DE60221391T2 - Substituierte indolsäurederivate als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1 (pai-1) - Google Patents

Substituierte indolsäurederivate als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1 (pai-1) Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung substituierter Indolderivate, die Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors-1 (PAI-1) sind, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Alzheimerschen Krankheit.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) ist ein wesentlicher regulatorischer Bestandteil des Plasminogen-Plasmin-Systems. PAI-1 ist der physiologische Hauptinhibitor des Gewebetyp-Plasminogen-Aktivators (tPA) und des Urokinasetyp-Plasminogen-Aktivators (uPA). Erhöhte Plasmaspiegel von PAI-1 wurden mit thrombotischen Ereignissen in Zusammenhang gestellt, wie sich in Tierversuchen [Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993)] und klinischen Studien [Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, (1994); Aznar, Haemostasis, 24, 243 (1994)] zeigte. Die Antikörperneutralisation der PAI-1-Aktivität steigerte die endogene Thrombolyse und Reperfusion [Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation, 85, 305 (1992)]. Erhöhte PAI-1-Spiegel wurden auch mit Frauenkrankheiten wie polyzystischem Ovarialsyndrom (Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)] und Knochenschwund in Verbindung gebracht, der durch Östrogenmangel hervorgerufen wird [Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)]. Demnach wären Wirkstoffe, die PAI-1 hemmen, bei der Behandlung von Zuständen von Nutzen, die sich aus fibrinolytischen Störungen ergeben: beispielsweise tiefe Venenthrombose, koronare Herzerkrankung, Lungenfibrose, polyzystisches Ovarialsyndrom usw.
  • WO 99/43654 und WO 99/43651 (American Home Products Co.) lehren Indolderivate der Formel I als Inhibitoren von Phospholipase-Enzymen, die bei der Vorbeugung von Entzündungszuständen nützlich sind.
  • Figure 00020001
  • US 4,851,406 (Boehringer Mannheim GmbH) beansprucht kardiotonische Verbindungen der Formel I:
    Figure 00020002
    wobei:
    A ein Heterocyclus mit fünfgliedrigem oder sechsgliedrigem Ring ist;
    X eine Bindung, ein Alkylen- oder ein Vinylenrest ist;
    R1 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkyenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Carboxyl-, Cyano-, Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Arylrest ist;
    R2 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Trihalogenmethyl-, Hydroxyl-, Cycloalkyl-, Cyano-, Carboxyl-, etc. cloalkenyl-, Carboxyl-, Cyano-, Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyloder Arylrest ist; und
    R3 ein Wasserstoffatom ist.
  • WO 96/32379 (Fujisawa Pharmaceutical Co.) offenbart PDE-Inhibitor-Verbindungen der Formel I:
    Figure 00030001
    wobei R1 H, Halogen, Nitro, Carboxy, geschütztes Carboxy, Niederalkenyl oder Acyl ist; R2 H, Halogen, Carboxy, Niederalkenyl oder Acyl ist; R3 Niederalkenyl oder Niederalkenyl ist, die beide optional substituiert sind; und R4 Carboxy, geschütztes Carboxy oder Acyl ist.
  • WO 9928297 ( DE 19753522 ) (Boehringer Ingelheim Pharma KG) lehrt substituierte Indole der Formel I mit thrombinhemmender Wirkung und Fibrinogenrezeptorantagonisten-Wirkung:
    Figure 00030002
    wobei Ra Halogen, Carboxy, R3R4N-CO-, R3R4SO2- oder R4R5N- ist; Rb und Rd Alkyl oder R2-A sind, wobei R2 ein Phenyl ist, das optional substituiert ist, und A ein Alkylen oder substituiertes Alkylen ist; und Rc Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • EP 0 655 439 (Eli Lilly and Company) offenbart 5,6-kondensierte Ringe enthaltende bicyclische Verbindungen, die Indole, Benzofurane und Benzothiophene umfassen und der allgemeinen Formel I entsprechen, als Inhibitoren der Plättchenaggregation:
    Figure 00040001
    EP 1 092 716 (Adir et Compagnie) offenbart Derivate von Benzothiophenen, Benzofuranen und Indolen mit folgender Formel:
    Figure 00040002
    als PAI-1-Inhibitoren.
  • EP 0 819 686 (Eli Lilly and Company) offenbart Benzothiophen-Verbindungen der Formel
    Figure 00040003
    und deren Verwendung als PAI-1-Inhibitoren.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Diese Verbindung umfasst die Verwendung von Verbindungen der Formel I:
    Figure 00050001
    wobei:
    X eine chemische Bindung, -CH2- oder –C(O)- ist;
    R1 aus C1-C8-Alkyl, vorzugsweise C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C6-Cycloalkyl, wobei n eine Ganzzahl von 0 bis 6 ist, Pyridinyl, -CH2-Pyridinyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt wird, wobei die Ringe der Cycloalkyl-, Pyridinyl-, Phenyl- und Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, -O-C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C4-Alkoxy, -OH, -NH2 und -NO2 ausgewählt werden;
    R2 aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, CH2OH und CH2O(CO)CH3 ausgewählt wird;
    R3 aus H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkenyl, -NH2 und -NO2 ausgewählt wird;
    R4 aus C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkenyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Pyridinyl und -CH2-Pyridinyl ausgewählt wird, wobei die Ringe dieser Gruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, -O-C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C4-Alkoxy, -OH, -NH2, -NO2 und (CO)C1-C6-Alkyl ausgewählt werden;
    oder einer pharmazeutisch annehmbaren Salz- oder Esterform davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Alzheimerschen Krankheit.
  • Eine Untergruppe der Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen mit folgenden Formeln:
    Figure 00060001
    wobei R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  • Bei einer bevorzugten Ausführung der Erfindung wird R1 aus C1-C8-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C6-Cycloalkyl, wobei n eine Ganzzahl von 0 bis 6 ist, und Benzyl ausgewählt, wobei die Ringe der Cycloalkyl- und Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, -O-C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C4-Alkoxy, -OH, -NH2 und -NO2 ausgewählt werden. Bevorzugter wird R1 aus 2-Ethylbutyl, 3-Methylcyclopropyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-tert-Butylbenzyl, Butyl, Cyclobutylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentyl, Cyclopentylpropyl, Ethyl, Methyl und Methylcyclopropyl ausgewählt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführung der Erfindung wird R3 aus H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-CH3-C6-Cycloalkyl, -NH2 und -NO2 ausgewählt.
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführung der Erfindung ist R4 Phenyl.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführung der Erfindung wird R2 aus CH2OH, Wasserstoff und CH2O(CO)CH3 ausgewählt. R2 ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • Bei noch einer anderen bevorzugten Ausführung der Erfindung ist R3 Wasserstoff.
  • Eine weitere Untergruppe der Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen, die folgende Formeln aufweisen:
    Figure 00070001
    wobei:
    R1 aus C1-C8-Alkyl, vorzugsweise C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C6-Cycloalkyl, wobei n eine Ganzzahl von 0 bis 6 ist, und Benzyl ausgewählt wird, wobei die Ringe der Cycloalkyl- und Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, -O-C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C4-Alkoxy, -OH, -NH2 und -NO2 ausgewählt werden;
    R2 aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, CH2OH und CH2O(CO)CH3 ausgewählt wird;
    R3 aus H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkyl, -NH2 und -NO2 ausgewählt wird;
    R5, R6 und R7 unabhängig voneinander aus H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, -O-C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C4-Alkoxy, -OH, -NH2, -NO2 und -(CO)C1-C6-Alkyl ausgewählt werden;
    oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  • Bei einer bevorzugten Ausführung der Erfindung werden R5, R6 und R7 unabhängig voneinander aus Methyl, Trifluormethyl, Halogen, Trifluormethoxy, Methoxy, Acetyl, tert-Butyl und Wasserstoff ausgewählt. R6 oder R7 oder beide sind vorzugsweise Wasserstoff.
  • Wenn ein Substituent C1-C4-Perfluoralkyl ist, ist er vorzugsweise Trifluormethyl.
  • Wenn ein Substituent -O-C1-C4-Perfluoralkyl ist, ist er vorzugsweise Trifluormethoxy.
  • Die bevorzugten Salzformen der Verbindungen umfassen hier Natriumund Kaliumsalze, sind aber nicht darauf beschränkt. Andere nutzbare Salzformen dieser Verbindungen umfassen diejenigen, die mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Basen gebildet werden, die in der Technik bekannt sind. Salzformen, die mit anorganischen Basen hergestellt werden, umfassen Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate der therapeutisch annnehmbaren Alkali- oder Erdalkalimetalle wie beispielsweise Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Annehmbare organische Basen umfassen Amine wie beispielsweise Benzylamin, Mono-, Di- und Trialkylamine – vorzugsweise diejenigen, die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugter 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisen – wie beispielsweise Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin sowie Mono-, Di- und Triethanolamin. Ebenfalls nutzbar sind Alkylendiamine, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Hexamethylendiamin; und cyclische gesättigte oder ungesättigte Basen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten und Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und deren N-Alkyl- und N-Hydroxyalkyl-Derivate wie beispielsweise N-Methylmorpholin und N-(2-Hydroxyethyl)piperidin oder Pyridin umfassen. Es können auch quartäre Salze gebildet werden, beispielsweise Tetraalkylformen (z.B. Tetramethylformen), Alkyl-Alkanol-Formen (z. B. Methyltriethanol- oder Trimethyl-Monoethanol-Formen) und cyclische Ammoniumsalzformen (z.B. N-Methylpyridinium-, N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)morpholinium-, N,N-Di-methylmorpholinium-, N-Methyl-N-(2- hydroxyethyl)-morpholinium- oder N,N-Dimethylpiperidinium-Salzformen). Diese Salzformen können mit der bzw. den sauren Verbindungen der Formel I und mit Verfahren hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind.
  • Esterformen der Verbindungen dieser Erfindung umfassen geradkettige Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder verzweigtkettige Alkylgruppen, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, 2-Methylpropyl- und 1,1-Dimethylethylester. Andere mit dieser Erfindung nutzbare Ester umfassen diejenigen mit der Formel -COOR5, wobei R5 aus folgenden Formeln ausgewählt wird:
    Figure 00090001
    wobei R11, R12, R13 und R14 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl oder Alkylheteroaryl ausgewählt werden, wobei der Heteroarylring durch eine Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist.
  • Die bevorzugten Esterformen der Verbindungen umfassen hier C1-C6-Alkylester, verzweigte C3-C6-Alkylester, Benzylester usw., sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Der hier verwendete Begriff „Alkyl" bezieht sich auf eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette und umfasst gerade und verzweigte Ketten mit z.B. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl und Isohexyl. „Halogen", „Halogenid" oder „Halo-„ bezieht sich auf Iod, Brom, Chlor und Fluor.
  • Der hier verwendete Begriff „Aryl" bezieht sich auf eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen einzigen Ring (z.B. Phenyl) oder mehrere kondensierte (anellierte) Ringe (z.B. Naphthyl oder Anthryl) aufweist. Bevorzugte Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Die hier verwendete Begriff „Heteroaryl" bezieht sich auf eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen innerhalb eines Rings (falls es mehr als einen Ring gibt), die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt werden. Solche Heteroarylgruppen können einen einzigen Ring (z.B. Pyridyl-, Pyrrolyl- oder Furylgruppen) oder mehrere kondensierte Ringe (z.B. Indolyl-, Indolizinyl-, Benzofuranyl- oder Benzothienylgruppen) aufweisen. Bevorzugte Heteroaryle umfassen Pyridyl, Pyrrolyl und Furyl.
  • Sofern solche Gruppen hier sonst nicht durch die Definition für die Aryl- oder Heteroarylgruppen eingeschränkt sind, können sie optional mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Acyloxy, Hydroxy, Acyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem Alkyl, substituiertem Alkoxy, substituiertem Alkenyl, substituiertem Alkynyl, Amino, Amino, das durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Aminoacyl, Acylamino, Azido, Cyano, Halogen, Nitro, Thioalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem Thioalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Trihalogenmethyl ausgewählt werden. Substituenten an den oben angegebenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Thioalkoxy- und Alkoxygruppen umfassen Halogene, CN, OH und Aminogruppen. Bevorzugte Substituenten an den Arylgruppen umfassen hier Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trihalogenmethyl und Thioalkoxy.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder eine Sulfoxidkomponente enthalten; einige Verbindungen dieser Erfindung können ferner eine oder mehrere asymmetrische Mitten enthalten, so dass sich daraus optische Isomere und Diastereomere ergeben können. Obwohl die vorliegende Erfindung in Formel I ohne Berücksichtigung der Stereochemie dargestellt ist, umfasst sie solche optischen Isomere und Diastereomere; die racemischen und getrennten enantiomer reinen R- und S-Stereoisomere; und andere Gemische der R- und S-Stereoisomere sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Es versteht sich ferner, dass Tautomere der beanspruchten Verbindungen existieren können. Die Ansprüche dieser Patentanmeldung für die Titelverbindungen oder Zwischenstoffe sollen sowohl beide Tautomere als auch Gemische der beiden umfassen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren des Serin-Protease-Inhibitors PAI-1 und demzufolge bei der bei einem Säugetier (vorzugsweise einem Menschen) erfolgenden Behandlung, Hemmung, Vorbeugung oder Prophylaxe derjenigen Vorgänge von Nutzen, bei denen die Bildung und/oder Wirkung von PAI-1 beteiligt ist. Die Verbindungen der Erfindung sind somit bei der Behandlung oder Vorbeugung einer durch nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus hervorgerufenen Herz-Kreislauf-Erkrankung, die durch eine solche Bedingung verursacht wird, sowie bei der Vorbeugung von thrombotischen Ereignissen von Nutzen, die mit koronarer Herzerkrankung und zerebrovaskulärer Krankheit zusammenhängen. Diese Verbindungen sind ebenfalls für die Hemmung des Krankheitsverlaufs nutzbar, der mit thrombotischen und prothrombotische Zuständen einhergeht, die die Bildung von atherosklerotischen Plaques, venöse und arterielle Thrombose, Myokardischämie, Vorhofflimmern, tiefe Venenthrombose, Koagulationssyndrome, Lungenfibrose, Zerebralthrombose, thromboembolische Komplikationen bei chirurgischen Eingriffen (beispielsweise Gelenkersatz) und peripheren Arterienverschluss umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. Diese Verbindungen sind auch bei der Behandlung eines Schlaganfalls nützlich, der mit Vorhofflimmern zusammenhängt bzw. sich daraus ergibt.
  • Die Verbindungen der Erfindung können ferner bei der Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden, die mit der Akkumulation extrazellulärer Matrix in Zusammenhang stehen und Nierenfibrose, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, polyzystisches Ovarialsyndrom, Restenose, renovaskuläre Erkrankung und Abstoßung von Organtransplantaten umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch bei der Behandlung von bösartigen Geschwulsten sowie Krankheiten eingesetzt werden, die mit Neoangiogenese zusammenhängen (beispielsweise diabetische Retinopathie).
  • Die Verbindungen der Erfindung können zudem in Verbindung mit und nach Verfahren oder Methoden verwendet werden, die die Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit von Blutgefäßen einschließlich Gefäßchirurgie, die Durchgängigkeit von Gefäßtransplantaten und -Prothesen sowie die Einpflanzung und Transplantation von Organen, Gewebe und Zellen betreffen.
  • Man kann die Verbindungen der Erfindung auch bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten, septischem Schock und der Gefäßschädigung eingesetzen, die mit Infektionen einhergeht.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind für die Behandlung von Blut und von bei der Dialyse verwendeten Blutprodukten sowie der Blutlagerung in der flüssigen Phase, insbesondere der Ex-vivo-Plättchenaggregation, von Nutzen. Die vorliegenden Verbindungen können ferner menschlichem Blutplasma zugesetzt werden, während die chemische Beschaffenheit von Blut in Krankenhauseinrichtungen analysiert wird, um dessen fibrinolytische Kapazität zu bestimmen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit prothrombolytischen, fibrinolytischen und gerinnungshemmenden Mitteln verwendet werden.
  • Man kann die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls zur Behandlung von Krebsarten, die Brust- und Eierstockkrebs umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind, sowie als bildgebende Substanzen zur Identifizierung von Krebsmetastasen nutzten.
  • Die Verbindungen der Erfindung können ferner bei der Behandlung der Alzheimerschen Krankheit eingesetzt werden. Man kann dieses Verfahren auch als Hemmung des Plasminogen-Aktivators durch PAI-1 bei einem Säugetier – insbesondere einem Menschen – bezeichnen, das bzw. der an der Alzheimerschen Krankheit leidet. Dieses Verfahren kann ferner als ein Verfahren zur Steigerung oder Normalisierung der Plasminkonzentration bei Säugetieren charakterisiert werden, insbesondere bei denjenigen, die an der Alzheimerschen Krankheit leiden.
  • Man kann die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Myelofibrose mit myeloischer Metaplasie verwenden, indem die Stromazellenhyperplasie und die Zunahme bei extrazellulären Matrixproteinen reguliert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Verbindung mit der Protease-Inhibitoren umfassenden hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die sich aus der Fibrinolysestörung und Hyperkoagulabilität bei mit HIV-1 infizierten Patienten ergeben, die eine solche Therapie erhalten.
  • Man kann die Verbindungen der Erfindung ferner für die Behandlung von diabetischer Nephropathie und die mit der Nephropathie einhergehende Nierendialyse einsetzen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zu Folgendem verwendet werden: zur Behandlung von Krebs, Septikämie, Fettleibigkeit, Insulinresistenz, proliferativen Erkrankungen wie Psoriasis, Verbesserung der Homöostase der Koagulation, zerebrovaskulären Erkrankungen, mikrovaskulären Erkrankungen, Bluthochdruck, Demenz, Osteoporose, Arthritis, Asthma, Herzversagen, Arrhythmie, Angina, und als Hormonersatzmittel; zur Behandlung, Vorbeugung oder Umkehrung von fortschreitender Atherosklerose, Alzheimerscher Krankheit, Osteoporose und Osteopenie; zur Reduzierung von inflammatorischen Markern, Verringerung C-reaktiver Proteine oder Vorbeugung oder Behandlung von geringgradiger Gefäßentzündung, Schlaganfall, Demenz, koronarer Herzerkrankung, Primär- und Sekundärprävention von Myokardinfarkt, stabiler und instabiler Angina, Primärprävention von Koronarereignissen, Sekundärprävention von kardiovaskulären Ereignissen, peripherer Gefäßerkrankung, peripherer Arterienerkrankung, akuten Gefäßsyndromen, Senkung des Risikos, ein Verfahren mit Myokardrevaskularisation vornehmen zu müssen, mikrovaskulären Erkrankungen wie Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie und nephrotischem Syndrom, Bluthochdruck, Diabetes Typ 1 und 2 und verwandten Erkrankungen, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, malignen Läsionen, prämalignen Läsionen, bösartigen Geschwulsten im Magen-Darm-Bereich, Liposarkomen und Epithelgeschwulsten, proliferativen Erkrankungen wie Psoriasis, Verbesserung der Homöostase der Koagulation und/oder Verbesserung der Endothelfunktion und allen Formen von zerebrovaskulären Erkrankungen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch für die topischen Anwendungen bei der Wundheilung verwendet werden, um Narbenbildung zu verhindern.
