KR20130123419A - 스핑고신-1-포스페이트 (s1p) 수용체 조절제로서의 옥사디아졸 유도체 - Google Patents

스핑고신-1-포스페이트 (s1p) 수용체 조절제로서의 옥사디아졸 유도체 Download PDF

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웬쿠이 케이. 팡
리밍 왕
에블린 지. 코퓨즈
켄 차우
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본발명은 신규한 옥사디아졸 유도체, 이를 제조하기 위한 공정, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절제로서의 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 조절제로서의 옥사디아졸 유도체{OXADIAZOLE DERIVATIVES AS SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE (S1P)RECEPTOR MODULATORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본출원은 2010년 12월 3일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/419,306호에 대해 우선권의 이익을 주장하고, 이는 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 분야
본발명은 신규한 옥사디아졸 유도체, 이를 제조하기 위한 공정, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절제로서의, 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본발명은 상세하게는 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 이들 화합물 및 그의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 배경
스핑고신-1 포스페이트는 그의 이화작용에 대한 원인인 효소가 없는 인간 혈소판 내에 비교적 높은 농도로 저장되고, 생리학적 자극, 가령 성장 인자, 시토킨, 및 수용체 효능제 및 항원의 활성화에 의해 혈류 내로 방출된다. 상기 물질은 또한 혈소판 응집 및 혈전증에서 중요한 역할을 가질 수 있고 심혈관 질환을 악화시킬 수 있다. 한편 고밀도 리포단백질 (HDL) 내 비교적 높은 농도의 대사체는 아테롬발생에 대해 유익한 영향을 가질 수 있다. 예를 들면, 다른 라이소지질 가령 스핑고실포스포릴콜린 및 라이소설파타이드와 함께 스핑고신-1-포스페이트는 혈관 내피에 의한 강력한 항-아테롬형성 신호전달 분자 산화 질소의 생성을 자극함에 의해 HDL의 유익한 임상적 효과에 대한 원인이라고 최근 시사되었다. 더욱이, 라이소포스파티드산과 같이, 상기 물질은 특정 타입의 암에 대한 마커이고, 세포 분할 또는 증식에서의 상기 물질의 역할은 암의 발병에 대해 영향을 미칠 수 있다는 증거가 있다. 이들은 현재 의학 연구자 사이에서 큰 관심을 끌고 있는 주제이고, 스핑고신-1-포스페이트 대사에서의 치료적 개입에 대한 가능성이 활발히 연구 중에 있다.
본 발명의 요약
강력한 및 선택적인 스핑고신-1-포스페이트 조절제인 신규한 옥사디아졸 유도체의 그룹이 발견되었다. 이와 같이, 본 명세서에서 기술된 상기 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 다양한 장애의 치료에서 유용하다. 본 명세서에서 사용된 용어 "조절제"는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 수용체 효능제, 길항제, 역 효능제, 역 길항제, 부분 효능제, 부분 길항제.
본발명은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 생물학적 활성을 가지는 식 I의 화합물을 기술한다. 본발명에 따르는 상기 화합물은 따라서 예를 들면 S1P 조절에 의해 완화되는 질환 및 병태를 가진 인간의 치료에서 의약 내에 사용된다.
하나의 양상에서, 본발명은 식 I을 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 쌍이온 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고:
Figure pct00001
식 I
여기서:
A는 C6 -10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
B는 C6 -10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
R1는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R2는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R3는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R4는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R5는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R6는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R7는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R8는 독립적으로 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
L1는 O, C(O), S, NH 또는 CH2;
R9는 O, S, C(O) 또는 CH2;
R10는 H 또는 C1 -8 알킬;
L2는 CHR16, O, S, NR17 ,직접 결합 또는 -C(O)- ;
R11는 H, OPO3H2, 카르복실산, PO3H2, C1 -8 알킬, -S(O)2H, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 또는 OR12;
R12는 H 또는 C1 -8 알킬;
a는 0, 1 또는 2;
b는 0 또는 1;
c는 0, 1, 2 또는 3;
R13는 H, C1 -8 알킬;
R14는 H 또는 C1 -8 알킬; 및
R15는 H 또는 C1 -8 알킬;
R16는 H, OH 또는 C1 -8 알킬; 및
R17는 H 또는 C1 -8 알킬;
단 상기 화합물은 다음의 구조가 아니다
Figure pct00002
.
또다른 양상에서, 본 발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서 L는 CH2이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
Figure pct00003
는
Figure pct00004
; 및
Figure pct00005
는
Figure pct00006
이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
Figure pct00007
는
Figure pct00008
이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
Figure pct00009
는
Figure pct00010
이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
A는 C6 아릴 또는 헤테로사이클;
B는 C6 아릴 또는 C 3-8 시클로알킬;
R1는 H, 할로겐 또는 - C1 -6 알킬;
R2는 H, 할로겐 또는 - C1 -6 알킬;
R3는 H, 할로겐 또는 - C1 -6 알킬;
R4는 H 또는 C1 -6 알킬,
R5는 H 또는 C1 -6 알킬;
R6는 H 또는 C1 -6 알킬;
R7는 H 또는 C1 -6 알킬;
R9는 C(O) 또는 CH2;
R10는 H;
R11는 OPO3H2, 카르복실산 또는 PO3H2;
a는 0;
b는 0 또는 1;
c는 0, 1, 2 또는 3;
L1는 CH2;
L2는 CHR16 또는 직접 결합; 및
R16는 H 또는 C1 -6 알킬이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서
A는 C6 아릴 또는 헤테로사이클;
B는 C6 아릴 또는 C 3-8 시클로알킬;
R1는 H, 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R2는 H, 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R3는 H, 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R4는 H, 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R5는 H, 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R6는 H, 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R7는 H, 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R8는 독립적으로 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
L1는 CH2;
R9는 O, S, C(O) 또는 CH2;
R10는 H 또는 C1 -6 알킬;
L2는 CHR16, O, S, NR17 ,직접 결합 또는 -C(O)- ;
R11는 H, OPO3H2, 카르복실산, PO3H2, C1 -6 알킬, -S(O)2H, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 또는 OR12;
R12는 H 또는 C1 -6 알킬;
a는 0, 1 또는 2;
b는 0 또는 1;
c는 0, 1, 2 또는 3;
R13는 H, C1 -6 알킬;
R14는 H 또는 C1 -6 알킬; 및
R15는 H 또는 C1 -6 알킬;
R16는 H, OH 또는 C1 -6 알킬; 및
R17는 H 또는 C1 -6 알킬;
단 상기 화합물은 다음의 구조가 아니다
Figure pct00011
.
또다른 구체예에서, 본 발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
Figure pct00012
는
Figure pct00013
;
Figure pct00014
는
Figure pct00015
;
R1는 H, 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R2는 H, 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R3는 H, 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R4는 H, 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R5는 H, 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R6는 H, 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R7는 H, 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
R8는 독립적으로 할로겐, -OC1 -6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
L1는 CH2;
R9는 O, S, C(O) 또는 CH2;
R10는 H 또는 C1 -6 알킬;
L2는 CHR16, O, S, NR17 ,직접 결합 또는 -C(O)- ;
R11는 H, OPO3H2, 카르복실산, PO3H2, C1 -6 알킬, -S(O)2H, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 또는 OR12;
R12는 H 또는 C1 -6 알킬;
a는 0, 1 또는 2;
b는 0 또는 1;
c는 0, 1, 2 또는 3;
R13는 H, C1 -6 알킬;
R14는 H 또는 C1 -6 알킬; 및
R15는 H 또는 C1 -6 알킬;
R16는 H, OH 또는 C1 -6 알킬; 및
R17는 H 또는 C1 -6 알킬이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
Figure pct00016
는
Figure pct00017
;
Figure pct00018
는 ;
R1는 H, 할로겐 또는 - C1 -6 알킬;
R2는 H, 할로겐 또는 - C1 -6 알킬;
R3는 H, 할로겐 또는 - C1 -6 알킬;
R4는 H 또는 C1 -6 알킬,
R5는 H 또는 C1 -6 알킬;
R6는 H 또는 C1 -6 알킬;
R7는 H 또는 C1 -6 알킬;
R9는 C(O) 또는 CH2;
R10는 H;
R11는 OPO3H2, 카르복실산 또는 PO3H2;
a는 0;
b는 0 또는 1;
c는 0, 1, 2 또는 3;
L1는 CH2;
L2는 CHR16 또는 직접 결합; 및
R16는 H 또는 C1 -6 알킬이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
Figure pct00020
는
Figure pct00021
;
Figure pct00022
는
Figure pct00023
;
R1는 H, 플루오로, 메틸 또는 클로로;
R2는 H, 플루오로, 메틸 또는 클로로;
R3는 H, 플루오로, 메틸 또는 클로로;
R4는 H 또는 메틸;
R5는 H 또는 메틸;
R6는 H 또는 메틸;
R7는 H 또는 메틸;
R9는 C(O) 또는 CH2;
R10는 H;
R11는 카르복실산 또는 PO3H2;
a는 0;
b는 0 또는 1;
c는 0, 1, 2 또는 3;
L1는 CH2;
L2는 CHR16 또는 직접 결합; 및
R16는 H이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 식 I을 가지는 화합물을 제공하고 여기서:
Figure pct00024
는
Figure pct00025
;
Figure pct00026
는
Figure pct00027
;
R1는 H, 플루오로, 메틸 또는 클로로;
R2는 H 또는 클로로;
R3는 H, 플루오로, 메틸 또는 클로로;
R4는 H;
R5는 H 또는 메틸;
R6는 메틸;
R7는 H 또는 메틸;
R8는 메틸;
R9는 C(O) 또는 CH2;
R10는 H;
R11는 카르복실산 또는 PO3H2;
a는 0 또는 2;
b는 0 또는 1;
c는 0, 1 또는 2;
L1는 CH2; 및
L2는 직접 결합이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 모이어티 또는 이의 조합을 가지고 1 내지 8 탄소 원자를 함유하는 포화된, 1가 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 상기 알킬의 하나의 메틸렌 (-CH2-) 기는 산소, 황, 설폭사이드, 질소, 카르보닐, 카르복실, 설포닐에 의해, 또는 2가 C 3-8 시클로알킬에 의해 대체될 수 있다. 알킬 기는 할로겐, 히드록실, 시클로알킬, 아미노, 비-방향족 헤테로사이클, 카르복실산, 포스폰산 기, 설폰산 기, 인산에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화된 시클릭 탄화수소로부터 유래된, 3 내지 8 탄소 원자의 1가 또는 2가 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 시클로알킬은 알킬 기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알케닐"은 하나의 이중 결합을 가지는 포화된 시클로알킬로부터 유래된, 3 내지 8 탄소 원자의 1가 또는 2가 기를 지칭한다. 시클로알케닐 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 시클로알케닐 기는 알킬 기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소, 요오드의 원자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 포화된 알킬로부터 유래된, 2 내지 6 탄소 원자를 가지는 1가 또는 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C 2-6 알케닐은 E 또는 Z 배열일 수 있다. 알케닐 기는 알킬 기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 가지는 포화된 알킬로부터 유래된, 2 내지 6 탄소 원자를 가지는 1가 또는 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐 기는 알킬 기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클"은 방향족 또는 비-방향족이고, 포화되거나 또는 비-포화될 수 있고 상기 카르보시클릭 링 구조에 개입하는, O 또는 N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 또는 이의 적어도 두 개의 조합을 함유하는 3 내지 10 원 링을 지칭한다. 상기 헤테로시클릭 링은 C=O에 의해 개입될 수 있고; 상기 S 헤테로원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클은 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 헤테로시클릭 링 모이어티는 히드록실, 알킬 기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 하나의 수소의 제거에 의한 6 내지 10 탄소 원자를 함유하는 링으로 구성된 방향족 탄화수소로부터 유래된 유기 모이어티를 지칭한다. 아릴은 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 아릴은 할로겐 원자, -OC1-6 알킬, C1 -6 알킬, CN, C(O)(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)(C1 -6 알킬) 또는 NH2 또는 NH(C1-6 알킬) 또는 히드록실 기에 의해 치환될 수 있다. 통상 아릴은 페닐이다. 아릴 상의 바람직한 치환 위치는 메타 및 파라 위치이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "히드록실"은 식 "-OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르보닐"은 식 "-C(O)"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르복실"은 식 "-C(O)O-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설포닐"은 식 "-SO2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설페이트"는 식 "-O-S(O)2-O-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르복실산"은 식 "-C(O)OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설폭사이드"는 식 "-S=O"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "포스폰산"은 식 "-P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "인산"은 식 "-(O)P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설폰산"은 식 "-S(O)2OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 식 "H"는 수소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 식 "O"는 산소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 식 "N"은 질소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 식 "S"는 황 원자를 나타낸다.
본 발명의 일부 화합물은 다음과 같다:
3-[(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노] 프로판산;
{3-[(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노]프로필} 포스폰산;
3-[(4-{5-[2-(3,4-디메틸페닐)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질) 아미노]프로판산;
{3-[(4-{5-[2-(3,4-디메틸페닐)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노] 프로필}포스폰산;
3-[(4-{5-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노] 프로필}포스폰산;
3-(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-메틸페닐) 프로판산
3-(4-{5-[1-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-메틸페닐) 프로판산;
3-(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-메틸페닐)프로판산;
3-[(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤조일)아미노] 프로판산;
3-[(4-{5-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산;
{3-[(4-{5-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노] 프로필}포스폰산 ;
3-{[4-(5-{2-(3,4-디메틸페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]아미노}프로판산;
3-[(4-{5-[2-(3,4-디메틸페닐)-1-(3,5-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산.
식 I의 일부 화합물 및 그의 중간체의 일부는 그의 구조 내에 적어도 하나의 입체 중심을 가진다. 이 입체 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표기는 Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13에 기술된 규칙과 상응하게 사용된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 위에서 표시된 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 않은 독성 효과를 최소한으로 또는 전혀 나타내지 않는 염 또는 복합체를 지칭한다. 본발명에 따른 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인, 비-독성 염기 또는 산 염 형태를 포함한다.
염기로서 그의 유리 형태로 발생하는 식 I의 화합물의 산 부가 염 형태는 상기 유리 염기를 적절한 산 가령 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등; 또는 유기 산 가령 예를 들면, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 젖산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산 등 (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zuerich, 2002, 329-345)으로 처리함에 의해 얻어질 수 있다.
식 I의 화합물 및 그의 염은 용매화물의 형태일 수 있고, 이는 본발명의 범위 내에 포함된다. 그러한 용매화물은 예를 들면 수화물, 알콜화물 등을 포함한다.
본발명에 관하여 화합물 또는 화합물들의 언급은 특정의 이성질체 형태가 특히 언급되지 않는다면 각각의 그의 가능한 이성질체 형태 및 이의 혼합물인 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본발명에 따른 화합물은 상이한 다형 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 식에 명시적으로 표시되지는 않았지만, 그러한 형태는 본발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본발명의 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체를 수반하는 요소일 가능성이 있는 병태의 치료 또는 예방에서의 사용에 대해 권고된다.
또다른 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 적어도 하나의 본발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본발명의 추가의 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 그러한 방법은 예를 들면, 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 본발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함에 의해 수행될 수 있다.
이들 화합물은 S1P 조절에 의해 완화되는 병태 및 질환의 범위에서, 인간을 포함하는 포유동물의 치료를 위해 유용하다.
S1P 조절제의 치료적 효용은:
안과 질환: 습윤 및 건조 노화-관련 시력 감퇴, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 망막 부종, 지도상 위축, 녹내장성 안과 신경장애, 융모망막증, 고혈압성 망막증, 안과 허혈성 증후군, 눈 후방에서의 염증-유도된 섬유증의 방지, 포도막염, 공막염, 각막염, 및 망막 맥관염을 포함하는 다양한 안과 염증성 질환;
전신 혈관 장벽 관련 질환: 급성 폐 손상, 그의 방지, 패혈증, 종양 전이, 아테롬성 동맥 경화증, 폐성 부종, 및 인공호흡-유도된 폐 손상을 포함하는 다양한 염증성 질환;
자가면역 질환 및 면역억제: 류마티스성 관절염, 크론병, 그래이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장 허혈증/관류 손상, 접촉성 과민증, 아토피성 피부염, 및 장기 이식;
알레르기 및 다른 염증성 질환: 두드러기, 기관지 천식, 및 폐기종 및 만성 폐색성 폐질환을 포함하는 다른 기도 염증;
심장 기능: 서맥, 울혈성 심부전, 심장 부정맥, 아테롬성 동맥 경화증, 및 허혈증/재관류 손상의 방지 및 치료;
부상 치유: 미용 피부 수술, 안과 수술, GI 수술, 일반적 수술, 경구 손상, 다양한 기계적 손상, 열 손상 및 화상으로부터의 부상의 흉터-없는 치유, 광노화 및 피부 노화의 방지 및 치료, 및 방사선-유도된 손상의 방지;
뼈 형성: 골다공증 및 엉덩이 및 발목을 포함하는 다양한 뼈 골절의 치료;
항-침해수용성 활성: 내장 통증, 당뇨병성 신경증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경증 통증;
항-섬유증: 안과, 심장, 간 및 폐성 섬유증, 증식성 초자체망막증, 반흔성 유천포창, 각막, 결막 및 힘줄 내 수술로 유도된 섬유증;
통증 및 항-염증: 급성 통증, 만성 통증의 갑작스러운 표출, 근-골격 통증, 내장 통증, 당뇨병성 신경증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 활액낭염, 신경증 통증;
CNS 신경 손상: 알츠하이머병, 노화-관련 신경 손상;
장기 이식: 신장, 각막, 심장 및 지방 조직 이식이다.
본발명의 여전히 또다른 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 그러한 방법은 예를 들면, 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 본발명의 화합물, 또는 이의 어느 조합, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 각각의 이성질체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체를 이를 필요로 하는 개체에게 투여함에 의해 수행될 수 있다.
본발명은 다음의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
안과 질환: 습윤 및 건조 노화-관련 시력 감퇴, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 망막 부종, 지도상 위축, 녹내장성 안과 신경장애, 융모망막증, 고혈압성 망막증, 안과 허혈성 증후군, 눈 후방에서의 염증-유도된 섬유증의 방지, 포도막염, 공막염, 각막염, 및 망막 맥관염을 포함하는 다양한 안과 염증성 질환;
전신 혈관 장벽 관련 질환: 급성 폐 손상, 그의 방지, 패혈증, 종양 전이, 아테롬성 동맥 경화증, 폐성 부종, 및 인공호흡-유도된 폐 손상을 포함하는 다양한 염증성 질환;
자가면역 질환 및 면역억제: 류마티스성 관절염, 크론병, 그래이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장 허혈증/관류 손상, 접촉성 과민증, 아토피성 피부염, 및 장기 이식;
알레르기 및 다른 염증성 질환: 두드러기, 기관지 천식, 및 폐기종 및 만성 폐색성 폐질환을 포함하는 다른 기도 염증;
심장 기능: 서맥, 울혈성 심부전, 심장 부정맥, 아테롬성 동맥 경화증, 및 허혈증/재관류 손상의 방지 및 치료;
부상 치유: 미용 피부 수술, 안과 수술, GI 수술, 일반적 수술, 경구 손상, 다양한 기계적 손상, 열 손상 및 화상으로부터의 부상의 흉터-없는 치유, 광노화 및 피부 노화의 방지 및 치료, 및 방사선-유도된 손상의 방지;
뼈 형성: 골다공증 및 엉덩이 및 발목을 포함하는 다양한 뼈 골절의 치료;
항-침해수용성 활성: 내장 통증, 당뇨병성 신경증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경증 통증;
항-섬유증: 안과, 심장, 간 및 폐성 섬유증, 증식성 초자체망막증, 반흔성 유천포창, 각막, 결막 및 힘줄 내 수술로 유도된 섬유증;
통증 및 항-염증: 급성 통증, 만성 통증의 갑작스러운 표출, 근-골격 통증, 내장 통증, 당뇨병성 신경증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 활액낭염, 신경증 통증;
CNS 신경 손상: 알츠하이머병, 노화-관련 신경 손상;
장기 이식: 신장, 각막, 심장 및 지방 조직 이식.
어느 주어진 경우에 투여되는 본 화합물의 실제 양은 관련된 상황, 가령 병의 경중도, 환자의 나이 및 체중, 환자의 일반적 물리적 상태, 병의 원인, 및 투여 경로를 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
환자는 어느 허용가능한 형태, 가령 정제, 액제, 캅셀제, 산제 등으로 경구로 화합물이 투여되고, 또는 특히 환자가 오심을 겪는다면, 다른 경로가 바람직하거나 필요할 수 있다. 그러한 다른 경로는 예외 없이, 경피, 비경구, 피하, 경비, 임플란트 스텐트를 통해, 경추강내, 유리체내, 눈에 대해 외용, 눈 뒤쪽, 근육내, 정맥내 및 직장내의 투여 경로를 포함할 수 있다. 부가적으로, 주어진 시간에 걸쳐 활성 화합물의 방출을 지연시키거나, 또는 치료 과정 동안 주어진 시간에서 방출되는 약물의 양을 조심스럽게 제어하도록 제제를 설계할 수 있다.
본발명의 또다른 구체예에서, 적어도 하나의 본발명의 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 구절 "약제학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 상기 제제의 다른 성분과 적합성이고 이의 수령자에 해롭지 않아야만 함을 의미한다.
본발명의 약제학적 조성물은 고체, 용액, 유제, 분산제, 패치, 미셀, 리포좀, 등의 형태로 사용될 수 있고, 여기서 결과로서 얻어지는 조성물은 경구 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 활성 성분으로서 하나 이상의 본발명의 화합물을 함유한다. 본발명 화합물은 정제, 펠렛제, 캅셀제, 좌제, 용액제, 유제, 현탁제, 및 용도에 적합한 어느 다른 형태에 대한 통상의 비-독성, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 상기 담체는 글루코스, 락토스, 아카시아검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 중간 사슬 길이 트리글리세리드, 덱스트란, 및 제제 제조 용도에 적합한 다른 담체를 고체, 반고체, 또는 액체 형태로 포함한다. 더욱이 보조제, 안정화제, 농후제 및 착색제 및 향료가 사용될 수 있다. 본발명 화합물은 공정 또는 질환 상태에 따라 요망되는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 상기 약제학적 조성물 내에 포함된다.
본발명 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키제, 로렌지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산가능 산제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캅셀제, 또는 시럽제 또는 엘릭서제일 수 있다. 경구 사용용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 업계에서 공지된 어느 방법에 따라 제조될 수 있고 그러한 조성물은 약제학적으로 품격있고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제 가령 수크로스, 락토스, 또는 사카린, 풍미제 가령 페퍼민트, 동록유 또는 체리유, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 비-독성 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 본발명 화합물을 함유하는 정제는 또한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 사용되는 상기 부형제는, 예를 들면, (1) 불활성 희석제 가령 탄산칼슘, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; (2) 과립화제 및 붕해제 가령 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산; (3) 결합제 가령 트라가칸트 검, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 (4) 윤활제 가령 스테아린산마그네슘, 스테아린산 또는 탈크일 수 있다. 상기 정제는 코팅되지 않을 수 있고 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 장시간에 걸쳐 연장된 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질 가령 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다.
어떤 경우, 경구 사용용 제제는 경질 젤라틴 캅셀제의 형태일 수 있고 여기서 본발명 화합물은 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다. 이들은 또한 연질 젤라틴 캅셀제의 형태일 수 있고 여기서 본발명 화합물은 물 또는 오일 매체, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
상기 약제학적 조성물은 무균 주사가능 현탁제의 형태일 수 있다. 이 현탁제는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 상기 무균 주사가능 제제는 또한 비-독성 비경구적으로-허용가능한 희석제 또는 용매 내 무균 주사가능 용액 또는 현탁제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 내 용액일 수 있다. 무균, 고정된 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로서 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드, 지방산 (올레산을 포함하는), 자연적으로 발생하는 식물성 오일 가령 참기름, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 면실유, 등, 또는 합성 지방 비히클 가령 에틸 올레에이트 등을 포함하는 어느 블랜드 고정된 오일이 사용될 수 있다. 필요시 완충제, 보존제, 항산화제, 등이 포함될 수 있다.
본발명 화합물은 상기 약물의 직장 투여용의 좌제의 형태로 또한 투여될 수 있다. 이들 조성물은 통상의 온도에서 고체이지만 직장강 내에서 액체화 및/또는 용해하여 약물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제, 가령 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜의 합성 글리세리드 에스테르와 본발명 화합물을 혼합함에 의해 제조될 수 있다.
각각의 개체는 다양한 증상의 경중도를 나타낼 수 있고 각각의 약물은 그의 고유한 치료 특성을 가지기 때문에, 각각의 개체에 사용되는 정확한 투여 경로와 투여량은 의사에 판단에 맡겨진다.
본 명세서에서 기술된 본 화합물 및 약제학적 조성물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 효능제 또는 기능적 길항제에 의한 치료에 반응성인 질환의 치료 및/또는 병태의 완화를 위한, 인간을 포함하는 포유동물에서의 약제로서 유용하다. 따라서, 본발명의 추가의 구체예에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 그러한 방법은 예를 들면, 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 본발명 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함에 의해 수행될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치료적으로 유효한 양"은 연구자, 수의사, 의료 의사 또는 기타 의사에 의해 추구되는, 이를 필요로 하는 개체의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 상기 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 어떤 구체예에서, 이를 필요로 하는 상기 개체는 포유동물이다. 어떤 구체예에서, 상기 포유동물은 인간이다.
본 발명은 또한 식 II의 화합물을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다. 본 발명에 따른 식 II의 화합물은 합성 유기 화학의 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같은 통상적인 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 아래 규정된 합성 반응식은 본발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 예시한다.
일반 반응식 및 특정 실시예에서 다음 약어가 사용된다:
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
THF 테트라하이드로푸란
RT 실온
MPLC 중간 압력 액체 크로마토그래피
NMO 4-메틸모르폴린 N-옥사이드
AcCN 아세토니트릴
DCM 디클로로메탄
TPAP 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
MeOH 메탄올
NaCNBH3 소듐 시아노보로하이드라이드
H2O 물
CD3OD 중수소화된 메탄올
MgCl2 마그네슘 클로라이드
NaCl 소듐 클로라이드
DMSO-d6 중수소화된 디메틸 설폭사이드
THF 내 치환된 카르복실산 (1 eq) 및 CDI (1-1.5 eq)의 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. N-하이드록시-4-(하이드록시메틸)벤즈아미딘 (1 eq) (Li, Zhen et al, J. Med . Chem ., 2005, 48 (20), pp 6169-6173에 따라 제조된 것)을 부가하고 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 이후 마이크로파 반응 용기에 옮기고 마이크로파 조건 하에서 20분간 150℃로 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 요망되는 알코올을 헥산 내 5 내지 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 MPLC에 의해 단리하였다. 알코올 (1 eq)을 NMO (2.5 eq), AcCN (5.00 mL) 내 분자체 (600mg) 및 DCM (25.00 mL)과 혼합하였다. 촉매적 양의 TPAP (28.00 mg)를 부가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 건조시까지 증발시켰다. 수득된 알데히드를 이후 헥산 내 0-10% 에틸 아세테이트를 이용하여 MPLC에 의해 정제하였다.
Figure pct00028
알데히드 (1 eq), 아미노 시약 (1.3 eq) 및 TEA (1.5 eq)를 MeOH (8ml)와 함께 교반하였다. 60℃에서 90분간 교반하면서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. NaBH4 (3 eq)를 부가하고 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
포스폰산 유도체를 얻기 위해, 알데히드 (1 eq), 3-아미노프로필포스폰산 (1 eq) 및 테트라-n-부틸암모늄 히드록사이드 (MeOH 내 1.00 M, 1 eq)를 MeOH (10.00 mL) 내에 혼합하였다. 50℃에서 30분간 교반하면서, NaBH3CN (1 eq)를 부가하고 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다.
반응물을 0.5mL의 물로 퀀칭하고 최소량까지 농축하였다.
카르복실산 유도체의 경우에는, 화합물을 EtOAc 내 10 내지 90% MeOH를 이용하여 MPLC에 의해 단리하였다.
포스폰산 유도체의 경우에는, 화합물을 AcCN 내 10 내지 90% H2O를 이용하여 역상 MPLC에 의해 단리하였다.
당해 분야의 숙련가는 식 I에 의해 포괄되는 본 발명의 어느 한 화합물을 합성하기 위해 다음 반응식을 일상적으로 변조 및/또는 채택할 수 있을 것이다.
본 발명의 상세한 설명
상기한 일반적 기술 및 다음의 상세한 기술은 모두 예시적이고 설명적일 뿐이고, 청구된 본발명에 대해 제한적이 아님이 이해되어야만 한다. 본 명세서에서 사용된 단수(singular)의 사용은 특히 다르게 언급되어 있지 않는다면 복수를 포함한다.
본발명의 화합물의 일부는 본 화합물이 거울상이성질체 그리고 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있도록 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있음이 본 업계에서의 숙련가에게 용이하게 명백할 것이다. 특히 다르게 언급되어 있지 않는다면, 본발명의 범위는 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본발명의 화합물의 일부는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있고, 본 명세서에서 기술된 본 화합물의 그러한 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 본발명의 범위 내에 있다.
본발명은 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소적으로 농축된 화합물을 포함한다. 본발명의 화합물은 농축된 또는 자연적 비와 상이한 하나 이상의 동위원소 원자 가령 프로튬 1H (또는 H) 대신 듀테륨 2H (또는 D) 또는 12C 대신 13 C 농축된 물질 등의 사용을 함유할 수 있다. 유사한 치환은 N, O 및 S에 대해 사용될 수 있다. 동위원소의 사용은 본발명의 분석적 그리고 치료적 양상을 도울 수 있다. 예를 들면, 듀테륨의 사용은 본발명의 화합물의 대사(율)를 변경시킴에 의해 인 비보 반감기를 증가시킬 수 있다. 이들 화합물은 동위원소적으로 농축된 시약의 사용에 의해 상기 기술된 제조법에 따라 제조될 수 있다.
다음 실시예는 단지 예시적인 목적이지 어떤 식으로든 본발명을 제한하는 것으로 의도되지 않고 간주되어서는 안된다. 본 업계에서의 숙련가는 다음 실시예의 변경 및 변조가 본발명의 사상 또는 범위를 벗어남 없이 행해질 수 있음을 이해할 것이다.
본 업계에서의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 각각의 이성질체 형태는 종래의 방법으로 이의 혼합물을 분리함에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들면, 부분입체이성질체의 경우, 크로마토그래피 분리가 사용될 수 있다.
화합물 명칭은 ACD 버전 8로 생성되었다. 일반적으로, 화합물의 특성화는 다음의 방법에 따라 수행되었다:
양성자 핵 자기 공명법 (1H NMR) 및 탄소 핵 자기 공명법 (13C NMR) 스펙트럼은 중수소화된 용매에서 Varian 300 또는 600 MHz 분광기 상에 기록되었다. 화학 시프트는 내부 표준 (0.00 ppm)으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대하여 백만분율 (ppm)로 나타낸 δ (델타) 값으로 기록되며 다중성은 s, 일중항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 광역으로 기록되었다. 데이터는 다음 포맷으로 기록되었다: 화학 이동 (다중성, 헤르츠(Hz)로 나타낸 커플링 상수(들) J, 적분 강도).
합성법이 기술되어 있지 않은 모든 시약, 용매, 촉매는 화학 판매자 가령 Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd로부터 구입하였지만; 일부 공지된 중간체는 공개된 절차에 따라 제조하였다.
통상 본발명의 화합물은 다르게 언급되지 않는다면, 실리카 칼럼을 가지는 Teledyne-ISCO CombiFlash 상에서 칼럼 크로마토그래피 (Auto-칼럼)에 의해 정제되었다.
화합물 1 내지 13을 일반 반응식에 기술된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 출발 물질 및 결과는 각각의 경우에 대해 아래 표 1에 표로 만들어진다.
표 1
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
생물학적 데이터
화합물을 합성하고 GTP γ35S 결합 어세이를 사용하여 S1P1 활성에 대해 시험하였다. S1P1 수용체를 안정적으로 발현시키는 세포 내에서의 인간 S1P1 수용체를 활성화시키거나 또는 활성화를 봉쇄하는 능력에 대해 이들 화합물을 평가할 수 있다.
GTP γ35S 결합을 150 μl의 부피 내에 (mM으로) HEPES 25, pH 7.4, MgCl2 10, NaCl 100, 디티토트레이톨 0.5, 디기토닌 0.003%, 0.2 nM GTP γ35S, 및 5 μg 막 단백질을 함유하는 매체 내에서 측정하였다. 다르게 표시되지 않는다면 시험 화합물은 0.08 내지 5,000 nM의 농도 범위로 포함되었다. 100 μM 5'-아데닐릴이미도디포스페이트와 함께 30 분 동안 막을 인큐베이션하고, 연이어 10 μM GDP와 함께 10 분 동안 얼음 상에서 인큐베이션하였다. 약물 용액 및 막을 혼합하고, 이후 GTP γ35S를 부가함에 의해 반응을 개시하고 30 분 동안 25 ℃에서 계속하였다. 반응 혼합물을 Whatman GF/B 필터 상에서 진공 하에서 여과하고, 3 mL의 매우-차가운 완충제 (HEPES 25, pH7.4, MgCl2 10 및 NaCl 100)로 3회 세척하였다. 필터를 건조시키고 신틸란트(scintillant)와 혼합하고, β-카운터를 사용하여 35S 활성을 계수하였다. 효능제 부재시 이들 결합을 감산함에 의해 효능제-유도된 GTP γ35S 결합을 얻었다. 비-선형 회귀 방법을 사용하여 결합 데이타를 분석하였다. 길항제 어세이의 경우, 상기 반응 혼합물은 0.08 내지 5000 nM 범위의 농도에서 시험 길항제 존재 하에서 10 nM S1P을 함유하였다.
표 2는 활성 강도를 나타낸다: GTP γ35S로부터 S1P1 수용체: nM, (EC50).
활성 강도: GTP γ35S로부터 S1P1 수용체: nM, (EC50),
표 2
Figure pct00034

Claims (12)

  1. 식 I을 가지는 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 각각의 이성질체, 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
    Figure pct00035

    식 I
    여기서:
    A는 C6 -10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
    B는 C6 -10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
    R1는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    R2는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    R3는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    R4는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    R5는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    R6는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    R7는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    R8는 독립적으로 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    L1는 CH2;
    R9는 O, S, C(O) 또는 CH2;
    R10는 H 또는 C1 -8 알킬;
    L2는 CHR16, O, S, NR17 ,직접 결합 또는 -C(O)- ;
    R11는 H, OPO3H2, 카르복실산, PO3H2, C1 -8 알킬, -S(O)2H, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 또는 OR12;
    R12는 H 또는 C1 -8 알킬;
    a는 0, 1 또는 2;
    b는 0 또는 1;
    c는 0, 1, 2 또는 3;
    R13는 H, C1 -8 알킬;
    R14는 H 또는 C1 -8 알킬; 및
    R15는 H 또는 C1 -8 알킬;
    R16는 H, OH 또는 C1 -8 알킬; 및
    R17는 H 또는 C1 -8 알킬;
    단 상기 화합물은 다음의 구조가 아님
    Figure pct00036
    .
  2. 제1항에 있어서:
    A는 C6 아릴 또는 헤테로사이클; 및
    B는 C6 아릴 또는 C 3-8 시클로알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서:
    Figure pct00037
    는
    Figure pct00038
    ; 및
    Figure pct00039
    는
    Figure pct00040
    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서:
    Figure pct00041
    는
    Figure pct00042
    이고;
    Figure pct00043
    는
    Figure pct00044
    이고;
    R1는 H, 할로겐 또는 - C1 -6 알킬;
    R2는 H, 할로겐 또는 - C1 -6 알킬;
    R3는 H, 할로겐 또는 - C1 -6 알킬;
    R4는 H 또는 C1 -6 알킬,
    R5는 H 또는 C1 -6 알킬;
    R6는 H 또는 C1 -6 알킬;
    R7는 H 또는 C1 -6 알킬;
    R9는 C(O) 또는 CH2;
    R10는 H;
    R11는 OPO3H2, 카르복실산 또는 PO3H2;
    a는 0;
    b는 0 또는 1;
    c는 0, 1, 2 또는 3;
    L1는 CH2;
    L2는 CHR16 또는 직접 결합; 및
    R16는 H 또는 C1 -6 알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서:
    Figure pct00045
    는
    Figure pct00046
    이고;
    Figure pct00047
    는
    Figure pct00048
    이고;
    R1는 H, 플루오로, 메틸 또는 클로로;
    R2는 H, 플루오로, 메틸 또는 클로로;
    R3는 H, 플루오로, 메틸 또는 클로로;
    R4는 H 또는 메틸;
    R5는 H 또는 메틸;
    R6는 H 또는 메틸;
    R7는 H 또는 메틸;
    R9는 C(O) 또는 CH2;
    R10는 H;
    R11는 카르복실산 또는 PO3H2;
    a는 0;
    b는 0 또는 1;
    c는 0, 1, 2 또는 3;
    L1는 CH2;
    L2는 CHR16 또는 직접 결합; 및
    R16는 H인 화합물.
  6. 제5항에 있어서:
    Figure pct00049
    는
    Figure pct00050
    이고;
    Figure pct00051
    는
    Figure pct00052
    이고;
    R1는 H, 플루오로, 메틸 또는 클로로;
    R2는 H 또는 클로로;
    R3는 H, 플루오로, 메틸 또는 클로로;
    R4는 H;
    R5는 H 또는 메틸;
    R6는 메틸;
    R7는 H 또는 메틸;
    R9는 C(O) 또는 CH2;
    R10는 H;
    R11는 카르복실산 또는 PO3H2;
    a는 0;
    b는 0 또는 1;
    c는 0, 1 또는 2;
    L1는 CH2; 및
    L2는 직접 결합인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    3-[(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노] 프로판산;
    {3-[(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노]프로필} 포스폰산;
    3-[(4-{5-[2-(3,4-디메틸페닐)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질) 아미노]프로판산;
    {3-[(4-{5-[2-(3,4-디메틸페닐)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노] 프로필}포스폰산;
    3-[(4-{5-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노] 프로필}포스폰산;
    3-(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-메틸페닐) 프로판산
    3-(4-{5-[1-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-메틸페닐) 프로판산;
    3-(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-메틸페닐)프로판산;
    3-[(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤조일)아미노] 프로판산;
    3-[(4-{5-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산;
    {3-[(4-{5-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노] 프로필}포스폰산 ;
    3-{[4-(5-{2-(3,4-디메틸페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]아미노}프로판산;
    3-[(4-{5-[2-(3,4-디메틸페닐)-1-(3,5-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산.
  8. 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 화합물인 약제학적 조성물:
    3-[(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노] 프로판산;
    {3-[(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노]프로필} 포스폰산;
    3-[(4-{5-[2-(3,4-디메틸페닐)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질) 아미노]프로판산;
    {3-[(4-{5-[2-(3,4-디메틸페닐)-1-(3-플루오로페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노] 프로필}포스폰산;
    3-[(4-{5-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노] 프로필}포스폰산;
    3-(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-메틸페닐) 프로판산
    3-(4-{5-[1-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-메틸페닐) 프로판산;
    3-(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-메틸페닐)프로판산;
    3-[(4-{5-[1-(3-클로로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤조일)아미노] 프로판산;
    3-[(4-{5-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산;
    {3-[(4-{5-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노] 프로필}포스폰산 ;
    3-{[4-(5-{2-(3,4-디메틸페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]아미노}프로판산;
    3-[(4-{5-[2-(3,4-디메틸페닐)-1-(3,5-디메틸페닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산.
  10. 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절과 관련된 장애의 치료 방법
    Figure pct00053

    식 I
    여기서:
    A는 C6 -10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
    B는 C6 -10 아릴, 헤테로사이클, C 3-8 시클로알킬 또는 C 3-8 시클로알케닐;
    R1는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    R2는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    R3는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    R4는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    R5는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    R6는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    R7는 H, 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    R8는 독립적으로 할로겐, -OC1 -8 알킬, C1 -8 알킬, CN, C(O)R13, NR14R15 또는 히드록실;
    L1는 CH2;
    R9는 O, S, C(O) 또는 CH2;
    R10는 H 또는 C1 -8 알킬;
    L2는 CHR16, O, S, NR17 ,직접 결합 또는 -C(O)- ;
    R11는 H, OPO3H2, 카르복실산, PO3H2, C1 -8 알킬, -S(O)2H, -P(O)MeOH, -P(O)(H)OH 또는 OR12;
    R12는 H 또는 C1 -8 알킬;
    a는 0, 1 또는 2;
    b는 0 또는 1;
    c는 0, 1, 2 또는 3;
    R13는 H, C1 -8 알킬;
    R14는 H 또는 C1 -8 알킬; 및
    R15는 H 또는 C1 -8 알킬;
    R16는 H, OH 또는 C1 -8 알킬; 및
    R17는 H 또는 C1 -8 알킬;
    단 상기 화합물은 다음의 구조가 아님
    Figure pct00054
    .
  11. 제10항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 안과 질환, 습윤 및 건조 노화-관련 시력 감퇴, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 망막 부종, 지도상 위축, 녹내장성 안과 신경장애, 융모망막증, 고혈압성 망막증, 안과 허혈성 증후군, 눈 후방에서의 염증-유도된 섬유증의 방지, 포도막염, 공막염, 각막염, 및 망막 맥관염을 포함하는 다양한 안과 염증성 질환; 또는 전신 혈관 장벽 관련 질환, 급성 폐 손상, 그의 방지, 패혈증, 종양 전이, 아테롬성 동맥 경화증, 폐성 부종, 및 인공호흡-유도된 폐 손상을 포함하는 다양한 염증성 질환; 또는 자가면역 질환 및 면역억제, 류마티스성 관절염, 크론병, 그래이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장 허혈증/관류 손상, 접촉성 과민증, 아토피성 피부염, 및 장기 이식; 또는 알레르기 및 다른 염증성 질환, 두드러기, 기관지 천식, 및 폐기종 및 만성 폐색성 폐질환을 포함하는 다른 기도 염증; 또는 심장 보호, 허혈증 재관류 손상 및 아테롬성 동맥 경화증; 또는 부상 치유, 미용 피부 수술, 안과 수술, GI 수술, 일반적 수술, 경구 손상, 다양한 기계적 손상, 열 손상 및 화상으로부터의 부상의 흉터-없는 치유, 광노화 및 피부 노화의 방지 및 치료, 및 방사선-유도된 손상의 방지; 또는 뼈 형성, 골다공증 및 엉덩이 및 발목을 포함하는 다양한 뼈 골절의 치료; 또는 항-침해수용성 활성, 내장 통증, 당뇨병성 신경증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경증 통증을 치료하기 위해 상기 포유동물에게 투여되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 방법.
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