KR20130143091A - 치료적 유용성을 가지는 수용체 조절제로서의 신규한 화합물 - Google Patents

치료적 유용성을 가지는 수용체 조절제로서의 신규한 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20130143091A
KR20130143091A KR1020137016103A KR20137016103A KR20130143091A KR 20130143091 A KR20130143091 A KR 20130143091A KR 1020137016103 A KR1020137016103 A KR 1020137016103A KR 20137016103 A KR20137016103 A KR 20137016103A KR 20130143091 A KR20130143091 A KR 20130143091A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
oxy
phenyl
phenylpentyl
furyl
Prior art date
Application number
KR1020137016103A
Other languages
English (en)
Inventor
퐁 엑스. 응우옌
토드 엠. 하이델바흐
Original Assignee
알러간, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알러간, 인코포레이티드 filed Critical 알러간, 인코포레이티드
Publication of KR20130143091A publication Critical patent/KR20130143091A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

본발명은 신규한 유도체, 이를 제조하기 위한 공정, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절제로서의 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

치료적 유용성을 가지는 수용체 조절제로서의 신규한 화합물{NOVEL COMPOUNDS AS RECEPTOR MODULATORS WITH THERAPEUTIC UTILITY}
관련출원에 대한 상호 참조
본출원은 2010년 11월 22일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제 61/416,081호에 대해 우선권의 이익을 주장하고, 이는 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
본발명은 신규한 유도체, 이를 제조하기 위한 공정, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절제로서의, 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본발명은 상세하게는 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 이들 화합물 및 그의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
스핑고신-1 포스페이트는 그의 이화작용에 대한 원인인 효소가 없는 인간 혈소판 내에 비교적 높은 농도로 저장되고, 생리학적 자극, 가령 성장 인자, 시토킨, 및 수용체 효능제 및 항원의 활성화에 의해 혈류 내로 방출된다. 상기 물질은 또한 혈소판 응집 및 혈전증에서 중요한 역할을 가질 수 있고 심혈관 질환을 악화시킬 수 있다. 한편 고밀도 리포단백질 (HDL) 내 비교적 높은 농도의 대사체는 아테롬발생에 대해 유익한 영향을 가질 수 있다. 예를 들면, 다른 라이소지질 가령 스핑고실포스포릴콜린 및 라이소설파타이드와 함께 스핑고신-1-포스페이트는 혈관 내피에 의한 강력한 항-아테롬형성 신호전달 분자 산화 질소의 생성을 자극함에 의해 HDL의 유익한 임상적 효과에 대한 원인이라고 최근 시사되었다. 더욱이, 라이소포스파티드산과 같이, 상기 물질은 특정 타입의 암에 대한 마커이고, 세포 분할 또는 증식에서의 상기 물질의 역할은 암의 발병에 대해 영향을 미칠 수 있다는 증거가 있다. 이들은 현재 의학 연구자 사이에서 큰 관심을 끌고 있는 주제이고, 스핑고신-1-포스페이트 대사에서의 치료적 개입에 대한 가능성이 활발히 연구 중에 있다.
발명의 요약
강력한 및 선택적인 스핑고신-1-포스페이트 조절제인 신규한 화합물의 그룹이 이제 발견되었다. 이와 같이, 본 명세서에서 기술된 상기 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 다양한 장애의 치료에서 유용하다. 본 명세서에서 사용된 용어 "조절제"은 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 수용체 효능제, 길항제, 역 효능제, 역 길항제, 부분 효능제, 부분 길항제.
본발명은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 생물학적 활성을 가지는 식 I의 화합물을 기술한다. 본발명에 따르는 상기 화합물은 예를 들면 S1P 조절에 의해 완화되는 질환 및 병태를 가진 인간의 치료에서 의약 내에 사용된다.
하나의 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 쌍이온 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고:
본발명의 하나의 구체예에서, 아래 식 I을 가지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 각각의 이성질체, 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고,
Figure pct00001
식 I
여기서:
R1는 N 또는 C-R9;
R2는 치환된 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클, C5-8 시클로알케닐 또는 C6-10 아릴;
R3는 O, N-R10, CH-R11, S, -CR12=CR13-, -C≡C- 또는 -C(O)-;
R4는 H, C5-8 시클로알케닐, C3-8 시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴;
R5는 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-3 알킬 또는 히드록실;
R6는 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-3 알킬 또는 히드록실;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4;
L는 CHR7, O, S, NR8 또는 -C(O)-;
R7는 H, C1 -3 알킬, -OC1 -3 알킬, 할로겐, 히드록실 또는 NR9R10;
R8는 H 또는 C1-3 알킬;
R9는 H, 할로겐 또는 C1-3 알킬;
R10는 H 또는 C1-3 알킬;
R11는 H 또는 C1-3 알킬;
R12는 H 또는 C1-3 알킬;
R13는 H 또는 C1-3 알킬;
Q1는 -CR14R15-;
R14는 H, 할로겐, 또는 C1-3 알킬;
R15는 H, 할로겐, 또는 C1-3 알킬;
m는 0, 1, 2 또는 3;
Figure pct00002
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
R18는 NR9, O, 또는 S;
Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
;
단 R3는 O, N-R10, S, -CR12=CR13-, -C≡C- 또는 -C(O)- 및 b는 0 또는 1 일 때 그러면 L는 O, S, NR8 또는 -C(O)-이 아니다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 N 또는 C-R9;
R2는 5-원 방향족 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클 또는 C5-8 시클로알케닐;
R3는 O, N-R10, CH-R11, S;
R4는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴;
R5는 H, 또는 할로겐;
R6는 H 또는 할로겐;
R8는 H 또는 C1-3 알킬;
R9는 H 또는 C1-3 알킬;
R10는 H 또는 C1-3 알킬;
R11는 H 또는 C1-3 알킬;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4;
L는 CH2;
m는 0;
T는 -NH-Q2;
Q2는 -C1-6 알킬,
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 N 또는 C-R9;
R2는 푸란, 2-푸릴 및 3-푸릴 유도체; 티오펜, 2-티에닐 및 3-티에닐 유도체; 피롤, 옥사졸, 티아졸, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸, 피라졸, 피라졸린, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸리딘, 이미다졸린, 티아졸린, 옥사졸린, 디하이드로티오펜, 디하이드로푸란, 테트라졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 피롤리디논, 피롤-2(3H)-온, 이미다졸리딘-2-온, 또는 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 등 5-원 헤테로시클릭 링;
R3는 O, N-R10, CH-R11, S;
R4는 가령: 할로겐 플루오로, 클로로 및 브로모; 단쇄 알킬 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 기타, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 및 과불소화 단쇄 알킬 기로 오르토, 메타 및 파라 치환된 페닐 기;
R5는 H, 또는 할로겐;
R6는 H 또는 할로겐;
R8는 H 또는 C1-3 알킬;
R9는 H 또는 C1-3 알킬;
R10는 H 또는 C1-3 알킬;
R11는 H 또는 C1-3 알킬;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4;
L는 CH2;
m는 0;
T는 -NH-Q2;
Q2는 -C1-6 알킬,
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9;
R2는 5-원 방향족 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클 또는 C5-8 시클로알케닐;
R3는 O, N-R10, CH-R11, S;
R4는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴;
R5는 H, 또는 할로겐;
R6는 H 또는 할로겐;
R8는 H 또는 C1-3 알킬;
R9는 H 또는 C1-3 알킬;
R10는 H 또는 C1-3 알킬;
R11는 H 또는 C1-3 알킬;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4;
L는 CH2;
m는 0;
T는 -NH-Q2;
Q2는 -C1-6 알킬,
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9;
R2는 5-원 방향족 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
R5는 H, Cl, Br 또는 F;
R6는 H, Cl, Br 또는 F;
a는 1, 2, 또는 3;
b는 1, 2, 또는 3;
L는 CHR7;
R7는 H 또는 C1-3 알킬;
m는 0;
T는 -NH-Q2;
Q2는 -C1-6 알킬 또는
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9;
R2는 5-원 방향족 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
R5는 H, Cl, Br 또는 F;
R6는 H, Cl, Br 또는 F;
a는 1, 2, 또는 3;
b는 1, 2, 또는 3;
L는 CHR7;
R7는 H 또는 C1-3 알킬;
m는 0;
T는 -NH-Q2;
Q2는 -C1-6 알킬 또는
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9;
R2는 5-원 방향족 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
R5는 H 또는 F;
R6는 H 또는 F;
R8는 H 또는 C1-3 알킬;
R9는 H 또는 C1-3 알킬;
a는 1, 2, 또는 3;
b는 1, 2, 또는 3;
L는 CH2;
m는 0;
T는 -NH-Q2;
Q2는 -C1-6 알킬 또는
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9;
R2는 5-원 방향족 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
R5는 H 또는 F;
R6는 H 또는 F;
R9는 H;
a는 2;
b는 2;
L는 CH2;
m는 0;
T는 -NH-Q2;
Q2는 -C1-6 알킬,
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9 또는 N;
R2는 5-원 방향족 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 C 6-10 아릴;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4;
R5는 H, 또는 F,
R6는 H, 또는 F,
R9는 H 또는 C1-3 알킬;
L는 CH2;
Q1는 -CR14R15-;
R14는 H;
R15는 H;
m는 2;
Figure pct00023
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
R18는 NR9;
Q2는 -OPO3H2, -OH, 카르복실산, -PO3H2, H, -C1 -6 알킬, -P(O)MeOH 또는 - P(O)(H)OH이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9 또는 N;
R2는 5-원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
R5는 H, 또는 F;
R6는 H 또는 F;
a는 1, 2, 또는 3;
b는 1, 2, 또는 3;
R9는 H 또는 C1-3 알킬;
L는 CH2;
Q1는 -CR14R15-;
R14는 H;
R15는 H;
m는 2;
Figure pct00024
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
Q2는 -OPO3H2, -OH, 카르복실산, -PO3H2, H, -C1 -6 알킬, -P(O)MeOH 또는 - P(O)(H)OH이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9;
R2는 5-원 방향족 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
R5는 H 또는 F;
R6는 H 또는 F;
R9는 H;
a는 2;
b는 2;
L는 CH2;
Q1는 -CR14R15-;
R14는 H;
R15는 H;
m는 2;
Figure pct00025
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
Q2는 -OPO3H2, -OH, 카르복실산, -PO3H2, H, -C1 -6 알킬, -P(O)MeOH 또는 - P(O)(H)OH이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 N 또는 C-R9;
R2는 5-원 방향족 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
R5는 H, 또는 F;
R6는 H, 또는 F;
a는 1, 2, 또는 3;
b는 1, 2, 또는 3;
L는 CH2;
R9는 H 또는 C1-3 알킬;
m는 0;
Figure pct00026
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
R18는 NR9;
Q2는 -OPO3H2, -OH, 카르복실산, -PO3H2, H, -C1 -6 알킬, -P(O)MeOH 또는 - P(O)(H)OH이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9
R2는 5-원 방향족 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
R5는 H, 또는 F;
R6는 H, 또는 F;
R9는 H;
a는 2;
b는 2;
L는 CH2;
m는 0;
Figure pct00027
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
R18는 NR9;
Q2는 -OPO3H2, -OH, 카르복실산, -PO3H2, H, -C1 -6 알킬, -P(O)MeOH 또는 - P(O)(H)OH이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 N 또는 C-R9;
R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, C5-8 시클로알케닐 또는 C6-10 아릴;
R3는 O, N-R10, CH-R11, S, -CR12=CR13-, -C≡C- 또는 -C(O)-;
R4는 H, C5-8 시클로알케닐, C3-8 시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴;
R5는 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-3 알킬 또는 히드록실;
R6는 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-3 알킬 또는 히드록실;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4;
L는 CHR7, O, S, NR8 또는 -C(O)-;
R7는 H, C1 -3 알킬, -OC1 -3 알킬, 할로겐, 히드록실 또는 NR9R10;
R8는 H 또는 C1-3 알킬;
R9는 H, 할로겐 또는 C1-3 알킬;
R10는 H 또는 C1-3 알킬;
R11는 H 또는 C1-3 알킬;
R12는 H 또는 C1-3 알킬;
R13는 H 또는 C1-3 알킬;
Q1는 -CR14R15-;
R14는 H, 할로겐, 또는 C1-3 알킬;
R15는 H, 할로겐, 또는 C1-3 알킬;
m는 0, 1, 2 또는 3;
Figure pct00028
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
R18는 NR9, O, 또는 S;
Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
또는
Figure pct00034
;
단 R3는 O, N-R10, S, -CR12=CR13-, -C≡C- 또는 -C(O)- 및 b는 0 또는 1 일 때 그러면 L는 O, S, NR8 또는 -C(O)-이 아니다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9;
R2는 5-원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴;
R5는 H 또는 할로겐;
R6는 H 또는 할로겐;
a는 1 또는 2;
b는 1 또는 2;
L는 CHR7;
R7는 H;
R9는 H 또는 C 1-3 알킬;
Q1는 -CR14R15-;
R14는 H;
R15는 H;
m는 2;
Figure pct00035
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
R18는 NR9;
Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9;
R2는 5-원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴;