  • Die Verbindungen der Erfindung können bei einem Säugetier bei Verfahren zur Behandlung, Hemmung, Vorbeugung oder Prophylaxe von jeder der hier aufgeführten Bedingungen oder Erkrankungen eingesetzt werden. Jedes Verfahren umfasst die Verabreichung einer pharmazeutisch oder therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung oder einer pharmazeutisch annehmbaren Salz- oder Esterform davon an ein Säugetier, das Bedarf daran hat.
  • Die Verbindung der Formel (2)
    Figure 00150001
    wobei R1, R2, R3, R4 und X wie oben definiert sind, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon kann in einem Verfahren hergestellt werden,
    das Folgendes umfasst:
    Hydrolysieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00150002
    wobei Y CN, CO-Halogen, COOR12 oder CONR13R14 ist, wobei
    R12 aus C1- bis C6-Alkyl, CO(C1- bis C6-Alkyl), Benzyl, das optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählt werden, und Phenyl ausgewählt wird, das optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählt werden;
    R13 und R14 unabhängig voneinander aus C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6-Alkoxy, Wasserstoff, CO(C1- bis C6-Alkyl), Benzyl, das optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählt werden, und Phenyl ausgewählt wird, das optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählt werden;
    oder
    • (b) Umwandeln einer Verbindung der Formel (2) in einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Baseadditionssalz davon; oder
    • (c) Aufspalten eines Isomerengemischs von Verbindungen der Formel (2), um ein Enantiomer einer Verbindung der Formel (2) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon zu isolieren.
  • Verfahren der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in praktischer Weise nach dem in den folgenden Reaktionsschemata beschriebenen Verfahren A oder Verfahren B oder einer Modifikation davon hergestellt werden, wobei leicht verfügbare Ausgangsmaterialien, Reagenzien und herkömmliche synthetische Verfahren eingesetzt werden. Man kann auch Varianten dieser Verfahrensschritte nutzen, die von sich aus dem medizinischen Chemiker bekannt sind und vollauf innerhalb seiner Fachkenntnisse für die Herstellung liegen. Bei den folgenden Reaktionsschemata werden R, R1, R2, R3, R4 und R5 aus den oben definierten Gruppen ausgewählt.
  • Die Bromindole (II) waren entweder im Handel erhältlich oder wurden unter Befolgung von Verfahren hergestellt, die in der Literatur bekannt sind [Ayer et al., Tetrahedron Letters, 48 (14), 2919–2924, 1992; Rapoport et al., JOC, 51, 5106–5110, 1986].
  • Bei Verfahren A (Schema I) wurden die Bromindole (II) mit Alkylhalogeniden oder Arylalkylhalogeniden zur Reaktion gebracht, wobei eine Base wie beispielsweise Natriumhydrid in DMF oder THF verwendet wurde, um die N-substituierten Bromindole (III) zu erhalten. Die N-substituierten Bromindole (III) wurden in die entsprechenden Boronsäuren (IV) umgewandelt, indem III in THF mit nBuLi und anschließend Triisopropylborat behandelt und danach mit wässriger Säure gelöscht wurde. Die Boronsäuren (IV) wurden dann einer mit Palladium katalysierten Kreuzkupplung mit verschiedenen substituierten Arylhalogeniden unterzogen, wobei die Arylindole (VI) entstanden. Alternativ wurden N-substituierte Bromindole (III) der mit Palladium katalysierten Kreuzkupplung mit verschiedenen substituierten Arylboronsäuren ausgesetzt, wobei die Arylindole (VI) erhalten wurden. Darüber hinaus ergab die Reaktion der Bromindole (II) mit verschiedenen substituierten Arylboronsäuren unter den mit Palladium katalysierten Kreuzkupplungsbedingungen die Arylindole (V). Die Alkylierung von (V) mit Alkylhalogeniden oder Arylalkylhalogeniden unter wie oben beschriebenen basischen Bedingungen ergab die N-substituierten Arylindole (VI). Die Reaktion von VI mit n-Butyllithium und Kohlendioxid ergab die gewünschten Säuren (I).
  • Die Reaktion von VI mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid und das anschließende Löschen mit Wasser lieferten die gewünschten Ketosäuren (I, Y=O), die durch Kristallisation gereinigt wurden. Alternativ ergaben die Reaktion von VI mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid und das anschließende Löschen mit Alkohol die Ketoester (VII). Die Ketoester (VII) können durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden. Die Umwandlung der Ketoester (VII) in die entsprechenden Ketosäuren (I, Y=O) wurde durch Verseifung des Esters und anschließende Neutralisation mit einer Säure wie beispielsweise Salzsäure erreicht. Die Reaktion von (I, Y=O) mit Hydrazin und die anschließende Behandlung mit einer Base wie Natriummethoxid ergaben bei Erhitzung in einem Lösungsmittel wie 2-Methoxyethanol die entsprechende Essigsäure (I, Y=H,H). Alternativ wurden Bromindole (II) mit Dimethylamin und Formaldehyd zur Reaktion gebracht; das Produkt wurde dann mit Kaliumcyanid behandelt, wobei die Indolacetonitril-Derivate (IIa) erhalten wurden. Die Umwandlung von IIa in IIb wurde wie oben beschrieben durchgeführt. Durch alkalische Hydrolyse des Nitrils von IIb zur entsprechenden Säure wurden die gewünschten Verbindungen (I, Y=H,H) gewonnen. Schema I
    Figure 00190001
  • Bei Verfahren B (Schema II) wird ein Indol (II), das am Benzolring mit Bromid, Iod oder Triflat substituiert ist, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators wie Pd(PPh3)4 und einer Base wie Na2CO3 oder NaHCO3 in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol oder Ethanol oder in einem gemischten Co-Lösungsmittel-System, das zwei oder mehr der oben genannten Lösungsmittel umfasst, bei 50–110°C mit einer Arylboronsäure gekuppelt. Die Boronsäure-Derivate von Benzol, Furan, Thiophen, Benz[b]thiophen und Naphthalen werden in der Literatur beschrieben und viele von ihnen sind gegenwärtig im Handel erhältlich. Das resultierende Arylindol (V) kann an Stickstoff sulfonyliert werden, wobei Phenylsulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base wie NaH oder KOt-Bu in einem inerten Lösungsmittel wie THF oder DMF verwendet wird. Das resultierende 5-Aryl-1H-arylsulfonylindol (VIII) wird mit Alkoholen in Gegenwart einer Base wie NaH oder KOt-Bu in einem inerten Lösungsmittel – vorzugsweise Toluol oder DMF – bei 80–200°C zur Reaktion gebracht, wobei 5-Aryl-1H-alkylindole (VI) gewonnen werden. Die Reaktion mit Oxalylchlorid in reiner Form oder in einem inerten Lösungsmittel ergibt das Indol-3-yl-glyoxylchlorid. Durch Löschen des Reaktionsgemischs mit Wasser erhält man die gewünschten 5-Aryl-1H-alkylindol-3-yl-glyoxylsäuren (I). Schema II
    Figure 00210001
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine pharmazeutisch oder therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung dieser Erfindung oder einer pharmazeutisch annehmbaren Salz- oder Esterform davon umfassen – entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Hilfsstoffen (d.h. pharmazeutisch annehmbare Materialien ohne pharmakologische Wirkung). Es versteht sich, dass eine pharmazeutisch oder therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung sich hier auf eine Menge der betreffenden Verbindung bezieht, die den Serin-Protease-Inhibitor PAI-1 bei einem Säugetier, das daran Bedarf hat, in ausreichendem Maße hemmt, um die gewünschte Verbesserung des betreffenden Zustands zu bewirken oder für die ausreichende Hemmung des Serin-Protease-Inhibitors PAI-1 zu sorgen, damit der Beginn der physiologischen Basis der betreffenden Erkrankung oder Bedingung verhindert, gehemmt oder begrenzt wird.
  • Die anzuwendende genaue Dosierung hängt von mehreren Faktoren ab: dem Wirt, ob es sich um Veterinär- oder Humanmedizin handelt, der Beschaffenheit und Schwere des zu behandelnden Zustands, der Verabreichungsart und der zu verwendenden jeweiligen aktiven Substanz. Die Verbindungen können über einen üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere enteral, vorzugsweise oral in Form von Tabletten oder Kapseln. Die verabreichten Verbindungen können in freier Form oder gegebenenfalls in pharmazeutisch annehmbarer Salzform vorliegen, um als Arzneimittel und insbesondere bei der prophylaktischen oder heilenden Behandlung von Atherosklerose und Folgeerkankungen (Angina pectoris, Myokardinfarkt, Arrhythmien, Herzversagen, Nierenversagen, Schlaganfall, peripherer Arterienverschluss und verwandte Erkrankungszustände) eingesetzt zu werden. Diese Maßnahmen werden den Fortschritt des Krankheitszustands verlangsamen und auf natürliche Weise den Körper bei der Umkehrung des Fortschreitens der Erkankung unterstützen.
  • Man kann irgendeinen in der Technik bekannten geeigneten Träger verwenden, um die pharmazeutischen Zusammensetzungen herzustellen. Der Träger kann bei einer solchen Zusammensetzung ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch aus Feststoff und Flüssigkeit sein. Feste Zusammensetzungen umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Aromastoff, Schmiermittel, Löslichkeitsverbesserer, Suspendiermittel, Binder oder Mittel zur Auflösung von Tabletten dienen können. Bei Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der in Beimischung mit dem fein verteilten Wirkstoff vorliegt. Bei Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger gemischt, der die notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen aufweist und in der gewünschten Form und Größe gepresst ist. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Man kann mit den Verbindungen dieser Erfindung auch Verkapselungsmaterialien verwenden; der Begriff „Zusammensetzung" soll den Wirkstoff in Kombination mit einem Verkapselungsmaterial als Formulierung mit oder ohne andere Träger umfassen. Bei der Zufuhr des antiatherosklerotischen Arzneimittels dieser Erfindung können auch Oblatenkapseln verwendet werden.
  • Sterile flüssige Zusammensetzungen umfassen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Heiltränke. Die Verbindungen dieser Erfindung können in dem pharmazeutisch annehmbaren Träger – beispielsweise steriles Wasser, ein steriles organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch beider – gelöst oder suspendiert sein. Der flüssige Träger ist vorzugsweise ein Träger, der für die parenterale Injektion geeignet ist. In den Fällen, in denen die Verbindungen ausreichend löslich sind, können sie direkt in normaler Salzlösung mit oder ohne Einsatz geeigneter organischer Lösungsmittel (z.B. Propylenglykol oder Polyethylenglykol) gelöst werden. Gewünschtenfalls kann man Dispersionen der fein verteilten Verbindungen in wässriger Stärke, einer Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose oder einem geeigneten Öl wie beispielsweise Erdnussöl herstellen. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verabreicht werden. In vielen Fällen kann man eine flüssige Zusammensetzungsform statt der bevorzugten Methode mit oraler Verabreichung eines Feststoffs anwenden.
  • Es wird bevorzugt, dass die Formen der Dosierungseinheiten der Verbindungen für Standard-Verabreichungsregimes zubereitet werden. Auf diese Weise lässt sich die Zusammensetzung nach ärztlicher Anweisung ohne weiteres in kleinere Dosen unterteilen. Man kann Dosierungseinheiten beispielsweise in abgepackten Pulvern, Glasröhrchen oder Ampullen und vorzugsweise in Kapsel- oder Tablettenform herstellen. Die in diesen Dosierungseinheiten der Zusammensetzung enthaltene aktive Verbindung kann nach dem jeweiligen Bedarf des Patienten in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 15 g oder mehr für die ein- oder mehrfache tägliche Verabreichung vorliegen. Die Tagesdosis der aktiven Verbindung variiert in Abhängigkeit von Verabreichungsweg, Größe, Alter und Geschlecht des Patienten, der Schwere des Erkrankungszustands und der Reaktion auf die Therapie, die durch Blutanalysen und die Genesungsrate des Patienten überwacht wird. Wird das Behandlungsregime mit einer minimalen Tagesdosis von ungefähr 1 g begonnen, können die Blutspiegel von PAI-1 sowie die Analyse der bei Patienten auftretenden Linderung der Symptome eingesetzt werden, um zu bestimmen, ob eine größere Dosis angezeigt ist. Auf der Grundlage der unten dargestellten Daten wird die geplante Tagesdosis für die Anwendung in Human- und Veterinärmedizin ungefähr 25 bis ungefähr 200 mg/kg pro Tag und häufiger ungefähr 50 bis ungefähr 100 mg/kg pro Tag betragen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 zu hemmen, wurde durch folgende Versuchsverfahren nachgewiesen:
  • Primärscreening für die Hemmung von PAI-1
  • Die Testverbindungen werden in DMSO bis zu einer Endkonzentration von 10 mM gelöst und dann in einem physiologischen Puffer 100-fach verdünnt. Der Inhibitionsassay wird durch Zusatz der Testverbindung (1–100 μM Endkonzentration, maximale DMSO-Konzentration von 0,2%) in einem Puffer (pH-Wert 6,6) gestartet, der 140 nM rekombinanten menschlichen Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1; Molecular Innovations, Royal Oak, MI, USA) enthält. Nach 1 Stunde Inkubation bei Raumtemperatur wird 70 nM rekombinanter menschlicher Gewebetyp-Plasminogen-Aktivator (tPA) zugegeben; die Kombination von Testverbindung, PAI-1 und tPA wird dann weitere 30 Minuten inkubiert. Nach der zweiten Inkubation wird Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT, USA), ein chromogenes Substrat für tPA, beigemischt und die Absorption bei 405 nm bei 0 und 60 Minuten abgelesen. Die relative Hemmung von PAI-1 gleicht der verbleibenden tPA-Aktivität in Gegenwart der Testverbindung und von PAI-1. Kontrollbehandlungen umfassen die vollständige Hemmung von tPA durch PAI-1 bei dem angewandten Molverhältnis (2:1) sowie das Ausbleiben irgendeiner Wirkung der Testverbindung auf tPA allein.
  • Assay zur Bestimmung des IC50-Werts der Hemmung von PAI-1
  • Dieser Assay basiert auf der nicht-SDS-dissoziierbaren Wechselwirkung zwischen tPA und aktivem PAI-1. Die Assayplatten werden zu Beginn mit menschlichem tPA (10 μg/ml) beschichtet. Die Testverbindungen werden in DMSO bis zu 10 mM gelöst und anschließend mit einem physiologischen Puffer (pH-Wert 7,5) bis zu einer Endkonzentration von 1–50 μM verdünnt. Die Testverbindungen werden 15 Minuten bei Raumtemperatur mit menschlichem PAI-1 (50 ng/ml) inkubiert. Die mit tPA beschichtete Platte wird mit einer Lösung von 0,05% Tween 20 und 0,1% BSA gewaschen und dann mit einer Lösung von 3% BSA blockiert. Eine aliquote Menge der Testverbindung/PAI-1-Lösung wird dann der mit tPA beschichteten Platte zugegeben, 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und gewaschen. Der an die Platte gebundene aktive PAI-1 wird durch Zusatz einer aliquoten Menge einer 1:1000-Verdünnung des gegen den menschlichen PAI-1 wirkenden monoklonalen Antikörpers 3388 und einstündige Inkubation der Platte bei Raumtemperatur ermittelt (Molecular Innovations, Royal Oak, MI, USA). Die Platte wird wieder gewaschen und es wird eine Lösung eines Ziegen-Antimaus-IgG-Alkalinphosphatase-Konjugats mit einer 1:50.000-Verdünnung in Ziegenserum zugesetzt. Die Platte wird 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und gewaschen; dann wird eine Lösung Alkalinphosphatase-Substrat zugegeben. Die Platte wird 45 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und die Farbentwicklung wird mit der optischen Dichte bei 405 nm bestimmt. Die quantitative Bestimmung des an tPA gebundenen aktiven PAI-1 bei verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung dient zur Bestimmung des IC50-Werts. Die Ergebnisse werden mit einer logarithmischen Best-Fit-Gleichung analysiert. Die Empfindlichkeit des Assays beträgt 5 ng/ml des menschlichen PAI-1, was aus einer Standardkurve ermittelt wurde, die von 0–100 ng/ml reichte.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmten den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1, wie die Zusammenfassung in Tabelle 1 zeigt. Tabelle 1
    Beispiel IC50 (μM) Hemmung in % bei 25 μM
    1 – 15
    2 32b
    3 – 24
    4 – 16
    5 17,3a
    6 – 27
    7 – 26
    8 11,2b
    9 – 40
    10 – 33
    11 – 19
    12 2,7a
    13 – 27
    14 – 55
    15 6,5b
    16 11,5a
    17 10a
    18 19,4b
    19 15,8b
    20 – 14
    21 19,9a
    22 9,7a
    23 – 40
    24 – 47
    25 14b
    Beispiel IC50 (μM) Hemmung in % bei 25 μM
    26 6,8b
    27 5,3b
    28 35a
    29 12,5a
    30 16b
    31 – 32
    32 – 28
    33 10,5a
    34 6,2b
    35 14,6b
    36 10a
    37 16,4a
    38 – 14
    39 21,6a
    40 8,5b
    41 – 13
    42 45,7a
    43 17,2a
    44 26,3a
    45 – 45
    46 – 45
    47 – 51
    48 13,3a
    49 – 54
    50 – 59
    51 – 58
    52 – 59
    53 – 67
    54 – 46
    55 – 51
    56 – 54
    57 – 57
    58 – 61
    59 – 58
    60 – 39
    61 – 28
    62 11,16a 53
    Beispiel IC50 (μM) Hemmung in % bei 25 μM
    63 – –
    64 – –
    • a: Der IC50-Wert wurde durch den oben beschriebenen Antikörper-Assay bestimmt.
    • b: Der IC50-Wert wurde durch eine Modifikation des Primärscreenings der Hemmung von PAI-1 bestimmt.
  • Beispiel 1
  • {1-Methyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 6-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1H-indol
  • Das Gemisch von 6-Brom-1H-indol (1,22 g, 6,22 mmol), 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure (1,41 g, 6,84 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,213 g, 0,184 mmol) und Natriumcarbonat (2,64 g, 24,9 mmol) in Wasser (12,5 mL), Ethanol (4 mL) und Toluol (25 mL) wurde 1,5 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde anschließend bis zur Trockenheit eingedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid und Wasser geteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei 10–30% Chloroform in Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff gewonnen (0,874 g, 51%); Schmp. 165–166°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,25 (s, 1H), 7,8 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,3 (d, 1H, J = 8,8 Hz) und 6,45 ppm (s, 1H).
  • Schritt 2
  • 6-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1-methyl-1H-indol
  • Einer Lösung von 6-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1H-indol (0,853 g, 3,08 mmol) in trockenem THF (10 mL) wurde portionsweise Natriumhydrid (60%-Dispersion in Mineralöl, 0,47 g, 12,3 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten unter Stickstoff gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt. Es wurde eine Lösung Jodmethan (0,38 mL, 6,1 mmol) in trockenem THF (10 mL) beigemischt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in überschüssiges Wasser gegossen, mit 2 N Salzsäure sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) gereinigt, wobei 0,5% t-Butylmethylether in Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als cremefarbener Feststoff erhalten, der bei 66°C vakuumgetrocknet wurde (0,623 g, 70%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,3-7,4 (m, 2H), 6,45 (s, 1H) und 3,85 ppm (s, 3H).
  • Schritt 3
  • Methyl-2-[6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
  • Einer Lösung von 6-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1-methyl-1H-indol (0,304 g, 1,04 mmol) in trockenem THF (5 mL) bei 0°C unter Stickstoff wurde Oxalylchlorid (0,11 ml, 1,2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Nach Zusatz von Methanol (1 mL) wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in eine überschüssige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) gereinigt, wobei 20–50% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als cremefarbener Feststoff gewonnen (0,196 g, 50%); Schmp. 152–153°C. Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 378; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H), 8,2 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,95 (t, 1H, J = 0,77 Hz), 7,90-7,95 (m, 2H,), 7,65 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,0 (s, 3H) und 3,9 ppm (m, 3H).
    Elementaranalyse für C19H14F3NO4:
    Berechnet: C, 60,48; H, 3,74; N, 3,71.
    Gefunden: C, 60,60; H, 3,86; N, 3,60.
  • Schritt 4
  • {1-Methyl-6-(4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Das Gemisch von Methyl-2-[6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat (0,120 g, 0,318 mmol) und Natriumhydroxid (1 N, 1 mL, 1,0 mmol) in Methanol (10 mL) wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in überschüssiges Wasser gegossen und mit 1 N Salzsäure sauer gemacht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde bis zur Trockenheit eingedampft und 12 Stunden bei 55°C unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde (0,0686 g, 59,1%); Schmp. 233–235°C (Zers.). Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 364; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,0 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,85-7,95 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,2 und 1,6 Hz), 7,45 (dd, 2H, J = 8,8 Hz und 0,88 Hz) und 4,0 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C19H14F3NO4:
    Berechnet: C, 59,51; H, 3,33; N, 3,86.
    Gefunden: C, 59,39; H, 3,38; N, 3,71.
  • Beispiel 2
  • {1-Methyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 6-Brom-1-methyl-1H-indol
  • Eine Lösung von 6-Brom-1H-indol (2,34 g, 11,9 mmol) in trockenem THF (25 mL) wurde in einem Eisbad gekühlt. Es wurde Natriumhydrid (1,12 g einer 60%-Dispersion in Öl, 28,0 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt. Nach Zusatz von Jodmethan (1,6 mL, 26 mmol) wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in überschüssiges Wasser gegossen, mit 2 N Salzsäure sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 2,04 g 6-Brom-1-methyl-1H-indol als gelbes Öl erhalten wurden (81,6%, 9,71 mmol). 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,7 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,15 (d, 1H, 7,3 Hz), 6,4 (d, 1H, J = 1,3 Hz) und 3,75 ppm (s, 3H).
  • Schritt 2
  • 6-(4-Trifluormethylphenyl)-1-methyl-1H-indol
  • Das Gemisch von 6-Brom-1-methyl-1H-indol (0,216 g, 1,03 mmol), 4-Trifluormethylbenzolboronsäure (0,216 g, 1,14 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,0541 g, 0,0468 mmol) und Natriumcarbonat (0,438 g, 4,13 mmol) in Wasser (2,5 mL), Ethanol (1 ml) und Toluol (5 mL) wurde 1,6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid und Wasser geteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit 0–0,2% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,144 g, 51%) als weißer Feststoff gewonnen wurde; Schmp. ca. 100°C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8,0 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,8 (d, 3H, J = 8,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,35-7,5 (m, 2H), 6,45 (d, 1H, J = 2,6 Hz) und 3,8-3,95 ppm (m, 3H).
  • Schritt 3
  • Methyl-2-[6-(4-trifluormethylphenyl)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
  • Unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde 6-(4-Trifluormethylphenyl)-1-methyl-1H-indol (0,135 g, 0,490 mmol) in Methyl-2-[6-(4-triffuormethylphenyl)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat umgewandelt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 20–50% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte einen blassgelben Feststoff (0,103 g, 58%); Schmp. 199–200°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,6 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,0 (d, 3H, J = 7,5 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,7 (s, 1H, J = 7,5 Hz), 4,0 (s, 3H) und 3,9 ppm (s, 3H).
  • Schritt 4
  • {1-Methyl-6-(4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde Methyl-2-[6-(4-triffuormethylphenyl)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat (0,0988 g, 0,273 mmol) in {1-Methyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure als gelben Feststoff umgewandelt (0,0557 g, 59%); Schmp. 256–257°C (Zers.). Massenspektrum (–ESI, [M – H]–) m/z 346. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,0 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,0-8,05 (m, 3H), 7,85 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz) und 4,0 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C18H12F3NO3:
    Berechnet: C, 62,25; H, 3,48; N, 4,03.
    Gefunden: C, 62,02; H, 3,36; N, 3,98.
  • Beispiel 3 {1-Ethyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 6-Brom-1-ethyl-1H-indol
  • Eine Lösung von 6-Bromindol (1,01 g, 5,15 mmol) in THF (10 mL) wurde in einem Eisbad gekühlt. Es wurde Natriumhydrid (0,459 g einer 60%-Dispersion in Öl, 11,5 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach 35 Minuten Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur wieder in einem Eisbad gekühlt und Iodethan (0,90 mL, 11 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in überschüssiges Wasser gegossen, mit 2 N Salzsäure sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 6-Brom-1-ethyl-1H-indol (0,812 g, 71%) als gelbes Öl erhalten wurde. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 7,8 Hz und 1,6 Hz), 6,45 (s, 1H), 4,2 (q, 2H, J = 7,1 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,0 Hz).
  • Schritt 2
  • 6-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-indol
  • Unter Befolgung des in Schritt 2 von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens wurde 6-Brom-1-ethyl-1H-indol (0,410 g, 1,83 mmol) mit 4-Trifluormethoxybenzolboronsäure (0,422 g, 2,05 mmol) zur Reaktion gebracht, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,0651 g, 0,0563 mmol) und Natriumcarbonat (0,792 g, 7,47 mmol) in Wasser (3,7 mL), Ethanol (1,4 mL) und Toluol (8 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als gelbes Öl (0,312 g, 56%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,8 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,3 (q, 2H, J = 7,0 Hz) und 1,4 ppm (t, 3H, J = 7,0 Hz).
  • Schritt 3
  • Ethyl-2-[6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
  • Unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde Ethyl-2-[6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat aus 6-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-indol (0,284 g, 0,930 mmol), Oxalyichlorid (0,10 mL, 1,1 mmol) und Ethanol (2 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 3–10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (0,247 g, 66%) als gelben Feststoff; Schmp. 114–116°C. Massenspektrum (EI, M+ ) m/z 405; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 7,85-7,9 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,4 Hz), 7,45 (dd, 2H, J = 8,8 Hz und 0,98 Hz), 4,35-4,45 (m, 4H), 1,45 (t, 3H, J = 7,2 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    Elementaranalyse für C21H18F3NO4:
    Berechnet: C, 62,22; H, 4,48; N, 3,46.
    Gefunden: C, 62,27; H, 4,39; N, 3,41.
  • Schritt 4
  • {1-Ethyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens wurde Ethyl-2-[6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat (0,156 g, 0,385 mmol) in die Titelverbindung als gelben Feststoff umgewandelt (0,121 g, 83%); Schmp. 204–205°C. Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 378; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,0 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 0,49 Hz), 8,0 (t, 1H, J = 0,73 Hz), 7,85-7,90 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,45 (dd, 2H, J = 8,8 Hz und 0,98 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 7,2 Hz) und 1,45 ppm (t, 3H, J = 7,2 Hz).
    Elementaranalyse für C19H14F3NO4:
    Berechnet: C, 60,48; H, 3,74; N, 3,71.
    Gefunden: C, 60,39; H, 3,52; N, 3,61.
  • Beispiel 4
  • {1-Ethyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 6-(4-Trifluormethylphenyl)-1-ethyl-1H-indol
  • Unter Befolgung des in Schritt 2 von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens wurde 6-Brom-1-ethyl-1H-indol (0,400 g, 1,78 mmol) an 4-Trifluormethylbenzolboronsäure (0,348 g, 1,83 mmol) gekuppelt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,0668 g, 0,0578 mmol) und Natriumcarbonat (0,769 g, 7,26 mmol) in Wasser (3,6 mL), Ethanol (1,5 mL) und Toluol (8 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als gelbes Öl (0,289 g, 56%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,9 (s, 1H), 7,8 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,5 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,3 (q, 2H, J = 6,9 Hz) und 1,4 ppm (t, 3H, J = 6,9 Hz).
  • Schritt 2
  • Ethyl-2-[6-(4-trifluormethylphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
  • Unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde Ethyl-2-[6-(4-trifluormethylphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat aus 6-(4-Trifluormethylphenyl)-1-ethyl-1H-indol (0,289 g, 0,999 mmol), Oxalylchlorid (0,10 ml, 1,1 mmol) und Ethanol (2 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 3–10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,145 g, 37%); Schmp. 139–141°C. Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 390; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 8,0 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,4 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,45 (t, 3H, J = 7,2 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    Elementaranalyse für C21H18F3NO3:
    Berechnet: C, 64,78; H, 4,66; N, 3,60.
    Gefunden: C, 64,67; H, 4,56; N, 3,54.
  • Schritt 3
  • {1-Ethyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens sowie unter Einsatz von Ethyl-2-[6-(4-trifluormethylphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat (0,0987 g, 0,253 mmol) und 1 N Natriumhydroxid (0,76 mL, 0,76 mmol) in Methanol (5 mL) wurde 2-[6-(4-Trifluormethylphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoessigsäure (0,0714 g, 78%) als gelber Feststoff hergestellt; Schmp. 247–248°C. Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 362; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,7-14,1 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 8,0 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,7 (dd, 1H, J = 8,5 Hz und 1,6 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 7,2 Hz) und 1,45 ppm (t, 3H, J = 7,2 Hz).
    Elementaranalyse für C19H14F3NO3:
    Berechnet: C, 63,16; H, 3,91; N, 3,88.
    Gefunden: C, 62,91; H, 3,67; N, 3,73.
  • Beispiel 5
  • {1-Benzyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-6-brom-1H-indol
  • Eine Lösung von 6-Bromindol (5,0 g, 26 mmol) in trockenem DMF (45 mL) wurde in einem Eisbad gekühlt. Dann wurde Natriumhydrid (2,2 g einer 60%-Dispersion in Öl, 55 mmol) zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und Benzylbromid (6,1 mL, 51 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in überschüssiges Wasser gegossen, mit 2 N Salzsäure sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel sowie 30 Minuten Trocknen bei 60°C ergaben 1-Benzyl-6-brom-1H-indol (5,83 g, 80%) als wachsartigen Feststoff; Schmp. 85–88°C. Massenspektrum (+ESI, [M + H]+) m/z 286; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,7 (d, 1H, J = 0,61 Hz), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,30 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,2 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,4 Hz und 1,7 Hz), 6,5 (dd, 1H, J = 3,1 Hz und 0,77 Hz) und 5,45 ppm (s, 2H).
  • Schritt 2
  • 1-Benzyl-6-(4-trifluormethoxylphenyl)-1H-indol
  • Das Gemisch von 1-Benzyl-6-brom-1H-indol (0,272 g, 0,950 mmol), 4-Trifluormethoxybenzolboronsäure (0,217 g, 1,05 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,0340 g, 0,0294 mmol) und Natriumcarbonat (0,405 g, 3,82 mmol) in Wasser (1,9 mL), Ethanol (1 mL) und Toluol (5 mL) wurde bei Rückfluss 5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid und Wasser geteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als dickes gelbes Öl gewonnen wurde. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,8 (d, 3H, J = 7,7 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 7,2-7,5 (m, 5H), 6,55 (d, 1H, J = 1,5 Hz) und 5,5 ppm (s, 2H).
  • Schritt 3
  • Ethyl-2-[1-benzyl-6-(4-trifluormethoxylphenyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
  • Unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde Ethyl-2-[1-benzyl-6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat aus 1-Benzyl-6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1H-indol (1,20 g, 3,27 mmol), Oxalylchlorid (0,85 mL, 10 mmol) in THF (20 mL) und Ethanol (5 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit 5–10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als gelbes Gummi (0,128 g, 84%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 7,7 Hz und 0,77 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,2 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,2 Hz).
  • Schritt 4
  • {1-Benzyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Ein Gemisch von Ethyl-2-[1-benzyl-6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat (1,27 g, 2,72 mmol), Kaliumhydroxid (0,539 g, 9,61 mmol) in THF (12 mL) und Wasser (12 mL) wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in überschüssiges Wasser gegossen, mit 2 N Salzsäure sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde 15 Stunden bei 92°C unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,985 g, 82%) als gelber Feststoff erhalten wurde. Eine aus Isopropanol auskristallisierte Probe ergab einen Feststoff; Schmp. 202–204°C (Zers.). Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 440; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,95 (t, 1H, J = 0,73 Hz), 7,8-7,85 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H) und 5,65 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C24H16F3NO4:
    Berechnet: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19.
    Gefunden: C, 65,59; H, 3,54; N, 3,18.
  • Beispiel 6
  • {1-Benzyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
  • Unter Befolgung des in Schritt 2 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurde 1-Benzyl-6-brom-1H-indol (0,490 g, 1,71 mmol) an 4-Trifluormethylbenzolboronsäure (0,376 g, 1,98 mmol) gekuppelt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,0663 g, 0,057 mmol) und Natriumcarbonat (0,733 g, 6,92 mmol) in Wasser (3,5 mL), Ethanol (2 mL) und Toluol (10 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 0–1% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,426 g, 71%); Schmp. 83–85°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,9 (d, 3H, J = 7,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,4 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,55 (d, 1H, J = 2,3 Hz) und 5,55 ppm (s, 2H).
  • Schritt 2
  • Ethyl-2-{1-benzyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
  • Unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde Ethyl-2-[1-benzyl-6-(4-trifluormethyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat aus 1-Benzyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol (0,392 g, 1,12 mmol), Oxalylchlorid (0,11 mL, 1,2 mmol) und Ethanol (1,4 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 5–10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel und die anschließende Trituration mit Hexan ergaben die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,314 g, 62%); Schmp. 109–110°C. Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 452; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), 5,7 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,2 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    Elementaranalyse für C26H20F3NO3·0,25 H2O:
    Berechnet: C, 68,49; H, 4,53; N, 3,07.
    Gefunden: C, 68,24; H, 4,46; N, 3,10.
  • Schritt 3
  • {1-Benzyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure
  • Unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurde {1-Benzyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsure aus Ethyl-2-[1-benzyl-6-(4-trifluormethyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat (0,208 g, 0,461 mmol) unter Einsatz von 1 N Natriumhydroxid (1,4 ml, 1,4 mmol) in Ethanol (12 ml) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff gewonnen (0,155 g, 80%); Schmp. 223–224°C (Zers.). Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 424; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,95-14,05 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,3 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 0,49 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,7 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H) und 5,7 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C24H16F3NO3 0,10 H2O:
    Berechnet: C, 67,80; H, 3,84; N, 3,29.
    Gefunden: C, 67,58; H, 3,63; N, 3,29.
  • Beispiel 7
  • {1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 6-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol
  • Unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurde 6-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol aus 6-Bromindol (6,00 g, 30,6 mmol) und 1-(Brommethyl)-4-(tert-butyl)benzol (11,2 mL, 60 mmol) hergestellt, wobei Natriumhydrid (2,42 g einer 60%-Dispersion in Öl, 60,5 mmol) in trockenem DMF (60 mL) verwendet wurde. Durch Flash-Chromatographie an einem Biotage-Apparat mit Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als grüner Sirup erhalten (8,23 g, 79%). 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (s, 1H), 7,5 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,0-7,2 (m, 3H), 6,5 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,2 (s, 2H) und 1,3 ppm (s, 9H).
  • Schritt 2
  • 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
  • Unter Befolgung des in Schritt 2 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurde 6-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol (0,490 g, 1,43 mmol) an 4-Trifluormethylbenzolboronsäure (0,300 g, 1,58 mmol) gekuppelt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,0560 g, 0,0484 mmol) und Natriumcarbonat (0,615 g, 5,80 mmol) in Wasser (2,8 mL), Ethanol (1,4 mL) und Toluol (10 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel lieferte 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol als weißen Feststoff (0,392 g, 67%); Schmp. 134–135°C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d, 3H, J = 7,7 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,5 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,45 (s, 2H) und 1,2 ppm (s, 9H).
  • Schritt 3
  • Ethyl-2-{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
  • Unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde Ethyl-2-{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol (0,382 g, 0,932 mmol), Oxalylchlorid (0,09 mL, 1 mmol) und Ethanol (2 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 2,5–10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel und das 50-minütige Trocknen bei 65°C ergaben die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,267 g, 56%); Schmp. 164–165°C. Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 508; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,1 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz) und 1,2 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C30H28F3NO3:
    Berechnet: C, 70,99; H, 5,56; N, 2,76.
    Gefunden: C, 70,71; H, 5,50; N, 2,67.
  • Schritt 4
  • {1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure
  • Unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurde {1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure aus Ethyl-2-{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat (0,185 g, 0,365 mmol) hergestellt, wobei 1 N Natriumhydroxid (1,1 mL, 1,1 mmol) und Ethanol (10 ml) verwendet wurden. Die Titelverbindung wurde als gelber Feststoff erhalten (0,137 g, 78%); Schmp. 205–206°C (Zers.). Massenspektrum (–ESI, M–) m/z 479; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,1 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,3 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 0,49 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,35-7,4 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 2H), 5,65 (s, 2H) und 1,2 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C28H24F3NO3:
    Berechnet: C, 70,14; H, 5,04; N, 2,92.
