실레이트를 얻는다 :
NMR : 2.58(s, 3H, C.CH3), 3.96(s, 3H, O.CH3), 7.10(d J=7.7Hz, 1H, H6), 7.35(d J=2.1Hz. 1H, H3), 7.90(d J=7.7Hz, 1H, H5).
(e) (d)에서 얻은 0.42g 에스테로, 0.409g N-브로모숙신이미드 및 20ml 사염화 탄소내의 5mg 벤조일퍼옥사이드의 혼합물을 교반하고, 적외선 조사와 함께 3시간 동안 환류하에 가열 한다. 냉각된 혼합물은 진공에서 농축하고 잔사는 용출제로서 2.5 : 97.5V/V 에테르 : 헥산을 사용하는 4cm 직경 실리카겔 컬럼플래쉬 크로마토그래피로 정제해서, 고체인 메틸 7-(브로모메틸)벤조[b]푸란-4-카복실레이트(JJ)를 얻고, 헥산으로 -20℃에서 재결정해서 정제하여 부족한 NMR 스팩트럼을 가지는 m.p. 73-80℃인 0.27g(47%)연노랑색 고체를 얻는다.
실시예 201-206
구조식 13(R'=CH3)의 적당한 브로모메틸 화합물을 사용하여 실시예 99와 유사한 공정으로, 구조식12(R'=CH3)의 다음 에스테르가 제조된다.
(+) 부분
NMR : 5.2(s, 2H, CH2N), 3.85(s, 3H, O.CH3), 3.78(s, 3H, O.CH3), 2.0(m, 1H, CH.CO)
(++) 미량분석
실측치 : C ; 67.85, H ; 6.94, N ; 5.62%.
C25H29ClN2O3
필요치 : C ; 68.09, H ; 6.63, N ; 6.35%.
필요한 출발물질인 구조식 13의 화합물은 실시예 1(c) 및 (d)와 유사한 공정으로 제조된다 :
실시예 201
메틸 3-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트는 상응하는 산을 에스테르화 해서 얻은 87%수율로 오일인 메틸 2-메톡시-3-메틸벤조에이트를 브롬화 하여 72% 수율 오일로서 얻는다.
NMR : 3.9(s, 3H, OCH3), 4.0(s, 3H, OCH3), 4.6(s, 2H, CH2Br), 7.07-7.8(m, 3H)
실시예 202
메틸 5-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트는 상응하는 산을 에스테르화 하여 오일로서 얻은 메틸 2-메톡시-5-메틸벤조에이트를 브롬화하여, m.p. 78-79℃인 47% 수율 백색 고체로서 얻는다.
실시예 203
메틸 4-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트는 상응하는 산을 에스테르화하여 오일로서 얻은 메틸 2-메톡시-4-메틸벤조에이트를 브롬화하여, 오일로서 얻는다.
실시예 204
메틸 4-브로모메틸-3-클로로벤조에이트는 메틸3-클로로-4-메틸벤조에이트를 브롬화하여 오일로서 얻는다.
실시예 205
메틸 4-브로모메틸-3, 5-디메톡시벤조에이트는, 3.5-디하드록시-4-에틸렌벤조산을 비등하는 아세톤내의 탄산칼륨 및 디메틸 설페이트와 16시간 동안 반응시켜 m.p. 98-99℃인 71% 수율 고체로서 얻은 메틸 3.5-디메톡시-5-메틸벤조에이트를, 실시예 200(e)와 유사한 공정으로 N-브로모숙신이미드 브롬화해서 에테르/석유 에테르(b.p. 40-60℃)로 재결정하여 m.p. 117-118℃인 85% 수율 고체로서 얻는다.
실시예 206
메틸 4-브로모메틸-3-메틸벤조에이트는 다음과 같이 제조한다.
1.36g 트리페닐포스핀을 35분 동안 0℃에서 10ml 에틸렌 클로라이드내의 1.72g 카본테트라브로마이드 및 722mg 메틸 3-하이드록시메틸-3-메틸벤조에이트의 용액에 부분적으로 부가한다. 40분 후에 초과량의 118mg 트리페닐포스핀을 교반된 혼합물에 부가한다. 30분 후에, 반응 혼합물은 실리카겔에 흡수시키고 용매는 증발 시킨다. 잔사는 실리카겔 컬럼에 부가하여 용출제로서 60 : 40V/V 에틸렌클로라이드 : 헥산을 사용하는 크로마토그래피 한다. 0.914g(94%) 오일로서 메틸 4-브로모메틸-3-메틸벤조에이트를 얻는다 :
부분
NMR : 2.45(s, 3H, CH3), 3.90(s, 3H, O.CH3), 4.50(s, 2H, CH2Br)
실시예 207-208
실시예 23과 유사한 공정으로 구조식( I )의 다음 에스테르가 제조된다 :
실시예 207
에틸 6-브로모-4-(E) 헥세노에이트를 6-(2-에틸헥산아미도)인돌과 반응시켜, 용출제로서 1 : 20V/V 에틸 아세테이트 : 톨루엔을 사용하는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 m.p. 65-66℃인 40% 수율 백색 고체로서 메틸 6-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일]-4-(E)-헥세노에이트를 얻는다.
실시예 208
메틸 4-(1-브로모메틸)벤조에이트를 6-(2-싸이클로펜틸 아세트아미도)인돌과 반응시켜, 30% 수율 고체로서 메틸 4-(1-[6-(2-싸이클로펜틸 아세트아미도)인돌-1-일]메틸)벤조에이트를 얻는다. : 부분
NMR(d6-DMSO) : 1.88(d, 3H, CH3), 3.81(s, 3H, OCH3), 5.75(q, 1H, CH)
메틸 4-(1-브로모메틸)벤조에이트는 다음과 같이 제조한다 :
(a) 2M메탄올식 하이드로클로릭 에시드를(상응하는 산을 통상적인 에스테르화 해서 m.p 90-92℃인 고체로서 얻은) 3,6g 메틸 4-아세틸벤조에이트 및 메틸 오렌지 지시약의 단일 결정을 포함하는 메탄올 내의 1.4g 소듐 시아노보로하이드라이드의 교반된 현탁액에 적색이 유지될 때까지 부분적으로 부가한다. 4시간 후에 173mg 소듐 시아노보로하이드라이드를 부가하고, 2M메탄올릭 하이드로클로릭 에시드를 부가하여 다시 적색을 유지한다. 최종 시약을 부가한 1시간 후에 용매는 증발시키고 잔사는 물에 용해시킨다. 얻은 용매는 에테르로 추출하고, 추출물은 건조(Na2SO4)하고 증발한다. 잔사는 용출제로서 3 : 97V/V 에테르 및 클로로포름을 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제해서 노랑색 오일인 2.9g(80%)메틸 4-(1-하이드록시에틸) 벤조에이트를 얻는다 : 부분
NMR : 1.50(d, 3H, CH3), 3.91(s, 3H, OCH3), 4.94(q, 1H, CH.CH)
(b) 25ml 에틸렌클로라이드내의 3.61g 카본 테트라브로마이드 및 1.47g 메틸 4-(1-하이드록시에틸)벤조에이트의 용액을 2.70 트리페닐포스핀으로 처리한다. 1시간 후에 용매는 증발시키고, 잔사는 용출체로서 헥산내의 에틸렌클로라이드를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피로 정제해서, 1.52g(67%) 오일로서 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트를 얻는다 : 부분
NMR : 2.04(d, 3H, CH3), 3.91(s, 3H, OCH3), 5.10(q, 1H, CH.Br)
실시예 209-238
실시예 34와 유사한 가수분해 공정으로, 구조식 5의 다음 카복실산은 34를 가수분해 해서 얻을 수 있고, 상응하는 메틸에테스테르를 가수분해해서 얻을 수 있다 :
+ R(-)-2-페닐낙산으로 부터
++ S(+)-2-페닐낙산으로 부터
유사하게, 구조식 15(R=H)의 다음 카복실산의 상응하는 메틸 에스테르를 가수분해 하여 제조된다.
+ 부분 하이드레이트로서 분리된 것.
유사하게, 구조식 12(R'=H)의 다음 카복실산이 상응하는 메틸 에스테르를 가수분해 하여 제조된다 :
유사하게, 구조식(1)의 다음 카복실산은 상응하는 메틸 에스테르(실시예 238은 메틸 에스테르를 사용)를 가수분해하여 제조된다 :
실시예 232
m.p. 212-213℃인 14% 수율 고체로서 4-[6-(2-싸이클로펜틸아세트아미도)인돌린-1-일메틸]-3-메톡시벤조산.
실시예 233
m.p. 157-158℃인 32% 수율 반-하이드레이트로서 4-[5-(이소부틸 0 카바모일인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조산.
실시예 234
m.p. 245-246℃인 50% 수율 고체로서 4-[6-(N-싸이클로펜틸메틸)카바모일인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조산.
실시예 235
m.p. 142-143℃인 86% 수율 고체로서 4-[5-(N-펜틸)카바모일인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조산.
실시예 236
m.p. 216-217℃인 56% 수율 고체로서 4-[1-(6-[2-싸이클로펜틸아세트아미드]인돌-1-일) 메틸]벤조산.
실시예 237
m.p. 249-251℃인 60% 수율 고체로서 7-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일메틸]벤조[b]푸란-4-카볼실산.
실시예 238
mp. 113-114℃인 89% 수율 고체로서 6-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일]-4-(E)-헥센산.