R5는 H 또는 할로겐;
R6는 H 또는 할로겐;
a는 1 또는 2;
b는 1 또는 2;
L는 CHR7;
R7는 H;
R9는 H 또는 C 1-3 알킬;
Q1는 -CR14R15-;
R14는 H;
R15는 H;
m는 2;
T는 -NH-Q2,
Figure pct00036
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
R18는 NR9;
Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9;
R2는 5-원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴;
R5는 H 또는 할로겐;
R6는 H 또는 할로겐;
a는 1 또는 2;
b는 1 또는 2;
L는 CHR7;
R7는 H;
R9는 H 또는 C 1-3 알킬;
Q1는 -CR14R15-;
R14는 H;
R15는 H;
m는 2;
Figure pct00037
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9;
R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
R5는 H 또는 할로겐;
R6는 H 또는 할로겐;
a는 2;
b는 2;
L는 CHR7;
R7는 H;
R9는 H;
m는 0;
T는 -NH-Q2,
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9;
R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
R5는 H 또는 할로겐;
R6는 H 또는 할로겐;
a는 2;
b는 2;
L는 CHR7;
R7는 H;
R9는 H;
m는 0;
T는 -NH-Q2,
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH
Figure pct00044
이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9;
R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
R5는 H 또는 할로겐;
R6는 H 또는 할로겐;
a는 2;
b는 2;
L는 CHR7;
R7는 H;
R9는 H;
m는 0;
T는 -NH-Q2,
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9;
R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
R5는 H 또는 할로겐;
R6는 H 또는 할로겐;
a는 2;
b는 2;
L는 CHR7;
R7는 H;
R9는 H;
m는 0;
T는 -NH-Q2,
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH
Figure pct00047
이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 C-R9;
R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
R3는 O;
R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
R5는 H 또는 할로겐;
R6는 H 또는 할로겐;
a는 2;
b는 2;
L는 CHR7;
R7는 H;
R9는 H;
m는 0;
T는 -NH-Q2,
"*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH,
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 모이어티 또는 이의 조합을 가지고 1 내지 6 탄소 원자를 함유하는 포화된, 1가 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 상기 알킬의 하나의 메틸렌 (-CH2-) 기는 산소, 황, 설폭사이드, 질소, 카르보닐, 카르복실, 설포닐에 의해, 또는 2가 C 3-6 시클로알킬에 의해 대체될 수 있다. 알킬 기는 할로겐, 아미노, 히드록실, 시클로알킬, 아미노, 비-방향족 헤테로사이클, 카르복실산, 포스폰산 기, 설폰산 기, 인산에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "단쇄 알킬"은 1 내지 3 탄소 원자를 함유하는 포화된 1가 선형 또는 분지형 모이어티를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 과불소화 단쇄 알킬 기는 CF3-CF2-, CF3, (CF3)2-CH-, CF3-(CF3)2-을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지형 모이어티 또는 이의 조합을 가지고 1 내지 6 탄소 원자를 함유하는 포화된, 2가 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 상기 알킬렌의 하나의 메틸렌 (-CH2-) 기는 산소, 황, 설폭사이드, 질소, 카르보닐, 카르복실, 설포닐에 의해 대체될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화된 시클릭 탄화수소로부터 유래된, 3 내지 8 탄소 원자의 1가 또는 2가 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 시클로알킬은 1 내지 3 C 1-3 알킬 기 또는 1 또는 2 할로겐에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알케닐"은 하나의 이중 결합을 가지는 포화된 시클로알킬로부터 유래된, 5 내지 8 탄소 원자의 1가 또는 2가 기를 지칭한다. 시클로알케닐 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 시클로알케닐 기는 C 1-3 알킬 기 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소, 요오드의 원자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 포화된 알킬로부터 유래된, 2 내지 6 탄소 원자를 가지는 1가 또는 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C 2-6 알케닐은 E 또는 Z 배열일 수 있다. 알케닐 기는 C1-3 알킬에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 가지는 포화된 알킬로부터 유래된, 2 내지 6 탄소 원자를 가지는 1가 또는 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클"은 방향족 또는 비-방향족이고, 포화되거나 또는 비-포화될 수 있고 상기 카르보시클릭 링 구조에 개입하는, O 또는 N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 또는 이의 적어도 두 개의 조합을 함유하는 3 내지 10 원 링을 지칭한다. 상기 헤테로시클릭 링은 C=O에 의해 개입될 수 있고; 상기 S 헤테로원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클은 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 헤테로시클릭 링 모이어티는 히드록실, C 1-3 알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다. 방향족 헤테로사이클의 예시는 다음과 같지만 이에 제한되지는 않는다: 푸란, 2-푸릴 및 3-푸릴 유도체; 티오펜, 2-티에닐, 3-티에닐 유도체; 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 테트라졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸.
비- 방향족 헤테로사이클의 예시는 다음과 같지만 이에 제한되지는 않는다:피롤리딘, 피롤린, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 티아졸린, 옥사졸린, 디하이드로티오펜, 디하이드로푸란, 피롤리디논, 피롤-2(3H)-온, 이미다졸리딘-2-온, 또는 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온.
통상, 이 경우에, 헤테로시클릭 기는 다음 5 또는 6 원 링을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 1-치환된-1H-1,2,4-트리아졸, 1-치환된-아제티딘-3-CO2H, 4-연결된-인돌, 6-메틸-5-연결된-인다졸 또는 6-하이드로-5-연결된-인다졸. 상기 R2 위치에서의 일부 바람직한 헤테로사이클은 다음을 포함한다: 푸란, 2-푸릴 및 3-푸릴 유도체; 티오펜, 2-티에닐 및 3-티에닐 유도체; 피롤, 옥사졸, 티아졸, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸, 피라졸, 피라졸린, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸리딘, 이미다졸린, 티아졸린, 옥사졸린, 디하이드로티오펜, 디하이드로푸란, 테트라졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 피롤리디논, 피롤-2(3H)-온, 이미다졸리딘-2-온, 또는 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 등 5-원 헤테로시클릭 링.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 하나의 수소의 제거에 의한 6 내지 10 탄소 원자를 함유하는 링으로 이루어진 방향족 탄화수소로부터 유래된 유기 모이어티를 지칭한다. 아릴은 할로겐 원자에 의해 또는 C1-3 알킬 기에 의해 임의로 치환된다. 상기 R4 위치에서 바람직한 아릴 기는: 다음 기 가령: 할로겐 플루오로, 클로로 및 브로모; 단쇄 알킬 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 기타, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 및 과불소화 단쇄 알킬 기로 오르토, 메타 및 파라 치환된 페닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 식 "-CR12=CR13-"의 기는 알케닐 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 식 "-C≡C-"의 기는 알키닐 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "히드록실"은 식 "-OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르보닐"은 식 "-C(O)"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르복실"은 식 "-C(O)O-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설포닐"은 식 "-SO2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설페이트"은 식 "-O-S(O)2-O-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르복실산"은 식 "-C(O)OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설폭사이드"은 식 "-S=O"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "포스폰산"은 식 "-P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "인산"은 식 "-(O)P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "보론 산"은 식 "-B(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설폰산"은 식 "-S(O)2OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 식 "H"은 수소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 식 "O"은 산소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 식 "N"은 질소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 식 "S"은 황 원자를 나타낸다.
본발명의 일부 화합물은 다음과 같다:
(2R)-2-아미노-2-메틸-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트;
(2S)-2-아미노-2-메틸-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트;
2-아미노-3-하이드록시-2-메틸-N-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}프로판아미드;
2-아미노-3-하이드록시-2-메틸-N-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}프로판아미드;
(2S)-2-아미노-3-({3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}아미노)-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
(2S)-2-아미노-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트;
2-아미노-N-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-3-하이드록시프로판아미드;
2-아미노-3-하이드록시-N-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}프로판아미드;
2-아미노-3-({3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}아미노)-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
2-아미노-3-{[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]아미노}-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
2-아미노-3-({3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}아미노)-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
2-아미노-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트;
2-아미노-3-({6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}아미노)-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
2-아미노-N-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-3-하이드록시프로판아미드;
2-아미노-N-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-3-하이드록시프로판아미드;
2-아미노-N-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-3-하이드록시프로판아미드;
2-아미노-3-하이드록시-N-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}프로판아미드;
2-아미노-N-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}-3-하이드록시프로판아미드;
2-아미노-4-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
2-아미노-2-(하이드록시메틸)-4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}부틸 이수소 포스페이트;
2-아미노-4-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
2-아미노-4-[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
2-아미노-4-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
2-아미노-2-(하이드록시메틸)-4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}부틸 이수소 포스페이트;
2-아미노-4-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
2-아미노-2-(2-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
2-아미노-2-(2-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
2-아미노-2-(2-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
2-아미노-2-{2-[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]에틸}프로판-1,3-디올;
2-아미노-2-(2-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
2-아미노-2-(2-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
2-아미노-2-(2-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}에틸)프로판-1,3-디올;
2-아미노-2-(4-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
2-아미노-2-(4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
2-아미노-2-(4-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
2-아미노-2-{4-[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸 이수소 포스페이트;
2-아미노-2-(4-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
2-아미노-2-(4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
2-아미노-2-(4-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
2-아미노-2-(4-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올;
2-아미노-2-(4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올;
2-아미노-2-(4-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올;
2-아미노-2-{4-[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에탄올;
2-아미노-2-(4-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올;
2-아미노-2-(4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올;
2-아미노-2-(4-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}-1H-이미다졸-2-일)에탄올.