    Gefunden: C, 69,79; H, 5,04; N, 2,92.
  • Beispiel 8
  • {1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-(4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
  • Unter Befolgung des in Schritt 2 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurde 6-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol (0,488 g, 1,43 mmol) an 4-Trifluormethoxybenzolboronsäure (0,329 g, 1,60 mmol) gekuppelt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,0574 g, 0,0496 mmol) und Natriumcarbonat (0,617 g, 5,82 mmol) in Wasser (2,8 mL), Ethanol (1,4 mL) und Toluol (10 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel lieferte 1-[4-(tert-Butyl)benzyl}-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol als weißen Feststoff (0,372 g, 61%); Schmp. 100–102°C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,8 (d, 3H, J = 8,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,15 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,5 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 5,45 (s, 2H) und 1,2 ppm (s, 9H).
  • Schritt 2
  • Ethyl{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
  • Unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde Ethyl-{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol (3,52 g, 8,31 mmol), Oxalylchlorid (2,9 mL, 33 mmol) und Ethanol (10 ml) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 10% tert-Butylmethylether in Hexan als Elutionsmittel und das Auskristallisieren aus Acetonitril ergaben die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (2,69 g, 62%); Schmp. 146–147°C. Massenspektrum (+ESI, [M + H]+) m/z 524; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 0,61 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz) und 1,2 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C30H28F3NO4:
    Berechnet: C, 68,82; H, 5,39; N, 2,68.
    Gefunden: C, 68,56; H, 5,19; N, 2,88.
  • Schritt 3
  • {1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurde {1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure aus Ethyl-2-{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat (2,53 g, 4,83 mmol) hergestellt, wobei Kaliumhydroxid (0,897 g, 16,0 mmol) in THF (25 mL) und Wasser (25 mL) verwendet wurden. Durch Auskristallisieren aus Acetonitril und 24 Stunden Trocknen bei 92°C wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (1,51 g, 63%); Schmp. 183–186°C. Massenspektrum (–ESI, [M – H]–) m/z 494; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,1 (br s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,65 (s, 2H) und 1,2 ppm (m, 9H).
    Elementaranalyse für C28H24F3NO4:
    Berechnet: C, 67,87; H, 4,88; N, 2,83.
    Gefunden: C, 67,92; H, 4,72; N, 2,72.
  • Beispiel 9
  • {1-Benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-5-brom-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens aus 5-Bromindol (5,02 g, 25,6 mmol) und Benzylbromid (6,7 mL, 56 mmol) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie an einem Biotage-Apparat mit Hexan als Elutionsmittel ergab 1-Benzyl-5-brom-1H-indol als weißen Feststoff (5,69 g, 78%); Schmp. 93–95°C. Massenspektrum (+ESI, [M + H]+) m/z 286; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,7 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,4 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,15-7,30 (m, 6H), 6,45 (dd, 1H, J = 3,2 Hz und 0,6 Hz) und 5,45 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C15H12BrN:
    Berechnet: C, 62,96; H, 4,23; N, 4,89.
    Gefunden: C, 63,36; H, 4,31; N, 4,73.
  • Schritt 2
  • 1-Benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
  • Unter Befolgung des in Schritt 2 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurde 1-Benzyl-5-brom-1H-indol (2,22 g, 7,76 mmol) an 4-Trifluormethylphenylboronsäure (1,62 g, 8,54 mmol) gekuppelt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,892 g, 0,772 mmol) und Kaliumcarbonat (4,29 g, 31,1 mmol) in Wasser (17 mL), Ethanol (4 ml) und Toluol (37 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 0,5–1,0% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,317 g, 12%). 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,7-8,0 (m, 5H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,15-7,4 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J = 3,6 Hz) und 5,45 ppm (s, 2H).
  • Schritt 3
  • Ethyl-2-{1-benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
  • Ethyl-2-(1-benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aus 1-Benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol (0,307 g, 0,874 mmol), Oxalylchlorid (0,29 mL, 3,3 mmol) und Ethanol (3 mL) hergestellt. Die Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie mit 10–20% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt und 20 Minuten bei 60°C getrocknet, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wurde (0,249 g, 63%); Schmp. 99–100°C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,6-7,95 (m, 6H), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,7 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,7 Hz).
  • Schritt 4
  • {1-Benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurde {1-Benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure aus Ethyl-2-{1-benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat (0,232 g, 0,515 mmol), Kaliumhydroxid (0,113 g, 2,37 mmol) in THF (3 mL) und Wasser (3 mL) hergestellt. Die Verbindung wurde 2,5 Stunden bei 60°C getrocknet, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wurde (0,181 g, 83%); Schmp. 201–202°C (Zers.). Massenspektrum (–APCI, [M – H]–) m/z 422; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,6 Hz und 1,8 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H) und 5,65 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C24H16F3NO4:
    Berechnet: C, 68,08; H, 3,81; N, 3,31.
    Gefunden: C, 67,99; H, 3,63; N, 3,29.
  • Beispiel 10
  • {6-[4-(tert-Butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 6-[4-(tert-Butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol
  • Unter Befolgung des in Schritt 2 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurde 6-Brom-1-methyl-1H-indol (1,12 g, 5,33 mmol) an 4-(tert-Butyl)phenylboronsäure (1,07 g, 6,00 mmol) gekuppelt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,655 g, 0,567 mmol) und Kaliumcarbonat (2,94 g, 21,3 mmol) in Wasser (10,6 mL), Ethanol (2,2 mL) und Toluol (23 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit 0–1 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel und die anschließende Trocknung bei 60°C ergaben 6-[4-(tert-Butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol als gelben Feststoff (0,790 g, 56%); Schmp. 92–94°C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,55-7,7 (m, 5H), 7,45 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,3 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 3,9 (s, 3H) und 1,3 ppm (s, 9H).
  • Schritt 2
  • Ethyl-2-{6-[4-(tert-butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
  • Ethyl-2-{6-[4-(tert-butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aus 6-[4-(tert-Butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol (0,230 g, 0,874 mmol), Oxalylchlorid (0,16 mL, 1,8 mmol) und Ethanol (2 mL) hergestellt. Die Verbindung wurde durch HPLC mit 30% Ethylacetat in Hexan als mobiler Phase gereinigt und 20 Minuten bei 60°C getrocknet, wobei ein hellgelber Feststoff gewonnen wurde (0,141 g, 44%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 4,35 (q, 2H, J = 7,5 Jz), 3,95 (s, 3H) und 1,3-1,4 ppm (m, 12H).
  • Schritt 3
  • {6-[4-(tert-Butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurde {6-[4-(tert-Butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure aus Ethyl-2-{6-[4-(tert-butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat (0,136 g, 0,374 mmol), Kaliumhydroxid (0,096 g, 1,71 mmol) in THF (10 mL) und Wasser (10 mL) hergestellt. Die Verbindung wurde 3 Stunden bei 70°C getrocknet, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde (0,0943 g, 75%); Schmp. 201–202°C (Zers.). Massenspektrum (–APCI, [M – H]–) m/z 334; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,1 (br s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 7,7 (dd, 2H, J = 6,6 Hz und 2,0 Hz), 7,6 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,5 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,0 (s, 3H) und 1,3 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C21H21NO3·0,20 H2O:
    Berechnet: C, 74,40; H, 6,36; N, 4,13.
    Gefunden: C, 74,58; H, 6,13; N, 4,04.
  • Beispiel 11
  • [5-(4-Acetylphenyl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-[4-(1-Benzyl-1H-indol-5-yl)phenyl]-1-ethanon
  • Ein Gemisch von 1-Benzyl-5-brom-1H-indol (1,00 g, 3,49 mmol), 4-Acetylphenylboronsäure (0,692 g, 4,22 mmol), einem [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,0581 g, 0,0711 mmol), Kaliumcarbonat (0,725 g, 5,25 mmol) in Dioxan (35 mL) und Wasser (3,5 mL) wurde 3 Stunden bei 65–70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit eingedampft und in Ethylacetat und 2 N Salzsäure geteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit 1–10% Ethylacetat in Hexan und 10–15% Chloroform in Hexan gereinigt, wobei 1-[4-(1-Benzyl-1H-indol-5-yl)phenyl]-1-ethanon als lederfarbener Feststoff gewonnen wurde (0,262 g, 23%); Schmp. 134–135°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,95-8,1 (m, 3H), 7,85 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,5-7,65 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,5 (s, 2H) und 2,6 ppm (s, 3H).
  • Schritt 2
  • Ethyl-2-[5-(4-acetylphenyl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
  • Ethyl-2-[5-(4-acetylphenyl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aus 1-[4-(1-Benzyl-1H-indol-5-yl)phenyl]-1-ethanon (0,255 g, 0,784 mmol), Oxalylchlorid (0,14 ml, 1,6 mmol) und Ethanol (2 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 30–50% Chloroform in Hexan als Elutionsmittel und die Trocknung bei 55°C ergaben einen bräunlichen Feststoff (0,243 g, 73%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,7 (q, 2H, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,6 (s, 3H) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt 3
  • [5-(4-Acetylphenyl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • [5-(4-Acetylphenyl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure wurde nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-[5-(4-acetylphenyl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl](oxo)acetat (0,225 g, 0,529 mmol), Kaliumhydroxid (0,104 g, 1,85 mmol) in THF (7 mL) und Wasser (7 mL) hergestellt. Nach 15 Stunden Trocknen bei 96°C wurde die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff gewonnen (0,166 g, 79%); Schmp. 213–214°C (Zers.). Massenspektrum (–APCI, [M – H]–) m/z 396; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,7 Hz und 1,6 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H) und 2,6 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C25H19NO4·0,50 H2O:
    Berechnet: C, 73,87; H, 4,96; N, 3,45.
    Gefunden: C, 73,54; H, 4,64; N, 3,32.
  • Beispiel 12
  • {1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
  • 1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol wurde nach dem in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen Verfahren durch Kuppeln von 1-Benzyl-5-brom-1H-indol (5,2 g, 18 mmol) und 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure (4,7 g, 23 mmol) hergestellt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,88 g, 1,1 mmol) und Kaliumcarbonat (3,8 g, 27 mmol) in Dioxane (135 mL) und Wasser (13,5 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (2,8 g, 42%); Schmp. 62–63°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,4 (d, 3H, J = 7,7 Hz), 7,2-7,35 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J = 3,9 Hz) und 5,45 ppm (s, 2H).
  • Schritt 2
  • Ethyl-2-{1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
  • Ethyl-{1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat wurde nach dem in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol (2,80 g, 7,62 mmol), Oxalylchlorid (2,0 mL, 23 mmol) und Ethanol (4,5 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 5–10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel und die anschließende Trocknung bei 60°C lieferten die Titelverbindung als gelbes Gummi (3,05 g, 86%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,8 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,3-7,4 (m, 5H), 5,85 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,5 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • Schritt 3
  • {1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • {1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-2-{1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat (0,463 g, 0,991 mmol), Kaliumhydroxid (0,224 g, 3,99 mmol) in THF (5 mL) und Wasser (5 mL) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff erhalten (0,314 g, 78%); Schmp. 169–171°C. Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 440; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,75-7,8 (m, 2H), 7,7 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,6 (dd, 1H, J = 8,7 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H) und 5,65 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C24H16F3NO4:
    Berechnet: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19.
    Gefunden: C, 65,59; H, 3,54; N, 3,17.
  • Beispiel 13
  • {1-Benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-4-brom-1H-indol
  • 1-Benzyl-4-brom-1H-indol wurde nach dem in Schritt 1 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus 4-Brom-1H-indol (1,58 g, 8,06 mmol), Natriumhydrid (0,680 g einer 60%-Dispersion in Öl, 17,0 mmol) und Benzylbromid (2,0 mL, 17 mmol) in DMF (15 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit Hexan als Elutionsmittel ergab ein hellgelbes Öl (1,61 g, 70%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,65 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,5 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,05 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 3,1 Hz) und 5,6 ppm (s, 2H).
  • Schritt 2
  • 1-Benzyl4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
  • 1-Benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens durch Kuppeln von 1-Benzyl-4-brom-1H-indol (0,428 g, 1,50 mmol) und 4-Trifluormethylphenylboronsäure (0,374 g, 1,97 mmol) hergestellt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,0638 g, 0,0781 mmol) sowie Kaliumcarbonat (0,416 g, 3,01 mmol) in Dioxan (15 mL) und Wasser (1,5 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als gelbes Gummi (0,259 g, 49%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,8-7,95 (m, 4H), 7,65 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,15-7,35 (m, 7H), 6,65 (d, 1H, J = 3 Hz) und 5,5 ppm (s, 2H).
  • Schritt 3
  • Ethyl-{1-benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
  • Ethyl-{1-benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat wurde nach dem in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-Benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol (0,257 g, 0,731 mmol), Oxalylchlorid (2,2 mL, 26 mmol) und Ethanol (6 mL) hergestellt. Die Reinigung durch HPLC mit 3% Ethanol in Hexan als mobiler Phase lieferte die Titelverbindung als hartes gelbes Gummi (0,064 g, 19%). 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 7,7 (d, 3H, J = 7,7 Hz), 7,15-7,5 (m, 9H), 5,65 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J = 7,0 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,1 Hz).
  • Schritt 4
  • {1-Benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • 2-{1-Benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoessigsäure wurde nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-{1-benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat (0,064 g, 0,142 mmol), Kaliumhydroxid (0,0471 g, 0,839 mmol) in THF (2,5 mL) und Wasser (2,5 mL) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff erhalten (0,0497 g, 89%); Schmp. 183–184°C. Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 424; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,5-14,0 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,65-7,7 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,2 (dd, 1H, J = 7,3 Hz und 0,73 Hz) und 5,65 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C24H16F3NO3·0,20 H2O:
    Berechnet: C, 67,51; H, 3,87; N, 3,28.
    Gefunden: C, 67,54; H, 3,56; N, 3,17.
  • Beispiel 14
  • {1-Benzyl-5-(4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol
  • Benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens durch Kuppeln von 1-Benzyl-5-brom-1H-indol (1,44 g, 5,03 mmol) und 4-(tert-Butyl)phenylboronsäure (1,08 g, 6,07 mmol) hergestellt, wobei ein [1,11-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,204 g, 0,250 mmol) sowie Kaliumcarbonat (1,39 g, 10,1 mmol) in Dioxan (50 mL) und Wasser (5 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit 0–5% Chloroform in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als aquamarinfarbenen Feststoff (0,741 g, 43%); Schmp. 136–137°C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,8 (s, 1H), 7,2-7,6 (m, 12H), 6,55 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,45 (s, 2H) und 1,3 ppm (s, 9H).
  • Schritt 2
  • Ethyl-{1-benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
  • Ethyl-{1-benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat wurde nach dem in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-Benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol (0,732 g, 2,16 mmol), Oxalylchlorid (0,75 mL, 8,6 mmol) und Ethanol (6 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit 5–10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,671 g, 71%). 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,45-7,7 (m, 6H), 7,35 (s, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 6,7 Hz) und 1,3-1,45 ppm (m, 12H).
  • Schritt 3
  • {1-Benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • {1-Benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-{1-benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat (0,669 g, 1,52 mmol), Kaliumhydroxid (0,30 g, 5,3 mmol) in THF (15 mL) und Wasser (15 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Auskristallisieren aus Acetonitril und die Trocknung bei 90°C ergaben die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,391 g, 63%); Schmp. 210–211°C (Zers.). Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 412; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,55-7,6 (m, 3H), 7,5 (dd, 2H, J = 6,5 Hz und 1,8 Hz), 7,3-7,35 (m, 5H), 5,6 (s, 2H) und 1,3 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C27H25NO3·0,1 H2O:
    Berechnet: C, 78,46; H, 6,15; N, 3,39.
    Gefunden: C, 78,34; H, 5,94; N, 3,35.
  • Beispiel 15
  • [1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol
  • 1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens durch Kuppeln von 1-Benzyl-5-brom-1H-indol (1,46 g, 5,10 mmol) und 3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure (1,08 g, 6,19 mmol) hergestellt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,209 g, 0,256 mmol), Kaliumcarbonat (1,44 g, 10,4 mmol) in Dioxan (51 mL) und Wasser (5 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit Hexan als Elutionsmittel und die Trocknung bei 60°C lieferten die Titelverbindung als hellbraunes Gummi (0,706 g, 41%). 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,8-7,9 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,15-7,4 (m, 6H), 6,55 (d, 1H, J = 2,5 Hz) und 5,45 ppm (s, 2H).
  • Schritt 2
  • Ethyl-[1-benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)acetat
  • Ethyl-[1-benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)acetat wurde nach dem in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol (0,705 g, 2,10 mmol), Oxalylchlorid (0,73 mL, 8,4 mmol) und Ethanol (6 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit 5–10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,616 g, 67%); Schmp. 148–149°C. Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 436; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 7,1 Hz und 2,4 Hz), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,5 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,1 Hz).
  • Schritt 3
  • [1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • [1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure wurde nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-[1-benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)acetat (0,540 g, 1,24 mmol), Kaliumhydroxid (0,218 g, 3,89 mmol) in THF (6 mL) und Wasser (6 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Auskristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan und die Trocknung bei 85°C ergaben die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,319 g, 63%); Schmp. 145–146°C (Zers.). Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 408; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,3 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,8 (dd, 1H, J = 7,2 Hz und 2,3 Hz), 7,65-7,7 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H, J = 8,5 Hz und 2,0 Hz), 7,5 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H) und 5,6 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C23H15ClFNO3·H2O:
    Berechnet: C, 67,44; H, 3,74; N, 3,42.
    Gefunden: C, 67,24; H, 3,6; N, 3,36.
  • Beispiel 16
  • {1-Benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
  • 1-Benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens durch Kuppeln von 1-Benzyl-5-brom-1H-indol (1,44 g, 5,03 mmol) und 3,5-Bis-(trifluormethyl)phenylboronsäure (1,63 g, 6,32 mmol) hergestellt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,211 g, 0,258 mmol) sowie Kaliumcarbonat (1,38 g, 9,98 mmol) in Dioxan (54 ml) und Wasser (5,4 mL) verwendet wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 85°C erhitzt. Die Reinigung durch HPLC mit 10% Methylenchlorid in Hexan als mobiler Phase lieferte die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (1,08 g, 51%); Schmp. 90–95°C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8,3 (s, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (s, 3H), 7,15-7,4 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J = 2,6 Hz) und 5,5 ppm (s, 2H).
  • Schritt 2
  • Ethyl-{1-benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
  • Ethyl-2-{1-benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aus 1-Benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol (1,07 g, 2,56 mmol), Oxalylchlorid (1,3 mL, 15 mmol) und Ethanol (6 mL) hergestellt. Die Reinigung durch HPLC (Umkehrphasensäule) mit 85% Acetonitril und 0,1% Trifluoressigsäure in Wasser als mobiler Phase ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,746 g, 56%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,3 (s, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,5 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • Schritt 3
  • {1-Benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • {1-Benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-{1-benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat (0,737 g, 1,42 mmol), Kaliumhydroxid (0,260 g, 4,63 mmol) in THF (9 mL) und Wasser (9 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Auskristallisieren aus Acetonitril und die Trocknung bei 88°C lieferten die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,326 g, 47%); Schmp. 206–207°C. Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 492; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,3 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H) und 5,6 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C25H15F6NO3:
    Berechnet: C, 61,11; H, 3,08; N, 2,85.
    Gefunden: C, 60,91; H, 2,87; N, 2,83.
  • Beispiel 17
  • {1-Benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indo(-3-yl)(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-7-brom-1H-indol
  • 1-Benzyl-7-brom-1H-indol wurde aus 7-Brom-1H-indol (0,500 g, 2,55 mmol), Natriumhydrid (0,285 g, 7,13 mmol einer 60%-Dispersion in Mineralöl) und Benzylbromid (0,67 mL, 5,6 mmol) in DMF (5 mL) hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Zusatz von Natriumhydrid 1 Stunde und nach Zusatz von Benzylbromid eine weitere Stunde gerührt. Die Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie (mit Hexan als Elutionsmittel) gereinigt und 30 Minuten bei 60°C getrocknet, wobei ein cremefarbener Feststoff erhalten wurde (0,508 g, 70%); Schmp. 74–75°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,5-7,65 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 4H), 6,8-7,0 (m, 3H), 6,6 (s, 1H) und 5,8 ppm (s, 2H).
  • Schritt 2
  • 1-Benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
  • 1-Benzyl-7-brom-1H-indol (0,677 g, 2,37 mmol) wurde nach dem in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen Verfahren an 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure (0,585 g, 2,84 mmol) gekuppelt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,0585 g, 0,0716 mmol) sowie Kaliumcarbonat (0,492 g, 3,56 mmol) in Dioxan (18 mL) und Wasser (1,8 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch HPLC mit Hexan als mobiler Phase ergab die Titelverbindung als salbeigrünen Feststoff (0,432 g, 50%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,65 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,5 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,0-7,15 (m, 4H), 6,8 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,25 (d, 2H, J = 7,5 Hz) und 5,05 ppm (s, 2H).
  • Schritt 3
  • Ethyl-{1-benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
  • Ethyl-{1-benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aus 1-Benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol (0,421 g, 1,15 mmol), Oxalylchlorid (0,60 mL, 6,9 mmol) und Ethanol (3 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit 3–7,5% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als gelbes Gummi (0,328 g, 61%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,0-7,3 (m, 8H), 6,3 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,4 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt 4
  • {1-Benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • {1-Benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-{1-benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat (0,318 g, 0,680 mmol), Kaliumhydroxid (0,123 g, 2,19 mmol) in THF (3 mL) und Wasser (3 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Auskristallisieren aus Isopropanol sowie 12 Stunden Trocknen bei 80°C ergaben die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,171 g, 57%); Schmp. 177–178°C. Massenspektrum (–ESI, [M – H]–) m/z 438; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 7,9 Hz und 1,1 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,2-7,25 (m, 4H), 7,1 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,0-7,05 (m, 3H), 6,25 (d, 2H, J = 7,3 Hz) und 5,6 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C24H16F3NO4:
    Berechnet: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19.
    Gefunden: C, 65,48; H, 3,44; N, 3,16.
  • Beispiel 18
  • [1-Benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol
  • 1-Benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens durch Kuppeln von 1-Benzyl-7-brom-1H-indol (0,691 g, 2,41 mmol) und 3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure (0,538 g, 3,09 mmol) hergestellt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,0628 g, 0,0769 mmol) sowie Kaliumcarbonat (0,502 g, 3,63 mmol) in Dioxan (18 mL) und Wasser (1,8 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch HPLC mit 1,5% Ethylacetat in Hexan als mobiler Phase lieferte die Titelverbindung als klares Gummi (0,189 g, 23%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,65 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,5 (s, 1H), 7,3 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05-7,2 (m, 6H), 6,85 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,3-6,4 (m, 2H) und 4,95-5,2 ppm (m, 2H).
  • Schritt 2
  • Ethyl-[1-benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)acetat
  • Ethyl-[1-benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)acetat wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aus 1-Benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol (0,182 g, 0,542 mmol), Oxalylchlorid (0,28 mL, 3,3 mmol) und Ethanol (0,75 mL) hergestellt. Die Reinigung durch HPLC mit 20% Ethylacetat in Hexan als mobiler Phase ergab die Titelverbindung als hartes gelbes Gummi (0,143 g, 61%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,0-7,25 (m, 6H), 6,35 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 5,15 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 4,35 (q, 2H, J = 7,5 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • Schritt 3
  • [1-Benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • [1-Benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure wurde unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens aus Ethyl-2-[1-benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat (0,139 g, 0,319 mmol), Kaliumhydroxid (0,076 g, 1,35 mmol) in THF (2,5 mL) und Wasser (2,5 mL) hergestellt. Nach Aufarbeitung und Trituration des Rückstands mit Hexan wurde ein Feststoff gewonnen. Nach 12 Stunden Trocknen bei 82°C wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff gewonnen (0,0836 g, 64%); Schmp. 153–156°C. Massenspektrum (–ESI, [M – H]–) m/z 406; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,3-7,35 (m, 2H), 7,05-7,2 (m, 5H), 7,0 (s, 1H, J = 7,1 Hz), 6,35 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 16,6 Hz) und 5,15 ppm (d, 1H, J = 16,6 Hz).
    Elementaranalyse für C23H15ClFNO3:
    Berechnet: C, 67,74; H, 3,71; N, 3,43.
    Gefunden: C, 67,53; H, 3,9; N, 3,3.
  • Beispiel 19
  • {1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
  • 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens durch Kuppeln von 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-brom-1H-indol (5,34 g, 15,6 mmol) und 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure (3,86 g, 18,7 mmol) hergestellt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,453 g, 0,555 mmol) sowie Kaliumcarbonat (3,22 g, 23,3 mmol) in Dioxan (120 mL) und Wasser (11,8 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit Hexan als mobiler Phase ergab ein dunkelgelbes Gummi, das bei Stehenlassen zu einem hellgelben Feststoff erstarrte (2,53 g, 38%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,55-7,6 (m, 2H), 7,45 (d, 3H, J = 7,7 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 5,4 (s, 2H) und 1,2 ppm (s, 9H).
  • Schritt 2
  • Ethyl{1-(4-(tert-butyl)benzyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
  • Ethyl-{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl)(oxo)acetat wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol (2,52 g, 5,95 mmol), Oxalylchlorid (1,6 mL, 18 mmol) und Ethanol (5 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC mit 92% Acetonitril und 8% Wasser als mobiler Phase und die anschließende 12 Stunden lange Trocknung bei 82°C ergaben die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (1,84 g, 59%); Schmp. 141–142°C. Massenspektrum (+ESI, [M + H]+) m/z 524; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H J = 1,5 Hz), 7,75-8,0 (m, 3H), 7,6 (dd, 1H, J = 8,6 Hz und 1,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,6 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz) und 1,2 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C30H28F3NO4:
    Berechnet: C, 68,82; H, 5,39; N, 2,68.
    Gefunden: C, 68,84; H, 5,69; N, 2,57.
  • Schritt 3
  • {1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • {1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens aus Ethyl-{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat (1,72 g, 3,29 mmol), Kaliumhydroxid (0,614 g, 10,9 mmol) in THF (20 mL) und Wasser (20 mL) hergestellt. Nach Aufarbeitung und Trituration des Rückstands mit Hexan wurde ein Feststoff gewonnen. Durch Auskristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan und 10 Stunden Trocknen bei 82°C wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (1,12 g, 69%); Schmp. 158–160°C. Massenspektrum (–ESI, [M – H]–) m/z 494; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,1 (br s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,6 (dd, 1H, J = 8,6 Hz und 1,7 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,6 (s, 2H) und 1,2 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C28H24F3NO4:
    Berechnet: C, 67,87; H, 4,88; N, 2,83.
    Gefunden: C, 67,69; H, 4,83; N, 2,52.
  • Beispiel 20
  • {1-Benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
  • 1-Benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens durch Kuppeln von 1-Benzyl-4-brom-1H-indol (0,787 g, 2,75 mmol) und 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure (0,683 g, 3,32 mmol) hergestellt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,0679 g, 0,0831 mmol) sowie Kaliumcarbonat (0,575 g, 4,16 mmol) in Dioxan (21 mL) und Wasser (2,1 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch HPLC mit Hexan als mobiler Phase lieferte die Titelverbindung als hellgelbes Gummi (0,246 g, 24%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 7H), 6,6 (d, 1H, J = 2,3 Hz) und 5,45 ppm (s, 2H).
  • Schritt 2
  • Ethyl-{1-benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
  • Ethyl-{1-benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat wurde nach dem in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-Benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol (0,243 g, 0,661 mmol), Oxalylchlorid (1,03 mL, 13,0 mmol) und Ethanol (5 mL) hergestellt. Die Reinigung wurde durch Umkehrphasen-HPLC mit 22% Wasser in Acetonitril als mobiler Phase durchgeführt. Nach Extrahieren mit Ethylacetat, Waschen mit Salzlösung und Eindampfen bis zur Trockenheit wurde die Titelverbindung als gelbes Gummi gewonnen (0,169 g, 55%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,3-7,45 (m, 10H), 7,2 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J = 7,3 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • Schritt 3
  • {1-Benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • {1-Benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-{1-benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat (0,167 g, 0,357 mmol), Kaliumhydroxid (0,103 g, 1,84 mmol) in THF (5 mL) und Wasser (5 mL) hergestellt. Die 12-stündige Trocknung bei 90°C ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,131 g, 83%); Schmp. 167–169°C (Zers.). Massenspektrum (+ESI, [M + H]+) m/z 440; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,5-14,0 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25-7,4 (m, 10H), 7,15 (d, 2H, J = 7,3 Hz) und 5,6 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C24H16F3NO4:
    Berechnet: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19.
    Gefunden: C, 65,57; 3,50; N, 3,16.
  • Beispiel 21
  • [1-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol
  • Dem Gemisch von 1-Benzyl-6-brom-1H-indol (1,12 g, 3,91 mmol), Palladium(II)-acetat (0,0191 g, 0,0850 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (1,26 g, 3,91 mmol) in Wasser (22,5 mL) und THF (2,5 mL) wurde in vier Portionen 3-Chlorphenylboronsäure (1,21 g, 7,76 mmol) zugesetzt, während 4 Stunden bei 70°C erhitzt wurde. Nachdem man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen ließ, wurde langsam 2 N Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit 0–100% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Nach 40 Minuten Trocknen bei 60°C wurde 1-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol als gelbes Gummi erhalten (0,621 g, 50%). Massenspektrum (+ESI, [M + H]+) m/z 318; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (s, 1H), 7,75 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,6-7,65 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,2-7,25 (m, 3H), 6,5 (d, 1H, J = 3,1 Hz) und 5,5 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C21H16ClN:
    Berechnet: C, 79,36; H, 5,07; N, 4,41.
    Gefunden: C, 79,32; H, 5,21; N, 4,28.
  • Schritt 2
  • Ethyl-2-[1-benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
  • Ethyl-[1-benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)acetat wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aus 1-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol (0,591 g, 1,86 mmol), Oxalylchlorid (0,49 mL, 5,6 mmol) und Ethanol (2 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 5–100% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als hartes rötliches Gummi (0,520 g, 67%). Massenspektrum (+ESI, [M + H]+) m/z 418; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65-7,0 (m, 2H), 7,5 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,4 (d, 1H, J = 0,92 Hz), 7,35-7,4 (m, 4H), 7,25-7,3 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,2 Hz).
  • Schritt 3
  • [1-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • {1-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure wurde nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-[1-benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)acetat (0,489 g, 1,17 mmol), Kaliumhydroxid (0,214 g, 3,81 mmol) in THF (10 mL) und Wasser (10 mL) hergestellt. Durch Auskristallisieren aus Acetonitril und 24-stündiges Trocknen bei 94°C wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff gewonnen (0,275 g, 60%); Schmp. 186– 188°C. Massenspektrum (–ESI, [M – H]–) m/z 388; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 0,76 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,65-7,7 (m, 2H), 7,5 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,4 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,25-7,3 (m, 1H) und 5,7 ppm (s, 1H).
    Elementaranalyse für C23H16ClNO3·0,05 H2O:
    Berechnet: C, 70,70; H, 4,15; N, 3,58.
    Gefunden: C, 70,45; H, 3,97; N, 3,71.
  • Beispiel 22
  • {1-Benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
  • 1-Benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol wurde nach dem in Schritt 1 von Beispiel 21 beschriebenen Verfahren durch Kuppeln von 1-Benzyl-5-brom-1H-indol (2,28 g, 7,97 mmol) und 3-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure (1,66 g, 8,06 mmol) hergestellt, wobei Kaliumcarbonat (2,75, 19,9 mmol), Palladium(II)acetat (0,0731 g, 0,326 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (2,78 g, 8,62 mmol) in Wasser (45 mL) und THF (5 mL) verwendet wurden. Nach der Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Umkehrphasen-HPLC mit 81% Acetonitril und 0,1% TFA in Wasser als mobiler Phase gereinigt. Durch Verdampfen des Acetonitrils, Extrahieren der wässrigen Phase mit Ethylacetat und Eindampfen bis zur Trockenheit wurde die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff gewonnen (1,10 g, 38%); Schmp. 62–65°C. Massenspektrum (+ESI, [M + H]+) m/z 368,5; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,9 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,45 (dd, 1H, J = 8,6 Hz und 1,8 Hz), 7,2-7,3 (m, 6H), 6,55 (m, 1H) und 5,45 ppm (s, 1H).
    Elementaranalyse für C22H16F3NO:
    Berechnet: C, 71,93; H, 4,39; N, 3,81.
    Gefunden: C, 71,53; H, 4,16; N, 3,79.
  • Schritt 2
  • Ethyl-{1-benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
  • Ethyl-{1-benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aus 1-Benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol (1,06 g, 2,89 mmol), Oxalylchlorid (1,04 mL, 13,0 mmol) und Ethanol (1,5 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 5–10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als hellbraunes Gummi (1,14 g, 84%). Massenspektrum (+ESI, [M + H]+) m/z 468; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,7 (m, 2H), 7,6-7,65 (m, 3H), 7,25-7,4 (m, 6H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,2 Hz).
    Elementaranalyse für C26H20F3NO4:
    Berechnet: C, 66,81; H, 4,31; N, 3,00.
    Gefunden: C, 66,82; H, 4,28; N, 2,98.
  • Schritt 3
  • {1-Benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • 1-Benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-{1-benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat (1,1 g, 2,4 mmol), Kaliumhydroxid (0,44 g, 7,8 mmol) in THF (25 mL) und Wasser (25 mL) hergestellt. Das Auskristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,596 g, 54%); Schmp. 141–142°C. Massenspektrum (+ESI, [M + H]+) m/z 440; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,6 (t, 3H, J = 4,4 Hz), 7,25-7,35 (m, 6H) und 5,65 ppm (s, 2H). Elementaranalyse für C24H16F3NO4: Berechnet: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19. Gefunden: C, 65,41; H, 3,39; N, 3,09.
  • Beispiel 23
  • (1-Benzyl-6-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-6-phenyl-1H-indol (15)
  • 1-Benzyl-6-phenyl-1H-indol wurde nach dem in Schritt 2 von Beispiel 2 beschriebenen Verfahren durch Kuppeln von 1-Benzyl-6-brom-1H-indol (3,48 g, 12,2 mmol) und Phenylboronsäure (1,63 g, 13,4 mmol) hergestellt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,976 g, 0,846 mmol) und Natriumcarbonat (5,2 g, 49 mmol) in Wasser (25 mL), Ethanol (5 mL) und Toluol (55 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 0–2,5% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als hellgrünen Feststoff (2,02 g, 58%); Schmp. 109–110°C. Massenspektrum (+ES, [M + H]+) m/z 284; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (s, 1H), 7,6-7,65 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,3-7,35 (m, 4H), 7,2-7,25 (m, 3H), 6,5 (d, 1H, J = 3,0 Hz) und 5,5 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C21H17N:
    Berechnet: C, 89,01; H, 6,05; N, 4,94.
    Gefunden: C, 89,04; H, 5,87; N, 4,79.
  • Schritt 2
  • Ethyl-(1-benzyl-6-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)acetat
  • Ethyl-(1-benzyl-6-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)acetat wurde aus 1-Benzyl-6-phenyl-1H-indol (1,90 g, 6,71 mmol), Oxalylchlorid (1,8 mL, 20 mmol) und Ethanol (4 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 5–12,5% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (1,98 g, 77%); Schmp. 121–123°C. Massenspektrum (+ES, [M + H]+) m/z 384; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,9 (d, 1H, J = 0,46 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,2 H und 0,76 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,35-7,4 (m, 5H), 7,25-7,35 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,1).
    Elementaranalyse für C25H17NO3:
    Berechnet: C, 78,31; H, 5,52; N, 3,65.
    Gefunden: C, 77,93; H, 5,40; N, 3,58.
  • Schritt 3
  • (1-Benzyl-6-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure
  • (1-Benzyl-6-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure wurde unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens aus Ethyl-(1-benzyl-6-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)acetat (1,90 g, 4,96 mmol) sowie Kaliumhydroxid (0,856 g, 15,3 mmol) in THF (20 mL) und Wasser (20 mL) hergestellt. Durch Auskristallisieren aus Acetonitril und 8-stündiges Trocknen bei 70°C wurde die Titelverbindung als hellgelber Feststoff gewonnen (1,23 g, 70%); Schmp. 210– 212°C (Zers.). Massenspektrum (+ES, [M + H]+) m/z 356; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,9 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,3-7,35 (m, 5H), 7,25-7,3 (m, 1H) und 5,65 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C23H17NO3:
    Berechnet: C, 77,73; H, 4,82; N, 3,94.
