MXPA03005777A - Derivados de triazol diaminas sustituidos como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Derivados de triazol diaminas sustituidos como inhibidores de cinasa.

Info

Publication number
MXPA03005777A
MXPA03005777A MXPA03005777A MXPA03005777A MXPA03005777A MX PA03005777 A MXPA03005777 A MX PA03005777A MX PA03005777 A MXPA03005777 A MX PA03005777A MX PA03005777 A MXPA03005777 A MX PA03005777A MX PA03005777 A MXPA03005777 A MX PA03005777A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
group
amino
substituted
substituents independently
Prior art date
Application number
MXPA03005777A
Other languages
English (en)
Inventor
H Gruninger Robert
Original Assignee
Johnson & Johnson
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson & Johnson filed Critical Johnson & Johnson
Publication of MXPA03005777A publication Critical patent/MXPA03005777A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

La presente invencion provee derivados de triazol diamina sustituidos como inhibidores selectivos de cinasa o de cinasa-dual y un metodo para tratar o mejorar un trastorno selectivo mediado por cinasa o por cinasa dual.

Description

DERIVADOS PE TRIAZOL PIA INA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE CINASA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención provee derivados de triazol diamina sustituidos como inhibidores selectivos de cinasa o de cinasa-dual y un método de uso de los mismos. Más particularmente, la presente invención provee derivados de 1 ,2,4-triazol-3,5-diamina sustituidos como inhibidores selectivos de cinasa o de cinasa-dual y un método para tratar o mejorar un trastorno selectivo mediado por cinasa o por cinasa dual.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La solicitud de Patente WO 99/21845 describe derivados de 4- aminotriazol como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina de la fórmula: H en donde R-i es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado a partir de: alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropiio, butilo, isopropilo, sec-butilo, o tert-butilo); alquenilo de C1-6; alquinilo de C1-6; alcoxilo de C-i-6", alcohol de C-i-6', cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, el cual puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) o heterocicloalquilo, en cual puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo); carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o arilo policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, o benzofuranilo); carbonilo (por ejemplo, carbonilo, éster, aldehido, o cetona); éter; (alquilo de Ci-6)-carbonilo¡ (alquilo de Ci-6)-arilo; (alquilo de Ci-6)-cicloalquilo; (alquilo de C1-6)-(alcoxi de C1-6); aril-(alcoxi de Ci_6); tioéter (por ejemplo, aril-S-arilo, cicloalquil-S-arilo, cicloalquil-S-cicloalquilo, o dialquil sulfuro); tiol; y sulfonilo; y R2 es un grupo sustituido o no sustituido: con estructura en anillo, carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; en donde cada sustituyente opcional para Ri y R2 es independientemente un halógeno (por ejemplo, cloro, yodo, bromo, o flúor); oxígeno (=0); haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo); alquilo de C-i-6; alquenilo de C-i^; alquinilo de Ci-6; hidroxilo, alcoxilo de Ci-ß; cicloalquilo carbocíclico, que cual puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo), o un heterocicloalquilo, en cual puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo); carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o arilo policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolínilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, o benzofuranilo); amino (primario, secundario, o terciario); nitro; tiol; tioéter; ¡mina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfoniio; sulfonamida; cetona; aldehido; o éter; (ii) sales farmacéuticamente aceptable de compuestos de la fórmula; y (iii) profármacos y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de la fórmula o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. La solicitud de patente WO 01/09106 describe diamino-1 ,2,4-triazol-carboxílico y derivados como inhibidores de GSK-3 (glucógeno sintasa cinasa) de fórmula (I): (I) en donde la porción R3CZ puede estar unida al átomo de nitrógeno en la posición I o al átomo de nitrógeno en la posición 2; R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo o alicíclico; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo o alicíclico, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocídico, dicho anillo puede ser no sustituido o sustituido; R3 es alquilo, arilo, aralquilo, aril (Q) alquilo, en donde Q es O o S, aralquenilo, alicíclico, heteroarilo, heteroaralquilo, arilcarbonilalquilo, aliciclilalquilo, diarilalquilo, o NR6R7; R4 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo o alicíclico; R5 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo o alicíclico, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocídico, dicho anillo puede estar no sustituido o sustituido; R6 es hidrógeno, arilo o alicíclico; R7 es hidrógeno, arilo o alicíclico, y; Z es oxígeno o azufre. De manera adecuada, R es hidrógeno o fenilo no sustituido o sustituido, en donde los sustituyentes a partir del grupo fenilo ésta independientemente seleccionados a partir de hasta tres alquilo de CrC6; alcoxi de C1-C6, alcoxi de CrC6 alquilo de (C C6), arilo, ariloxi, halo, hidroxi, carboxi, ciano, y nitro. De manera favorable, R1 es ya sea fenilo no sustituido o sustituido con hasta tres metilo, metoxi, o cloro. De manera adecuada, R2 es hidrógeno o fenilo no sustituido o sustituido, en donde los sustituyentes para el grupo fenilo se seleccionan independientemente hasta tres de alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, alcoxi de d-Cs alquilo de (CrC6), arilo, ariloxi, halo, hidroxi, carboxi, ciano, y nitro. De manera favorable, R2 es hidrógeno. De manera adecuada, R3 es fenilo no sustituido o sustituido, naftilo no sustituido o sustituido, bencilo no sustituido o sustituido, tienilmetilo no sustituido o sustituido, feniltiometilo no sustituido o sustituido, naftilmetilo no sustituido o sustituido, furiletenilo no sustituido o sustituido, ciclohexilo no sustituido o sustituido, piridilo no sustituido o sustituido, indolilmetilo no sustituido o sustituido, fenilcarboniletilo no sustituido o sustituido, ciclopentenilmetilo no sustituido o sustituido, fenilpropilo no sustituido o sustituido, difeniletilo no sustituido o sustituido, en donde los sustituyentes para los grupos R3 arilo se seleccionan a partir de -0-(CH2)nO-, en donde n es 1 a 3, o hasta tres de halo, arilo, perfluoro alquilo de (Ci-C6), nitro, arilcarbonilo, ariloxi, acilo de ?-?-?e; o R3 es NR6R7 en donde R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, arilo no sustituido o sustituido, alicíclico de C-I-C6 no sustituido o sustituido, en donde los sustituyentes para los grupos R6 y R7 se seleccionan independientemente hasta tres de halo, arilo, ariloxi, alquilo, nitro, y alcoxi. De manera favorable, R3 es fenilo ya sea no sustituido o sustituido con hasta tres de cloro, bromo, fenilo, trifluorometilo, nitro, benzoilo, fenoxi, acetilo, o 3,4-OCH20-; naftilo; bencilo ya sea no sustituido o sustituido con hasta tres de fenilo o flúor; 2-tienilmetilo; feniltiometil 2-naftilmetilo; ciclohexilo; 3-piridilo; 3-indolilmetilo; fenilcarboniletilo; ciclopent-2-enilmetilo; fenilpropilo; 2,2-difeniletilo; o 2-furiletenilo; o NR6R7 en donde R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, fenilo ya sea no sustituido o sustituido con UP TO tres de cloro, fenilo, fenoxi, metilo, bromo, nitro, o metoxi; ciclohexilo; o 1 -naftilo. De manera adecuada, R4 es hidrógeno. De manera adecuada, R5 es hidrógeno. De manera adecuada, R6 es arilo no sustituido o sustituido o alicíclico no sustituido o sustituido. De manera favorable, R6 es ciciohexilo, naftilo o fenilo cuyo grupo fenilo puede estar ya sea no sustituido o sustituido con hasta tres de cloro, bromo, fenilo, metilo, fenoxi, nitro o metoxi. De manera adecuada, R7 es hidrógeno.
La Patente de los Estados Unidos 5, 750, 545 describe derivados de triazol, como agentes para la profilaxis y tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema inmune, de fórmula (I) y fórmula (III): (I) en donde X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; W es -NR4R5 o -SR6; R es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, -NR10R11, -N =R13 o un grupo de la fórmula (II) en donde Y es el átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un halógeno, un ciano, un nitro, un alquilo inferior sustituido por halógeno, -NR14R15, un tetrazolilo, un fenilo, un hidroxi o un carboxilo opcionalmente sustituido, L es un enlace directo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un alquileno, un vinileno o un etinileno, y n es un entero de 1 a 3, con la condición de que cuando n es 2 ó 3, Y puede ser el mismo o diferente; y R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; en donde R4 y R5 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, cicloalquilo, un fenilo o -(ChbViCOOR16 opcionalmente sustituid o, R16 es el átomo de hidrógeno o un alquilo inferior, m es dentro de 1 a 6, R6 es un alquilo inferior, R10 y R son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un benzoilo opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, un alquilcarbonilo inferior o -COCOOR17, R17 es un alquilo inferior, R13 es un metileno opcionalmente sustituido, R14 y R15 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, -COCOOR17 o -CSNHR 8, y R18 es un alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable de! mismo. Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proveer derivados de triazoldiamina sustituidos como inhibidores selectivos de cinasa o de cinasa dual y un método de uso de los mismos. Es un objetivo de la presente invención el proveer derivados de 1 ,2,4-triazol-3,5-diamina sustituidos como inhibidores selectivos de cinasa o de cinasa dual y un método de uso para tratar o mejoras un trastorno selectivo mediado cinasa o cinasa dual.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee un compuesto de fórmula (I): H Fórmula (I) en donde R se selecciona a partir del grupo que consta de alquilo de d-a, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyénte seleccionado a partir del grupo que consta de: alquilo de C~i-8 (opcionalmente sustituido con un carbono terminal con un sustituyénte seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C^s), -C(0)2H-, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de 01-8), ciano, (halo)^, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), alcoxi de C -8 (opcionalmente sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)-t-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (Ci-8), -C02H, -C02 alquilo de (C -8), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de d. s y -S02-alquilo de (C-i.s), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-s), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquilamino de C-i-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-8) y heteroariio)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroariio {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroariio están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroariio están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de alquilo de C1-8 (en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C^a), ciano, (halo)i-3, hidroxi y nitro), alcoxi de C1-8 y amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8)}}; R2 se selecciona a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 y hidroxialquilo de (C -8); X se selecciona a partir del grupo que consta de -C(O)-, -C(S)- y -S02-; y, R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (d.8), amino (sustituido con dos sustituyentes Independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C -8, ciano, halo, (halo) -3 alquilo de (Ci-8), (halo)i-3 alcoxi de (C-i-8), hidroxi, hidroxialquilo de (C-i-8), hidroxialcoxi de (Ci-8) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de C1-8, alquenilo de C2-a (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C^s), -C02H, -C02 alquilo de (Ci-a), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-s), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (Ci-8), alcoxi de C^g (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8 y -C(O) alquilo de (d-s), -C(0) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-|.8), -SO2- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-|.8 y alquilamino de Ci.8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8))}, -NH-S02-alquilo de (C1-8), cicloalquilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C1-8, ciano, halo, (halo)i-3 alquilo de (Ci-S), (halo)i-3 alcoxi de (C1-g), hidroxi, hidroxialquilo de (d_ 8), hidroxialcoxi de (C1-8) y nitro)}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de la presente invención es un método para tratar o mejorar un trastorno selectivo mediado por cinasa o cinasa dual.
Una modalidad de la presente invención incluye un método para producir los compuestos de la presente invención y composiciones farmacéuticas y medicamentos de los mismos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en donde, preferiblemente, Ri se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-4, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-4 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-4), -C02H, -C02 alquilo de (Ci-4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-4), ciano, (halo)-^, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), alcoxi de Ci_4 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1- ), -C02H, -C02 alquilo de (C1-4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci_4 y -S02-alquilo de (C1-4), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquilamino de Ci-4 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4) y heteroarilo)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de alquilo de C -4 (en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)1-3, hidroxi y nitro), aicoxi de Ci.s y amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-4)}}; Más preferiblemente, R-i se selecciona a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-4 y arilo {en donde el arilo está sustituido con un sustituyente seleccionado partir del grupo que consta de: alquilo de C1.4 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i.4), ciano, (halo)-^, hidroxi y nitro), aicoxi de C1-4, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci_4 y -S02-alquilo de (C1-4), -SO2- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquilamino de Ci- (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-4) y heteroarilo)}, heterociclilo (en donde el heteroclclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo C-i-4 y oxo) y heteroarilo}. Más preferiblemente, Ri se selecciona a partir del grupo que consta de alquilo de C-i-4 y fenilo {en donde el fenilo está sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de: amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: hidrógeno, alquilo de C -4 y -S02-alquilo de (C - ), -SO2- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de piperidinilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquilamino de Ci-4 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-4) y piridinilo)}, y piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes de alquilo de Ci-4), imídazolidinilo, isotiazolidinilo (en donde el imídazolidinilo e isotiazolidinilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes oxo), imidazolilo y triazolilo}. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en donde, preferiblemente, R2 se selecciona a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-4> alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 e hidroxialquilo de (Ci-4). Más preferiblemente, R2 se selecciona a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-4. Más preferiblemente, R2 de hidrógeno. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en donde, preferiblemente, X se selecciona a partir del grupo que consta de -C(O)-, -C(S)- y -S02-. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en donde, preferiblemente, R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-4), -C02H, -C02 alquilo de (C1- ), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-4, ciano, halo, (halo)i-3 alquilo de (Ci-4), (halo)i-3 alcoxi de (Ci_4), hidroxi, hidroxialquilo de (C-i-4), hidroxialcoxi de (Ci-4) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de Cw, alquenilo de C2-4 (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C -4), -C02H. -C02 alquilo de (C -4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-4), ciano, (halo) -3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (Ci_4), alcoxi de Ci-4 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i_3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-4), -C02H, -C02 alquilo de (C1-4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-4 y -C(O) alquilo de (C -4), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-4 y alquilamino de C -4 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4))}, -NH-S02-alquilo de (Ci- ), cicloalquilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-4, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci- , ciano, halo, (halo)i-3 alquilo de (Ci-4), (halo)i-3 alcoxi de (Ci. ), hidroxi, hidroxialquilo de (Ci- ), hidroxialcoxi de (Ci-4) y nitro)}. Más preferiblemente, R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -4), ciano, (halo)^, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C1-4, ciano, halo, (halo)1.3 alquilo de (Ci-4), (halo) -3 alcoxi de (C -4), hidroxi, hidroxialquilo de (C-|. 4), hidroxialcoxi de (Ci-4) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de C1-4) alquenilo de C2-4 (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C02H, -CO2 alquilo de (Ci- ), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -4), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (C1-4), alcoxi de CÍ (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-4 y -C(O) alquilo de (C1- ), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-M y arilo (en donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C1- , ciano, halo, (halo)i-3 alquilo de (d-4), (halo)i.3 alcoxi de (Ci-4), hidroxi, hidroxialquilo de (C-i^), hidroxialcoxi de (C-i-4) y nitro)}. Más preferiblemente, R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -4), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, fenilo y tienilo (en donde el fenilo y tienilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-4, ciano, halo, hidroxi y nitro)}, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, benzo[b] tienilo, fenilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridinilo {en donde el ciclohexilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el ciciohexilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci_4 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-4), ciano, (halo)1-3, hidroxi y nitro), -CH(OH)-alquilo de (Ci-4), alcoxi de C-i-4, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4), y en donde el tienilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el tienilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de C1-4 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C02H, -C02 alquilo de (C-i-4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, (halo)^, hidroxi y nitro), alcoxi de Ci_4, -C(O) alquilo de (C -4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci- y -C(O) alquilo de (d-4), pirrolilo y piridinilo; y, en donde el tiadiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de alquilo de C-i- (en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado partir del grupo que consta de: amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, (halo)^, hidroxi y nitro), alcoxi de C1-4) amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, halo, hidroxi y nitro} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-4 y fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C-i-4, ciano, halo, hidroxi y nitro)}. Las modalidades de la presente invención incluyen compuesto de fórmula (I) seleccionados a partir de un compuesto de fórmula (la): H Fórmula (la) en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C1-8 {opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos süstituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo}, alcoxi de Ci-8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i.3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (Ci-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8 y -SC-2-alquilo de (C -8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-|.8), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8, alquilamino de Ci-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci_8) y heteroarilo)), cicloaiquilo, heterociclilo, arilo y heteroanlo {en donde el cicloaiquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-8 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi y nitro), alcoxi de Ci-8, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo}; R2 se selecciona a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-a e hidroxialqu/lo de (C-i-8); X se selecciona a partir del grupo que consta de -C(O)-, -C(S)- y -S02-; y, R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci_8, ciano, halo, (halo)1-3 alquilo de (Ci-8), (halo) -3 alcoxi de (Ci-8), hidroxi, hidroxialquilo de (C-i-8), hidroxialcoxi de (C-i-8) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-8, alquenilo de C2.8 (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (Ci-8), -C02H, -C02 alquilo de (Ci-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-8), ciano, (halo) -3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (C1-8), alcoxi de C -8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)1-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (Ci-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-8 y -C(O) alquilo de (C1-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-g), -SO2- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8 y alquilamino de C1-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8))}, -NH-S02-alquilo de (C1-8), cicloalquilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci.8) ciano, halo, (halo)1-3 alquilo de (Ci-8), (halo) -3 alcoxi de (C1-8), hidroxi, hidroxialquilo de (C-i. 8), hidroxialcoxi de (Ci.8) y nitro)}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) seleccionados a partir de un compuesto de fórmula (Ib): Fórmula (Ib) en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C1-8 {opcionalmente sustituido en un carbono termina) con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C -8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo}, alcoxi de C1-8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)1-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C -8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8 y -S02-alquilo de (C1-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-8), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8, alquilamino de Ci-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8) y heteroarilo)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C -8 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-j-s), ciano, (halo)i-3, hidroxi y nitro), alcoxi de Ci.8) amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo}; R2 se selecciona a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 e hidroxialquilo de (Ci-8); X se selecciona a partir del grupo que consta de -C(O)-, -C(S)- y -S02-; y, R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C^s, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-s {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (Ci-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8), ciano, (halo) -3, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C1-8, ciano, halo, (halo)i_3 alquilo de (Ci-8), (halo)i-3 alcoxi de (C -8), hidroxi, hidroxialquilo de (Ci.8), hidroxialcoxi de (d-8) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de C^8, alquenilo de C2-s (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C -3), -CO2H, -C02 alquilo de (C -8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-s), ciano, (halo)i_3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (Ci-8), alcoxi de Ci-8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-8 y -C(O) alquilo de (C1-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8), -SÜ2- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8 y alquilamino de C -8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8))}, -NH-S02-alquilo de (Ci_B), cicloalquilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C1-8, ciano, halo, (halo)i-3 alquilo de (Ci-8), (halo)i-3 alcoxi de (Ci-8), hidroxi, hidroxialquilo de (Ci. 8), hidroxialcoxi de (Ci-8) y nitro)}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) seleccionados a partir de un compuesto de fórmula (le): Fórmula (le) en donde R se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C1-8 {opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (Ci-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hete roa rilo}, alcoxi de Ci.Q (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C -8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C -8 y - S02-alquilo de (C1-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustítuyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-8, alquilamino de C-i-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustítuyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8) y heteroarilo)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustítuyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C1-8 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustítuyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi y nitro), alcoxi de C -8, amino (sustituido con dos sustítuyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustítuyentes oxo}; R2 se selecciona a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinílo de C2-8 e hidroxíalquilo de (C -8); X se selecciona a partir del grupo que consta de -C(O)-, -C(S)- y -S02-; y, R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8) amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)-i-3, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci_8, ciano, halo, (halo)^ alquilo de (C1-8), (halo)i-3 alcoxi de (C -8), hidroxi, hidroxialquilo de (C -8), hidroxialcoxi de (C-¡_8) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de d-8, alquenilo de C2-8 (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C-i-a), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)i.3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (C1-8), alcoxi de C -8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8 y -C(O) alquilo de (C1-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-s), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8 y alquilamino de Ci-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8))}, -NH-S02-alqu¡lo de (C1-8), cicloalquilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-s, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C -8, ciano, halo, (halo)-t-3 alquilo de (C1-8). (halo)i-3 alcoxi de (C1-8), hidroxi, hidroxialquilo de (d. s), hidroxialcoxi de (d-s) y nitro)}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (le) en donde, preferiblemente, R se selecciona a partir del grupo que consta de: amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-4 y -S02-alquilo de (C1- ), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci- , alquilamino de C1-4 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4) y heteroarilo)}, Heterociclilo (en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C-i-4 y oxo) y heteroarilo. Las modalidades de la presente intención incluyen compuestos de fórmula (I) seleccionados a partir de un compuesto de fórmula (Id): Fórmula (Id) en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C1-8 {opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C -8), -C02H, -C02 alquilo de (C -8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8)> ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo}, alcoxi de Ci-8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8 y -S02-alquilo de (Ci-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8), -SO2- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-8. alquilamino de Ci-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-3) y heteroarilo)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-8 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)-^, hidroxi y nitro), alcoxi de d-e, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo}; R2 se selecciona a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-8, alqueniío de C2-8, alquinilo de C2-8 e hidroxialquilo de (Ci-8); X se selecciona a partir del grupo que consta de -C(O)-, -C(S)- y -SO2-; y, F¾ se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C -8, alqueniío de C2-8, alquinilo de C2-8 {en donde el alquilo, alqueniío y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-8, ciano, halo, (halo)1-3 alquilo de (Ci-8), (halo) -3 alcoxi de (Ci-8), hidroxi, hidroxialquilo de (C1-8), hidroxialcoxi de (C1-8) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8 (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (Ci.8), -C02H, -C02 alquilo de (Ci-8), amino (sustituido con dos süstituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (C1-8), alcoxi de C-i-8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos süstituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8 y -C(O) alquilo de (C1-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos süstituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos süstituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8 y alquilamino de C -8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-s))}, -NH-S02-a]quilo de (C1-8), cicloalquilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C^s, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C^e, ciano, halo, (halo)1-3 alquilo de (Ci.8), (halo)1-3 alcoxi de (C1-8). hidroxi, hidroxialquilo de (C-i-e), hidroxialcoxi de (d-s) y nitro)}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) seleccionados a partir de un compuesto de fórmula (le): H Fórmula (le) en donde R-Í se selecciona a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-e: cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-8 (opcionalmente sustituido con un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C -8), -C(0)2H-, -C02 alquilo de (Ci-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8), ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), alcoxi de Ci-8 (opcionalmente sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo) -3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de d. s y -S02-alquilo de (Ci-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-a), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquilamino de Ci-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8) y heteroarilo)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de alquilo de C-i-8 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)i_3, hidroxi y nitro), alcoxi de C1-8 y amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8)}}; y R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (Ci-8), -C02H, -C02 alquilo de (d-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)^, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C-i-s, ciano, halo, (halo)i_3 alquilo de (Ci-8), (halo)-i_3 alcoxi de (C1-8), hidroxi, hidroxialquilo de (C-i.8), hidroxialcoxi de (Ci-8) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8 (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C-i-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (C1-8), alcoxi de C-i-8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)1-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C-i-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-8 y -C(O) alquilo de (Ci-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-a), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-s y alquilamino de C-i-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8))}, -NH-S02-alquilo de (C -8), cicloalquilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-8, ciano, halo, (halo)-i-3 alquilo de (C -8), (halo)-i_3 alcoxi de (Ci-8), hidroxi, hidroxialquilo de (C-i. 8), hidroxialcoxi de (C-i-8) y nitro)}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos ejemplificados de la presente invención incluyen un compuesto de fórmula (I) seleccionado a partir de un compuesto de fórmula (le): en donde X, R2, R3 y R son dependientemente seleccionados a partir de: 22 C(O) H (5-COCH3)2-tienilo 4-S02-NH2 23 C(O) H 2-tienilo 4-S02-1-H- piperidin-1-ilo 24 C(0) H (3-CH3)2-tieniio 4-S02-1-H- piperidin-1-ilo 25 C(O) H 2-furilo 4-S02-NH2 26 C(O) H 5-isoxazolilo 4-SO2-NH2 27 C(O) H 2-piridinilo 4-S02-NH2 28 C(O) H 3-piridinilo 4-S02-NH2 29 C(O) H 4-piridinilo 4-S02-NH2 30 C(O) H 3-tienilo 4-S02-NH2 31 C(O) H 3a,7a-dihidrobenzo[b]-2-ilo 4-S02-NH2 32 C(O) H (5-CH2CH3)2-tienilo 4-S02-NH2 33 C(O) H [3,5-(CH3)2]2-tienilo 4-S02-NH2 34 C(O) H [2,4-(CH3)215-tiazolilo 4-S02-NH2 35 C(O) H (3-Br)2-tieni!o 4-S02-NH2 36 C(O) H 4-(CH3)-1 ,2,3-tiadiazol-5-ilo 4-SO2-NH2 37 C(O) H 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo 4-SO2-NH2 38 C(O) H Ciclopentilo 4-S02-NH2 39 C(O) H Ciclohexilo 4-SO2-NH2 40 C(O) H 2-tienil-CH2 4-S02-NH2 42 C(O) H 2-tienil-(CH)2 4-S02-NH2 43 C(O) H (2,6-F2)-Ph-CH2 4-S02-NH2 44 C(O) H (2,6-F2)-Ph-(CH)2 4-S02-NH2 45 C(O) H Cicloheptilo 4-S02-NH2 46 C(O) H 4-CH3-ciclohexilo 4-S02-NH2 47 C(O) H 4-CH3-ciclohexilo 4-S02-NH2 48 C(O) H 4-(CH2)3CH3-ciclohexilo 4-S02-NH2 49 C(O) H 5-(2-piridinil)2-tienilo 4-S02-NH2 50 C(O) H 3-(1 H-pirrol-1-il)2-tienilo 4-S02-NH2 51 C(O) H 5-[C(CH3)3"|2-tienilo 4-S02-NH2 52 C(O) H 5-[(CH)2C(0)OC(CH3)3]2- 4-S02-NH2 tienilo 53 C(O) H Ph(C)2 4-S02-NH2 54 C(O) H (2,6-F2-3-N02)Ph 4-S02-NH2 55 C(O) H (2,6-F2-3-NH2)Ph 4-S02-NH2 56 C(O) H [2,6-(CH3)2lPh 4-S02-NH2 57 C(O) H (2-CH3)Ph 4-S02-NH2 58 C(O) H [2,6-F2-3-CH(OH)CH3lPh 4-S02-NH2 59 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-S02-NH2 100 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-(1-H-1 ,3,4-triazoi-1 -ilo) 101 C(O) H (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-(1-H-1 ,3,4-triazoI-1-ilo) 102 C(O) H (5-CH2CH3)2-tienilo 4-(1-H-1 ,3,4-triazol-1-ilo) 103 C(O) H (5-CH2CH3)2-tienilo 4-S02-NH[(CH2)N(CH3)2l 104 C(O) H (3-CH3)2-tienilo 4-S02-NH[(CH2)N(CH3)2l 105 C(O) H (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-S02-NH[(CH2)N(CH3)2l 106 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-S02-NHf(CH2)N(CH3)2l 107 C(O) H [3,5-(CH3)2]2-tienilo 4-S02-NH[(CH2)N(CH3)2l 108 C(O) H [3,5-(CH3)2]2-tienilo 4-NH-S02-CH3 109 C(O) H (3-CH3)2-tieni!o 4-NH-S02-CH3 110 C(O) H (5-CH2CH3)2-tienilo 4-NH-S02-CH3 111 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-NH-S02-CH3 112 C(S) H (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-NH-S02-CH3 113 C(O) H (3-CH3)2-tienilo 4-(2-imidazolidinona) 114 C(O) H (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-(2-¡midazo!id¡nona) 115 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-(2-¡m¡dazol¡dinona) 116 C(O) H (3-CH3)2-tienilo 4-(1 ,1-dioxido-2- isotiazolidinilo) 117 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-(1 ,1-dioxido-2- isotiazolidinilo) 118 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-S02-NH-2-piridinilo 119 C(S) H (5-CH2CH3)2-tienilo 4-S02-NH-2-piridinilo 120 C(O) H [3,5-(CH3)2]2-tienilo 4-S02-NH-2-piridinilo y, 121 C(O) H (3-CH3)2-tienilo 4-S02-NH-2-piridinilo y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los compuestos ejemplificados de la presente invención incluyen un compuesto de fórmula (I) seleccionado a partir de un compuesto de fórmula (Id): Fórmula (Id) en donde X, R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de: y sales farmacéuticamente aceptables de (os mismos. Los compuestos ejemplificados de la presente invención incluyen un compuesto de fórmula (I) seleccionado a partir de un compuesto de fórmula (le): H Fórmula (le) en donde R1 y R3 se seleccionan independientemente a partir de: Compuesto Ri R3 79 CH3 (3-CH3)2-tienilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención también pueden presentarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren como "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (enero), 66, 1 , 1 ). Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos de conformidad con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, hidriódico, perclórico, sulfúrico, nítrico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metansulfónico, hidroxietansulfónico, bencensulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Las bases orgánicas o inorgánicas representativas incluyen, pero no se limitan a, sales básicas o catiónicas tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos, que son fácilmente convertibles ¡n vivo hacia el compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" debe abarcar el tratamiento de varios trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no estar específicamente descrito, pero el cual abarca el compuesto especificado in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. En donde los compuestos de conformidad con esta invención tienen al menos un centro quiral, por consiguiente, éstos pueden existir como enantiómeros. En donde los compuestos poseen dos o más centros quirales, éstos pueden existir adicionalmente como diaestereómeros. En donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de conformidad con la invención tal lugar a una mezcla de estereoisómeros, éstos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Estos compuestos también pueden prepararse en forma racémica o los enantiómeros individuales pueden prepararse mediante técnicas estándares conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante síntesis enantioespecífica o resolución, formación de pares diaestereoméricos mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo, seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres diaestereoméricos o amidas, seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse utilizando una columna de CLAR quiral. Debe entenderse que todos esos isómeros y mezclas de los mismos están abarcados dentro del alcance de la presente invención y además el término "un compuesto de fórmula x" abarcará un enantiomero, diaestereomeros del compuesto, y los similares. A menos que se especifique de otra manera, el término "alquilo" se refiere a una cadena recta o ramificada saturada que consiste solamente de 1-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; preferiblemente, 1-6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; y, más preferiblemente, 1-4 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. El término "alquenilo" se refiere a una cadena de alquilo recta o ramificada parcialmente insaturada que contiene al menos un doble enlace. El término "alquinilo" se refiere a una cadena de alquilo recta o ramificada parcialmente insaturada que contiene al menos un triple enlace. El término "alcoxi" se refiere a un -O-alquilo, en donde el alquilo es como se definió anteriormente. El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado que consta de 3-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. Los ejemplos incluyen, y no están limitados a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El término "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene cinco miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O ó S y el cual opcionalmente contiene un átomo de O adicional o uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene seis miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N; un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene nueve miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O ó S y el cual contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; y, un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene diez miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N. Los ejemplos incluyen, y no se limitan a, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, ¡midazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, un sistema de anillo bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno o un sistema de anillo tricíclico aromático que contiene 14 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. Los ejemplos incluyen, y no se limitan a, fenilo, naftalenilo o antracenilo. El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico aromático que contiene cinco miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O ó S y el cual opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales, un anillo monocíclico aromático que tiene seis miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N, un anillo bicíclico aromático que tiene nueve miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O ó S y el cual opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales y un anillo bicíclico aromático que tiene diez miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N. Los ejemplos incluyen, y no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo. El término "halo" o "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. "Independientemente" significa que cuando un grupo está sustituido con más de un sustituyente ese sustituyente puede ser el mismo o puede ser diferente. "Dependientemente" significa que los sustituyentes están especificados en una combinación indicada de estructuras variables. Una modalidad de la invención es una composición farmacéutica o medicamento que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera de los compuestos descritos anteriormente. Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica o medicamento elaborado mediante la mezcla de cualesquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra ilustración de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica o medicamento que comprende la mezcla de cualesquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración adicional de la presente invención son las composiciones farmacéuticas o medicamentos que comprende uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se utiliza en la presente invención, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, a partir de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los compuestos de la presente invención son inhibidores selectivos de cinasa o de cinasa dual útiles en un método para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual. En particular, las cinasa se selecciona a partir de una cinasa dependiente de ciclina y una tirosina cinasa. Más particularmente, las cinasa se selecciona a partir de cinasa-1 dependiente de ciclina, cinasa-2 dependiente de ciclina, cinasa-4 dependiente de ciclina, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-2, receptor del factor de crecimiento endotelial o receptor del factor de crecimiento epidémico de humano-2. Los inhibidores de cinasa dependiente de ciclina desempeñar un papel crítico en la regulación de la progresión de la célula eucarionte a través del ciclo celular mediante la asociación con complejos de proteína compuestos de ciclinas y de cinasas dependientes de ciclina y por lo tanto en la sub-regulación de la actividad de las cinasas dependientes de ciclina. Las rutas que implican a los inhibidores de cinasa dependiente de ciclina frecuentemente están alteradas en las células tumorales que llevan a una regulación anormal del ciclo celular. La sobreexpresión de los inhibidores de cinasa dependiente de ciclina llevan a un arresto de las células en uno de los puntos evaluados en el ciclo celular. Por lo tanto, el uso de inhibidores de cinasa dependiente de ciclina para terapia tumoral es intuitivamente atractivo debido a que tiene el potencial para el crecimiento tumoral. Inhibición o para la inhibición o control de células con proliferación no controlada tal como ocurre en algunas angiopatías, crecimiento de tumor benigno, leucemias, y las similares. Un inhibidor de CDK particularmente bueno, blanco para el diseño de agentes anti tumorales es el receptor CDK-1. Esta proteína controla el último punto de evaluación en el ciclo celular entre la fase G2 y M. Una segunda proteína blanco que puede facilitar la eliminación de un tumor es el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular tipo tirosina cinasa (VEGF). Esta proteína está asociada tanto con angiogénesis normal como patológica. Los receptores VEGF son tripartitos, consistiendo de un dominio extracelular para unión al ligando, un dominio transmembranal y un dominio intercelular para tirosina cinasa. Actualmente existen dos receptores VEGF conocidos: (1 ) VEGF-R2 (KDR/Flk1/VEGF-R2), un receptor que media las actividades biológicas de mitogénesis y proliferación de células endoteliales; y (2) VEGF-R1 (Flt1/VEGF-R1 ), un receptor que media las funciones tales como la adhesión de célula endotelial. Se ha mostrado que la inhibición de la señalización por VEGF-R2 inhibe el proceso de angiogénesis. Los inhibidores de este receptor probablemente son útiles para controlar o limitar la angiogénesis.
Muchas terapias cancerosas citotóxicas convencionales destruyen el epitelio del folículo capilar que se divide rápidamente e inducen la alopecia (pérdida de cabello). La inhibición de las cinasas dependientes de ciclina puede representar una estrategia terapéutica para la prevención de la alopecia inducida por quimioterapia debida al arresto del ciclo celular y a la reducción de la sensibilidad de las células epiteliales a los agentes anti-tumorales (Davis S.T., et al., Prevention of chemotherapy-induced alopecia in rats by CDK inhibitors, Science, 2001 , (enero 5), 291 , 5501 , 25-6). La aplicación tópica de inhibidores de CDK no apoptóticos representa un método potencialmente útil para la prevención de la alopecia inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer. A pesar de que la angioplastía coronaria es un procedimiento altamente efectivo utilizado para reducir la severidad de la oclusión coronaria, su éxito a largo plazo se limita por una elevada relación de restenosis. La activación de la célula muscular lisa vascular, migración, y proliferación es responsable en gran medida para la restenosis después de angioplastía (Ross, R., Nature, 1993, 362, 801-809). Estudios recientes han mostrado que CDK2 se activa muy temprano después de la eliminación endotelial en el modelo de restenosis en artería carótida de rata (Wei, G. L., et al., Circ. Res., 1997, 80, 418-426). Por lo tanto, las terapias antiproliferativas dirigidas a las cinasas dependientes de ciclina o a otros componentes de la maquinaria del ciclo celular pueden ser un método adecuado para tratar estos trastornos.