식 I의 일부 화합물 및 그의 중간체의 일부는 그의 구조 내에 적어도 하나의 입체 중심을 가진다. 이 입체 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표기는 Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13에 기술된 규칙과 상응하게 사용된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 위에서 표시된 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 않은 독성 효과를 최소한으로 또는 전혀 나타내지 않는 염 또는 복합체를 지칭한다. 본발명에 따른 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인, 비-독성 염기 또는 산 염 형태를 포함한다.
염기로서 그의 유리 형태로 발생하는 식 I의 화합물의 산 부가 염 형태는 상기 유리 염기를 적절한 산 가령 무기 산, 예를 들면, 할로겐화수소산 가령 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등; 또는 유기 산 가령 예를 들면, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 젖산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산 등으로 처리함에 의해 얻어질 수 있다 (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zuerich, 2002, 329-345).
식 I의 화합물 및 그의 염은 용매화물의 형태일 수 있고, 이는 본발명의 범위 내에 포함된다. 그러한 용매화물은 예를 들면 수화물, 알콜화물 등을 포함한다.
본발명에 관하여, 화합물 또는 화합물들의 언급은 특정의 이성질체 형태가 특히 언급되지 않는다면 각각의 그의 가능한 이성질체 형태 및 이의 혼합물인 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 본발명에 따른 화합물은 상이한 다형 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 식에 명시적으로 표시되지는 않았지만, 그러한 형태는 본발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본발명의 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체를 수반하는 요소일 가능성이 있는 병태의 치료 또는 예방에서의 사용에 대해 권고된다.
또다른 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 적어도 하나의 본발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본발명의 추가의 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 그러한 방법은 예를 들면, 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 본발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함에 의해 수행될 수 있다.
이들 화합물은 당뇨병성 망막증, 다른 망막 퇴행성 병태, 안구건조증, 혈관형성 및 부상의 치료:에 제한되지는 않는 S1P 조절에 의해 완화되는 병태 및 질환의 범위에서 인간을 포함하는 포유동물의 치료를 위해 유용하다.
S1P 조절제의 치료적 효용은 가령 습윤 및 건조 노화-관련 시력 감퇴, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 망막 부종, 지도상 위축, 녹내장성 안과 신경장애, 융모망막증, 고혈압성 망막증, 안과 허혈성 증후군, 눈 후방에서의 염증-유도된 섬유증의 방지, 포도막염, 공막염, 각막염, 및 망막 맥관염을 포함하는 다양한 안과 염증성 질환과 같지만 이에 제한되지는 않는 안과 질환; 또는 가령 급성 폐 손상, 그의 방지, 패혈증, 종양 전이, 아테롬성 동맥 경화증, 폐성 부종, 및 인공호흡-유도된 폐 손상을 포함하는 다양한 염증성 질환과 같지만 이에 제한되지는 않는 전신 혈관 장벽 관련 질환; 또는 가령 류마티스성 관절염, 크론병, 그래이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장 허혈증/관류 손상, 접촉성 과민증, 아토피성 피부염, 및 장기 이식과 같지만 이에 제한되지는 않는 자가면역 질환 및 면역억제; 또는 가령 두드러기, 기관지 천식, 및 폐기종 및 만성 폐색성 폐질환을 포함하는 다른 기도 염증과 같지만 이에 제한되지는 않는 알레르기 및 다른 염증성 질환; 또는 가령 허혈증 재관류 손상 및 아테롬성 동맥 경화증과 같지만 이에 제한되지는 않는 심장 보호; 또는 가령 미용 피부 수술로부터의 부상의 흉터-없는 치유, 안과 수술, GI 수술, 일반적 수술, 경구 손상, 다양한 기계적, 열 및 화상, 광노화 및 피부 노화의 방지 및 치료, 및 방사선-유도된 손상의 방지와 같지만 이에 제한되지는 않는 부상 치유; 또는 가령 골다공증 및 엉덩이 및 발목을 포함하는 다양한 뼈 골절의 치료와 같지만 이에 제한되지는 않는 뼈 형성; 또는 가령 내장 통증, 당뇨병성 신경증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경증 통증과 같지만 이에 제한되지는 않는 항-침해수용성 활성; 또는 알츠하이머병, 노화-관련 신경 손상에서 중추신경계 신경 활성; 또는 장기 이식 가령 신장, 각막, 심장 또는 지방 조직 이식에서; 염증성 피부 질환, 경피증, 피부근염, 아토피성 피부염, 홍반성 낭창, 수포성 표피박리증, 및 물집유사천포창이다. S1P (스핑고신) 화합물의 외용 사용은 다양한 여드름 질환, 여드름, 및 빨간코의 치료에 사용된다.
본발명의 여전히 또다른 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 그러한 방법은 예를 들면, 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 본발명의 화합물, 또는 이의 어느 조합, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 각각의 이성질체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체를 이를 필요로 하는 개체에게 투여함에 의해 수행될 수 있다.
본발명은 안과 질환, 습윤 및 건조 노화-관련 시력 감퇴, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 망막 부종, 지도상 위축, 녹내장성 안과 신경장애, 융모망막증, 고혈압성 망막증, 안과 허혈성 증후군, 눈 후방에서의 염증-유도된 섬유증의 방지, 포도막염, 공막염, 각막염, 및 망막 맥관염을 포함하는 다양한 안과 염증성 질환; 또는 전신 혈관 장벽 관련 질환, 급성 폐 손상, 그의 방지, 패혈증, 종양 전이, 아테롬성 동맥 경화증, 폐성 부종, 및 인공호흡-유도된 폐 손상을 포함하는 다양한 염증성 질환; 또는 자가면역 질환 및 면역억제, 류마티스성 관절염, 크론병, 그래이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장 허혈증/관류 손상, 접촉성 과민증, 아토피성 피부염, 및 장기 이식; 또는 알레르기 및 다른 염증성 질환, 두드러기, 기관지 천식, 및 폐기종 및 만성 폐색성 폐질환을 포함하는 다른 기도 염증; 또는 심장 보호, 허혈증 재관류 손상 및 아테롬성 동맥 경화증; 또는 부상 치유, 미용 피부 수술로부터의 부상의 흉터-없는 치유, 안과 수술, GI 수술, 일반적 수술, 경구 손상, 다양한 기계적, 열 및 화상, 광노화 및 피부 노화의 방지 및 치료, 및 방사선-유도된 손상의 방지; 또는 뼈 형성, 골다공증 및 엉덩이 및 발목을 포함하는 다양한 뼈 골절의 치료; 또는 항-침해수용성 활성, 내장 통증, 당뇨병성 신경증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경증 통증; 또는 알츠하이머병, 노화-관련 신경 손상에서 중추신경계 신경 활성; 또는 장기 이식 가령 신장, 각막, 심장 또는 지방 조직 이식에서; 염증성 피부 질환, 경피증, 피부근염, 아토피성 피부염, 홍반성 낭창, 수포성 표피박리증, 및 물집유사천포창의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
어느 주어진 경우에 투여되는 본 화합물의 실제 양은 병의 경중도, 환자의 나이 및 체중, 환자의 일반적 물리적 상태, 병의 원인, 및 투여 경로를 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
환자는 정제, 액제, 캅셀제, 산제 등 어느 허용가능한 형태로 경구로 화합물이 투여되고, 또는 특히 환자가 오심을 격는다면, 다른 경로가 바람직하거나 필요할 수 있다. 그러한 다른 경로는 예외 없이, 경피, 비경구, 피하, 경비, 임플란트 스텐트를 통해, 경추강내, 유리체내, 눈에 대해 외용, 눈 뒤쪽, 근육내, 정맥내 및 직장내의 투여 경로를 포함할 수 있다. 부가적으로, 주어진 시간에 걸쳐 활성 화합물의 방출을 지연시키거나, 또는 치료 과정 동안 주어진 시간에서 방출되는 약물의 양을 조심스럽게 제어하도록 제제를 설계할 수 있다.
본발명의 또다른 구체예에서, 적어도 하나의 본발명의 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 구절 "약제학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 상기 제제의 다른 성분과 적합성이고 이의 수령자에 해롭지 않아야만 함을 의미한다.
본발명의 약제학적 조성물은 고체, 용액, 유제, 분산제, 패치, 미셀, 리포좀, 등의 형태로 사용될 수 있고, 여기서 결과로서 얻어지는 조성물은 경구 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 활성 성분으로서 하나 이상의 본발명의 화합물을 함유한다. 본발명 화합물은 정제, 펠렛제, 캅셀제, 좌제, 용액제, 유제, 현탁제, 및 용도에 적합한 어느 다른 형태에 대한 통상의 비-독성, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 상기 담체는 글루코스, 락토스, 아카시아검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 중간 사슬 길이 트리글리세리드, 덱스트란, 및 제제 제조 용도에 적합한 다른 담체를 고체, 반고체, 또는 액체 형태로 포함한다. 더욱이 보조제, 안정화제, 농후제 및 착색제 및 향료가 사용될 수 있다. 본발명 화합물은 공정 또는 질환 상태에 따라 요망되는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 상기 약제학적 조성물 내에 포함된다.
본발명 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키제, 로렌지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산가능 산제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캅셀제, 또는 시럽제 또는 엘릭서제일 수 있다. 경구 사용용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 업계에서 공지된 어느 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 약제학적으로 품격있고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제 가령 수크로스, 락토스, 또는 사카린, 풍미제 가령 페퍼민트, 동록유 또는 체리유, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 비-독성 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 본발명 화합물을 함유하는 정제는 또한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 사용되는 상기 부형제는, 예를 들면, (1) 불활성 희석제 가령 탄산칼슘, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; (2) 과립화제 및 붕해제 가령 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산; (3) 결합제 가령 트라가칸트 검, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 (4) 윤활제 가령 스테아린산마그네슘, 스테아린산 또는 탈크일 수 있다. 상기 정제는 코팅되지 않을 수 있고 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 장시간에 걸쳐 연장된 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질 가령 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다.
어떤 경우, 경구 사용용 제제는 경질 젤라틴 캅셀제의 형태일 수 있고 여기서 본발명 화합물은 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다. 이들은 또한 연질 젤라틴 캅셀제의 형태일 수 있고 여기서 본발명 화합물은 물 또는 오일 매체, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
상기 약제학적 조성물은 무균 주사가능 현탁제의 형태일 수 있다. 이 현탁제는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 상기 무균 주사가능 제제는 또한 비-독성 비경구적으로-허용가능한 희석제 또는 용매 내 무균 주사가능 용액 또는 현탁제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 내 용액일 수 있다. 무균, 고정된 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로서 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드, 지방산 (올레산을 포함하는), 자연적으로 발생하는 식물성 오일 가령 참기름, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 면실유, 등, 또는 합성 지방 비히클 가령 에틸 올레에이트 등을 포함하는 어느 블랜드 고정된 오일이 사용될 수 있다. 필요시 완충제, 보존제, 항산화제, 등이 포함될 수 있다.
본발명 화합물은 상기 약물의 직장 투여용의 좌제의 형태로 또한 투여될 수 있다. 이들 조성물은 통상의 온도에서 고체이지만 직장 공간 내에서 액체화 및/또는 용해하여 약물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제, 가령 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜의 합성 글리세리드 에스테르와 본발명 화합물을 혼합함에 의해 제조될 수 있다.
각각의 개체는 다양한 증상의 경중도를 나타낼 수 있고 각각의 약물은 그의 고유한 치료 특성을 가지기 때문에, 각각의 개체에 사용되는 정확한 투여 경로와 투여량은 의사에 판단에 맡겨진다.
본 명세서에서 기술된 본 화합물 및 약제학적 조성물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 효능제 또는 기능적 길항제에 의한 치료에 반응성인 질환의 치료 및/또는 병태의 완화를 위한, 인간을 포함하는 포유동물에서의 약제로서 유용하다. 따라서, 본발명의 추가의 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 그러한 방법은 예를 들면, 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 본발명 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함에 의해 수행될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치료적으로 유효한 양"은 연구자, 수의사, 의료 의사 또는 기타 의사에 의해 추구되는, 이를 필요로 하는 개체의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 상기 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 어떤 구체예에서, 이를 필요로 하는 상기 개체는 포유동물이다. 어떤 구체예에서, 상기 포유동물은 인간이다.
본발명은 또한 식 I의 화합물의 제조를 위한 공정에 관한 것이다. 본발명에 따른 식 I의 화합물은 합성 유기 화학 업계에서의 숙련가가 숙지하는 종래의 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 아래에 규정된 합성 반응식은 본발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 본 업계에서의 숙련가는 다음 반응식을 일상적으로 변경 및/또는 적응시켜서 식 I에 포함되는 어느 본발명의 화합물을 합성할 수 있다.
반응식 1에서, 아릴 아민 또는 아릴 아민 유도체 또는 전구체는 합성 화학자에게 널리 공지된 알킬화를 촉진하는 시약 존재 하에서 기능화된 화합물 가령 할로겐화된 또는 히드록실화된 화합물과 반응하여 상응하는 에테르 중간체를 얻는다. 마지막 단계로부터의 이 중간체는 일반적으로 R2 기와의 적절한 조건 하에서 금속 촉매를 수반하여 보론 산 또는 상기 스타네이트와 커플링되어 상응하는 중간체를 얻는다. 상기 커플링 절차로부터의 상기 이전의 중간체는 필요시 탈보호또는 환원 방법에 의해 다음 단계를 위해 아릴 아민으로 전환될 수 있다. 상기 이전의 단계로부터의 상기 중간체는 반응하여 카르복실산 등을 사용할 수 있는 조건 하에서 아미드를 형성하여 식 I의 중간체를 얻는다. 상기 마지막 단계로부터의 이 중간체는 적절한 시약과 반응하여 인산화를 촉진하고 어느 필요한 보호 기의 제거에 의해 본 발명의 화합물로서의 식 I의 유도체를 얻는다.
반응식 I
Figure pct00050
반응식 II에서, 할로겐 가령 브롬 원자를 함유할 수 있는 아릴 아민/아민 전구체는 합성 화학자에게 널리 공지된 알킬화를 촉진하는 시약 존재 하에서 기능화된 화합물 가령 할로겐화된 또는 히드록실화된 화합물과 반응하여 상응하는 에테르 중간체를 얻는다. 마지막 단계로부터의 이 중간체는 R2 기와의 적절한 조건 (아래 2-푸릴 유도체로서 나타낸) 하에서 금속 촉매를 수반하여 보론 산 또는 상기 스타네이트와 커플링되어 상응하는 중간체를 얻는다. 상기 이전의 단계로부터의 상기 중간체는 필요시 탈보호 또는 환원 방법에 의해 다음 단계를 위해 아릴 아민으로 전환될 수 있다. 상기 마지막 단계로부터의 이 아릴 아민은 반응하여 카르복실산 등을 사용할 수 있는 조건 하에서 아미드를 형성하여 식 I의 중간체를 얻는다. 이 중간체는 적절한 시약과 반응하여 인산화를 촉진하고 어느 필요한 보호 기의 제거에 의해 본발명의 화합물로서의 식 I의 유도체를 얻는다.
반응식 II
Figure pct00051
반응식 III에서, 상술한 아릴 브로마이드는 적절한 합성 제조법의 적용에 따라 얻어지고, 알킬화를 촉진하는 시약 존재 하에서 화합물과 반응할 수 있다. 상기 R3 기 (-O-, -S- -NH-, -CH2-를 나타내는) 또는 다른 기를 함유하는 마지막 단계로부터의 이 중간체는 R2 기와의 적절한 조건 하에서 상기 보론 산 또는 상기 스타네이트와 커플링되어 상응하는 중간체를 얻는다. 상기 이전의 단계로부터의 이 중간체는 적절한 시약과 반응하여 인산화를 촉진하고 어느 필요한 보호 기의 제거에 의해 본발명의 화합물로서 식 I의 유도체를 얻는다.
반응식 III
Figure pct00052
도 1은 화합물 4에 의해 24 시간 후 감소된 림프구 수 (<1인 림프구 103/μL 혈액의 수)를 나타낸다.
상기한 일반적 기술 및 다음의 상세한 기술은 모두 예시적이고 설명적일 뿐이고, 청구된 본발명에 대해 제한적이 아님이 이해되어야만 한다. 본 명세서에서 사용된 단수(singular)의 사용은 특히 다르게 언급되어 있지 않는다면 복수를 포함한다.
본발명의 화합물의 일부는 본 화합물이 거울상이성질체 그리고 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있도록 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있음이 본 업계에서의 숙련가에게 용이하게 명백할 것이다. 특히 다르게 언급되어 있지 않는다면, 본발명의 범위는 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본발명의 화합물의 일부는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있고, 본 명세서에서 기술된 본 화합물의 그러한 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 본발명의 범위 내에 있다.
본발명은 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소적으로 농축된 화합물을 포함한다. 어느 본발명의 화합물은 농축된 또는 자연적 비와 상이한 하나 이상의 동위원소 원자 가령 프로튬 1H (또는 H) 대신 듀테륨 2H (또는 D) 또는 12C 대신13 C 농축된 물질 등의 사용을 함유할 수 있다. 유사한 치환은 N, O 및 S에 대해 사용될 수 있다. 동위원소의 사용은 본발명의 분석적 그리고 치료적 양상을 도울 수 있다. 예를 들면, 듀테륨의 사용은 본발명의 화합물의 대사 (율)를 변경시킴에 의해 인 비보 반감기를 증가시킬 수 있다. 이들 화합물은 동위원소적으로 농축된 시약의 사용에 의해 상기 기술된 제조법에 따라 제조될 수 있다.
다음 실시예는 단지 예시적인 목적이지 어떤 식으로든 본발명을 제한하는 것으로 의도되지 않고 간주되어서는 안된다. 본 업계에서의 숙련가는 다음 실시예의 변경 및 변조가 본발명의 사상 또는 범위를 벗어남 없이 행해질 수 있음을 이해할 것이다.
본 업계에서의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 각각의 이성질체 형태는 종래의 방법으로 이의 혼합물을 분리함에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들면, 부분입체이성질체의 경우, 크로마토그래피 분리가 사용될 수 있다.
화합물 명칭은 ACD 버전 8로 생성되었고; 실시예에서 사용된 중간체 및 시약 명칭은 소프트웨어 가령 Chem Bio Draw Ultra 버전 12.0 또는 MDL ISIS Draw 2.5 SP1로부터의 Auto Nom 2000 또는 Sigma-Aldrich와 같은 상업적 공급자 카탈로그로 생성되었다.
일반적으로, 본 화합물의 특성화는 NMR 스펙트럼을 사용하여 수행되었고 300 및/또는 600 MHz Varian 상에 기록되었고 실온에서 얻어졌다. 화학 시프트는 내부 TMS 또는 용매 신호에 대해 언급된 ppm으로 주어졌다. 커플링 상수 J는 Hz, 헤르츠로 보고하였다.
합성법이 기술되어 있지 않은 모든 시약, 용매, 촉매는 화학 판매자 가령 Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd로부터 구입하였지만; 일부 공지된 중간체는 공개된 절차에 따라 제조하였다.
통상 본발명의 화합물은 다르게 언급되지 않는다면, 실리카 칼럼을 가지는 Teledyne-ISCO CombiFlash 상에서 칼럼 크로마토그래피 (Auto-칼럼)에 의해 정제되었다.
실시예에서 다음 약어가 사용된다:
s, m, h, d 초, 분, 시간, 일
CH3CN 아세토니트릴
PSI 제곱인치 당 파운드
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
NaOH 소듐 하이드록사이드
MeOH 메탄올
CD3OD 중수소화된 메탄올
NH3 암모니아
HCl 염화수소산
Na2SO4 소듐 설페이트
RT 또는 rt 실온
MgSO4 마그네슘 설페이트
EtOAc 에틸 아세테이트
CDCl3 중수소화된 클로로포름
DMSO-d6 중수소화된 디메틸 설폭사이드
Auto-칼럼 자동화된 플래시 액체 크로마토그래피
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
M 몰
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
AcOH 아세트산
K2CO3 탄산칼륨
NaCl 소듐 클로라이드
CHCl3 클로로포름
HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
본 업계에서의 숙련가는 다음 반응식을 일상적으로 변경 및/또는 적응시켜서 식 I에 포함되는 어느 본발명의 화합물을 합성할 수 있다. 실시예 1
중간체 1
2-브로모-4-니트로-1-((5-페닐펜틸)옥시)벤젠
Figure pct00053
2-브로모-4-니트로페놀 (CAS 5847-59-6) (2.05 g, 9.4 mmol), (5-브로모펜틸)벤젠 (CAS 14469-83-1) (2.41 g, 10.6 mmol) 및 K2CO3 (3.5 g, 19.1 mmol)의 혼합물을 DMF (20 mL) 내에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 ~18 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 헥산:EtOAc (1:1) (~200 mL)로 희석하고 H2O (3x)로 세척하였다. 상기 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 실리카 겔 상에서 농축시켰다. Auto-칼럼 (9.5 헥산: 0.5 EtOAc)에 의해 중간체 1을 백색 고체 1.91 g (56%)로서 얻었다.
실시예 2
중간체 2
2-[5-니트로-2-(5-페닐-펜틸옥시)-페닐]-티오펜
Figure pct00054
DMF (12 mL) 내 중간체 1 (1.91 g, 5.25 mmol), 트리부틸-티오펜-2-일-스타난 (CAS 54663-78-4) (3.4 mL, 10.7 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.55 g, 15 mol %)의 혼합물을 MWI 하에서 160 ℃에서 15 분 동안 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 헥산:EtOAc (1:1, 200 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 물 (3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 실리카 겔 상에서 농축시켰다. Auto-칼럼 (9.5 헥산: 0.5 EtOAc)에 의해 중간체 2를 오렌지색 고체, 1.10 g (57%)로서 생성하였다.
실시예 3
중간체 3
4-(5-페닐-펜틸옥시)-3-티오펜-2-일-페닐아민
Figure pct00055
철 조각 (0.62g, 11.1 mmol), NH4Cl (0.88g, 16.4 mmol), 물 (3.3 mL), 및 에탄올 (10 mL)의 혼합물을 15 분 동안 가열환류하였다. 이 혼합물을 EtOH (8 mL) 내 중간체 2 (1.0 g, 2.72 mmol)의 용액 내로 옮겼다. 결과로서 얻어지는 혼합물을 5 시간 동안 가열환류하였다. 상기 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하고 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 실리카 겔 상에서 농축시켰다. Auto-칼럼 (7 헥산: 3 EtOAc)에 의해 중간체 3 을, 황갈색 고체 0.55 g (60%)로서 얻었다.
실시예 4
중간체 4
(R)-tert-부틸 (3-하이드록시-2-메틸-1-옥소-1-((4-((5-페닐펜틸)옥시)-3-(티오펜-2-일)페닐)아미노)프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00056
DMF (20 mL) 내 중간체 3 (0.30 g, 0.89 mmol), Boc-D-세린 (CAS 84311-18-2) (0.25 g, 1.11 mmol), HATU (CAS 148893-10-1) (0.51 g, 1.34 mmol), 디이소프로필에틸아민 (CAS 7087-68-5) (0.46 mL)을 실온에서 ~18 시간 동안 반응시켰다. 수성 마무리 및 (헥산: EtOAc)로 추출 후 상기 유기 층을 조합시키고 실리카 겔 상에서 농축시켰다. Auto-칼럼 (CH2Cl2 내 3% MeOH)에 의해 중간체 4 0.28 g, (58%)을 얻었다.
실시예 5
중간체 5
2-아미노-2-메틸-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트
Figure pct00057
DMF (5 mL) 내 중간체 4 (0.28 g, 5.20 mmol), 테트라졸 (7.0 mL, 3.15 mmol; CH3CN 내 0.45 M), 및 디-tert-부틸 디이소프로필-포스포르아미디트 (0.65 mL, 2.06 mmol)을 실온에서 ~18 시간 동안 교반하였다. 과산화수소 35% (0.19 mL, 2.2 mmol) 과량을 0 ℃에서 부가하고 상기 혼합물을 실온까지 데우고 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 포화 Na2S2O3 (10% aq)로 소광시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 실리카 겔 상에서 농축시켰다. Auto-칼럼 (6 헥산: 4 EtOAc)에 의해 중간체 5을 백색 고체 0.27g (71%)로서 얻었다.
실시예 6
화합물 1
(2R)-2-아미노-2-메틸-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트
Figure pct00058
중간체 5을 CH2Cl2 내에 용해시키고 디옥산 내에 HCl과 반응시켰다. 상기 혼합물을 ~18 시간 동안 실온에서 반응시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고 상기 크루드 물질을 여러 번 디에틸 에테르로 분쇄하여 화합물 1, ~160 mg을 고체로서 얻는다.
(300 MHz, CD3OD): δ 7.89 (d, J = 2.4, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 5.4, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 5.1, 11.4, 1H), 4.20 (dd, J = 4.8, 11.7, 1H), 4.08 (t, J = 6.3, 2H), 2.63 (t, J = 7.2, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.62-1.53 (m, 2H).
화합물 2를 화합물 1에 대해 기술된 절차와 유사한 방식으로 상응하는 출발 물질로부터 제조하였다. 상기 결과는 아래 표 1에 표로 만들어진다.
표 1
Figure pct00059
실시예 7
중간체 7
2-(2-(벤질옥시)-5-니트로페닐푸란
Figure pct00060
중간체 7를 중간체 2에 대해 실시예 2에서 기술된 절차와 유사한 방식으로 중간체 1 및 트리부틸-2-푸라닐-스타난으로부터 제조하였다.
실시예 8
중간체 8
3-푸란-2-일-4-(5- 페닐 - 펜틸옥시 )- 페닐아민
Figure pct00061
중간체 8를 중간체 3에 대해 실시예 3에서 기술된 절차와 유사한 방식으로 중간체 7로부터 제조하였다.
실시예 9
중간체 9
{(S)-1-[3-푸란-2-일-4-(5- 페닐 - 펜틸옥시 )- 페닐카바모일 ]-2- 하이드록시 -에틸}- 카바민 산 벤질 에스테르
Figure pct00062
DMF (30 mL) 내 중간체 8 (0.98g, 3.05 mmol), N-카르보벤족시-L-세린 (0.82 g, 3.36 mmol), HATU (2.0 g, 5.1 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (1.8 mL, 10.3 mmol)을 ~18 시간 동안 실온에서 반응하도록 방치하였다. Auto 칼럼 (6 헥산:4 EtOAc)에 의해 크루드 중간체 9, 1.32 g (80%)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 10
중간체 10
벤질 [2-({3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸) 옥시]페닐}아미노)-1-{[(3-옥시도-1,5-디하이드로-2,4,3-벤조디옥사포스페핀-3-일)옥시]메틸}-2-옥소에틸]카르바메이트
Figure pct00063
THF (25 mL) 내 중간체 9 (1.32 g, 2.43 mmol), 테트라졸 (16.2 mL, 7.29 mmol; CH3CN 내 0.45 M), 및 3-(디에틸아미노)-1,5-디하이드로-2,4,3-벤조디옥사포스페핀 (CAS 82372-35-8) (0.88 mL, 3.67 mmol)을 실온에서 ~24 시간 동안 교반하였다. 과산화수소 35% (4.7 mL, 54.6 mmol) 과량을 부가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 포화 Na2S2O3로 소광시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. Auto-칼럼 (5 헥산: 5 EtOAc)에 의해 크루드 중간체 10 ~0.86 g을 황색 오일로서 얻었다.
실시예 11
화합물 3
(2S)-2-아미노-3-({3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}아미노)-3-옥소프로필 이수소 포스페이트
Figure pct00064
중간체 10 (0.86 g, 1.19 mmol)을 C 상 10 % Pd (0.30 g) 및 수소로 50 psi에서 3시간 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 상기 여액을 실리카 겔 상에서 농축시키고 auto-칼럼 (구배 0 → CH2Cl2 내 100% MeOH)로 정제하여 화합물 3 ~50 mg을 고체로서 얻는다.
(300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.10 (d, J = 2.7, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 2.1, 8.7, 1H), 7.27-7.14 (m, 6H), 6.99 (d, J = 8.7, 1H), 6.85 (d, J = 3.0, 1H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.6, 1H), 4.02 (t, J = 6.3, 2H), 3.98-3.90 (m, 3H), 2.58 (t, J = 7.5, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 2H).
화합물 4을 중간체 3 및 중간체 10의 제조에 대해 및 화합물 3에 대해 실시예 11에서 기술된 바와 같은 상응하는 절차(들)로부터 제조하였다. 상기 결과는 아래 표 2에 표로 만들어진다.
표 2
Figure pct00065
생물학적 실시예
시험관 내 어세이
화합물을 GTP γ35S 결합 어세이를 사용하여 S1P1 활성에 대해 시험하였다. S1P1 수용체를 안정적으로 발현시키는 세포 내에서의 인간 S1P1 수용체를 활성화시키거나 또는 활성화를 봉쇄하는 능력에 대해 이들 화합물을 평가할 수 있다.
GTP γ35S 결합을 150 μl의 부피 내에 (mM)으로 HEPES 25, pH 7.4, MgCl2 10, NaCl 100, 디티토트레이톨 0.5, 디기토닌 0.003%, 0.2 nM GTP γ35S, 및 5 μg 막 단백질을 함유하는 매체 내에서 측정하였다. 다르게 표시되지 않는다면 시험 화합물은 0.08 내지 5,000 nM의 농도 범위로 포함되었다. 100 μM 5'-아데닐릴이미도디포스페이트와 함께 30 분 동안 막을 인큐베이션하고, 연이어 10 μM GDP와 함께 10 분 동안 얼음 상에서 인큐베이션하였다. 약물 용액 및 막을 혼합하고, 이후 GTP γ35S를 부가함에 의해 반응을 개시하고 30 분 동안 25 ℃에서 계속하였다. 반응 혼합물을 Whatman GF/B 필터 상에서 진공 하에서 여과하고, 3 mL의 얼음-냉각 완충제 (HEPES 25, pH7.4, MgCl2 10 및 NaCl 100)로 3회 세척하였다. 필터를 건조시키고 신틸란트(scintillant)와 혼합하고, β-카운터를 사용하여 35S 활성을 계수하였다. 효능제 부재시 GTP γ35S 결합을 감산함에 의해 효능제-유도된 GTP γ35S 결합을 얻었다. 비-선형 회귀 방법을 사용하여 결합 데이타를 분석하였다. 길항제 어세이의 경우, 상기 반응 혼합물은 0.08 내지 5000 nM 범위의 농도에서 시험 길항제 존재 하에서 10 nM S1P을 함유하였다.
활성 강도: GTP γ35S로부터 S1P1 수용체: nM, (EC50),
표 3
Figure pct00066
마우스에서의 림프구감소증 어세이
3% (w/v) 2-하이드록시 프로필 β-시클로덱스트린 (HPBCD) 및 1% DMSO을 함유하는 용액 내에서 1 mg/ml의 최종 농도로 시험 약물을 제조하고, 10 mg/Kg 투여량에서 20-25 g 중량의 암컷 C57BL6 마우스 (CHARLES RIVERS)에 피하로 주사한다. Goldenrod 동물 랜싯으로 약물 적용 후 24, 48, 72, 및 96 시간에서 악하 피부를 천공하여 혈액 샘플을 얻는다. EDTA 트리칼륨 염을 함유하는 마이크로베트 (SARSTEDT) 내로 혈액을 수집한다. 혈액 샘플 내 림프구를 HEMAVET Multispecies Hematology System, HEMAVET HV950FS (Drew Scientific Inc.). (Hale, J. et al Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 3351)을 사용하여 계수한다.
마우스에서의 림프구감소증 어세이;를 (2S)-2-아미노-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트 투여 후 인 비보 혈액 림프구 고갈을 측정하기 위해, 이전에 기술된 바와 같이 사용하였다. 이 S1P1 효능제 S1P-관련 질환에 대해 유용하고 상기 림프구감소증 인 비보 반응에 의해 예시된다. 시험 약물, (2S)-2-아미노-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트를 3% (w/v) 2-하이드록시 프로필 β-시클로덱스트린 (HPBCD) 및 1% DMSO을 함유하는 용액 내에서 1 mg/ml의 최종 농도 제조하였고, 및 10 mg/Kg의 투여량에서 20-25 g 중량의 암컷 C57BL6 마우스 (CHARLES RIVERS)에 피하로 주사하였다. 혈액 샘플을 상이한 시간 간격 가령 약물 적용 후: 24, 48, 72, 및 96 시간에서 악하 피부를 Goldenrod 동물 랜싯으로 천공하여 얻었다. 혈액을 EDTA 트리칼륨 염을 함유하는 마이크로베트 (SARSTEDT) 내로 수집하였다. 혈액 샘플 내 림프구를 HEMAVET Multispecies Hematology System, HEMAVET HV950FS (Drew Scientific Inc.)을 사용하여 계수하였다. 결과는 24 시간 후 감소된 림프구 수 (<1인 림프구 103/μL 혈액의 수)를 나타내는 도 1에 나타낸다.

Claims (17)

  1. 식 I을 가지는 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 각각의 이성질체, 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
    Figure pct00067

    식 I
    여기서:
    R1는 N 또는 C-R9;
    R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, C5-8 시클로알케닐 또는 C6-10 아릴;
    R3는 O, N-R10, CH-R11, S, -CR12=CR13-, -C≡C- 또는 -C(O)-;
    R4는 H, C5-8 시클로알케닐, C3-8 시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴;
    R5는 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-3 알킬 또는 히드록실;
    R6는 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-3 알킬 또는 히드록실;
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4;
    b는 0, 1, 2, 3 또는 4;
    L는 CHR7, O, S, NR8 또는 -C(O)-;
    R7는 H, C1-3 알킬, -OC1-3 알킬, 할로겐, 히드록실 또는 NR9R10;
    R8는 H 또는 C1-3 알킬;
    R9는 H, 할로겐 또는 C1-3 알킬;
    R10는 H 또는 C1-3 알킬;
    R11는 H 또는 C1-3 알킬;
    R12는 H 또는 C1-3 알킬;
    R13는 H 또는 C1-3 알킬;
    Q1는 -CR14R15-;
    R14는 H, 할로겐, 또는 C1-3 알킬;
    R15는 H, 할로겐, 또는 C1-3 알킬;
    m는 0, 1, 2 또는 3;
    Figure pct00068

    "*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
    R18는 NR9, O, 또는 S;
    Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH
    Figure pct00069
    ,
    Figure pct00070
    ,
    Figure pct00071
    ,
    Figure pct00072
    ,
    Figure pct00073
    또는
    Figure pct00074
    ;
    단 R3는 O, N-R10, S, -CR12=CR13-, -C≡C- 또는 -C(O)- 및 b는 0 또는 1 일 때 그러면 L는 O, S, NR8 또는 -C(O)-이 아님.
  2. 제 1항에 있어서:
    R2는 다음: 푸란, 2-푸릴 및 3-푸릴 유도체; 티오펜, 2-티에닐 및 3-티에닐 유도체; 피롤, 옥사졸, 티아졸, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸, 피라졸, 피라졸린, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸리딘, 이미다졸린, 티아졸린, 옥사졸린, 디하이드로티오펜, 디하이드로푸란, 테트라졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 피롤리디논, 피롤-2(3H)-온, 이미다졸리딘-2-온 및 1,2,4-트리아졸-5(4H)로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서:
    R4는:
    플루오로, 클로로 및 브로모;
    단쇄 알킬: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 기타;
    메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 및 과불소화 단쇄 알킬 기
    로부터 선택되는 기로 오르토, 메타 및 파라 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서:
    R3는 O인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서:
    R1는 N인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서:
    R1는 C-R9;
    R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, C5-8 시클로알케닐 또는 C6-10 아릴;
    R3는 O, N-R10, CH-R11, S, -CR12=CR13-, -C≡C- 또는 -C(O)-;
    R4는 H, C5-8 시클로알케닐, C3-8 시클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴; R5는 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-3 알킬 또는 히드록실;
    R6는 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-3 알킬 또는 히드록실;
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4;
    b는 0, 1, 2, 3 또는 4;
    L는 CHR7, O, S, NR8 또는 -C(O)-;
    R7는 H, C1 -3 알킬, -OC1 -3 알킬, 할로겐, 히드록실 또는 NR9R10;
    R8는 H 또는 C1-3 알킬;
    R9는 H, 할로겐 또는 C1-3 알킬;
    R10는 H 또는 C1-3 알킬;
    R11는 H 또는 C1-3 알킬;
    R12는 H 또는 C1-3 알킬;
    R13는 H 또는 C1-3 알킬;
    Q1는 -CR14R15-;
    R14는 H, 할로겐, 또는 C1-3 알킬;
    R15는 H, 할로겐, 또는 C1-3 알킬;
    m는 0, 1, 2 또는 3;
    Figure pct00075

    "*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
    R18는 NR9, O, 또는 S;
    Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH
    Figure pct00076
    ,
    Figure pct00077
    ,
    Figure pct00078
    ,
    Figure pct00079
    ,
    Figure pct00080
    또는
    Figure pct00081
    ;
    단 R3는 O, N-R10, S, -CR12=CR13-, -C≡C- 또는 -C(O)- 및 b는 0 또는 1 일 때 그러면 L는 O, S, NR8 또는 -C(O)-이 아닌 화합물.
  7. 제 6항에 있어서:
    R1는 C-R9;
    R2는 5-원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
    R3는 O;
    R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
    R5는 H 또는 할로겐;
    R6는 H 또는 할로겐;
    a는 1 또는 2;
    b는 1 또는 2;
    L는 CHR7;
    R7는 H;
    R9는 H 또는 C 1-3 알킬;
    Q1는 -CR14R15-;
    R14는 H;
    R15는 H;
    m는 2;
    Figure pct00082

    "*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
    R18는 NR9;
    Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서:
    R1는 C-R9;
    R2는 5-원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
    R3는 O;
    R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
    R5는 H 또는 F;
    R6는 H 또는 F;
    a는 1 또는 2;
    b는 1 또는 2;
    L는 CHR7;
    R7는 H;
    R9는 H 또는 C 1-3 알킬;
    Q1는 -CR14R15-;
    R14는 H;
    R15는 H;
    m는 2;
    Figure pct00083

    "*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
    R18는 NR9;
    Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH인 화합물.
  9. 제 7항에 있어서:
    R1는 C-R9;
    R2는 5-원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
    R3는 O;
    R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
    R5는 H 또는 F;
    R6는 H 또는 F;
    a는 1 또는 2;
    b는 1 또는 2;
    L는 CHR7;
    R7는 H;
    R9는 H 또는 C 1-3 알킬;
    Q1는 -CR14R15-;
    R14는 H;
    R15는 H;
    m는 2;
    Figure pct00084

    "*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
    Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH인 화합물.
  10. 제 6항에 있어서:
    R1는 C-R9;
    R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
    R3는 O;
    R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
    R5는 H 또는 할로겐;
    R6는 H 또는 할로겐;
    a는 2;
    b는 2;
    L는 CHR7;
    R7는 H;
    R9는 H;
    m는 0;
    T는 -NH-Q2,,
    "*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
    Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH
    Figure pct00085
    ,
    Figure pct00086
    ,
    Figure pct00087
    ,
    Figure pct00088
    ,
    Figure pct00089
    또는
    Figure pct00090
    인 화합물.
  11. 제 6항에 있어서:
    R1는 C-R9;
    R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
    R3는 O;
    R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
    R5는 H 또는 F;
    R6는 H 또는 F;
    a는 2;
    b는 2;
    L는 CHR7;
    R7는 H;
    R9는 H;
    m는 0;
    T는 -NH-Q2,
    "*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
    Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH
    Figure pct00091
    인 화합물.
  12. 제 6항에 있어서:
    R1는 C-R9;
    R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
    R3는 O;
    R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
    R5는 H 또는 F;
    R6는 H 또는 F;
    a는 2;
    b는 2;
    L는 CHR7;
    R7는 H;
    R9는 H;
    m는 0;
    T는 -NH-Q2,
    "*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
    Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH
    Figure pct00092
    또는
    Figure pct00093
    인 화합물.
  13. 제 6항에 있어서:
    R1는 C-R9;
    R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
    R3는 O;
    R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
    R5는 H 또는 F;
    R6는 H 또는 F;
    a는 2;
    b는 2;
    L는 CHR7;
    R7는 H;
    R9는 H;
    m는 0;
    T는 -NH-Q2,
    "*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
    Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH
    Figure pct00094
    인 화합물.
  14. 제 6항에 있어서:
    R1는 C-R9;
    R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클;
    R3는 O;
    R4는 치환된 또는 비치환된 페닐;
    R5는 H 또는 F;
    R6는 H 또는 F;
    a는 2;
    b는 2;
    L는 CHR7;
    R7는 H;
    R9는 H;
    m는 0;
    T는 -NH-Q2,,
    "*"은 상기 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고;
    Q2는 같거나 또는 독립적으로 -OPO3H2, 카르복실산, -PO3H2, -C1-6 알킬, H, -S(O)2OH, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH, -OH,
    Figure pct00095
    또는
    Figure pct00096
    인 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    (2R)-2-아미노-2-메틸-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트;
    (2S)-2-아미노-2-메틸-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트;
    2-아미노-3-하이드록시-2-메틸-N-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}프로판아미드;
    2-아미노-3-하이드록시-2-메틸-N-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}프로판아미드;
    (2S)-2-아미노-3-({3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}아미노)-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
    (2S)-2-아미노-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트;
    2-아미노-N-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-3-하이드록시프로판아미드;
    2-아미노-3-하이드록시-N-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}프로판아미드;
    2-아미노-3-({3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}아미노)-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
    2-아미노-3-{[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]아미노}-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
    2-아미노-3-({3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}아미노)-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
    2-아미노-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트;
    2-아미노-3-({6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}아미노)-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
    2-아미노-N-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-3-하이드록시프로판아미드;
    2-아미노-N-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-3-하이드록시프로판아미드;
    2-아미노-N-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-3-하이드록시프로판아미드;
    2-아미노-3-하이드록시-N-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}프로판아미드;
    2-아미노-N-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}-3-하이드록시프로판아미드;
    2-아미노-4-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(하이드록시메틸)-4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}부틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-4-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-4-[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-4-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(하이드록시메틸)-4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}부틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-4-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(2-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
    2-아미노-2-(2-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
    2-아미노-2-(2-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
    2-아미노-2-{2-[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]에틸}프로판-1,3-디올;
    2-아미노-2-(2-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
    2-아미노-2-(2-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
    2-아미노-2-(2-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}에틸)프로판-1,3-디올;
    2-아미노-2-(4-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(4-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-{4-[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(4-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(4-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(4-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올;
    2-아미노-2-(4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올;
    2-아미노-2-(4-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올;
    2-아미노-2-{4-[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에탄올;
    2-아미노-2-(4-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올;
    2-아미노-2-(4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올; 및
    2-아미노-2-(4-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}-1H-이미다졸-2-일)에탄올.
  16. 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 제 1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 화합물:
    (2R)-2-아미노-2-메틸-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트;
    (2S)-2-아미노-2-메틸-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트;
    2-아미노-3-하이드록시-2-메틸-N-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}프로판아미드;
    2-아미노-3-하이드록시-2-메틸-N-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}프로판아미드;
    (2S)-2-아미노-3-({3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}아미노)-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
    (2S)-2-아미노-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트;
    2-아미노-N-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-3-하이드록시프로판아미드;
    2-아미노-3-하이드록시-N-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}프로판아미드;
    2-아미노-3-({3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}아미노)-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
    2-아미노-3-{[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]아미노}-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
    2-아미노-3-({3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}아미노)-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
    2-아미노-3-옥소-3-({4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}아미노)프로필 이수소 포스페이트;
    2-아미노-3-({6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}아미노)-3-옥소프로필 이수소 포스페이트;
    2-아미노-N-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-3-하이드록시프로판아미드;
    2-아미노-N-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-3-하이드록시프로판아미드;
    2-아미노-N-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-3-하이드록시프로판아미드;
    2-아미노-3-하이드록시-N-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}프로판아미드;
    2-아미노-N-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}-3-하이드록시프로판아미드;
    2-아미노-4-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(하이드록시메틸)-4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}부틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-4-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-4-[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-4-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(하이드록시메틸)-4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}부틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-4-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}-2-(하이드록시메틸)부틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(2-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
    2-아미노-2-(2-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
    2-아미노-2-(2-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
    2-아미노-2-{2-[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]에틸}프로판-1,3-디올;
    2-아미노-2-(2-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
    2-아미노-2-(2-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}에틸)프로판-1,3-디올;
    2-아미노-2-(2-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}에틸)프로판-1,3-디올;
    2-아미노-2-(4-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(4-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-{4-[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(4-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(4-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}-1H-이미다졸-2-일)에틸 이수소 포스페이트;
    2-아미노-2-(4-{3-(2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올;
    2-아미노-2-(4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(2-티에닐)페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올;
    2-아미노-2-(4-{3-(5-플루오로-2-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올;
    2-아미노-2-{4-[4-{[5-(4-플루오로페닐)펜틸]옥시}-3-(2-푸릴)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에탄올;
    2-아미노-2-(4-{3-(3-푸릴)-4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올;
    2-아미노-2-(4-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]-3-(3-티에닐)페닐}-1H-이미다졸-2-일)에탄올; 및
    2-아미노-2-(4-{6-(2-푸릴)-5-[(5-페닐펜틸)옥시]피리딘-2-일}-1H-이미다졸-2-일)에탄올.
KR1020137016103A 2010-11-22 2011-11-18 치료적 유용성을 가지는 수용체 조절제로서의 신규한 화합물 KR20130143091A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41608110P 2010-11-22 2010-11-22
US61/416,081 2010-11-22
PCT/US2011/061471 WO2012071278A1 (en) 2010-11-22 2011-11-18 Novel compounds as receptor modulators with therapeutic utility

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130143091A true KR20130143091A (ko) 2013-12-30

Family

ID=45094798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137016103A KR20130143091A (ko) 2010-11-22 2011-11-18 치료적 유용성을 가지는 수용체 조절제로서의 신규한 화합물

Country Status (10)

Country Link
US (2) US8653270B2 (ko)
EP (1) EP2643331A1 (ko)
JP (1) JP2014503501A (ko)
KR (1) KR20130143091A (ko)
CN (1) CN103328492A (ko)
AU (1) AU2011332069A1 (ko)
BR (1) BR112013012719A2 (ko)
CA (1) CA2818751A1 (ko)
RU (1) RU2013127636A (ko)
WO (1) WO2012071278A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
CN105102448B (zh) 2013-02-28 2018-03-06 百时美施贵宝公司 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
KR101830244B1 (ko) 2016-01-20 2018-02-21 서울대학교 산학협력단 신규한 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 s1p 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102533409B1 (ko) * 2021-11-04 2023-05-26 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 2-아미노-2-(2-(1-데실-1h-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 신규염 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0146810A3 (de) 1983-12-05 1987-05-13 Solco Basel AG Verfahren zur Herstellung von Sphingosinderivaten
US5110987A (en) 1988-06-17 1992-05-05 Emory University Method of preparing sphingosine derivatives
ZA902794B (en) 1989-04-18 1991-04-24 Duphar Int Res New 3-n substituted carbamoyl-indole derivatives
US5294722A (en) 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
US5403851A (en) 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
EP1002790B1 (en) 1997-03-12 2005-12-28 Takara Bio Inc. Sphingosine analogues
AU9002298A (en) 1997-09-11 1999-03-29 Takara Shuzo Co., Ltd. Sphingosine derivatives and medicinal composition
WO2003000253A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
ATE504590T1 (de) 2003-02-18 2011-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphonsäurederivate, deren additionssalze und s1p-rezeptormodulatoren
DK1558582T3 (da) * 2003-07-22 2006-05-08 Arena Pharm Inc Diaryl og arylheteroarylureaderivater som modulatorer af aktiviteten af 5-HT2A-serotoninreceptoren anvendelige til profylakse eller behandling af forstyrrelser relateret dertil
WO2005014525A2 (en) * 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
KR20060071812A (ko) * 2004-12-22 2006-06-27 주식회사 엘지생명과학 신규한 3-(2-아미노-6-피리디닐)-4-히드록시페닐 아민유도체
JP2009545597A (ja) 2006-08-01 2009-12-24 プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体（ｓｌｐ）のアゴニスト
US20090290840A1 (en) * 2007-09-28 2009-11-26 The Board Of Regents, The Univeristy Of Texas System Method and Apparatus for Guiding Optical Energy
KR20100075608A (ko) * 2007-10-04 2010-07-02 메르크 세로노 에스. 에이. 옥사다이졸 유도체
AU2009304596A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators
AR074062A1 (es) 2008-10-31 2010-12-22 Lexicon Pharmaceuticals Inc Agonistas del receptor s1p para el tratamiento de la malaria cerebral y forma farmaceutica

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012071278A1 (en) 2012-05-31
EP2643331A1 (en) 2013-10-02
CN103328492A (zh) 2013-09-25
JP2014503501A (ja) 2014-02-13
CA2818751A1 (en) 2012-05-31
US20140057876A1 (en) 2014-02-27
AU2011332069A1 (en) 2013-07-04
US8653270B2 (en) 2014-02-18
RU2013127636A (ru) 2014-12-27
BR112013012719A2 (pt) 2019-09-24
US20120129813A1 (en) 2012-05-24
US8703746B2 (en) 2014-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8440644B2 (en) Compounds as receptor modulators with therapeutic utility
WO2012142268A1 (en) Phenyl bicyclic methyl azetidine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
KR20130122957A (ko) 스핑고신 1-포스페이트-1 수용체 조절제로서의 알킨 및 알켄 유도체
KR20130123419A (ko) 스핑고신-1-포스페이트 (s1p) 수용체 조절제로서의 옥사디아졸 유도체
KR20130143092A (ko) S1p 수용체 조절제로서의 신규한 포스폰산
KR20130137658A (ko) 스핑고신 1-포스페이트 (s1p) 수용체 조절제로서의 신규한 벤질 아제티딘 유도체
US8703746B2 (en) Compounds as receptor modulators with therapeutic utility
US8828973B2 (en) Compounds as receptor modulators with therapeutic utility
US8946195B2 (en) Bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
KR20140001975A (ko) 스핑고신 1-포스페이트 (s1p) 수용체 조절제로서의 신규한 알켄 유도체
US8513220B2 (en) Aromatic compounds having sphingosine-1-phosphonate (S1P) receptor activity

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid