KR20130122957A - 스핑고신 1-포스페이트-1 수용체 조절제로서의 알킨 및 알켄 유도체 - Google Patents
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Abstract
본발명은 신규한 알킨 및 알켄 유도체, 이를 제조하기 위한 공정, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절제로서의 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
Description
관련출원에 대한 상호 참조
본출원은 2010년 12월 3일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/419,278호에 대해 우선권의 이익을 주장하고, 이는 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
본발명은 신규한 알킨 및 알켄 유도체, 이를 제조하기 위한 공정, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절제로서의, 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본발명은 상세하게는 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 이들 화합물 및 그의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
스핑고신-1 포스페이트는 그의 이화작용에 대한 원인인 효소가 없는 인간 혈소판 내에 비교적 높은 농도로 저장되고, 생리학적 자극, 가령 성장 인자, 시토킨, 및 수용체 효능제 및 항원의 활성화에 의해 혈류 내로 방출된다. 상기 물질은 또한 혈소판 응집 및 혈전증에서 중요한 역할을 가질 수 있고 심혈관 질환을 악화시킬 수 있다. 한편 고밀도 리포단백질 (HDL) 내 비교적 높은 농도의 대사체는 아테롬발생에 대해 유익한 영향을 가질 수 있다. 예를 들면, 다른 라이소지질 가령 스핑고실포스포릴콜린 및 라이소설파타이드와 함께 스핑고신-1-포스페이트는 혈관 내피에 의한 강력한 항-아테롬형성 신호전달 분자 산화 질소의 생성을 자극함에 의해 HDL의 유익한 임상적 효과에 대한 원인이라고 최근 시사되었다. 더욱이, 라이소포스파티드산과 같이, 상기 물질은 특정 타입의 암에 대한 마커이고, 세포 분할 또는 증식에서의 상기 물질의 역할은 암의 발병에 대해 영향을 미칠 수 있다는 증거가 있다. 이들은 현재 의학 연구자 사이에서 큰 관심을 끌고 있는 주제이고, 스핑고신-1-포스페이트 대사에서의 치료적 개입에 대한 가능성이 활발히 연구 중에 있다.
발명의 요약
강력한 및 선택적인 스핑고신-1-포스페이트 조절제인 신규한 알킨 및 알켄 유도체의 그룹이 발견되었다. 이와 같이, 본 명세서에서 기술된 상기 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 다양한 장애의 치료에서 유용하다. 본 명세서에서 사용된 용어 "조절제"는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 수용체 효능제, 길항제, 역 효능제, 역 길항제, 부분 효능제, 부분 길항제.
본발명은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 생물학적 활성을 가지는 식 I의 화합물을 기술한다. 본발명에 따르는 상기 화합물은 따라서 예를 들면 S1P 조절에 의해 완화되는 질환 및 병태를 가진 인간의 치료에서 의약 내에 사용된다. 하나의 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 쌍이온 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고:
여기서:
A는 C6-10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
B는 C6-10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
R1는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R2는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R3는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R4는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R5는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R6는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R7는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, C6-10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬, C 3-8 시클로알케닐, NR12R13 또는 히드록실;
R8는 같거나 또는 독립적으로 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
L1는 O, S, NH 또는 CH2;
R9는 H 또는 C1-6 알킬;
L2는 CHR14 또는 O;
R10는 H, OPO3H2, 카르복실산, 히드록실, PO3H2, -S(O)2H, -P(O)MeOH 또는 -P(O)(H)OH;
R11는 H 또는 C1-8 알킬;
a는 0, 1, 2 또는 3;
b는 0 또는 1;
R12는 H 또는 C1-8 알킬;
R13는 H 또는 C1-8 알킬;
R14는 H, 히드록실 또는 C1-8 알킬;
R15는 H 또는 C1-8 알킬;
R16는 O, S, C(O) 또는 CH2; 및
c는 0 또는 1;
단 식 I의 화합물은 다음의 구조가 아님
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
L1는 CH2이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
L1는 O, S 또는 NH이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
A는 C6 아릴 또는 헤테로사이클;
B는 C6 아릴 또는 헤테로사이클;
R1는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R2는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R3는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R4는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R5는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R6는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R7는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C6 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
R8는 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
L1는 CH2;
R9는 H 또는 C1-6 알킬;
L2는 CHR14;
R10는 카르복실산 또는 PO3H2;
R11는 H 또는 C1-6 알킬;
a는 0 또는 1;
b는 1;
R12는 H 또는 C1-6 알킬;
R13는 H 또는 C1-6 알킬;
R14는 H 또는 C1-6 알킬;
R15는 H 또는 C1-6 알킬;
R16는 CH2; 및
c는 0 또는 1이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
A는 C6 아릴 또는 헤테로사이클;
B는 C6 아릴 또는 헤테로사이클;
R1는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R2는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R3는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R4는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R5는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R6는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R7는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C6 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
R8는 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
L1는 O, S 또는 NH;
R9는 H 또는 C1-6 알킬;
L2는 CHR14;
R10는 카르복실산 또는 PO3H2;
R11는 H 또는 C1-6 알킬;
a는 0 또는 1;
b는 1;
R12는 H 또는 C1-6 알킬;
R13는 H 또는 C1-6 알킬;
R14는 H 또는 C1-6 알킬;
R15는 H 또는 C1-6 알킬;
R16는 CH2; 및
c는 0 또는 1이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
R1는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R2는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R3는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R4는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R5는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R6는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R7는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C6 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
R8는 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
L1는 CH2;
R9는 H 또는 C1-6 알킬;
L2는 CHR14;
R10는 카르복실산 또는 PO3H2;
R11는 H 또는 C1-6 알킬;
a는 0 또는 1;
b는 1;
R12는 H 또는 C1-6 알킬;
R13는 H 또는 C1-6 알킬;
R14는 H 또는 C1-6 알킬;
R15는 H 또는 C1-6 알킬;
R16는 CH2; 및
c는 0 또는 1이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
R1는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R2는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R3는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R4는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R5는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R6는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R7는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C6 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
R8는 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
L1는 O, NH 또는 S;
R9는 H 또는 C1-6 알킬;
L2는 CHR14;
R10는 카르복실산 또는 PO3H2;
R11는 H 또는 C1-6 알킬;
a는 0 또는 1;
b는 1;
R12는 H 또는 C1-6 알킬;
R13는 H 또는 C1-6 알킬;
R14는 H 또는 C1-6 알킬;
R15는 H 또는 C1-6 알킬;
R16는 CH2; 및
c는 0 또는 1이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
A는 C6 아릴 또는 헤테로사이클;
B는 C6 아릴 또는 헤테로사이클;
R1는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R2는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R3는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R4는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R5는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R6는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R7는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C6 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬, C 3-8 시클로알케닐, NR12R13 또는 히드록실;
R8는 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, CN, NR12R13 또는 히드록실;
L1는 CH2;
R9는 H;
L2는 CHR14 또는 O;
R10는 카르복실산, 히드록실 또는 PO3H2;
a는 0 또는 1;
b는 0 또는 1;
R12는 H 또는 C1-6 알킬;
R13는 H 또는 C1-6 알킬;
R14는 H 또는 히드록실;
R16는 O 또는 CH2; 및
c는 0 또는 1이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
R1는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는, C1-6 알킬;
R2는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R3는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R4는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R5는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R6는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R7는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C6 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬, C 3-8 시클로알케닐, NR12R13 또는 히드록실;
R8는 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, CN, NR12R13 또는 히드록실;
L1는 O, S 또는 NH;
R9는 H;
L2는 CHR14 또는 O;
R10는 카르복실산, 히드록실 또는 PO3H2;
a는 0 또는 1;
b는 0 또는 1;
R12는 H 또는 C1-6 알킬;
R13는 H 또는 C1-6 알킬;
R14는 H 또는 히드록실;
R16는 O 또는 CH2; 및
c는 0 또는 1이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
A는 C6 아릴 또는 헤테로사이클;
B는 C6 아릴 또는 헤테로사이클;
R1는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는, C1-6 알킬;
R2는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R3는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R4는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R5는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R6는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R7는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C6 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬, C 3-8 시클로알케닐, NR12R13 또는 히드록실;
R8는 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, CN, NR12R13 또는 히드록실;
L1는 O, S 또는 NH;
R9는 H;
L2는 CHR14 또는 O;
R10는 카르복실산, 히드록실 또는 PO3H2;
a는 0 또는 1;
b는 0 또는 1;
R12는 H 또는 C1-6 알킬;
R13는 H 또는 C1-6 알킬;
R14는 H 또는 히드록실;
R16는 O 또는 CH2; 및
c는 0 또는 1이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
R1는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는, C1-6 알킬;
R2는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R3는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R4는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R5는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R6는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R7는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C6 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬, C 3-8 시클로알케닐, NR12R13 또는 히드록실;
R8는 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, CN, NR12R13 또는 히드록실;
L1는 CH2;
R9는 H;
L2는 CHR14 또는 O;
R10는 카르복실산, 히드록실 또는 PO3H2;
a는 0 또는 1;
b는 0 또는 1;
R12는 H 또는 C1-6 알킬;
R13는 H 또는 C1-6 알킬;
R14는 H 또는 히드록실;
R16는 O 또는 CH2; 및
c는 0 또는 1이다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
R1는 H, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 클로로;
R2는 H, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 클로로;
R3는 H, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 클로로;
R4는 H, 메틸;
R5는 H, 메틸;
R6는 H, 메틸;
R7는 H, 클로로, 메틸, 브로모, 푸릴 또는 티에닐;
R8는 메톡시;
L1는 CH2;
R9는 H;
L2는 CHR14 또는 O;
R10는 카르복실산, 히드록실 또는 PO3H2;
a는 0, 1;
b는 0 또는 1;
R12는 H 또는 C1-6 알킬;
R13는 H 또는 C1-6 알킬;
R14는 H 또는 히드록실;
R16는 O 또는 CH2; 및
c는 0 또는 1이다.