실시예 239
싸이클로펜탄티올 및 t-부틸 4-(6-아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트에서 출발하여 실시예 90과 유사한 공정으로, 백색 거품으로 38% 수율 t-부틸 4-[6-(싸이클로펜틸티올로카보닐)아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 : 부분
NMR : 1.5(s, 9H, C(CH3)3, 1.6(m, 6H, (CH2)3), 2.0(m, 2H, -CH2-), 3.6(br, 1H, CHS), 3.9(s, 3H, OCH3), 5.3(s, 2H, NCH2), 6.4(d, 1H, H3-인돌), 6.6(d, 1H, 방향족), 7.0(d, 1H, 방향족), 7.3-7.4(m, 4H, 방향족), 7.6(br s, 1H, H7-인돌), 10.0(br, s, 1H, NH)
실시예 240-241
실시예 172와 유사한 공정으로, 구조식(1)의 다음산이 상응하는 t-부틸 에스테르로 부터 제조된다 :
실시예 240
m.p. 228-230℃(d)인 68% 수율 고체로서 4-[6-(싸이클로펜틸올로카보닐)아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조산.
실시예 241
m.p. 242-243℃인 54% 수율 고체로서 4-(3-[2-메톡시카보닐비닐]-6-[2-메틸헥산아미도]인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조산.
실시예 242-243
실시예 67과 유사한 공정으로, 구조식(1)의 다음 테트라졸 유도체가 제조된다.
실시예 242
6-(2-페닐부탄아미도)인돌을 실시예 23과 유사한 공정으로 7-브로모헵타노니트릴과 수소화 나트륨 알킬화하여 m.p. 105-106℃인 고체로 얻은 1-(6-시아노헥실)-6-(2-페닐부탄아미도)인돌에서 출발하여, m.p. 163.5-165℃인 45% 수율 고체로서 6-(2-페닐부탄아미도)1-1(6-[1CH) -테트라졸-5-일]헥실)인돌
실시예 243
6-(2-메틸헥산아미도) 인돌을 실시예 23과 유사한 공정으로 7-브로모헵타노니트릴과 수소화 나트륨 알킬화해서 m.p. 98-99℃인 고체로 얻은 1-(6-시아노헥실)-6-(2-에틸헥산아미도)인돌에서 출발하여, m.p. 149-150℃인 58% 수율 부분 하이드레이트로서 6-(2-에틸헥산아미도)-1-(6-[1CH)-테트라졸-5일]헥실) 인돌.
실시예 244-248
실시예 157과 유사한 공정으로 구조식(1)의 다음 테트라졸 유도체가 제조된다 :
실시예 244
6-아미노-1-[6-(1[H]-테트라졸-5-일)헥실]인돌 및 S(-)-α-메틸벤질이소시아네이트를 사용하여, 수성 아세토니트릴로 재결정해서 m.p 114-116℃인 20% 수율 고체로서 6-[N'-(1-페닐메틸)우레이도]-1-[6 -(1-[H]-테트라졸-5 -일)헥실]인돌.
실시예 245
6-아미노-1-[6-(1[H]-테트라졸-5-일)헥신]인돌 및 R(+)-α-메틸벤질이소시아네이트를 사용하여 수성 아세트니트릴로 재결정해서 m.p. 114-116℃인 10% 수율 고체로서 6-[N'-(1-페닐에틸)우레이도]-1-[6-(1-[H]-테트라졸-5-일)헥실] 인돌.
실시예 246
6-니트로인돌을 8-브로모-옥타노니트릴로 실시예 157(5)와 유사한 공정을 사용하여 알킬화하고 촉매환원해서 얻은 6-아미노-1-(8-1(H)-테트라졸-5-일 옥틸)인돌 및 싸이클로펜틸 클로로포르메이트를 사용하여, m.p 138-140℃인 23% 수율 고체로서 6-(N-싸이클로펜틸옥시카보닐아미노)-1-(8-1(H)-테트라졸-5-일 옥틸)인돌.
실시예 247
부틸 클로로포르메이트 및 6-아미노-1-(8-[1(H)-테트라졸-5-일]옥틸)인돌을 사용하여, m.p. 122-123℃인 37% 수율 고체로서 6-(N-부톡시카보닐아미노)-1-(8-[1(H)-테트라졸-5-일]옥틸)인돌.
실시예 248
6-니트로인돌 및 4-브로모부티로니트릴에서 출발하여 6-아미노-1-(8-[1(H)-테트라졸-5-일 옥틸)인돌과 유사한 방법을 사용하여 얻은 6-아미노-1-(4-[1(H)-테트라졸-5-일부]틸)인돌 및 싸이클로펜틸클로로포르메이트를 사용하여, m.p. 163-165℃인 54% 수율 고체로서 6-(N-싸이클로펜틸옥시카보닐아미노)-1-(4-[1(H)-테트라졸-5-일]부틸)인돌.
실시예 249
실시예 23과 유사한 공정을 사용하여, 6-(2-싸이클로펜틸아세트아미도)인돌을 1,4-디브로모-2-부텐으로 수소화나트륨 알킬화해서 12% 수율로 얻은 1-(4-브로모-2-부테닐)-6-(2-싸이클로펜틸아세트아미도)인돌에서 출발하여, 실시예 73과 유사한 공정으로 m.p. 134-135℃인 40% 수율 백색 고체로서 얻은 6-(2-싸이클로펜틸아세트아미도)-1-(4-[1(H)-테트라졸-5-일티오]-2-E-부테닐)인돌.
실시예 250
6-아미노-1-(6-[1(H)-테트라졸-5-일헥실)인돌 및 3-싸이클로펜틸프로피온산에서 출발하여 실시예 9와 유사한 공정으로, m.p. 143-145℃인 41% 수율로 6-(3-싸이클로펜틸프로피온아미도)-1-(6-[1(H)-테트라졸-5-일]헥실)인돌을 얻는다.
실시예 251-254
5ml 1M 수산화 나트륨내의 340mg 에틸 5-(4-[6-(N-부톡시카보닐아미노)인돌-1-일메틸]-3-메톡시페닐-3-(H)-테트라졸-3-아세테이트의 현탁액에 5 ml 에탄올을 부가한다. 1.5시간 후에 반응물은 물 및 2 : 3 V/V 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 희석하고, 산성화(6M Hcl)하고 에틸 아세테이트로 두번추출한다. 결합된 추출물은 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발한다. 잔사는 경사 용출제로서 메탄올/포스페이트 완충액(50/50-60/40VV)를 사용하는(옥타데실실란으로 처리된) 16g 실리카겔에서 크로마토그래피 한다. 적당한 유분을 산성화(1M Hcl)해서 m.p. 92-95℃인 백색 고체로서 240mg(75%) 5-(4-[6-부톡시카보닐)아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시페닐)-3(H)-테트라졸-3-아세트산(실시예 251)을 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 59.92, H ; 5.35, N ; 17.33%
C24H26N6O5
필요치 : C ; 60.25, H; 5.47, N ; 17.36%.
유사한 공정으로, 구조식(1)의 다음 카볼실산이 상응하는 메틸 또는 에틸 에스테르를 가수분해해서 얻는다 :
실시예 252
40% 수율 고체로서 분리된 5-(4-[6-(부톡시카보닐)아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시페닐)-1(H)-테트라졸-1-아세트산 :
미량분석
실측치 : C ; 60.5, H ; 5.49, N ; 17.47%.
C24H26N6O5
필요치 : C ; 60.25, H ; 5.47, N ; 17.56%.
실시예 253
63% 수율 고체로서 분리된 0-[5-(4-[6-(N-부톡시카보닐아미노)인돌-1-일메틸]-3-메톡시페닐)-3(H)-테트라졸-3-일메틸]벤조산 ;
미량분석
실측치 : C ; 62.64, H ; 5.26, N ; 14.36%.
C30H30N6O5. H2O
필요치 : C ; 62.94, H ; 5.59, N ; 14.99%
실시예 254
48% 수율 고체로서 분리된 0-[5-(4-[6-(N-부톡시카보닐아미노)인돌-1-일메틸]-3-메톡시페닐)-1(H)-테트라졸-1-일메틸]벤조산 :
미량분석
실측치 : C ; 64.85, H ; 5.57, N ; 14.97%
C30H30N6O5
필요치 : C ; 64.97, H ; 5.45, N ; 15.4%
출발물질인 에스테르는 다음과 같이 제조한다.
(a) 실시예 251,252에 대해
12ml 2-부타논 내의 167mg 탄산칼륨, 67mg 포타슘 요오다이드 및 500mg 6-부톡시카보닐아미노-1-(2-에톡시-4-[2(H)-테트라졸-5-일]벤질)인돌의 현탁액에 0.14ml 에틸 브로모아세테이트를 부가한다. 혼합물은 3시간 동안 환류하에 가열하고 고체는 여과로 제거하고 여과물은 증발시킨다. 잔사는 경사 용출제로서 에틸 아세테이트/톨루엔(1 : 15-1 : 10V/V)를 사용하는 35 실리카겔 상의 크로마토그래피해서 정제한다. 부분 NMR(d6-DMSO) : 1.21(t, 3H, OCH2CH3), 4.00(s, 3H, OCH3), 410(q, 2H, OCH2CH3), 5.33(s, 2H, 벤질 CH2), 5.86(s, 2H, CH2CH2)을 갖는 m.p. 46-48℃인 고체로서 348mg(57%) 에틸 5-(4-[6-(부톡시카보닐)아미노인돌-1-일메틸-3(H)-테트라졸-3-아세테이트 및 부분 NMR(d6DMSO) : 1.04(t, 3H, OCH2CH3), 5.35(s, 2H, 벤질 CH2), 5.63(s, 2H, CH2CO2)을 갖는 아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시페닐)-1(H)-테트라졸-1-아세테이트를 얻는다.
(b) 실시예 253, 254에 대해
에틸 브로모아세테이트 대신에 메틸 2-브로모메틸벤조에이트를 사용하여 (a)와 유사한 공정으로, 부분 NMR(d6-DMSO) : 3.81(s, 3H, CO2CH3), 3.98(s, 3H, OCH3), 532(s, 2H, 인돌 CH2), 638(s, 2H, 테트라졸 CH2)을 갖는 m.p. 55-58℃인 76% 수율 고체로서 메틸 0-[5-(4-6-(부톡시카보닐)아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시페닐)-3(H)-테트라졸-3-일메틸]벤조에이트 및 부분 NMR(d6DMSO) : 3.66(s, 3H, CO2CH3), 3.88(s, 3H, OCH3), 5.33(s, 2H, 인돌 CH2) ; 6.03(s, 2H, 테트라졸 CH2)을 갖는 9% 수율 오일로서 메틸 0-[5-(4-[6-(부톡시카보닐)아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시페닐)-1(H)-테트라졸-1-일메틸 벤조에이트를 얻는다.
실시예 255
99ml 수소화 나트륨(광유내의 50% W/W 분산액)을 헥산으로 두번 세척하고 1ml 건조 DMF에 현탁시킨다. 현탁액은 교반하고, 1ml DMF 내의 355mg 벤젠설폰아미드를 부가한다. 혼합물은 비듬이 중단될 때까지 1시간 동안 교반한다. 0.5ml DMF 내의 253mg 4-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조익 N, N-디페닐카바믹 무수물의 용액을 부가한다. 혼합물은 1시간 동안 교반하고 20ml 물에 붓는다. 수성 혼합물은 아세트산으로 pH 6까지 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물, 포화된 염수로 차례로 세척하고 건조(MgSO4) 및 증발시킨다. 잔사는 1% V/V 아세트산을 포함하는 톨루엔 내의 8% V/V 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 에틸아세테이트/석유 에테르(b.p. 60-80℃)로 재결정하여 m.p. 216.5-218℃인 백색 고체로서 130mg(57%)N-(4-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드를 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 66.14, H ; 6.34, N ; 7.13%
C31H35N3O5S
필요치 : C ; 66.99, H ; 6.28, N ; 4.48%
출발물질인 디페닐카바믹 무수물은 다음과 같이 제조된다 : 30ml 메탄올내의 1.0ml 트리에틸아민 및 3.1g 4-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조산의 용액을 30ml 메탄올내의 2.5g N, N-디페닐카바모일피리다늄 클로라이드의 용액으로 처리한다. 결과 침전은 여과로 수집해서, 에탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 m.p. 159-162℃인 백색 고체로서 3.54g(79%) 4-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조익 N, N-디페닐카바믹 무수물을 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 73.77, H ; 6.37, N ; 6.67
C38H39N3O5
필요치 : C ; 73.88, H ; 6.36, N ; 6.80%
실시예 256-257
실시예 255와 유사한 공정으로, 구조식(1)의 다음 화합물이 제조된다 :
실시예 256
m.p.186-188℃인 반-하이드레이트로서 34% 수율로 N-(4-[6-(싸이클로펜틸옥시카보닐)아미노인돌 -1- 일메틸] -3 - 메톡시벤조일 ) 벤젠설폰아미드.
실시예 257
m.p. 214-216℃인 41% 수율 모노하이드레이트로서 N-(4-[6-(2-페닐부탄아미도)인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드.
출발물질인 N,N-디페닐카바믹 무수물은 실시예 255와 유사한 공정으로 구조식(1)의 상응하는 벤조산으로 부터 제조된다.
실시예 258-260
적당한 아릴설폰아미드에서 출발하여 실시예 255와 유사한 공정으로, 다음을 얻는다 :
실시예 258
m.p. 214-215.5℃인 55% 수율 고체로서 N-(4-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)메탄설폰아미드.
실시예 259
m.p. 228-229℃인 48% 수율 고체로서 N-(4-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌 1-1 일메틸]-3-메톡시벤조일)-p -톨루엔설폰아미드.
실시예 260
m.p. 221-222℃인 27% 수율 고체로서 N-(4-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조일-0-톨루엔설폰아미드.
실시예 261
48mg 수소화 나트륨(광유내의 50% W/W 분산액)을 석유 에테르(b.p. 40-60℃)로 두번 세척하고 2ml 건조 DMF내에 현탁시킨다. 반응 용기는 질소로 분출시키고 188mg 벤젠설폰아미드를 부가한다. 혼합물은 비등이 중단될 때까지 30분간 교반한다. 1ml DMF 내의 3-메톡시-4-[6-(2-페닐부탄아이도)인다졸-1-일메틸]벤조익 N, N-디페닐카바믹 무수물의 용액을 부가하고 혼합물은 30분간 교반한다. 반응혼합물은30ml 에틸 아세테이트로 희석하고 5ml 1M 염산, 5ml 물(2×) 및 5ml 포화된 염수로 차례로 세척하고 건조(MgSO4) 및 증발시킨다. 잔사는 용출제로서 1% V/V 아세트산을 포함하는 톨루엔내의 30% V/V 에틸아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서, 에틸아세테이트/석유 에테르(b.p. 60-80℃)로 재결정 하여 m.p. 140-141℃인 백색 고체로서 161mg(69%)N-(4-[6-(2-페닐부탄아미도)인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드를 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 65.94, H ; 5.18, N ; 9.31%
C32H30N4O5S
필요치 : C ; 65.95, H ; 5.19, N ; 9.61%
출발물질인 N, N-디페닐카바믹 무수물은 다음과 같이 제조한다 :
177mg 3-메톡시-4-[6-(2-페닐부탄아미도)인다졸-1-일메틸]벤조산, 2.5ml 메탄올 및 0.4ml 1M수산화 나트륨 용액의 혼합물을 0.8ml 에탄올 내의 149mg N, N-디페닐카바모일피리다늄 클로라이드 용액에 부가한다. 반응 혼합물은 20분간 교반하고 30ml 에틸 아세테이트로 희석한다. 혼합물은 5ml 물, 5ml염수로 차례로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발해서, (용출제로서 2% 아세트산을 포함하는 50% V/V 에틸 아세테이트/톨루엔을 사용하는 Sio2상의 이동률 값=0.8) TLC에 의하여 순수하고 정제 또는 특정화없이 사용되는 260mg 노랑색 오일로서 3-메톡시-4-6-(2-페닐부탄아미도)인다졸-1-일메틸]벤조익 N, N-디페닐카바믹 무수물을 얻는다.
실시예 262
204mg 4-[6-(싸이클로펜틸옥시 카보닐아미노인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조산을 5ml 건조 메틸렌클로라이드내의 96mg 1-[3-(디에틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 79mg 벤젠 설폰아미드 및 4-디에틸아미노피리딘의 교반된 용액에 부가한다. 15분 후에 혼합물은 균질하게 된다. 18시간 동안 교반하고, 20ml 메틸렌 클로라이드로 희석하고 20ml 1M 염산, 물 및 포화된 염수로 차례로 세척한다. 용액은 건조(MgSO4) 및 증발시켜 278mg 무정형 고체를 얻는다. 이것을 메틸렌 클로라이드, 디에틸에테르 및 석유 에테르(b.p. 40-60℃)의 혼합물로 결정화 해서 m.p. 181-182.5℃인 백색 고체로서 184mg(67%) N-(4-[6-(싸이클로펜틸옥시카보닐아미노인다졸-1-일메틸]-3-에톡시벤조일)벤젠설폰아미드를 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 61.46, H ; 5.17, N ; 10.19%
C28H28N4O6S
필요치 : C ; 61.30, H ; 5.14, N ; 10.21%
실시예 263-264
실시예 262와 유사한 공정으로, 구조식(1)의 다음 설폰아미드가 제조된다 :
실시예 263
m.p. 167-169℃인 48% 수율 고체로서 N-(4-[6-(2-싸이클로펜틸아세트아미도)인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일) 벤젠설폰아미드,
미량분석
실측치 : C ; 63.73, H ; 5.61, N ; 9.98%
C29H30N4O5S
필요치 : C ; 63.72, H ; 5.53, N ; 10.25%
실시예 264
m.p. 183.5-185℃인 60% 수율 고체로서 N-(4-[6-(2-싸이클로펜틸아세트아미도)인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)-0-톨루엔설폰아미드
미량분석
실측치 : C ; 64.27, H ; 5.81, N ; 9.78%
C30H32N4O5S
필요치 : C ; 64.27, H ; 5.75, N ; 9.99%
실시예 265-269
적당한 구조식(1)(Z=CO2H)의 카복실산 H2N SO2Rg의 설폰아미드에서 출발하여 실시예 262와 유사한 공정으로, 구조식 19(Ra=H, Rex=싸이클로펜틸메틸)의 다음 설폰아미드 유도체를 얻는다 :
실시예 270-276
구조식 19(Ra=H, Rex=1-에틸펜틸)의 적당한 설폰아미드 유도체에서 출발하여 실시예 255와 유사한 공정으로 다음을 얻는다 :
실시예 277
100ml 메탈렌클로라이드 내의 3.2g 벤젠설폰아미드, 8.9g 4-[3-아세틸-6-(싸이클로펜틸옥시카브닐)아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조산, 2.5g 4-N, N-디에틸아미노피리딘 및 4.0g 하이드로클로라이드의 용액을 24시간 동안 교반하고 에틸아세테이트로 희석한다. 혼합물을 희석 염산(대략 2M), 물 및 염수로 차례로 세척 한다. 유기층은 건조(MgSO4)하고 용매는 증발시킨다. 잔사는 메탄올, THF 및 물의 혼합물로 재결정하여, m.p. 245-246℃인 백색 고체로서 7.5g(64%) N-(4-[3-아세틸-6-(싸이클로펜틸옥시카보닐)아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드를 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 62.98, H ; 5.37, N ; 6.94%
C31H31N3O7S
필요치 : C ; 63.14, H ; 5.30, N ; 7.13%
실시예 278-288
적당한 4-(인돌-1-일-또는 인돌린-1-일메틸)-3-메톡시벤조산에서 출발하여 실시예 277과 유사한 공정으로, 구조식 19의 다음 N-벤젠설폰아미드 유도체(Rg=페닐, Ra=H, 실시예 279에서 Ra=클로로인것 및 실시예 283에서 Ra=2(E) (메톡시카보닐) 비닐인 것은 제외)를 얻는다 :
각주 : +모노-하이드레이트
실시예 284
m.p. 136-137℃인 7% 수율 고체로서(디하이드레이트), N-(4-[6-(2-싸이클로펜틸아세트아미도)인돌린-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드.
실시예 285
m.p. 207-208℃인 63% 수율 고체로서 N-(4-[6-(N-싸이클로펜틸메틸카바모일) 인돌-1-일메틸]-3-메톡시밴조일)벤젠설폰사이드.
실시예 286
m.p. 223-225℃인 56% 수율 고체로서 N-(4-[5-(N-펜틸카바모일) 인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰사이드.
실시예 287
m.p. 228-229℃인 29% 수율 고체로서 N-(5-[6-(N-싸이클로펜틸옥시카보닐아미노)인돌-1-일메틸]-2-푸로일 벤젠설폰아미드.
실시예 288
m.p. 134-136℃인 71% 수율 고체로서 N-(4-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일메틸]-2-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드.
실시예 289
벤젠설핀아미드에서 출발하여 실시예 255와 유사한 공정으로, m.p. 122-126℃인 28% 수율 고체로서 N-(4-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설핀아미드를 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 67.61, H ; 6.79, N ; 7.39%
C31H35N3O4S
필요치 : C ; 68.23, H ; 6.46, N ; 7.70%
벤젠설핀아미드는 벤젠설피닐클로라이드를 에테르 내의 암모니아와 -78℃ 주변온도에서 반응시키고, m.p. 112-115℃인 17% 수율 고체로서 분리한다.
실시예 290
2-싸이클로펜틸아세틸클로라이드 및 N-(4-[6-아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드에서 출발하여 실시예 157과 유사한 공정으로, 실시예 280에서 얻은 것과 물리적 성질이 동일한 고체로서 N-(4-[6-2-싸이클로펜틸아세트아미도)인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드를 얻을 수 있다.
출발물질인 아미노인돌 유도체는 다음과 같이 제조한다 :
(a) 질소를 25ml 물 내의 0.869 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트와 함께 1 : 1 V/V 메탄올 및 THF 내의 1.39g 메틸 3-메톡시-4-(6-니트로인돌-1-일메틸)벤조에이트를 포함하는 용액에 통과시킨다. 1분 후에 반응 혼합물은 봉하고 3일간 교반한다. 용매는 증발시키고 잔사는 물로 희석하고, (1M 염산으로) 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 물 및 염수로 세척하고 건조(MgS04)한다. 용매는 증발시켜 더 이상 정재함이 없이 사용되는 m.p. 243-245.5℃인 91% 수율 고체로서 3-메톡시-4-[6-니트로인돌-1-일메틸]벤조산을 얻는다.
(b) 15ml 메탄올 내의 상기 (a)의 1.22g 니트로산 및 3.71ml 1M 수산화나트륨 용액의 현탁액으로 1분간 1.38g N, N-디페닐카바모일 피리디늄클로라이드로 처리한다. 50ml 에틸아세테이트를 부가하고, 충분한 DMF를 부가하여 균질 용액을 얻는다. 이 용액을 물 및 염수로 차례로 세척하고 건조(MgSO4) 및 증발시켜 노랑색 오일로서 3-메톡시-4[6-니트로인돌-1-일메틸]벤조익 N, N-디페닐카바믹 무수물을 얻는다. 실시예 255와 유사한 공정으로 이것을 벤젠설폰아미드와 반응시켜 77% 수율 고체로서 N-(3-메톡시-4-[6-니트로인돌-1-일메틸]벤조일)벤젠설폰아미드를 얻는다 : 부분 NMR(d6-DMSO) : 3.93(s, 3H,OCH3), 5.56(s, 2H, NCH2)
(c) (b)에서 얻은 니트로-설폰아미드 유도체를 실시예 157(c)에 기재된 것과 유사한 공정으로 환원시켜 m.p. 151-155℃인 80% 수율 고체로서 N-(4-[6-아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드를 얻는다.
실시예 291
4ml 메탈올 내의 306mg 4-[6-(사이클로펜틸옥사카보닐)아미노인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조산 및 6ml 메틸렌클로라이드의 혼합물을 0.75ml 1M 수산화나트륨 용액으로 처리한다. 15분 후에 혼합물은 증발시켜 잔사는 에테르/에틸렌클로라이드/메탄올로 재결정하여 m.p. 280℃(d)인 78% 수율 고체로서 소듐 4-[6-(싸이클로펜틸옥시카보닐)아미노인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트를 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 59.80, H ; 5.06, N ; 9.20%
C22H22H3O5Na.O.5H2O
필요치 : C ; 59.99, H ; 5.26, N ; 9.54%
실시예 292-293
동몰량의 수산화나트륨 용액을 사용하여 실시예 292와 유사한 공정을 사용하여, (1) m.p. 258-259℃인 93% 수율 고체로서 N-4-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드의 나트륨 염 :
미량분석
실측치 : C ; 63,74, H ; 5.93, N ; 7.53%
C3H34N3O5SNa
필요치 : C ; 63,79, H ; 5.87, N ; 7.20%
및 (2) m.p. 200-210℃ (d)인 고체로서(재결정안된 것) (6-싸이클로펜틸옥시카보닐)아미노-1-(2-메톡시-4-[1(H) 테트라졸-5-일]벤질)인다졸을 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 55.91, H ; 5.54, N ; 20.76%
C22H22N7O3Na.H2O
필요치 : C ; 55.81, H ; 5.11, N ; 20.70%
실시예 294
실시예 261과 유사한 공정으로 m.p. 153-154℃인 35% 수율 고체로서 N-(4-[6-(부톡시카보닐)아미노인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드를 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 60.34, H ; 5.16, N ; 10.52%
C27H28N4O6S
필요치 : C ; 60.42, H ; 5.25, N ; 10.44%
실시예 295
실시예 67(c)에 기재된 유사 공정을 사용하여 6-(2-싸이클로팬틸아세트아미도)인돌을 알킬화하여 얻는 6-(2-싸이클로팬틸아세트아미도)-1-(4-시아노-2-메톡시벤질)인돌에서 출발하여, 실시예 67과 유사한 공정을 사용하여 m.p. 218-220℃(1/4H2O)인 고체로서 29% 수율로 6-(2-싸이클로펜틸아세트아미도)-1-(2-에톡시-4-[1(H)-테트라졸-5-일]벤질)인돌을 얻는다.
실시예 296-297
적당한 구조식1(Z=CO2H)의 카복실산에서 출발하여, 실시예 262에 기재된 공정으로 다음을 얻는다.
실시예 296
m.p. 220-221.5℃ 인 고체로서 39% 수율로 N-(4-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일-메틸]-3.5-디메톡시벤조일)벤젠설폰아미드 :
미량분석
실측치 : C ; 65.19, H ; 6.65, N : 6.53%
C32H37N3O6S
필요치 : C ; 64.97, H ; 6.30, N : 7.18%
실시예 297
m.p. 166-174℃인 고체로서 37% 수율로 N-(4-[6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일-메틸]벤조일)벤젠설폰아미드 :
미량분석
실측치 : C ; 64.16, H ; 6.03, N ; 7.87%
G30H33N3O4S.
H2O
필요치 : C ; 64.49, H ; 6.49, N ; 7.52%
실시예 298
메틸-4-(6-아미노인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트 및 2-싸이클로펜틸아세트산에서 출발하여, 실시예 185와 유사한 공정을 사용하여, 79% 수율로 메틸 4-[6-(2-싸이클로펜틸아세트아미도)인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트를 얻고, m.p. 195-197.5℃인 고체로서 분리한다.
미량분석
실측치 : C ; 68.07, H ; 6.37, N ; 9.57%
C27H27N3O4
필요치 : C ; 68.39, H ; 6.46, N ; 9.96%
실시예 299
실시예 34과 유사한 가수분해 공정을 사용하며, m.p. 254-256℃인 고체로서 99% 수율로 4-[6-(2-싸이클로펜틸아세트아미도)인다졸-1-일메틸]-3-에톡시벤조산을 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 57.41, H ; 6.37, N ; 10.28%
C23H25N3O4
필요치 : C ; 67.79, H ; 6.18, N ; 10.31%
실시예 300
0.5 ml DMF 내의 0.16그람 3-부티릴-6-(2-싸이클로펜틸아세트아미드)인돌의 용액을 0.2ml DMF내 9mg 수소화 나트륨의 교반된 슬러리에 0-4℃에서 부가한다. 혼합물은 그 온도에서 30분 동안 교반하고, 1.5 ml DMF 내 10mg 수소화나트륨 및 0.16g N-(4-브로모메틸-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물은 24시간 동안 주변 온도에서 교반하고 0-4℃까지 냉각한다. 9mg 수소화나트륨을 더 부가하고 30분 동안 주변 온도에서 교반을 계속한다. 반응 혼합물은 0-4도씨까지 다시 냉각하고, 초과량의 수소화나트륨은 암모늄클로라이드의 포화된 용액을 부가하여 파괴한다. 결과 혼합물은 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 물 및 염수로 완전히 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발한다. 잔사는 THF/석유 에테롤(b.p. 60-80℃) 및 메탄올/물로 차례로 재결정하여 m.p. 143-145℃인 백색 고체로서 12.8mg(5%) N-(4-[3-부티릴-6-(2-싸이클로펜틸아세트아미도)인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드를 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 64.47, H ; 6.00, N ; 6.41%
C37H37N3O6S.1H2O
필요치 : C ; 64.44, H ; 6.20, N ; 6.63%
6-(2-싸이클로펜틸아세트아미도)인돌 및 N, N-디메틸부티르아미드로 부터 출발하여, 실시예 174의 아세틸 인돌(DD)에 대해 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 출발물질인 부틸릴인돌 유도체가 제조되고, 고체로서 99% 수율로 분리된다. 부분 NMR : 1.03(t, 3H, CH3), 2.40(br s, 3H CHCH2), 2.40(br s, 3H), 2.89(t, 2H, CO.CH2), 7.24(dd, 1H, H5-인돌), 8.30(d, 1H, H2-인돌), 9.90(s, 1H, NH), 11.90(br s, 1H, NH).
N-(3-메톡시-4-메틸벤조일)벤젠설폰아미드에서 출발하여, 실시예 200(3e)와 유사한 공정을 사용하여 빛 촉매된 N-브로모숙신이미드/벤조일 과산화물 브롬화에 의하여 출발 물질인 설폰아미드 유도체를 얻는다. 이런방법으로, N-(4-브로모에틸-3-에톡시벤조일)벤젠설폰아이드가 m.p. 190-195℃인 백색 고체로서 분리된다. 3-메톡시-4-메틸벤조산 및 벤젠설폰아미드를 사용하여, 실시예 277과 유사한 공정으로, N-(3-메톡시-4-메틸벤조일)벤젠설폰아미드를 얻고, m.p. 159-160℃인 고체로서 67% 수율로 분리한다.
실시예 301
헥사노일클로라이드 및 N-(7-[6-아미노인돌-1-일] 헵타노일)벤젠설폰아미드에서 출발하여, 실시예 1과 유사한 공정으로, m.p. 97-99℃인 고체로서 13% 수율로 N-(7-[6-헥산아미도인돌-1-일)헵타노일)벤젠설폰아미드를 얻는다. N-(7-(6-아미도인돌-1-일) 헵타노일)벤젠설폰아미드는 다음과 같이 하여 얻는다.
알킬화제로서 메틸 7-브로모헵타노에이트를 사용하여 실시예1(c)와 유사한 공정으로, 완전히 NMR 스퍽트럼을 가지는 고체로서 52% 수율로 메틸 7-(6-니트로인돌-1-일)헵타노에이트를 얻고, 그것과 유사한 조건으로 가수분해하여 상응하는 산을 얻는다. 이것을 실시예 277과 유사한 조건을 사용하여, 벤젠설폰아미드 및 디싸이클로헥실카보디이미드와 반응시켜 m.p. 117-121℃인 노란색 고체로서 N-(7-니트로인돌-1-일)헵타노일)벤젠설폰아미드를 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 58.74, H ; 4.44, N : 9.47%
C21H23N3O5S
필요치 : C ; 58.73, H ; 5.40, N ; 9.78%
6-니트로 유도체는 실시예 15(c)의 부분과 유사한 조건으로 환원되어, 특징화없이 사용되는 고체로서 N-(7-[6-아미노인돌-1-일]헵타노일) 벤젠설폰아미드를 얻는다.
실시예 302
싸이클로펜틸클로로포르메이트 및 N-(7-[6-아미노인돌-1-일]헵타노일)벤젠설폰아미드를 사용하여, 실시예 157과 유사한 공정으로, m.p. 74-76℃인 고체로서 51% 수율로 N-(7-[6-싸이클로펜틸옥시카보닐)아미노인돌-1-일]헵타노일)벤젠설폰아미드를 얻는다.
미량분석
실측치 : C ; 62.74, H ; 6.54, N ; 7.84%
C27H33N3O5S.
H2O
필요치 : C ; 62.83, H ; 6.54, N ; 8.14%
실시예 303
5ml 벤젠 및 6ml 메틸클로라이드 내의 220mg 벤젠설포닐이소시아네이트의 용액을 221-mg 3-(6-헥산아미도인돌-1-일)프로판올과 결합시킨다. 15분 후에, 혼합물은 75ml 헥산에 교합하면서 서서히 부가한다. 형성된 고체는 여과로 모아 용출제로서 10%V/V 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제한다. 비-결정 생성물은 2ml 에탄올 및 4ml 에틸아세테이트의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 격렬히 교반된 40ml 에테르 및 20ml 헥산의 (b) 6-헥산아미도인돌은 실시예 23과 유사한 공정을 사용하여 2-(3-브로모프로필)테트라하이드로-2H-피란으로 알킬화하여, 특징화없이 사용하는 81% 수율인 오일로서 2-(3-(6-헥산아미도인돌-1-일)프로필)테트라하이드로-2H-피란을 얻는다. (c) 10ml 메탄올 및 2ml 물 내의 (b)로 부터 얻은 656mg 피란 유도체 용액을 P-톨루엔설폰산 10mg으로 처리한다. 72시간 후에, 혼합물은 포스페이트 완충물(pH 7.5)로 처리하고, 메탄올을 증발한다. 잔사는 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 중탄산 나트륨용액 및 염수로 차례로 세척하고, 건조(M8S04)하고 증발한다. 결과적인 노란색 오일은 용출제로서 경사 용매계(17%/V/V 에테르/메틸렌클로라이드, 50%V/V 에테르/메틸렌클로라이드)를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피하여 정제해서 m.p. 87-88℃인 백색 고체로서 77% 수율로 3-(6-헥산아미도인돌-1-일)프로판올을 얻는다. 혼합물에 부가하여 m.P. ＞130℃ (d)인 백색 고체로서 14% 수율로 N-(1-(6-헥산아미도인돌-1-일)-프로폭시카보닐)벤젠설폰아미드를 얻는다 :
미량분석
실측치 : C ; 57.61, H ; 5.89, N ; 8.10%
C24H29N3O5S.1.40H2O
필요치 : C ; 58.02, H ; 6.45, N ; 8.46%
출발 물질은 다음과 같이 하여 제조된다. (a) 150ml 메틸렌클로라이드 내의 4.61g 3-브로모프로판올의 용액을 0℃에서 5.1ml 디하이드로프로피란, 55mg P-톨루엔설폰산으로 차례로 처리한 다음 상태까지 가온한다. 1시간 후에, 포스페이트 완충액(pH 7.5)을 혼합물에 부가한다. 유기층은 염수로 세척하고, 건조(Na2 SO4)하고 증발한다. 얻은 노란색 오일은 용출제로서 경사 용매계(순수한 헥산 50%V/V 에틸에테르/헥산)을 사용하여 실리카겔 처리된 트리에틸아민 크로마토그래피하여 정제해서 완전히 NMR 스팩트럼을 가지는 69% 수율인 오일로서 2-(3-브로모프로필)테트라하이드로-2H-피란을 얻는다.
실시예 304
상응하는 메틸에스테르(실시예 283)에서 출발하여, 실시예 34와 유사한 가수분해 공정으로, m.p. 200-201℃인 수율 52% 고체로서 N-(4-(3-(2(E)-카복시비닐)-6-(2-에틸헥산아미도)인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드를 얻는다.
실시예 305
4-(6-싸이클로펜틸티오로카보닐)아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조산 및 벤젠설폰아미드에서 출발하여 실시예 277과 유사한 공정으로, m.p. 199-200℃인 38% 수율 고체로서 N-(4-(6-(싸이클로펜틸티올로카보닐)아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드를 얻는다. 각주 : 실시예 74의 출발물질로서 사용된 메틸 4-(6-아미노인다졸-1-일메틸)-3-에톡시벤조에이트(L)은 다음과 같이 하여 제조될 수 있다. 50ml 메탄올 내의 2.19g 소듐 3-클로로-6-니트로인다졸라이드의 혼합물을 2시간 동안 2.85g 메틸 3-에톡시-4-브로모메틸벤조에이트와 교반한다. 150ml 물을 부가한 후에, 결과적인 침전은 모아, 에틸아세테이트로 재결정해서 m.p. 167-168.5℃인 70% 수율 고체로서 메틸 4-(3-클로로-6-니트로인다졸-1-일-에틸)-3-에톡시벤조에이트를 얻는다. 1.25g 고체 혼합물은 20ml 에틸아세테이드 및 20ml 메탄올 내의 탄산칼슘상 385mg 5% W/W 팔라듐 존재하에, 1.1bar 압력에서 3시간 동안 수소 첨가한다. 촉매는 규조토를 통해 여과해서 제거한다. 여과물은 진공에서 적은 체적까지 농축하고, 잔사는(대략 3ml) 에테르 및 석유에테르(b.p. 40-60℃)로 희석하고, -20℃까지 냉각한다. 침전된 고체는 모아서 80℃에서 건조하여 m.p. 131-131.5℃인 90% 수율로 에스테르(L)을 얻는다.
실시예 306
다음은 구조식 1의 산 화합물(Z는 상기된 대로산성그룹) 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염(화합물×로 하기됨)의 치료용 또는 예방용 투약에 사용될 수 있는 대표적인 체약학적 투약 형태이다.
상기 제약학적 조성물은 양 및 활성 요소×형태를 조정하는 공지의 제약학적 기술에 따라 변경될 수 있다. 연무질(6)은 표준, 측정된 복용량 연무질 분배기와 결합하여 사용될 수 있다.
Claims (13)
- 하기의 구조식(1)의 아미드 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 있어서,
식중, ACRa그룹은 -CRb=CRa-, -CHRb.CHRa- 및 -N=CRa-의 디래디칼로부터 선택되며, 여기서 Ra는 수소, 메틸, 할로게노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알킬이며, 상기의 (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알킬은 카복시 또는 [(1-4C)알콕시]카보닐 치환체를 가질 수도 있고, Rb는 수소 또는 (1-4C)알킬 또는 Ra 및 Rb는 1 또는 2개의 (1-4C)알킬 치환체 및 1 또는 2개의 불포화 결합을 가질 수도 있는 테트라메틸렌을 형성하고 ; Rc, Rd 및 Rf는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택되며 ; Re.L그룹은 벤지노이드 부분의 4, 5 또는 6위치에 부착된 일반식 : Re.X.CO.NH-, Re.X.CS.NH- 또는 Re.NH.CO-의 아이드 래디칼을 나타내며, 여기서 Re는 1 또는 그 이상의 불소 치환체를 가질 수도 있는 (2-10C)알킬이거나 또는, (3-10C)알케닐 또는 (3-10C)알케닐이거나 ; 또는 Re가, (1-6C)알킬 부분이 (1-4C)알콕시, (3-6C)싸이클로알킬 또는 페닐치환체를 가질수도 있고 페닐 또는 티에닐 부분이 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸에서 선택된 1 또는 2개의 치환제를 가질 수도 있는, 페닐, 페닐-(1-6C)알킬 또는 티에닐-(1-6C)알킬이거나 ; 또는 Re가, 싸이클 부분의 어느것도 하나의 불포화결합 또는 1 또는 2개의 (1-4C)알킬 치환체 또는 페닐 치환체를 가질 수도 있으며, 이 페닐 치환제는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환제를 가질 수도 있는, (3-8C)싸이클로알킬, (3-8C)싸이클로알킬-(1-6C)알킬 또는 (4-6C)옥시헤테로싸이클릴이고 : X는 옥시, 티오, 이미노 또는 Re에 대한 직접 결합이며 ; Q는 G1에 대한 직접 결합, 또는 옥시, 티오, m-페닐렌 p-페닐렌 또는 헤테로 아릴렌이고 : G1은 (1-8C)알킬렌 또는 (2-6C)알케닐렌이며 : G2는 메틸렌, 비닐렌 또는 Z에 대한 직접 결합이고 ; Z는 카복시, 일반식 : -CO.NH.SOn.Rg[식중, n은 1 또는 2의 정수이며, Rg는 (1-6C)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(1-4C)알킬이며, 이중, 방향족 부분 또는 헤테로방향족 부분은 할로게노, (1-4C) 알킬, (1-4C) 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환제를 가질수도 있다.]의 아실 설폰아미드 잔기 및 구조식(2)
[식중, Rh는 수소, 카복시-(1-3C)알킬 또는 (카복시페닐)메틸이다.]의 테트라 졸릴 잔기로부터 선택되는 산성 그룹이며 ; 단 G1, Q 및 G2는 함께 결합하여 적어도 3개 이상의 탄소원자를 가지며, Q가 옥시 또는 티오이고 Z가 카복시이면, G2는 메틸렌 또는 비닐렌이다.(a) Z가 카복실산 그룹인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(5)
[식중, Ri는 아세톡시, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬티오치환체를 가질수도 있는 (1-6C)알킬, 또는 페닐 또는 벤질이다]의 적당한 에스테르를 분해하거나 ; (b) Re.L이 일반식 Re.X.CO.NH- 또는 Re.X.CS.NH-그룹인 구조식(1)의 화합물을 제조하기위하여, 구조식(6)
의 아민을 아실화하거나 ; (c) 그룹 A.CRa가 디래디칼 -CRb=CRa- 또는 -N=CRa인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 의하여, 구조식(7)
[식중, A는 =CH- 또는 -N=이다]의 인돌 또는 인다졸유도체를, 구조식(8)
[식중, U는 적당한 이탈기이다]의 알킬화제와 반응시키거나 ; (d) Z가 1(H)-테트라졸-5-일 래디칼인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(9)
의 시아노 유도체를 아지드와 반응시키거나 ; (e) Ra가 할로게노인 구조식(1)의 화합물을 제조하기위하여, Ra가 수소인 구조식(1)의 화합물을 할로겐화시키거나 ; (f) 그룹 Re.L이 일반식 Re.X.CO.NH- 또는 Re.X.CS.NH-그룹이고, X가 옥시 또는 티오인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(10)
[식중, Xb는 산소 또는 황이다]의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 일반식 Re.XH의 적당한 화합물과 반응시키거나 ; (g) Z가 일반식 -CO.NH.SOn.Rg그룹인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, Z가 카복시인 구조식(1)의 화합물을 일반식 Rg.SOnNH2의 설폰아미드 유도체와 반응시키거나 ; (h) Ra가 카복시 치환제를 가지며 및/또는 Rh가 카복시 -(1-3C)알킬 또는 (카복시페닐)메틸인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, Ra가 [(1-6C)알콕시]카보닐 및/또는 [(1-6C)알콕시카보닐-(1-3C)알킬 또는[(1-6C)알콕시카보닐페닐]메틸을 갖는 구조식(1)의 상응하는 에스테르를 분해시키거나 ; (i) Z가 일반식 CO.NH.SOn.Rg의 아실설폰아미드 그룹이고, G2가 Z에 한 직접 결합이며, Q가 산소 또는 황인 구조식(1)의 화합물을 제조하기위하여, 일반식(11)
[식중, Xb는 옥시 또는 티오이다]의 화합물을 일반식 ONC.SOn.Rg의 이소시아네이트 유도체와 반응시키거나 ; (j) Z가 일반식 CO.NH.SO2.Rg의 아실설폰아미드 그룹인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, Z가 일반식 CO.NH.SO.Rg의 그룹인 구조식(1)의 상응하는 아실설핀아미드를 산화시키거나 ; 또는 (k)Ra가 카복시 또는 [(1-4C)알콕시]-카보닐 치환제를 가질수도 있는 (2-6C)알킬인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, Ra가 카복시 또는 [(1-4C)알콕시]카보닐 치환체를 가질수도 있는 (2-6C)알케닐인 구조식(1)의 상응하는 화합물을 환원시키고 ; 그후, 제약학적으로 허용 가능한 염이 필요한 경우, 구조식(1)의 화합물의 산 형태를 생리학적으로 허용가능한 양이온을 산출하는 염기와 반응시키는 것에 의하여, 염을 얻을 수가 있는 것을 특징으로 하는, 구조식(1)의 아미드 화합물의 제조 방법. - 구조식(1)의 아미드 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
식중, ACRa그룹은 -CRb=CRa-, -CHRb.CHRa- 및 -N=CRa-의 디래디칼로부터 선택되며, 여기서 Ra는 수소, 메틸, 할로게노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알킬이며, 상기의 (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알킬은 카복시 또는 [(1-4C)알콕시]카보닐 치환제를 가질 수도 있고, Rb는 수소 또는 (1-4C)알킬 ; 또는 Ra 및 Rb는 1 또는 2개의 (1-4C)알킬 치환체 및 1 또는 2개의 불포화 결합을 가질 수도 있는 테트라메틸렌을 함께 형성하고, Rc, Rd 및 Rf는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택되며, Re.L그룹은 벤지노이드 부분의 4, 5 또는 6위치에 부착된 일반식 : Re.X.CO.NH-, Re.X.CS.NH- 또는 Re.NH.CO-의 아미드 래디칼을 나타내며, 여기서 Re는 1 또는 그 이상의 원소 치환제를 가질수도 있는 (2-10C)알킬이거나 또는, (3-10C)알케닐 또는 (3-10C)알케닐이거나 ; 또는 Re가, (1-6C)알킬 부분이 (1-4C)알콕시, (3-6C)싸이클로알킬 또는 페닐치환체를 가질수도 있고, 페닐 또는 티에닐 부분이 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질 수도 있는, 페닐, 페닐-(1-6C)알킬 또는 티에닐-(1-6C)알킬이거나 ; 또는 Re가, 싸이클 부분의 어느것도 하나의 불포화결합 또는 1 또는 2개의 (1-4C)알킬 치환체 또는 페닐 치환체를 가질수도 있으며, 이 페닐 치환체는 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 가질 수도 있는, (3-8C)싸이클로알킬, (3-8C)싸이클로알킬-(1-6C)알킬 또는 (4-6C)옥시헤테로싸이클릴이고 ; X는 옥시, 티오, 이미노 또는 Re에 대한 직접 결합이며 ; Q는 G1에 대한 직접결합, 또는 옥시, 티오, m-페닐렌 p-페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고 ; G1은 (1-8C)알킬렌 또는 (2-6C)알케닐렌이며 ; G2는 메틸렌, 비닐렌 또는 Z에 대한 직접 결합이고, Z는 카복시, 일반식 : -CO.NH.SOn.Rg[식중, n은 1 또는 2의 정수이며, Rg는 (1-6C)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(1-4C)알킬이며, 이중, 방향족 부분 또는 헤테로방향족 부분은 할로게노, (1-4C) 알킬, (1-4C) 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 가질수도 있다.]의 아실 설폰아미드 잔기 및 구조식(2)
[식중, Rh는 수소, 카복시-(1-3C)알킬 또는 (카복시페닐)메틸이다.]의 테트라 졸릴 잔기로부터 선택되는 산성 그룹이며 ; 단 G1, Q 및 G2는 함께 결합하여 적어도 3개 이상의 탄소원자를 가지며, Q가 옥시 또는 티오이고 Z가 카복시이면, G2는 메틸렌 또는 비닐렌이다. - 제2항에 있어서, Ra는수소, 메틸, 클로로, 브로모, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴 ; 또는 카복시, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐 치환체를 가질수도 있는 에틸, 프로필, 부틸, 비닐, 알릴 또는 1-프로페닐이고 ; Rb는 존재하는 경우, 수소, 메틸 또는 에틸이거나 ; 또는 Ra 및 Rb는 함께 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 치환체를 가질수도 있는, 1-부테닐렌 또는 1, 3-부타디 에닐렌을 형성하고 ; Rc, Rd 및 Rf는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며 ; Re는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 헵틸, 1-에틸펜틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 1, 3-펜타디에닐, 2-프로피닐 또는 23-부티닐이거나 ; 또는, 페닐, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 티엔-2-일메틸, 티엔-3-일메틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-메틸-1-페닐에틸 또는 1-페닐부틸이며 ; 여기서, 페닐 또는 티에닐 부분은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된1 또는 2개의 치환체를 가질수도 있으며, 알킬 부분은 메톡시, 에톡시, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐 치환체를 가질수도 있고, 또는, Re는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 1-사이클로펜틸메틸, 2-사이클로펜틸메틸, 1-사이클로펜틸프로필, 1-사이클로헥실프로필, 1-사이클로펜틸부틸, 1-사이클로헥실부틸, 테트라하이드로푸르-2-일, 테트라하이드로푸르-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 사이클로헥세닐, 사이클로헥세닐메틸 또는 1-(사이클로헥세닐)부틸이고 : 여기서, 환 부분은 1 또는 2개의 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 페닐 치환체를 가질수도 있으며, 상기의 페닐치환체는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 가질수도 있고 ; Q는 G1에 대한 직접 결합이거나, 또는 옥시, 티오, m-페닐렌, p-페닐렌, 2,5-푸란디일,2,5-티오펜디일, 2,5-피리딘디일 또는 4,7-벤조[b]푸란디일이고 ; G1은 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 비닐렌, 프로페닐렌, 1-부테닐렌 또는 2-부테닐렌이고 ; Rg는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이거나, 또는 방향족 또는 복소방향족 부분이 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리들루오로메필, 니트로 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질수도 있는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 푸릴메틸, 티에닐메틸 또는 피리딜메틸이고 ; Rh는 수소, 카복시메틸, 2-카복시에틸 또는 o-카복시페닐메틸인 화합물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, Ra는 수소, 메틸, 에틸, 클로로, 브로모, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 알릴, 2-카복시비닐, 2-(메톡시카보닐)비닐 또는 2-(메톡시카보닐)에틸이고 ; 존재하는 경우의 Rb는 수소 또는 메틸이거나 ; 또는 Ra 및 Rb는 메틸 또는 에틸 치환체를 가질수도 있는 테트라메틸렌 또는 1,3-부타디에닐렌을 함께 형성하고, Rc는 수소, 메틸, 클로로 또는 브로모이고 ; Rd 및 Rf는 수소, 메틸, 메톡시, 부톡시, 플루오로, 클로로 및 브로모에서 독립적으로 선택된 것이고 ; Re는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 헵틸, 1-에틸펜틸, 노닐, 헵타플루오로프로필, 1,3-펜타디에닐, 3-부티닐, 페닐, 4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-티에닐, 벤질, 4-클로로벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-메틸벤질, 2-페닐에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 티엔-2-일메틸, 1-페닐프로필, 1-페닐펜틸, 알파-사이클로펜틸벤질, 알파-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-페닐사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로펜틸에틸, 1-사이클로펜탈부틸, 1-사이클로헥실프로필, 1-사이클로헥실부틸, 5-메틸-2-(1-메틸에틸)사이클로헥실, 1-사이클로헥센-4-일, 테트라하이드로푸르-2-일 또는 테트라하이드로푸르-3-일이고 ; Q는 1 또는 4위치에서 R1에 부착되고, 임의 치환체 Rd 및 Rf를 포함하며, 직접 결합, 옥시, 티오, m-페닐렌, 2-메톡시-1, 3-페닐렌, 4-메톡시-1, 3-페닐렌, p-페닐렌, 2-메톡시-1, 4-페닐렌, 2-부톡시-1,4-페닐렌, 2-메틸-1,4-페닐렌, 2-플루오로-1, 4-페닐렌, 2-클로로 -1, 4-페닐렌, 2-브로모-1, 4-페닐렌, 2, 6-디메톡시-1,4-페닐렌, 2,5-푸란디일 또는 4,7-벤조[b]푸란디일이고 ; G1(Q가 임의 치환 페닐렌, 또는 1,5-푸란디일 또는 4, 7-벤조[b]푸란디일일때)은 메틸렌 또는 에틸리덴이거나, 또는 (Q가 옥시 또는 티오일때)트리메틸렌, 펜타메틸렌, 헵타메틸렌 또는 2-부테닐렌이거나 ; 또는(Q가 직접 결합일때)에틸렌, 트리에틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 헵타메틸렌이고 ; Rg는 메틸, 이소프로필, 부틸, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-아미노페닐, 1-나프틸, 티엔-2-일 또는 6-클로로피리드-3-일이고 ; Rh는 수소, 카복시메틸 또는 o-카복시페닐메틸인 화합물.
- 제2항 있어서, 그룹 A.CRa가, Ra, Rb, Rc, Rd, Rf, Rg, Rh, G1, G2, Z 및 그룹 Re.L이 제2,3 또는 4항의 정의와 같은, 일반식 -CRb=CRa- 또는 -N=CRa-의 디래디칼인 화합물.
- 제2항에 있어서, Ra는 수소, 클로로, 아세틸 또는 부티릴이고, 존재하는 경우의 Rb는 수소이고 ; Rc, Rf 및 Rh는 수소이고 ; 그룹 Re.L은, 래디칼 Re.X.CO가 분지(4-10C)알카노일, 2-[(4-6C)사이클로 알킬]아세틸, 2-[(2-5C)알킬-2-페닐아세틸, (4-6C)사이클로알킬옥시카보닐, (4-6C)사이클로알킬티올로카보닐, (4-6C)사이클로알킬카보닐 및 (3-6C)알킬옥시카보닐로부터 선택되는 일반식 ; Re.X.CO.NH-그룹을 의미하고 ; G1, Q, G2의 결합부분(Rd와 함께)은 2-에톡시-알파, 4-톨루엔디일이고 ; Rg는 플루오로, 클로로, 메틸, 니트로 또는 아미노 치환체를 가질수도 있는 페닐이고 ; n은 2인 화합물.
- 제6항에 있어서, 그룹 Re.L이 핵의 6위치에 위치하는 화합물.
- 제2항 또는 제7항에 있어서, Z가 일반식 : -CO.NHSO2Rg의 아실설폰아미드 잔기이며, 여기서 Rg는 제2항에서 정의된 바와같은 화합물.
- 제2항에 있어서, N-(4-[6-(사이클로펜틸옥시카보닐)아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드 ; N-(4-[6-(2-페닐부탄아미도)인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드 ; N-(4-[6-사이클로펜틸옥시카보닐)아미 노인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드 ; N-(4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)인다졸-1-일메틸]-3-(메톡시벤조일)벤젠설폰아미드 ; N-(4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미드)인다졸-1-일메틸]-3-(메톡시벤조일)-o-톨루엔설폰아미드 ; N-(4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)인돌-1-일메틸]-3-(메톡시벤조일)-o-톨루엔설폰아미드 ; 2-아미노-N-(4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)인돌-1-일메틸]-3-(메톡시벤조일)벤젠설폰아미드 ; N-(4-[3-아세틸-6-(사이클로펜틸옥시카보닐)아미노인돌-1-일메틸]-3-에톡시벤조일)벤젠설폰아미드 ; N-(4-[6-(사이클로펜틸카보닐)아미노인돌-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드 ; N-(4-[3-클로로-6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)인돌-1-일메틸]-3-(메톡시벤조일)벤젠설폰아미드 ; N-(4-6-(2-사이클로펜틸아세트아미도) 인돌린-1-일메틸]-3-(메톡시벤조일)벤젠설폰아미드 ; N-(4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)인돌-1-일메틸]-3-(메톡시벤조일)벤젠설폰아미드 ; N-(4-[6-(부톡시카보닐)아미노인다졸-1-일메틸]-3-(메톡시벤조일)벤젠설폰아미드 ; N-(4-[3-부티릴-6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)인돌-1-일메틸]-3-(메톡시벤조일)벤젠설폰아미드 ; 4-(6-[2-사이클로펜틸아세트아미도]인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조산 ; 4-(6-[사이클로부틸옥시카보닐]아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조산 ; 4-(6-[사이클로펜틸옥시카보닐]아미노인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조산 ; 4-(6-[사이클로펜틸옥시카보닐]아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조산 ; 4-(6-[2-사이클로헥실아세트아미도]인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조산, 4-(3-클로로-6-[사이클로펜틸옥시카보닐]아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조산 ; 4-(3-아세틸-6-[사이클로펜틸옥시카보닐]아미노인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조산 ; 4-(3 -클로로-6-[2-사이클로펜틸아세트아미도]인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조산 ; 4-(3-[2-(메톡시카보닐)비닐-6-[2-에틸헥산아미도]인돌-1-일메틸)-3-메톡시벤조산 ; 6-(부톡시카보닐)아미노-1-(2-메톡시-4-[1(H)-테트라졸-5-일]벤질)인돌 ; 6-[사이클로펜틸옥시카보닐]아미노-1-(2-메톡시-4-[1(H)-테트라졸-5-일]벤질)인돌 ; 6-(부톡시카보닐)아미노-1-(2-메톡시-4-[1(H)-테트라졸-5-일]벤질)인다졸 ; 6-[사이클로펜틸옥시카보닐]아미노-1-(2-메톡시-4-[1(H)-테트라졸-5-일]벤질)인다졸 ; 및 6-(2-에틸헥산아미노)-1-(2-메톡시-4-[1(H)-테트라졸-5-일]벤질)인다졸에서 선택된 구조식(1)의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
- N-(4-[6-(사이클로펜틸옥시카보닐)아미노인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일)벤젠설폰아미드, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제2항 또는 제9항에 있어서, 염이, 생리학적으로 허용가능한 양이온을 형성하는 염기와의 염인 염.
- 구조식(5)의 화합물.
식중, Ri는 아세톡시, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬티오 치환체를 가질수도 있는 (1-6C)알킬, 또는 페닐 또는 벤질이며, 그룹 A.CRa, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, G1, G2, Q 및 L은 제2항 또는 제9항에서 정의된 바와같다. - 제2, 3, 5, 6, 7, 9, 10항중의 어느 한 항에 따른 구조식(1)의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염과, 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체로 구성되는 제약학적 조성물.
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| US5095038A (en) * | 1988-04-14 | 1992-03-10 | Ici Americas Inc. | Carbocyclic compounds useful as leukotriene antagonists |
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| US5281593A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-25 | Lilly Industries Limited | Certain indole derivatives useful as leukotriene antagonists |
| AU654140B2 (en) * | 1990-07-31 | 1994-10-27 | Lilly Industries Limited | N-benzyl indoles, processes for their preparation or pharmaceutical compositions containing them |
| GB9020338D0 (en) * | 1990-09-18 | 1990-10-31 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5334597A (en) * | 1991-10-17 | 1994-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indole carbamates as leukotriene antagonists |
| US5272169A (en) * | 1992-03-27 | 1993-12-21 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories |
| US5217983A (en) * | 1992-03-27 | 1993-06-08 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories |
| US5439929A (en) * | 1994-03-01 | 1995-08-08 | Pfizer Inc. | Bicyclic carbamates, pharmaceutical compositions and use |
| PL332187A1 (en) * | 1996-09-04 | 1999-08-30 | Pfizer | Substitution derivatives of indazole and their application as inhibitors of phosphodiesterase (pde) of iv type and tumor necrosis factor (tnf) |
| GB9919413D0 (en) | 1999-08-18 | 1999-10-20 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9919411D0 (en) * | 1999-08-18 | 1999-10-20 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE60036726T2 (de) * | 1999-11-16 | 2008-02-07 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Harnstoff derivate als entzündungshemmende mittel |
| GB0010757D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2002051806A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Astrazeneca Ab | Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands |
| GB0121941D0 (en) | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20050124620A1 (en) * | 2002-04-09 | 2005-06-09 | Martyn Frederickson | Pharmaceutical compounds |
| US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
| JP2009501236A (ja) | 2005-07-14 | 2009-01-15 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
| WO2007022321A2 (en) | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Wyeth | Substituted indoles and use thereof |
| SG175599A1 (en) * | 2006-01-31 | 2011-11-28 | Array Biopharma Inc | Kinase inhibitors and methods of use thereof |
| JP5157892B2 (ja) * | 2006-02-20 | 2013-03-06 | アステラス製薬株式会社 | アミド誘導体またはその塩 |
| US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
| CA2869945C (en) * | 2006-04-07 | 2018-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
| US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
| US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
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| US9051265B2 (en) | 2011-06-06 | 2015-06-09 | The Scripps Research Institute | N-benzylindole modulators of PPARG |
| WO2012170554A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Theodore Mark Kamenecka | N-biphenylmethylindole modulators of pparg |
| KR20140091022A (ko) | 2011-10-31 | 2014-07-18 | 제논 파마슈티칼스 인크. | 벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도 |
| CN104093716B (zh) | 2011-10-31 | 2017-06-23 | 克赛农制药股份有限公司 | 联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途 |
| WO2013078240A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Ripka Amy S | N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of pparg |
| WO2013166013A1 (en) | 2012-04-30 | 2013-11-07 | Anderson Gaweco | Ror modulators and their uses |
| EA026393B1 (ru) * | 2012-05-22 | 2017-04-28 | Дженентек, Инк. | N-замещенные бензамиды и их применение в лечении боли |
| WO2014008458A2 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Genentech, Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
| EP2872122A1 (en) | 2012-07-16 | 2015-05-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
| BR112015022488A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-07-18 | Genentech Inc | triazolopiridinas substituídas e métodos de uso das mesmas |
| EP2970156B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-25 | Genentech, Inc. | Substituted benzoxazoles and methods of use thereof |
| EA201691085A1 (ru) | 2013-11-27 | 2017-02-28 | Дженентек, Инк. | Замещенные бензамиды и способы их применения |
| RU2744460C2 (ru) | 2014-04-15 | 2021-03-09 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости |
| US10016394B2 (en) | 2014-04-16 | 2018-07-10 | The Scripps Research Institute | PPARG modulators for treatment of osteoporosis |
| CN106715418A (zh) | 2014-07-07 | 2017-05-24 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其使用方法 |
| CA2986045A1 (en) | 2015-05-22 | 2016-12-01 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
| CN108137477A (zh) | 2015-08-27 | 2018-06-08 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其使用方法 |
| SG10202007787RA (en) | 2015-09-28 | 2020-09-29 | Genentech Inc | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
| MA43304A (fr) | 2015-11-25 | 2018-10-03 | Genentech Inc | Benzamides substitués utiles en tant que bloqueurs de canaux sodiques |
| EP3854782A1 (en) | 2016-03-30 | 2021-07-28 | Genentech, Inc. | Substituted benzamides and methods of use thereof |
| KR20190078587A (ko) | 2016-10-17 | 2019-07-04 | 제넨테크, 인크. | 치료 화합물 및 그의 사용 방법 |
| JP2020511511A (ja) | 2017-03-24 | 2020-04-16 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ナトリウムチャネル阻害剤としての４−ピペリジン−ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド誘導体 |
| WO2019165290A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Genentech, Inc. | Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions |
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Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT234103B (de) * | 1959-09-03 | 1964-06-10 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung von neuen, benzylindolylsubstituierten niedrigen aliphatischen Säuren sowie deren Salzen und Estern |
| US3271416A (en) * | 1961-10-24 | 1966-09-06 | Merck & Co Inc | Indolyl aliphatic acids |
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| FR5000M (ko) * | 1965-06-12 | 1967-04-17 | ||
| IT7920398A0 (it) * | 1979-02-21 | 1979-02-21 | Resfar Srl | Derivato ad attivita' analgesica antiinfiammatoria potenziata eprocedimento per la sua preparazione. |
| US4363912A (en) * | 1980-12-15 | 1982-12-14 | Pfizer Inc. | Indole thromboxane synthetase inhibitors |
| GB2111050B (en) * | 1981-11-19 | 1985-09-11 | Ciba Geigy Ag | N-substituted-2-pyridylindoles |
| IE54269B1 (en) * | 1981-12-30 | 1989-08-02 | Ici America Inc | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives |
| DE4138853A1 (de) * | 1991-11-27 | 1993-06-03 | Bayer Ag | 5,6-dihydro-dibenz(b,e)azepin-6,11-dion-11- oxime |
-
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