Las modalidades del método de la presente invención incluyen un método para tratar o mejorar un trastorno selectivo mediado por cinasa o cinasa dual en un sujeto que necesita del mismo, que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un presente compuesto o composición farmacéutica del mismo. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de fórmula (I) ejemplificada en dicho método es de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día. Las modalidades de la presente invención incluyen el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual en un sujeto que necesita del mismo. De conformidad con los métodos de la presente invención, un compuesto individual de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo puede administrarse de manera separada en diferentes tiempos durante el curso de la terapia o concurrentemente en formas de combinación divididas o particulares. Por lo tanto, se entiende que la presente invención abarca todos esos regímenes de tratamiento simultáneo o alterno y el término "administración) se interpreta de conformidad con esto. Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto o composición farmacéutica del mismo co-administrador de manera ventajosa en combinación con otros agentes para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual. El producto de combinación comprende la co-administración de un compuesto de fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual, la administración secuencial de un compuesto de fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual, la administración de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual o la administración esencialmente simultánea de una composición farmacéutica separada que contiene un compuesto de fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo y una composición farmacéutica separada que contiene un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o cinasa dual. El término "otros agentes" incluye, y no se limita a, agentes anti-angiogénicos, agentes anti-tumorales, agentes citotóxicas, inhibidores de proliferación celular, y los similares el término "tratamiento o mejoría" incluye, y no se limita a, la facilitación de la erradicación de, inhibición de la progresión de una estasis promotora de una malignidad. Por ejemplo, un compuesto inhibidor dual CDK1-VEGF-R de la presente invención, que actúa como un agente anti-angiogénico puede ser administrado en un régimen de dosis con al menos otro compuesto citotóxico, tal como un agente para alquilatación del ADN. Los agentes anti-tumorales preferidos se seleccionan a partir del grupo que consta de cladribina (2-cloro-2'-deoxi-(beta)-D-adenosina), Clorambucil (ácido 4-[bis (2-cloroetil) amino]bencenbutanoico, DTIC-Dome (5-(3,3-dimetil-1-triazen)-imidazol-4- carboxamida), quimioterapéuticos de platino y quimioterapéuticos no de platino. Los agentes anti-tumorales que contienen platino incluyen, pero no se limitan a cisplatin (cis-diclorodiaminplatino). Los agentes anti-tumorales que no contienen platino incluyen, pero no se limitan a, ciclofosfamida, fluorouracilo, epirubicina, metotrexato, vincristina, doxorubicina, bleomicina, y etopósido. Cada agente anti-tumoral se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva, la cual varía basándose en el agente utilizado, el tipo de malignidad a ser tratada o mejorada y otras condiciones, de conformidad con los métodos bien conocidos en la técnica. El término "sujeto" como se utiliza en la presente invención, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, el cual ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimentación. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente invención, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacológico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor, u otro médico, el cual incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a ser tratado. La naturaleza ubicua de las isoformas de cinasa y sus papeles importantes en la fisiología proveen un incentivo para producir inhibidores de cinasa altamente selectivos. Dada la evidencia que demuestra la relación de ciertas isoformas a los estados de enfermedad, es razonable asumir que los compuestos inhibidores que son selectivos a una o dos isoformas (aquellos compuestos selectivos a al menos dos isoformas de cinasa dependiente de ciclina o tirosina cinasa son referidos como inhibidores de cinasa dual) o a una isoforma particular relativa a otras isoformas y otras cinasas son agentes terapéuticos superiores. Dichos compuestos deben demostrar una eficiencia mayor y una toxicidad más baja en virtud de su especificidad. Por consiguiente, se apreciará por un experto en la técnica que un compuesto de fórmula (I) es terapéuticamente efectivo para ciertos trastornos mediados por cinasa o cinasa dual basados en la modulación del trastorno por la inhibición de la cinasa o cinasa dual selectiva. La actividad de los presentes compuestos como inhibidores selectivos de cinasa o de cinasa dual se deriva a partir de la combinación novedosa de los elementos estructurales X, R3 y R4 o tema mente sustituidos en el andamio de triazol. La utilidad de un compuesto de fórmula (I) como un inhibidor selectivo de cinasa o de cinasa dual puede determinarse de conformidad con los métodos descritos en la presente invención y el alcance de dicha utilidad incluye el uso en uno o más trastornos mediados por cinasa o por cinasa dual. Por lo tanto, el término "trastornos mediados por cinasa o cinasa dual" como se utiliza en la presente invención, incluye, y no se limita a compuestos capaces de inhibir una o más cinasas en donde la inhibición de cinasa también está asociada con cánceres, proliferación celular anormal, crecimiento tumoral, vascularización tumoral, así como angiopatías, angiogénesis, alopecia inducida por terapia y restenosis. Los compuestos de esta invención son útiles como un adjunto a una variedad de agentes terapéuticos y se recomiendan para regímenes específicos de terapia de cáncer. Por ejemplo, se ha demostrado que los compuestos de esta invención son útiles en terapias de combinación con otro agente quimioterapéutico para el tratamiento de varios cánceres diferentes y parece que facilita ventajosamente el uso de una dosis reducida del agente quimioterapéuticos que se recomienda para un trastorno particular de cáncer o de proliferación celular. Por lo tanto, se contempla que los compuestos de esta invención pueden ser utilizados en un régimen de tratamiento antes de la administración de un agente quimioterapéutico particular recomendado para el tratamiento de un cáncer particular, durante la administración del agente quimioterapéutico o después del tratamiento con un agente quimioterapéutico particular. Las composiciones farmacéuticas contempladas dentro de esta invención pueden prepararse de conformidad con técnicas farmacéuticas convencionales. Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser utilizado en la composición de la invención. La composición puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración incluyendo, pero no limitada a, intravenosa (tanto en formas de bolo como en infusión), oral, nasal, transdermal, tópica con o sin oclusión, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o parenteral, todas utilizando formas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica en las ciencias farmacéuticas. Para la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, uno o más de los vehículos farmacéuticos usuales puede ser empleado, tal como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, jarabe y los similares en el caso de preparaciones de líquidos orales (por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones), o vehículos tales como almidón, azúcares, diluyentes, agentes para granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y los similares en el caso de preparaciones sólidas orales (por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas). Como también se conoce en la técnica, los compuestos pueden ser administrados alternativamente de manera parenteral mediante la inyección de una formulación que consta del ingrediente activo disuelto en un vehículo líquido inerte. La formulación inyectable puede incluir el ingrediente activo mezclado con un vehículo líquido inerte apropiado. Los vehículos líquidos aceptables incluyen aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, y los similares como una alternativa, las formulaciones parenterales acuosas también pueden ser utilizadas. Por ejemplo, los solventes acuosos aceptables incluyen agua, solución de Ringer y una solución salina acuosa isotónica. Además, un aceite no volátil estéril puede ser empleado usualmente como solvente o agente para suspensión en una formulación acuosa. Las formulaciones se preparan mediante la disolución o suspensión del ingrediente activo en el vehículo líquido de tal manera que la formulación final contiene de 0.005 a 10% en peso del ingrediente activo. Otros aditivos incluyendo un conservador, un isotonizante, un solubilizador y un agente para disminución del dolor pueden ser empleados de manera adecuada. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante rutas transdermales, utilizando aquellas formas de parches transdermales para la piel bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Para ser administrada en la forma de un sistema de administración transdermal, la dosis de administración será, por supuesto, continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosis. Debido a que en cada caso de administración, las tabletas y cápsulas representan una forma unitaria de dosis oral ventajosa, en donde se emplean los vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden estar revestidas con azúcar o revestidas con un revestimiento entérico mediante técnicas estándares. Para formas líquidas el componente de fármaco activo puede combinarse con agentes para suspensión o para dispersión adecuadamente saborizantes tales como las gomas sintéticas y naturales, incluyendo por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y las similares. Otros agentes para dispersión que pueden ser empleados incluyen glicerina y los similares. Los compuestos de la presente invención que pueden administrarse en la forma de sistemas de administración tipo liposoma, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multílamelares. Los sistemas de administración que contienen liposomas como se conocen bien en la técnica están formados a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina y fosfatidilcolinas. La presente composición farmacéutica contendrá generalmente una unidad de dosis (por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvo, inyección, cucharadita de té y las similares) de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg. En una modalidad, la presente composición farmacéutica contiene una unidad de dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de compuesto, y preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 20 mg/kg. Se conocen los métodos en la técnica para la determinación de dosis terapéuticamente efectivas para la presente composición farmacéutica. La cantidad terapéuticamente efectivas para la administración de la composición farmacéutica a un humano, por ejemplo, puede determinarse matemáticamente a partir de los resultados de los estudios en animales.
Abreviaturas Cpd Compuesto ' CSCI2' tiofosgeno DIC diisopropil carbodiimida DMF' N,N-d¡met¡lformamida "EDCI" etil dimetilaminopropil carbodiimida "HOBT" hidroxibenciltriazol "NH2NH2" hidrazina "Pd" paladio (11) "Ph" fenilo "ta" temperatura ambiente "TBAF" fluoruro de tetrametilamonio "TFA" ácido trifluoroacético "THF" tetrahidrofurano Nomenclatura Los compuestos están nombrados de conformidad con la nomenclatura bien conocida en la técnica, como se ejemplifica utilizando anillos de numeración como sigue: 4-[[5-amino-1-[(3-metil-2-tienil) carbonilo]-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il] amino]- bencensulfonamida Los nombres pueden generarse utilizando un sistema de nomenclatura basado en este ejemplo, o pueden generarse utilizando software para nombramiento de químicos comerciales tales como ACD/Index ñame (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario).
Métodos sintéticos generales Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse de conformidad con los métodos sintéticos generales descritos a continuación como se ilustra más particularmente en los esquemas a continuación. Puesto que los esquemas son ilustrativos, la invención no debe considerarse como limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de las distintas materias primas utilizadas en los esquemas se conoce bien por las personas expertas versadas en la técnica.
ESQUEMA A Para preparar un compuesto A3 (como se describe en Jenardanan, G. C, Francis, M., Deepa, S., y Rajaskekharan, N. R., Synthetic Communications, 1997, 27, 19, 3457-3462), el compuesto isocianato A1 (preparado de conformidad con R. L. McKee y R. W. Bost, J. Am. Chem. Soc, 1946, 68, 2506-2507) (en donde R es como se definió previamente) se disolvió en un solvente adecuado y se convino con una suspensión del compuesto A2 e hidróxido de potasio en solvente. La mezcla de talento y se agitó y el producto compuesto A3 se aisló mediante precipitación en agua fría.
Para preparar un compuesto A5 (Reiter, J., Pongo, L. y Dvortsak, P,. J.
Heterocyclic Chemistry, 987, 24, 127-142), el compuesto A3 se disolvió en un solvente adecuado y se hizo reaccionar con hidrazina. El solvente se evaporó entonces y el residuo del compuesto A3 se sometió a reflujo en un solvente de alcohol para producir un compuesto sólido A4. El compuesto A4 se disolvió en un solvente adecuado y se hizo reaccionar con R3C02H o R3COCI (en donde R3 es como se definió previamente) y un reactivo de acoplamiento tal como DIC (diisopropilcarbodiimida) o EDCI (etildimetilaminopropil carbodümida) para producir el compuesto blanco A5.
H A4 H A5 ESQUEMA B Alternativamente, el compuesto B3 se preparó de conformidad con el procedimiento publicado (como se describió en Webb, R. L, Eggleston, D. S. y Labaw, C. S., J. Heterocyclic Chemístry, 1987, 24, 275-278). Siguiendo el procedimiento del esquema A, el compuesto B3 se hizo reaccionar con hidrazina para producir el compuesto intermediario blanco A4. NCN y PhO^OPh NCN R— NH2 B2 ^ RT NN 0 OPPhh NNHH22NNHH22 A4 B 1 H B3 ESQUEMA C El compuesto C1 (CAS # 1455-77-2) se disolvió en un solvente adecuado y se hizo reaccionar con R3C02H o R3COCI (en donde R3 es como se definió previamente) y un agente para acoplamiento tal como DIC o EDCI para producir el compuesto C2. El compuesto C2 se purificó, se disolvió en un solvente adecuado y se hizo reaccionar en una atmósfera inerte con R halo (en donde R1 y halo son como se definió previamente; además de halo, R1 puede acoplarse con otro grupo residual adecuado) en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, y un catalizador, tal como un complejo de paladio. El producto compuesto A5 se aisló utilizando medios convencionales.
C1 C2 ESQUEMA D Alternativamente, el compuesto D1 (CAS # 24807-56-5) se disolvió en un solvente adecuado y se hizo reaccionar con Ri H2 en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, y un catalizador tal como un complejo de paladio para producir el compuesto D2. El compuesto D2 se purificó, se disolvió en un solvente adecuado y se sometió a hidrogenación catalítica para dar el compuesto A4. El compuesto A4 puede ser utilizado entonces para producir otros compuestos blanco de la invención como se describió en el esquema A.
? M D1 D2 ESQUEMA E El compuesto A3 se disolvió en un solvente y se hizo reaccionar con un grupo protector tal como un haliduro bencilo sustituido (por ejemplo, bromuro de 4-metoxibencilo) en la presencia de una base (tal como carbonato de potasio) para producir un compuesto E1. El compuesto E1 se purificó, se disolvió en un solvente adecuado y luego se hizo reaccionar con f¾-halo (en donde F¾ y halo son como se definió previamente; en adición a halo, R2 puede ser acoplado con otro grupo residual adecuado) en la presencia de una base (tal como carbonato de potasio) para dar un compuesto E2. El compuesto E2 se trató con un agente adecuado, tal como ácido trifluoroacético, el cual después del calentamiento produjo el compuesto E3. El compuesto E3 se disolvió en un solvente adecuado y se hizo reaccionar con R3CO2H o R3COCI (en donde R3 es como se definió previamente) y un agente para acoplamiento tal como DIC o EDCI para producir un compuesto blanco E4. El producto compuesto E4 se purificó utilizando métodos convencionales.
Alternativamente, para preparar un compuesto E4, el compuesto A5 se disolvió en un solvente adecuado y se hizo reaccionar con R2-halo (en donde R2 y a los son como se definió previamente; en adición a halo, R2 puede acoplarse con otro grupo residual adecuado) en la presencia de una base (tal como carbonato de potasio).
EJEMPLOS SINTETICOS ESPECIFICOS Los compuestos específicos que son representativos de esta invención fueron preparados como se indica por los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que ilustran las secuencias de reacción se ofrecen a manera de ilustración, para ayudar en el entendimiento de la invención y no deben considerarse como limitantes en ningún sentido de la invención establecida en las reivindicaciones que siguen a continuación. Los intermediarios descritos también pueden ser utilizados en ejemplos subsecuentes para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se realizó ningún intento para optimizar los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones. Un experto en la técnica podría saber cómo incrementar dicho rendimientos a través de variaciones en la rutina en los tiempos de reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos. Los espectros 1H y 13C RMN fueron medidos en un espectrómetro Bruker AC-300 (300 MHz) utilizando tetrametilsiiano y DMSO respectivamente como estándares internos. Los análisis elementales se obtuvieron mediante Quantitative Technologies Inc. (Whitehouse, New Jersey), y los resultados estuvieron dentro del 0.4% de los valores calculados a menos que se mencione de otra manera. Los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares abiertos con un aparato Mel-Temp II (Laboratory Devices Inc.) y no fueron corregidos. Los espectros de espectroaspersión de masas (MS-ES) fueron registrados en un espectrómetro Hewlett Packard 59987A.
EJEMPLO 1 4-lT5-amino-1 -(2,6-difluorobenzoil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-inamino1- bencensulfonamida (Compuesto 1) Una suspensión de nitrato de 1-amidino-3,5-dimetilpirazol compuesto 1 C (2.012 g, 10 milimoles) y polvo de hidróxido de potasio (0.561 g, 10 milimoles) en DMF (8 mL) a 0°C se añadió a una solución de DMF (3 mL) de isocianato compuesto 1 B (preparado a partir de sulfanilamida compuesto 1A y tiofosgeno de conformidad con R. L. McKee y R. W. Bost, J. Amer. Chem. Soc, 1946, 68, 2506-2507). La mezcla de reacción se calentó a 50-60X, se agitó por 1 hora, y luego se vertió dentro de 250 mi de agua con hielo. El sólido amarillo resultante se filtró, se enjuagó con agua y se secó in vacuo para dar un compuesto intermediario 1 D como un polvo amarillo (2.5513 g); p.f. 69-80°C (descompuesto); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.90 (m, 4H), 6.05 (s, 1 H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); (CDCI3) d 10.75 (s, br, 1 H), 8.35 (s, br, 1 H), 7.90 (q, 4H), 7.65 (s, br, 2H), 5.95 (s, 1 H), 5.00 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 353 (M+H+). Hidrazina (1.845 g, 57.58 milimoles) se añadió a una solución del compuesto intermediario 1 D (1.88 g, 5.33 milimoles) en THF (60 mL). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 50-60°C por 2-3 horas, y luego se evaporó in vacuo. El residuo se sometió a reflujo entonces en metanol (60 mL) y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se enjuagó con metanol para producir el compuesto intermediario 1 E como un sólido gris (0.8722 g, 64%). p.f. 291-296°C (descompuesto); 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.20 (s, 1 H), 7.60 (m, 4H), 7.00 (s, 2H), 5.90 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 255 (M+H+), 277 (M+Na+). Cloruro de 2,6-difluorobencilo compuesto 1 F (41.4 µ?_, 0.33 milimoles) se añadió a una solución del compuesto intermediario 1 E (63.6 mg, 0.25 milimoles) se disolvió en piridina anhidra (2.5 mL) y se colocó en un baño con agua-hielo. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente por 6 horas, y luego se evaporó in vacuo hasta secarla. La purificación cromatográfica del residuo con 10% de metanol/cloruro de metileno y la recristalización a partir del THF/cloruro de metileno dio el compuesto 1 (50.2 mg, 51 %) como un polvo blanco, p.f. 149- 55°C (descompuesto); H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.65 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 7.18 (t, 2H); ((CD3)2SO) d 9.86 (s, 1 H), 8.03 (s, 2H), 7.72 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.1 (s, 2H); 13C RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 160.4, 159.7, 158.9, 157.9, 157.1 , 157.0, 156.6, 144.0, 135.6, 133.9, 127.0, 1 16.3, 112.9, 1 12.5, 1 12.3; MS (ESI) m/z: 395 (M+H+), 417 (M+Na+). Cálculos analíticos para C^H^FaNeOaS: C, 45.69; H, 3.07; N, 1.31.
Encontrado: C, 45.29; H, 3.04; N, 20.89.
Compuesto 1 Utilizando el procedimiento para el ejemplo 1 , los siguientes compuestos fueron preparados mediante la acetilación del compuesto intermediario 1 E utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto 1 F y del reactivo(s): EJEMPLO 2 1-(2,6-difluorobenzoin-N3-f4-(1- piperidinilsulfonil) fenin-1 H-1 ,2,4-triazol- 3,5-diamina (compuesto 13) Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , nitrato de 1 -amidino- 3,5-dimetilpirazol compuesto 1 C se hizo reaccionar con 1-(4-isotiocianatofenilsulfonil) piperidina compuesto 2B para producir el compuesto 2C. 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d 10.75 (s, br, 1 H), 8.40 (s, br, 1 H), 7.95 (s, br, 1 H), 7.55 (q, 4H), 5.95 (s, 1 H), 3.00 (m, 4H), 2.25 (s, 6H), 1.68 (m, 4H), 1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 421 (M+H+). El compuesto 2C se hizo reaccionar entonces con hidrazina para producir el compuesto 2D. 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d 10.75 (s, br, 1 H), 7.65 (s, br, 1 H), 7.55 (q, 4H), 5.85 (s, br, 2H), 2.82 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.32 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 323 (M+H+). El compuesto 2D se acilató con cloruro de 2,6-difluoro-3-metilbenzoilo compuesto 1 F en piridina anhidra para producir el compuesto 13 (rendimiento del 85%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.60-7.50 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.18 (t, 2H), 6.98 (s, br, 1 H), 6.55 (s, br, 2H), 2.98 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.42 (m, 2H); Utilizando el procedimiento para el ejemplo 3, los siguientes compuestos fueron preparados mediante la acetilación del compuesto intermediario 2D utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto 1 F y del reactivo(s): EJEMPLO 3 4-[r5-amino-1-f(5-etil-2-tienil)carbonil1- H-1 ,2,4-triazol-3-il1amino1- bencensulfonamida (Compuesto 32) El monohidrato de hidrazina (0.97 ml_, 1.019 milimoles) y el hidróxido de potasio (1.12 g, 20 milimoles) fueron añadidos a una solución de ácido 5-acetil-tiofen-2-carboxílico (1.70 g, 10 milimoles) en dietilen giicerol (20 ml_) y agua (1 ml_). La mezcla de reacción se agitó en un baño con aceite a 110°C por 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCI 2N y luego se extrajo con cloruro de metileno (4 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se concentraron y se sometieron a separación cromatográfica sobre gel de sílice (se eluyeron con 10% de metanol/cloruro de metileno) para producir el ácido 3-etiltiofen-2-carboxílico compuesto 3A como un sólido amarillo claro (1 .161 g, 74%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.59 (d, J 3.7, 1 H), 6.87 (d, J 3.7, 1 H), 2.88 (q, J 7.5, 1 H), 1.32 (t, J 7.5, 3H); MS (ESI) m/z: 155 (M-H+). Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , el compuesto 1 E se acilató con el compuesto 3A mediado por DIC/HOBt en DMF anhidro para producir el compuesto 32 (rendimiento de 59%). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2CO) d 8.90 (s, br, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.88 (q, 4H), 7.45 (s, br, 2H), 7.10 (d, 1 H), 6.45 (s, br, 2H), 3.05 (q, 2H), 1.42 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (M+H+), 415 (M+Na+).