또다른 구체예에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
R1는 H, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 클로로;
R2는 H, 또는 클로로;
R3는 H 또는 플루오로;
R4는 H 또는 메틸;
R5는 H 또는 메틸;
R6는 H;
R7는 H, 클로로, 메틸, 브로모, 푸릴 또는 티에닐;
R8는 메톡시;
L1는 CH2;
R9는 H;
L2는 CHR14 또는 O;
R10는 카르복실산, 히드록실 또는 PO3H2;
a는 0 또는 1;
b는 0 또는 1;
R12는 H 또는 C1-6 알킬;
R13는 H 또는 C1-6 알킬;
R14는 H, 히드록실;
R16는 O 또는 CH2; 및
c는 0 또는 1이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 모이어티 또는 이의 조합을 가지고 1 내지 8 탄소 원자를 함유하는 포화된, 1가 또는 2가 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 상기 알킬의 하나의 메틸렌 (-CH2-) 기는 산소, 황, 설폭사이드, 질소, 카르보닐, 카르복실, 설포닐에 의해, 또는 2가 C 3-8 시클로알킬에 의해 대체될 수 있다. 알킬 기는 할로겐, 히드록실, 시클로알킬, 아미노, 비-방향족 헤테로사이클, 카르복실산, 포스폰산 기, 설폰산 기, 인산에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화된 시클릭 탄화수소로부터 유래된, 3 내지 8 탄소 원자의 1가 또는 2가 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 시클로알킬은 알킬 기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알케닐"은 하나의 이중 결합을 가지는 포화된 시클로알킬로부터 유래된, 3 내지 8 탄소 원자의 1가 또는 2가 기를 지칭한다. 시클로알케닐 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 시클로알케닐 기는 알킬 기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소, 요오드의 원자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 포화된 알킬로부터 유래된, 2 내지 6 탄소 원자를 가지는 1가 또는 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C 2-6 알케닐은 E 또는 Z 배열일 수 있다. 알케닐 기는 알킬 기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 가지는 포화된 알킬로부터 유래된, 2 내지 6 탄소 원자를 가지는 1가 또는 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클"은 방향족 또는 비-방향족이고, 포화되거나 또는 비-포화될 수 있고 상기 카르보시클릭 링 구조에 개입하는, O 또는 N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 또는 이의 적어도 두 개의 조합을 함유하는 3 내지 10 원 링을 지칭한다. 상기 헤테로시클릭 링은 C=O에 의해 개입될 수 있고; 상기 S 헤테로원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클은 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 헤테로시클릭 링 모이어티는 히드록실, C 1-8 알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 하나의 수소의 제거에 의한 6 내지 10 탄소 원자를 함유하는 링으로 구성된 방향족 탄화수소로부터 유래된 유기 모이어티를 지칭한다. 아릴은 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 아릴은 할로겐 원자, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)H, C(O)(C1-8 알킬), NH2, NH(C1-8 알킬), N(C1-8 알킬) (C1-8 알킬) 또는 히드록실에 의해 치환될 수 있다. 통상 아릴은 페닐이다. 아릴 상의 바람직한 치환 위치는 메타 및 파라 위치이다.
본 명세서에서 사용된 식 "-CR14=CR15-"의 기는 알케닐 모이어티를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 식 "-C≡C-"의 기는 알키닐 모이어티를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "히드록실"은 식 "-OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르보닐"은 식 "-C(O)"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르복실"은 식 "-C(O)O-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설포닐"은 식 "-SO2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설페이트"는 식 "-O-S(O)2-O-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르복실산"은 식 "-C(O)OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설폭사이드"는 식 "-S=O"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "포스폰산"은 식 "-P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "인산"은 식 "-(O)P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설폰산"은 식 "-S(O)2OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 식 "H"는 수소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 식 "O"는 산소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 식 "N"은 질소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 식 "S"는 황 원자를 나타낸다.
본발명의 일부 화합물은 다음과 같다:
[3-({4-[(1E)-4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일]벤질}아미노)프로필]포스폰산;
3-({4-[(1E)-4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일]벤질}아미노)프로판산;
3-{2-클로로-4-[3-(3-클로로페닐)-4-(3,4-디메틸페닐)부트-1-인-1-일]페녹시}프로판-1,2-디올;
3-{2-클로로-4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메틸페닐)부트-1-인-1-일]페녹시}프로판-1,2-디올;
3-{2-클로로-4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-인-1-일]페녹시}프로판-1,2-디올;
3-{4-[3-(3-클로로-페닐)-4-(3,4-디메틸-페닐)-부트-1-이닐]-3-메틸-벤질아미노}-프로피온산;
(3-{4-[3-(3-클로로-페닐)-4-(3,4-디메틸-페닐)-부트-1-이닐]-벤질아미노}-프로필)-포스폰산;
(3-{4-[4-(3,4-디메틸-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-부트-1-이닐]-벤질아미노}-프로필)-포스폰산;
(3-{4-[4-(3,4-디메틸-페닐)-3-m-톨릴-부트-1-이닐]-벤질아미노}-프로필)-포스폰산;
(3-{4-[3-(3-클로로-페닐)-4-(3,4-디메틸-페닐)-부트-1-이닐]-3-메틸-벤질아미노}-프로필)-포스폰산;
3-({4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메톡시페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노)프로판산;
3-({4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메틸페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노)프로판산;
3-({4-[3-(4-클로로페닐)-4-(3,4-디메틸페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노)프로판산;
3-({4-[3-(3-클로로페닐)-4-(3,4-디메틸페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노)프로판산;
3-{[4-(3,4-디페닐부트-1-인-1-일)벤질]아미노}프로판산;
[3-({4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메틸페닐)부트-1-인-1-일]-3 메틸벤질}아미노) 프로필]포스폰산;
[3-({4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-인-1-일]-3-메틸벤질}아미노) 프로필]포스폰산;
[3-({3-브로모-4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노) 프로필]포스폰산;
[3-({4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-인-1-일]-3-(2-푸릴)벤질}아미노) 프로필]포스폰산;
[3-({4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메틸페닐)부트-1-인-1-일]-3-(2-티에닐)벤질}아미노) 프로필]포스폰산;
[3-({3-브로모-4-[3-(3,5-디플루오로페닐)-4-(3,4-디메틸페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노) 프로필]포스폰산;
[3-({4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메틸페닐)부트-1-인-1-일]-3-(2-푸릴)벤질}아미노) 프로필]포스폰산;
[3-({4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메틸페닐)부트-1-인-1-일]-2-메틸벤질}아미노) 프로필]포스폰산.
식 I의 일부 화합물 및 그의 중간체의 일부는 그의 구조 내에 적어도 하나의 입체 중심을 가진다. 이 입체 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표기는 Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13에 기술된 규칙과 상응하게 사용된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 위에서 표시된 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 않은 독성 효과를 최소한으로 또는 전혀 나타내지 않는 염 또는 복합체를 지칭한다. 본발명에 따른 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인, 비-독성 염기 또는 산 염 형태를 포함한다.
염기로서 그의 유리 형태로 발생하는 식 I의 화합물의 산 부가 염 형태는 상기 유리 염기를 적절한 산 가령 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등; 또는 유기 산 가령 예를 들면, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 젖산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산 등 (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zurich, 2002, 329-345)으로 처리함에 의해 얻어질 수 있다.
식 I의 화합물 및 그의 염은 용매화물의 형태일 수 있고, 이는 본발명의 범위 내에 포함된다. 그러한 용매화물은 예를 들면 수화물, 알콜화물 등을 포함한다.
본발명에 관하여 화합물 또는 화합물들의 언급은 특정의 이성질체 형태가 특히 언급되지 않는다면 각각의 그의 가능한 이성질체 형태 및 이의 혼합물인 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본발명에 따른 화합물은 상이한 다형 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 식에 명시적으로 표시되지는 않았지만, 그러한 형태는 본발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본발명의 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체를 수반하는 요소일 가능성이 있는 병태의 치료 또는 예방에서의 사용에 대해 권고된다.
또다른 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 적어도 하나의 본발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본발명의 추가의 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 그러한 방법은 예를 들면, 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 본발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함에 의해 수행될 수 있다.
이들 화합물은 S1P 조절에 의해 완화되는 병태 및 질환의 범위에서, 인간을 포함하는 포유동물의 치료를 위해 유용하다.
S1P 조절제의 치료적 효용은 안과 질환: 습윤 및 건조 노화-관련 시력 감퇴, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 망막 부종, 지도상 위축, 녹내장성 안과 신경장애, 융모망막증, 고혈압성 망막증, 안과 허혈성 증후군, 눈 후방에서의 염증-유도된 섬유증의 방지, 포도막염, 공막염, 각막염, 및 망막 맥관염을 포함하는 다양한 안과 염증성 질환;
전신 혈관 장벽 관련 질환: 급성 폐 손상, 그의 방지, 패혈증, 종양 전이, 아테롬성 동맥 경화증, 폐성 부종, 및 인공호흡-유도된 폐 손상을 포함하는 다양한 염증성 질환;
자가면역 질환 및 면역억제: 류마티스성 관절염, 크론병, 그래이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장 허혈증/관류 손상, 접촉성 과민증, 아토피성 피부염, 및 장기 이식;
알레르기 및 다른 염증성 질환: 두드러기, 기관지 천식, 및 폐기종 및 만성 폐색성 폐질환을 포함하는 다른 기도 염증;
심장 기능: 서맥, 울혈성 심부전, 심장 부정맥, 아테롬성 동맥 경화증, 및 허혈증/재관류 손상의 방지 및 치료;
부상 치유: 미용 피부 수술, 안과 수술, GI 수술, 일반적 수술, 경구 손상, 다양한 기계적 손상, 열 손상 및 화상으로부터의 부상의 흉터-없는 치유, 광노화 및 피부 노화의 방지 및 치료, 및 방사선-유도된 손상의 방지;
뼈 형성: 골다공증 및 엉덩이 및 발목을 포함하는 다양한 뼈 골절의 치료;
항침해수용성 활성: 내장 통증, 당뇨병성 신경증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경증 통증;
항-섬유증: 안과, 심장, 간 및 폐성 섬유증, 증식성 초자체망막증, 반흔성 유천포창, 각막, 결막 및 힘줄 내 수술로 유도된 섬유증;
통증 및 항-염증: 급성 통증, 만성 통증의 갑작스러운 표출, 근-골격 통증, 내장 통증, 당뇨병성 신경증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 활액낭염, 신경증 통증;
CNS 신경 손상: 알츠하이머병, 노화-관련 신경 손상;
장기 이식: 신장, 각막, 심장 및 지방 조직 이식이다.
본발명의 여전히 또다른 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 그러한 방법은 예를 들면, 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 본발명의 화합물, 또는 이의 어느 조합, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 각각의 이성질체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체를 이를 필요로 하는 개체에게 투여함에 의해 수행될 수 있다.
본발명은 다음의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다,
안과 질환: 습윤 및 건조 노화-관련 시력 감퇴, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 망막 부종, 지도상 위축, 녹내장성 안과 신경장애, 융모망막증, 고혈압성 망막증, 안과 허혈성 증후군, 눈 후방에서의 염증-유도된 섬유증의 방지, 포도막염, 공막염, 각막염, 및 망막 맥관염을 포함하는 다양한 안과 염증성 질환;
전신 혈관 장벽 관련 질환: 급성 급성 폐 손상, 그의 방지, 패혈증, 종양 전이, 아테롬성 동맥 경화증, 폐성 부종, 및 인공호흡-유도된 폐 손상을 포함하는 다양한 염증성 질환;
자가면역 질환 및 면역억제: 류마티스성 관절염, 크론병, 그래이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장 허혈증/관류 손상, 접촉성 과민증, 아토피성 피부염, 및 장기 이식;
알레르기 및 다른 염증성 질환: 두드러기, 기관지 천식, 및 폐기종 및 만성 폐색성 폐질환을 포함하는 다른 기도 염증;
심장 기능: 서맥, 울혈성 심부전, 심장 부정맥, 아테롬성 동맥 경화증, 및 허혈증/재관류 손상의 방지 및 치료;
부상 치유: 미용 피부 수술, 안과 수술, GI 수술, 일반적 수술, 경구 손상, 다양한 기계적 손상, 열 손상 및 화상으로부터의 부상의 흉터-없는 치유, 광노화 및 피부 노화의 방지 및 치료, 및 방사선-유도된 손상의 방지;
뼈 형성: 골다공증 및 엉덩이 및 발목을 포함하는 다양한 뼈 골절의 치료;
항침해수용성 활성: 내장 통증, 당뇨병성 신경증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경증 통증;
항-섬유증: 안과, 심장, 간 및 폐성 섬유증, 증식성 초자체망막증, 반흔성 유천포창, 각막, 결막 및 힘줄 내 수술로 유도된 섬유증;
통증 및 항-염증: 급성 통증, 만성 통증의 갑작스러운 표출, 근-골격 통증, 내장 통증, 당뇨병성 신경증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 활액낭염, 신경증 통증;
CNS 신경 손상: 알츠하이머병, 노화-관련 신경 손상;
장기 이식: 신장, 각막, 심장 및 지방 조직 이식.
어느 주어진 경우에 투여되는 본 화합물의 실제 양은 관련된 상황, 가령 병의 경중도, 환자의 나이 및 체중, 환자의 일반적 물리적 상태, 병의 원인, 및 투여 경로를 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
환자는 어느 허용가능한 형태, 가령 정제, 액제, 캅셀제, 산제 등으로 경구로 화합물이 투여되고, 또는 특히 환자가 오심을 격는다면, 다른 경로가 바람직하거나 필요할 수 있다. 그러한 다른 경로는 예외 없이, 경피, 비경구, 피하, 경비, 임플란트 스텐트를 통해, 경추강내, 유리체내, 눈에 대해 외용, 눈 뒤쪽, 근육내, 정맥내 및 직장내의 투여 경로를 포함할 수 있다. 부가적으로, 주어진 시간에 걸쳐 활성 화합물의 방출을 지연시키거나, 또는 치료 과정 동안 주어진 시간에서 방출되는 약물의 양을 조심스럽게 제어하도록 제제를 설계할 수 있다.
본발명의 또다른 구체예에서, 적어도 하나의 본발명의 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 구절 "약제학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 상기 제제의 다른 성분과 적합성이고 이의 수령자에 해롭지 않아야만 함을 의미한다.
본발명의 약제학적 조성물은 고체, 용액, 유제, 분산제, 패치, 미셀, 리포좀, 등의 형태로 사용될 수 있고, 여기서 결과로서 얻어지는 조성물은 경구 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 활성 성분으로서 하나 이상의 본발명의 화합물을 함유한다. 본발명 화합물은 정제, 펠렛제, 캅셀제, 좌제, 용액제, 유제, 현탁제, 및 용도에 적합한 어느 다른 형태에 대한 통상의 비-독성, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 상기 담체는 글루코스, 락토스, 아카시아검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 중간 사슬 길이 트리글리세리드, 덱스트란, 및 제제 제조 용도에 적합한 다른 담체를 고체, 반고체, 또는 액체 형태로 포함한다. 더욱이 보조제, 안정화제, 농후제 및 착색제 및 향료가 사용될 수 있다. 본발명 화합물은 공정 또는 질환 상태에 따라 요망되는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 상기 약제학적 조성물 내에 포함된다.
본발명 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키제, 로렌지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산가능 산제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캅셀제, 또는 시럽제 또는 엘릭서제일 수 있다. 경구 사용용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 업계에서 공지된 어느 방법에 따라 제조될 수 있고 그러한 조성물은 약제학적으로 품격있고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제 가령 수크로스, 락토스, 또는 사카린, 풍미제 가령 페퍼민트, 동록유 또는 체리유, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 비-독성 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 본발명 화합물을 함유하는 정제는 또한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 사용되는 상기 부형제는, 예를 들면, (1) 불활성 희석제 가령 탄산칼슘, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; (2) 과립화제 및 붕해제 가령 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산; (3) 결합제 가령 트라가칸트 검, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 (4) 윤활제 가령 스테아린산마그네슘, 스테아린산 또는 탈크일 수 있다. 상기 정제는 코팅되지 않을 수 있고 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 장시간에 걸쳐 연장된 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질 가령 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다.
어떤 경우, 경구 사용용 제제는 경질 젤라틴 캅셀제의 형태일 수 있고 여기서 본발명 화합물은 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다. 이들은 또한 연질 젤라틴 캅셀제의 형태일 수 있고 여기서 본발명 화합물은 물 또는 오일 매체, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
상기 약제학적 조성물은 무균 주사가능 현탁제의 형태일 수 있다. 이 현탁제는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 상기 무균 주사가능 제제는 또한 비-독성 비경구적으로-허용가능한 희석제 또는 용매 내 무균 주사가능 용액 또는 현탁제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 내 용액일 수 있다. 무균, 고정된 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로서 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드, 지방산 (올레산을 포함하는), 자연적으로 발생하는 식물성 오일 가령 참기름, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 면실유, 등, 또는 합성 지방 비히클 가령 에틸 올레에이트 등을 포함하는 어느 블랜드 고정된 오일이 사용될 수 있다. 필요시 완충제, 보존제, 항산화제, 등이 포함될 수 있다.
본발명 화합물은 상기 약물의 직장 투여용의 좌제의 형태로 또한 투여될 수 있다. 이들 조성물은 통상의 온도에서 고체이지만 직장강 내에서 액체화 및/또는 용해하여 약물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제, 가령 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜의 합성 글리세리드 에스테르와 본발명 화합물을 혼합함에 의해 제조될 수 있다.
각각의 개체는 다양한 증상의 경중도를 나타낼 수 있고 각각의 약물은 그의 고유한 치료 특성을 가지기 때문에, 각각의 개체에 사용되는 정확한 투여 경로와 투여량은 의사에 판단에 맡겨진다.
본 명세서에서 기술된 본 화합물 및 약제학적 조성물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 효능제 또는 기능적 길항제에 의한 치료에 반응성인 질환의 치료 및/또는 병태의 완화를 위한, 인간을 포함하는 포유동물에서의 약제로서 유용하다. 따라서, 본발명의 추가의 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 그러한 방법은 예를 들면, 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 본발명 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함에 의해 수행될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치료적으로 유효한 양"은 연구자, 수의사, 의료 의사 또는 기타 의사에 의해 추구되는, 이를 필요로 하는 개체의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 상기 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 어떤 구체예에서, 이를 필요로 하는 상기 개체는 포유동물이다. 어떤 구체예에서, 상기 포유동물은 인간이다.
아래 규정된 합성 반응식은 본발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 본 업계에서의 숙련가는 다음 반응식을 일상적으로 변경 및/또는 적응시켜서 식 I에 포함되는 어느 본발명의 화합물을 합성할 수 있다.
일반 반응식 및 특정 실시예에서 다음 약어가 사용된다:
THF 테트라하이드로푸란
MPLC 중간 압력 액체 크로마토그래피
NMO 4-메틸모르폴린 N-옥사이드
CH3CN 아세토니트릴
CH2Cl2 디클로로메탄
TPAP 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
MeOH 메탄올
NaCNBH3 소듐 시아노보로하이드라이드
CD3OD 중수소화된 메탄올
DMSO-d6 중수소화된 디메틸 설폭사이드
NaOMe 소듐 메톡사이드
EtOH 에탄올
NaBH4 소듐 보로하이드라이드
MgSO4 황산마그네슘
NH4Cl 암모늄 클로라이드
HCl 염산
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
Et2O 에테르
MeOH 메탄올
K2CO3 탄산칼륨
DMF N,N-디메틸형태아미드
Et3N 트리에틸아민
CuI 요오드화구리
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
NaH 소듐 하이드라이드
EtOAc 에틸아세테이트
AcOH 아세트산
TFA 트리플루오로아세트산
NH3 암모니아
CDCl3 중수소화된 클로로포름
일반적 합성 방법
반응식 A, B, C, D 및 E는 본명세서에서 개시되어 있는 화합물을 얻기 위한 일반적 방법의 예시이다.
반응식 A
반응식 B
반응식 C
반응식 D
반응식 E
상기한 일반적 기술 및 다음의 상세한 기술은 모두 예시적이고 설명적일 뿐이고, 청구된 본발명에 대해 제한적이 아님이 이해되어야만 한다. 본 명세서에서 사용된 단수(singular)의 사용은 특히 다르게 언급되어 있지 않는다면 복수를 포함한다.
본발명의 화합물의 일부는 본 화합물이 거울상이성질체 그리고 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있도록 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있음이 본 업계에서의 숙련가에게 용이하게 명백할 것이다. 특히 다르게 언급되어 있지 않는다면, 본발명의 범위는 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본발명의 화합물의 일부는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있고, 본 명세서에서 기술된 본 화합물의 그러한 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 본발명의 범위 내에 있다.
본발명은 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소적으로 농축된 화합물을 포함한다. 본발명의 화합물은 농축된 또는 자연적 비와 상이한 하나 이상의 동위원소 원자 가령 프로튬 1H (또는 H) 대신 듀테륨 2H (또는 D) 또는 12C 대신 13 C 농축된 물질 등의 사용을 함유할 수 있다. 유사한 치환은 N, O 및 S에 대해 사용될 수 있다. 동위원소의 사용은 본발명의 분석적 그리고 치료적 양상을 도울 수 있다. 예를 들면, 듀테륨의 사용은 본발명의 화합물의 대사 (율)를 변경시킴에 의해 인 비보 반감기를 증가시킬 수 있다. 이들 화합물은 동위원소적으로 농축된 시약의 사용에 의해 상기 기술된 제조법에 따라 제조될 수 있다.
다음 실시예는 단지 예시적인 목적이지 어떤 식으로든 본발명을 제한하는 것으로 의도되지 않고 간주되어서는 안된다. 본 업계에서의 숙련가는 다음 실시예의 변경 및 변조가 본발명의 사상 또는 범위를 벗어남 없이 행해질 수 있음을 이해할 것이다.
본 업계에서의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 각각의 이성질체 형태는 종래의 방법으로 이의 혼합물을 분리함에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들면, 부분입체이성질체의 경우, 크로마토그래피 분리가 사용될 수 있다.
화합물 명칭은 ACD 버전 8로 생성되었고, 실시예에서 사용된 중간체 및 시약 명칭은 소프트웨어 가령 Chem Bio Draw Ultra 버전 12.0 또는 MDL ISIS Draw 2.5 SP1로부터의 Auto Nom 2000로 생성되었다.
일반적으로, 본 화합물의 특성화는 NMR 스펙트럼을 사용하여 수행되었고 300 및/또는 600 MHz Varian 상에 기록되었고 실온에서 얻어졌다. 화학 시프트는 내부 TMS 또는 용매 신호를 기준으로 ppm으로 주어진다.
합성법이 기술되어 있지 않은 모든 시약, 용매, 촉매는 화학 판매자 가령 Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd로부터 구입하였지만; 일부 공지된 중간체는 공개된 절차에 따라 제조하였다.
통상 본발명의 화합물은 다르게 언급되지 않는다면, 실리카 칼럼을 가지는 Teledyne-ISCO CombiFlash 상에서 칼럼 크로마토그래피 (Auto-칼럼)에 의해 정제되었다.
본발명은 또한 식 I의 화합물의 제조를 위한 공정에 관한 것이다. 본발명에 따른 식 I의 화합물은 합성 유기 화학 업계에서의 숙련가가 숙지하는 종래의 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
실시예 1
중간체 1
3-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-메톡시페닐)프로판알
무수 EtOH, 30 mL 내 3,4-디메틸벤즈알데히드 (CAS 68844-97-3) (4.0 g, 29.6 mmol) 및 3-메톡시벤질)아세토니트릴 (CAS 19924-43-7) (4.35 g, 29.6 mmol)의 용액에, NaOMe (0.1 당량)를 부가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 여과하였다. 침전물을 차가운 EtOH로 세척하여 (2E)-3-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-메톡시페닐)아크릴로니트릴을 백색 고체로서 얻었다 (6.20 g, 78%).
NaBH4 (1.8 g, 47 mmol)를 아르곤 하에서 EtOH (100 mL) 내 (2E)-3-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-메톡시페닐)아크릴로니트릴 (6.17 g, 23.5 mmol)의 용액에 천천히 부가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 물로 퀀칭하였다. 상기 반응 혼합물을 100 mL 물로 희석하고 6M HCl (aq.)로 산성화시켰다. 에테르 (3 x 100 mL)로 추출 후, 상기 조합시킨 유기 층을 물 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 3-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-메톡시페닐)프로판니트릴을 백색 고체로서 얻었다 (6 g, 96 %).
DIBAL-H (톨루엔 내 1.0 M, 14 mL, 14 mmol)를 톨루엔 (40 mL) 내 3-(3,4-디메틸페닐)-2-(3-메톡시페닐)프로판니트릴 (2.93 g, 11.72 mmol)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에서 한방울씩 부가하였다. 상기 혼합물을 -78℃ 내지 -20℃에서 3시간 동안 교반하고 이후 -20℃에서 포화된 NH4Cl 용액 (2 mL), 이후 셀라이트 (2g)를 천천히 부가함에 의해 퀀칭하였다. 상기 혼합물을 Et2O (50 mL)로 희석하고, 천천히 실온까지 데우고, 및 모든 알루미늄이 침전될 때까지 교반하였다. 고체를 여과하고 에테르 (3 x 50 mL)로 세척하고, 상기 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 중간체 1 (2.34 g, 74 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.34 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 - 6.92 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 3.69 - 3.89 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 2.20 (d, 6H).
중간체 2을 중간체 1에 대해 실시예 1에서 기술된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다. 출발 물질 및 결과는 아래 표 1에 표로 만들어진다.
표 1
실시예 2
중간체 3
4-[2-(3-메톡시페닐)부트-3-인-1-일]-1,2-디메틸벤젠
MeOH (40 ml) 내 중간체 1 (2.34 g, 8.7 mmol)의 용액에 0℃에서 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (CAS 90965-06-3) (2.01 g 10.4 mmol), 이후 K2CO3 (2.4 g, 17.4 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 크루드 생성물을 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 (MPLC) 상에서 정제하여 중간체 3를 얻었다 (1 g).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.18 - 7.29 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 4H), 6.79 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.88 (m, 4H), 2.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H).
실시예 3
중간체 4
4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메톡시페닐)부트-1-인-1-일]벤즈알데히드
무수 DMF (10 mL) 내 중간체 3 (573 mg, 2.17 mmol)의 용액에, 4-아이오도벤즈알데히드 (553 mg, 2.38 mmol), 이후 Et3N (0.9 mL, 6.51 mmol) 및 CuI (83 mg, 0.434 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 발포시키고, 이후 아르곤 하에서 PdCl2(PPh3)2 (114 mg, 0.163 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 크루드 생성물을 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 (MPLC) 상에서 정제하여 중간체 4를 얻었다 (535 mg).
1NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.32 (m, 1H), 6.88 - 7.08 (m, 5H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.05 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H).
중간체 5을 중간체 4에 대해 실시예 3에서 기술된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다. 출발 물질 및 결과는 각각의 경우에 대해 아래 표 2에 표로 만들어진다.
표 2
실시예 4
중간체 6
{4-[(1E)-4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일]페닐}메탄올
THF 10 (mL) 내 메틸 4-[(디메톡시포스포릴)메틸]벤조에이트 (CAS 78022-19-2) (2.61 g, 9.14 mmol)의 용액을 0℃에서 THF (20 mL) 내 NaH (366 mg)의 현탁액에 부가하고 상기 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 20 분 후 THF (10 mL) 내 중간체 2 (1.8 g, 7.03 mmol)의 용액을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 부가하고 0℃에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl로 퀀칭하고 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 메틸 4-[(1E)-4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일]벤조에이트를 얻었다 (2.7 g).
DIBAL-H (톨루엔 내 1.5 M, 14 mL, 20.85 mmol)를 -78℃에서 아르곤 하에서 THF (60 mL) 내 4-[(1E)-4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일]벤조에이트 (2.7 g, 6.95 mmol)의 용액에 한방울씩 부가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 실온까지 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고 이후 -20℃에서 포화된 NH4Cl 용액 (4 mL), 이후 셀라이트 (4 g)를 천천히 부가함에 의해 퀀칭하였다. 상기 혼합물을 Et2O (50 mL)로 희석하고, 천천히 실온까지 데우고, 모든 알루미늄이 침전될 때까지 교반하였다. 고체를 여과하고 에테르 (3 x 50 mL)로 세척하고, 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 6 (1.3 g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.19 - 7.33 (m, 6H), 6.75 - 7.01 (m, 5H), 6.23 - 6.42 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.71 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 7.5, 3.1 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 2.9 Hz, 6H).
실시예 5
중간체 7
4-[(1E)-4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일]벤즈알데히드
무수 CH2Cl2 (20 mL) 및 CH3CN (2 mL) 내 중간체 6 (1.3 g, 3.6 mmol)의 용액에, 실온에서 분자 체 (500 mg), NMO (845 mg, 7.2 mmol) 및 TPAP (50 mg)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피의 작은 패드를 통해 통과시키고 헥산 내 50% EtOAc 내에서 용리시켜 중간체 7를 얻었다 (1.07 g).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.95 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.76 - 7.03 (m, 7H), 6.24 - 6.59 (m, 2H), 3.63 - 3.79 (m, 1H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 3.2 Hz, 6H).
실시예 6
중간체 8
(3-브로모-4-(4-(3,4-디메틸페닐)-3-(m-톨릴)부트-1-인-1-일)페닐)메탄올
THF 내 (3-브로모-4-아이오도페닐)메탄올 (CAS 249647-26-5) (1.95 g, 6.23 mmole, 0.9 eq) 및 1,2-디메틸-4-(2-(m-톨릴)부트-3-인-1-일)벤젠 (3,4-디메틸벤즈알데히드 (CAS 68844-97-3) (4.0 g, 29.6 mmol) 및 3-메틸벤질)아세토니트릴 (CAS 620-22-4) (1.72 g, 6.9 mmole, 1.0 eq)로부터 실시예 3의 절차에 따라 얻어진)의 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민 (1.93 mL, 2.0 eq) 및 CuI (263 mg, 0.2 eq)을 부가하고 아르곤을 결과로서 얻어지는 혼합물 내로 5 분 동안 발포시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (486 mg, 0.1 eq)를 부가하고 아르곤을 결과로서 얻어지는 혼합물 내로 5 분 동안 발포시켰다. 상기 반응물을 0 ℃에서 6 시간 동안 교반한 후 이를 감압 하에서 농축시켰다. MPLC에 의한 정제에 의해 1.7 g의 중간체 8를 얻었다.
실시예 7
중간체 9
(4-(4-(3,4-디메틸페닐)-3-(
m
-톨릴)부트-1-인-1-일)-3-(티오펜-2-일)페닐)메탄올
마이크로파 바이알 내 DMF 내 중간체 8 (840 mg, 1.0 eq) 및 트리부틸(티오펜-2-일)스타난 (1.4 g, 2.0 eq)의 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (204 mg, 0.15 eq)를 부가하였다. 아르곤을 상기 반응 혼합물 내로 5 분 동안 발포시켰다. 상기 바이알을 뚜껑으로 덮고 마이크로파로 160 ℃에서 20 분 동안 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 MPLC에 의해 정제하여 480 mg의 중간체 9를 얻었다.
실시예 8
중간체 10
4-(4-(3,4-디메틸페닐)-3-(m-톨릴)부트-1-인-1-일)-3-(티오펜-2-일)벤즈알데히드
CH2Cl2 (20 mL) 및 CH3CN (2 mL) 내 480 mg의 중간체 9의 용액에 150 mg의 분자 체를 부가하였다. 결과로서 얻어지는 혼합물을 5 분 동안 교반하고 이후 260 mg의 N-메틸모르폴린 옥사이드 (2.0 eq)를 부가하고, 이후 25 mg의 TPAP를 부가하였다. 결과로서 얻어지는 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이것을 이후 SiO2의 층을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 MPLC에 의해 정제하여 255 mg의 중간체 10를 얻었다.
실시예 9
중간체 11
(4-(4-(3,4-디메틸페닐)-3-(m-톨릴)부트-1-인-1-일)-3-(푸란-2-일)페닐)메탄올
마이크로파 바이알 내 DMF 내 중간체 8 (860 mg, 1.0 eq) 및 트리부틸(푸란-2-일)스타난 (1.4 g, 2.0 eq)의 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (208 mg, 0.15 eq)를 부가하였다. 아르곤을 상기 반응 혼합물 내로 5 분 동안 발포시켰다. 상기 바이알을 뚜껑으로 덮고 160 ℃에서 20 분 동안 마이크로파로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 MPLC에 의해 정제하여 530 mg의 중간체 11를 얻었다.
실시예 10
중간체 12
4-(4-(3,4-디메틸페닐)-3-(m-톨릴)부트-1-인-1-일)-3-(푸란-2-일)벤즈알데히드
CH2Cl2 (20 mL) 및 CH3CN (2 mL) 내 530 mg의 중간체 11의 용액에 200 mg의 분자 체를 부가하였다. 결과로서 얻어지는 혼합물을 5 분 동안 교반하고 이후 295 mg의 N-메틸모르폴린 옥사이드 (2.0 eq)를 부가하고, 이후 30 mg의 TPAP를 부가하였다. 결과로서 얻어지는 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이것을 이후 SiO2의 층을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 MPLC에 의해 정제하여 중간체 12를 얻었다.
실시예 11
중간체 13
3-(4-브로모-2클로로페녹시)프로판-1,2-디올
에탄올 (14 ml) 내 4-브로모-2-클로로페놀 (5.0 g, 24.1 mmol, CAS 3964-56-5)의 용액에, NaOH (1.20 g, 30.1 mmol)를 부가하고 상기 용액을 10 분 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 냉각시키고 에탄올 (10 mL) 내 3-클로로프로판-1,2-디올 (3.2 g, 28.9 mmol, CAS 96-24-2)를 부가하고 상기 반응물을 5 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고 에탄올을 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 에테르로 희석하고 물로 세척하고 에테르로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 크루드 생성물을 CH2Cl2:MeOH을 사용하여 칼럼 (MPLC)상에서 정제하여 중간체 13 (4.6 g)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.81 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.70 (m, 2H), 3.42-3.98 (m, 3H).
실시예 12
화합물 1
3-({4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메톡시페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노)프로판산
3-아미노프로판산 (CAS 107-95-9) (32 mg, 0.35 mmol)를 MeOH (5 mL) 내 중간체 4 (86 mg, 0.233 mmol)의 용액에 부가하고, 이후 실온에서 AcOH (2 방울)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 이후 NaCNBH3 (15 mg, 0.233 mmol)를 2 mL MeOH 내 상기 반응 혼합물에 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 물로 퀀칭하고 (1 mL) 셀라이트를 부가하고 건조시까지 농축시키고, CH3CN:H2O을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제하여 화합물 1을 얻었다 (62 mg).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7.36 - 7.45 (m, 4H), 7.18 - 7.27 (m, 1H), 6.92 - 7.02 (m, 3H), 6.83 - 6.87 (m, 2H), 6.76 - 6.83 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.02 - 4.09 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 - 3.04 (m, 2H), 2.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
화합물 2을 화합물 1에 대해 실시예 12에서 기술된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다. 출발 물질 및 결과는 아래 표 3에 표로 만들어진다.
표 3
실시예 13
화합물 3
3-({4-[3-(3-클로로페닐)-4-(3,4-디메틸페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노)프로판산
3-아미노프로판산 (150 mg, 0.825 mmol)를 MeOH (10 mL) 내 중간체 5, (210 mg, 0.55 mmol)의 용액에 부가하고, 이후 실온에서 Et3N (0.107 mL, 0.77 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 30 분 동안 교반하고 이후 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 NaBH4 (21 mg, 0.55 mmol) 를 2 mL MeOH 내 상기 반응 혼합물에 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 물로 퀀칭하고 (0.5 mL) 실리카겔을 부가하고, 건조시까지 농축시키고, 이후 MeOH:CH2Cl2을 사용하여 MPLC에 의해 정제하여 (188 mg)의 tert-부틸 3-((4-[3-(3-클로로페닐)-4-(3,4-디메틸페닐)부트-1-인-1-일)벤질)아미노)프로파노에이트를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.37 7.33 (m, 3H), 7.20 - 7.29 (m, 4H), 6.84 - 7.08 (m, 4H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.44 (s, 9H).
CH2Cl2 (10 mL) 내 tert-부틸 3-((4-[3-(3-클로로페닐)-4-(3,4-디메틸페닐)부트-1-인-1-일)벤질)아미노)프로파노에이트의 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2:MeOH로 희석하고 상기 혼합물을 NH3:MeOH로 중화시키고 실리카겔을 부가하고, 건조시까지 농축시키고, 이후 MeOH:CH2Cl2을 사용하여 MPLC에 의해 정제하여 화합물 3를 얻었다 (129 mg).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7.44 (s, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 3H), 6.83 - 7.03 (m, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.06 - 4.17 (m, 1H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 - 3.08 (m, 2H), 2.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
화합물 4 내지 6을 실시예 13에 대해 화합물 3에서 기술된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 출발 물질 및 결과는 각각의 경우에 대해 아래 표 4에 표로 만들어진다.
표 4
실시예 14
화합물 7
(3-{4-[4-(3,4-디메틸-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-부트-1-이닐]-벤질아미노}-프로필)-포스폰산
중간체 4 (96 mgs, 0.26 mmol)을 50 ℃에서 메탄올 (8 mL) 내에 용해시켰다. (3- 아미노프로필)포스폰산 (CAS 13138-33-5) (36 mgs, 0.26 mmol)를 부가하고, 이후 tert-부틸 암모늄 히드록사이드 (0.26 ml, MeOH 내 1.0 M)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 투명한 용액이 될 때까지 30 분 동안 교반하였다. 소듐 시아노 보로하이드라이드 (10 mgs, 0.26 mmol)를 부가하고 상기 반응물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 실리카겔을 부가하고 건조시까지 농축시키고, 이후 CH2Cl2:MeOH을 사용하여 칼럼 (MPLC)상에서 정제하여 화합물 7을 얻었다 (52 mg).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.32 - 7.49 (m, 4H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 - 7.02 (m, 3H), 6.87 (br. s., 2H), 6.72 - 6.82 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.89 - 3.05 (m, 4H), 1.82 - 2.02 (m, 2H), 1.53 - 1.71 (m, 2H).
화합물 8 내지 18을 화합물 7에 대해 실시예 14에서 기술된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 출발 물질 및 결과는 각각의 경우에 대해 아래 표 5에 표로 만들어진다.
표 5
실시예 15
화합물 19
3-{2-클로로-4-[3-(3-클로로페닐)-4-(3,4-디메틸페닐)부트-1-인-1-일]페녹시}프로판-1,2-디올
무수 DMF (15 mL) 내, 실시예 2에서의 중간체 3에 대한 상기 절차에 따라 3,4-디메틸벤즈알데히드 (CAS 68844-97-3) 및 벤젠아세토니트릴, 3-클로로- (CAS 1529-41-5)로부터 제조된, 4-(2-(3-클로로페닐)부트-3-인-1-일)-1,2-디메틸벤젠 (396 mg, 1.47 mmol)의 용액에, 중간체 13를 부가하고, 이후 Et3N (0.41 mL, 2.94 mmol) 및 CuI (56 mg, 0.294 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 발포시키고, 이후 아르곤 하에서 PdCl2(PPh3)2 (104 mg, 0.147 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고 DMF을 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2로 희석하고 상기 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 크루드 생성물을 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 (MPLC) 상에서 정제하여 화합물 19을 얻었다 (145 mg).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7.30 - 7.35 (m, 5H), 7.22 - 7.29 (m, 9H), 6.97 - 7.07 (m, 7H), 6.93 (s, 1H), 6.83 - 6.88 (m, 1H), 3.92 - 4.13 (m, 5H), 3.62 - 3.78 (m, 3H), 2.89 - 3.07 (m, 2H), 2.21 (d, J = 2.9 Hz, 6H).
화합물 20 및 21을 화합물 19에 대해 실시예 15에서 기술된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 출발 물질 및 결과는 각각의 경우에 대해 아래 표 6에 표로 만들어진다.
표 6
실시예 16
화합물 22
3-({4-[(1E)-4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일]벤질}아미노)프로판산에 대해
3-아미노프로판산 (62 mg, 0.70 mmol)를 MeOH (10 mL) 내 중간체 7 (167 mg, 0.466 mmol)의 용액에 부가하고, 이후 실온에서 AcOH (2 방울)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 이후 NaCNBH3 (30 mg, 0.47 mmol)를 2 mL MeOH 내 상기 반응 혼합물에 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 물 (1 mL)로 퀀칭하고 셀라이트를 부가하고 건조시까지 농축시키고, 이후 CH3CN:H2O을 사용하여 역상 MPLC에 의해 정제하여 화합물 22을 얻었다 (84 mg).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7.35 (s, 4H), 7.20 - 7.30 (m, 1H), 6.83 - 7.05 (m, 5H), 6.74 - 6.83 (m, 1H), 6.39 - 6.53 (m, 1H), 6.24 - 6.32 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.71 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89 - 3.04 (m, 2H), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H).
실시예 17
화합물 23
[3-({4-[(1E)-4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1 일]벤질}아미노)프로필]포스폰산
중간체 7 (195 mg, 0.55 mmol)을 50 ℃에서 메탄올 (6 mL) 내에 용해시켰다. (3 아미노프로필)포스폰산 (77 mg, 0.55 mmol)를 부가하고, 이후 tert-부틸 암모늄 히드록사이드 (0.55 ml, MeOH 내 1.0 M)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 소듐 시아노 보로하이드라이드 (35 mgs, 0.55 mmol)를 부가하고 상기 반응물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 실리카겔을 부가하고 건조시까지 농축시키고, 이후 CH2Cl2:MeOH을 사용하여 칼럼 (MPLC)상에서 정제하여 화합물 23을 얻었다 (54 mg).
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7.31 - 7.44 (m, 4H), 7.25 (td, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 6.81 - 7.06 (m, 5H), 6.75 - 6.81 (m, 1H), 6.40 - 6.53 (m, 1H), 6.19 - 6.34 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.90 - 3.10 (m, 4H), 2.14 (s, 6H), 1.95 (ddd, J = 17.8, 6.9, 6.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.76 (m, 3H).
생물학적
실시예
화합물을 합성하고 GTP γ35S 결합 어세이를 사용하여 S1P1 활성에 대해 시험하였다. S1P1 수용체를 안정적으로 발현시키는 세포 내에서의 인간 S1P1 수용체를 활성화시키거나 또는 활성화를 봉쇄하는 능력에 대해 이들 화합물을 평가할 수 있다.
GTP γ35S 결합을 150 μl의 부피 내에 (mM으로) HEPES 25, pH 7.4, MgCl2 10, NaCl 100, 디티토트레이톨 0.5, 디기토닌 0.003%, 0.2 nM GTP γ35S, 및 5 μg 막 단백질을 함유하는 매체 내에서 측정하였다. 다르게 표시되지 않는다면 시험 화합물은 0.08 내지 5,000 nM의 농도 범위로 포함되었다. 100 μM 5'-아데닐릴이미도디포스페이트와 함께 30 분 동안 막을 인큐베이션하고, 연이어 10 μM GDP와 함께 10 분 동안 얼음 상에서 인큐베이션하였다. 약물 용액 및 막을 혼합하고, 이후 GTP γ35S를 부가함에 의해 반응을 개시하고 30 분 동안 25 ℃에서 계속하였다. 반응 혼합물을 Whatman GF/B 필터 상에서 진공 하에서 여과하고, 3 mL의 얼음-냉각 완충제 (HEPES 25, pH7.4, MgCl2 10 및 NaCl 100)로 3회 세척하였다. 필터를 건조시키고 신틸란트(scintillant)와 혼합하고, β-카운터를 사용하여 35S 활성을 계수하였다. 효능제 부재시 이들 결합을 감산함에 의해 효능제-유도된 GTP γ35S 결합을 얻었다. 비-선형 회귀 방법을 사용하여 결합 데이타를 분석하였다. 길항제 어세이의 경우, 상기 반응 혼합물은 0.08 내지 5000 nM 범위의 농도에서 시험 길항제 존재 하에서 10 nM S1P을 함유하였다.
표 7는 활성 강도를 나타낸다: GTP γ35S로부터 S1P1 수용체: nM, (EC50)
활성 강도: GTP γ35S로부터 S1P1 수용체: nM, (EC50).
표 7
Claims (14)
- 식 I을 가지는 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 각각의 이성질체, 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
여기서:
""는 이중 결합 "-CR14=CR15-" 또는 삼중 결합 "-C≡C-"을 나타내고;
A는 C6-10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
B는 C6-10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
R1는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R2는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R3는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R4는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R5는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R6는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R7는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, C6-10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬, C 3-8 시클로알케닐, NR12R13 또는 히드록실;
R8는 같거나 또는 독립적으로 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
L1는 O, S, NH 또는 CH2;
R9는 H 또는 C1-6 알킬;
L2는 CHR14 또는 O;
R10는 H, OPO3H2, 카르복실산, 히드록실, PO3H2, -S(O)2H, -P(O)MeOH 또는 -P(O)(H)OH;
R11는 H 또는 C1-8 알킬;
a는 0, 1, 2 또는 3;
b는 0 또는 1;
R12는 H 또는 C1-8 알킬;
R13는 H 또는 C1-8 알킬;
R14는 H, 히드록실 또는 C1-8 알킬;
R15는 H 또는 C1-8 알킬;
R16는 O, S, C(O) 또는 CH2; 및
c는 0 또는 1;
단 식 I의 화합물은 다음의 구조가 아님
. - 제 1항에 있어서:
L1는 CH2인 화합물. - 제 1항에 있어서:
L1는 O, S 또는 NH인 화합물. - 제 1항에 있어서:
""는 이중 결합 "-CR14=CR15-"을 나타내고;
는 ;
는 ;
R1는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R2는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R3는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R4는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R5는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R6는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R7는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C6 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
R8는 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
L1는 CH2;
R9는 H 또는 C1-6 알킬;
L2는 CHR14;
R10는 카르복실산 또는 PO3H2;
R11는 H 또는 C1-6 알킬;
a는 0 또는 1;
b는 1;
R12는 H 또는 C1-6 알킬;
R13는 H 또는 C1-6 알킬;
R14는 H 또는 C1-6 알킬;
R15는 H 또는 C1-6 알킬;
R16는 CH2; 및
c는 0 또는 1인 화합물. - 제 1항에 있어서:
""는 삼중 결합 "-C≡C-"을 나타내고;
는 ;
는 ;
R1는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는, C1-6 알킬;
R2는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R3는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R4는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R5는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R6는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬 또는 C1-6 알킬;
R7는 H, 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C6 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬, C 3-8 시클로알케닐, NR12R13 또는 히드록실;
R8는 할로겐, -OC1-6 알킬, C1-6 알킬, CN, NR12R13 또는 히드록실;
L1는 CH2;
R9는 H;
L2는 CHR14 또는 O;
R10는 카르복실산, 히드록실 또는 PO3H2;
a는 0 또는 1;
b는 0 또는 1;
R12는 H 또는 C1-6 알킬;
R13는 H 또는 C1-6 알킬;
R14는 H 또는 히드록실;
R16는 O 또는 CH2; 및
c는 0 또는 1인 화합물. - 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
[3-({4-[(1E)-4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일]벤질}아미노)프로필]포스폰산;
3-({4-[(1E)-4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일]벤질}아미노)프로판산
3-{2-클로로-4-[3-(3-클로로페닐)-4-(3,4-디메틸페닐)부트-1-인-1-일]페녹시}프로판-1,2-디올;
3-{2-클로로-4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메틸페닐)부트-1-인-1-일]페녹시}프로판-1,2-디올;
3-{2-클로로-4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-인-1-일]페녹시}프로판-1,2-디올;
3-{4-[3-(3-클로로-페닐)-4-(3,4-디메틸-페닐)-부트-1-이닐]-3-메틸-벤질아미노}-프로피온산;
(3-{4-[3-(3-클로로-페닐)-4-(3,4-디메틸-페닐)-부트-1-이닐]-벤질아미노}-프로필)-포스폰산;
(3-{4-[4-(3,4-디메틸-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-부트-1-이닐]-벤질아미노}-프로필)-포스폰산;
(3-{4-[4-(3,4-디메틸-페닐)-3-m-톨릴-부트-1-이닐]-벤질아미노}-프로필)-포스폰산;
(3-{4-[3-(3-클로로-페닐)-4-(3,4-디메틸-페닐)-부트-1-이닐]-3-메틸-벤질아미노}-프로필)-포스폰산;
3-({4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메톡시페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노)프로판산;
3-({4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메틸페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노)프로판산;
3-({4-[3-(4-클로로페닐)-4-(3,4-디메틸페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노)프로판산;
3-({4-[3-(3-클로로페닐)-4-(3,4-디메틸페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노)프로판산;
3-{[4-(3,4-디페닐부트-1-인-1-일)벤질]아미노}프로판산. - 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 제 1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 10항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 화합물인 약제학적 조성물:
[3-({4-[(1E)-4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일]벤질}아미노)프로필]포스폰산;
3-({4-[(1E)-4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-엔-1-일]벤질}아미노)프로판산
3-{2-클로로-4-[3-(3-클로로페닐)-4-(3,4-디메틸페닐)부트-1-인-1-일]페녹시}프로판-1,2-디올;
3-{2-클로로-4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메틸페닐)부트-1-인-1-일]페녹시}프로판-1,2-디올;
3-{2-클로로-4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)부트-1-인-1-일]페녹시}프로판-1,2-디올;
3-{4-[3-(3-클로로-페닐)-4-(3,4-디메틸-페닐)-부트-1-이닐]-3-메틸-벤질아미노}-프로피온산;
(3-{4-[3-(3-클로로-페닐)-4-(3,4-디메틸-페닐)-부트-1-이닐]-벤질아미노}-프로필)-포스폰산;
(3-{4-[4-(3,4-디메틸-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-부트-1-이닐]-벤질아미노}-프로필)-포스폰산;
(3-{4-[4-(3,4-디메틸-페닐)-3-m-톨릴-부트-1-이닐]-벤질아미노}-프로필)-포스폰산;
(3-{4-[3-(3-클로로-페닐)-4-(3,4-디메틸-페닐)-부트-1-이닐]-3-메틸-벤질아미노}-프로필)-포스폰산;
3-({4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메톡시페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노)프로판산;
3-({4-[4-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-메틸페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노)프로판산;
3-({4-[3-(4-클로로페닐)-4-(3,4-디메틸페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노)프로판산;
3-({4-[3-(3-클로로페닐)-4-(3,4-디메틸페닐)부트-1-인-1-일]벤질}아미노)프로판산;
3-{[4-(3,4-디페닐부트-1-인-1-일)벤질]아미노}프로판산. - 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절과 관련된 장애의 치료 방법
여기서:
""는 이중 결합 "-CR14=CR15-" 또는 삼중 결합 "-C≡C-"을 나타내고;
A는 C6-10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
B는 C6-10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
R1는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R2는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R3는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R4는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R5는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R6는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
R7는 H, 할로겐, -OC1-8 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, C6-10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬, C 3-8 시클로알케닐, NR12R13 또는 히드록실;
R8는 같거나 또는 독립적으로 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R11, NR12R13 또는 히드록실;
L1는 O, S, NH 또는 CH2;
R9는 H 또는 C1-6 알킬;
L2는 CHR14 또는 O;
R10는 H, OPO3H2, 카르복실산, 히드록실, PO3H2, -S(O)2H, -P(O)MeOH 또는 -P(O)(H)OH;
R11는 H 또는 C1-8 알킬;
a는 0, 1, 2 또는 3;
b는 0 또는 1;
R12는 H 또는 C1-8 알킬;
R13는 H 또는 C1-8 알킬;
R14는 H, 히드록실 또는 C1-8 알킬;
R15는 H 또는 C1-8 알킬;
R16는 O, S, C(O) 또는 CH2; 및
c는 0 또는 1;
단 식 I의 화합물은 다음의 구조가 아님
. - 제 12항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 안과 질환, 습윤 및 건조 노화-관련 시력 감퇴, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 망막 부종, 지도상 위축, 녹내장성 안과 신경장애, 융모망막증, 고혈압성 망막증, 안과 허혈성 증후군, 눈 후방에서의 염증-유도된 섬유증의 방지, 포도막염, 공막염, 각막염, 및 망막 맥관염을 포함하는 다양한 안과 염증성 질환; 또는 전신 혈관 장벽 관련 질환, 급성 폐 손상, 그의 방지, 패혈증, 종양 전이, 아테롬성 동맥 경화증, 폐성 부종, 및 인공호흡-유도된 폐 손상을 포함하는 다양한 염증성 질환; 또는 자가면역 질환 및 면역억제, 류마티스성 관절염, 크론병, 그래이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장 허혈증/관류 손상, 접촉성 과민증, 아토피성 피부염, 및 장기 이식; 또는 알레르기 및 다른 염증성 질환, 두드러기, 기관지 천식, 및 폐기종 및 만성 폐색성 폐질환을 포함하는 다른 기도 염증; 또는 심장 보호, 허혈증 재관류 손상 및 아테롬성 동맥 경화증; 또는 부상 치유, 미용 피부 수술, 안과 수술, GI 수술, 일반적 수술, 경구 손상, 다양한 기계적 손상, 열 손상 및 화상으로부터의 부상의 흉터-없는 치유, 광노화 및 피부 노화의 방지 및 치료, 및 방사선-유도된 손상의 방지; 또는 뼈 형성, 골다공증 및 엉덩이 및 발목을 포함하는 다양한 뼈 골절의 치료; 또는 항침해수용성 활성, 내장 통증, 당뇨병성 신경증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경증 통증을 치료하기 위해 상기 포유동물에게 투여되는 방법.
- 제 13항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 방법.
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