    Gefunden: C, 77,58; H, 4,68; N, 3,90.
  • Beispiel 24
  • (1-Benzyl-5-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Benzyl-5-phenyl-1H-indol
  • 1-Benzyl-5-phenyl-1H-indol wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens durch Kuppeln von 1-Benzyl-5-brom-1H-indol (2,72 g, 9,50 mmol) und Phenylboronsäure (1,39 g, 11,4 mmol) hergestellt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,266 g, 0,326 mmol) sowie Kaliumcarbonat (2,06 g, 14,9 mmol) in Dioxan (72 ml) und Wasser (7,2 ml) verwendet wurden. Die Reinigung durch Fiash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,928 g, 35%); Schmp. 105–106°C. Massenspektrum (+ES, [M + H]+) m/z 284; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,8 (d, 1H, J = 0,92 Hz), 7,65 (dd, 2H, J = 8,2 Hz und 0,84 Hz), 7,5-7,55 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 6H), 6,55 (dd, 1H, J = 3,1 Hz und 0,61 Hz) und 5,45 ppm (s, 2H).
  • Schritt 2
  • Ethyl-2-(1-benzyl-5-phenyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetat
  • Ethyl-{1-benzyl-5-phenyl-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aus 1-Benzyl-5-phenyl- 1H-indol (0,846 g, 2,99 mmol), Oxalylchlorid (0,78 mL, 9,0 mmol) und Ethanol (2 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit 5–7,5% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,754 g, 66%); Schmp. 116–117°C. Massenspektrum (+ES, [M + H]+) m/z 384; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J = 0,92 Hz), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,45 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,3-7,4 (m, 6H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    Elementaranalyse für C25H21NO3:
    Berechnet: C, 78,31; H, 5,52; N, 3,65.
    Gefunden: C, 78,15; H, 5,63; N, 3,51.
  • Schritt 3
  • (1-Benzyl-5-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure
  • {1-Benzyl-5-phenyl-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens aus Ethyl-{1-benzyl-5-phenyl-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat (0,680 g, 1,77 mmol), Kaliumhydroxid (0,322 g, 5,74 mmol) in THF (10 mL) und Wasser (10 mL) hergestellt. Durch Auskristallisieren aus Acetonitril und 3,5 Stunden langes Trocknen bei 70°C wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (0,392 g, 62%); Schmp. 193–195°C (Zers.). Massenspektrum (+ES, [M + H]+) m/z 356; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,7-14,2 (br s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 0,61 Hz), 7,65 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H, J = 8,7 Hz und 1,1 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,25-7,35 (m, 6H) und 5,65 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C23H17NO3:
    Berechnet: C, 77,73; H, 4,82; N, 3,94.
    Gefunden: C, 77,52; H, 4,81; N, 3,95.
  • Beispiel 25
  • [1-(4-Methylbenzyl)-5-phenyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 5-Brom-1-(4-methylbenzyl)-1H-indol
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde 10 Minuten bei 0°C portionsweise NaH (60%, 2,53 g, 63,1 mmol) einer gerührten Lösung von 5-Bromindol (8,25 g, 42,1 mmol) in DMF (80 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde 4-Methylbenzylbromid (12,0 g, 63,1 mmol) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässrigem Ammoniumchlorid gelöscht und mit Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde zu einem Rohöl konzentriert (14,1 g, 71%). Das Auskristallisieren aus Petrolether ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff; Schmp. 56–57°C. Massenspektrum (APCI, [M + H]+) m/z 300. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,73 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,45 (s, 1H), 5,35 (s, 2H) und 2,22 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C16H14BrN:
    Berechnet: C, 64,02; H, 4,70; N, 4,67.
    Gefunden: C, 63,66; H, 4,59; N, 4,71.
  • Schritt 2
  • 1-(4-Methylbenzyl)-5-phenyl-1H-indol
  • Ein Gemisch von 5-Brom-1-(4-methylbenzyl)-1H-indol (1,0 g, 3,33 mmol), Benzolboronsäure (0,621 g, 5,0 mmol), Kaliumcarbonat (0,691 g, 5,0 mmol) und einem [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Methylenchlorid (1:1) (0,816 g, 1,0 mmol) in Dioxan/Wasser (10:1, 16,5 ml) wurde 2 Tage bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann zu einem Öl konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat (96:4) als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als halbfester Stoff gewonnen wurde (0,48 g, 49%). Massenspektrum (+ESI, [M + H]+) m/z 298. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,80 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 6,52 (d, 2H, J = 2,8 Hz), 5,38 (s, 2H) und 2,22 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C22H19N:
    Berechnet: C, 88,85; H, 6,44; N, 4,71.
    Gefunden: C, 88,65; H, 6,42; N, 4,61.
  • Schritt 3
  • [1-(4-Methylbenzyl)-5-phenyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wurde Oxalylchlorid (0,474 mL, 5,43 mmol) 5 Minuten tropfenweise einer gerührten Lösung von 1-(4-Methylbenzyl)-5-phenyl-1H-indol (0,46 g, 1,55 mmol) in THF (15 mL) zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es behutsam mit Wasser gelöscht. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff gewonnen wurde (0,41 g, 72%); Schmp. 195–196°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 370. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,95 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,63-7,66 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 5,56 (s, 2H) und 2,25 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C24H19NO3·0,3 H2O:
    Berechnet: C, 76,91; H, 5,27; N, 3,74.
    Gefunden: C, 76,85; H, 5,18; N, 3,61.
  • Beispiel 26
  • {1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-(4-methylbenzyl)-1H-indol (Schritt 1 von Beispiel 25) und 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als Öl erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 382. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41-7,38 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 6,54 (d, 1H, J = 3 Hz), 5,39 (s, 2H) und 2,23 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C23H18F3NO:
    Berechnet: C, 72,43; H, 4,76; N, 3,67.
    Gefunden: C, 72,38; H, 4,70; N, 3,59.
  • Schritt 2
  • {1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 192–193°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 454. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,50 (br s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,7 Hz und 1,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,57 (s, 2H) und 2,25 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C25H18F3NO4·0,2 H2O:
    Berechnet: C, 65,70; H, 4,06; N, 3,06.
    Gefunden: C, 65,74; H, 4,05; N, 2,94.
  • Beispiel 27
  • {1-(4-Fluorbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 5-Brom-1-(4-fluorbenzyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 1 von Beispiel 25 beschrieben aus 4-Fluorbenzylbromid und 5-Bromindol hergestellt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten; Schmp. 57–58°C. Massenspektrum (APCI, [M + H]+) m/z 304. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,73 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,24-7,19 (m, 3H), 7,12 (t, 2H, J = 8,9 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,40 (s, 2H) und 2,22 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C15H11BrFN:
    Berechnet: C, 59,23; H, 3,65; N, 4,61.
    Gefunden: C, 59,00; H, 3,55; N, 4,58.
  • Schritt 2
  • 1-(4-Fluorbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-(4-fluorbenzyl)-1H-indol und 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als Öl erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 386. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 7,41-7,39 (m, 3H), 7,23 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 3,1 Hz) und 5,44 ppm (s, 2H).
  • Schritt 3
  • {1-(4-Fluorbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-(4-Fluorbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten; Schmp. 158–159°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 458. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,00 (br s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 8,7 Hz und 1,7 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,18 (t, 2H, J = 9,1 Hz) und 5,61 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C24H15F4NO4·0,2 H2O:
    Berechnet: C, 62,53; H, 3,37; N, 3,04.
    Gefunden: C, 62,31; H, 3,20; N, 3,12.
  • Beispiel 28
  • [1-(4-Fluorbenzyl)-5-phenyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-(4-Fluorbenzyl)-5-phenyl-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-(4-fluorbenzyl)-1H-indol (Schritt 1 von Beispiel 27) und Benzolboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als Öl gewonnen. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 302. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,81 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,20-7,08 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 6,0 Hz) und 5,43 ppm (s, 2H).
  • Schritt 2
  • [1-(4-Fluorbenzyl)-5-phenyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-(4-Fluorbenzyl)-5-phenyl-1H-indol und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als hellbrauner Feststoff erhalten; Schmp. 165–166°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 374. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,54 (br s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,6 Hz und 1,7 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,4 Hz) und 5,61 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C23H16FNO3·0,4 H2O:
    Berechnet: C, 72,59; H, 4,45; N, 3,68.
    Gefunden: C, 72,58; H, 4,29; N, 3,62.
  • Beispiel 29
  • [1-Butyl-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 5-Brom-1-butyl-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 1 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-Brombutan (11 mL, 101 mmol) und 5-Bromindol (20 g, 101 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde als Öl erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 252. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,71 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 6,7 Hz und J = 2,0 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,70 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,19 (h, 2H, J = 7,47 Hz) und 0,85 ppm (t, 3H, J = 7,47 Hz).
  • Schritt 2
  • 1-Butyl-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-butyl-1H-indol und 4-Chlorphenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als Öl erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 284. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,81 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,42-7,40 (m, 2H), 6,47 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 7,02 Hz), 1,73 (p, 2H, J = 7,18 Hz), 1,24 (h, 2H, J = 7,47 Hz) und 0,88 ppm (t, 3H, J = 7,33 Hz).
    Elementaranalyse für C18H18ClN:
    Berechnet: C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94.
    Gefunden: C, 75,71; H, 6,16; N, 4,74.
  • Schritt 3
  • [1-Butyl-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-Butyl-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff gewonnen; Schmp. 136–137°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 356. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,90 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,42 ((d, 1H, J = 1,38 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 10,39 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 7,02 Hz), 1,79 (p, 2H, J = 7,33 Hz), 1,28 (h, 2H, J = 7,64 Hz) und 0,89 ppm (t, 3H, J = 7,33 Hz).
    Elementaranalyse für C20H18ClNO3:
    Berechnet: C, 67,51; H, 5,10; N, 3,94.
    Gefunden: C, 67,62; H, 5,05; N, 3,81.
  • Beispiel 30
  • [1-Butyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Butyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-butyl-1H-indol (Schritt 1 von Beispiel 29) und 3-Chlorphenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als Öl erhalten. Massenspektrum (APCI, [M + H]+) m/z 284. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,36 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 7,94 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 7,01 Hz), 1,73 (p, 2H, J = 7,16 Hz), 1,25 (h, 2H, J = 7,46 Hz) und 0,88 ppm (t, 3H, J = 7,31 Hz).
    Elementaranalyse für C18H18ClN:
    Berechnet: C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94.
    Gefunden: C, 76,85; H, 6,23; N, 4,81.
  • Schritt 2
  • [1-Butyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-Butyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff gewonnen; Schmp. 108–109°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 356. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,90 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 1,36 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,70 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,01 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 7,79 und 7,94 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 7,94 und 0,92 Hz), 4,36 (t, 2H, J = 7,04 Hz), 1,79 (p, 2H, J = 7,26 Hz), 1,27 (h, 2H, J = 7,73 Hz) und 0,89 ppm (t, 3H, J = 7,36 Hz).
    Elementaranalyse für C20H18ClNO3:
    Berechnet: C, 67,51; H, 5,10; N, 3,94.
    Gefunden: C, 67,58; H, 5,08; N, 3,71.
  • Beispiel 31
  • [1-Butyl-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Butyl-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-butyl-1H-indol (Schritt 1 von Beispiel 29) und 3-Methoxyphenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als Öl erhalten. Massenspektrum (APCI, [M + H]+) m/z 280. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,81 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J = 7,70 und 7,91 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,50 Hz), 7,17 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 7,10 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 7,01 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,73 (p, 2H, J = 7,16 Hz), 1,25 (h, 2H, J = 7,46 Hz) und 0,87 ppm (t, 3H, J = 7,31 Hz).
    Elementaranalyse für C19H21NO:
    Berechnet: C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94.
    Gefunden: C, 76,85; H, 6,23; N, 4,81.
  • Schritt 2
  • [1-Butyl-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-Butyl-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff gewonnen; Schmp. 108–109°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 352. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,03 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 6,56 Hz), 7,14 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 4,27 (t, 2H, J = 7,01 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,75 (p, 2H, J = 7,24 Hz), 1,25 (h, 2H, J = 7,51 Hz) und 0,87 ppm (t, 3H, J = 7,33 Hz).
    Elementaranalyse für C21H21NO4·0,2 H2O:
    Berechnet: C, 71,05; H, 6,08; N, 3,95.
    Gefunden: C, 70,93; H, 6,03; N, 3,88.
  • Beispiel 32
  • [1-Butyl-5-(4-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Butyl-5-(4-methoxyphenyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-butyl-1H-indol (Schritt 1 von Beispiel 29) und 4-Methoxyphenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als Öl erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 280. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,72 (s, 1H), 7,58 (dd, 2H, J = 8,86 und 1,99 Hz), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H, J = 7,33 und 7,34 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 7,01 Hz), 3,78 (s, 3H), 1,73 (p, 2H, J = 7,16 Hz), 1,25 (h, 2H, J = 7,46 Hz) und 0,88 ppm (t, 3H, J = 7,3, 1 Hz).
  • Schritt 2
  • [1-Butyl-5-(4-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-Butyl-5-(4-methoxyphenyl)-1H-indol und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff gewonnen; Schmp. 172–173°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 352. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,90 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,61-7,55 (m, 3H), 7,05 (d, 2H, J = 7,03 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 7,01 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,79 (p, 2H, J = 7,24 Hz), 1,26 (h, 2H, J = 7,51 Hz) und 0,89 ppm (t, 3H, J = 7,33 Hz).
    Elementaranalyse für C21H21NO4:
    Berechnet: C, 71,78; H, 6,02; N, 3,99.
    Gefunden: C, 72,01; H, 5,93; N, 3,98.
  • Beispiel 33
  • {1-Butyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-Butyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-butyl-1H-indol (Schritt 1 von Beispiel 29) und 4-Trifluormethylphenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als Öl erhalten; Schmp. 52–53°C. Massenspektrum (APCI, [M + H]+) m/z 318. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,91-7,88 (m, 3H), 7,76 (d, 2H, J = 8,24 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 3,06 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 7,01 Hz), 1,74 (p, 2H, J = 7,19 Hz), 1,25 (h, 2H, J = 7,48 Hz) und 0,88 ppm (t, 3H, J = 7,32 Hz).
    Elementaranalyse für C19H18F3N:
    Berechnet: C, 71,91; H, 5,72; N, 4,41.
    Gefunden: C, 71,53; H, 5,61; N, 4,36.
  • Schritt 2
  • {1-Butyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-Butyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als hellgelber Feststoff gewonnen; Schmp. 149–149°C. Massenspektrum (ESI, [M – H]–) m/z 388. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,90 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,90 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,84-7,80 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H, J = 8,85 und 2,33 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 7,01 Hz), 1,79 (p, 2H, J = 7,24 Hz), 1,28 (h, 2H, J = 7,51 Hz) und 0,90 ppm (t, 3H, J = 7,33 Hz).
    Elementaranalyse für C21H18F3NO3:
    Berechnet: C, 64,78; H, 4,66; N, 3,60.
    Gefunden: C, 65,08; H, 4,76; N, 3,61.
  • Beispiel 34
  • [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-methylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 5-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 1 von Beispiel 25 beschrieben aus 4-(tert-Butyl)benzylbromid (180 g, 768 mmol) und 5-Bromindol (152 g, 768 mmol) hergestellt. Das Produkt (257 g, 97%) wurde als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 108–109°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 342. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,73 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 8,71 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7,96 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,71 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7,63 Hz), 6,46 (s, 1H), 5,36 (s, 2H) und 1,21 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C19H20BrN:
    Berechnet: C, 66,67; H, 5,89; N, 4,09.
    Gefunden: C, 66,78; H, 5,86; N, 4,02.
  • Schritt 2
  • 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-methylphenyl)-1H-indol
  • Das Gemisch von 5-Brom-1-(4-tert-butylbenzyl)-1H-indol (67,5 g, 197,2 mmol), 3-Methylbenzolboronsäure (27,6 g, 197,2 mmol), Kaliumcarbonat (27,2 g, 493 mmol), Palladium(II)-acetat (0,338 g) und Tetrabutylammoniumbromid (63,5 g, 197,2 mmol) in 10% Dioxan in Wasser (entgast, 1,72 L) wurde bei 70°C gerührt. Die Reaktion wurde durch DC überwacht. Alle 10 Stunden wurde 3-Methylbenzolboronsäure (45,2 g, 394,4 mmol) in vier Portionen zugesetzt; danach wurde mit der DC kein 5-Brom-1-(4-tert-butylbenzyl)-1H-indol mehr erfasst. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel wurde dekantiert. Das dunkle gummiartige Öl wurde mit Wasser gewaschen und mit Petrolether extrahiert (4 × 2 L). Die kombinierten Petrolether-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und filtriert. Das Gemisch wurde bis zu einem Volumen von ungefähr 1,5 L konzentriert und auskristallisieren gelassen. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und 10 Stunden unter Vakuum bei 60°C getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff gewonnen wurde (50,8 g, 73%); Schmp. 94–95°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 354. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,79 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 7,79 Hz), 7,37 (d, 2H, J =8,55 Hz), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 2,75 Hz), 5,38 (s, 2H), 2,36 (s, 3H) und 1,21 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C26H27N:
    Berechnet: C, 88,34; H, 7,70; N, 3,96.
    Gefunden: C, 88,24; H, 7,64; N, 3,92.
  • Schritt 3
  • [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-methylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-methylphenyl)-1H-indol (44,6 g, 126,2 mmol) und Oxalylchlorid (22,0 mL, 252,4 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff erhalten (51,4 g, 96%); Schmp. 128–129°C. Massenspektrum (ESI, [M – H]–) m/z 424. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,50 (br s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,71 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 7,49 Hz), 5,57 (s, 2H), 2,38 (s, 3H) und 1,22 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C28H27NO3:
    Berechnet: C, 79,03; H, 6,40; N, 3,29.
    Gefunden: C, 78,77; H, 6,29; N, 3,25.
  • Beispiel 35
  • [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-1H-indol (Schritt 1 von Beispiel 34) und 3-Methoxyphenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als Öl gewonnen. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 370. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,81 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J = 7,64 Hz), 7,15-7,13 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 5,39 (s, 2H), 5,81 (s, 3H) und 1,21 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C26H27NO:
    Berechnet: C, 84,51; H, 7,37; N, 3,79.
    Gefunden: C, 83,30; H, 7,42; N, 3,74.
  • Schritt 2
  • [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 86–87°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 442. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,50 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,64 Hz), 7,14 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,82 (s, 3H) und 1,22 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C28H27NO4·0,1 H2O:
    Berechnet: C, 75,86; H, 6,18; N, 3,16.
    Gefunden: C, 75,84; H, 5,91; N, 2,98.
  • Beispiel 36
  • [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(4-tert-butylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol (Schritt 1 von Beispiel 34) und 4-(tert-Butyl)phenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als schmutzig-weißer Feststoff erhalten; Schmp. 167–168°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 396. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,77 (d, 1H, J = 1,38 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 7,52-7,51 (m, 2H), 7,43 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 5,38 (s, 2H), 1,30 (s, 9H) und 1,21 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C29H33N·0,3 H2O:
    Berechnet: C, 86,87; H, 8,46; N, 3,49.
    Gefunden: C, 87,08; H, 8,51; N, 3,46.
  • Schritt 2
  • [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(4-tert-butylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als hellbrauner Feststoff gewonnen; Schmp. 111–112°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 468. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,50 (br s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,58-7,54 (m, 3H), 7,48 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 5,56 (s, 2H), 1,31 (s, 9H) und 1,22 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C31H33NO3·0,2 H2O:
    Berechnet: C, 79,02; H, 7,14; N, 2,97.
    Gefunden: C, 78,97; H, 7,22; N, 2,90.
  • Beispiel 37
  • [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-[4-(tert-Butylbenzyl]-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol (Schritt 1 von Beispiel 34) und 3-Chlorphenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als Öl gewonnen. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 374. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,86 (d, 1H, J = 1,53 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 1,84 und 1,83 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 7,79 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,55-7,54 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 1,07 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 3,06 Hz), 5,40 (s, 2H), 1,30 (s, 9H) und 1,21 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C26H27NO:
    Berechnet: C, 84,51; H, 7,37; N, 3,79.
    Gefunden: C, 85,08; H, 7,35; N, 3,66.
  • Schritt 2
  • [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als hellbrauner Feststoff erhalten; Schmp. 138–139°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 446. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,50 (br s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,71 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 1,83 Hz und 1,83 Hz), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H, J = 7,94 Hz und 7,79 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,95 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 5,56 (s, 2H) und 1,22 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C27H24ClNO3:
    Berechnet: C, 72,72; H, 5,42; N, 3,14.
    Gefunden: C, 72,43; H, 5,39; N, 3,07.
  • Beispiel 38
  • [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-1H-indol (Schritt 1 von Beispiel 34) und 4-Chlorphenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als Öl erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 374. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 (d, 1H, J = 1,52 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,46 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,24 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 5,39 (s, 2H) und 1,21 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C25H24ClN:
    Berechnet: C, 78,05; H, 6,60; N, 3,64.
    Gefunden: C, 78,02; H, 6,27; N, 3,53.
  • Schritt 2
  • [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als hellbrauner Feststoff gewonnen; Schmp. 183–184°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 446. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,50 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,24 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 5,57 (s, 2H) und 1,22 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C27H24ClNO3:
    Berechnet: C, 72,72; H, 5,42; N, 3,14.
    Gefunden: C, 72,40; H, 5,43; N, 3,04.
  • Beispiel 39
  • [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(2-methylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(2-methylphenyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol (Schritt 1 von Beispiel 34) und 2-Methylphenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als braunes Öl erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 354. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,53 (d, 1H, J = 3,06 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 0,95 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 7,96 Hz), 7,26-7,18 (m, 5H), 7,05 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 3,06 Hz), 5,38 (s, 2H), 2,22 (s, 3H) und 1,22 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C26H27N:
    Berechnet: C, 88,34; H, 7,70; N, 3,96.
    Gefunden: C, 88,28; H, 7,58; N, 3,75.
  • Schritt 2
  • [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(2-methylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(2-methylphenyl)-1H-indol und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als hellbrauner Feststoff gewonnen; Schmp. 97–98°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 426. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,59 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,30-7,20 (m, 7H), 5,57 (s, 2H), 2,20 (s, 3H) und 1,23 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C28H27NO3:
    Berechnet: C, 79,03; H, 6,40; N, 3,29.
    Gefunden: C, 78,70; H, 6,42; N, 3,28.
  • Beispiel 40
  • {1-(2-Ethylbutyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • 5-Brom-1-(2-ethylbutyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 1 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-Brom-2-ethylbutan (14,14 mL, 101 mmol) und 5-Bromindol (20 g, 101 mmol) hergestellt. Das Produkt (17,78 g, 62%) wurde als farbloses Öl gewonnen. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 280. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,71 (d, 1H, J = 1,83 Hz), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,21 (dd, 2H, J = 8,72 und 1,99 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,90 Hz), 4,04 (d, 2H, J = 7,48 Hz), 1,76 (hep, 1H), 1,21 (p, 4H) und 0,82 ppm (t, 6H).
    Elementaranalyse für C14H18BrN:
    Berechnet: C, 60,01; H, 6,47; N, 5,00.
    Gefunden: C, 60,20; H, 6,46; N, 4,96.
  • Schritt 2
  • 1-(2-Ethylbutyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-(2-ethylbutyl)-1H-indol und 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als Öl erhalten. Massenspektrum (APCI, [M + H]+) m/z 362. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,50 Hz), 7,44-7,39 (m, 4H), 6,49 (d, 1H, J = 3,12 Hz), 4,07 (d, 2H, J = 7,32 Hz), 1,80 (hep, 1H), 1,24 (p, 4H) und 0,85 ppm (t, 6H).
    Elementaranalyse für C21H22F3NO:
    Berechnet: C, 69,79; H, 6,14; N, 3,88.
    Gefunden: C, 69,79; H, 5,85; N, 3,82.
  • Schritt 3
  • {1-(2-Ethylbutyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-(2-Ethylbutyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als hellbrauner Feststoff erhalten; Schmp. 98–99°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 434. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,59 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 7,80 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,24 Hz), 4,26 (d, 2H, J = 7,49 Hz), 1,86 (hep, 1H), 1,27 (p, 4H) und 0,86 ppm (t, 6H).
    Elementaranalyse für C23H22F3NO4:
    Berechnet: C, 69,79; H, 6,14; N, 3,88.
    Gefunden: C, 69,79; H, 5,85; N, 3,82.
  • Beispiel 41
  • {2-[(Acetyloxy)methyl]-1-(4-methyl benzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • Ethyl-5-brom-1-(4-methylbenzyl)-1H-indol-2-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 1 von Beispiel 25 beschrieben aus Ethyl-5-brom-1H-indol-2-carboxylat und 4-Methylbenzylbromid hergestellt. Das Produkt wurde als halbfester Stoff gewonnen, der 0,8 Moläquivalent DMF enthielt. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 372. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (d, 1H, J = 7,94 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 9,01 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 8,85 und 1,98 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 7,96 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 7,94 Hz), 5,79 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 2,20 (s, 3H) und 1,28 ppm (t, 3H).
  • Schritt 2
  • Ethyl-1-(4-methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus Ethyl-5-brom-1-(4-methylbenzyl)-1H-indol-2-carboxylat und 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als schmutzig-weißer Feststoff erhalten; Schmp. 77–78°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 454. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,85 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 8,70 und 1,68 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 3H), 7,06 (d, 2H, J = 7,94 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,09 Hz), 5,83 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 2,21 (s, 3H) und 1,30 ppm (t, 3H).
    Elementaranalyse für C26H22F3NO3:
    Berechnet: C, 68,87; H, 4,89; N, 3,09.
    Gefunden: C, 69,00; H, 4,66; N, 3,06.
  • Schritt 3
  • {1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methanol
  • Unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C wurde 5 Minuten lang Lithiumaluminiumhydrid (0,244 g, 6,1 mmol) portionsweise einer gerührten Lösung von Ethyl-1-(4-methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-carboxylat (2,0 g, 4,4 mmol) in Ethylether (17 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nachdem das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es behutsam mit Wasser gelöscht und dann filtiert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff gewonnen wurde (1,56 g, 86%). Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 412. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 6,71 Hz), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,08 (d, 2H, J = 7,74 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,09 Hz), 6,50 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,35 (t, 1H), 4,60 (d, 2H) und 2,23 ppm (t, 3H).
    Elementaranalyse für C24H2OF3NO2:
    Berechnet: C, 70,07; H, 4,90; N, 3,40.
    Gefunden: C, 69,80; H, 4,75; N, 3,34.
  • Schritt 4
  • {1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methylacetat
  • Unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C wurde 5 Minuten lang Acetylchlorid (0,222 mL, 3,08 mmol) einer gerührten Lösung von {1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methanol (0,507 g, 1,23 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,547 mL, 3,08 mmol) in Methylenchlorid (8 mL) zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es behutsam mit Wasser gelöscht. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde (0,557 g, 99,6%); Schmp. 125–126°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 454. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,86 (s, 1H), 8,77 (d, 2H, J = 8,96 Hz), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,09 (d, 2H, J = 7,94 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 7,94 Hz), 6,70 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,23 (s, 3H) und 1,85 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C26H22F3NO3:
    Berechnet: C, 68,32; H, 4,94; N, 3,07.
    Gefunden: C, 67,96; H, 4,57; N, 2,96.
  • Schritt 5
  • {2-[(Acetyloxy)methyl]-1-(4-methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus {1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methylacetat und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als hellbrauner Feststoff gewonnen; Schmp. 79–80°C. Massenspektrum (ESI, [M – H]–) m/z 524. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,50 (br s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,69 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7,88 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 7,78 Hz), 5,64 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 2,25 (s, 3H) und 1,83 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C28H22F3NO6:
    Berechnet: C, 64,00; H, 2,67; N, 2,67.
    Gefunden: C, 63,77; H, 3,99; N, 2,65.
  • Beispiel 42
  • {2-(Hydroxymethyl)-1-(4-methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure, Kaliumsalz
  • Eine Lösung von {2-[(Acetyloxy)methyl]-1-(4-methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure (0,50 g, 0,96 mmol) (Schritt 5 von Beispiel 41) und wässrigem Kaliumhydroxid (1,0 N, 2,38 mL, 2,38 mmol) in THF:Wasser (1:1, 16 mL) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Wasser:Hexan (8:92, 100 mL) gerührt und filtriert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,4 g); Schmp. 248–249,5°C. Massenspektrum (ESI, [M – H]–) m/z 482. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,51 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 8,86 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,94 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,09 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,09 Hz), 5,74 (t, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,80 (d, 2H, J = 6,80 Hz) und 2,23 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C26H20F3NO5·1,0 K·0,8 H2O:
    Berechnet: C, 58,27; H, 3,87; N, 2,61.
    Gefunden: C, 58,14; H, 3,82; N, 2,59.
  • Beispiel 43
  • {2-[(Acetyloxy)methyl]-1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Schritt 1
  • Ethyl-5-brom-1-benzyl-1H-indol-2-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 1 von Beispiel 25 beschrieben aus Ethyl-5-brom-1H-indol-2-carboxylat und Benzylbromid hergestellt. Das Produkt wurde als hellgelber Feststoff gewonnen. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 358. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,94 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 9,01 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,85 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 3H), 6,99 (d, 2H, J = 7,94 Hz), 5,85 (s, 2H), 4,28 (q, 2H) und 1,28 ppm (t, 3H).
    Elementaranalyse für C18H16BrNO2:
    Berechnet: C, 60,35; H, 4,50; N, 3,91.
    Gefunden: C, 69,19; H, 4,51; N, 3,75.
  • Schritt 2
  • Ethyl-1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 25 beschrieben aus Ethyl-5-brom-1-benzyl-1H-indol-2-carboxylat und 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure hergestellt. Das Produkt wurde als Öl erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 440. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8,86 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,85 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,70 und 1,68 Hz), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J = 7,94 Hz), 5,88 (s, 2H), 4,28 (q, 2H) und 1,29 ppm (t, 3H).
  • Schritt 3
  • {1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methanol
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 1 von Beispiel 21 beschrieben aus Ethyl-1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-carboxylat (Schritt 2 von Beispiel 25) und Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten; Schmp. 108–109°C. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 398. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,86 Hz), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,29 (d, 1H, J = 7,03 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7,63 Hz), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,06 (d, 2H, J = 7,03 Hz), 6,52 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,36 (t, 1H) und 4,60 ppm (d, 2H).
    Elementaranalyse für C23H18F3NO2:
    Berechnet: C, 69,52; H, 4,57; N, 3,52.
    Gefunden: C, 69,21; H, 4,38; N, 3,40.
  • Schritt 4
  • {1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methylacetat
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 2 von Beispiel 42 beschrieben aus Ethyl-{1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methanol hergestellt. Das Produkt wurde als Öl gewonnen. Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 440. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,88 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 8,87 Hz), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,29-7,22 (d, 3H), 7,00 (d, 2H, J = 7,01 Hz), 6,72 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,24 (s, 2H) und 1,80 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C25H2OF3NO3:
    Berechnet: C, 68,33; H, 4,59; N, 3,19.
    Gefunden: C, 68,18; H, 4,70; N, 3,06.
  • Schritt 5
  • {2-[(Acetyloxy)methyl]-1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 25 beschrieben aus {1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methylacetat und Oxalyichlorid hergestellt. Das Produkt wurde als brauner Feststoff erhalten; Schmp. 85–86°C. Massenspektrum (ESI, [M – H]–) m/z 510. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,40 (br s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 6,72 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,70 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,70 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,24 Hz), 7,34-7,25 (m, 3H), 7,08 (d, 1H, J = 7,23 Hz), 5,70 (s, 2H), 5,53 (s, 2H) und 1,78 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C27H2OF3NO6:
    Berechnet: C, 63,41; H, 3,94; N, 2,74.
    Gefunden: C, 63,02; H, 3,97; N, 2,64.
  • Beispiel 44
  • {1-Benzyl-2-(hydroxymethyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure, Kaliumsalz
  • Die Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Beispiel 42 beschrieben aus {2-[(Acetyloxy)methyl]-1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure (Schritt 5 von Beispiel 43) und wässrigem Kaliumhydroxid hergestellt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff gewonnen; Schmp. 280–282°C. Massenspektrum (ESI, [M – H]–) m/z 468. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,51 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,47-7,43 (m, 3H), 7,31-28 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 7,18 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7,18 Hz), 5,75 (t, 1H), 5,62 (s, 2H) und 4,81 ppm (d, 2H, J = 6,72 Hz).
    Elementaranalyse für C25H18F3NO5·1,0 K·1,0 H2O:
    Berechnet: C, 57,14; H, 3,64; N, 2,67.
    Gefunden: C, 57,05; H, 3,42; N, 2,55.
  • Beispiel 45
  • [5-(3-Chlorphenyl)-1-cyclopentyl-1H-indol-3-yl]-oxo-essigsäure
  • Schritt 1
  • 5-(3-Chlorphenyl)indol
  • Eine gerührte Aufschlämmung von 4,23 g (40 mmol) Na2CO3, 1,84 g (9,4 mmol) 5-Bromindol, 1,88 g (10 mmol) 3-Chlorphenylboronsäure und 0,29 g (0,25 mmol) Pd(PPh3)4 in 50 mL EtOH/Wasser (1:1) wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, dann in 400 ml Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei 2,15 g rohes 5-(3-Chlorphenyl)indol als gelbbrauner Feststoff erhalten wurden.
  • Schritt 2
  • 1-Benzolsulfonyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol
  • Einer gerührten Aufschlämmung von 0,61 g (12,7 mmol) einer 50%-Dispersion von NaH in Mineralöl in 36 mL wasserfreiem THF wurden 2,15 g rohes 5-(3-Chlorphenyl)indol (Schritt 1 von Beispiel 45) zugesetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach wurden tropfenweise 1,2 mL (9,4 mmol) Phenylsulfonylchlorid beigemischt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dnach in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an SiO2 mit 10–25% EtOAc/Hexan chromatographiert, wobei 1,46 g 1-Benzolsulfonyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol als gelbbrauner Feststoff erhalten wurden.
  • Schritt 3
  • 5-(3-Chlorphenyl)-1-cyclopentyl-1H-indol
  • In ein kegelförmiges 5-ml-Mikrowellen-Reaktionsgefäß mit Rührstab, das mit einem Septum verschlossen war und von Stickstoff durchströmt wurde, wurde eine Lösung von 0,08 g (0,22 mmol) 1-(Benzolsulfonyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol in 1,2 mL wasserfreiem Toluol gefüllt. Bei Rühren wurden 32 μL (0,33 mmol) Cyclopentanol und anschließend 0,3 mL einer 1,0-M-Lösung von KOt-Bu in THF zugegeben. Dann wurde das Septum entfernt und das Glasröhrchen mit einer Kappe verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Mikrowellenreaktor (Personal Chemistry Inc., Milford, Mass., USA) 350 Sekunden auf 150°C erhitzt und auf Raumtemperatur akkühlen gelassen. Eine für die flüssigkeitschromatographische Analyse entnommene aliquote Menge zeigte, das die Reaktion beendet war. Das rohe Reaktionsgemisch wurde in 10 mL Salzlösung aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde durch eine wässrige/organische 8-mL-Trennsäule (Alltech Associates, Inc., Deerfield, III., USA) filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (siehe unten Anmerkung 1), wobei 11,2 mg 5-(3-Chlorphenyl)-1-cyclopentyl-1H-indol als Öl erhalten wurden.
  • Schritt 4
  • [5-(3-Chlorphenyl)-1-cyclopentyl-1H-indol-3-yl]-oxo-essigsäure
  • Das Produkt aus Schritt 3 von Beispiel 45 wurde in 0,5 ml wasserfreiem THF gelöst und es wurden 50 μL (COCl)2 zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur mit einem Orbitalschüttler gemischt. Eine für die flüssigkeitschromatographische Analyse entnommene aliquote Menge zeigte, das die Reaktion beendet war. Die Lösung wurde 1 mL wässrigem NaHCO3 zugegeben; das Glasröhrchen wurde dann mit einer Kappe verschlossen und geschüttelt. Nach Zusatz von 0,1 mL 2 N HCl wurde das Glasröhrchen wieder mit einer Kappe verschlossen und geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (siehe unten Anmerkung 1), wobei 6,4 mg der Titelverbindung als Öl gewonnen wurden.
    LC/MS-Daten (siehe unten Anmerkung 2):
    Molekülionen und Retentionszeit:
    366 (M – H); 2,98 min.
  • Anmerkung 1: Bedingungen bei halbpräparativer Umkehrphasen-HPLC:
  • Gilson Semi-Preparative HPLC-System mit Unipoint-Software
    • Säule: Phenomenex C18 Luna, 21,6 mm × 60 mm, 5 μM; Lösungsmittel A: Wasser (0,02% TFA-Puffer); Lösungsmittel B: Acetonitril (0,02% TFA-Puffer);
    • Lösungsmittelgradient: Zeit 0: 5% B; 2,5 min: 5% B; 7 min: 95% B; Haltezeit 95% B 5 min.
    • Flussrate: 22,5 mL/min
  • Der Produktpeak wurde auf Basis der UV-Absorption gesammelt und konzentriert.
  • Anmerkung 2: Analytische LC/MS-Bedingungen:
  • Hewlett Packard 1100 MSD mit ChemStation-Software
    • Säule: YMC ODS-AM 2,0 mm × 50 mm, 5 μ-Säule bei 50°C.
    • Lösungsmittel A: Wasser (0,02% Ameisensäure-Puffer)
    • Lösungsmittel B: Acetonitril (0,02% Ameisensäure-Puffer)
    • Gradient: Zeit 0: 5% B; 0,3 min: 5% B; 3,0 min: 95% B; Haltezeit 95% B 2 min.
    • Flussrate: 1,0 mL/min
    • Erfassung: 254 nm DAD; API-ES-Scanmodus negativ 150–700; Fragmentor 70 mV.
  • Die Verbindungen der Beispiele 46–59 wurden unter Befolgung des in den Schritten 1–4 von Beispiel 45 beschriebenen Verfahrens und unter Einsatz von 5-Bromindol, 3-Chlorphenylboronsäure, 4-Methoxyphenylboronsäure, 4-Trifluormethylphenylboronsäure oder 3-Trifluorphenylboronsäure sowie Cyclopentanol, Cyclohexylmethanol, Cyclobutylmethanol, 3-Methylcyclopentanol oder Cyclopentylpropanol hergestellt:
  • Beispiel 46
  • [5-(3-Chlorphenyl)-1-(cyclobutylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
    • (LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit): 366 (M – H); 3,02 min.
  • Beispiel 47
  • [5-(3-Chlorphenyl)-1-(3-methylcyclopropyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
    • (LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit): 380 (M – H); 3,15 min.
  • Beispiel 48
  • [5-(3-Chlorphenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
    • (LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit): 394 (M – H); 3,37 min.
  • Beispiel 49
  • [5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclopentyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
    • (LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit): 400 (M – H); 3,06 min.
  • Beispiel 50
  • [5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclobutylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
    • (LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit): 400 (M – H); 3,10 min.
  • Beispiel 51
  • [5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(3-methylcyclopentyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
    • (LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit): 414 (M – H); 3,22 min.
  • Beispiel 52
  • [5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
  • (LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit): 428 (M – H); 3,36 min.
  • Beispiel 53
  • [5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclopentylpropyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
    • (LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit): 442 (M – H); 3,53 min.
  • Beispiel 54
  • [5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclopentyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
    • (LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit): 400 (M – H); 3,08 min.
  • Beispiel 55
  • [5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclobutylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
    • (LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit): 400 (M – H); 3,08 min.
  • Beispiel 56
  • [5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(3-methylcyclopentyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
    • (LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit): 414 (M – H); 3,22 min.
  • Beispiel 57
  • [5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
    • (LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit): 428 (M – H); 3,35 min.
  • Beispiel 58
  • [5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclopentylpropyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
    • (LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit): 442 (M – H); 3,51 min.
  • Die Verbindung von Beispiel 58 wurde in größerem Maßstab neu synthetisiert und durch präparative HPLC gereinigt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde: 1HNMR (d5-DMSO, 400 MHz) δ 0,95-1,20 (m, 5H), 1,50-1,71 (M, 5H), 1,78-1,90 (m, 1H), 4,22 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,36, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). Massenspektrum: (ESI, [M + H]+): m/z 396.
  • Beispiel 59
  • [5-(4-Methoxyphenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
    • (LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit): 390 (M – H); 2,88 min.
  • Beispiel 60
  • 1-Methyl-6-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-carbonsäure
  • Einer Lösung von 1-Methyl-6-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol (0,483 g, 1,75 mmol) in trockenem THF (10 mL) wurde bei –78°C n-Butyllithium (0,84 mL, 2,1 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 30 Minuten bei –78°C und dann 30 Minuten bei –50 bis –40°C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionstemperatur auf –78°C wurde zerstoßenes Trockeneis (3,5 g, 80 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach konzentriert und in 2 N Salzsäure und Ethylacetat geteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit 10–50% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als gelber Feststoff gewonnen (0,108 g, 19%); Schmp. 237–239°C. (Zers.). Massenspektrum (–APCI, [M – H]–) m/z 318. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,8-13,2 (br s, 1H), 8,0 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,75-7,85 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H, J = 8,3 und 1,5 Hz), 7,25 (s, 1H) und 4,10 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C17H12F3NO2:
    Berechnet: C, 63,95; H, 3,79; N, 4,39.
    Gefunden: C, 63,86; H, 3,55; N, 4,34.
  • Beispiel 61
  • 6-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure
  • 6-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure wurde nach dem in Beispiel 60 beschriebenen Verfahren aus 6-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-methyl-1H-indol (0,541 g, 2,05 mmol), n-Butyllithium (0,98 mL, 2,5 mmol) und zerstoßenem Trockeneis (3 g, 70 mmol) in trockenem THF (10 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 10–50% Ethylacetat in Hexan und 100% Ethylacetat als Elutionsmitteln ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,0675 g, 10,7%); Schmp. 236–238°C (Zers.). Massenspektrum (–APCI, [M – H]–) m/z 306. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,8-13,0 (br s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65-7,7 (m, 3H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,4 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,6 Hz), 7,2 (d, 1H, J = 0,75 Hz), 4,05 (s, 3H) und 1,35 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C20H21NO2:
    Berechnet: C, 78,15; H, 6,89; N, 4,56.
    Gefunden: C, 77,82; H, 6,89; N, 4,42.
  • Beispiel 62
  • 1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-1H-indol-3-carbonsäure
  • 1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-1H-indol-3-carbonsäure wurde nach dem in Beispiel 60 beschriebenen Verfahren aus 1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol (17,99 g, 53,6 mmol), n-Butyllithium (26 mL, 65 mmol) und zerstoßenem Trockeneis (20 g, 450 mmol) in trockenem THF (180 mL) hergestellt. Die Reinigung durch HPLC mit 85% Acetonitril in Wasser als mobiler Phase lieferte die Titelverbindung als hellrosafarbenen Feststoff (6,51 g, 32%); Schmp. 189–194°C. Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 380. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,5-13,8 (br s, 1H), 8,05 (dd, 1H, J = 6,5 Hz und 2,6 Hz), 8,0 (dd, 1H, J = 6,1 Hz und 2,4 Hz), 7,9 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,5-7,55 (m, 2H), 7,4 (dd, 1H, J = 8,5 Hz und 2,0 Hz), 7,3-7,35 (m, 2H), 7,2-7,25 (m, 3H), 6,55 (dd, 1H, J = 3,2 Hz und 0,75 Hz) und 5,45 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C22H15ClFNO2:
    Berechnet: C, 69,57; H, 3,98; N, 3,69.
    Gefunden: C, 69,87; H, 3,83; N, 3,69.
  • Beispiel 63
  • [1-Methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • Schritt 1
  • (5-Brom-1H-indol-3-ylmethyl)-dimethylamin
  • Einem Gemisch von 40% wässrigem Dimethylamin (5,95 g, 52,8 mmol), 37% wässrigem Formaldehyd (4,21 g, 51,9 mmol) und Essigsäure (7 mL) wurde 5- Brom-1H-indol (9,79 g, 49,9 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in ein Gemisch aus 2,5 N Natriumhydroxid/Eis (200 mL) gegossen. Dies wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Es wurde 30 Minuten bei 60°C getrocknet, wobei (5-Brom-1H-indol-3-ylmethyl)-dimethylamin (11,2 g) als brauner Feststoff gewonnen wurde; Schmp. 160–162°C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 11,1 (br s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 3H) und 3,5 ppm (s, 2H).
  • Schritt 2
  • (5-Brom-1H-indol-3-yl)-Acetonitril
  • Einer eisgekühlten Suspension von (5-Brom-1H-indol-3-ylmethyl)-dimethylamin (11,2 g, 44,1 mmol) in Benzol (145 mL) wurde Jodmethan (8,2 mL, 130 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde in THF (210 mL) gelöst. Dann wurden Trimethylsilylcyanid (11,7 mL, 87,7 mmol) und Tetrabutylammoniumfluorid (140 mL, 140 mmol einer 1,0-M-Lösung in THF) beigemischt. Nach 2,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser (12 mL) zugegeben. Das Gemisch wurde teilweise konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 15–35% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab (5-Brom-1H-indol-3-yl)-acetonitril (5,30 g, 51%) als malvenfarbigen Feststoff; Schmp. 105–106°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,35 (s, 1H), 7,8 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H) und 4,0 ppm (s, 2H).
  • Schritt 3
  • [5-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-yl]-acetonitril
  • 5-Brom-1H-indol-3-yl)-acetonitril (1,94 g, 8,25 mmol) wurde nach dem in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen Verfahren an 4-Trifluormethylphenylboronsäure (2,04 g, 10,7 mmol) gekuppelt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (0,331 g, 0,405 mmol) sowie Kaliumcarbonat (2,30 g, 16,6 mmol) in Dioxan (83 mL) und Wasser (8,3 mL) verwendet wurden. Die Reinigung durch HPLC mit 40% (6% MTBE in Methylenchlorid) in Hexan als mobiler Phase lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,872 g, 35%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,3 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,55 (s, 2H), 7,45 (s, 1H) und 4,1 ppm (s, 2H).
  • Schritt 4
  • [1-Methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-yl]-acetonitril
  • [1-Methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-yl]-acetonitril wurde nach dem in Schritt 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus [5-(4-Trifluormethylphenyl)-1H-indol-3-yl]-acetonitril (0,377 g, 1,26 mmol), Natriumhydrid (0,117 g, 2,93 mmol einer 60%-Dispersion in Mineralöl), Jodmethan (0,17 mL, 2,8 mmol) und THF (10 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 5–15% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als gelben halbfesten Stoff (0,237 g, 60%), 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,6 (s, 2H), 7,45 (s, 1H) 4,15 (s, 2H) und 3,8 ppm (s, 3H).
  • Schritt 5
  • [1-Methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • Das Gemisch von [1-Methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-yl]-acetonitril (0,230 g, 0,732 mmol), Kaliumhydroxid (2,16 g, 38,5 mmol), Methanol (5 mL) und Wasser (5 mL) wurde 24 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und konzentriert. Nach Zusatz von Wasser wurde das Gemisch mit 2 N Salzsäure sauer gemacht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Die Reinigung des Rückstands durch HPLC mit 4% Methanol in Methylenchlorid als mobiler Phase ergab die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff (0,0598 g, 25%); Schmp. 167–168°C. Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 334. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,1-12,4 (br s, 1H), 7,9 (d, 3H, J = 7,8 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 1,2 Hz), 7,3 (s, 1H), 3,8 (s, 3H) und 3,7 ppm (s, 2H).
    Elementaranalyse für C18H14F3NO2:
    Berechnet: C, 64,86; H, 4,23; N, 4,20.
    Gefunden: C, 64,88; H, 4,17; N, 4,03.
  • Beispiel 64
  • 2-[1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-methylphenyl)-1H-indol-3-yl]-essigsäure
  • Hydrazin-Monohydrat (0,56 mL, 11,75 mmol) wurde einer gerührten Lösung von 2-[1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-methylphenyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoessigsäure (WAY-201417, 1,0 g, 2,35 mmol) in 2-Methoxyethanol (10 mL) zugesetzt. Nachdem das Gemisch auf 60°C erhitzt war, wurde ihm portionsweise Natriummethoxid (1,34 g, 23,5 mmol) beigemischt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam auf 150°C erhitzt und konzentriert. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 150°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend gekühlt und auf Eiswasser (100 mL) gegossen. Das wässrige Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure bei 0°C sauer gemacht. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (5% Methanol in Methylenchlorid) wurde ein orangefarbener Feststoff (0,452 g) erhalten; Schmp. 91–92°C. Massenspektrum [+ESI, (M + H)+] m/z 412. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (br s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,32-7,29 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,48 Hz), 5,34 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,37 (s, 3H) und 1,22 ppm (s, 9H).
    Elementaranalyse für C28H27NO3·0,1 H2O:
    Berechnet: C, 81,36; H, 7,12; N, 3,39.
    Gefunden: C, 81,15; H, 6,76; N, 3,52.
  • Beispiel 65
  • {1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 64 beschriebenen Verfahren aus {1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure, Hydrazin-Monohydrat und Natriummethoxid hergestellt. Das Produkt wurde als brauner Feststoff gewonnen; Schmp. 62–63°C. Massenspektrum (–ESI, [M – H]–) m/z 438. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,79 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,42-7,39 (m, 4H), 7,12 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 5,34 (s, 2H) und 2,23 ppm (s, 3H).
    Elementaranalyse für C25H2OF3NO3:
    Berechnet: C, 68,33; H, 4,59; N, 3,19.
    Gefunden: C, 68,00; H, 4,59; N, 3,40.

Claims (14)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 01090001
    wobei: X eine chemische Bindung, -CH2- oder –C(O)- ist; R1 aus C1-C8-Alkyl, -(CH2)-C3-C6-Cycloalkyl, wobei n eine Ganzzahl von 0 bis 6 ist, Pyridinyl, -CH2-Pyridinyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt wird, wobei die Ringe der Cycloalkyl-, Pyridinyl-, Phenyl- und Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Substituenten subtituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, -O-C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C4-Alkoxy, -OH, -NH2 und -NO2 ausgewählt werden; R2 aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, CH2OH und CH2O(CO)CH3 ausgewählt wird; R3 aus H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkenyl, -NH2 und -NO2 ausgewählt wird; R4 aus C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkenyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Pyridinyl und -CH2-Pyridinyl ausgewählt wird, wobei die Ringe dieser Gruppen optional durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1- C4-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, -O-C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C4-Alkoxy, -OH, -NH2, -NO2 und (CO)C1-C6-Alkyl ausgewählt werden; oder einer pharmazeutisch annehmbaren Salz- oder Esterform davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Alzheimerschen Krankheit.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel:
    Figure 01100001
    wobei R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einer pharmazeutisch annehmbaren Salz- oder Esterform davon.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 aus C1-C8-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C6-Cycloalkyl, wobei n eine Ganzzahl von 0 bis 6 ist, und Benzyl ausgewählt wird, wobei die Ringe der Cycloalkyl- und Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, -O-C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C4-Alkoxy, -OH, -NH2 und -NO2 ausgewählt werden.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 aus 2-Ethylbutyl, 3-Methylcyclopropyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-tert-Butylbenzyl, Butyl, Cyclobutylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentyl, Cyclopentylpropyl, Ethyl, Methyl und Methylcyclopropyl ausgewählt wird.
  5. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 aus H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkyl, -NH2 und -NO2 ausgewählt wird.
  6. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R4 Phenyl ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R2 aus CH2OH, Wasserstoff und CH2O(CO)CH3 ausgewählt wird.
  8. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R2 Wasserstoff ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R3 Wasserstoff ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formeln:
    Figure 01110001
    wobei: R1 aus C1-C8-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C6-Cycloalkyl, wobei n eine Ganzzahl von 0 bis 6 ist, und Benzyl ausgewählt wird, wobei die Ringe der Cycloalkyl- und Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, -O-C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C4-Alkoxy, -OH, -NH2 und -NO2 ausgewählt werden; R2 aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkyl, C1-C4-Perfluoralkyl und CH2OH und CH2O(CO)CH3 ausgewählt wird; R3 aus H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkyl, -NH2 und -NO2 ausgewählt wird; und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander aus H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, -O-C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C4-Alkoxy, -OH, -NH2, -NO2 und -(CO)C1-C6-Alkyl ausgewählt werden; oder einer pharmazeutisch annehmbaren Salz- oder Esterform davon.
  11. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung nach Anspruch 10, wobei R5, R6 und R7 unabhängig voneinander aus Methyl, Trifluormethyl, Halogen, Trifluormethoxy, Methoxy, Acetyl, tert-Butyl und Wasserstoff ausgewählt werden.
  12. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung nach Anspruch 11, wobei R6 oder R7, oder beide Wasserstoff sind.
  13. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung nach Anspruch 1, die aus folgender Gruppe ausgewählt wird: a) {1-Methyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; b) {1-Methyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; c) {1-Ethyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; d) {1-Ethyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; e) {1-Benzyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; f) {1-Benzyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure; g) {1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; h) {1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; i) {1-Benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; j) {6-[4-(tert-Butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; k) [5-(4-Acetylphenyl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; l) {1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; m) {1-Benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; n) {1-Benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; o) [1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; p) {1-Benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; q) {1-Benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; r) [1-Benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; s) {1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; t) {1-Benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; u) [1-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; v) {1-Benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; w) (1-Benzyl-6-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure; x) (1-Benzyl-5-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure; y) [1-(4-Methylbenzyl)-5-phenyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure z) {1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; za) {1-(4-Fluorbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; zb) [1-(4-Fluorbenzyl)-5-phenyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; zc) [1-Butyl-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; zd) [1-Butyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; aa) [1-Butyl-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; bb) [1-Butyl-5-(4-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; cc) {1-Butyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; dd) [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure ee) [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(4-tert-butylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; ff) [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; gg) [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; hh) [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(2-methylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; ii) {1-(2-Ethylbutyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; jj) {2-[(Acetyloxy)methyl]-1-(4-methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; kk) {2-(Hydroxymethyl)-1-(4-methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; ll) {2-[(Acetyloxy)methyl]-1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; mm) {1-Benzyl-2-(hydroxymethyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure; nn) [5-(3-Chlorphenyl)-1-cyclopentyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; oo) [5-(3-Chlorphenyl)-1-(cyclobutylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; pp) [5-(3-Chlorphenyl)-1-(3-methylcyclopropyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; qq) [5-(3-Chlorphenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; rr) [5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclopentyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; ss) [5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclobutylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; tt) [5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(3-methylcyclopentyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; uu) [5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; w) [5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclopentylpropyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; ww) [5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclopentyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; xx) [5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclobutylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; yy) [5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(3-methylcyclopentyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; zz) [5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; aaa) [5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclopentylpropyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; bbb) [5-(4-Methoxyphenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure; ccc) 1-Methyl-6-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-carbonsäure; ddd) 6-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure; eee) 1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-1H-indol-3-carbonsäure; fff) [1-Methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-yl]essigsäure; ggg) 2-[1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-methylphenyl)-1H-indol-3-yl]essigsäure; hhh) {1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}essigsäure; oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon.
  14. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung nach Anspruch 1, die [1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-methylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
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