KR20060071812A - 신규한 3-(2-아미노-6-피리디닐)-4-히드록시페닐 아민유도체 - Google Patents

신규한 3-(2-아미노-6-피리디닐)-4-히드록시페닐 아민유도체 Download PDF

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김지은
김정인
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윤혜성
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Abstract

본 발명은 브이이지에프 수용체2 키나아제(VEGFR2 kinase, KDR)의 활성을 억제하는 3-(2-아미노-6-피리디닐)-4-히드록시페닐 아민 구조를 가진 하기 화학식 1의 화합물, 그것의 제조방법, 그것의 용도 및 그것을 약리학적 유효량으로 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물들은, 바람직하지 못한 KDR 활성으로 인한 질병들, 예를 들어, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증 등과 같이 신생혈관생성에 관련된 질병들의 치료 및 억제에 효능을 나타낸다.
Figure 112004060749486-PAT00001
(1)
상기식에서 R1, R2, R3 및 R4 는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 3-(2-아미노-6-피리디닐)-4-히드록시페닐 아민 유도체 {Novel 3-(2-amino-6-pyridinyl)-4-hydroxyphenyl amine derivatives}
본 발명은 3-(2-아미노-6-피리디닐)-4-히드록시페닐 아민 구조를 가지고 있는 신규 화합물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 화학식 1로 표현되는, 신규한 브이이지에프 수용체2 키나아제(VEGFR2 kinase 또는 KDR, 이하 “KDR” 이라 한다) 활성 저해를 위한 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성체 및 프로드럭 등을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하지 못한 KDR 활성으로 인한 질병들, 예를 들어, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증 등과 같이 신생혈관생성에 관련된 질병의 치료 및 억제에 유용하다.
신생혈관생성(Angiogenesis)은 세포 생존에 있어서 필요한 양분과 산소를 공급하고 대사물을 배출하는 통로인 혈관을 새로이 만들어내는 기작으로 성인의 경우 평상시에는 혈관세포의 0.01% 정도만이 증식하여 혈관내의 여러 상처를 복구하고 있다 (Carmeliet et al., 2000, Nature 407:249-257).
그러나, 고형암(Solid Tumor)과 같은 빠른 성장을 하는 조직에서는 더 많은 양분과 산소가 요구되며, 그 결과 새로운 신생혈관 형성을 더욱 필요로 하게 된다. 실제로 새로운 혈관형성 없이 고형암은 어느 크기(직경 100 에서 200 μm) 이상의 성장이 불가능하다. 그 이유는 산소나 양분이 혈관을 떠나 확산에 의해서 세포에 도달할 수 있는 거리에 한계(Diffusion limit)가 있기 때문이다 (Carmeliet et al., 2000, Nature 407:249-257).
혈관에서 떨어진 곳에 존재하는 암세포들은 산소의 공급부족으로 Hypoxia(저산소 상태)의 환경에 놓이게 된다. 이러한 조건에서 암이나 기질세포(stromal cell)로부터 여러 종류의 신생혈관형성 유도인자(pro-angiogenic factors)를 분비하여 신생혈관 형성을 고형암 내부로 유도하게 된다. 이러한 신생혈관형성을 유도하는 인자들 중에는 VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor), bFGF(basic Fibroblast Growth factor), PDGF(Platelet-derived growth factor) 등이 있다. 이러한 성장자극 인자(growth factor)들에 의해서 신생혈관형성이 활성화되며, 그 결과로 암세포가 활발히 증식하게 된다(Carmeliet P., 2000, Nature Medicine 6:389-395, Yancopoulos et al., 2000, Nature 407:242-248).
암 이외의 신생혈관형성 관련 질병으로서 관절염은 만성 염증성 질환으로 진행되는 과정에서 형성된 신생모세혈관이 관절을 침습하여 연골을 파괴하는 angiogenesis 관련 질환이다. 또한, 당뇨병성 망막증은 모세혈관이 망막의 초자체에 침습하여 생기는 질환으로, 그것의 원인은 허혈의 망막으로부터 혈관신생을 자극하는 인자가 방출되어 이런 질병을 야기한다고 알려져 있다. 눈은 가장 혈관이 없는 조직이므로 혈관이 성장하게 되면 곧 실명된다. 따라서, 혈관신생을 막아야 만 근본적인 치료가 가능하다 (Carmeliet P., 2000, Nature Medicine 6: 389-395, Aiello L. P., 2000, Nature Medicine 6: 379-381).
신생혈관형성 유도인자의 수용체인 VEGFR2(KDR), FGFR1, PDGFR-β 등의 신생혈관형성 RTK(Receptor Tyrosine Kinase)들은 신생혈관형성 억제제(anti-angiogenesis drug)의 개발에 대한 타겟으로 관심을 모으고 있다. 그러한 억제제는 VEGFR2(KDR)의 키나아제 활성을 억제하며 동시에 다른 신생혈관형성 RTK 계열의 활성도 억제하는 효능을 보인다. 이러한 복합적인 억제 효능은 신생혈관 억제 효능을 증폭시키는 한가지 기작으로 알려져 있다 (Adams et al., 2002, Current Opinion in Chemical Biology, 6:486-492). 따라서, 이를 이용하여 암, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증 등과 같은 신생혈관생성에 관련된 질병의 억제 및 치료제로서 사용될 수 있는 화합물들에 대한 많은 연구가 행해지고 있다.
KDR의 키나아제 활성을 억제하는 화합물의 대표적인 예로는, 2-인돌리논 유도체(WO 9850356), 퀴나졸린 유도체(EP 0566266 A1), 트리아졸 유도체(WO 02057240), 디아미노티아졸(WO 0075120), 벤조티아졸 유도체(WO 0157008) 등이 알려져 있으나, 이들은 본 발명에 따른 화합물과 구조적인 연관성이 없다.
본 발명자들은 광범위한 연구와 수많은 실험을 행한 끝에 KDR의 활성을 저해하는 신규한 화합물을 합성할 수 있었고, 그 저해능을 평가해 본 결과, 화학식 1의 화합물이 바람직하지 못한 KDR 활성으로 인한 질병들, 예를 들어, 암, 건선, 류마 티스성 관절염, 당뇨병성 망막증 등 신생혈관생성에 관련된 질병들의 치료에 사용될 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭를 제공한다.
Figure 112004060749486-PAT00002
(1)
상기 식에서,
A) R1 은 아릴, 헤테로 아릴, 또는 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴이 고;
B) R2 는 하기 치환기들로 이루어진 군에서 선택되며,
i) 수소; 및
ii) 임의적으로 치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬 이며;
C) R3 는 하기 치환체들로 이루어진 군에서 선택되며,
i) 시아노;
ii) 임의적으로 치환된 알킬;
iii) 식 -C(=O)-X1-X2의 치환체,
여기서,
X1 은 직접결합, 산소, 임의적으로 치환된 아미노, 임의적으로 치환된 알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴이며;
X2 는 수소, 피롤리딘, 피페라진, 몰포린, 저급알킬아민, 히드록 시, 할로겐, 임의적으로 치환된 저급알킬, 임의적으로 치환된 아릴 및 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 피페리딘 또는 임의적으로 치환된 티 아졸로 이루어진 군에서 선택되며; 및
iv) 식 -(CH(-X3))nNX4X5의 치환체,
여기서,
X3 은 수소, 할로겐, 및 임의적으로 치환된 저급알킬로 이루어진 군에서 선택되며,
X4 및 X5 는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 저급알 킬, 임의적으로 치환된 술폰, 또는 알킬카바메이트로 이루어진 군에서 선택되고, 또는 X4 및 X5 가 결합되어 임의적으로 치환된 시클릭 또는 헤테로시클릭 그룹를 형성하며;
n 은 1 내지 5의 정수이며;
D) R4 는 하기 치환기들로 이루어진 군에서 선택되며,
i) 수소; 및
ii) 임의적으로 치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬 이다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.
별도로 설명되어 있지 않다면, 치환체가 "임의적으로 치환되어(optionally substituted)" 있다는 것은, 치환체가, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 시클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르켑토, 알킬티오, 아릴티오, 옥소, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 임의적으로 치환된 술포닐, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 시릴, 트리할로메탄술포닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 몰포리닐, 퓨릴, 티아졸리딘, 이소옥사졸, 아제티디닐, 디옥솔란, 피라지닐, 티에닐, 아지리딘, 옥사졸리딘, 이미다졸, 알칸산(Alkanoic acid), 알카노에이트(Alkanoate), 모노- 및 디-치환 아미노 그룹들을 포함한 아미노, 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 치환된 경우를 포함한다는 의미로 사용되고 있다. 경우에 따라서는, 이들 역시 임의적으로 치환될 수도 있다. 전형적 인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등으로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 치환될 수도 있는 그룹임을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 용어 "수화물" , "용매화물" 및 "이성질체" 역시 상기와 같은 의미를 가진다. 상기 약제학적 염은, 본 발명의 화합물을, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움 염, 나트륨 또는 칼륨 염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기 염기들의 염, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의 미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이다.
용어 "이성질체(isomer)"는, 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화학식 1에 따른 화합물은 치환기들의 종류에 따라서는 입체생성 중심(asymmetric center, 비대칭 탄소 원자)을 가질 수 있는 바, 이 경우 화학식 1의 화합물은 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 광학 이성질체로서 존재할 수 있다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르(" 프로드럭" )로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드( 폴리아미노 산)일 수 있다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 "본 발명에 따른 화합물" 또는 "화학식 1의 화합물"은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 및 프로드럭을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
용어 "아릴(aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있고 카르보시클릭 아릴(예를 들어, 페닐)과 헤테로시클릭 아릴기(예를 들어, 피리딘)를 포함하는 아릴 그룹을 의미한다. 이 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다.
용어 "헤테로 아릴(heteroaryl)"은 적어도 하나의 헤테로시클릭 링을 포함하고 있는 아릴 그룹을 의미한다.
용어 "헤테로사이클(heterocycle)"은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 그룹으로서, 예를 들어, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피퍼리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피퍼라진, 트리아진 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 "알킬(alkyl)"은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 부위는 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 "포화 알킬(saturated alkyl)" 그룹일 수 있다. 알킬 부위는 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포 함하고 있는 있음을 의미하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)" 부위일 수도 있다. "알켄(alkene)" 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, "알킨(alkyne)" 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 포화이든 불포화이든 간에 알킬 부위는 분지형, 직쇄형 또는 환형일 수 있다.
알킬 그룹은 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 알킬 그룹은 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급알킬일 수도 있다. 예를 들어, C1-C4 알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자, 즉, 알킬쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택됨을 나타낸다.
알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수도 있다. 치환된 경우, 치환 그룹은, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르켑토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 시릴, 트리할로메탄술포닐, 모노- 및 디-치환 아미노 그룹들을 포함한 아미노, 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹이다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터셔리 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로 페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어로서의 치환체 "R" 은 숫자의 지정없이 그 자체로서 기재되어 있을 때에는, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(환 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭(환 탄소를 통해 결합됨)로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 의미한다.
"O-카르복시" 그룹은 RC(=O)O- 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"C-카르복시" 그룹은 -C(=O)OR 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"아세틸" 그룹은 -C(=O)CH3 그룹을 의미한다.
"트리할로메탄 술포닐" 그룹은 Y3CS(=O)2- 그룹을 의미하며, 상기 Y 는 할로겐이다.
"시아노" 그룹은 -CN 그룹을 의미한다.
"이소시아네이토" 그룹은 -NCO 그룹을 의미한다.
"티오시아네이토" 그룹은 -CNS 그룹을 의미한다.
"이소티오시아네이토" 그룹은 -NCS 그룹을 의미한다.
"술피닐" 그룹은 -S(=O)-R 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"S-술폰아미도" 그룹은 -S(=O)2NR 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"N-술폰아미도" 그룹은 RS(=O)2NH- 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"트리할로메탄술폰아미도" 그룹은 Y3CS(=O)2NR- 그룹을 의미하며, 상기 Y 및 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"O-카르바밀" 그룹은 -OC(=O)-NR 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"N-카르바밀" 그룹은 ROC(=O)NH- 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"O-티오카르바밀" 그룹은 -OC(=S)-NR 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"N-티오카르바밀" 그룹은 ROC(=S)NH- 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"C-아미도" 그룹은 -C(=O)-NR2 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"N-아미도" 그룹은 RC(=O)NH- 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
용어 "퍼할로알킬(perhaloalkyl)"은 모든 수소원자들이 할로겐원자들로 대체 된 알킬 그룹을 의미한다.
기타 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
상기 화학식 1에서, R1 은 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 저급알킬, 아미노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 아릴이다. 더욱 바람직하게는, R1 은 플루오로, 클로로, 브로모, C1 ~ C5 알킬, 아미노, 및 C1 ~ C5 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 페닐기이다.
R2 는 바람직하게는 수소 또는 저급알킬이고, 더욱 바람직하게는 수소 또는 C1 ~ C5 알킬이다.
R3 에서 X3 는 바람직하게는 수소이고, n 은 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게는 1 이다.
R4 는 바람직하게는 수소 또는 N 또는 O이 포함된 환형 저급알킬이다.
본 발명의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함된다.
1. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코티노니트릴
2. 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
3. 에틸 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코티네이트
4. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코틴산
5. 2-[6-아미노-5-(히드록시메틸)-2-피리디닐]-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
6. 2-{6-아미노-5-[(디메틸아미노)메틸]-2-피리디닐}-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
7. 2-{6-아미노-5-[(디메틸아미노)메틸]-2-피리디닐}-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
8. 2-[6-아미노-5-(4-몰포리닐메틸)-2-피리디닐]-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
9. 1-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-피롤리디논
10. 메틸 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코티네이트
11. tert-부틸 (2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸카바메이트
12. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(3-퓨릴메틸)니코틴아미드
13. N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]아세트아미드
14. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]니코틴아미드
15. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[3-(4-몰포리닐) 프로필]니코틴아미드
16. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]니코틴아미드
17. 에틸 4-{[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)카보닐]아미노}부타노에이트
18. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(4-히드록시부틸)니코틴아미드
19. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드
20. N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-히드록시아세트아미드
21. N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-시아노아세트아미드
22. N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-3-메톡시프로판아미드
23. N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]니코틴아미드
24. N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]테트라히드로-2-퓨란카르복시아미드
25. (2R)-N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디 닐)메틸]-2-히드록시프로판아미드
26. N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-(4-몰포리닐)아세트아미드
27. 4-{[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)카르보닐]아미노}부탄산
28. 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코틴산
29. 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드
30. 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[3-(4-몰포리닐)프로필]니코틴아미드
31. 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(디에틸아미노)에틸]니코틴아미드
32. 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(2-퓨릴메틸)니코틴아미드
33. 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(3-퓨릴메틸)니코틴아미드
34. 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(2-피리디닐메틸)니코틴아미드
35. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티노니트릴
36. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
37. 2-아미노-6-[5-(2- 플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴산
38. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[3-(4-몰포리닐)프로필]니코틴아미드
39. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-퓨릴메틸)니코틴아미드
40. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-피리디닐메틸)니코틴아미드
41. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티노니트릴
42. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴산
43. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드
44. 에틸 4-[({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]부타노에이트
45. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-퓨릴메틸)니코틴아미드
46. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-퓨릴메틸)니코틴아미드
47. 2-아미노-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
48. 2-아미노-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히 드록시페닐]니코틴아미드
49. 2-아미노-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
50. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-히드록시프로필)니코틴아미드
51. 2-아미노-N-[(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
52. 2-아미노-6-[5-(2-프루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[3-(4-몰포리닐)프로필]니코틴아미드
53. 2-아미노-N-[4-(아미노술포닐)벤질]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
54. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[4-(메틸술포닐)벤질]니코틴아미드
55. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-피리디닐메틸)니코틴아미드
56. tert-부틸 4-[({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트
57. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(5-메틸-2-피라지닐)메틸]니코틴아미드
58. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-피페리디 닐메틸)니코틴아미드
59. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-피레리디닐메틸)니코틴아미드
60. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]니코틴아미드
61. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸니코틴아미드
62. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸니코틴아미드
63. tert-부틸 2-[({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]에틸(메틸)카바메이트
64. 4-[({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]부탄산
65. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-피페리디닐)니코틴아미드
66. 2-아미노-N-(1-에틸-4-피페피디닐)-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
67. 2-아미노-N-[(1-에틸-4-피페리디닐)메틸]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
68. 2-아미노-N-[(1-에틸-3-피페리디닐)메틸]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노 )-2-히드록시페닐]니코틴아미드
69. 2-아미노-6-[5-(2- 플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(메틸아미노)에틸]니코틴아미드
70. 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
71. tert-부틸 4-{[({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아미노]카보닐}-1-피페리딘카르복실레이트
72. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(2-티에닐)아세트아미드
73. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-(4-몰포리닐)프로판아미드
74. tert-부틸 4-{2-[({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1-피페리딘카르복실레이트
75. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아세트아미드
76. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)프로판아미드
77. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시아세트아미드
78. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디 닐}메틸)-3-(1-피페리디닐)프로판아미드
79. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-히드록시프로판아미드
80. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(4-몰포리닐)아세트아미드
81. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(1-피페리디닐)아세트아미드
82. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(1-피롤리디닐)아세트아미드
83. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)시클로프로판카르복시아미드
84. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)시클로헥산카르복시아미드
85. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
86. (2S)-N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시프로판아미드
87. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)이소니코틴아미드
88. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디 닐}메틸)니코틴아미드
89. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(3-피리디닐)아세트아미드
90. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미드
91. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(2-피리디닐)아세트아미드
92. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-메톡시프로판아미드
93. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-메톡시아세트아미드
94. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-4-카르복시아미드
95. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-메틸-2-부텐아미드
96. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(메틸술포닐)아세트아미드
97. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-5-옥소-2-피롤리딘카르복시아미드
98. 2-(아세틸아미노)-N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록 시페닐]-3-피리디닐}메틸)아세트아미드
99. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드
100. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-시아노아세트아미드
101. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리딘카르복시아미드
102. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(4-피페리디닐)아세트아미드
103. 2-{6-아미노-5-[(프로필아미노)메틸]-2-피리디닐}-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
104. 2-(6-아미노-5-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}-2-피리디닐)-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
105. 2-[6-아미노-5-({[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}메틸)-2-피리디닐]-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
106. 2-[6-아미노-5-({[3-(4-몰포리닐)프로필]아미노}메틸)-2-피리디닐]-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
107. 에틸 {2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸카바메이트
108. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디 닐}메틸)메탄술폰아미드
109. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)(페닐)메탄술폰아미드
110. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-1-에탄술폰아미드
111. 에틸 1-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-아지리딘카르복실레이트
112. 에틸 3-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트
113. 2-(6-아미노-5-{[2-(히드록시메틸)-1-아지리디닐]메틸}-2-피리디닐)-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
114. 2-아미노-6-{5-[1,3-벤조디옥솔-5-일(메틸)아미노]-2-히드록시페닐}니코티노니트릴
115. 2-아미노-6-{5-[1,3-벤조디옥솔-5-일(메틸)아미노]-2-히드록시페닐}니코틴산
116. 2-아미노-6-{5-[1,3-벤조디옥솔-5-일(메틸)아미노]-2-히드록시페닐}-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드
117. 2-아미노-6-{5-[1,3-벤조디옥솔-5-일(메틸)아미노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]니코틴아미드
118. 2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}니코티노니트릴
119. 2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}니코틴산
120. 2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-N-[(5-메틸-2-피라지닐)메틸]니코틴아미드
121. 2-아미노-N-(2-히드록시에틸)-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}니코틴아미드
122. 2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-N-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]니코틴아미드
123. 2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-히드록시(메틸)아닐리노]페닐}-N-[(5-메틸-2-피라지닐)메틸]니코틴아미드
124. 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페놀
125. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-(4-몰포리닐)아세트아미드
126. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]테트라히드로-3-퓨란카르복시아미드
127. (2S)-N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-5-옥소-2-피롤리딘카르복시아미드
128. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]이소니코틴아미드
129. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-(2-피리디닐)아세트아미드
130. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메 틸]]-3-메톡시프로판아미드
131. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미드
132. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드
133. (2S)-N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-히드록시프로판아미드
134. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-히드록시아세트아미드
135. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-시아노아세트아미드
136. (2R)-N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-히드록시프로판아미드
137. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-히드록시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미드
138. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티노니트릴
139. 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)페놀
140. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피 리디닐}메틸)-2-히드록시아세트아미드
141. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)니코틴아미드
142. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-시아노아세트아미드
143. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-메톡시프로판아미드
144. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)테트라히드로-2-퓨란카르복시아미드
145. (2R)-N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시프로판아미드
146. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(4-몰포리닐)아세트아미드
147. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티노니트릴
148. 에틸 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티네이트
149. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴산
150. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드
151. ethyl 4-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐l}카보닐)아미노]부타노에이트
152. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-퓨릴메틸)니코틴아미드
153. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-피페리디닐메틸)니코틴아미드
154. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(5-메틸-2-피라지닐)메틸]니코틴아미드
155. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[4-(메틸술포닐)벤질]니코틴아미드
156. 2-아미노-N-[4-(아미노술포닐)벤질]-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
157. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]니코틴아미드
158. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(디에틸아미노)에틸]니코틴아미드
159. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[3-(4-몰포리닐)프로필]니코틴아미드
160. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]니코틴아미드
161. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]니코틴아미드
162. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-피페리디닐)니코틴아미드
163. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(1-에틸-4-피페리디닐)니코틴아미드
164. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(시클로헥실메틸)니코틴아미드
165. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-이소부틸니코틴아미드
166. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-히드록시프로필)니코틴아미드
167. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)니코틴아미드
168. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]니코틴아미드
169. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]니코틴아미드
170. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-메톡시벤질)니코틴아미드
171. 2-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
172. 2-아미노-N-(4-아미노벤질)-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
173. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드
174. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-메톡시프로필)니코틴아미드
175. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)니코틴아미드
176. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]니코틴아미드
177. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-(메틸설파닐)프로필]니코틴아미드
178. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]니코틴아미드
179. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1S)-2-히드록시-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)에틸]니코틴아미드
180. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[3-(2-메틸-1-피페리디닐)프로필]니코틴아미드
181. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]니코틴아미드
182. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(테트라히드로-2-퓨라닐메틸)니코틴아미드
183. 2-아미노-N-벤질-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
184. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-메톡시벤질)니코틴아미드
185. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-메톡시벤질)니코틴아미드
186. 2-아미노-N-(2-클로로벤질)-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
187. 2-아미노-N-(3-클로로벤질)-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
188. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-플루오로벤질)니코틴아미드
189. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-히드록시벤질)니코틴아미드
190. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-히드록시벤질)니코틴아미드
191. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸]니코틴아미드
192. 메틸 (2R)-2-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]프로파노에이트
193. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]니코틴아미드
194. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(시클로프로필메틸)니코틴아미드
195. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)니코틴아미드
196. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)니코틴아미드
197. 에틸 4-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트
198. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-이소프로필니코틴아미드
199. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-시클로프로필니코틴아미드
200. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-시클로펜틸니코틴아미드
201. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-시클로헥실니코틴아미드
202. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-피리디닐메틸)니코틴아미드
203. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-피리디닐메틸)니코틴아미드
204. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-피리디닐)니코틴아미드
205. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(4-몰포리닐)에틸]니코틴아미드
206. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-히드록시시클로헥실)니코틴아미드
207. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(4-피리디닐)에틸]니코틴아미드
208. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(3-피리디닐)에틸]니코틴아미드
209. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]니코틴아미드
210. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-{2-[(5-니트로-2-피리디닐)아미노]에틸}니코틴아미드
211. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]니코틴아미드
212. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]니코틴아미드
213. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]니코틴아미드
214. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2,3-디히드록시프로필)니코틴아미드
215. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]니코틴아미드
216. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-피리디닐메틸)니코틴아미드
217. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-(메틸설파닐)프로필]니코틴아미드
218. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]니코틴아미드
219. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1-에틸-4-피페리디닐)메틸]니코틴아미드
220. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-몰포리닐)니코틴아미드
221. 4-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]부탄산
222. 1-{2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}-1-프로파논
223. {2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}(4-클로로페닐)메타논
224. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-히드록시벤질)니코틴아미드
225. 2-히드록시에틸 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티네이트
226. 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)페놀
227. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(4-몰포리닐)아세트아미드
228. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미드
229. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]아세트아미드
230. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(디에틸아미노)아세트아미드
231. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)벤즈아미드
232. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리딘카르복시아미드
233. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시아세트아미드
234. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-메틸부탄아미드
235. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-히드록시부탄아미드
236. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-히드록시프로판아미드
237. 메틸 4-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아미노]-4-옥소부타노에이트
238. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(1-메틸-4-피페리디닐)아세트아미드
239. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-(1-피페리디닐)프로판아미드
240. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아세트아미드
241. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)프로판아미드
242. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-(4-몰포리닐)프로판아미드
243. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-(디에틸아미노)프로판아미드
244. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)시클로부탄카르복시아미드
245. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)테트라히드로-3-퓨란카르복시아미드
246. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-[4-(디메틸아미노)페닐]아세트아미드
247. tert-부틸 2-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아미노]-2-옥소에틸카바메이트
248. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-시클로펜텐-1-카르복시아미드
249. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-카르복시아미드
250. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-아닐리노아세트아미드
251. (E)-N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-(3-피리디닐)-2-프로펜아미드
252. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-메틸시클로프로판카르복시아미드
253. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-5-옥소헥산아미드
254. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-5-이소옥사졸카르복시아미드
255. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-피라진카르복시아미드
256. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-히드록시-2,2-디메틸프로판아미드
257. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)이소니코틴아미드
258. (2S)-N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시프로판아미드
259. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)시클로프로판카르복시아미드
260. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미드
261. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드
262. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-메톡시프로판아미드
263. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-5-히드록시펜탄아미드
264. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-옥소-2-아제티딘카르복시아미드
265. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-시클로프로필아세트아미드
266. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2,3-디히드록시프로판아미드
267. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]아세트아미드
268. 4-아미노-N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)벤즈아미드
269. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)니코틴아미드
270. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-시아노아세트아미드
271. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(메틸술포닐)아세트아미드
272. (2S)-N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-5-옥소-2-피롤리딘카르복시아미드
273. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(2-피리디닐)아세트아미드
274. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)테트라히드로-2-퓨란카르복시아미드
275. (2R)-N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시프로판아미드
276. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-퓨라미드
277. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-5-메틸-2-피라진카르복시아미드
278. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-아닐리노아세트아미드
279. tert-부틸 4-{[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아미노]카보닐}-1-피페리딘카르복실레이트
280. 3-아미노-N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)벤즈아미드
281. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-히드록시벤즈아미드
282. tert-부틸 (2S)-2-{[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아미노]카보닐}-1-피롤리딘카르복실레이트
283. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-1-에틸-4-페페리딘카르복시아미드
284. 4-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아미노]-4-옥소부탄산
285. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸 )아세트아미드
286. 2-(6-아미노-5-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}-2-피리디닐)-4-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)페놀
287. 2-(6-아미노-5-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-피리디닐)-4-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)페놀
288. 2-[6-아미노-5-({[2-(4-몰포리닐)에틸]아미노}메틸)-2-피리디닐]-4-(4-클로로-2-프루오로메틸아닐리노)페놀
289. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아니릴노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리딘카르복시아미드
290. -(6-아미노-5-{[(2-아닐리노에틸)아미노]메틸}-2-피리디닐)-4-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)페놀
291. (2R)-N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-피롤리딘카르복시아미드
292. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)메탄술폰아미드
293. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-1-에탄술폰아미드
294. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-몰포린카르복시아미드
295. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-1-피페리딘카르복시아미드
296. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-메틸-1-피페라진카르복시아미드
297. 2-{6-아미노-5-[(시클로펜틸아미노)메틸]-2-피리디닐}-4-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)페놀
298. 에틸 {2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸카바메이트
299. 에틸 1-{2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸-2-아지리딘카르복실레이트
300. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코티노니트릴
301. 2-아미노-6-{5-[2,4- 디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코틴산
302. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드
303. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[(5-메틸-2-피라지닐)메틸]니코틴아미드
304. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]니코틴아미드
305. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]니코틴아미드
306. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]니코틴아미드
307. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[3-(2-메틸-1-피페리디닐)프로필]니코틴아미드
308. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]니코틴아미드
309. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(테트라히드로-2-퓨라닐메틸)니코틴아미드
310. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)니코틴아미드
311. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(2,3-디히 드록시프로필)니코틴아미드
312. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(4-몰포리닐)에틸]니코틴아미드
313. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-이소프로필니코틴아미드
314. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]니코틴아미드
315. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(2-피리디닐메틸)니코틴아미드
316. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(3-피리디닐메틸)니코틴아미드
317. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(4-피리디닐메틸)니코틴아미드
318. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(2-피리디닐)에틸]니코틴아미드
319. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(3-피리디닐)에틸]니코틴아미드
320. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(4-피리디닐)에틸]니코틴아미드
321. 2-아미노-N-시클로프로필-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페 닐}니코틴아미드
322. 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]페놀
323. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-히드록시아세트아미드
324. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]니코틴아미드
325. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-시아노아세트아미드
326. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-3-메톡시프로판아미드
327. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]테트라히드로-2-퓨란카르복시아미드
328. (2R)-N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-히드록시프로판아미드
329. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-(4-몰포리닐)아세트아미드
330. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]이소니코틴아미드
331. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리 디닐)메틸]-2-피라진카르복시아미드
332. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-5-메틸-2-피라진카르복시아미드
333. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-3-퓨라미드
334. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]테트라히드로-3-퓨란카르복시아미드
335. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]아세트아미드
336. (2S)-N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-히드록시프로판아미드
337. (4S)-N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복시아미드
338. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2,3-디히드록시프로판아미드
339. (2S)-N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2,3-디히드록시프로판아미드
340. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-4-몰포린카르복시아미드
341. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4- 디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리 디닐)메틸]-4-메틸-1-피페라진카르복시아미드
342. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]니코틴아미드
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이후 설명하는 제조예들과 실시예들에서도 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 매우 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 하기의 제조방법들은 그것의 예시적인 방법들에 지나지 않으며, 유기합성 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있음은 물론이다. 따라서, 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시예에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 '5 -브로모-2' -히드록시아세토페논을 출발물질로 하여, 여기에 (i) 화학식 1에서의 NR1R2를 도입하는 과정과 (ii) 피리딘 치환체를 도입하는 과정, 및 (iii) 니트릴기의 변형을 통해 R3를 도입하는 과정을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112004060749486-PAT00003
(2)
하나의 바람직한 예로서, 피리딘 치환체의 도입 후 카르복실기의 변환을 행하는 제조방법은,
(a) 상기 화학식 2의 화합물에 2개의 보호기화 반응을 순차적으로 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112004060749486-PAT00004
(3)
상기 식에서, PG 는 보호기(protecting group)로서, 그것의 예로는 t-부틸, 알킬 에테르, 치환, 비치환된 벤질 등을 들 수 있다,
(b) 화학식 3의 화합물에 아릴 아민을 팔라디움 촉매반응 그리고 알킬할라이드와 순차적으로 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112004060749486-PAT00005
(4)
상기 식에서, R1 및 R2 는 화학식 1에서와 동일하다,
(c) 화학식 4의 화합물을 산촉매 가수분해시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하 는 단계;
(5)
(d) 화학식 5의 화합물에 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈을 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112004060749486-PAT00007
(6)
(e) 화학식 6의 화합물에 3,3-디아민아크릴로니트릴을 반응시켜 화학식 7의 화합 물을 제조하는 단계; 및
Figure 112004060749486-PAT00008
(7)
(f) 화학식 7의 화합물의 보호기(PG)를 제거시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112004060749486-PAT00009
(8)
를 포함하는 것으로 구성되어 있다.
상기 화학식 8에서 시아노기를 변환하여 다양한 치환체의 도입을 행하는 제 조방법의 바람직한 예로는,
(a1) 상기 화학식 8의 화합물의 시아노기를 환원반응시켜 하기 화학식 9의 화합물 을 제조하는 단계; 및
Figure 112004060749486-PAT00010
(9)
(b1) 화학식 9의 화합물에 치환체를 도입시키는 단계;
를 포함하는 것으로 구성된 방법과,
(a2) 상기 화학식 8의 화합물의 시아노기를 황산으로 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계; 및
Figure 112004060749486-PAT00011
(10)
(b2) 화학식 10의 화합물에서 치환체를 도입시키는 단계;
를 포함하는 것으로 구성된 방법 등을 들 수 있다.
화학식 4의 화합물은 하기 화학식 11의 p-아니시딘을 출발물질로 하여 반응식 1과 같이 합성될 수도 있다.
Figure 112004060749486-PAT00012
(11)
[반응식 1]
Figure 112004060749486-PAT00013
상기 식에서, Bn 은 보호기로서의 벤질기를 나타낸다.
참고로, 상기의 내용을 바탕으로 한 하나의 실시예에 따른 제조방법의 더욱 구체적인 반응단계들이 하기에 기재되어 있지만, 이는 이해를 돕기위한 것일 뿐, 본 발명의 범주가 그것으로 한정되는 것은 아니다.
하기 반응식 2는, 화학식 1에서 R1 이 4-클로로-2-플루오로벤젠이고, R2가 메틸이고, R3가 시아노이고, R4 가 수소인 화합물의 제조과정을 나타내고 있다.
[반응식 2]
Figure 112004060749486-PAT00014
상기 식에서, Bn 은 보호기로서의 벤질기를 나타낸다.
본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 구체적인 반응조건 등을 추후 설명하는 제조예들과 실시예들을 통해 확인할 수 있으므로, 그에 대한 자세한 설명은 생략한다.
본 발명에 따른 화합물들은, 신생혈관생성과 관련된 질병과 같이, 바람직하지 않은 KDR 활성으로 인한 질병들의 치료 및 예방에 특히 유효하다. 이러한 질병들의 예로는, 하기의 것으로 한정되는 것은 아니지만, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 국소 빈혈성 심장병, 죽상경화증, 카포시 육종 등을 들 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 사용하여 KDR 활성으로 인한 질병을 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, (a) 약리학적 유효량의 본 발명의 화합물; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 약제 조성물을 제공한다.
용어 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 량이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감하는 것 을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키거나 또는 암의 경우에 종양의 크기를 줄이는 효과; (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키고, 암의 경우에는 어느 정도 느리게 하는 것을 의미하며, 또는 바람직하게는 종양 전이를 중단하는 효과; 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 량을 의미한다.
용어 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
용어 "약리학적으로 허용되는(physiologically acceptable)"은 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제로 정의된다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서, 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.
a) 투여 경로
적절한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 비강, 투과점막, 또는 장 투여; 격막내, 직접 심실내, 복강내, 또는 안내 주사뿐만 아니라, 근육내, 피하, 정맥, 골수 주사를 포함한 비경구 전달을 포함한다.
또한, 예를 들어, 종종 침적 또는 서방성 제형으로, 충실성 종양에 직접적으로 주사하는 것에 의해, 전신 방식보다는 국소 방식으로 화합물을 투여할 수도 있다. 또한, 약제를, 예를 들어, 종양-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로, 표적화 약제 전달계로서 투여할 수도 있다. 리포좀은 종양으로 표적되고 그것에 의해 임의적으로 취해진다.
b) 조성물/제형
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들 을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다.
주사를 위해서, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 버퍼와 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서, 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들이 정제, 알약, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트가 첨가될 수도 있다.
당제 코아는 적절히 코팅하여 공급한다. 이러한 목적을 위해, 경우에 따라서는 아라비드 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기용매 또는 용매 혼합물을 포함하기도 하는 농축 설탕 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 용량의 확인 또는 이들의 다른 조합을 특징지우기 위해 염료나 안료가 정제 또는 당제에 포함되기도 한다.
경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐 뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
협측 투여를 위해, 조성물들은 통상적인 방법에 따라 제형화된 정제 또는 마름모꼴 정제의 형태를 취할 수도 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 사용 화합물들은 통상적으로, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 사용하여, 가 압 팩 또는 네불라이절(nebulisher)로부터 에어졸 분사 제공의 형태로 전달될 수도 있다. 흡입제 또는 취분기에서의 사용을 위해, 화합물과 락토오스 또는 녹말과 같은 적절한 분말의 분말상 혼합물을 포함하는, 예를 들어, 겔라틴과 같은 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수도 있다.
화합물들은, 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
비경구 투여용 액제 제형들은 수용성 형태로 활성 화합물들의 액상 용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 준비될 수도 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클에는, 참기름과 같은 지방산, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀 등이 있다. 액상 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 높이는 물질들, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 소르비톨, 또는 덱스트란 등을 포함할 수도 있다. 경우에 따라서는, 현탁액에 고농축 용액의 제조를 가능케 하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 성분들이나 안정화제가 포함될 수도 있다.
또한, 활성 성분은, 사용전에 멸균 무 발열물질의 물과 같은 적절한 비히클와 구성을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
화합물들은, 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.
상기 설명한 제형들 이외에, 화합물들은 침적체로서 제형될 수 있다. 그와 같이 오랫동안 활성을 나타내는 제형들은 이식(예를 들어 피하에 또는 근육내에) 또는 근육내 주입에 의해 투여될 수도 있다. 따라서, 화합물들은, 예를 들어, 적절한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들어 허용가능한 오일내의 에멀션과 같이), 또는 이온 교환 수지를 가지고, 또는 예를 들어 저용해성 염과 같은 저용해성 유도체로서 제형될 수도 있다.
본 발명의 소수성 화합물용 제형 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 고분자, 및 액상으로 이루어진 공용매계이다. 공용매계는 VPD 공용매계일 수도 있다. VPD는, 무수 에탄올에서 체적으로까지 만들어진, 벤질 알코올 3% w/v, 비극성 계면활성제 Polysorbate 80TM 85 w/v, 및 폴리에틸렌 글리콜 300 65% w/v의 용액이다. VPD 공용매계(VPD:D5W)는 수용액에서 5% 테스트로오즈로 1:1 희석된 VPD로 이루어져 있다. 이러한 공용매계는 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 전신 투여시 저독성을 그 자체가 제공한다. 자연적으로, 공용매계의 비율은 그것의 용해도 및 독성 특성들을 저해하지 않으면서 상당히 변화될 수도 있다. 더욱이, 공용매 성분들의 확인은 변화될 수 있다: 예를 들어, 다른 저독성의 비극성 계면활성제가 Polysorbate 80TM 대신에 사용될 수 있다; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크 기는 변화될 수 있다; 다른 생체적합성 고분자들이 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈과 같은 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있다; 그리고 다른 당들과 다당체들이 덱스트로스를 대신할 수 있다.
또한, 소수성 약제 화합물용의 다른 전달계가 채용될 수도 있다. 리포좀과 에멀션은 소수성 약제들용 전달 비히클의 공지 예들이다. 통상 더 높은 독성을 희생시킬지라도, 디메틸술폭사이드와 같은 임의의 유기 용매들이 채용될 수도 있다. 추가적으로, 치료 성분을 포함하고 있는 고상의 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스와 같은 서방계를 사용하여 화합물이 전달될 수도 있다. 다양한 서방 물질들이 계발되어있고 당업자에게 공지되어 있다. 서방 캡슐은 그것의 화합물 특성에 따라 2 또는 3 주에서 100 일까지 화합물을 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정을 위한 추가적인 전략이 채용될 수도 있다.
본 발명의 많은 화합물들은 약학적으로 허용되는 반대이온과의 염으로서 제공될 수도 있다. 약학적으로 허용되는 염은, 다음의 것으로 한정되지는 않지만, 염산, 황산, 아세트산, 젖산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함한 많은 산에 의해 형성될 수 있다. 염은 그것에 대응하는 무산 또는 염기 형태보다도 수성 또는 양성자 용액에서 더 잘 용해되는 경향이 있다.
c) 유효량
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는, 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 량으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적 으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 량을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위내에 있다.
본 발명의 방법들에서 사용되는 임의의 화합물에 대한 치료적 유효량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 측정될 수 있다. 예를 들어, 선량(dose)은 세포 배양에서 결정된 IC50를 포함하는 순환 농도 범위를 얻기 위하여 동물 모델에서 계산될 수 있다. 그러한 정보는 인간에서의 유용한 선량을 더욱 정확히 결정하는데 사용될 수 있다.
여기에 기재되어 있는 화합물들의 독성과 치료 효율성은, 예를 들어, LD50(군집의 50%에 대한 치사량)과 ED50(군집의 50%에 대해 치료 효과를 갖는 선량)을 결정하기 위하여, 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표분 제약 과정들에 의해 산정될 수 있다. 독성과 치료 효과 간의 선량 비가 치료 지수이고 이것은 LD50과 ED50 간의 비율로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 보이는 화합물들이 바람직하다. 이들 세포 배양 분석에서 얻어진 데이터는 인간에 사용하는 선량의 범위를 산정하는데 사용될 수 있다. 그러한 화합물들의 투여량(dosage)은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 상태에서 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위내에 있다. 투여량은 채용된 투여 형태와 이용된 투여 루트에 따라 상기 범위에서 변화될 수 있다. 정확한 산정, 투여 루트 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개개의 의사에 의해 선택 될 수 있다(예를 들어, Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1 참조). 통상적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 선량 범위는 환자 체중의 약 0.5 내지 1000 ㎎/kg 일 수 있다. 투여량은, 환자에게 요구되는 정도에 따라, 한번에 또는 하루 또는 그 이상의 과정으로 일련의 둘 또는 그 이상으로 제공될 수도 있다.
투여량과 간격은 키나아제 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 부위의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수도 있다. MEC는 개개의 화합물에 따라 달라지지만, 예를 들어, 여기에 기재되어 있는 분석법을 사용하여 키나아제의 50~90% 억제를 달성하는데 필요한 농도와 같이 생체외 데이터로부터 예측될 수도 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 각자의 특성들과 투여 경로에 따라 달라지게 된다. 그러나, HPLC 정량 또는 생물학적 정량이 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다.
투여 간격은 MEC 값을 사용하여 결정할 수도 있다. 화합물들은, 한번에 10~90%, 바람직하게는 30~90%, 특히 바람직하게는 50~90%로 되도록, 혈정 수준을 상기 MEC 이상으로 유지하는 투여 계획을 사용하여, 투여되어야 한다.
국소 투여 또는 선택적 업테이크의 경우에는, 약제의 유효 국소 농도가 혈장 농도와 관련되지 않을 수도 있다.
물론, 투여되는 조성물의 량은 치료될 개체에 따라, 객체의 체중에 따라, 통증의 심각에 따라, 투여 방식 및 의사의 판단에 따라 달라지게 된다.
본 발명은 하기 제조예, 실시예 및 실험예들에 의해 더욱 구체적으로 설명되지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
대다수의 화합물은 아래의 합성법 A와 합성법 B에 의해 합성하였다.
[합성법 A ]
Figure 112004060749486-PAT00015
[합성법 B ]
Figure 112004060749486-PAT00016

[제조예 1] 2-[2-(벤질옥시)-5-브로모페닐]-2-메틸-1,3-디옥솔란
5' -브로모-2' -히드록시아세토페논 350 g(1.63 mol)을 N,N-디메틸포름아미드 800 ㎖에 녹이고 탄산칼륨 320 g(2.44 mol)을 가한 후 벤질 브로마이드 234 ㎖(1.96 mol)을 가하고 상온에서 20 시간 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 물 800 ㎖를 가하고 생기는 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 건조한 후 톨루엔 1500 ㎖에 녹이고 에틸렌글리콜 200 ㎖와 p-톨루엔설폰산을 촉매량(3 g) 가한 후 48 시간 동안 Dean-Stark 환류교반하였다. 반응 완결 후 에틸 아세테이트 300 ㎖를 가하고 물로 500 ㎖씩 세 번 씻고 농축하여 표제 화합물 533 g(0.999 mol, 수율: 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.64(1H, s), 7.37~7.25(5H, m), 6.89(1H, d), 6.79(1H, d), 5.15(2H, s), 4.06(2H, t), 3.85(2H, t), 1.78(3H, s)
FAB MS(m/e) = 349 [M+1]
[제조예 2] 4-(벤질옥시)- N -(4-클로로페닐)- N -메틸-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)아닐린
제조예 1에서 얻어진 화합물 10.3 g(29.6 mmol)과 N-메틸-4-클로로아닐린 3.22 g(22.7 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 207 ㎎(0.226 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)바이페닐 102 ㎎(0.341 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드 3.28 g(34.1 mmol)을 톨루엔 150 ㎖에 녹이고 80℃까지 가열 교반하였다. 반응 완결 후 에틸 아세테이트 100 ㎖를 가하고 물로 100 ㎖씩 두 번 씻고 농축하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 6.61 g(16.1 mmol, 수율: 71%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.60(1H, s), 7.27~7.15(5H, m), 7.10(2H, d), 6.89(1H, d), 6.79(1H, d), 6.65(2H, d), 5.14(2H, s), 4.05(2H, t), 3.83(2H, t), 1.79(3H, s)
FAB MS(m/e) = 410 [M+1]
[제조예 3] 1-{2-(벤질옥시)-5-[4-클로로(메틸)아닐리노]페닐}-1-에타논
제조예 2에서 얻어진 화합물 6.59 g(16.1 mmol)을 메탄올 100 ㎖에 녹인 후 6 노르말 염산 수용액 20 ㎖를 가하고 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 완결 후 냉각하고 6 노르말 가성소다수용액으로 중화하였다. 감압증류로 메탄올을 제거하고 물 100 ㎖를 가하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 5.78 g(15.6 mmol, 수율: 97%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.62(1H, s), 7.27~7.15(5H, m), 7.11(2H, d), 6.89(1H, d), 6.79(1H, d), 6.64(2H, d), 5.15(2H, s), 2.61(3H, s)
FAB MS(m/e) = 366[M+1]
[제조예 4] ( E )-1-{2-(벤질옥시)-5-[4-클로로(메틸)아닐리노]페닐}-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온
제조예 3에서 얻어진 화합물 5.70 g(15.6 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 50 g을 넣고 24 시간 동안 환류교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 물 150 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트로 100 ㎖씩 두번 추출하였다. 농축하여 표제 화합물 5.80 g(13.8 mmol, 수율: 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.62(1H, s), 7.27~7.15(5H, m), 7.11(2H, d), 6.89(1H, d), 6.79(1H, d), 6.64(2H, d), 5.15(2H, s), 3.19(1H, d), 2.62(1H, d), 2.48(3H, s), 2.43(3H, s)
FAB MS(m/e) = 421[M+1]
[제조예 5] 2-아미노-6-{2-(벤질옥시)-5-[4-클로로(메틸)아닐리노]페닐}니코티노니트릴
제조예 4에서 얻어진 화합물 5.75 g(13.7 mmol)과 3,3-디아민아크릴로니트릴 1.71 g(20.5 mmol)을 빙초산 80 ㎖에 녹인 후 2 시간 동안 환류교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 물 200 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트로 100 ㎖씩 두번 추출하였다. 유기층을 다시 물로 50 ㎖씩 두 번 씻고 농축하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 3.31 g((7.52 mmol, 수율: 55%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 8.10(1H, d), 7.80(1H, s), 7.34(1H, d), 7.30-7.19(5H, m), 7.15(2H, d), 7.11(1H, d), 6.91(1H, d), 6.67(2H, d), 6.51(2H, s), 5.15(2H, s), 3.22(3H, s)
FAB MS(m/e) = 441 [M+1]
[실시예 1] 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코티노니 트릴
제조예 5에서 얻어진 화합물 3.20 g(7.27 mmol)을 디클로로메탄 100 ㎖에 녹이고 보론 트리브로마이드(1몰 디클로로메탄 용액) 15 ㎖를 가하고 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응 완결 후 1 노르말 가성소다 수용액으로 중화하고 감압증류하여 디클로로메탄을 제거하였다. 물 100 ㎖를 넣고 에틸 아세테이트로 100 ㎖씩 두 번 추출하고 농축하였다. 디에틸에테르 30 ㎖를 넣고 10 분간 교반 후 여과하고 건조하여 표제 화합물 2.40 g(6.86 mmol, 수율: 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 8.11(1H, d), 7.81(1H, s), 7.33(1H, d), 7.13(2H, d), 7.10(1H, d), 6.91(1H, d), 6.67(2H, d), 6.50(2H, s), 3.21(3H, s)
FAB MS(m/e) = 351[M+1]
[실시예 2] 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
실시예 1에서 얻은 화합물 1.0 g(2.86 mmol)을 테트라히드로퓨란 30 ㎖에 녹이고 리튬알루미늄하이드라이드 0.434 g(11.4 mmol)을 가하고 15 시간 상온에서 교반하였다. 반응 완결 후 0℃로 냉각하고 물 0.43 ㎖을 20 분 동안 천천히 가하고 차례로 15% 가성소다수용액 0.43 ㎖, 물 1.3 ㎖을 가하고 10 분간 교반하였다. 셀라이트에 반응액을 여과하고 농축하였다. 디에틸 에테르 20 ㎖를 가하고 5 분간 교반 후 여과하고 건조하여 표제 화합물 0.76 g(2.14 mmol, 수율: 75%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.62(1H, s), 8.31(2H, t), 8.11(1H, d), 7.81(1H, s), 7.33(1H, d), 7.13(2H, d), 7.10(1H, d), 6.91(1H, d), 6.67(2H, d), 6.50(2H, s), 4.08(2H, t), 3.21(3H, s)
FAB MS(m/e) = 355 [M+1]
[실시예 3] 에틸 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코티네이트
실시예 1에서 얻은 화합물 1.35 g(3.86 mmol)을 에탄올 20 ㎖에 녹이고 황산 8 ㎖를 가하고 1 시간 30 분 동안 환류교반하였다. 반응 완결 후 감압증류하여 에탄올을 제거하고 에틸 아세테이트 50 ㎖를 가하고 0℃로 냉각하였다. 2 노르말 가성소다 수용액을 사용하여 pH 4~5 정도까지 중화하면 층이 나뉘어진다. 분별 깔때기에 옮겨 물 층을 버리고, 유기층을 물로 50 ㎖씩 3 번 씻었다. 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.33 g(3.35 mmol, 수율: 87%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.55(1H, s), 8.11(1H, d), 7.81(1H, s), 7.33(1H, d), 7.13(2H, d), 7.10(1H, d), 6.91(1H, d), 6.67(2H, d), 6.50(2H, s), 3.78(2H, q), 3.21(3H, s), 1.34(3H, t)
FAB MS(m/e) = 398[M+1]
[실시예 4] 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코틴산
실시예 3에서 얻은 화합물 0.50 g(1.26 mmol)을 테트라히드로퓨란 90 ㎖와 메탄올 30 ㎖에 녹이고, 수산화리튬 (1수화물) 0.21 g(5.03 mmol)을 물 30 ㎖에 녹여 가하였다. 상온에서 3 시간 교반하여 반응을 완결하였다. 감압증류로 테트라히드로퓨란과 메탄올을 제거한 후 물 50 ㎖를 가하였다. 1 노르말 염산으로 pH 5~6 정도까지 중화시켰을 때 고체가 생성되었다. 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 0.44 g(1.20 mmol, 수율: 95%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.71(1H, s), 8.09(1H, d), 7.78(1H, s), 7.32(1H, d), 7.11(2H, d), 7.07(1H, d), 6.90(1H, d), 6.65(2H, d), 6.50(2H, s), 3.22(3H, s)
FAB MS(m/e) = 370 [M+1]
[실시예 5] 2-[6-아미노-5-(히드록시메틸)-2-피리디닐]-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
실시예 3에서 얻은 화합물 0.80 g(2.02 mmol)을 사용하여 실시예 2의 방법으로 반응시켜 표제 화합물 0.64 g(1.80 mmol, 수율: 89%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.52(1H, s), 8.09(1H, d), 7.78(1H, s), 7.32(1H, d), 7.11(2H, d), 7.07(1H, d), 6.90(1H, d), 6.65(2H, d), 6.37(2H, s), 5.22(1H, t), 4.36(2H, d), 3.22(3H, s)
FAB MS(m/e) = 356 [M+1]
[실시예 6] 2-{6-아미노-5-[(디메틸아미노)메틸]-2-피리디닐}-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
실시예 5에서 얻은 화합물 50 ㎎(0.14 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖에 녹인 후 티오닐클로라이드 0.1 ㎖(1.37 mmol)을 가하고 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 농축하고 다시 테트라히드로퓨란 10 ㎖를 가한 후 디메틸아민(1몰 테트라히드로퓨란 용액) 1.0 ㎖를 가하고 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 23 ㎎(0.060 mmol, 수율: 43%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.53(1H, s), 8.12(1H, d), 7.76(1H, s), 7.30(1H, d), 7.10(2H, d), 7.05(1H, d), 6.92(1H, d), 6.63(2H, d), 6.31(2H, s), 3.60(2H, s), 3.22(3H, s), 2.43(6H, s)
FAB MS(m/e) = 383 [M+1]
[실시예 7] 2-{6-아미노-5-[(디에틸아미노)메틸]-2-피리디닐}-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
실시예 6에서 디메틸아민 대신 디에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.51(1H, s), 8.12(1H, d), 7.76(1H, s), 7.30(1H, d), 7.10(2H, d), 7.05(1H, d), 6.92(1H, d), 6.63(2H, d), 6.31(2H, s), 3.58(2H, s), 3.21(3H, s), 2.88(4H, q), 1.69(6H, t)
FAB MS(m/e) = 411 [M+1]
[실시예 8] 2-[6-아미노-5-(4-몰포리닐메틸)-2-피리디닐]-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
실시예 6에서 디메틸아민 대신 몰포린을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.41(1H, s), 8.11(1H, d), 7.75(1H, s), 7.31(1H, d), 7.11(2H, d), 7.03(1H, d), 6.91(1H, d), 6.63(2H, d), 6.35(2H, s), 3.55(4H, s, broad), 3.48(2H, s), 3.21(3H, s), 2.32(4H, s, broad)
FAB MS(m/e) = 425 [M+1]
[실시예 9] 1-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-피롤리디논
실시예 5에서 얻은 화합물 60 ㎎(0.17 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖에 녹인 후 티오닐클로라이드 0.1 ㎖(1.37 mmol)을 가하고 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 한편 피롤리디논 58 ㎎(0.68 mmol)을 테트라히드로퓨란 10 ㎖에 녹인 후 나트 륨 하이드라이드(60%) 27 ㎎(0.68 mmol)을 가하고 30분 동안 상온에서 교반하였다. 첫번째 반응용액(티오닐 클로라이드 반응액)을 농축하고 다시 테트라히드로퓨란 10 ㎖를 가한 후 이 용액을 두번째 반응용액에 가하고 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 물 20 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트로 20 ㎖씩 두번 추출하였다. 농축하고 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 17 ㎎(0.040 mmol, 수율: 24%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, ppm); δ 7.60(1H, s), 7.47(1H, d), 7.12(1H, d), 7.08(2H, d), 7.01(1H, d), 6.88(1H, d), 6.65(2H, d), 4.34(2H, s), 3.37(2H, t), 3.22(3H, s), 2.43(2H, t), 2.02(2H, quin)
FAB MS(m/e) = 423 [M+1]
[실시예 10] 메틸 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코티네이트
실시예 4에서 얻은 화합물 45 ㎎(0.12 mmol)을 메탄올 10 ㎖에 녹이고 티오닐 클로라이드 0.05 ㎖(0.685 mmol)을 가하고 2 시간 동안 환류교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 39 ㎎(0.10 mmol, 수율: 85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.52(1H, s), 8.10(1H, d), 7.82(1H, s), 7.31(1H, d), 7.12(2H, d), 7.11(1H, d), 6.93(1H, d), 6.62(2H, d), 6.41(2H, s), 3.21(3H, s), 3.11(3H, s)
FAB MS(m/e) = 384 [M+1]
[실시예 11] tert -부틸 (2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸카바메이트
실시예 2에서 얻은 화합물 34 ㎎(0.096 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖에 녹이고 디-t-부틸 디카보네이트 23 ㎎(0.11 mmol)을 가하고 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 41 ㎎(0.091 mmol, 수율: 95%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.61(1H, s), 8.21(1H, t), 8.11(1H, d), 7.81(1H, s), 7.33(1H, d), 7.13(2H, d), 7.10(1H, d), 6.91(1H, d), 6.67(2H, d), 6.50(2H, s), 4.08(2H, d), 3.21(3H, s), 1.47(9H, s)
FAB MS(m/e) = 455 [M+1]
[실시예 12] 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}- N -(3-퓨릴메틸)니코틴아미드
실시예 4에서 얻어진 화합물을 합성법 A의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다. .
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.72(1H, s), 8.89(1H, t), 8.07(1H, d), 7.79(1H, s), 7.74(2H, s), 7.59-7.57(2H, m), 7.31(1H, d), 7.16(2H, d), 7.12(1H, d), 6.91(1H, d), 6.65(2H, d), 6.46(1H, s), 4.26(2H, d), 3.22(3H, s)
FAB MS(m/e) = 449 [M+1]
[실시예 13] N -[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]아세트아미드
실시예 2에서 얻어진 화합물을 합성법 B의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.71(1H, s), 8.82(1H, t), 8.01(1H, d), 7.74(1H, s), 7.70(2H, s), 7.31(1H, d), 7.12(2H, d), 7.05(1H, d), 6.91(1H, d), 6.62(2H, d), 4.24(2H, d), 3.22(3H, s), 1.89(3H, s)
FAB MS(m/e) = 397 [M+1]
하기 표 1의 실시예 14 내지 26에서는, 실시예 4에서 얻어진 화합물을 이용하여 합성법 A의 방법으로 표제 화합물을 합성하거나, 또는 실시예 2에서 얻어진 화합물을 이용하여 합성법 B의 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112004060749486-PAT00017
[실시예 27] 4-{[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)카르보닐]아미노}부탄산
실시예 17에서 얻은 화합물을 실시예 4의 방법으로 가수분해시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.71(1H, s), 13.21(1H, s), 8.82(1H, t), 8.01(1H, d), 7.74(1H, s), 7.70(2H, s), 7.31(1H, d), 7.12(2H, d), 7.05(1H, d), 6.91(1H, d), 6.62(2H, d), 3.24(2H, t), 3.21(3H, s), 2.33(2H, t), 1.75(2H, quin)
FAB MS(m/e) = 455 [M+1]
[제조예 6] N -[4-(벤질옥시)-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]- N -메틸아민
p-아니시딘 209 g(1.70 mol)을 디클로로메탄 1리터에 녹이고 트리에틸아민 355 ㎖(2.55 mol)을 가한 후 0℃로 냉각하였다. 아세틸 클로라이드 127 ㎖(1.78 mol)를 1 시간 동안 적가하고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 물 1 리터를 가하여 생기는 고체를 여과하고 건조하여 167 g(1.01 mol)의 화합물을 얻었다. 이 화합물에 알루미늄 클로라이드 500 g(3.75 mol)을 가하여 섞어준 후 카본 디설파이드 1.5리터를 가한 후 아세틸 클로라이드 194 ㎖(2.73 mol)을 30 분간 적가하였다. 3 시간 동안 환류교반후 상온으로 냉각하였다. 용매인 카본 디설파이드를 따라 버리고 0℃로 냉각 후 물 700 ㎖를 40 분간 천천히 가하였다. 생긴 고체를 여과하고 건조하여 118.3 g(0.61 mol)의 화합물을 얻었다. 이 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 700 ㎖에 녹이고 칼륨 카보네이트 144 g(1.04 mol)을 가하고 벤질 브로마이드 106 ㎖(0.92 mol)을 가하고 상온에서 24 시간 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 물 800 ㎖를 가하여 생기는 고체를 여과하고 건조하여 170 g(0.60 mol)의 화합물을 얻었다. 이 화합물을 디클로로메탄 700 ㎖에 녹이고 디-t-부틸 디카보네이트 170 g(0.78 mol)을 가하고 상온에서 4 시간 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 메탄올 500 ㎖를 가하여 녹인다. 2 노르말 가성소다 수용액 500 ㎖를 가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응완결 후 감압증류로 메탄올을 제거하고 물 700 ㎖를 가하여 생기는 고체를 여과하고 건조하여 199 g(0.58 mol)의 화합물을 얻었다. 이 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 1 리터에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 나트륨 하이드라이드 26.8 g(0.70 mol)을 가하고 5분 교반 후 요오드메탄 38 ㎖(0.61 mol)을 30 분간 적가하고 1 시간 교반하였다. 반응 완결 후 물 30 ㎖를 가하고 농축하였다. 물 600 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트 700 ㎖로 추출하고 건조하여 219 g(0.58 mol)의 화합물을 얻었다. 이 화합물을 메탄올 700 ㎖에 녹이고 6노르말 염산-메탄올용액을 400 ㎖를 가하고 1 시간 교반하였다. 반응완결 후 0℃로 냉각하고 6 노르말 가성소다 수용액으로 중화하였다. 감압증류로 메탄올을 제거하고 물 800 ㎖를 가하여 생기는 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 167 g(0.56 mol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.45-7.21(5H, m), 6.86(1H, d), 6.61(1H, s), 6.38(1H, d), 5.25(1H, q), 4.92(2H, s), 3.91(2H, t), 3.70(2H, t), 2.60(3H, d), 1.62(3H, s)
FAB MS(m/e) = 300 [M+1]
[제조예 7] 4-(벤질옥시)- N -(4-브로모페닐)- N -메틸-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)아닐린
제조예 6에서 얻은 화합물과 4-요드브로모벤젠을 사용하여 제조예 2의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.82(1H, s), 7.34(2H, d), 7.27~7.15(5H, m), 7.12(1H, d), 6.92(1H, d), 6.61(2H, d), 5.25(2H, s), 4.01(2H, t), 3.82(2H, t), 3.21(3H, s), 1.79(3H, s)
FAB MS(m/e) = 454 [M+1]
[실시예 28] 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코틴산
제조예 7에서 얻은 화합물을 제조예 3, 제조예 4, 제조예 5, 실시예 1, 실시예 3, 실시예 4의 방법으로 순서대로 반응하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.52(1H, s), 13.41(1H, s), 8.11(1H, d), 7.82(1H, s), 7.74(2H, s), 7.35(1H, d), 7.29(2H, d), 7.12(1H, d), 6.92(1H, d), 6.61(2H, d)
FAB MS(m/e) = 414 [M+1]
하기 표 2의 실시예 29 내지 실시예 34에서는 실시예 28에서 얻은 화합물을 이용하여 합성법 A의 방법으로 합성하였다.
Figure 112004060749486-PAT00018
[실시예 35] 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티노니트릴
제조예 2에서 N-메틸-4-클로로아닐린대신 2-플루오로-4-메틸아닐린을 사용하여 제조예 2, 제조예 3, 제조예 4 및 제조예 5의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.53(1H, s), 8.05(1H, s), 7.65(2H, s), 7.32(H, s), 7.17(1H, d), 7.11(1H, t), 7.05(1H, d), 7.00(1H, d), 6.72(1H, d), 6.68(1H, d), 6.62(1H, s), 2.29(3H, s)
FAB MS(m/e) = 335[M+1]
[실시예 36] 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
실시예 35에서 얻은 화합물 47 ㎎(0.14 mmol)을 6 노르말 수산화칼륨 용액 3 ㎖와 에탄올 2 ㎖를 가하고 2 시간 환류교반하였다. 반응완결 후 농축하고 2 노르말 염산 수용액으로 중화한 후 에틸 아세테이트로 10 ㎖씩 두번 추출하였다. 농축하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 23 ㎎(0.066 mmol, 수율: 47%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.51(1H, s), 8.32(2H, s), 8.02(1H, s), 7.64(2H, s), 7.30(H, s), 7.15(1H, d), 7.11(1H, t), 7.02(1H, d), 7.00(1H, d), 6.72(1H, d), 6.68(1H, d), 6.62(1H, s), 2.30(3H, s)
FAB MS(m/e) = 352[M+1]
[실시예 37] 2-아미노-6-[5-(2- 플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴 산
실시예 35에서 얻은 화합물을 실시예 3, 실시예 4의 방법으로 순서대로 반응하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.50(1H, s), 13.12(1H, s), 8.03(1H, s), 7.67(2H, s), 7.32(H, s), 7.17(1H, d), 7.11(1H, t), 7.06(1H, d), 7.00(1H, d), 6.71(1H, d), 6.65(1H, d), 6.60(1H, s), 2.30(3H, s)
FAB MS(m/e) = 354 [M+1]
하기 표 3의 실시예 38 내지 실시예 40에서는 실시예 37에서 얻은 화합물을 사용하여 합성법 A의 방법으로 합성하였다.
Figure 112004060749486-PAT00019
[실시예 41] 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티노니트릴
실시예 35에서 2-플루오로-4-메틸아닐린대신 N-메틸-2-플루오로-4-메틸아닐린을 사용하여 실시예 35의 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.72(1H, s), 8.05(1H, s), 7.65(2H, s), 7.32(H, s), 7.17(1H, d), 7.11(1H, t), 7.05(1H, d), 7.00(1H, d), 6.72(1H, d), 6.68(1H, d), 6.62(1H, s), 3.21(3H, s), 2.28(3H, s)
FAB MS(m/e) = 349 [M+1]
[실시예 42] 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴산
실시예 41에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 3, 실시예 4의 방법으로 차례로 반응하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.63(1H, s), 13.12(1H, s), 8.05(1H, s), 7.65(2H, s), 7.32(H, s), 7.17(1H, d), 7.11(1H, t), 7.05(1H, d), 7.00(1H, d), 6.72(1H, d), 6.68(1H, d), 6.62(1H, s), 3.21(3H, s), 2.28(3H, s)
FAB MS(m/e) = 368 [M+1]
하기 표 4의 실시예 43 내지 실시예 63에서는 실시예 42에서 얻은 화합물을 사용하여 합성법 A의 방법으로 합성하였다.
Figure 112004060749486-PAT00020
Figure 112004060749486-PAT00021

[실시예 64] 4-[({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]부탄산
실시예 44에서 얻은 화합물을 실시예 4의 방법으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.52(1H, s), 13.21(1H, s), 8.49(1H, t), 8.05(1H, d), 7.65(2H, s), 7.32(1H, s), 7.18(1H, d), 7.11(1H, t), 7.05(1H, d), 7.00(1H, d), 6.72(1H, d), 6.68(1H, d), 3.27(2H, t), 3.21(3H, s), 3.32(2H, t), 2.29(3H, s), 1.76(2H, quin)
FAB MS(m/e) = 453 [M+1]
[실시예 65] 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]- N -(4-피페리디닐)니코틴아미드
실시예 56에서 얻은 화합물 100 ㎎(0.182 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 5 ㎖를 가하고 30 분 동안 교반하였다. 반응 완결 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고 감압증류하여 디클로메탄을 제거하였다. 에틸 아세테이트로 20 ㎖씩 두번 추출하고 농축하여 표제 화합물 74 ㎎ (0.165 mmol, 수율: 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.72(1H, s), 7.71(1H, d), 7.18(1H, s), 7.06-6.99(2H, m), 6.93-6.83(4H, m), 6.53(2H, s), 6.24(1H, t), 3.78-3.74(1H, m), 3.26(3H, s), 3.05-3.00(2H, m), 2.34(3H, s), 2.02-1.97(2H, m), 1.79-1.75(2H, m), 1.50-1.46(2H, m)
FAB MS(m/e) = 450 [M+1]
[실시예 66] 2-아미노- N -(1-에틸-4-피페리디닐)-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
실시예 65에서 얻은 화합물 26 ㎎(0.058 mmol)을 1,2-디클로로에탄 10 ㎖에 녹이고 아세트알데히드 8.1 ul(0.144 mmol)을 가하고 10 분간 교반한 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 25 ㎎(0.116 mmol)을 가하고 상온에서 3 시간 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 물 20 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트로 20 ㎖씩 두번 추출하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 18 ㎎(0.038 mmol, 수율: 65%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.71(1H, s), 7.75(1H, d), 7.26(1H, s), 7.17(1H, s), 7.11-6.93(5H, m), 6.40(2H, s), 6.38(1H, t), 4.02-3.99 (1H, m), 3.26(3H, s), 3.16(2H, q), 2.62(2H, t), 2.33-2.30(5H, m), 2.20-2.17(2H, m), 1.85-1.82(2H, m), 1.17(3H, t)
FAB MS(m/e) = 478 [M+1]
[실시예 67] 2-아미노- N -[(1-에틸-4-피페리디닐)메틸]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
실시예 58에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 66의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.73(1H, s), 7.70(1H, d), 7.18(1H, s), 7.06-6.99(2H, m), 6.94-6.83(4H, m), 6.53(2H, s), 6.24(1H, t), 3.34(2H, t), 3.26(3H, s), 3.05-3.02(2H, m), 2.48(2H, q), 2.34(3H, s), 2.02-1.97(2H, m), 1.79-1.76(2H, m), 1.72-1.65(1H, m), 1.50-1.41(2H, m), 1,12(3H, t)
FAB MS(m/e) = 492 [M+1]
[실시예 68] 2-아미노- N -[(1-에틸-3-피페리디닐)메틸]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
실시예 59에서 얻은 화합물을 실시예 66의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.71(1H, s), 7.67(1H, d), 7.18(1H, s), 7.06-6.99(2H, m), 6.93-6.89(2H, m), 6.83-6.81(2H, m), 6.58(2H, s), 3.48-3.33(2H, m), 3.25(3H, s), 2.80-2.78(1H, m), 2.67-2.65(1H, m), 2.44(2H, q), 2,33(3H, s), 2.28-1.96(3H, m), 1.77-1.57(3H, m), 1.25-1.20(1H, m), 1.10(3H, t)
FAB MS(m/e) = 492[M+1]
[실시예 69] 2-아미노-6-[5-(2- 플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]- N -[2-(메틸아미노)에틸]니코틴아미드
실시예 63에서 얻은 화합물을 실시예 65의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.72(1H, s), 8.07(1H, d), 7.63(1H, s), 7.36(1H, s), 7.20(1H, d), 7.14-6.99(3H, m), 6.76(1H, d), 6.68(1H, d), 3.39(2H, t), 3.22(3H, s), 2.75(2H, t), 2.37(3H, s), 2.30(3H, s)
FAB MS(m/e) = 424[M+1]
[실시예 70] 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-(2-플루오로-4-디메틸아 닐리노)페놀
실시예 41에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 2의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.52(1H, s), 8.59(2H, s), 8.08(1H, d), 7.20-7.15(2H, m), 7.05(1H, d), 7.03-6.99(3H, m), 6.92(1H, d), 6.67(1H, d), 4.07(2H, t), 3.22(3H, s), 2.23(3H, s)
FAB MS(m/e) = 353[M+1]
하기 표 5의 실시예 71 내지 실시예 100에서는 실시예 70에서 얻은 화합물을 사용하여 합성법 B의 방법으로 반응시켜 목적 화합물들을 합성하였다.
Figure 112004060749486-PAT00022
Figure 112004060749486-PAT00023

[실시예 101] N -({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐 ]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리딘카르복시아미드
실시예 71에서 얻은 화합물을 실시예 65의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.52(1H, s), 8.41(1H, d), 7.39(1H, d), 7.20(1H, s), 7.09-7.06(3H, m), 7.01(1H, d), 6.96(1H, d), 6.67(1H, d), 6.60(1H, d), 6.45(2H, s), 4.09(2H, d), 3.13(3H, s), 3.07(1H, s, broad), 2.76(2H, t), 2.46(2H, t), 2.26(3H, s), 1.91(1H, m), 1.70(2H, m), 1.22(2H, m)
FAB MS(m/e) = 464[M+1]
[실시예 102] N -({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(4-피페리디닐)아세트아미드
실시예 101에서 얻은 화합물을 실시예 65의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.52(1H, s), 8.41(1H, d), 7.39(1H, d), 7.20(1H, s), 7.09-7.06(3H, m), 7.01(1H, d), 6.96(1H, d), 6.67(1H, d), 6.71(2H, s), 6.60(1H, d), 4.09(2H, d), 3.13(3H, s), 3.07(1H, s, broad), 2.76(2H, t), 2.46(2H, t), 2.26(3H, s), 2.08(2H, d), 1.91(1H, m), 1.70(2H, m), 1.22(2H, m)
FAB MS(m/e) = 478 [M+1]
[실시예 103] 2-{6-아미노-5-[(프로필아미노)메틸]-2-피리디닐}-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
실시예 76에서 얻은 화합물 50 ㎎(0.12 mmole)을 테트라하이드로퓨란 0.5 ㎖에 녹인 다음, 테트라하이드로퓨란에 녹여 있는 10 M 농도의 보래인 디메틸설피드 [BH3 S(CH3)2] 61 ul을 가하고 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물에 메탄올 1 ㎖와 4 N 수산화나트륨 수용액 0.2 ㎖를 가하고 30 분간 더 가열 환류시켜 반응을 종결하였고, 상온으로 냉각 후 감압 농축한 다음 회수용 TLC로 정제하여 표제 화합물 15.1 ㎎ (수율 = 31%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, ppm); δ 7.44(1H, d), 7.18(1H, s), 7.05-7.02(1H, m), 6.99(1H, d), 6.93-6.89(2H, m), 6.71-6.68(2H, m), 3.69(2H, s), 3.20(3H, s), 2.57(2H, t), 2.30(3H, s), 1.54(2H, sex), 0.92(2H, t)
FAB MS(m/e) = 395[M+1]
[실시예 104] 2-(6-아미노-5-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}-2-피리디닐)-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
실시예 79에서 얻은 화합물을 실시예 103의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, ppm); δ 7.45(1H, d), 7.31(1H, s), 7.12-7.09(3H, m), 7.01(1H, d), 6.68(1H, d), 6.63(1H, d), 3.75(2H, s), 3.62(2H, t), 3.23(3H, s), 2.73(2H, t), 2.31(3H, s), 1.75(2H, quin)
FAB MS(m/e) = 480[M+1]
[실시예 105] 2-[6-아미노-5-({[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}메틸)-2-피리디닐]-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
실시예 89에서 얻은 화합물을 실시예 103의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, ppm); δ 8.39(1H, d), 7.75-7.72(1H, m), 7.43(1H, d), 7.31(1H, d), 7.25-7.22(1H, m), 7.17(1H, s), 7.06-7.03(1H, m), 7.17(1H, s), 7.06-7.03(1H, m), 6.97(1H, d), 6.93-6.91(3H, m), 6.72-6.70(2H, m), 3.74(2H, s), 3.30(3H, s), 2.97-2.95(4H, m), 2.31(3H, s)
FAB MS(m/e) = 458[M+1]
[실시예 106] 2-[6-아미노-5-({[3-(4-몰포리닐)프로필]아미노}메틸)-2-피리디닐]-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
실시예 78에서 얻은 화합물을 실시예 103의 방법으로 반응시켜 표제 화합물 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.65(1H, s), 7.61(1H, t), 7.41(1H, d), 7.25(1H, s), 7.25-6.98(4H, m), 6.72(1H, d), 6.67(1H, d), 6.42(2H, s), 4.04-4.02(4H, m), 3.58(4H, s, broad), 3.22(3H, s), 2.53(2H, t), 2.34(4H, s, broad), 2.29(3H, s), 1.73(2H, quin)
FAB MS(m/e) = [M+1]
[실시예 107] 에틸 {2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸카바메이트
실시예 70에서 얻은 화합물 35 ㎎(0.099 mmol)을 디클로로메탄 20 ㎖에 녹이고 N,N-디메틸아미노피리딘 13 ㎎(0.106 mmol)을 가하였다. 10 분간 교반 후 에틸 클로로포메이트 9.5 ul(0.099 mmol)을 가하고 상온에서 6 시간 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 물 20 ㎖를 가하였다. 에틸 아세테이트로 20 ㎖씩 두번 추출하여 농축한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 31 ㎎(0.073 mmol, 수율: 74%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.67(1H, s), 7.55(1H, t), 7.45(1H, d), 7.22(1H, s), 7.10(1H, t), 7.06-7.03(2H, m), 6.97(1H, d), 6.68(1H, d), 6.63(1H, d), 6.42(2H, s), 4.01(2H, d), 3.32(2H, q), 3.20(3H, s), 2.32(3H, s), 1.20(3H, t)
FAB MS(m/e) = 425 [M+1]
[실시예 108] N -({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)메탄술폰아미드
실시예 107에서 에틸 클로로포메이트 대신 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 107의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.65(1H, s), 7.56(1H, d), 7.46(1H, t), 7.25(1H, s), 7.19-6.98(4H, m), 6.71(1H, d), 6.63(1H, d), 6.36(2H, s), 4.03(2H, d), 3.20(3H, s), 2.94(3H, s), 2.29(3H, s)
FAB MS(m/e) = 431[M+1]
[실시예 109] N -({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)(페닐)메탄술폰아미드
실시예 108에서 메탄술포닐 클로라이드 대신 벤질술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 108의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.65(1H, s), 7.56(1H, d), 7.46(1H, t), 7.40-7.29(5H, m), 7.25(1H, s), 7.19-6.98(4H, m), 6.71(1H, d), 6.63(1H, d), 6.36(2H, s), 4.21(2H, s), 4.03(2H, d), 3.20(3H, s), 2.29(3H, s)
FAB MS(m/e) = 507 [M+1]
[실시예 110] N -({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-1-에탄술폰아미드
실시예 108에서 메탄술포닐 클로라이드 대신 에탄술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 108의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.65(1H, s), 7.56(1H, d), 7.46(1H, t), 7.25(1H, s), 7.19-6.98(4H, m), 6.71(1H, d), 6.63(1H, d), 6.36(2H, s), 4.03(2H, d), 3.20(3H, s), 3.06(2H, q), 2.29(3H, s), 1.21(3H, t)
FAB MS(m/e) = 445 [M+1]
[실시예 111] 에틸 1-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-아지리딘카르복실레이트
실시예 70에서 얻어진 화합물 215 ㎎(0.610 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 녹이고 탄산칼륨 252 ㎎(1.83 mmol)과 에틸 2,3-디브로모프로피오네이트 159 ㎎(0.610 mmol)를 가하고 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 물 30 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트로 30 ㎖씩 두번 추출하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 105 ㎎(0.233 mmol, 수율: 38%)과 실시예 112의 표제 화합물 76 ㎎(0.153 mmol, 수율: 25%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.72(1H, s), 7.25(1H, d), 7.19(1H, d), 7.05-6.99(2H, m), 6.90-6.79(4H, m), 5.53(2H, s), 4.17(2H, q), 3.48(1H, d), 3.35(1H, d), 3.25(3H, s), 2.32(3H, s), 2.23(1H, d), 1.25(3H, t)
FAB MS(m/e) = 451[M+1]
[실시예 112] 에틸 3-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트
실시예 111에서 기술하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.74(1H, s), 7.35(1H, d), 7.17(1H, s), 7.06-7.00(2H, m), 6.92-6.80(4H, m), 5.25(2H, s), 4.93-4.89(1H, m), 4.28(2H, q), 3.73-3.68(1H, m), 3.54-3.52(1H, m), 3.25(3H, s), 2.33(3H, s), 1.29(3H, t)
FAB MS(m/e) = 495[M+1]
[실시예 113] 2-(6-아미노-5-{[2-(히드록시메틸)-1-아지리디닐]메틸}-2-피리디닐)-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
실시예 111에서 얻은 화합물을 실시예 2의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.71(1H, s), 7.29(1H, d), 7.19(1H, d), 7.03-7.01(2H, m), 6.91-6.79(4H, m), 5.46(2H, s), 3.75(1H, dd), 3.49(1H, d), 3.38(1H, dd), 3.30(1H, d), 3.24(3H, s), 2.32(3H, s), 1.82-1.78(2H, m), 1.46(1H, d)
FAB MS(m/e) = 409 [M+1]
[실시예 114] 2-아미노-6-{5-[1,3-벤조디옥솔-5-일(메틸)아미노]-2-히드록시페닐}니코티노니트릴
실시예 35에서 2-플루오로-4-메틸아닐린 대신 N-메틸-3,4-메틸렌디옥시아닐린을 사용하여 실시예 35의 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.72(1H, s), 7.70(1H, d), 7.52(1H, s), 7.09-7.06(2H, m), 6.96(1H, d), 6.71(1H, d), 6.62(2H, s), 6.46(1H, s), 6.32(1H, d), 5.88(2H, s), 3.25(3H, s)
FAB MS(m/e) = 361 [M+1]
[실시예 115] 2-아미노-6-{5-[1,3-벤조디옥솔-5-일(메틸)아미노]-2-히드록시페닐}니코틴산
실시예 114에서 얻은 화합물을 실시예 42의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.72(1H, s), 13.11(1H, s), 7.72(1H, d), 7.50(1H, s), 7.09-7.06(2H, m), 6.97(1H, d), 6.74(1H, d), 6.62(2H, s), 6.46(1H, s), 6.32(1H, d), 5.88(2H, s), 3.25(3H, s)
FAB MS(m/e) = 380 [M+1]
[실시예 116] 2-아미노-6-{5-[1,3-벤조디옥솔-5-일(메틸)아미노]-2-히드록시페닐}- N -(2-히드록시에틸)니코틴아미드
실시예 115에서 얻은 화합물을 사용하여 합성법 A의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.72(1H, s), 7.70(1H, d), 7.52(1H, s), 7.09-7.06(2H, m), 6.96(1H, d), 6.71(1H, d), 6.62(2H, s), 6.46(1H, s), 6.32(1H, d), 5.88(2H, s), 3.86(2H, t), 3.63(2H, t), 3.25(3H, s)
FAB MS(m/e) = 423 [M+1]
[실시예 117] 2-아미노-6-{5-[1,3-벤조디옥솔-5-일(메틸)아미노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]니코틴아미드
실시예 115에서 얻은 화합물을 사용하여 합성법 A의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.75(1H, s), 7.82(1H, d), 7.44(1H, s), 7.07-7.03(2H, m), 6.95(1H, d), 6.71(1H, d), 6.61(2H, s), 6.45(1H, s), 6.31(1H, d), 5.95(2H, s), 3.52(2H, t), 3.22(3H, s), 2.60(2H, t), 2.33(6H, s)
FAB MS(m/e) = 450 [M+1]
[실시예 118] 2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}니코티노니트릴
실시예 35에서 2-플루오로-4-메틸아닐린 대신 N-메틸-4-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 35의 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.56(1H, s), 7.49(1H, s), 7.45(1H, d), 7.15(1H, d), 6.91(1H, d), 6.83-6.79(5H, m), 6.58(2H, s), 3.71(3H, s), 3.20(3H, s)
FAB MS(m/e) = 347 [M+1]
[실시예 119] 2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}니코틴산
실시예 118에서 얻은 화합물을 실시예 42의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.72(1H, s), 13.12(1H, s), 7.48(1H, s), 7.44(1H, d), 7.14(1H, d), 6.90(1H, d), 6.83-6.78(5H, m), 6.21(2H, s), 3.71(3H, s), 3.21(3H, s)
FAB MS(m/e) = 366 [M+1]
하기 표 6의 실시예 120 내지 122에서는 실시예 119에서 얻은 화합물을 사용하여 합성법 A의 방법으로 반응시켜 목적 화합물들을 합성하였다.
Figure 112004060749486-PAT00024
[실시예 123] 2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-히드록시(메틸)아닐리노]페닐}- N -[(5-메틸-2-피라지닐)메틸]니코틴아미드
실시예 120에서 얻은 화합물 15 ㎎(0.032 mmol)을 디클로로메탄 20 ㎖에 녹인 후 보론트리브로마이드(1.0M 디클로로메탄 용액)를 0.3 ㎖을 가하고 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응 완결 후 메탄올 2 ㎖를 가하고 농축하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 9.8 ㎎(0.021 mmol, 수율: 67%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.71(1H, s), 8.56(1H, s), 8.41(1H, s), 7.76(1H, d), 7.37(1H, s), 7.01-7.00(2H, m), 6.92(1H, d), 6.80-6.75(4H, m), 6.60(2H, s), 4.72(2H, d), 3.21(3H, s), 2.58(3H, s)
FAB MS(m/e) = 457 [M+1]
[실시예 124] 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페놀
실시예 118에서 얻은 화합물을 실시예 2의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.70(1H, s), 7.48(1H, s), 7.44(1H, d), 7.39(2H, s, broad), 7.14(1H, d), 6.90(1H, d), 6.83-6.78(5H, m), 6.55(2H, s), 3.71(3H, s), 3.21(3H, s)
FAB MS(m/e) = 351 [M+1]
하기 표 7의 실시예 125 내지 136에서는 실시예 124에서 얻은 화합물을 사용하여 합성법 B의 방법으로 목적 화합물들을 합성하였다.
Figure 112004060749486-PAT00025
[실시예 137] N -[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-히드록시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-(1 H -이미다졸-4-일)아세트아미드
실시예 131에서 얻은 화합물을 실시예 123의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 8.94(1H, s), 8.38(1H, t), 7.95(1H, s), 7.52(1H, s), 7.44(1H, d), 7.35(1H, s), 7.08(1H, d), 6.82(1H, s), 6.79-6.75(2H, m), 6.63(2H, d), 6.43-6.39(3H, m), 4.13(2H, d), 3.69(2H, s), 3.14(3H, s)
FAB MS(m/e) = 445 [M+1]
[실시예 138] 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티노니트릴
실시예 35에서 2-플루오로-4-메틸아닐린 대신 N-메틸-2-플루오로-4-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 35의 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.72(1H, s), 7.45(1H, d), 7.21(1H, t), 7.12(1H, s), 7.06(1H, d), 6.90(1H, d), 6.88(1H, d), 6.80(1H, d), 6.56(1H, d), 6.47(2H, s), 3.77(3H, s), 3.17(3H, s)
FAB MS(m/e) = 365 [M+1]
[실시예 139] 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)페놀
실시예 138에서 얻은 화합물을 실시예 2의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.72(1H, s), 7.56(2H, t), 7.45(1H, d), 7.21(1H, t), 7.12(1H, s), 7.06(1H, d), 6.90(1H, d), 6.88(1H, d), 6.80(1H, d), 6.56(1H, d), 6.47(2H, s), 4.01(2H, t), 3.77(3H, s), 3.17(3H, s)
FAB MS(m/e) = 369 [M+1]
하기 표 8의 실시예 140 내지 146에서는 실시예 139에서 얻은 화합물을 사용하여 합성법 B의 방법으로 목적 화합물들을 합성하였다.
Figure 112004060749486-PAT00026
[실시예 147] 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티노니트릴
실시예 35에서 2-플루오로-4-메틸아닐린 대신 N-메틸-4-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 35의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.74(1H, s), 7.44(1H, d), 7.37-7.35(2H, m), 7.23-7.18(2H, m), 7.10(1H, d), 6.75-6.72(2H, m), 6.52(2H, s), 3.21(3H, s)
FAB MS(m/e) = 369 [M+1]
[실시예 148] 에틸 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티네이트
실시예 147에서 얻은 화합물을 실시예 3의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.62(1H, s), 7.45(1H, d), 7.37-7.35(2H, m), 7.23-7.18(2H, m), 7.11(1H, d), 6.75-6.72(2H, m), 6.42(2H, s), 3.74(2H, q), 3.21(3H, s), 1.32(3H, t)
FAB MS(m/e) = 416 [M+1]
[실시예 149] 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴산
실시예 147에서 얻은 화합물을 실시예 42의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.74(1H, s), 13.12(1H, s), 7.45(1H, d), 7.37-7.35(2H, m), 7.23-7.18(2H, m), 7.11(1H, d), 6.75-6.72(2H, m), 6.42(2H, s), 3.21(3H, s)
FAB MS(m/e) = 388 [M+1]
하기 표 9의 실시예 150 내지 219에서는 실시에 149에서 얻은 화합물을 사용하여 합성법 A의 방법으로 목적 화합물들을 합성하였다.
Figure 112004060749486-PAT00027
Figure 112004060749486-PAT00028
Figure 112004060749486-PAT00029
Figure 112004060749486-PAT00030
Figure 112004060749486-PAT00031

[실시예 221] 4-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]부탄산
실시예 151에서 얻은 화합물을 실시예 42의 방법으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.64(1H, s), 13.12(1H, s), 8.28(1H, d), 7.37-7.35(2H, m), 7.23-7.18(2H, m), 6.91(1H, d), 6.75-6.72(2H, m), 6.37(2H, s), 3.32(2H, t), 3.21(3H, s), 2.31(2H, t), 1.78(2H, quin)
FAB MS(m/e) = 473 [M+1]
[제조예 8] 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]- N -메틸- N -메톡시니코틴아미드
실시예 149에서 얻은 화합물을 사용하여 합성법 A의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.71(1H, s), 8.12(1H, d), 7.27(1H, s), 7.12-7.03(4H, m), 6.96-6.89(2H, m), 3.41(3H, s), 3.21(3H, s), 3.01(3H, s)
FAB MS(m/e) = 431 [M+1]
[실시예 222] 1-{2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}-1-프로파논
제조예 8에서 얻은 화합물 65 ㎎(0.156 mmol)을 테트라히드로퓨란 20 ㎖에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 에틸 마그네슘 브로마이드(1 몰 테트라히드로퓨란 용액)를 0.16 ㎖를 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 물 20 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트로 20 ㎖씩 두번 추출하였다. 유기층을 농축하고 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 47 ㎎(0.118 mmol, 수율: 76%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.71(1H, s), 8.12(1H, d), 7.27(1H, s), 7.12-7.03(4H, m), 6.96-6.89(2H, m), 3.21(3H, s), 2.96(2H, q), 1.22(3H, t)
FAB MS(m/e) = 400 [M+1]
[실시예 223] {2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}(4-클로로페닐)메타논
실시예 222에서 에틸 마그네슘 브로마이드 대신 4-클로로페닐마그네슘 브로 마이드를 사용하여 실시에 222의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.73(1H, s), 7.83(1H, d), 7.58(2H, d), 7.54(2H, d), 7.29(1H, s), 7.23(1H, d), 7.17-7.08(2H, m), 7.03(1H, d), 6.97-6.91(2H, m), 3.27(3H, s)
FAB MS(m/e) = 482 [M+1]
[실시예 224] 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]- N -(4-히드록시벤질)니코틴아미드
실시예 170에서 얻은 화합물을 실시예 123의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.69(1H, s), 7.66(1H, d), 7.23-7.21(3H, m), 7.10-7.01(3H, m), 6.97(1H, d), 6.93-6.90(2H, m), 6.83(2H, d), 6.58(2H, s), 6.23(1H, t), 4.53(2H, d), 3.26(3H, s)
FAB MS(m/e) = 493 [M+1]
[실시예 225] 2-히드록시에틸 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티네이트
실시예 149에서 얻은 화합물 45 ㎎(0.116 mol)을 에틸렌글리콜 3 ㎖를 가하 여 녹인 후 진한 염산 1 방울을 가하고 3 시간 동안 환류교반하였다. 반응 완결 후 물 30 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트로 20 ㎖씩 두번 추출하였다. 유기층을 다시 물로 20 ㎖씩 두번 씻고 농축하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 36 ㎎(0.0835 mmol, 수율: 72%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.74(1H, s), 8.21(1H, d), 7.26(1H, s), 7.11-7.02(4H, m), 6.92-6.89(2H, m), 4.44(2H, t), 3.99(2H, t), 3.26(3H, s)
FAB MS(m/e) = 432 [M+1]
[실시예 226] 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)페놀
실시예 147에서 얻은 화합물을 실시예 2의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.74(1H, s), 8.12(2H, t), 7.53(1H, d), 7.37-7.35(2H, m), 7.23-7.18(2H, m), 7.11(1H, d), 6.75-6.72(2H, m), 6.42(2H, s), 3.67(2H, t), 3.21(3H, s)
FAB MS(m/e) = 373 [M+1]
하기 표 10의 실시예 227 내지 286에서는 실시에 226에서 얻은 화합물을 사 용하여 합성법 B의 방법으로 반응시켜 목적 화합물들을 합성하였다.
Figure 112004060749486-PAT00032
Figure 112004060749486-PAT00033
Figure 112004060749486-PAT00034
Figure 112004060749486-PAT00035

[실시예 283] N -({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-1-에틸-4-페페리딘카르복시아미드
실시예 232에서 얻은 화합물을 실시예 66의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.72(1H, s), 8.30(1H, t), 7.52(1H, d), 7.37- 7.35(2H, m), 7.23-7.18(2H, m), 7.11(1H, d), 6.75-6.72(2H, m), 6.42(2H, s), 4.11(2H, d), 3.21(3H, s), 2.95-2.79(4H, m), 2.30(2H, q), 2.14-2.08(1H, m), 1.70-1.62(4H, m), 0.97(3H, t)
FAB MS(m/e) = 512 [M+1]
[실시예 284] 4-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아미노]-4-옥소부탄산
실시예 237에서 얻은 화합물을 실시예 42의 방법으로 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.72(1H, s), 13.12(1H, s), 8.12(1H, t), 7.41(1H, d), 7.34-7.30(2H, m), 7.19-7.14(2H, m), 7.07(1H, d), 6.71-6.69(2H, m), 6.46(2H, s), 4.06(2H, d), 3.19(3H, s), 2.20(2H, t), 2.04(2H, t)
FAB MS(m/e) = 473 [M+1]
[실시예 285] 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸 )아세트아미드
실시예 247에서 얻은 화합물을 실시예 65의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.70(1H, s), 8.49(1H, t), 7.46(1H, d), 7.37-7.35(2H, m), 7.23-7.18(2H, m), 7.10(1H, d), 6.76-6.63(2H, m), 6.57(2H, s), 4.16(2H, d), 3.25(2H, t), 3.21(3H, s)
FAB MS(m/e) = 430 [M+1]
[실시예 286] 2-(6-아미노-5-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}-2-피리디닐)-4-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)페놀
실시예 236에서 얻은 화합물을 실시예 103의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.69(1H, s), 8.54(1H, t), 8.09(1H, d), 7.74(2H, s), 7.34(1H, d), 7.20-7.14(3H, m), 6.94(1H, d), 6.70-6.68(2H, m), 4.05(2H, t), 3.30(2H, t), 3.21(3H, s), 2.53(2H, t), 1.62(2H, quin)
FAB MS(m/e) = 431 [M+1]
[실시예 287] 2-(6-아미노-5-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-피리디닐)-4-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)페놀
실시예 233에서 얻은 화합물을 실시예 103의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, ppm); δ 7.48(1H, d), 7.31(1H, s), 7.14-7.10(3H, m), 7.04(1H, d), 6.81(1H, d), 6.75(1H, d), 3.76(2H, s), 3.63(2H, t), 3.28(3H, s), 2.73(2H, t)
FAB MS(m/e) = 417 [M+1]
[실시예 288] 2-[6-아미노-5-({[2-(4-몰포리닐)에틸]아미노}메틸)-2-피리디닐]-4-(4-클로로-2-프루오로메틸아닐리노)페놀
실시예 227에서 얻은 화합물을 실시예 103의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, ppm); δ 7.45(1H, d), 7.30(1H, s), 7.14-7.10(3H, m), 7.03(1H, d), 6.83(1H, d), 6.72(1H, d), 3.76(2H, s), 3.63(2H, t), 3.55(4H, t), 3.31(4H, t), 3.28(3H, s), 2.73(2H, t)
FAB MS(m/e) = 486 [M+1]
[실시예 289] N -({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아니릴노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리딘카르복시아미드
실시예 283에서 얻은 화합물을 실시예 65의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.71(1H, s), 8.21(1H, t), 7.45(1H, d), 7.37-7.35(2H, m), 7.23-7.18(2H, m), 7.10(1H, d), 6.76-6.63(2H, m), 6.46(2H, s), 4.11(2H, d), 3.21(3H, s), 3.07(1H, s, broad), 2.76(2H, t), 2.46(2H, t), 1.93-1.90(1H, m), 1.70-1.67(2H, m), 1.22-1.19(2H, m)
FAB MS(m/e) = 484 [M+1]
[실시예 290] 2-(6-아미노-5-{[(2-아닐리노에틸)아미노]메틸}-2-피리디닐)-4-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)페놀
실시예 282에서 얻은 화합물을 실시예 103의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, ppm); δ 7.85(1H, d), 7.40(1H, s), 7.21(1H, d), 7.14-6.93(7H, m), 6.83(1H, d), 6.72(1H, d), 6.62(1H, d), 4.82(2H, s), 3.76(2H, t), 3.20(3H, s), 2.97(2H, t)
FAB MS(m/e) = 492 [M+1]
[실시예 291] (2 R )- N -({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-피롤리딘카르복시아미드
실시예 282에서 얻은 화합물을 실시예 65의 방법으로 반응시켜 표제 화합물 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.73(1H, s), 8.52(1H, t), 7.41(1H, d), 7.36-7.34(2H, m), 7.22-7.18(2H, m), 7.11(1H, d), 6.75-6.72(2H, m), 6.53(2H, s), 4.12(2H, d), 3.64(1H, quin), 3.21(3H, s), 2.90-2.88(1H, m), 2.81-2.78(1H, m), 1.99-1.96(1H, m), 1.69-1.65(1H, m), 1.61-1.59(2H, m)
FAB MS(m/e) = 470[M+1]
[실시예 292] N -({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)메탄술폰아미드
실시예 226에서 얻은 화합물을 실시예 108의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.72(1H, s), 7.56(1H, d), 7.47(1H, t), 7.40-7.37(2H, m), 7.26-7.18(3H, m), 6.80-6.76(2H, m), 6.41(2H, s), 4.03(2H, d), 3.24(3H, s), 2.94(3H, s)
FAB MS(m/e) = 451 [M+1]
[실시예 293] N -({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-1-에탄술폰아미드
실시예 292에서 메탄 술포닐 클로라이드 대신 에탄 술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 292의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.72(1H, s), 7.56(1H, d), 7.47(1H, t), 7.40-7.37(2H, m), 7.26-7.18(3H, m), 6.80-6.76(2H, m), 6.41(2H, s), 4.02(2H, d), 3.21(3H, s), 3.05(2H, q), 1.17(3H, t)
FAB MS(m/e) = 465 [M+1]
[실시예 294] N -({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-몰포린카르복시아미드
실시예 226에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 107에서 에틸 클로로포메이트 대신 4-몰포린카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 107의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.70(1H, s), 7.42(1H, d), 7.38-7.36(2H, m), 7.24-7.18(2H, m), 7.10(1H, d), 7.07(1H, t), 6.79-6.76(2H, m), 6.60(2H, s), 4.11(2H, d), 3.55(4H, t), 3.31(4H, t), 3.21(3H, s)
FAB MS(m/e) = 486 [M+1]
[실시예 295] N -({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시 페닐]-3-피리디닐}메틸)-1-피페리딘카르복시아미드
실시예 294에서 4-몰포린카보닐 클로라이드 대신 1-피레리딘카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 294의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.71(1H, s), 7.39(1H, d), 7.37-7.35(2H, m), 7.24-7.18(2H, m), 7.10(1H, d), 6.93(1H, t), 6.79-6.76(2H, m), 6.62(2H, s), 4.08(2H, d), 3.31(4H, t), 3.21(3H, s), 1.53-1.50(2H, m), 1.42-1.38(4H, m)
FAB MS(m/e) = 484 [M+1]
[실시예 296] N -({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-메틸-1-피페라진카르복시아미드
실시예 294에서 4-몰포린카보닐 클로라이드 대신 4-메틸-1-피페라진카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 294의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.71(1H, s), 7.41(1H, d), 7.38-7.36(2H, m), 7.24-7.18(2H, m), 7.12(1H, d), 7.02(1H, t), 6.79-6.76(2H, m), 6.61(2H, s), 4.10(2H, d), 3.31(4H, t), 3.21(3H, s), 2.25(4H, t), 2.17(3H, s)
FAB MS(m/e) = 499 [M+1]
[실시예 297] 2-{6-아미노-5-[(시클로펜틸아미노)메틸]-2-피리디닐}-4-(4-클로로- 2-플루오로메틸아닐리노)페놀
실시예 226에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 66에서 아세트알데히드 대신 시클로펜타논을 사용하여 실시예 66의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.71(1H, s), 7.60(1H, t), 7.39(1H, d), 7.38-7.36(2H, m), 7.24-7.18(2H, m), 7.10(1H, d), 6.79-6.76(2H, m), 6.62(2H, s), 3.95(2H, d), 3.32-3.28(1H, m), 3.22(3H, s), 2.58-2.54(2H, m), 1.81-1.76(1H, m), 1.67-1.60(2H, m), 1.53-1.47(3H, m)
FAB MS(m/e) = 441 [M+1]
[실시예 298] 에틸 {2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸카바메이트
실시예 226에서 얻은 화합물을 실시예 107의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR ((DMSO-d6, ppm); δ 13.74(1H, s), 7.60(1H, t), 7.41-7.35(3H, m), 7.25-7.14(3H, m), 6.77-6.73(2H, m), 6.44(2H, s), 4.04-3.99(4H, m), 3.22(3H, s), 1.18(3H, t)
FAB MS(m/e) = 445 [M+1]
[실시예 299] 에틸 1-{2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸-2-아지리딘카르복실레이트
실시예 226에서 얻은 화합물을 실시예 111의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 13.71(1H, s), 7.24(1H, d), 7.20(1H, d), 7.05-6.99(2H, m), 6.90-6.79(4H, m), 5.53(2H, s), 4.17(2H, q), 3.42(1H, d), 3.31(1H, d), 3.21(3H, s), 2.22(1H, d), 1.25(3H, t)
FAB MS(m/e) = 471 [M+1]
[실시예 300] 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코티노니트릴
실시예 35에서 2-플루오로-4-메틸아닐린 대신 N-메틸-2,4-디플루오로아닐린을 사용하여 실시예 35의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.71(1H, s), 7.43(1H, d), 7.31-7.23(3H, m), 7.10-7.06(2H, m), 6.73(1H, d), 6.64(1H, d), 6.48(2H, s), 3.20(3H, s)
FAB MS(m/e) = 353 [M+1]
[실시예 301] 2-아미노-6-{5-[2,4- 디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코틴산
실시예 300에서 얻은 화합물을 실시예 42의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.67(1H, s), 13.12(1H, s), 7.41(1H, d), 7.31-7.23(3H, m), 7.10-7.06(2H, m), 6.72(1H, d), 6.63(1H, d), 6.52(2H, s), 3.21(3H, s)
FAB MS(m/e) = 372 [M+1]
하기 표 11의 실시예 302 내지 321에서는 실시예 301에서 얻은 화합물을 사용하여 합성법 A의 방법으로 반응시켜 목적 화합물들을 합성하였다.
Figure 112004060749486-PAT00036
Figure 112004060749486-PAT00037

[실시예 322] 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]페놀
실시예 300에서 얻은 화합물을 실시예 2의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.67(1H, s), 8.02(2H, t), 7.40(1H, d), 7.31-7.23(3H, m), 7.10-7.06(2H, m), 6.72(1H, d), 6.62(1H, d), 6.47(2H, s), 4.01(2H, t), 3.22(3H, s)
FAB MS(m/e) = 357 [M+1]
하기 표 12의 실시예 323 내지 338은 실시예 322에서 얻은 화합물을 사용하여 합성법 B의 방법으로 반응시켜 목적 화합물들을 합성하였다.
Figure 112004060749486-PAT00038
Figure 112004060749486-PAT00039

[실시예 339] (2 S )- N -[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2,3-디히드록시프로판아미드
실시에 337에서 얻은 화합물 23 ㎎(0.0475 mmol)을 메탄올 10 ㎖에 녹인 후 진한 염산 1 ㎖를 가하고 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 완결 후 2 노르말 가성소다 수용액으로 중화하고 농축하였다. 에틸 아세테이트로 20 ㎖씩 두번 추출하고 농축하여 표제 화합물 18 ㎎(0.0405 mmol, 수율: 85%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.71(1H, s), 8.35(1H, t), 7.47(1H, d), 7.30- 7.24(3H, m), 7.08-7.05(2H, m), 6.73(1H, d), 6.64(1H, d), 6.51(2H, s), 5.66(1H, d), 4.73(1H, t), 4.15(2H, d), 3.94-3.92(1H, m), 3.64-3.59(1H, m), 3.52-3.47(1H, m), 3.20(3H, s)
FAB MS(m/e) = 445 [M+1]
[실시예 340] N -[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-4-몰포린카르복시아미드
실시예 322에서 얻은 화합물을 실시예 294의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.71(1H, s), 7.40(1H, d), 7.28-7.22(3H, m), 7.08-7.04(3H, m), 6.70(1H, d), 6.63(1H, d), 6.52(2H, s), 4.09(2H, d), 3.55(4H, t), 3.31(4H, t), 3.20(3H, s)
FAB MS(m/e) = 470 [M+1]
[실시예 341] N -[(2- 아미노-6-{5-[2,4- 디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-4-메틸-1-피페라진카르복시아미드
실시예 340에서 4-몰포린카보닐 클로라이드 대신 4-메틸-1-피페라진카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 294의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.73(1H, s), 7.41(1H, d), 7.29-7.23(3H, m), 7.08-7.04(3H, m), 6.71(1H, d), 6.62(1H, d), 6.49(2H, s), 4.10(2H, d), 3.40(4H, t), 3.20(3H, s), 2.25(4H, t), 2.17(3H, s)
FAB MS(m/e) = 483 [M+1]
[실시예 342] 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]- N -[2-(1 H -이미다졸-4-일)에틸]니코틴아미드
실시예 42에서 얻은 화합물을 합성법 A의 방법으로 반응시켜 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ 13.71(1H, s), 8.60(1H, t), 8.04(1H, d), 7.68(2H, s), 7.55(1H, s), 7.34(1H, s), 7.19(1H, d), 7.13-7.11(2H, m), 7.07(1H, d), 7.02(1H, d), 6.82(1H, s), 6.74(1H, d), 6.67(1H, d), 3.47(2H, t), 3.21(3H, s), 2.76(2H, t), 2.30(3H, s)
FAB MS(m/e) = 461[M+1]
[실험예 1] 여러 종류의 RTK(Receptor Tyrosine Kinase)들에 대한 활성억제 효능 실험
본 발명에 따른 화합물들의 타이로신 키나아제 활성 억제 효능을 확인하기 위하여, 5 종의 RTK들에 대해서 다음과 같은 생체외(in vitro) 키나아제 활성 억제 에 대한 실험을 행하였다. 우선 GST fusion 또는 His-tag 형태로 KDR, FLT-3, EGFR, FGFR1 및 PDGFR-β의 키나아제 도메인만을 곤충 세포(SF21)에서 발현하여 정제하였다.
KDR의 경우, 20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM ㎎Cl2, 1 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.1 mM Sodium Orthovanadate, 10 μM ATP, 0.2 μCi [γ-P32]-ATP, 69 ㎍/㎖ Poly Glu:Tyr peptide (4:1) (Sigma) 및 3 ㎍/㎖의 정제된 GST:KDR 단백질을 사용하여 다음과 같은 조건에서 반응을 진행하였다. 20 ㎕의 반응 부피를 사용하여 지정된 화합물들의 농도를 포함한 5%의 DMSO 존재하에서 30℃에서 10 분간 반응을 진행시킨 뒤 10%의 인산으로 중지시켰다. 그런 다음, 반응액을 96-well format의 Immobilon-PVDF막(Milipore)으로 옮긴 후, 0.5% 인산으로 4회 씻어 내고 Phosphorimager (Molecular Dynamics)로 막에 남아 있는 방사능량를 정량화하였다. IC50 값은 총 활성의 50%를 억제하는 화합물의 농도로 3 번 이상 반복한 실험의 평균값을 Linear regression analysis로 결정하였다.
FLT3의 경우, 20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 3 mM MgCl2, 7 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.1 mM Sodium Orthovanadate(Sigma), 8 μM ATP, 0.2 μCi [γ-P32]-ATP, 69 ㎍/㎖ Poly Glu:Tyr peptide (4:1) (Sigma), 및 8 ㎍/㎖ 의 정제된 His-Tag:FLT3 단백질을 사용하여, KDR과 동일한 조건하에 15 분간 반응을 진행하였다.
EGFR의 경우, 20 mM Tris-HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.1 mM Sodium Orthovanadate, 10 μM ATP, 0.2 μCi [γ-P32]-ATP, 690 ㎍/㎖ Poly Glu:Tyr peptide (4:1) (Sigma) 및 5 ㎍/㎖ 의 정제된 His-Tag:EGFR 을 사용하여, KDR과 동일한 조건하에서 20 분간 반응을 진행하였다.
FGFR1의 경우, 20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 3 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 2 mM DTT, 10 μM Sodium Orthovanadate, 0.25 ㎎/㎖ PEG3350, 8 μM ATP, 0.2 μCi [γ-P32]-ATP , 69 μM Poly Glu:Tyr peptide (4:1) (Sigma) 및 6.25 ㎍/㎖ 의 정제된 GST:FGFR1 단백질을 사용하여, KDR과 동일한 조건하에서 10 분간 반응을 진행하였다.
PDGFRβ의 경우, 25 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 10 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.2 mM Sodium Orthovanadate, 2 μM ATP, 0.2 μCi [γ-P32]-ATP, 690 ㎍/㎖ Poly Glu:Tyr peptide (4:1) (Sigma) 및 8 μg/㎖ 의 정제된 GST:PDGFRβ를 사용하여, KDR과 동일한 조건하여 10 분간 반응을 진행하였다.
[실험예 2] 본 발명에 따른 화합물들의 VEGF 의존 HUVEC(Human Umbilical Vein Endothelial Cell) 성장 억제 효능 실험
태반에서 분리된 HUVEC 세포(5X103 cells/well)를 0.3% Gelatin-코팅된 96-well 배양용기에 접종하고 하루동안 M199 세포 배양 배지(Gibco BRL) (10% FBS, 30 ㎍/㎖ ECGS, 50 ㎍/㎖ Heparin, 1X Penicillin/Sterptomycin 및 0.5 mM Glutamine 을 포함)에서 세포배양기 내 5% CO2, 37℃ 조건으로 배양하였다. 그 뒤 M199 starvation 배지(0.5% FBS)에서 24 시간 동안 serum starvation을 수행하였다. 그 후 starvation 배지를 단계별로 희석한 화합물들을 포함하는 working 배지로 바꾸고, 2 시간 후 10 ng/㎖의 VEGF(R&D systems)로 처리하였다. 이틀 동안 배양한 후, BrdU Cell Proliferation ELISA(Roche)를 제조사의 지시에 따라 실행하였다. IC50 값은 총 VEGF에 의해 유도되는 세포성장의 50%를 억제하는 화합물의 농도로 3 번 이상 반복한 실험의 평균값을 Linear regression analysis로 결정하였다.
[실험예 3] 본 발명에 따른 화합물들의 HUVEC의 튜브 형성 억제 효능 실험
패시지 5의 HUVEC(사람신생혈관세포)를 100 mm 배양용기에 70~80% 차도록 세포배양기 내에서 5% CO2, 37℃ 조건으로 배양한 뒤 트립신으로 처리하고, 0.2% BSA(Sigma)를 포함한 M199로 중화시킨 뒤, 10 ㎎/㎖의 Matrigel (R&D systems)로 코팅한 24 well 배양용기에 4X104 cells/well과 단계별로 희석한 화합물들을 포함하는 배지로 접종한 뒤 FBS를 5%로 첨가하였다. 17 시간 후 조심스럽게 배지를 제거하고 100 μl의 3.7% Paraformaldehyde/PBS로 고정한 뒤, 현미경하에서 화면를 잡고 KS Lite software를 이용하여 형성된 튜브의 길이를 정량화하였다.
[실험예 4] 본 발명에 따른 화합물들의 HCT116에 대한 SRB(Sulforhodamine B) 성장 억제 효과 실험
HCT116 세포(3X103 cells/well: ATCC)을 100 ㎕ 부피로 96-well 배양 용기에 접종하고 하루 동안 RPMI1640 배양배지(5% FBS, 1X Penicillin/Sterptomycin 및 0.5 mM Glutamine를 포함: Gibco BRL)에서 세포배양기 내 5% CO2, 37℃ 조건으로 배양하였다. 그 후 배지에 단계별로 희석한 화합물들을 처리하였다. 이틀 동안 배양 후 4% Formaldehyde(Sigma)로 3-4 시간 동안 고정을 행하였다. PBS로 5 회정도 씻어 낸 뒤, 55℃ 오븐에서 10 분간 건조시켰다. 1% 초산에 녹인 0.4%(w/v) SRB (Sigma) 용액 50 ㎕를 각 well에 넣어 30 분간 상온에 방치한 뒤 1% 초산으로 씻어 내었다. 그런 다음, 55℃ 오븐에서 10 분간 다시 건조시켰다. 100 ㎖의 10 mM Tris-HCl(pH 10.5)로 20 분간 셰이커 위에서 녹여낸 뒤, 530 nm에서 흡광도를 측정하여 세포의 양을 정량화하였다. GI50 값은 총 세포성장을 50%를 억제하는 화합물의 농도로 3 번 이상 반복한 실험의 평균값을 Linear regression analysis로 결정하였다.
[실험예 5] 본 발명에 따른 화합물들의 in vivo 암세포 성장 억제 효과 실험
5~6 주령의 암컷 BALB/c 누드마우스를 미국 Harlan사에서 구입하여 청정 동물실 HEPA filter 가 설치된 cage 에서 사육하면서 일주일정도의 적응기간을 주었다. 시험을 위해 선택한 인체종양세포를 각 조건에 맞게 배양한 후 적정농도의 세포를 (5 ~ 10x106 cells/100 ㎕) 누드마우스에 피하로 접종하였다. Regression model을 위해 종양의 크기가 90 ~120 mm3로 자라게 한 후, 시험의 투여용량에 따라 경구로 1 일 1 회 반복 투여하였다. 매 3 일 마다 종양크기와 체중을 측정하고 매일 1~2 회 임상증상을 관찰 기록하였다. 종양크기는 종양의 가로, 세로, 높이의 길이를 각각 측정하여 (가로 x 세로 x 높이)π/6 공식으로 계산한 부피값으로 나타내었다. 시험은 15~18 일간 진행하였다.
종양성장억제 효과는 두 지표로 (IR%: Inhibition Rate, %T/C) 평가하였다.
IR% = (1 - 투여군 평균 종양 크기/ 대조군 평균 종양 크기) X 100,
%T/C = {(특정일 투여군 평균 종양크기- 투여개시일 투여군 평균 종양크기)/(특정일 대조군 평균 종양크기- 투여개시일 대조군 평균 종양크기)} X 100
화학식 1의 대표적인 화합물들과 그들의 KDR 및 HUVEC에 대해 측정된 효소활성 저해능력을 IC50 값으로 나타낸 결과가 하기 표 13에 개시되어 있다.
Figure 112004060749486-PAT00040
Figure 112004060749486-PAT00042
Figure 112004060749486-PAT00043
Figure 112004060749486-PAT00044
Figure 112004060749486-PAT00045
Figure 112004060749486-PAT00046
Figure 112004060749486-PAT00047
Figure 112004060749486-PAT00048
Figure 112004060749486-PAT00049
화학식 1의 일부 화합물들의 HCT116 세포와 bFGF 의존적인 HUVEC 그리고 PDGF 의존적인 PASMC의 성장 저해능력을 IC50으로 나타낸 결과가 하기 표 14에 개시 되어 있다.
Figure 112004060749486-PAT00050
화학식 1의 일부 화합물들이 누드마우스를 이용한 in vivo 종양세포 성장 억제효과 실험에서 유의적인 성장 억제 효과를 보였다( IR > 50%).
이상의 결과로부터, 본 발명에 따른 화합물들은 KDR 활성을 억제하고, HUVEC 의 성장을 억제하며, in vivo에서 암세포의 성장 억제에 매우 효과적임을 확인할 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
    Figure 112004060749486-PAT00051
    (1)
    상기 식에서,
    A) R1 은 아릴, 헤테로 아릴, 또는 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 고;
    B) R2 는 하기 치환기들로 이루어진 군에서 선택되며,
    i) 수소; 및
    ii) 임의적으로 치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬 이며;
    C) R3 는 하기 치환체들로 이루어진 군에서 선택되며,
    i) 시아노;
    ii) 임의적으로 치환된 알킬;
    iii) 식 -C(=O)-X1-X2의 치환체,
    여기서,
    X1 은 직접결합, 산소, 임의적으로 치환된 아미노, 임의적으로 치환된 알킬, 또는 임의적으로 치환된 아릴이며;
    X2 는 수소, 피롤리딘, 피페라진, 몰포린, 저급알킬아민, 히드록 시, 할로겐, 임의적으로 치환된 저급알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또 는 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 피페리딘, 또는 임의적으로 치환된 티아졸로 이루어진 군에서 선택되며; 및
    iv) 식 -(CH(-X3))nNX4X5의 치환체,
    여기서,
    X3 은 수소, 할로겐, 및 임의적으로 치환된 저급알킬로 이루어진 군에 서 선택되며,
    X4 및 X5 는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 저급알킬, 임의 적으로 치환된 술폰, 및 알킬카바메이트로 이루어진 군에서 선택되고, 또는 X4 및 X5 가 결합되어 임의적으로 치환된 시클릭 또는 헤테르시클릭 그룹를 형성하며;
    n 은 1 내지 5의 정수이며;
    D) R4 는 하기 치환기들로 이루어진 군에서 선택되며,
    i) 수소; 및
    ii) 임의적으로 치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬 이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1 은 할로겐, 히드록시, 저급알킬, 아미노, 및 저급 알콕시로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 R1 은 플루오로, 클로로, 브로모, C1 ~ C5 알킬, 아미노, 및 C1 ~ C5 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 R2 는 수소 또는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 X3 는 수소이고, n 은 1 또는 2인 것을 특징으로 하 는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 R4 는 수소 또는 N 또는 O이 포함된 환형 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
    1. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코티노니트릴
    2. 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
    3. 에틸 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코티네이트
    4. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코틴산
    5. 2-[6-아미노-5-(히드록시메틸)-2-피리디닐]-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
    6. 2-{6-아미노-5-[(디메틸아미노)메틸]-2-피리디닐}-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
    7. 2-{6-아미노-5-[(디메틸아미노)메틸]-2-피리디닐}-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
    8. 2-[6-아미노-5-(4-몰포리닐메틸)-2-피리디닐]-4-[4-클로로(메틸)아닐리노]페놀
    9. 1-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-피롤리디논
    10. 메틸 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코티네이트
    11. tert-부틸 (2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸카바메이트
    12. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(3-퓨릴메틸)니코틴아미드
    13. N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]아세트아미드
    14. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]니코틴아미드
    15. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[3-(4-몰포리닐)프로필]니코틴아미드
    16. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]니코틴아미드
    17. 에틸 4-{[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)카보닐]아미노}부타노에이트
    18. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(4-히드록시부틸)니코틴아미드
    19. 2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드
    20. N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-히드록시아세트아미드
    21. N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-시아노아세트아미드
    22. N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-3-메톡시프로판아미드
    23. N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]니코틴아미드
    24. N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]테트라히드로-2-퓨란카르복시아미드
    25. (2R)-N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-히드록시프로판아미드
    26. N-[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-(4-몰포리닐)아세트아미드
    27. 4-{[(2-아미노-6-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)카르보닐]아미노}부탄산
    28. 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코틴산
    29. 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(2-히드록시에틸) 니코틴아미드
    30. 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[3-(4-몰포리닐)프로필]니코틴아미드
    31. 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(디에틸아미노)에틸]니코틴아미드
    32. 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(2-퓨릴메틸)니코틴아미드
    33. 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(3-퓨릴메틸)니코틴아미드
    34. 2-아미노-6-{5-[4-브로모(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(2-피리디닐메틸)니코틴아미드
    35. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티노니트릴
    36. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    37. 2-아미노-6-[5-(2- 플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴산
    38. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[3-(4-몰포리닐)프로필]니코틴아미드
    39. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-퓨릴메틸)니코틴아미드
    40. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-피리디닐메틸)니코틴아미드
    41. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티노니트릴
    42. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴산
    43. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드
    44. 에틸 4-[({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]부타노에이트
    45. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-퓨릴메틸)니코틴아미드
    46. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-퓨릴메틸)니코틴아미드
    47. 2-아미노-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    48. 2-아미노-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    49. 2-아미노-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    50. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-히드록시프로필)니코틴아미드
    51. 2-아미노-N-[(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    52. 2-아미노-6-[5-(2-프루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[3-(4-몰포리닐)프로필]니코틴아미드
    53. 2-아미노-N-[4-(아미노술포닐)벤질]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    54. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[4-(메틸술포닐)벤질]니코틴아미드
    55. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-피리디닐메틸)니코틴아미드
    56. tert-부틸 4-[({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트
    57. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(5-메틸-2-피라지닐)메틸]니코틴아미드
    58. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-피페리디닐메틸)니코틴아미드
    59. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-피레리디닐메틸)니코틴아미드
    60. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]니코틴아미드
    61. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸니코틴아미드
    62. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸니코틴아미드
    63. tert-부틸 2-[({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]에틸(메틸)카바메이트
    64. 4-[({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]부탄산
    65. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-피페리디닐)니코틴아미드
    66. 2-아미노-N-(1-에틸-4-피페피디닐)-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    67. 2-아미노-N-[(1-에틸-4-피페리디닐)메틸]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    68. 2-아미노-N-[(1-에틸-3-피페리디닐)메틸]-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    69. 2-아미노-6-[5-(2- 플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(메틸아미노)에틸]니코틴아미드
    70. 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
    71. tert-부틸 4-{[({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아미노]카보닐}-1-피페리딘카르복실레이트
    72. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(2-티에닐)아세트아미드
    73. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-(4-몰포리닐)프로판아미드
    74. tert-부틸 4-{2-[({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1-피페리딘카르복실레이트
    75. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아세트아미드
    76. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)프로판아미드
    77. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시아세트아미드
    78. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-(1-피페리디닐)프로판아미드
    79. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-히드록시프로판아미드
    80. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(4-몰포리닐)아세트아미드
    81. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(1-피페리디닐)아세트아미드
    82. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(1-피롤리디닐)아세트아미드
    83. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)시클로프로판카르복시아미드
    84. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)시클로헥산카르복시아미드
    85. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
    86. (2S)-N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시프로판아미드
    87. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)이소니코틴아미드
    88. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)니코틴아미드
    89. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(3-피리디닐)아세트아미드
    90. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미드
    91. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(2-피리디닐)아세트아미드
    92. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-메톡시프로판아미드
    93. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-메톡시아세트아미드
    94. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-1H-이미다졸-4-카르복시아미드
    95. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-메틸-2-부텐아미드
    96. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(메틸술포닐)아세트아미드
    97. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-5-옥소-2-피롤리딘카르복시아미드
    98. 2-(아세틸아미노)-N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아세트아미드
    99. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드
    100. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-시아노아세트아미드
    101. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리딘카르복시아미드
    102. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(4-피페리디닐)아세트아미드
    103. 2-{6-아미노-5-[(프로필아미노)메틸]-2-피리디닐}-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
    104. 2-(6-아미노-5-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}-2-피리디닐)-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
    105. 2-[6-아미노-5-({[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}메틸)-2-피리디닐]-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
    106. 2-[6-아미노-5-({[3-(4-몰포리닐)프로필]아미노}메틸)-2-피리디닐]-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
    107. 에틸 {2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸카바메이트
    108. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)메탄술폰아미드
    109. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)(페닐)메탄술폰아미드
    110. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-1-에탄술폰아미드
    111. 에틸 1-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-아지리딘카르복실레이트
    112. 에틸 3-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트
    113. 2-(6-아미노-5-{[2-(히드록시메틸)-1-아지리디닐]메틸}-2-피리디닐)-4-(2-플루오로-4-디메틸아닐리노)페놀
    114. 2-아미노-6-{5-[1,3-벤조디옥솔-5-일(메틸)아미노]-2-히드록시페닐}니코티노니트릴
    115. 2-아미노-6-{5-[1,3-벤조디옥솔-5-일(메틸)아미노]-2-히드록시페닐}니코틴산
    116. 2-아미노-6-{5-[1,3-벤조디옥솔-5-일(메틸)아미노]-2-히드록시페닐}-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드
    117. 2-아미노-6-{5-[1,3-벤조디옥솔-5-일(메틸)아미노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]니코틴아미드
    118. 2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}니코티노니트릴
    119. 2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}니코틴산
    120. 2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-N-[(5-메틸-2-피라지닐)메틸]니코틴아미드
    121. 2-아미노-N-(2-히드록시에틸)-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}니코틴아미드
    122. 2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-N-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]니코틴아미드
    123. 2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-히드록시(메틸)아닐리노]페닐}-N-[(5-메틸-2-피 라지닐)메틸]니코틴아미드
    124. 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페놀
    125. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-(4-몰포리닐)아세트아미드
    126. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]테트라히드로-3-퓨란카르복시아미드
    127. (2S)-N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-5-옥소-2-피롤리딘카르복시아미드
    128. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]이소니코틴아미드
    129. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-(2-피리디닐)아세트아미드
    130. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-3-메톡시프로판아미드
    131. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미드
    132. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드
    133. (2S)-N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-히드록시프로판아미드
    134. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-히드록시아세트아미드
    135. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-시아노아세트아미드
    136. (2R)-N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-메톡시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-히드록시프로판아미드
    137. N-[(2-아미노-6-{2-히드록시-5-[4-히드록시(메틸)아닐리노]페닐}-3-피리디닐)메틸]]-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미드
    138. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티노니트릴
    139. 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)페놀
    140. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시아세트아미드
    141. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)니코틴아미드
    142. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-시아노아세트아미드
    143. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-메톡시프로판아미드
    144. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)테트라히드로-2-퓨란카르복시아미드
    145. (2R)-N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시프로판아미드
    146. N-({2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메톡시메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(4-몰포리닐)아세트아미드
    147. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티노니트릴
    148. 에틸 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티네이트
    149. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴산
    150. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드
    151. ethyl 4-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐l}카보닐)아미노]부타노에이트
    152. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-퓨릴메틸)니코틴아미드
    153. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-피페리디닐메틸)니코틴아미드
    154. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(5-메 틸-2-피라지닐)메틸]니코틴아미드
    155. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[4-(메틸술포닐)벤질]니코틴아미드
    156. 2-아미노-N-[4-(아미노술포닐)벤질]-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    157. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]니코틴아미드
    158. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(디에틸아미노)에틸]니코틴아미드
    159. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[3-(4-몰포리닐)프로필]니코틴아미드
    160. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]니코틴아미드
    161. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]니코틴아미드
    162. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-피페리디닐)니코틴아미드
    163. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(1-에틸-4-피페리디닐)니코틴아미드
    164. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(시클 로헥실메틸)니코틴아미드
    165. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-이소부틸니코틴아미드
    166. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-히드록시프로필)니코틴아미드
    167. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)니코틴아미드
    168. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]니코틴아미드
    169. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)프로필]니코틴아미드
    170. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-메톡시벤질)니코틴아미드
    171. 2-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    172. 2-아미노-N-(4-아미노벤질)-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    173. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드
    174. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-메 톡시프로필)니코틴아미드
    175. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)니코틴아미드
    176. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에틸]니코틴아미드
    177. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-(메틸설파닐)프로필]니코틴아미드
    178. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]니코틴아미드
    179. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1S)-2-히드록시-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)에틸]니코틴아미드
    180. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[3-(2-메틸-1-피페리디닐)프로필]니코틴아미드
    181. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]니코틴아미드
    182. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(테트라히드로-2-퓨라닐메틸)니코틴아미드
    183. 2-아미노-N-벤질-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    184. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-메 톡시벤질)니코틴아미드
    185. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-메톡시벤질)니코틴아미드
    186. 2-아미노-N-(2-클로로벤질)-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    187. 2-아미노-N-(3-클로로벤질)-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코틴아미드
    188. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-플루오로벤질)니코틴아미드
    189. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-히드록시벤질)니코틴아미드
    190. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-히드록시벤질)니코틴아미드
    191. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸]니코틴아미드
    192. 메틸 (2R)-2-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]프로파노에이트
    193. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]니코틴아미드
    194. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(시클 로프로필메틸)니코틴아미드
    195. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)니코틴아미드
    196. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)니코틴아미드
    197. 에틸 4-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트
    198. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-이소프로필니코틴아미드
    199. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-시클로프로필니코틴아미드
    200. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-시클로펜틸니코틴아미드
    201. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-시클로헥실니코틴아미드
    202. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-피리디닐메틸)니코틴아미드
    203. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2-피리디닐메틸)니코틴아미드
    204. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(3-피 리디닐)니코틴아미드
    205. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(4-몰포리닐)에틸]니코틴아미드
    206. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-히드록시시클로헥실)니코틴아미드
    207. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(4-피리디닐)에틸]니코틴아미드
    208. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(3-피리디닐)에틸]니코틴아미드
    209. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]니코틴아미드
    210. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-{2-[(5-니트로-2-피리디닐)아미노]에틸}니코틴아미드
    211. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]니코틴아미드
    212. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]니코틴아미드
    213. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]니코틴아미드
    214. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(2,3- 디히드록시프로필)니코틴아미드
    215. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]니코틴아미드
    216. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-피리디닐메틸)니코틴아미드
    217. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-(메틸설파닐)프로필]니코틴아미드
    218. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]니코틴아미드
    219. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[(1-에틸-4-피페리디닐)메틸]니코틴아미드
    220. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-몰포리닐)니코틴아미드
    221. 4-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}카보닐)아미노]부탄산
    222. 1-{2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}-1-프로파논
    223. {2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}(4-클로로페닐)메타논
    224. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-(4-히 드록시벤질)니코틴아미드
    225. 2-히드록시에틸 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]니코티네이트
    226. 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)페놀
    227. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(4-몰포리닐)아세트아미드
    228. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미드
    229. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]아세트아미드
    230. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(디에틸아미노)아세트아미드
    231. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)벤즈아미드
    232. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리딘카르복시아미드
    233. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시아세트아미드
    234. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피 리디닐}메틸)-3-메틸부탄아미드
    235. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-히드록시부탄아미드
    236. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-히드록시프로판아미드
    237. 메틸 4-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아미노]-4-옥소부타노에이트
    238. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(1-메틸-4-피페리디닐)아세트아미드
    239. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-(1-피페리디닐)프로판아미드
    240. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아세트아미드
    241. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)프로판아미드
    242. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-(4-몰포리닐)프로판아미드
    243. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-(디에틸아미노)프로판아미드
    244. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피 리디닐}메틸)시클로부탄카르복시아미드
    245. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)테트라히드로-3-퓨란카르복시아미드
    246. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-[4-(디메틸아미노)페닐]아세트아미드
    247. tert-부틸 2-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아미노]-2-옥소에틸카바메이트
    248. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-시클로펜텐-1-카르복시아미드
    249. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-카르복시아미드
    250. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-아닐리노아세트아미드
    251. (E)-N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-(3-피리디닐)-2-프로펜아미드
    252. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-메틸시클로프로판카르복시아미드
    253. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-5-옥소헥산아미드
    254. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피 리디닐}메틸)-5-이소옥사졸카르복시아미드
    255. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-피라진카르복시아미드
    256. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-히드록시-2,2-디메틸프로판아미드
    257. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)이소니코틴아미드
    258. (2S)-N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시프로판아미드
    259. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)시클로프로판카르복시아미드
    260. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미드
    261. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드
    262. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-메톡시프로판아미드
    263. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-5-히드록시펜탄아미드
    264. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피 리디닐}메틸)-4-옥소-2-아제티딘카르복시아미드
    265. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-시클로프로필아세트아미드
    266. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2,3-디히드록시프로판아미드
    267. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]아세트아미드
    268. 4-아미노-N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)벤즈아미드
    269. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)니코틴아미드
    270. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-시아노아세트아미드
    271. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(메틸술포닐)아세트아미드
    272. (2S)-N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-5-옥소-2-피롤리딘카르복시아미드
    273. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-(2-피리디닐)아세트아미드
    274. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피 리디닐}메틸)테트라히드로-2-퓨란카르복시아미드
    275. (2R)-N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-히드록시프로판아미드
    276. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-3-퓨라미드
    277. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-5-메틸-2-피라진카르복시아미드
    278. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-아닐리노아세트아미드
    279. tert-부틸 4-{[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아미노]카보닐}-1-피페리딘카르복실레이트
    280. 3-아미노-N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)벤즈아미드
    281. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-히드록시벤즈아미드
    282. tert-부틸 (2S)-2-{[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)아미노]카보닐}-1-피롤리딘카르복실레이트
    283. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-1-에틸-4-페페리딘카르복시아미드
    284. 4-[({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3- 피리디닐}메틸)아미노]-4-옥소부탄산
    285. 2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸 )아세트아미드
    286. 2-(6-아미노-5-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}-2-피리디닐)-4-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)페놀
    287. 2-(6-아미노-5-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-피리디닐)-4-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)페놀
    288. 2-[6-아미노-5-({[2-(4-몰포리닐)에틸]아미노}메틸)-2-피리디닐]-4-(4-클로로-2-프루오로메틸아닐리노)페놀
    289. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아니릴노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리딘카르복시아미드
    290. -(6-아미노-5-{[(2-아닐리노에틸)아미노]메틸}-2-피리디닐)-4-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)페놀
    291. (2R)-N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-2-피롤리딘카르복시아미드
    292. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)메탄술폰아미드
    293. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-1-에탄술폰아미드
    294. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피 리디닐}메틸)-4-몰포린카르복시아미드
    295. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-1-피페리딘카르복시아미드
    296. N-({2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸)-4-메틸-1-피페라진카르복시아미드
    297. 2-{6-아미노-5-[(시클로펜틸아미노)메틸]-2-피리디닐}-4-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)페놀
    298. 에틸 {2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸카바메이트
    299. 에틸 1-{2-아미노-6-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-3-피리디닐}메틸-2-아지리딘카르복실레이트
    300. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코티노니트릴
    301. 2-아미노-6-{5-[2,4- 디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코틴산
    302. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드
    303. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[(5-메틸-2-피라지닐)메틸]니코틴아미드
    304. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]니코틴아미드
    305. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]니코틴아미드
    306. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]니코틴아미드
    307. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[3-(2-메틸-1-피페리디닐)프로필]니코틴아미드
    308. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]니코틴아미드
    309. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(테트라히드로-2-퓨라닐메틸)니코틴아미드
    310. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)니코틴아미드
    311. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(2,3-디히드록시프로필)니코틴아미드
    312. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(4-몰포리닐)에틸]니코틴아미드
    313. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-이소프로필니코틴아미드
    314. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]니코틴아미드
    315. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(2-피리디닐메틸)니코틴아미드
    316. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(3-피리디닐메틸)니코틴아미드
    317. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-(4-피리디닐메틸)니코틴아미드
    318. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(2-피리디닐)에틸]니코틴아미드
    319. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(3-피리디닐)에틸]니코틴아미드
    320. 2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-N-[2-(4-피리디닐)에틸]니코틴아미드
    321. 2-아미노-N-시클로프로필-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}니코틴아미드
    322. 2-[6-아미노-5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]페놀
    323. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-히드록시아세트아미드
    324. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]니코틴아미드
    325. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-시아노아세트아미드
    326. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-3-메톡시프로판아미드
    327. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]테트라히드로-2-퓨란카르복시아미드
    328. (2R)-N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-히드록시프로판아미드
    329. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-(4-몰포리닐)아세트아미드
    330. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]이소니코틴아미드
    331. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-피라진카르복시아미드
    332. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-5-메틸-2-피라진카르복시아미드
    333. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-3-퓨라미드
    334. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]테트라히드로-3-퓨란카르복시아미드
    335. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]아세트아미드
    336. (2S)-N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2-히드록시프로판아미드
    337. (4S)-N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복시아미드
    338. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2,3-디히드록시프로판아미드
    339. (2S)-N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-2,3-디히드록시프로판아미드
    340. N-[(2-아미노-6-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-4-몰포린카르복시아미드
    341. N-[(2- 아미노-6-{5-[2,4- 디플루오로(메틸)아닐리노]-2-히드록시페닐}-3-피리디닐)메틸]-4-메틸-1-피페라진카르복시아미드
    342. 2-아미노-6-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)-2-히드록시페닐]-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]니코틴아미드
  8. 하기 화학식 2의 5'-브로모-2' -히드록시아세토페논을 출발물질로 하여, 여기에 (i) 화학식 1에서의 NR1R2를 도입하는 과정, (ii) 피리딘 치환체를 도입하는 과정 및 (iii) 니트로기의 변형을 통해 R3를 도입하는 과정을 포함하는 것으로 구성된, 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법.
    Figure 112004060749486-PAT00052
    (2)
  9. 제 8 항에 있어서, 피리딘 치환체의 도입 후 카르복실기의 변환을 행하는 제조방법은 하기의 단계들을 포함하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) 상기 화학식 2의 화합물에 2개의 보호기화 반응을 순차적으로 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112004060749486-PAT00053
    (3)
    상기 식에서, PG 는 보호기(protecting group)이다,
    (b) 화학식 3의 화합물에 아릴 아민을 팔라디움 촉매반응 그리고 알킬할라이드와 반응을 순차적으로 행하여 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112004060749486-PAT00054
    (4)
    상기 식에서, R1 및 R2 는 화학식 1에서와 동일하다,
    (c) 화학식 4의 화합물을 산촉매 가수분해시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하 는 단계;
    Figure 112004060749486-PAT00055
    (5)
    (d) 화학식 5의 화합물에 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈을 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112004060749486-PAT00056
    (6)
    (e) 화학식 6의 화합물에 3,3-디아민아크릴로니트릴을 반응시켜 화학식 7의 화합 물을 제조하는 단계; 및
    Figure 112004060749486-PAT00057
    (7)
    (f) 화학식 7의 화합물의 보호기(PG)를 제거시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계.
    Figure 112004060749486-PAT00058
    (8)
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 화학식 8에서의 니트릴기의 변형을 통해 치환체(R3)를 도입하는 방법은 하기의 단계들을 포함하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) 상기 화학식 8의 화합물의 니트릴기를 환원반응시켜 하기 화학식 9의 화합물 을 제조하는 단계; 및
    Figure 112004060749486-PAT00059
    (9)
    (b) 화학식 9의 화합물에 치환체를 도입시키는 단계.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 화학식 8에서의 니트릴기의 변형을 통해 치환체(R3)를 도입하는 제조방법은 하기의 단계들을 포함하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    (a) 상기 화학식 8의 화합물의 기를 황산으로 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물 을 제조하는 단계; 및
    Figure 112004060749486-PAT00060
    (10)
    (b) 화학식 10의 화합물에서 치환체를 도입시키는 단계;
  12. 하기 화학식 11의 p-아니시딘을 출발물질로 하여, 여기에 (i) 화학식 1에서의 R1과 R2를 도입하는 과정, (ii) 피리딘 치환체를 도입하는 과정 및 (iii) 니트릴 기의 변형을 통해 R3를 도입하는 과정을 포함하는 것으로 구성된, 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법.
    Figure 112004060749486-PAT00061
    (11)
  13. 제 1 항에 따른 화합물을 사용하여, 바람직하지 않은 KDR 활성으로 인한 질병들을 치료 및 억제하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 질병은 암, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 국소 빈형성 심장병, 죽상경화증, 카포시 육종 등인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. (a) 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물; 및
    (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;
    을 포함하는 것으로 구성된 약제 조성물.
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