H Compuesto 32 EJEMPLO 4 4-IT5-amino-1 -r(3,5-dímetil-2- tienil) carboniH-1 H-1 ,2,4-triazoI-3-in aminol- bencensulfonamida (compuesto 33) 2.2 equivalentes de una solución de LDA 2.0 en heptano/THF/etiibenceno (0.97 mL, 1.019 moles) se añadió a una solución de ácido 3-metiltiofen-2-carboxílico (1.42 g, 10 milimoles) en THF anhidro (20 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 .5 horas; y luego se añadió el yoduro de metilo (1.4 mL, 22 milimoles). La mezcla resultante se agitó a 0°C por 2 horas adicionales, se acidificó con HCI 2N y se extrajo con cloruro de metileno (4 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron entonces, se concentraron y se separaron mediante CLAR para dar el ácido 3,5-dimetiltiofen-2-carboxílico compuesto 4A como un polvo blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 6.72 (s, 1 H), 2.43 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 155 (M-H+). Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , el compuesto 1 E se acilató con el compuesto 4A mediado por DIC/HOBt en DMF anhidro para producir el compuesto 33 (rendimiento del 73%). 1 H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.88 (s, br, 1 H), 7.85 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.18 (s, br, 2H), 6.92 (s, 1 H), 2.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (M+H+), 4 5 (M+Na+).
Compuesto 33 EJEMPLO 5 4-rr5-amino-1 -r2,6-difluoro-3- (1 -hidroxietil) benzoiH-1 H-1,2,4-triazol-3-in aminol-bencensulfonamida (compuesto 58) 2',4'-difluoroacetofenona (5 g, 32 milimoles) se hizo reaccionar con borohidruro de sodio (1.21 g) en THF (20 mL) y metanol (10 mL) por 1 hora. La mezcla resultante se evaporó hasta secarla y se particionó entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánicas se separó, se secó, y se evaporó para dar 1-(2',4'-d¡fluorofen¡l)-etanol como un aceite incoloro (4.86 g, 96%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.48 (m, 1 H), 6.85 (m, H), 6.75 (m, 1 H), 5.15 (q, 1 H), 2.0 (s, 1 H), 1.5 (d, 3H). 1-(2',4'-difluorofenil)-etanol (5.384 g, 34 milimoles), cloruro de t-butiltrimetilsililo (6.148 g, 40.8 milimoles) e imidazol (5.567 g, 81.8 milimoles) en DMF (60 mL) por combinados y agitados a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se evaporó hasta secarla in vacuo, y luego el residuo se particionó entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar 1-(2',4'-difluorofen¡l)-etil t-butiltrimetilsililo éster como un sólido blanco (6.88 g, 74%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.45 (q, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 5.05 (q, 1 H), 1.32 (d, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 y 0.01 (cada s, cada 3H). Una solución 1.6 M de n-butil litio en hexano (3.75 mL, 6 milimoles) fue añadida gota agota a una solución de 1 -(2',4'-difluorofenil)-etil t-butiltrimetilsilil éter (1.362 g, 5 milimoles) en THF (60 mL) a -50°C y se agitó a la misma temperatura por 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo seco; y luego se evaporó hasta secarla. El residuo se particionó entre cloruro de metileno y agua, se acidificó con ácido acético. La capa orgánica se separó, se secó, y se evaporó para dar el ácido 2,6-difluoro-3-(1-t-butiltrimetilsililoxietilo)-benzoico compuesto 5A como un sólido blanco (1.57 g, 99%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.70 (q, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.00 (br, 1 H), 5.15 (q, 1 H), 1 .40 (d, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.12 y 0.05 (cada s, cada 3H). Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , el compuesto 1 E se acilató con el compuesto 5A mediado por DIC/HOBt en DMF anhidro para proveer 4-[[5-amino-1-(2,6-difluoro-3- (1-t-butiltrimetilsililoxietil)-benzoil)-1 H-1 ,2,4- triazol-3-il] aminoj-bencensulfonamida compuesto 5B (rendimiento del 46%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.72 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.02 (t, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.45 (s, 2H), 5.15 (q, 1 H), 4.68 (s, 2H), 1.15 (d, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.02 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 553 (M+H+), 575 (M+Na+). 4-[[5-amino-2-(2,6-difluoro-3- (l-t-butiltrimetilsililoxietil)-benzoil)-2H-1 ,2,4- triazol-3-il] aminoj-bencensulfonamida (un regioisómero menor) también se aisló a partir de la mezcla de reacción (192 mg, 34%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.00 (s, 1 H), 7.92 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.70 (q, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 5.18 (q, 1 H), 4.82 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 1.42 (d, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.02 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 553 (M+H+), 575 (M+Na+). 0.7 ml_ de una solución de TBAF 1.0 M en THF se añadió una solución de 4-[[5-am¡no-1-(2,6-difluoro-3- (l-t-butiltrimetilsililoxietil)-benzoil)-1H-1.2.4- triazol-3-il] aminoj-bencensulfonamida compuesto 5B (193 mg, 0.35 milimoles) en THF (10 ml_). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se evaporó hasta secarla. El residuo resultante se sometió entonces a cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20% de metanol/cloruro de metileno para dar el producto compuesto 58 como una espuma blanca (90 mg, 59%). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.85 (s, 1 H), 8.00 (s, 2H), 7.75 (m, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (t, 1 H), 7.10 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (d, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (M+H+-H20), 439 (M+H+), 461 (M+Na+).
H Compuesto 58 EJEMPLO 6 ácido 4-[f5-amino-1 -(216 lifluorobenzoil)-'1 H-1 ,2,4- triazol-3-Hl aminol- bencensulfónico (compuesto 59) La sal de sodio del isotiocianato de 4-sulfofenilo compuesto 6B, (preparado utilizando el procedimiento del ejemplo 1 ) se hizo reaccionar con nitrato de 1-amidino-3,5-dimetilpirazol compuesto 1 C para producir el compuesto 6C el cual se hizo reaccionar con hidrazina para producir el compuesto 6D. 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 11.1 (s, 1 H), 8.75 (s, H), 7.3 (m, 4H), 5.85 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 256 (M+H+). Utilizando el procedimiento del ejemplo 1, el compuesto 6D se acilató con cloruro de 2,6-difluorobenzoilo compuesto 1 F en piridina anhidra para producir el compuesto 59 (rendimiento del 4%). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.35 (s, 1 H), 7.95 (s, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, 5H); MS (ESI) m/z: 396 (M+H+). 6A 6B Compuesto 59 Utilizando el procedimiento para el ejemplo 6, los siguientes compuestos por preparados mediante la acilatación del compuesto intermediario 6D utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto 1 F y el reactivo(s): EJEMPLO 7 1 -(2,6-Difluorobenzoil)-N3-fenil-1 H-1 ,2,4-triazol-3,5-diamina (compuesto 61) 3-Anilino-5-amino-1 ,2,4-triazol compuesto 7A (preparado utilizando el procedimiento del ejemplo 1 ) fue acetilado con cloruro de 2,6-difluorobenzoilo compuesto 1 F en piridina anhidra para producir el compuesto 61 como un sólido blanco (rendimiento del 61%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.80 (s, 1 H). 7.30-7.15 (m, 4H), 7.05-6.85 (M, 5H), 6.70 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 316 (M+H+), 338 (M+Na+).
Compuesto 61 Utilizando el procedimiento del ejemplo 7, los siguientes compuestos fueron preparados mediante la acilatación del compuesto 7A utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto 1 F y el reactivo(s): 1-benzoil-N3-fenil-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3,5-dia mina (regioisómero menor del compuesto 62) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.20 (s, 1 H), 8.18 (d, 2H), 7.72-7.30 (m, 7H), 7.15 (t, 1 H), 4.30 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 280 (M+H+), 302 (M+Na+) EJEMPLO 8 N3-(3-clorofenil)-1 -(2.6-difluorobenzoi0-1 H-1 ,2.4- tr¡azol-3.5-diamina (compuesto 63) 3-(3-cloroanilino)-5-amino-1 ,2,4-triazol compuesto 8A (preparado utilizando el procedimiento del ejemplo 1 ) fue acilatado con cloruro de 2,6-difluorobenzoilo compuesto 1 F en piridina anhidra para producir el compuesto 63 como un sólido amarillo claro (rendimiento del 66%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.6-7.50 (m, 2H), 7.15-6.80 (m, 6H), 6.60 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 350 (M+H+), 372 (M+Na+).
Compuesto 63 Utilizando el procedimiento del ejemplo 8, los siguientes compuestos fueron preparados mediante la acilatación del compuesto intermediario 8A utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto 1 F y el reactivo(s): EJEMPLO 9 1 -(2,6-difluorobenzoil)-N3-r4-(4- metil-1 -piperazinil) fenill-1 H-1 ,2,4-triazol- 3,5-diamina (compuesto 71) Isotiocianato de 4-(4-metilpiperazino-1-carboxamidina y 1.1 equivalentes de t-butóxido de potasio en DMSO a 55°C por 4 horas. 10 equivalentes de hidrazina fueron añadidos y se agitaron a 55°C por 4 horas. La concentración subsecuente, disolución en metanol, filtrado de impurezas y concentración dio el compuesto 3-(4-metilpiperazino)-anilino-5-am¡no-1 ,2,4-triazol compuesto 9A (rendimiento del 87%). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 9.05 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.35 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 5.70 (s, 2H), 2.97 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.23 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 274 (M+H+). 3-(4-met¡lpiperazino)-anilino-5-amino-1 ,2,4- triazol compuesto 9A se acilató con cloruro de 2,6-difluorobenzoilo compuesto 1 F en piridina anhidra para producir compuesto 71 (rendimiento del 30%). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.07 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.72-7.66 (m, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.25-7.17 (m, 2H). 6.97-6.92 (m, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.00-2.97 (m, 4H), 2.51-2.46 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 414 (M+H+).
Compuesto 71 Utilizando el procedimiento del ejemplo 9, los siguientes compuestos fueron preparados mediante la acilatación del compuesto intermediario 9A utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto F y el reactivo(s): Compuesto Nombre/datos Materia prima 72 1-(2,6-difluoro-3-metilbenzo¡l)-N:i-[4-(4-m Cloruro de etil-1-piperazin¡l)fenil]-1 H-1 ,2,4-triazol-3, 2,6-difluoro-3-metil- 5-diam¡na benzoilo H RMN (300MHz, (CD3)2SO) d 9.05(Sl 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.59-7.51 (m, 1 H), 7.24-7.18 (m,2H), 6.72 (d,2H), 3.35 (s, 2H),2.99-2.96 (m,4H), 2.45-2.42 (m,4H), 2.28 (s,3T; MS (ESI) m/z: 428 (M+H+) EJEMPLO 10 4-rf5-amino-1 -(2,6-difluorobenzoilo)-1 H-1 ,2,4- tríazoI-3-?? amínol-N-etíl- bencensulfonamida (compuesto 76) El compuesto 1 (100 mg, 0.254 milimoles) se hizo reaccionar con 1.2 equivalentes de trifluorometansulfonato de etilo (Et-TFMS) (40 µ?, 0.305 milimoles), y 1.5 equivalentes de t-butóxido de potasio (K-t-BO) (0.38 milimoles, 381 µ? de una solución de THF 1.0 M) en THF (5 mL) a 50°C, agitación por 16 horas. La purificación de la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna en 10% de metanol/cloruro de metileno dio el producto compuesto 76 (27.1 mg, rendimiento del 25%).
H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 9.87 (s, 1 H), 8.00 (s, 2H), 7.76- 7.68 (m, H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.34 (t, 2H), 7.22 (t, 1 H), 2.73-2.67 (m, 2H), 0.94 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 423 (M+H+).
Compuesto 1 H Compuesto 76 EJEMPLO 12 N3-metil-1 -r(3-metil-2-tienil) carbonilM H-1 ,2,4-triazol-3,5-diamina (compuesto 79) Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , 3, 5-diamino-1 ,2,4-triazol compuesto 12A fue acilatado con ácido 3-metiít¡ofen-2-carboxífi'co compuesto 12B mediado por DIC/HOBt en DMF anhidro para producir el compuesto 41 (rendimiento del 72%). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 7.88 (d, J = 4.5, 1 H), 7.59 (s, 2H), 7.05 (d, J = 4.8, 1 H), 5.78 (s, 2H), 2.55 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 224.1 (M+H+), 245.9 (M+Na+). El compuesto 41 (0.45 milimoles, 100 mg) se hizo reaccionar con tres equivalentes de yodometano (1.34 milimoles, 84 µ!_) y 1.1 equivalentes de t-butóxido de potasio (0.49 milimoles, 493 µ? de una solución de THF 1 .0 M) en THF (5 ml_), agitando 16 horas a 25°C. La purificación mediante cromatografía en columna (eluyendo con 10% de metanol/diclorometano) dio el producto compuesto 79 (7.7 mg, rendimiento del 7%). H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) d 9.80 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.17 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 238 (M+H+), 260 (M+Na+).
H Compuesto 79 EJEMPLO 13 4-rf5-amino-1 -(2,6-difluorobenzoil)-1 H-1 ,2,4- triazol-3-¡n aminol-N-metil- bencensulfonamida (compuesto 80) t-BuOK (23.1 mL, solución 1.0 M en t-BUOH, 23.1 milimoles) se añadió gota a gota a una solución de 4-isotiocianato-N-metilbencensulfonamida compuesto 13B (preparado utilizando el procedimiento del ejemplo 1 ) (4.8 g, 21.0 milimoles) y nitrato de 2.5-dimetilpirazol-1-carboximidina compuesto 1 C (4.2 g, 21.0 milimoles) en DMF (20 mL). La mezcla se calentó a 60°C por 2 horas, luego se vertió en hielo. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua, luego se secó al aire para obtener 4-[3-(3,5-dimetilpirazol-1-ilim¡nomet¡lo) tioureido]-N-metilbencensulfonamida compuesto 13C como un sólido amarillo (7.3 g, rendimiento del 95%). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 8.01 (s, 1 H), 7.71 (m, 4H), 6.15 (s, 1 H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 367 (M+H+). La hidrazina (3.3 g, 110.0 milimoles) a 0°C se añadió a una suspensión de 4-[3-(3,5-d¡metilpirazol-1-il¡minometilo) tioureido]-N-metilbencensulfonamida compuesto 13C (2.0 g, 5.5 milimoles) en THF (20 mL). La mezcla se calentó a 60°C por 2 horas, luego se vertió en hielo. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y con CH2CI2) luego se secó al aire para producir el compuesto 13D como un sólido blanco (1.3 g, rendimiento del 87%). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 1 1.36 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 7.63 (q, 4H), 7.09 (q, 1 H), 6.05 (s, 2H), 2.39 (d, 3H); MS (ESI) m/z: 269 (M+H+). Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , el compuesto 13D fue acilatado con cloruro de 2,6-difluorobenzoilo compuesto 1 F en pirídina anhidra para producir el compuesto 80 (rendimiento del 80%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.64 (m, 1 H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 2.43 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 409 (M+H+).
Compuesto 80 Utilizando el procedimiento para el ejemplo 13, los siguientes compuestos fueron preparados mediante la acilatación del compuesto intermediario 13D utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto 1 F y del reactivo(s): EJEMPLO 14 1 -F(3,5-dimetil-2-tienil) carbon¡n-N3-r4-(1 H-imidazol-1 -il) fenill-1 H-1.2,4- triazol-3,5-diamina (compuesto 85) 4-¡sotiocianato-N,N-d¡met¡lbencensulfonamida compuesto 14B (preparado utilizando el procedimiento del ejemplo 1 ) (1.8 g, 7.4 milimoles) se hizo reaccionar con nitrato de 2,5-dimetilpirazol-1-carboximidina compuesto 1 C (1 .5 g, 7.4 milimoles) y t-BuOK (7.4 ml_, solución 1.0 M en BuOH, 7.4 milimoles) para producir 4-[3-(3,5-dimetilpirazol-1-ilim¡nometil) tioureido]-N,N-dimetil bencensulfonamida compuesto 14C como un sólido amarillo (2.5 g, rendimiento del 89%). H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 10.05 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 7.67 (m, 4H), 6.15 (s, 1 H), 2.57 (s, 6H), 2.18 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 381 (M+H+). Compuesto 14C (2.5 g, 6.6 milimoles) se hizo reaccionar con hidrazina (4.2 g, 132.0 milimoles) para producir 1.7 g (90 %) del compuesto 14D como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.47 (s, 1 H), 7.81 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 6.10 (s, 1 H), 2.67 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 283 (M+H+). El compuesto 14D se acetiló con ácido 3,5-d¡metiltiofen-2-carboxílico compuesto 1 F mediado por DIC/HOBt en DMF para producir el compuesto 85 (rendimiento del 52%). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.93 (s, 1 H), 7.88 (d, 2H), 7.85 7.65 (d, 2H), 6.90 (s, 1 H), 2.60 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (M+H+).
Compuesto 85 Utilizando el procedimiento para el ejemplo 14, los siguientes ejemplos fueron preparados mediante acilatación del compuesto intermediario 14D utilizando la materia prima en lugar del compuesto 14E y el reactivo(s): Compuesto Nombre/datos Materia prima 86 4-[[5-amino-1-[(3-metil-2-tienil)carbonil]-1 Acido 5-etiltiofen-2- H-1 ,2,4-triazol-3-il]amino]-N,N-dimetil-be carboxílico ncensulfonamida mediado por DIC/HOBt en DMF 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 10.01 (s, 1 H), 8.05 (d,1 H), 7.86 (d, 3H), 7.69 (d, 2H), 7.13 (d, 1 H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 407 ( +H+) 87 4-[[5-amino-1 -[(3-metil-2-tienil)carbonil]-1 Acido 3-metiltiofen- H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il]am¡no]-N,N-dimetil-be 2-carboxílico ncensulfonamida mediado por DIC/HOBt en DMF 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 10.01 (s, 1 H), 8.05 (d,1 H), 7.86 (d, 3H), 7.69 (d, 2H), 7.13 (d, 1 H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 407 (M+H+) EJEMPLO 15 1 -r(5-etilo-2-tienil)carbonill-N3-r4-(4-f 1 H-imidazol-1 -infenilM H-1.2,4- triazol-3,5-diam¡na (compuesto 90) Utilizando el procedimiento publicado (Webb et al., J.
Heterocyclic Chem., 1987, 24, 275-278), 4-imidazol-1-il-anilina (0.50 g, 3.14 milimoles), difenil cianocarbonimidato (0.75 g, 3.14 milimoles) y THF (30 mL) fueron combinados en una botella purgada con nitrógeno. La mezcla se sometió a reflujo por 2 horas, luego se enfrió a temperatura de hielo e hidrazina (31.4 mL, solución 1.0 M en THF, 31.4 milimoles) se añadió gota a gota. La mezcla se sometió a reflujo por 2 horas, luego se enfrió a temperatura del hielo y se añadió hidrazina (31.4 mL, solución 1 .0 en THF, 31.4 milimoles) gota a gota. La mezcla se sometió a reflujo por 2 horas. El precipitado se filtró y se recolectó, se lavó con acetato de etilo y se secó al aire para producir el compuesto intermediario 15A (0.60 g, 79%). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 11.15 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (s, 1 H), 5.85 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 242 (M+H+). Utilizando procedimientos de ejemplo 1 , el compuesto 15A fue acilatado con ácido 5-etiltiofen-2-carboxílico compuesto 15B mediado por DIC/HOBt en DMF para proveer el compuesto 90 (rendimiento del 59%). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.63 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.85-7.70 (m, 7H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 2.95 (q, 2H), 1.33 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 380 (M+H+).
Compuesto 90 Utilizando el compuesto para el ejemplo 15, los siguientes compuestos fueron preparados mediante la acilatación del compuesto intermediario 15A utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto 15B y del reactivo(s): Compuesto Nombre/datos Materia prima 91 N-[4-(1 H-imidazo!-1-il)fenil]-1-[(3-met¡]-2- Acido 3-metiltiofen- tienil)carbonil]-1 H-1 ,2,4-triazol-3,5-diami 2-carboxíl¡co na mediado por DIC/HOBt en DMF 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.62 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.82-7.72 (m, 5H), 7.56-7.53 (M, 2H), 7. (d, 1 H), 2.61 (s, 311 ); MS (ESI) m/z: 366 (M+H+) 92 1 -[(3,5-dimetil-2-tienil)carbonil]-N-[4-(1 H- Acido 3,5- imidazol-1-il)fenil]-1 H-1 ,2,4-triazol-3,5-di dimetiltiofen-2- amina carboxílico mediado por 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.51 (s, DIC/HOBt en DMF 1 H), 8.15 (s,1 H), 7.75 (M, 4H), 7.61 (s, 1 H), 7.53 (d, 2H), 7.05 (s,1 H), 6.85 (s, 1 H), 2.53 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 380 (M+H+) 93 1 -(2,6-difluorobenzo¡l)-N-[4-(1 H-imidazol- Cloruro de 2,6- 1-il)fenil]-1 H-1 ,2,4-triazol-3,5-diam¡na dimetiltiofen-2- carboxílico en 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.52 (s, piridina anhidra 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.70 (p, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.45 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (t, 21 1 ), 7.01 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 382 (M+H+) 94 1 -(2,6-d¡fluoro-3-metilbenzoil)-N3-[4-(1 H- Cloruro de 2,6- imidazol-1- 2,6-difluoro-3-il)fenil]-1 H- difluorobenzoilo en 1 ,2,4-triazol-3,5-d¡amina piridina anhidra 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.52 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.42 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (t, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 2.25 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 396 (M+H+) EJEMPLO 16 1 -(2,6-difluoro-3-metilbenzoilo)-N3-r4- (1 H-1 ,2,4-triazoM -il) fenill-1 H-1 ,2,4- triazol-3,5-diamina (compuesto 95) Utilizando el procedimiento de ejemplo 15, 4-(1 ,2,4-triazol-1-il)-anilina (0.35 g, 2.18 milimoles), difenilcianocarbonimidato (0.52 g, 2.18 milimoles) e hidrazina (21.8 mL, solución 1.0 M en THF, 21.8 milimoles) se hicieron reaccionar para producir el compuesto 16D (0.40 g, rendimiento del 78%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 1 1.21 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.61 (m, 4H), 5.87 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 243 (M+H+).
Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , el compuesto 16D fue acilatado con cloruro de 2,6-difluoro-3-metilbenzo¡lo compuesto 16B en piridina anhidra para producir el compuesto 95 (rendimiento del 51%). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.62 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.56 (d, 2H), 7.60-7.50 (q, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.16 (t, 1 H), 2.25 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 397 (M+H+).
Compuesto 95 Utilizando los procedimientos para el ejemplo 16, los siguientes compuestos fueron preparados mediante acilatación del compuesto intermediario 16A utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto 6B y del reactivo(s): 99 1-[(3-metil-2-tienil)carbonil]-N3-[4-(1 H-1 ,2 Acido 3-metiltiofen- ,4-tr¡azol-1-il)fenil]-1 H-1 ,2,4-triazol-3,5-d¡ 2-carboxílico amina mediado por 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d 9.68 (s, DIC/HOBt en DMF 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.77 (m, 6H), 7.12 (d, 1 H); MS (ESI) m/z: 367 (M+H+) EJEMPLO 17 1 -f2,6-difluorobenzoin-N3-r4-(4H-1 ,2,4- triazol-4-il) fenill-1 H-1 ,2,4-triazol- 3,5-diamina (compuesto 100) Utilizando el procedimiento del ejemplo 15, 4-(1 ,3,4-triazol-1-il)-anilina (1.35 g, 8.43 milimoles), difenilcianocarbonimidato (2.00 g, 8.43 milimoles) e hidrazina (84.3 mL, solución 1.0 M en THF, 84.3 milimoles) se hicieron reaccionar para proveer el compuesto 17A (1.10 g, rendimiento del 77%) como un sólido blanco. 1H R N (300 MHz, (CD3)2SO) d 8.90 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 5.82 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 243 (M+H+). Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , el compuesto 17A fue acilatado con cloruro de 2,6-difluorobenzoilo compuesto 1 F en piridina anhidra para proveer el compuesto 100 (rendimiento del 36%). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.61 (s, 1 H), 8.98 (s, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.67 (p, 1 H), 7.47 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.32 (t, 2H); MS (ESI) m/z: 383 (M+H+).
Compuesto 100 Utilizando el procedimiento para el ejemplo 17, los siguientes compuestos fueron preparados mediante acilataci'ón del compuesto intermediario 17D utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto 1 F y del reactivo(s): EJEMPLO 18 4-rr5-amino-1-r(5-etil-2- tienil) carbonil1-1 H-1 ,2,4-triazol-3-in amino1-N-r2- (dimetilamino) etill-bencensulfonamida (compuesto 103) Utilizando el procedimiento del ejemplo 15, 4-amino-N-(2-dimetilaminoetil)-bencensulfonamida (2.00 g, 8.22 milimoles), difenilcianocarbonimidato (2.00 g, 8.22 milimoles) e hidrazina (82.3 mL, solución 1.0 M en THF, 82.3 milimoles) se hicieron reaccionar para producir el compuesto 18A (1.35 g, rendimiento del 50%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.22 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.55 (m, 4H), 7.02 (s, 1 H), 5.91 (s, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.15 (t, 2H), 2.05 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 326 (M+H+). Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , el compuesto 18A fue acilatado con ácido 5-etiltiofen-2-carboxílico compuesto 15B mediado por DIC/HOBt en DMF para producir el compuesto 103 (rendimiento del 40%). H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 10.02 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.07 (d, 1 H), 7.01 (s, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.35 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 464 (M+H+).
Compuesto 103 Utilizando el procedimiento para el ejemplo 18, los siguientes compuestos fueron preparados mediante acilatación del compuesto intermediario 18A utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto 15B y del reactivo(s): Compuesto Nombre/datos Materia prima 104 4-[ 5 -amino- 1 - [(3-metil-2-tienl)carbonil] Acido 3-metiltiofen- 1H- 2-carboxílico 1 ,2,4-triazol-3-il]amino]-N-[2-(d¡metilamin mediado por o)etil]-bencensulfonamida DIC/HOBt en DMF 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9,89 (s, 1 H), 8.04 (d,1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.79 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.15 (s,2H), 7.08 (d, 1 H), 2.76 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 2.07 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 450 (M+H+) 105 4-[[5-am¡no-1 -(2,6-d¡fluoro-3-metilbenzoil Cloruro de 2,6- )-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]amino]-N-[2-(dimetil difluoro-3- amino)etil]-bencensulfonamida metilbenzoílo en piridina anhidra 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.57 (d, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.00 (t, 1 H), 2.86 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 480 (M+H+) 106 4-[[5-amino-l1 (2,6-d¡fluorobenzoil)-1 H-1 , Cloruro de 2,4-triazol-3- 2,6-difluoro-3metil- 2,6-difluorobenzoil]am¡no]-N-[2-(dimetila benzoil en piridina mino)etil]-bencensulfonam¡da anhidra H N R (300 MHz, CD3OD) d 7.60 (m, 1 H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7,1 1 (t, 1 H), 2.87 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.12 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 466 (M+Na+) 107 4-[[5-amino-1 -[(3,5-dimetil-2-t¡enil)carbon Acid o-3,5- il]-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]amino]-N-[2-(dimet dimetiltiofen-2- ¡lamino)etil]-bencensulfonam¡da carboxílico 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.89 (s, mediado por 1 H), 7 81 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.22 (s, DIC/HOBt en DMF 1 H), 6.86 (s, 1 H), 2.79 (t,2H), 2.63 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.21 (t, 6H), 2.06 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 464 (M+H+) EJEMPL0 19 N-r4-IT5-amino-1 -r(3,5-dimetil-2 ienil)carbonil1-1 H-1 ,2,4-triazol-3- inaminolfenin-metanesulfonamida (compuesto 108) Utilizando el procedimiento del ejemplo 15, N-(4-aminofenil) metanesulfonamida (2.00 g, 10.70 milimoles), difenilcianocarbonimidato (2.60 g, 10.70 milimoles), e hidrazina (107.0 mL, solución 1 .0 M en THF, 107.0 milimoles) se hicieron reaccionar para producir el compuesto 19A (1.30 g, rendimiento del 45%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 8.80 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.43 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.75 (s, 2H), 2.82 (s, 3H); S (ESI) m/z: 269 (M+H+). Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , el compuesto 19A fue acilatado con ácido 3,5-dimetiltiofen-2-carboxílico compuesto 19B mediado por DlC/HOBt en DMF para proveer el compuesto 108 (rendimiento del 11%). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.30 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.61 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.83 (s, 1 H), 2.87 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 407 (M+H+).
Compuesto 108 Utilizando el procedimiento para el ejemplo 19, los siguientes compuestos fueron preparados mediante acilatación del compuesto intermediario 19A utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto 14E y del reactivo(s): EJEMPLO 20 1-r4-ff5-amino-1-r(3- metil-2-tienil) carbon¡n-1 H-1 ,2,4-triazol-3-¡n aminol fenill-2-imidazolidinona (compuesto 113) Utilizando el procedimiento del ejemplo 15, 1-(4-aminofenil) imidazolidin-2-ona (0.24 g, 1.35 milimoles), difenilcianocarbonimidato (0.32 g, 1.35 milimoles) e hidrazina (13.5 mL, solución 1.0 M en THF, 13.5 milimoles) se hicieron reaccionar para producir el compuesto 20A (0.28 g, 80%) como un sólido blanco. H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 11.05 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.65 (s, 1 H), 5.78 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.32 (t, 2H); MS (ESI) m/z: 260 (M+H+).
Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , el compuesto 20A fue acilatado con ácido 3-metiltiofen-2-carboxílico compuesto 20B mediado por DIC/HOBt en DMF para proveer el compuesto 113 (rendimiento del 41 %). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.21 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.55 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.11 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.83 (q, 2H), 3.37 (q, 2H), 2.63 (s. 3H); MS (ESI) m/z: 384 (M+H+).
COMPUESTO 113 Utilizando el procedimiento para el ejemplo 20, los siguientes compuestos fueron preparados mediante la acilatación del compuesto intermediario 20A utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto 20B y del reactivo(s): EJEMPLO 21 N3-f4-(1 ,1 -dióxido-2-isotiazolidinilo) fenill-1 -r(3-metil-2-tieniD carbonilM H- 1,2,4-triazol-3,5-diamina (compuesto 116) Utilizando el procedimiento del ejemplo 15, 4-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il) fenilamina (0.92 g, 4.36 milimoles), difenilcianocarbonimidato (1 .10 g, 4.36 milimoles) e hidrazina (43.6 mL, solución 1.0 M en THF, 43.6 milimoles) se hicieron reaccionar para producir el compuesto 21 A (1.2 g, 95%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 11.05 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 7.47 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 5.78 (s, 1 H), 3.55 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.30 (p, 2H); MS (ESI) m/z: 295 (M+H+).
Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , el compuesto 21 A fue acilatado con ácido 3-metiltiofen-2-carboxílico compuesto 20B mediado por DIC/HOBt en DMF para producir el compuesto 116 (rendimiento del 48%).
H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.38 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.08 (d, 1 H), 3.67 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (p, 2H); MS (ESI) m/z: 419 (M+H+).
Compuesto 116 Utilizando el procedimiento para el ejemplo 21 , los siguientes compuestos fueron preparados mediante acilatación del compuesto intermediario 21 A utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto 20B y del reactivo(s): Compuesto Nombre/datos Materia prima 1 17 1 -(2,6-difluorobenzoil)-N:j-[4-(1 , 1 Cloruro de 2,6- -dioxido-2-isothiazolidiny1 )pheny1 IH- difluorobenzoilo en 1 ,2,4-tr¡azol-3,5-d¡amina piridina anhidra 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.31 (s, 1 H, 7.80 (s, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.32 (p, 2H); MS (ESI) m/z: 435 (M+H+) EJEMPLO 22 4-rr5-amino-1 -(2.6-difluorobenzoil)-1 H-1.2.4- triazol-3-?? amino1-N-(2- piridiniD-bencensulfonamida (compuesto 118) Utilizando el procedimiento del ejemplo 15, 4-amino-N-piridin-2-il-bencensulfonamida (1.48 g, 5.96 milimoles), difenilcianocarbonimidato (1.42 g, 5.96 milimoles), e hidrazina (59.6 mL, solución 1.0 M de THF, 59.6 milimoles) se hicieron reaccionar para proveer el compuesto 22A (0.98 g, 50%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.22 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.73 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.04 (d, 1 H), 6.85 (m, 2H), 5.85 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 332 (M+H+). Utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , el compuesto 22A fue acilatado con cloruro de 2,6-difluorobenzoilo compuesto 1 F en piridina anhidra para proveer el compuesto 118 (rendimiento del 61 %). 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) d 9.85 (s, 1 H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.65 (m, H), 7.59 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.04 (d, H), 6.81 (t, 1 H), 3.31 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 472 (M+H+).
Compuesto 118 Utilizando el procedimiento para el ejemplo 22, los siguientes compuestos fueron preparados mediante acilatación del compuesto intermediario 22A utilizando la materia prima indicada en lugar del compuesto 1 F y del reactivo(s): EJEMPLOS BIOLÓGICOS La utilidad de los compuestos para tratar o mejorar trastornos mediados por cinasa dependiente de ciclina y mediados por tirosina cinasa se determinó utilizando los siguientes procedimientos.
EJEMPLO 1 Ensayo de selección de CDK1 Se preparó una mezcla de reacción para cinasa que contenía Tris-HCI 50 mM pH = 8, MgCI2 10 mM, Na3P04 0.1 mM, DTT 1 mM, ATP 10 µ?, sustrato histona-péptido H1 biotinilado 0.025 µ? y 0.2 µ??pßß por pozo JJP-y-ATP [2000-3000 Ci/milimoles]. 70 µ? de la mezcla para reacción de cinasa se vertieron dentro de los pozos de una FlashPlate™ revestida con estreptavidina (número de catálogo S P103, NEN, Boston, MA). Luego se añadió 1 µ\- de solución de almacenamiento del compuesto prueba en 100% de DMSO a los pozos resultando en una concentración final de 1 % de DMSO en la reacción con un volumen final de reacción de 100 µ?. A continuación, la proteína CDK1 : ciclina-B se diluyó en Tris-HCI 50 mM pH = 8, BSA al 0.1 % a una concentración de 1 ng por µ? y 30 µ? (30 ng de la enzima por pozo de prueba) se añadieron a cada pozo para iniciar la reacción. La reacción se incubó por una hora a 30°C. Al término de la 1-hora de incubación, la reacción se terminó mediante la aspiración de la mezcla para reacción a partir de la placa y los pozos se lavaron dos veces con PBS que contenía EDTA 100 mM. El sustrato de histona-péptido H1 biotinilado se inmovilizó sobre la FlashPlate™ y se midió la incorporación de 33?-?-??? mediante la lectura de la placa en un contador de centelleo. La inhibición de la actividad enzimática de CDK1 se midió mediante la observación de una cantidad reducida de 33?-?-ATP incorporado en el péptido inmovilizado.
Ensayo de selección de VEGF-R Se preparó una mezcla para reacción de cinasa que contenía Tris-HCI 50 mM pH = 8, MgCI2 10 mM, Na3P04 0.1 mM, DTT 1 mM, ATP 10 µ?, sustrato péptido biotinilado 0.025 µ? y 0.8 µ??p'ßß por pozo 33?-?-??? [2000-3000 Ci/milimoles]. 70 µ? de la mezcla para reacción de cinasa se vertieron dentro de los pozos de una FlashPlate™ revestida con estreptavidina (número de catálogo SMP103, NEN, Boston, MA). Luego se añadió 1 µ? de solución de almacenamiento del compuesto prueba en 100% de DMSO a los pozos resultando en una concentración final de 1 % de DMSO en la reacción con un volumen final de reacción de 100 µ?. A continuación, la tirosina cinasa soluble de rata que contenía una marca 6XHIS N-terminal se diluyó en Tris-HCI 50 mM pH = 8, BSA al 0.1 % a una concentración de 5 ng por pL y 30 µ? (150 ng de la enzima por pozo de prueba) se añadieron a cada pozo para iniciar la reacción. La reacción se incubó por una hora a 30°C. Al término de la -hora de incubación, la reacción se terminó mediante la aspiración de la mezcla para reacción a partir de la placa y los pozos se lavaron dos veces con PBS que contenía EDTA 100 mM. El sustrato del péptido PLC1 biotinilado se inmovilizó sobre la FlashPlate™ y se midió la incorporación de 33?-?-??? mediante la lectura de la placa en un contador de centelleo. La inhibición de la actividad enzimática del VEGF-R se midió mediante la observación de una cantidad reducida de 33?-?-??? incorporado en el péptido inmovilizado. Los datos IC50 para VEGF-R y CDK se muestran en el cuadro 1. Los valores IC50 listados como >10 o >100 indican que no se observó inhibición al 50% en la dosis más alta evaluada, ni tampoco se observó una inhibición máxima. ND significa no evaluado.
CUADRO 1 ICsn fuM) Compuesto CDK1 VEGF-R HER2 CD 2 1 0.064 0.1062 ND ND 2 0.0032 0.3659 ND ND 3 0.0080 0.3324 ND ND 4 0.02232 0.3866 ND ND 5 0.1436 0.5209 ND ND 6 0.0394 8.144 ND ND 7 0.057 >10 ND ND 8 0.136 >100 ND ND 9 0.039 1.597 ND ND 10 0.252 0.4907 ND ND 1 1 0.3046 >100 ND ND 12 0.0454 0.08406 ND ND 13 0.5353 0.5318 ND ND 14 0.0045 0.0267 ND ND 15 0.0048 0.0511 ND ND 16 0.0021 0.0137 ND ND 17 0.0025 0.027 ND ND 18 0.067 0.058 · ND ND 19 0.0339 0.2907 ND ND 20 0.0044 0.031 ND ND 21 0.0088 0.023 ND ND 22 0.0318 0.2334 ND ND 23 0.0889 0.0353 ND ND 24 0.2823 0.0674 ND ND 25 0.01953 0.064 ND ND 26 0.01953 -100 ND ND 27 18.4 >100 ND ND 28 -100 13.25 ND ND 29 0.9816 -100 ND ND 30 70.39 0.0406 ND ND 31 0.017 0.044 ND ND 32 0.030 0.0219 ND ND 33 0.0031 0.0234 ND ND 34 0.0016 0.0681 ND ND 35 0.001 0.0463 ND ND Compuesto CDK1 VEGF-R HER2 CDK2 36 1.561 18.61 ND ND 37 10.5 54.98 ND ND 38 0.0299 0.8795 ND ND 39 0.0122 0.3336 ND ND 40 0.1949 1 1 .06 ND ND 42 0.1342 0.4433 ND ND 43 0.0873 0.6279 ND ND 44 0.5223 2.677 ND ND 45 0.0137 0.3553 ND ND 46 0.0358 0.4527 ND ND 47 0.0586 2.523 ND ND 48 2.603 - 00 ND ND 49 >1 >1 >1 ND 50 0.12 0.19 0.20 ND 51 0.007 0.019 0.031 ND 52 0.035 0.11 1.47 ND 53 >1 >1 >1 ND 54 0.55 14.0 6.1 ND 55 0.022 0.58 2.19 ND 56 0.49 20.0 4.17 ND 57 0.067 0.19 1.32 ND 58 0.014 0.42 0.65 ND 59 1.54 0.92 7.83 ND 60 1.37 0.89 7.46 ND 66 0.0006 0.032 0.060 ND 67 0.0037 0.038 0.052 ND 68 0.66 5.14 ND ND 69 0.023 0.69 0.14 ND 70 0.035 0.91 1.23 ND 71 3.71 0.43 1.30 ND 72 1.43 0.38 1.49 ND 73 2.20 0.029 0.176 ND 74 0.46 0.021 0.062 ND 75 0.52 0.033 0.060 ND 76 0.012 0.53 ~1 0.0044 78 0.0066 0.42 0.78 0.0017 79 >100 >100 >100 >100 80 0.0452 0.9346 1.1200 ND 81 0.0178 0.4822 1.6990 0.001 Compuesto CDK1 VEGF-R HER2 CDK2 82 0.0090 0.0217 0.1183 ND 83 0.0084 0.0404 0.0130 ND 84 0.0038 0.0432 0.0516 ND 85 0.4126 0.1943 >1 ND 86 0.1087 0.0869 0.4128 ND 87 0.2171 0.0168 0.4357 ND 88 0.3134 0.9647 -1 ND 89 0.7096 0.5979 -10 ND 90 ~1 -0.1 -0.1 ND 91 0.3349 0.0736 0.2233 ND 92 0.3493 0.1336 0.0558 ND 93 0.4525 0.7267 -1 ND 94 0.2716 0.4089 0.1469 ND 95 0.1387 0.2589 0.9138 ND 96 0.3726 0.8171 1.4080 ND 97 -0.1 -0.1 -0.01 ND 98 >0.1 -0.1 -0.1 ND 99 0.3656 0.098 0.0945 ND 100 0.3404 1.1000 1.2870 ND 101 0.1426 0.6498 0.8195 ND 102 2.3530 1 .010 2.2600 ND 103 0.0074 0.0449 0.2284 0.001 04 0.0156 0.0156 0.2033 0.001 105 0.0461 0.2756 0.8448 0.002 106 0.1250 0.5591 37.230 0.001 107 0.0138 0.0324 0.0297 0.002 108 0.0657 0.0307 0.0417 0.0120 109 0.1465 0.0252 0.1705 0.0210 1 10 0.0219 0.136 0.0055 0.0050 1 1 1 0.1499 0.7019 16.830 ND 1 12 0.0870 0.7039 16.350 ND 1 13 0.2545 0.0302 0.0680 ND 1 14 0.2275 0.3125 1.3870 ND 1 15 0.3134 0.4666 1.4420 ND 1 16 0.2008 0.2061 0.1313 0.0010 117 0.0352 0.9080 5.4350 0.0070 1 18 0.33 0.397 >10 0.021 1 19 0.0672 0.0571 -1 0.0030 120 0.277 0.082 1.0 0.0090 Compuesto CDK1 VEGF-R HER2 CDK2 121 0.0997 0.0272 0.7169 0.0030 122 2.21 >10 ND ND 123 2.05 5.53 -100 0.031 128 0.0032 0.1 18 0.1 1 1 0.0033 EJEMPLO 2 Ensayos de selectividad de cinasa Los ensayos para evaluar la Inhibición de otras cinasas por parte del compuesto fueron llevados a cabo utilizando métodos que miden la cantidad de fosforilación de un sustrato peptídico biotinilado. Los sustratos peptídicos biotinilados fueron seleccionados a partir de la literatura como apropiados para la enzima a ser evaluada. El procedimiento general utilizado para el ensayo para actividad de cinasa es como sigue: se preparó una mezcla de reacción para cinasa en Tris-HCI 50 mM pH = 8, MgCI2 10 mM, Na3C04 0.1 mM, DTT 1 mM, ATP 10 µ?, sustrato de péptido biotinilado 0.25- 1 µ?, 0.2-0.8 µ?_p'T8 por pozo 33?-?-??? [2000-3000 Ci/milimoles]. Las condiciones ensayo variaron ligeramente para cada proteína cinasa, por ejemplo, la cinasa del receptor de insulina requiere MnCI2 10 mM para actividad y la proteína cinasa dependiente de calmodulina requiere calmodulina y CaCk 10 mM. Estas condiciones de ensayo se conocen en la técnica. La mezcla de reacción se vertió dentro de los pozos de una FlashPlate revestida con estreptavidina y se añadió 1 µ?. de la solución de almacenamiento del fármaco en DMSO al 100% a un volumen de reacción de 100 µ? resultado en una concentración final de DMSO al 1% en la reacción. La enzima se diluyó en Tris-HCI 50 mM pH = 8, BSA al 0.1 % y se añadió a cada pozo. La reacción se incubó por una hora a 30°C en la presencia del compuesto. Después de una hora, la mezcla de reacción se aspiró a partir de la placa y la placa se lavó con PBS que contenía EDTA 100 mM. La placa se leyó en un contador de centelleo para determinar el 33?-?-??? incorporado en el péptido inmovilizado. Los compuestos prueba se ensayaron por duplicado en 8 concentraciones [100 uM, 10 uM, 1 uM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM]. Una señal máxima y mínima para el ensayo se determinó en cada placa. El IC50 se calculó a partir de la curva dosis-respuesta del porcentaje de inhibición de la señal máxima en el ensayo de conformidad con la fórmula [señal máxima - señal de fondo/señal del compuesto prueba -señal de fondo (100) = % de inhibición] mediante la graficación de la inhibición porcentual en contra de la concentración log del compuesto prueba. Los compuestos inhibidores conocidos apropiados para la cinasa a ser ensayada también fueron incluidos en cada placa.
Definición y fuente de las enzimas cinasas VEGF-R (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-2) es una proteína de fusión que contiene una marca de polihistidina en el N-terminal seguida por 786-1343 aminoácidos del dominio de la VEGF-R2 cinasa (GenBank número de acceso U93306). CDK1 (cinasa dependiente de ciclina 1 ) se ha ido a partir de células de insecto que expresan tanto la subunidad catalítica CDK1 de humano como la subunidad reguladora positiva de la ciclina B (New England Biolabs, Beverly, MA, número de catálogo 6020). CDK2 en complejo con la ciclina A está comercialmente disponible (Upstate Biotech, Lake Placid, NY). El complejo CDK4 está compuesto de una proteína CDK4 de ratón y una proteína ciclina D1 de ratón (la proteína CDK4 de ratón se fusionó genéticamente a una marca de epitope Bandera N-terminal y la proteína ciclina D1 de ratones se fusionó con una marca de epitope AU-1 N-terminal. Estos genes que codifican estas proteínas se transfirieron a vectores de baculovirus comercialmente disponibles. El complejo recombinante CDK4/D1 se realizó mediante la co-infección de células de insecto comercialmente disponibles con virus que portan estas dos construcciones). La cinasa del receptor de insulina consta de los residuos 941-1313 de dominio citoplásmico de la subunidad beta del receptor de insulina de humano (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, número de catálogo SE-195). La proteína cinasa A es la subunidad catalítica de la proteína cinasa A dependiente de AMPc purificada a partir de corazón de bovino (Upstate Biotech, Lake Placid, NY, número de catálogo 14- 14). La PKC (proteína cinasa-C) es la isoforma gamma o beta de la proteína de humano producida en células de insecto (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, número de catálogo SE-143). La caseína cinasa 1 es un truncamiento en el aminoácido 318 de la porción C-terminal de la isoforma delta de CK1 de rata producida en E. coli (New Engand Biolabs, Beverly, MA, número de catálogo 6030). La caseína cinasa 2 incluye las subunidades alfa y beta de la proteína CK2 de humano producida en E. coli (New Engand Biolabs, Beverly, MA, número de catálogo 6010). La calmodulina cinasa (proteína cinasa dependiente de calmodulina 2) es una versión truncada de la subunidad alfa de la proteína de rata producida en células de insecto (New Engand Biolabs, Beverly, MA, número de catálogo 6060). La glucógeno sintasa cinasa-3 es la isoforma beta de la enzima de conejo producida en E. coli (New Engand Biolabs, Beverly, MA, número de catálogo 6040). La MAP cinasa es la isoforma ERK-2 de rata que contiene una marca de polihistidina en el N-terminal producida en E. coli y activada por la fosforilación con MEK1 antes de la purificación (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, número de catálogo SE-137). Proteína ERK- (discontinuada a partir de Calbiochem). EGFR (receptor del factor de crecimiento epidémico) se purifica a partir de membranas de células A431 de humano (Sigma, St. Louis, MO, número de catálogo E3641 ). PDGF-R (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) es una proteína de fusión que contiene una marca de polihistidina en el N-terminal seguido por los nucleótidos 1874-3507 del dominio cinasa de la subunidad beta de PDGF-R de humano (número de acceso M21616). La construcción HER2 (receptor del factor de crecimiento epidémico de humano-2) contiene una marca de polihistidina en el N-terminal seguida por 24 aminoácidos adicionales e iniciando en el aminoácido 676 seguido por el remanente del dominio citoplásmico de HER2.
Sustratos peptídicos VEGF-R (Biotina) KHKKLAEGSAYEEV-Amida CDK1 (Biotina) KTPKKAKKPKTPKKAKKL-Amida CDK2 (Biotina) KTPKKAKKPKTPKKAKKL-Amida} CDK4 (GST) Aminoácidos 769-921 de retinoblastoma EGF-R (Biotina) Poli(GT) 4:1 Proteina cinasa A (Biotina) GRTGRRNSI-Amida PKC (Biotina) RFARKGSLRQKN V- H2 Caseína cinasa 1 (Biotina) KRRRALS(fosfo)VASLPGL-Amida Caseína cinasa 2 (Biotina) RREEETEEE-Amida Calmodulina cinasa (Biotina) KKAL R RQ ETVD AL-Am id a GSK-3 (Biotina)KRREILSRRP(fosfo)SYR-Amida MAP cinasa ERK-1 (Biotina) APRTPGGRR-Amida MAP cinasa ERK-2 (Biotina) APRTPGGRR-Amida Insulina cinasa (Biotina) TRDIYETDYYRK-Amida FGF-R2 (Biotina)Poli(GT) 4:1 PDGF-R (Biotina)KHKKLAEGSAYEEV-Amida HER2 (Biotina) KHKKLAEGSAYEEV-Amida Los datos IC50 para varias cinasas se muestran en el cuadro 2a hasta el cuadro 2k. Los valores IC50 listados como >10 o >100 indican que no se observó inhibición al 50% en la dosis más alta evaluada, ni tampoco se observó una inhibición máxima. ND significa no evaluado. Los valores que se muestran como -10 indican un valor aproximado en una inhibición observada del 50%. ND significa no evaluado.
CUADRO 2A Selectividad de cinasa CUADRO 2B Selectividad de cinasa CUADRO 2c Selectividad de cinasa CUADRO 2D Selectividad de cinasa CUADRO 2e Selectividad de cinasa CUADRO 2f Selectividad de cinasa CUADRO 2G Selectividad de cinasa CUADRO 2H Selectividad de cinasa CUADRO 2¡ Selectividad de cinasa CUADRO 2j Selectividad de cinasa CUADRO 2k Selectividad de cinasa EJEMPLO 3 Ensayo para medir la inhibición de la proliferación celular La capacidad de un compuesto prueba para inhibir la proliferación de crecimiento celular se determinó mediante la medición de la incorporación de timidina marcada con 14C dentro del ADN recientemente sintetizado en las células, este método se utilizó en las líneas celulares derivadas a partir de carcinomas que se originan a partir de diversos tejidos tales como adenocarcinoma cervical HeLa (American Type Culture Collection (ATCC), Virginia, número de catálogo CCL-2), melanoma maligno A375 (ATCC CRL-1619), adenocarcinoma de ovario SK-OV-3 (ATCC HTB-77), carcinoma de colon HCT-116 (CCL-247), adenocarcinoma de próstata PC-3 (ATCC CRL-1435), y MDA-MB-231 (Xenogen Corp.). De esta manera, el efecto de un compuesto sobre el crecimiento celular de las células con fenotipos muy diferentes puede ser determinado. Las células se tripsinizaron y se contaron y se añadieron 3000-8000 células a cada pozo de una microplaca CytoStar para centelleo tratada para cultivo de tejidos de 96 pozos (Amersham #RPNQ0160) en medio completo en un volumen de 100 µ?. Las células se incubaron por 24 horas en medio completo a 37°C en una atmósfera que contenía 5% de CO2. A continuación, se añadió 1 µ? del compuesto prueba en DMSO al 100% a los pozos de la placa. El DMSO se añadió solamente a los pozos control. Las células se incubaron por 24 horas más en medio completo a 37°C en una atmósfera que contenía 5% de C02. Metil 14C-timidina 56 mCi/milimoles (NEN #NEC568 o Amersham #CFA532) se diluyó en medio completo y se añadieron 0.2 uCi/pozo a cada pozo de la placa CytoStar en un volumen de 20 ul. La placa se incubó por 24 horas a 37°C más 5% de C02 en fármaco más 1 C-timidina. Los contenidos de la placa se desecharon en un recipiente para desecho radioactivo de 4C mediante la inversión de la placa y la placa se lavó dos veces con 200 µ? de PBS. 200 µ? de PBS se añadieron a cada pozo. La parte superior de la placa se sitio con un sellador transparente para placa y se aplicó un sellador blanco para la parte trasera de la placa (Packard # 6005199) a la parte inferior de la placa. El grado de incorporación de metil C-timidina se cuantificó contador de mesa Packard.
CUADRO 3 Inhibición de la proliferación celular (IC50 nM) Línea Celular Compues HeLa HCT-1 16 SK-OV-3 MDA- PC-3 A375 to MB-231 1 284 254 750 587 1 19 447 14 550 1940 727 756 57 26460 15 91 127 242 550 07 247 16 263 213 2110 ND 368 942 17 215 309 3900 ND 294 4970 23 1 180 376 1420 869 859 424 30 215 1930 5750 ND 951 8240 32 71 26 ND 131 30 ND 33 72 27 ND 171 37 ND 34 707 996 ND 898 626 ND 35 663 72 ND 1 140 231 ND EJEMPLO 4 Modelos in vivo -inhibición del crecimiento tumoral El efecto in vivo de un compuesto sobre el crecimiento de la células tumorales de humano puede ser evaluado mediante la implantación de células tumorales de humano dentro del flanco posterior de ratones atímicos y administración del compuesto prueba a los ratones. Las células tumorales de humano que se originan a partir una variedad de diferentes tipos tumorales, tales como las células de melanoma de humano A375, se colocan de manera subcutánea dentro del flanco posterior de ratones atímicos (Charles River) y se dejaron establecer un tumor que podía ser medido por 6-10 días como se determinó mediante mediciones de calibrador. El compuesto prueba se administra entonces mediante la inyección intraperitonealmente del compuesto formulado en un vehículo apropiado dentro de los ratones una vez al día por 30 días. El compuesto prueba entonces puede administrarse mediante otras rutas tales como oralmente, subcutáneamente o mediante infusión intravenosa. El tamaño del tumor en este estudio se mide cada cuatro días y el grado de inhibición se determinó mediante la comparación de los animales tratados con el fármaco en relación con los animales que se inyectaron solamente con el vehículo. La acción sinergística o mejorada del agente quimioterapéutico convencional por un compuesto prueba también puede determinarse con este modelo mediante la comparación de los animales tratados con la terapia estándar sola con relación a los animales tratados con el compuesto prueba más la misma terapia estándar. Un efecto aditivo en el retraso del crecimiento tumoral se observará si ocurre la acción sinergística debida al compuesto prueba. Mientras que las especificaciones precedentes enseñan los principios de la presente invención, con los ejemplos provistos para los propósitos de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones usuales, adaptaciones y modificaciones que estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I): Fórmula (I) en donde R se selecciona a partir del grupo que consta de alquilo de C1-8, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-8 (opcionalmente sustituido con un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (Ci-8), -C(0)2H-, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemeníe seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), alcoxi de C1-8 (opcionalmente sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (d-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C -8 y -S02-alquilo de (Ci-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-B), -SO2- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquilamino de C -8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8) y heteroarilo)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de alquilo de C -8 (en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i_8), ciano, (ha!o)i-3, hidroxi y nitro), alcoxi de C-i-8 y amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-8)}}; R2 se selecciona a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C -8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 y hidroxialquilo de (C -8); X se selecciona a partir del grupo que consta de -C(O)-, -C(S)- y -SO2-; y, 3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de d-s, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C -8), -C02H, -C02 alquilo de (Ci-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-|.8), ciano, (halo)-^, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C1-8, ciano, halo, (halo)1-3 alquilo de (C-|,8), (halo)1-3 alcoxi de (C1-8), hidroxi, hidroxialquilo de (Ci-8), hidroxialcoxi de (C -8) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de C -8, alquenilo de C2-s (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (Ci-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)i-3) hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (C1-8), alcoxi de Ci-8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C -8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci_8 y -C(O) alquilo de (Ci-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8), -SO2- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8 y alquilamino de C1-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8))}, -NH-S02-alquilo de (C-|. 8), cicloalquilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-8, ciano, halo, (halo)i-3 alquilo de (Ci-8), (halo)-i.3 alcoxi de (d. 8), hidroxi, hidroxialquilo de (Ci-8), idroxialcoxi de (Ci-8) y nitro)}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R- se selecciona a partir del grupo que consta de alquilo de Ri se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C-i.4> cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos a partir del grupo que consta de: alquilo de C-i-4 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-4), -C02H, -C02 alquilo de (C -4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, (halo) -3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), alcoxi de C-i- (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)1-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-4), -C02H, -C02 alquilo de (Ci-4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-4 y -S02-alquilo de (Ci-4), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci- ), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-4) y heteroarilo)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de alquilo de C-i-4 (en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8), ciano, (halo)i-3, hidroxi y nitro), alcoxi de Ci-3 y amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4)}}. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri se selecciona a partir del grupo que consta de alquilo de C1-4 y arilo {en donde el arilo está sustituido con un sustituyente seleccionado partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-4 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-4), ciano, (halo)i-3, hidroxi y nitro), alcoxi de C-|.4, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-4 y -SC alquilo de (Ci_4), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-4, alquilamino de C -4 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4) y heteroarilo)}, heterociclilo (en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo C1-4 y oxo) y heteroarilo}. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri se selecciona a partir del grupo que consta de alquilo de C1-4 y fenilo {en donde el fenilo está sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de: amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: hidrógeno, alquilo de C -4 y -S02-alquilo de (C -4), -S02-{sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de piperidinilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de d-4, alquilamino de C1.4 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i- ) y piridinilo)}, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes de alquilo de C14), imidazolidinilo, isotiazolidinilo (en donde el imidazolidinilo e isotiazolidinilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes oxo), imidazolilo y triazolilo}. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4l alquenilo de C2.4) alquinilo de C2-4 e hidroxialquilo de (C-i- ). 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(O)-, -C(S)- y -S02-. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C-i- ), -C02H, -C02 alquilo de (Ct_4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-4), ciano, (halo)i-3> hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-4, ciano, halo, (halo)i_3 alquilo de (Ci-4), (halo)-^ alcoxi de (C-|. 4), hidroxi, hidroxialquilo de (C -4), hidroxialcoxi de (Ci- ) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4 (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-4), -C02H. -C02 alquilo de (C1-4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -4), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (Ci-4), alcoxi de Ci-4 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-4), -C02H, -C02 alquilo de (C1-4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-4 y -C(O) alquilo de (C1-4), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heteroclclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-4 y alquilamino de Ci-4 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4))}, -NH-S02-alquilo de (d. 4), cicloalquilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci- , cicloalquilo, arilo y heteroarilo (en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C-|.4, ciano, halo, (halo)i-3 alquilo de (C- ), (halo)i-3 alcoxi de (C-i. 4), hidroxi, hidroxialquilo de (C-i-4), hidroxialcoxi de (C-i-4) y nitro)}. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1- ), ciano, (halo)^, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C-i-4, ciano, halo, (halo)1-3 alquilo de (C1-4), (halo)1-3 alcoxi de (C -4), hidroxi, hidroxialquilo de (C-M), hidroxialcoxi de (C - ) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de C1.4, alquenilo de C2-4 (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C02H, -C02 alquilo de (C1-4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, (halo)-i-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (C1- ), alcoxi de Ci-4 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)1-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (Ci_4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-1-4 y -C(O) alquilo de (C-i-4), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-4 y arilo (en donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-4, ciano, halo, (halo)1-3 alquilo de (C-M), (halo) -3 alcoxi de (Ci- ), hidroxi, hidroxialquilo de (C-,. 4), hidroxialcoxi de (C1-4) y nitro)}. 1 1 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona a partir del grupo que consta de alquilo de C-M, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2-4 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-M), ciano, (halo)i.3, hidroxi, nitro, fenilo y tienilo (en donde el fenilo y tienilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-4, ciano, halo, hidroxi y nitro)}, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, benzo[b] tienilo, fenilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridinilo {en donde el ciclohexilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el ciclohexilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de C-i-4 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -4), ciano, (halo)i-3, hidroxi y nitro), -CH(OH)-alquilo de (C1-4), alcoxi de C-i-4, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -4), y en donde el tienilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el tienilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de C-i-4 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -CO2H, -C02 alquilo de (Ci-4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-4), ciano, (halo)i_3, hidroxi y nitro), alcoxi de C1-4, -C(O) alquilo de (Ci-4), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-4 y -C(O) alquilo de (Ci-4), pirrolilo y piridinilo; y, en donde el tiadiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de alquilo de C -4 (en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado partir del grupo que consta de: amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -4), ciano, (halo)i_3j hidroxi y nitro), alcoxi de C1-4í amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, halo, hidroxi y nitro} . 12.- Un compuesto de fórmula (la): H Fórmula (la) en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-8 {opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (Ci-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)i_3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo}, alcoxi de C1-8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C -8 y -S02-alquilo de (Ci-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C -8, alquilamino de Ci-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-6) y heteroarilo)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-8 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-I-B), ciano, (halo)i-3, hidroxi y nitro), alcoxi de Ci-8, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo}; R2 se selecciona a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8! alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 e hidroxialquilo de (C-i-s); X se selecciona a partir del grupo que consta de -C(O)-, -C(S)- y -S02-; y, R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (Ci-s), -C02H, -C02 alquilo de (Ci-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de d-8), ciano, (halo)-i-3, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C -8, ciano, halo, (halo)i-3 alquilo de (C -8), (halo)i-3 alcoxi de (Ci-8), hidroxi, hidroxialquilo de (Ci-8), hidroxialcoxi de (Ci-8) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8 (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-e), ciano, (halo)-i-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (C-|.8), alcoxi de C-j_8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C -8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-8 y -C(O) alquilo de (C-,-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8 y alquilamino de C-i-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8))}, -NH-S02-alquilo de (C-i. 8), cicloalquilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-8, ciano, halo, (halo)i.3 alquilo de (Ci-8), (halo)i-3 alcoxi de (C-|. 8), hidroxi, hidroxialquilo de (Ci-8), hidroxialcoxi de (Ci-8) y nitro)}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 13.- Un compuesto de fórmula (Ib): Fórmula (Ib) en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-8 {opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C-i-a), -C02H, -C02 alquilo de (C-i-e), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo}, alcoxi de Ci-8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i_3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (Ci-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8 y -S02-alquilo de (C1-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-8), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1.8, alquilamino de C-i_8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8) y heteroarilo)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-8 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8), ciano, (halo) -3, hidroxi y nitro), alcoxi de C1-8, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo}; F¾ se selecciona a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C -8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 e hidroxialquilo de (C -8); X se selecciona a partir del grupo que consta de -C(O)-, -C(S)- y -SO2-; y, R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-8, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-8 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -CO2H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C-i-8, ciano, halo, (halo)i-3 alquilo de (Ci-8), (halo)i-3 alcoxi de (C-i-8), hidroxi, hidroxialquilo de (C -8), hidroxialcoxi de (C -8) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de CI-B, alquenilo de C2-8 (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (d-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8), ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (Ci-8), alcoxi de C -8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C -8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8 y -C(O) alquilo de (C1-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-e y alquilamino de Ci-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8))}, -NH-S02-alquilo de (C-i. 8), cicloalquilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C-i-8, ciano, halo, (halo) -3 alquilo de (Ci-8), (halo)1-3 alcoxi de (C-i. 8), hidroxi, hidroxialquilo de (Ci-8), hidroxialcoxi de (C1-8) y nitro)}. 14.- Un compuesto de fórmula (le): Fórmula (le) en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de Ci-8 {opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (Ci-8), -C02H, -C02 alquilo de (C -8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo}, alcoxi de C -8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i_3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (Ci-8), -C02H, -C02 alquilo de (C -8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de d-s y -S02-alquilo de (Ci-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8, alquilamino de C-i-e (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8) y heteroarilo)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C-|.8 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8), ciano, (halo)i-3, hidroxi y nitro), alcoxi de Ci-8, amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo}; R2 se selecciona a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 e hidroxialquilo de (Ci-8); X se selecciona a partir del grupo que consta de -C(O)-, -C(S)- y -S02-; y, R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8> alquinilo de C2-8 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C -8), -C02H, -C02 alquilo de (C -8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-8, ciano, halo, (halo)i-3 alquilo de (Ci-8), (halo)i.3 alcoxi de (Ci-8), hidroxi, hidroxialquilo de (C -8), hidroxialcoxi de (C1-e) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de C1-e, alquenilo de C2-8 (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (Ci-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (C-i-8), alcoxi de C1-8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C -8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci_8 y -C(O) alquilo de (Ci-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de 0 -8), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-8 y alquilamino de Ci-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-8))}> -NH-S02-alquilo de (Ci_ 8), cicloalquilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C -8, ciano, halo, (halo)1-3 alquilo de (Ct-8), (halo)i-3 alcoxi de (Ci. 8), hidroxi, hidroxialquilo de (Ci-8), hidroxialcoxi de (Ci_8) y nitro)}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R4 se selecciona a partir del grupo que consta de: amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-4 y -S02-alquilo de (Ci-4), -SO2- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci- ) y heteroarilo)}, heterociclilo (en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C -4 y oxo) y heteroarilo. 16.- Un compuesto de fórmula (Id): Fórmula (Id) en donde R se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C -8 {opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (Ci-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8), ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo}, alcoxi de Ci-8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-8 y -S02-alquilo de (C-i_8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquilamino de C -8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci_8) y heteroarilo)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-8 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i_8), ciano, (halo)-i_3, hidroxi y nitro), alcoxi de C1-8) amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C^s), ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo}; f¾ se selecciona a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i_8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 e hidroxialquilo de (Ct-e); X se selecciona a partir del grupo que consta de -C(O)-, -C(S)- y -S02-; y, R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C -8> alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (Ci-8), -CO2H, -CO2 alquilo de (Ci-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de C-i-8, ciano, halo, (halo)i-3 alquilo de (C -8), (halo)1-3 alcoxi de (C1-8), hidroxi, hidroxialquilo de (Ci-8), hidroxialcoxi de (C -8) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de C -8, alquenilo de C2-8 (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (Ci-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8), ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alqu¡lo de (Ci-8), alcoxi de C -8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i-8 y -C(O) alquilo de (Ci-8), -C(O) amino (en donde ei amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-8), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8 y alquilamino de C1-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8))}, -NH-S02-alquilo de (Ci_ 8), cicloalquilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci;8, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-8, ciano, halo, (halo)i-3 alquilo de (Ci-8), (halo)i-3 alcoxi de {C . s), hidroxi, hidroxialquilo de (Ci-8), hidroxialcoxi de (C1-8) y nitro)}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 17.- Un compuesto de fórmula (le): FORMULA (le) en donde Ri se selecciona a partir del grupo que consta de alquilo de C -8: cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de: alquilo de C-i-8 (opcionalmente sustituido con un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C(0)2H-, -C02 alquilo de (C-i-s), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)-i-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), alcoxi de Ci.8 (opcionalmente sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -CO2 alquilo de (C -8), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8 y -SO2-alquilo de (Ci-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C-i-8), -SO2- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquilamino de C1-8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8) y heteroarilo)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de alquilo de C-i-8 (en donde el alquilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi y nitro), alcoxi de Ci-8 y amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8)}}; y R3 se selecciona a partir del grupo que consta de: alquilo de C-i-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 {en donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (Ci-8), -C02H, -C02 alquilo de (C -8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8), ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, arilo y heteroarilo (en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-8, ciano, halo, (halo)i-3 alquilo de (Ci-8), (halo)i-3 alcoxi de (Ci. 8), hidroxi, hidroxialquilo de (C1-8), hidroxialcoxi de (C-|.8) y nitro)}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo {en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, halo, hidroxi y nitro; y, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de: alquilo de C-i-8, alquenilo de C2-8 (en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de -C(0)H, -C(O) alquilo de (C1-8), -C02H, -C02 alquilo de (C1-8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C1-8), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo), -CH(OH)-alquilo de (C -8), alcoxi de Ci-8 (opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de (halo)i-3 e hidroxi), -C(0)H, -C(O) alquilo de (C-i-8), -C02H, -C02 alquilo de (C -8), amino (sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8 y -C(O) alquilo de (Ci-8), -C(O) amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de Ci-g), -S02- {sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consta de heterociclilo y amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de Ci-8 y alquilamino de C -8 (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C -8))}, -NH-S02-alquilo de (d. 8), cicloalquilo, heterociclilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes oxo), arilo y heteroarilo} y amino {sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C-i_8, cicloalquilo, arilo y heteroarilo (en donde el cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de alquilo de Ci-8, ciano, halo, (halo) -3 alquilo de (C -8), (halo)1-3 alcoxi de (Ci_ 8), hidroxi, hidroxialquilo de (Ci-8), hidroxialcoxi de (C1-8) y nitro)}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X, R2, R3 y R , respectivamente, se seleccionan de manera dependiente a partir del grupo que consta de: C(O), H, (2,6-F2)F 4-S02-NH2; C(O), H, (2,6-F2-3-CH3)F, 4-S02-NH2; C(O), H, (2,4,6-F3)F, 4-S02-NH2; C(O), H, (2-F)F, 4-S02-NH2; C(O), H, (2-F-6-CF3)F, 4-S02-NH2; C(O), H, (2,6-CI2)F, 4-S02-NH2; C(0), H, (2,4,6-CI3)F, 4-S02-NH2; C(0), H, (2-N02)F, 4-S02-NH2; C(0), H, [2,6-(OCH3)2]F, 4-S02-NH2; C(0), H, [2,4,6-(CH3)3]F, 4-S02-NH2; C(0), H, F, 4-S02-NH2; C(0), H, 2-tienilo, 4-S02-NH2; C(0), H, (3-CH3)2-tieni , 4-S02-NH2; C(0), H, (3-F)2-tienilo, 4-S02-NH2; C(0), H, (3-CI)2-tienilo, 4-S02-NH2; C(O), H, (3-OCH2CH3)2-tienilo, 4-S02-NH2; C(O), H, (3-NHCOCH3)2-tienilo, 4-S02-NH2; C(O), H, (5-CH3)2-tienilo, 4-S02-NH2; C(O), H, (5-Br)2-t¡en¡lo, 4-S02-NH2; C(O), H, (5-COCH3)-2-tienilo, 4-S02-NH2; C(O), H, 2-furi!o, 4-S02-NH2; C(O), H, 5-¡soxazolifo, 4-S02-NH2; C(O), H, 2-piridinilo, 4-S02-NH2; C(O), H, 3-piridinilo, 4-S02-NH2; C(O), H, 4-piridinilo, 4-S02-NH2; C(O), H, 3-tienilo, 4-S02-NH2; C(O), H, 3a,7a-dihidrobenzo[jb]tien-2-ilo, 4-S02-NH2; C(O), H, (5-CH2CH3)2-tienilo, 4-S02-NH2; C(O), H, [3,5-(CH3)2]2-tienilo, 4-SO2-NH2; C(O), H, [2,4-(CH3)25-tiazo]ilo, 4-S02-NH2; C(O), H, (3-Br)2-tienilo, 4-S02-NH2; C(O), H, 4-(CH3)-1 ,2,3-tiadiazol-5-ilo, 4-S02-NH2; C(O), H, 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo, 4-S02-NH2; C(O), H, ciclopentilo, 4-S02-NH2; C(O), H, ciciohexilo, 4-S02-NH2; C(O), H, 2-tienil-CH2, 4-S02-NH2; C(O), H, 2-tienil-(CH)2, 4-S02-NH2; C(O), H, (2,6-F2)f-CH2, 4-S02-NH2; C(O), H, (2,6-F2)f(CH2), 4-S02-NH2; C(O), H, cicloheptilo, 4-S02-NH2; C(O), H, 4-CH3-ciclohexilo, 4-SO2-NH2; C(O), H, 4-CH3-ciclohexilo, 4-S02-NH2; C(O), H, 4-(CH2)3CH3-ciclohexilo, 4-S02-NH2; C(O), H, 5-(2-piridinil)2-tienilo, 4-S02-NH2; C(O), H, 3-(7H-pirrol-1-il)2-tienilo, 4-S02-NH2; C(O), H, 5-[C(CH3)3]2-tienilo, 4-S02-NH2; C(O), H, 5-[(CH)2C(0)OC(CH3)3]2-tienilo, 4-S02-NH2; C(O), H, f(C)2, 4-S02-NH2; C(O), H, (2,6-F2-3-N02)f, 4-S02-NH2; C(O), H, (2,6-F2-3-NH2)f, 4-S02-NH2; C(O), H, [2,6-(CH3)2f 4-SO2-NH2; C(O), H, (2-CH3)f, 4-S02-NH2; C(O), H, [2,6-F2-3-CH(OH)CH3]f, 4-S02-NH2; C(0), H, (2,6-F2)f, 4-S02-NH2; C(0), H, (2,6-F2-3-CH3)f, 4-S02-NH2; C(S), H, -NH[2,6-F2)f], 4-S02-NH2; C(0), H, -NH[2,6-F2)f], 4-S02-NH2; S02> H, (2,6-F2)f, 4-S02-NH2; C(0), H, (2-CI-3-CH3-6-F)f, 4-S02-NH2; C(0), H, (2-CI-6-F)f, 4-S02-NH2; y C(0), H, (2,6-F2-5-CI)f, 4-S02-NH2. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque X, R3 y R4, respectivamente, se seleccionan de manera dependiente a partir del grupo que consta de: C(O), (2,6-F2)f, 4-S02-NH2; C(O), (2,6-F2-3-CH3)f, 4-S02-NH2; y C(S), -NH[(2,6-F2)fj, 4-S02-NH2. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R1 y R3, respectivamente, se seleccionan de manera dependiente a partir de: CH3 y 3-CH3-2-tienilo. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consta de: 5-amino-3-[[4-(aminosulfonil)fenil]amino]-N-(2,6-difluorofenill)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -carbotioamida; 5 -amino-3 - [[4-(aminosulfonil)fenil] amino] -N-(2,6-difluorofenil)- 1 H-1 ,2,4-triazol-1 -carboxamida; 4-[[5-amino- 1 -(2-cloro-6-fluoro-3-metilbenzoil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]amino]-bencensulfonamida; 4-[[5-amino-1-(2-choro-6-fluorobenzoil)- 1 H-1 ,2,4-triazol-3 -il] amino] bencensulfonamida; 4-[[5-amino-1-(2,6-difluoro-3-metlilbenzoil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]amino]-N]-metil-bencensulfonamida; 4- [[5 -amino- 1-[(3-Metil-2-tienil)carbonil] - 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]amino]-N-metil-bencensulfonamida; 4-[ [5 -amino- 1 -[(3 -metil-2-tienil)carbonil] - 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-il] amino]-N[2-(dimeti1amino)etiI]-bencensulfonarriida; 1 -[4-[[5-am¡no-1 -[(3-metil-2-tienil)carbonil]-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]amino]fenil]-2-imidazolidinone; N3-[4-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinil)fenil]-1 -[(3-metil-2-t¡enil)carbonil]-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na; y, 4- [[5-amino-1-[(3-met¡l-2-tienil)carbonil]- 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-il] amino] -N(2-piridinil)-bencenesulfonamida. 22.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 23. - Una composición farmacéutica elaborada mediante la mezcla de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 24. - Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende la mezcla de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 25 - El uso de un compuesto como se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 36-44, en donde el tratamiento de un trastorno es mediado por cinasa. 26.- El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es mediado por inhibición selectiva de una cinasa seleccionada a partir del grupo que consta de una cinasa dependiente de ciclina y una tirosina cinasa. 27. - El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la cinasa se selecciona a partir del grupo que consta de cinasa-1 dependiente de ciclina, cinasa-2 dependiente de ciclina, cinasa-4 dependiente de ciclina, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-2, receptor del factor de crecimiento endotelial o receptor del factor de crecimiento epidémico de humano-2. 28. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es mediado por la inhibición dual de al menos dos cinasas seleccionadas a partir del grupo que consta de una cinasa dependiente de ciclina y una tirosina cinasa. 29. - El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde al menos dos cinasas se seleccionan a partir del grupo que consta de cinasa-1 dependiente de ciclina, cinasa-2 dependiente de ciclina, cinasa-4 dependiente de ciclina, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-2, receptor del factor de crecimiento endotelial o receptor del factor de crecimiento epidémico de humano-2. 30. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 es de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día. 31.- El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno mediado por cinasa se selecciona a partir del grupo que consta de crecimiento tumoral, vascularización tumoral, así como angiopatías, angiogénesis, alopecia inducida por terapia y restenosis. 32.- El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde se comprende adicionalmente el uso del compuesto como un adjunto para quimioterapia o radioterapia. 33. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde se comprende adicionalmente el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22. 34. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque la cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22 es de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día. 35.- El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde se comprende adicionalmente el uso del compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otro agente. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X, F¾, R3 y R4, respectivamente, se seleccionan de manera dependiente a partir del grupo que consta de: C(O), (2,6-F2)f, 4-S02-1-H-p¡peridin-1-ilo; C(O), H, 2-tienilo, 4-S02-piperid¡n-1-ilo; C(O), H, (3-CH3)2-tienilo, 4-S02-1-H-piper¡din-1-ilo; C (O), H, (2,6-F2)f, 4-(4-CH3-1 ,4-H-piperidin-1-ilo; C (O), H, (2,6-F2-3-CH3)f, 4-(4-CH3-1 ,4-H-pipendin-1-ilo; C(O), H, (3-CH3)2-tienilo, 4-(4-CH3-1 ,4-H-piperid¡n-1-ilo; C(O), H, [3,5-(CH3)2]2-tienilo, 4-(4-CH3-1 ,4-H-piperidin-1-ilo; y C(O), H, (5-CH2CH3)2-tienilo, 4-(4-CH3-1 ,4-H-piperidin-1-ilo). 37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X, R2, R3 y R4, respectivamente, se seleccionan de manera dependiente a partir del grupo que consta de: C(O), H, (2,6-F2)f, 4-SO2-NH(CH2CH3); C(O), H, (2,6-F2)f, 4-SO2-NH(CH3); C(O), H, (2,6-F2-3-CH3)f, 4-SO2-NH(CH3); C(O), H, (3-CH3)2-tienilo, 4-SO2-NH(CH3); C(O), H, [3,5-(CH3)2]2-tienilo, 4-SO2-NH(CH3); C(O), H, (5-CH2CH3)2-t¡enilo, 4-SO2-NH(CH3); C(O), H, [3,5-(CH3)2]2-tieniio, 4-S02-NH(CH3)2; C(O), H, 5-(CH2CH3)2-tienilo, 4-SO2-NH(CH3)2; C(O), H, (3-CH3)2-tienilo, 4-SO2-NH(CH3)2; C(O), H, (2,6-F2-3-CH3)f, 4-SO2-NH(CH3)2; y C(O), H, (2,6-F2)f, 4-SO2-NH(CH3)2. 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X, R2, R3 y R4, respectivamente, se seleccionan de manera dependiente a partir del grupo que consta de: C(O), H, (5-CH2CH3)2-tienilo, 4-(1-H-imidazol-1-ilo); C(O), H, (3-CH3)2-tienilo, 4-(1-H-imidazol-1-ilo); C(O), H, [3,5-(CH3)2]2-tienilo, 4-(1-H-imidazol-1-ilo); C(O), H, (2,6-F2)f, 4-(1-W-imidazol-1-ilo); y C(O), H, (2,6-F2-3-CH3)f, 4-(1-H-imidazol-1-¡lo). 39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X, R2, R3 y R4, respectivamente, se seleccionan de manera dependiente a partir del grupo que consta de: C(O), H, (2,6-F2-3- CH3)f, 4-(1-H-1 ,2,4-triazol-1-ilo); C(O), H, (2,6-F2)f, 4-(1-W-1 ,2,4-triazol-1-ilo); C(O), H, (5-CH2CH3)2-tienilo, 4-(1-H-1 ,2,4-triazol-1-ilo); C(O), H, [3,5-(CH3)2]2-tienilo, 4-(1-/-/-1 ,2,4-triazol-1-ilo); C(O), H, (3-CH3)-tienilo, 4-(1-tf-1 ,2,4-triazol-1-ilo); C(O), H, (2,6-F2)f, 4-(1-tf-1 ,3,4-triazol-1-ilo); C(O), H, (2,6-F2-3-CH3)f, 4-(1-H-1 ,3,4-triazol-1-ilo); y C(O), H, (3-CH3)2-tienilo, 4-(1-H-1 ,3,4-triazol-1-ilo). 40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X, R2, R3 y R4, respectivamente, se seleccionan de manera dependiente a partir del grupo que consta de: C(O), H, (2,6-F2-3-CH3)f, 4-(1-tf-1 ,2,4-triazol-1-ilo); C(O), H, (2,6-F2)f, 4-(1-H-1 ,2,4-triazol-1-ilo); C(O), H, (5-CH2CH3)2-tienilo, 4-(1-H-1 ,2,4-triazol-1-ilo); C(O), H, [3,5-(CH3)2]3-tienilo, 4-(1-H-1 ,2,4-triazol-1-ilo); C(O), H, (3-CH3)2-tienilo, 4-(1-W-1 ,2,4-triazol-1-ilo); C(O), H, (2,6-F2)f, 4-(1-H-1 ,3,4-triazol-1 -ilo); C(O), H, (2,6-F2-3-CH3)f, 4-(1 -H-1 ,3,4-triazol-1-ilo);C(0), H, (3-CH3)2-tienilo, 4-(1 -H-1 ,3,4-tr¡azol-1-ilo); 41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X, R2, R3 y R4, respectivamente, se seleccionan de manera dependiente a partir del grupo que consta de: C(O), H, (5-CH2CH3)2-tienilo, 4-S02-NH[(CH2)2N(CH3)2]; C(O), H, (3-CH3)2-tienilo, 4-S02-NH[(CH2)2N(CH3)2]; C(O), H, (2,6-F2-3-CH3)f, 4-S02-NH[(CH2)2N(CH3)2]; C(O), H, (2,6-F2)f, 4-S02-NH[(CH2)2N(CH3)2]; C(O), H, [3,5-(CH3)2]2-tienilo, 4-S02-NH[(CH2)2N(CH3)2]; C(O), H, [3,5-(CH3)2]2-tienilo, 4-NH-S02-CH3; C(O), H, (3-CH3)2-tienilo, 4-NH-S02-CH3;C(0), H, (5-CH2CH3)2-tienilo, 4-NH-S02-CH3; C(O), H, (2,6-F2)f, 4-NH-S02-CH3; y C(O), H, (2,6-F2-3-CH3)f> 4-NH-S02-CH3. 42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X, R2, F¾ y R4, respectivamente, se seleccionan de manera dependiente a partir del grupo que consta de: C(O), H, (3-CH3)2-tienilo, 4-(2-imidazolidinona); C(O), H, (2I6-F2-3-CH3)f> 4-(2-imidazolidinona); y C(O), H, (2,6-F2)f, 4-(2-imidazolidinona). 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X, R2, R3 y R4, respectivamente, se seleccionan de manera dependiente a partir del grupo que consta de: C(O), H, (3-CH3)2-tienilo, 4-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinilo); y C(O), H, (2,6-F2)f, 4-(1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinilo). 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X, R2, R3 y R4, respectivamente, se seleccionan de manera dependiente a partir del grupo que consta de: C(O), H, (2,6-F2)f, 4-S02-NH-2-piridinilo; C(O), H, (5-CH2CH3)2-tieniio, 4-S02-NH-2-piridinilo; C(O), H, [3,5-(CH3)2]2-tienilo1 4-S02-NH-2-piridinilo; y C(O), H, (3-CH3)2-tienilo,4-S02-NH-2-piridinilo. 45. - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde al menos otro agente es un agente quimioterapéutico para tratar cáncer. 46. - El uso como se reclama en la reivindicación 45, en donde la dosis del agente quimioterapéutico se reduce en relación a la dosis que se podría dar en la ausencia de la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 47.- El uso como se reclama en la reivindicación 45, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 se da al sujeto antes, durante o después del agente quimioterapéutico.
MXPA03005777A 2000-12-22 2001-12-21 Derivados de triazol diaminas sustituidos como inhibidores de cinasa. MXPA03005777A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25770300P 2000-12-22 2000-12-22
PCT/US2001/050559 WO2002057240A1 (en) 2000-12-22 2001-12-21 Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA03005777A true MXPA03005777A (es) 2005-02-14

Family

ID=22977396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA03005777A MXPA03005777A (es) 2000-12-22 2001-12-21 Derivados de triazol diaminas sustituidos como inhibidores de cinasa.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6924302B2 (es)
EP (1) EP1355889B1 (es)
CN (1) CN100357278C (es)
AT (1) ATE328874T1 (es)
BG (2) BG107959A (es)
BR (1) BR0116792A (es)
CA (1) CA2432870A1 (es)
CZ (1) CZ20031941A3 (es)
DE (1) DE60120494T2 (es)
DK (1) DK1355889T3 (es)
ES (1) ES2266313T3 (es)
HK (1) HK1057373A1 (es)
HU (1) HUP0303868A3 (es)
IL (1) IL156584A0 (es)
MX (1) MXPA03005777A (es)
NO (1) NO20032848L (es)
NZ (1) NZ526624A (es)
PL (1) PL363316A1 (es)
PT (1) PT1355889E (es)
RU (1) RU2274639C2 (es)
SK (1) SK9062003A3 (es)
WO (1) WO2002057240A1 (es)
YU (1) YU51803A (es)
ZA (1) ZA200305619B (es)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2501719C (en) * 2002-08-06 2013-02-05 Toray Industries, Inc. Remedy or preventive for kidney disease and method of diagnosing kidney disease
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
KR20060014048A (ko) 2003-05-13 2006-02-14 디퍼이 스파인 인코포레이티드 퇴행성 디스크 질환을 치료하는 방법
US7553827B2 (en) 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
US8273347B2 (en) 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
US7344716B2 (en) 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
US7429378B2 (en) 2003-05-13 2008-09-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors
US8361467B2 (en) 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
CA2534921C (en) 2003-08-06 2011-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
DE10356579A1 (de) * 2003-12-04 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Aminderivate
WO2005070042A2 (en) * 2004-01-09 2005-08-04 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
EP2233174B1 (en) 2004-01-21 2016-07-20 Emory University Compositions and use of tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
KR20070036025A (ko) * 2004-02-11 2007-04-02 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 트리아졸 화합물의 제조방법
KR20070061907A (ko) 2004-10-08 2007-06-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. 1,2,4-트리아졸일아미노아릴(헤테로아릴)설폰아미드 유도체
DE602005024293D1 (de) * 2004-10-21 2010-12-02 Vertex Pharma Triazole als hemmer von proteinkinasen
DE102004055998A1 (de) 2004-11-19 2006-05-24 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Niedermolekulare Inhibitoren von Guaninnucleotid-Austauschfaktoren der Cytohesin-Familie
ES2552338T3 (es) 2005-01-21 2015-11-27 Astex Therapeutics Limited Compuestos farmacéuticos
CA2621503C (en) * 2005-09-07 2014-05-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives useful as axl inhibitors
JP5258563B2 (ja) 2006-06-29 2013-08-07 日産化学工業株式会社 αアミノ酸誘導体及びそれを有効成分として含む医薬
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
DE102006054205A1 (de) * 2006-11-15 2008-05-29 Rheinische Friedrich-Wilhelms Universität Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren zur chemischen Induktion von Langlebigkeit
CA2695613A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Pharmos Corporation Sulfonamide derivatives with therapeutic indications
CA2710043C (en) 2006-12-29 2016-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic aryl and bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
EP2074115B1 (en) * 2006-12-29 2018-03-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N3-heteroaryl substituted triazoles and n5-heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
ME01832B (me) 2006-12-29 2014-12-20 Rigel Pharmaceuticals Inc Policiklični heteroaril supstituisani triazoli koji su korisni kao axl inhibitori
EP2114955B1 (en) 2006-12-29 2013-02-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
EP2079736B1 (en) 2006-12-29 2017-10-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted triazoles useful as axl inhibitors
CN101827836B (zh) 2007-10-18 2014-02-19 詹森药业有限公司 三取代的1,2,4-三唑化合物
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
ES2424259T3 (es) * 2007-10-26 2013-09-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con arilo policíclico y heteroarilo policíclico, útiles como agentes inhibidores del Axl
US8986696B2 (en) 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
CN101952275B (zh) 2008-02-22 2014-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 β-淀粉样蛋白的调节剂
MY152486A (en) 2008-03-19 2014-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4 - triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
WO2009135944A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators
ES2399319T3 (es) 2008-07-09 2013-03-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con heteroarilos bicíclicos que contienen puentes útiles como inhibidores de AXL
ES2537480T3 (es) 2008-07-09 2015-06-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos útiles como inhibidores de Axl
WO2010040661A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
EP2355817A1 (en) * 2008-11-10 2011-08-17 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic gamma secretase modulators
US8546433B2 (en) * 2009-01-16 2013-10-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Axl inhibitors for use in combination therapy for preventing, treating or managing metastatic cancer
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
US20140010783A1 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
CA2890002A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
WO2014135471A1 (en) * 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
JP6163214B2 (ja) * 2013-03-06 2017-07-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ウイルス化合物
US20220112166A1 (en) * 2020-10-13 2022-04-14 Yale University Selective JAK2 Pseudokinase Ligands and Methods of Use
WO2023076219A2 (en) * 2021-10-26 2023-05-04 Vasocardea, Inc. Antagonists of gpr39 protein
CN114292243B (zh) * 2022-01-12 2023-11-21 中山大学 一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352944A (en) * 1942-07-04 1944-07-04 Gen Electric Triazole derivatives
NL301383A (es) * 1962-12-06
US4727022A (en) * 1984-03-14 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Methods for modulating ligand-receptor interactions and their application
US5196351A (en) * 1987-09-30 1993-03-23 Beckman Instruments, Inc. Bidentate conjugate and method of use thereof
US5683867A (en) * 1990-06-11 1997-11-04 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: blended SELEX
DE69233750D1 (de) * 1991-04-10 2009-01-02 Scripps Research Inst Bibliotheken heterodimerer Rezeptoren mittels Phagemiden
EP0641785B1 (en) * 1991-09-02 1999-10-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof
US5543507A (en) * 1992-03-05 1996-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Covalently cross-linked oligonucleotides
US5362859A (en) * 1992-07-27 1994-11-08 Sepracor, Inc. High-capacity affinity supports and methods for the preparation and use of same
US5512435A (en) * 1993-02-05 1996-04-30 Renschler; Markus F. Receptor-binding antiproliferative peptides
EP0710654A4 (en) * 1993-07-23 1996-08-28 Green Cross Corp TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS PHARMACEUTICAL USE
US5698401A (en) * 1995-11-14 1997-12-16 Abbott Laboratories Use of nuclear magnetic resonance to identify ligands to target biomolecules
ES2267873T3 (es) * 1997-10-27 2007-03-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 4-aminotiazol, su preparacion y uso como inhibidores de kinasas dependientes de ciclina.
GB9918180D0 (en) * 1999-08-02 1999-10-06 Smithkline Beecham Plc Novel compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PT1355889E (pt) 2006-09-29
HK1057373A1 (en) 2004-04-02
ATE328874T1 (de) 2006-06-15
DK1355889T3 (da) 2006-10-09
US20040077699A1 (en) 2004-04-22
US6924302B2 (en) 2005-08-02
EP1355889A1 (en) 2003-10-29
HUP0303868A2 (hu) 2004-03-01
HUP0303868A3 (en) 2008-03-28
DE60120494D1 (de) 2006-07-20
RU2003118448A (ru) 2005-01-27
NO20032848L (no) 2003-08-20
CA2432870A1 (en) 2002-07-25
NO20032848D0 (no) 2003-06-20
CN1575284A (zh) 2005-02-02
EP1355889B1 (en) 2006-06-07
US7317031B2 (en) 2008-01-08
IL156584A0 (en) 2004-01-04
YU51803A (sh) 2006-05-25
BG107959A (bg) 2004-12-30
RU2274639C2 (ru) 2006-04-20
SK9062003A3 (en) 2004-04-06
US20050182116A1 (en) 2005-08-18
BG107985A (bg) 2004-11-30
PL363316A1 (en) 2004-11-15
WO2002057240A1 (en) 2002-07-25
CZ20031941A3 (cs) 2004-08-18
ES2266313T3 (es) 2007-03-01
ZA200305619B (en) 2004-10-21
BR0116792A (pt) 2004-02-17
DE60120494T2 (de) 2006-12-21
NZ526624A (en) 2005-07-29
CN100357278C (zh) 2007-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA03005777A (es) Derivados de triazol diaminas sustituidos como inhibidores de cinasa.
TWI740135B (zh) 周期蛋白依賴性激酶抑制劑
US11098010B2 (en) Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
ES2315308T3 (es) Derivados de pirazina como moduladores de tirosina quinasas.
US11001564B2 (en) Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same
JP6545199B2 (ja) ３−アミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インドール−４−オン類
JP5970003B2 (ja) アミノピラジン化合物
TW201823244A (zh) 作為αV整合素抑制劑之3-經取代丙酸
JP4974439B2 (ja) ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリノン誘導体
EA021126B1 (ru) Замещенные изохинолиноны и хинализолиноны
KR20100044816A (ko) Ｐａｒｐ-1 억제제로서의 프탈라지논 유도체
CN111526877B (zh) 用于ire1抑制的化合物和组合物
TWI827760B (zh) 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
EP3697410A1 (en) Benzimidazole derivatives and their uses
JP6207625B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としてのインドリノン誘導体
KR20200104336A (ko) 수용체 티로신 키나제 억제제의 Tyro3, Axl 및 Mertk (TAM) 패밀리로서의 헤테로고리 화합물
EP4066895A1 (en) Compound having lysophosphatidic acid receptor agonistic activity and pharmaceutical use of said compound
JP2001233875A (ja) ピリミジン−５−カルボキサミド化合物、その製造法およびその用途
AU2002249872B2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
EP1712550A2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
AU2002249872A1 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration