ES2266313T3 - Derivados de triazolodiamina sustituidos como inhibidores de la quinasa. - Google Patents

Derivados de triazolodiamina sustituidos como inhibidores de la quinasa. Download PDF

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Peter J. Connolly
Steven Wetter
Shenlin Huang
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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula: donde R4 se selecciona del grupo formado por alquilo C1- C8; alcoxi C1-C8, -CO2H; amino; -SO2 sustituido con amino, donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-C8; cicloalquilo; y arilo; X es -C(O)-; y R3 se selecciona del grupo formado por cicloalquilo, tienilo, imidazolinilo, tiazolilo, y arilo; donde cicloalquilo, tienilo, imidazolinilo, tiazolilo, y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por ciano, halo, hidroxi y nitro; y, donde cicloalquilo, arilo, tienilo, imidazolinilo, o tiazolilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; -CH(OH)-alquilo C1-C8; alcoxi C1-C8; -CO2H; amino; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Derivados de triazolodiamina sustituidos como inhibidores de la quinasa.
Campo de la invención
La presente invención proporciona derivados de triazolodiamina sustituidos como inhibidores de la quinasa o la quinasa dual selectivos y un método para el uso de los mismos. Más concretamente, la presente invención proporciona derivados de 1,2,4-triazolo-3,5-diamina sustituidos como inhibidores selectivos de quinasas o quinasas duales y un método para tratar o aliviar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales selectivo.
Antecedentes de la invención
En la solicitud de patente WO99/21845 se describen derivados de 4-aminotiazol como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} (v.g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, o t-butilo); alquenilo C_{1}-C_{6}; alquinilo C_{1}-C_{6}; alcoxilo C_{1}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{6}; cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (v.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) o heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (v.g., pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo); arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (v.g., fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, o benzofuranilo); carbonilo (v.g., carboxilo, éster, aldehído, o cetona); éter; alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo; alquil(C_{1}-C_{6})arilo; alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo; alquil(C_{1}-C_{6})alcoxilo C_{1}-C_{6}; arilalcoxilo C_{1}-C_{6}; tioéter (v.g., aril-S-arilo, cicloalquil-S-arilo, cicloalquil-S-cicloalquilo, o sulfuro de dialquilo); tiol; y sulfonilo; y R_{2} es una estructura anular sustituida o no sustituida: carbocíclica o heterocíclica, monocíclica o policíclica fusionada o no fusionada; donde cada sustituyente opcional para R_{1} y R_{2} es independientemente un halógeno (v.g., cloro, yodo, bromo, o fluoro); oxígeno (=O); haloalquilo (v.g., trifluorometilo); alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}; alquinilo C_{1}-C_{6}; hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo carbocíclico, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (v.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo), o un heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (v.g., pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o triazinilo); arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (v.g., fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, o benzofuranilo); amino (primario, secundario o terciario); nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; o éster, (ii) sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la Fórmula; y (iii) profármacos y metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de la Fórmula o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable.
En la solicitud de patente WO 01/09106 se describe diamino-1,2,4-triazolo-carboxílico y derivados como inhibidores de GSK-3 (glucógeno sintasa quinasa) de fórmula (I):
2
donde:
el radical R^{3}CZ puede estar anclado al átomo de nitrógeno en la posición 1 o el átomo de nitrógeno en la posición 2; R^{1} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo o alicíclico; R^{2} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo o alicíclico; o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al cual están anclados pueden formar un anillo heterocíclico cuyo anillo puede ser no sustituido o sustituido; R^{3} es alquilo, arilo, aralquilo, aril(Q)alquilo, donde Q es O o S, aralquenilo, alicíclico, heteroarilo, heteroaralquilo, arilcarbonilalquilo, alquilo alicíclico, diarilalquilo, o NR^{6}R^{7}; R^{4} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo o alicíclico; R^{5} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo o alicíclico, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al cual están anclados pueden formar un anillo heterocíclico cuyo anillo puede estar no sustituido o sustituido; R^{6} es hidrógeno, arilo o alicíclico; R^{7} es hidrógeno, arilo o alicíclico, y; Z es oxígeno o azufre. Adecuadamente, R^{1} es hidrógeno o fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes para el grupo fenilo se seleccionan independientemente hasta entre tres de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, ariloxi, halo, hidroxi, carboxi, ciano, y nitro. Favorablemente, R^{1} es fenilo o bien no sustituido o bien sustituido hasta con tres de metilo, metoxi, o cloro. R^{2} es hidrógeno o fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes para el grupo fenilo se seleccionan independientemente hasta entre tres de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, ariloxi, halo, hidroxi, carboxi, ciano, y nitro. Favorablemente, R^{2} es hidrógeno. Adecuadamente, R^{3} es fenilo no sustituido o sustituido, naftilo no sustituido o sustituido, bencilo no sustituido o sustituido, tienilmetilo no sustituido o sustituido, feniltiometilo no sustituido o sustituido, naftilmetilo no sustituido o sustituido, furiletenilo no sustituido o sustituido, ciclohexilo no sustituido o sustituido, piridilo no sustituido o sustituido, indolilmetilo no sustituido o sustituido, fenilcarboniletilo no sustituido o sustituido, ciclopentenilmetilo no sustituido o sustituido, fenilpropilo no sustituido o sustituido, difeniletilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes para los grupos arilo de R^{3} se seleccionan entre -O(CH_{2})_{n}O-, donde n es de 1 a 3, o hasta tres de halo, arilo, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, nitro, arilcarbonilo, ariloxi, acilo C_{1}-C_{6}; o R^{3} es NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, arilo no sustituido o sustituido, o alicíclico C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes para los grupos R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente hasta entre tres de halo, arilo, ariloxi, alquilo, nitro, y alcoxi. Favorablemente, R^{3} es fenilo o bien no sustituido o bien sustituido hasta con tres de cloro, bromo, fenilo, trifluorometilo, nitro, benzoilo, fenoxi, acetilo, o 3,4-OCH_{2}O-; naftilo; bencilo o bien no sustituido o bien sustituido hasta con tres de fenilo o flúor; 2-tienilmetilo; feniltiometilo; 2-naftilmetilo; ciclohexilo; 3-piridilo; 3-indolilmetilo; fenilcarboniletilo; ciclopent-2-enilmetilo; fenilpropilo; 2,2-difeniletilo; o 2-furiletenilo; o NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, fenilo o bien no sustituido o bien sustituido hasta con tres de cloro, fenilo, fenoxi, metilo, bromo, nitro, o metoxi; ciclohexilo; o 1-naftilo. Adecuadamente R^{4} es hidrógeno. Adecuadamente, R^{5} es hidrógeno. Adecuadamente, R^{6} es arilo no sustituido o sustituido o alicíclico no sustituido o sustituido. Favorablemente R^{6} es ciclohexilo, naftilo o fenilo cuyo grupo fenilo puede estar o bien no sustituido o bien sustituido hasta con tres de cloro, bromo, fenilo, metilo, fenoxi, nitro o metoxi. Adecuadamente, R^{7} es hidrógeno.
En la Patente de los Estados Unidos 5.750.545 se describen derivados de tiazol, como agentes para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inmunidad, de fórmula (I) y fórmula (III):
3
donde
X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; W es
-NR^{4}R^{5} o -SR^{6}; R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, -NR^{10}R^{11}, -N=R^{13} o un grupo de fórmula (II)
4
donde
Y es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior sustituido con halógeno, -NR^{14}R^{15}, tetrazolilo, fenilo opcionalmente sustituido, hidroxi o carboxilo, L es un enlace directo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un alquileno, un vinileno o un etinileno, y n es un entero de 1 a 3, siempre que cuando n sea 2 o 3, Y pueda ser igual o diferente; y R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; donde R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo, fenilo o
-(CH_{2})_{m}COOR^{16}, R^{16} es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior, m es un entero de 1 a 6, R^{6} es alquilo inferior, R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno, un benzoilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, alquil(inferior)-carbonilo o -COCOOR^{17}, R^{17} es un alquilo inferior, R^{13} es metileno opcionalmente sustituido, R^{14} y R^{15} son iguales o diferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, -COCOOR^{17} o -CSNHR^{18}, y R^{18} es alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar derivados de triazolodiamina sustituidos como inhibidores de quinasa o de quinasa dual selectivos y un método de utilización de los mismos. Un objeto de la presente invención es proporcionar derivados de 1,2,4-triazolo-3,5-diamina sustituidos como inhibidores de quinasa o de quinasa dual seleccionados y un método para tratar o aliviar un trastorno mediado por quinasa o quinasa dual selectivo.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula:
5
\hskip9cm Fórmula (I)
donde
R^{4}
se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}; alcoxi C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H; amino; -SO_{2} sustituido con amino, donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}; cicloalquilo; y arilo;
X
es -C(O)-; y
R_{3}
se selecciona del grupo formado por cicloalquilo, tienilo, imidazolinilo, tiazolilo, y arilo; donde cicloalquilo, tienilo, imidazolinilo, tiazolilo, y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por ciano, halo, hidroxi y nitro; y, donde cicloalquilo, arilo, tienilo, imidazolinilo, o tiazolilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}; alquenilo C_{2}-C_{8}; -CH(OH)-alquilo C_{1}-C_{8}; alcoxi C_{1}-C_{8}; -CO_{2}H; amino;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Una realización de la presente invención es el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o aliviar un trastorno mediado por una quinasa o una quinasa dual selectivo.
En una realización de la presente invención se incluye un método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
Entre los compuestos ejemplificados de la presente invención se incluye un compuesto de Fórmula (I) seleccionado entre un compuesto de Fórmula (Ic):
6
\hskip6,5cm Fórmula (Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre:
TABLA
Comp. X R_{2} R_{3} R_{4}
1 C(O) H (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
2 C(O) H (2,6-F_{2}-3-CH_{3})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
3 C(O) H (2,4,6-F_{3})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
4 C(O) H (2-F)Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
5 C(O) H (2,4-F_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
7 C(O) H (2,6-Cl_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
8 C(O) H (2,4,6-Cl_{3})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
9 C(O) H (2-NO_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
10 C(O) H [2,6-(OCH_{3})_{2}]Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
12 C(O) H Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
TABLA (continuación)
Comp. X R_{2} R_{3} R_{4}
14 C(O) H 2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}
15 C(O) H (3-CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}
16 C(O) H (3-F)2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}
17 C(O) H (3-Cl)2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}
18 C(O) H (3-OCH_{2}CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}
20 C(O) H (5-CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}
21 C(O) H (5-Br)2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}
25 C(O) H 2-furilo 4-SO_{2}-NH_{2}
26 C(O) H 5-isoxazolilo 4-SO_{2}-NH_{2}
27 C(O) H 2-piridinilo 4-SO_{2}-NH_{2}
28 C(O) H 3-piridinilo 4-SO_{2}-NH_{2}
29 C(O) H 4-piridinilo 4-SO_{2}-NH_{2}
30 C(O) H 3-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}
32 C(O) H (5-CH_{2}CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}
33 C(O) H [3,5-(CH_{3})_{2}]2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}
34 C(O) H [2,4-(CH_{3})_{2}]5-tiazolilo 4-SO_{2}-NH_{2}
35 C(O) H (3-Br)2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}
36 C(O) H 4-(CH_{3})-1,2,3-tiadiazol-5-ilo 4-SO_{2}-NH_{2}
37 C(O) H 1,2,3-tiadiazol-4-ilo 4-SO_{2}-NH_{2}
38 C(O) H ciclopentilo 4-SO_{2}-NH_{2}
39 C(O) H ciclohexilo 4-SO_{2}-NH_{2}
40 C(O) H 2-tienil-CH_{2} 4-SO_{2}-NH_{2}
42 C(O) H 2-tienil-(CH_{2}) 4-SO_{2}-NH_{2}
43 C(O) H (2,6-F_{2})-Ph-CH_{2} 4-SO_{2}-NH_{2}
44 C(O) H (2,6-F_{2})Ph(CH)_{2} 4-SO_{2}-NH_{2}
45 C(O) H cicloheptilo 4-SO_{2}-NH_{2}
46 C(O) H 4-CH_{3}-ciclohexilo 4-SO_{2}-NH_{2}
47 C(O) H 4-CH_{3}-ciclohexilo 4-SO_{2}-NH_{2}
48 C(O) H 4-(CH_{2})_{3}CH_{3}-ciclohexilo 4-SO_{2}-NH_{2}
51 C(O) H 5-[C(CH_{3})_{3}]2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}
54 C(O) H (2,6-F_{2}-3-NO_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
TABLA (continuación)
Comp. X R_{2} R_{3} R_{4}
55 C(O) H (2,6-F_{2}-3-NH_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
56 C(O) H [2,6-(CH_{3})_{2}]Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
57 C(O) H (2-CH_{3})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
58 C(O) H [2,6-F_{2}-3-CH(OH)CH_{3}]Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
59 C(O) H (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
60 C(O) H (2,6-F_{2}-3-CH_{3})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
69 C(O) H (2-Cl-3-CH_{3}-6-F)Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
70 C(O) H (2-Cl-6-F)Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
76 C(O) H (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-NH(CH_{2}CH_{3})
78 C(O) H (2,6-F_{2}-5-Cl)Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
80 C(O) H (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-NH(CH_{3})
81 C(O) H (2,6-F_{2}-3-CH_{3})Ph 4-SO_{2}-NH(CH_{3})
82 C(O) H (3-CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-NH(CH_{3})
83 C(O) H [3,5-(CH_{3})_{2}]tienilo 4-SO_{2}-NH(CH_{3})
84 C(O) H (5-CH_{2}CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-NH(CH_{3})
85 C(O) H [3,5-(CH_{3})_{2}]2-tienilo 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}
86 C(O) H (5-CH_{2}CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}
87 C(O) H (3-CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}
88 C(O) H (2,6-F_{2}-3-CH_{3})Ph 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}
89 C(O) H (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Entre los compuestos ejemplificados de la presente invención se incluye un compuesto de Fórmula (I) seleccionado entre un compuesto de Fórmula (Id):
7
donde X, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre:
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Comp. X R_{3} R_{4}
122 C(O) (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
123 C(O) (2,6-F_{2}-3-CH_{3})Ph 4-SO_{2}-NH_{2} 
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y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención hacen referencia a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). No obstante, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos se incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicíclico, sacarínico o trifluoroacético. Entre las bases orgánicas o inorgánicas representativas se incluyen, pero no están limitadas a, sales alcalinas o catiónicas tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos, que sean fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De este modo, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos en el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo tras la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados profármaco adecuados se describen por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente en forma de diastereoisómeros. Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados mediante técnicas convencionales tales como la cromatografía preparativa. Los compuestos pueden ser preparados en forma racémica o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante técnicas normalizadas conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante síntesis enantioespecífica o resolución, formación de pares diastereoisoméricos mediante formación de sales con un ácido ópticamente activo, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden ser resueltos mediante formación de ésteres o amidas diastereoisoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del coadyuvante quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos utilizando una columna de HPLC quiral. Se debe entender que todos estos isómeros y las mezclas de los mismos están abarcados dentro del alcance de la presente invención y por otra parte el término "un compuesto de Fórmula x" abarcará los enantiómeros, diastereoisómeros del compuesto y similares.
A menos que se especifique de otro modo, el término "alquilo" hace referencia a una cadena lineal o ramificada que consta de solamente de 1-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; preferiblemente, 1-6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; y, muy preferiblemente, 1-4 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. El término "alquenilo" hace referencia a una cadena alquílica lineal o ramificada parcialmente insaturada que contiene al menos un doble enlace. El término "alquinilo" hace referencia a una cadena alquílica lineal o ramificada parcialmente insaturada que contiene al menos un triple enlace. El término "alcoxi" hace referencia a -O-alquilo, donde alquilo se define como arriba.
El término "cicloalquilo" hace referencia a un anillo alquílico cíclico saturado o parcialmente insaturado que consta de 3-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. Entre los ejemplos se incluyen, y no están limitados a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "heterociclilo" hace referencia a un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene cinco miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente un átomo de O adicional o uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene seis miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N; un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene nueve miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; y, un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene diez miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N. Entre los ejemplos se incluyen, y no están limitados a, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo.
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El término "arilo" hace referencia a un sistema anular monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, un sistema anular bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno o un sistema anular tricíclico aromático que contiene 14 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. Entre los ejemplos se incluyen, y no están limitados a, fenilo, naftalenilo o antracenilo.
El término "heteroarilo" hace referencia a un sistema anular monocíclico aromático que contiene cinco miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales, un anillo monocíclico aromático que tiene seis miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N, un anillo bicíclico aromático que tiene nueve miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales y un anillo bicíclico aromático que tiene diez miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N. Entre los ejemplos se incluyen, y no están limitados a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
El término "halo" o "halógeno" hace referencia a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
"Independientemente" significa que cuando un grupo está sustituido con más de un sustituyente esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. "Dependientemente" significa que los sustituyentes son especificados en una combinación indicada de estructura variable.
Una realización de la invención es una composición farmacéutica o un medicamento que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos antes. Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica o un medicamento elaborado mezclando cualquiera de los compuestos descritos antes y un portador farmacéuticamente aceptable. Otra ilustración de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica o un medicamento que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos antes y un portador farmacéuticamente aceptable. Son adicionalmente ilustrativas de la presente invención composiciones farmacéuticas o medicamentos que comprenden uno o más compuestos de esta invención asociados con un portador farmacéuticamente aceptable.
Según se utiliza aquí, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de quinasas o de quinasas duales selectivos útiles en un método para tratar o aliviar los trastornos mediados por quinasas o quinasas duales. En particular, la quinasa se selecciona entre una quinasa dependiente de ciclina y una tirosinaquinasa. Más concretamente, la quinasa se selecciona entre la quinasa 1 dependiente de ciclina, la quinasa 2 dependiente de ciclina, la quinasa 4 dependiente de ciclina, el receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular, el receptor del factor de crecimiento endotelial o el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.
Los inhibidores de quinasas dependientes de ciclina juegan un papel crítico en la regulación del progreso de la célula eucariótica a través del ciclo celular asociándose con complejos de proteínas compuestos por ciclinas y quinasas dependientes de ciclina e infra-regulando de este modo la actividad de las quinasas dependientes de ciclina. Las rutas que implican inhibidores de quinasas dependientes de ciclina están frecuentemente desorganizadas en las células tumorales conduciendo a la regulación anómala del ciclo celular. La sobre-expresión de los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina conduce a la detención de las células en uno de los puntos de verificación del ciclo celular. Por lo tanto, la utilización de inhibidores de quinasas dependientes de ciclina para la terapia tumoral es intuitivamente atractiva ya que tiene el potencial para la inhibición del crecimiento tumoral, o para la inhibición o el control de la proliferación celular descontrolada tal como ocurre en algunas angiopatías, crecimiento de tumores benignos, leucemias, y similares. Una diana inhibidora de CDK particularmente buena para el diseño de agentes anti-tumorales es el receptor de CDK-1. Esta proteína controla el último punto de verificación del ciclo celular entre G2 y la fase M.
Una segunda diana proteica que puede facilitar la eliminación de un tumor es la tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Esta proteína está asociada con la angiogénesis tanto normal como patológica. Los receptores de VEGF son tripartitos, constando de un dominio de unión al ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio tirosina quinasa intracelular. En la actualidad existen dos receptores de VEGF conocidos: (1) VEGF-R2 (KDR/Flk1/VEGF-R2), un receptor que media las actividades biológicas de la mitogénesis y la proliferación de las células endoteliales; y (2) VEGF-R1 (Flt1/VEGF-R1), un receptor que media funciones tales como la adherencia celular endotelial. Se ha demostrado que la inhibición de la señalización de VEGF-R2 inhibe el proceso de angiogénesis. Los inhibidores de este receptor son probablemente útiles en el control o la limitación de la angiogénesis.
Muchas terapias para el cáncer citotóxicas convencionales destruyen rápidamente el epitelio en división del folículo piloso e inducen la alopecia (pérdida del cabello). La inhibición de las quinasas dependientes de ciclina pueden representar una estrategia terapéutica para la prevención de la alopecia inducida por la quimioterapia mediante la detención del ciclo celular y la reducción de la sensibilidad de las células epiteliales a los agentes antitumorales (Davis S.T., y col., Prevention of chemotherapy-induced alopecia in rats by CDK inhibitors, Science, 2001, (Jan 5), 291, 5501, 25-6). La aplicación tópica de inhibidores de CDK no apoptóticos representa un enfoque potencialmente útil para la prevención de la alopecia inducida por la quimioterapia en pacientes con cáncer.
Aunque la angioplastia coronaria es un procedimiento muy eficaz utilizado para reducir la gravedad de la oclusión coronaria, su éxito a largo plazo está limitado por una alta velocidad de restenosis. La activación de las células de la musculatura lisa vascular, la migración, y la proliferación son en gran medida responsables de la restenosis siguiente a la angioplastia (Ross, R., Nature, 1993, 362, 801-809). Estudios recientes han demostrado que la CDK2 es activada muy pronto tras la denudación endotelial en un modelo de restenosis con arteria carótida de rata (Wei, G.L., y col., Circ. Res., 1997, 80, 418-426). Por lo tanto, las terapias anti-proliferativas dirigidas a las quinasas dependientes de ciclina u otros componentes de la maquinaria del ciclo celular pueden ser un enfoque adecuado para tratar estos
trastornos.
Un método para tratar o aliviar un trastorno mediado por una quinasa o quinasa dual selectivo en un sujeto que lo necesite comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un presente compuesto o una composición farmacéutica del mismo. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de Fórmula (I) ejemplificados en tales métodos es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
Entre las realizaciones de la presente invención se incluyen el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar o aliviar un trastorno mediado por una quinasa o quinasa dual en un sujeto que lo necesite.
Se puede administrar por separado un compuesto individual de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo en momentos diferentes durante el transcurso de la terapia o concurrentemente en formas de combinación dividida o individual. Por lo tanto se entiende que el término "administrar" abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alternativo.
Un compuesto o una composición farmacéutica del mismo pueden ser administrados simultáneamente de manera ventajosa combinado con otros agentes para tratar o aliviar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales. El producto combinado comprende la administración simultánea de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o aliviar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales, la administración sucesiva de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o aliviar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales, la administración de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o aliviar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales o la administración esencialmente simultánea de una composición farmacéutica separada que contiene un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo y una composición farmacéutica separada que contiene un agente adicional para tratar o aliviar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales.
En el término "otros agentes" se incluyen, y no están limitados a, agentes anti-angiogénicos, agentes anti-tumorales, agentes citotóxicos, inhibidores de la proliferación celular, y similares. En el término "tratamiento o alivio" se incluyen, y no están limitados a, la facilitación de la erradicación, o la inhibición del progreso o el apoyo del estado de malignidad. Por ejemplo, un compuesto inhibidor de CDK1-VEGF-R dual de la presente invención, que actúa como agente anti-angiogénico puede ser administrado en un régimen de dosificación con al menos otro compuesto citotóxico, tal como un agente alquilante de ADN. Los agentes anti-tumorales preferidos se seleccionan del grupo formado por cladribina (2-cloro-2'-desoxi-(beta)-D-adenosina), Clorambucil (ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]benceno-butanoico), DTIC-Dome (5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida), agentes quimioterapéuticos de platino y agentes quimioterapéuticos de no platino. Entre los agentes anti-tumorales que contienen platino se incluyen, pero no están limitados a, cisplatino (cis-diclorodiaminoplatino). Entre los agentes anti-tumorales que no contienen platino se incluyen, pero no están limitados a, ciclofosfamida, fluorouracilo, epirrubicina, metotrexato, vincristina, doxorrubicina, bleomicina, y etoposido. Cada agente anti-tumoral es administrado en una cantidad terapéuticamente efectiva, que varía basándose en el agente utilizado, el tipo de malignidad a tratar o aliviar y otras condiciones, según los métodos bien conocidos en la técnica.
El término "sujeto" según se utiliza aquí, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" según se utiliza aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano, que está siendo observado por un investigador, veterinario, doctor en medicina, u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado.
La naturaleza ubicua de las isoformas de quinasa y sus importantes papeles en la fisiología proporcionan un incentivo para producir inhibidores de quinasas altamente selectivos. Dada la evidencia que demuestra la conexión de ciertas isoformas con estados de enfermedad, es razonable asumir que los compuestos inhibidores que son selectivos para una o dos isoformas (aquellos compuestos selectivos para al menos dos isoformas de quinasa dependiente de ciclina o tirosina quinasa son referidos como inhibidores de quinasas duales) o para una única isoforma en relación con otras isoformas y otras quinasas son agentes terapéuticos superiores. Tales compuestos deben demostrar una mayor eficacia y una menor toxicidad en virtud de su especificidad. Por consiguiente, un experto en la técnica apreciará que un compuesto de Fórmula (I) es terapéuticamente eficaz para ciertos trastornos mediados por quinasas o quinasas duales basándose en la modulación del trastorno mediante la inhibición de la quinasa o la quinasa dual selectiva. La actividad de los presentes compuestos como inhibidores de quinasas o quinasas duales selectivos está derivada de la combinación novedosa de los elementos estructurales X, R_{3} y R_{4} sustituidos óptimamente en el andamiaje de triazol. La utilidad de un compuesto de Fórmula (I) como inhibidor de quinasa o quinasa dual selectivo puede ser determinada según los métodos descritos aquí y en el alcance de semejante utilidad se incluye el uso de uno o más trastornos mediados por quinasas o quinasas duales.
Por lo tanto, el término "trastornos mediados por quinasas o quinasas duales" según se utiliza aquí, incluye, y no está limitado a, compuestos capaces de inhibir una o más quinasas donde la inhibición de la quinasa también está asociada con cánceres, proliferación celular anómala, crecimiento tumoral, vascularización tumoral, así como angiopatía, angiogénesis, alopecia inducida por quimioterapia y restenosis.
Los compuestos de esta invención son útiles como accesorio para una variedad de agentes quimioterapéuticos que están recomendados para regímenes de terapias para el cáncer específicos. Por ejemplo, se ha demostrado que los compuestos de esta invención son útiles en terapias combinadas con al menos otro agente quimioterapéutico para el tratamiento de numerosos cánceres diferentes y parece facilitar ventajosamente el uso de una dosis reducida del agente quimioterapéutico que se recomienda para un cáncer concreto o un trastorno de proliferación celular. Por lo tanto, se contempla que los compuestos de esta invención puedan ser utilizados en el régimen de tratamiento antes de la administración de un agente quimioterapéutico concreto recomendado para el tratamiento de un cáncer concreto, durante la administración del agente quimioterapéutico o después del tratamiento con un agente quimioterapéutico concreto.
Las composiciones farmacéuticas contempladas en esta invención pueden ser preparadas según los mecanismos farmacéuticos convencionales. Se puede utilizar un portador farmacéuticamente aceptable en la composición de la invención. La composición puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración incluyendo, pero no limitadas a, intravenosa (tanto bolo como infusión), oral, nasal, transdérmica, tópica con o sin oclusión, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o parenteral, todas utilizando formas bien conocidas por un experto normal en la técnica de las artes farmacéuticas. Al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se pueden emplear uno o más portadores farmacéuticos habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, jarabes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales (por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones), o portadores tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales (por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas).
Como también es sabido en la técnica, los compuestos pueden ser administrados alternativamente parenteralmente por medio de inyecciones de una formulación que conste del ingrediente activo disuelto en un portador líquido inerte. En la formulación inyectable se puede incluir el ingrediente activo mezclado con un portador líquido inerte apropiado. Entre los portadores líquidos aceptables se incluyen aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, y similares, así como disolventes orgánicos tales como Solketal, glicerol, formal, y similares. Como alternativa, también se pueden utilizar formulaciones parenterales acuosas. Por ejemplo, entre los disolventes acuosos aceptables se incluyen agua, solución de Ringer y solución salina acuosa isotónica. Adicionalmente, se puede emplear normalmente un aceite no volátil estéril como disolvente o agente suspensor en la formulación acuosa. Las formulaciones se preparan disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en el portador líquido de manera que la formulación final contenga del 0,005 al 10% en peso del ingrediente activo. Se pueden emplear adecuadamente otros aditivos incluyendo un conservante, un agente isotónico, un solubilizador, un estabilizador y un agente analgésico para el dolor.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal por medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por medio de rutas transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches para la piel transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para ser administrada en forma de sistema de liberación transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan una forma unitaria de dosificación oral ventajosa, donde se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas de azúcar o recubiertas con cubierta entérica mediante técnicas normalizadas.
Para las formas líquidas el componente activo puede ser combinado en agentes suspensores o dispersantes adecuadamente aromatizados tales como cauchos sintéticos y naturales, incluyendo por ejemplo, tragacanto, acacia, metil-celulosa y similares. Entre otros agentes dispersantes que se pueden emplear se incluyen glicerina y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los sistemas de liberación que contienen liposomas bien conocidos en la técnica están formados a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
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La presente composición farmacéutica contendrá generalmente una unidad por dosificación (v.g. tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharada y similar) de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg. En una realización, la presente composición farmacéutica contiene una unidad por dosificación de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de compuesto, y preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 mg/kg. En la técnica se conocen los métodos para determinar las dosis terapéuticamente efectivas para la presente composición farmacéutica. La cantidad terapéuticamente efectiva para administrar la composición farmacéutica a un humano, por ejemplo, puede ser determinada matemáticamente a partir de los resultados de estudios con animales.
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Abreviaturas
"Comp"
Compuesto
"CSCl_{2}"
tiofosgeno
"DIC"
diisopropilcarbodiimida
"DMF"
N,N-dimetilformamida
"EDCI"
etildimetilaminopropilcarbodiimida
"HOBT"
hidroxibenciltriazol
"NH_{2}NH_{2}"
hidrazina
"Pd"
paladio(II)
"Ph"
fenilo
"ta"
temperatura ambiente
"TBAF"
fluoruro de tetrabutilamonio
"TFA"
ácido trifluoroacético
"THF"
tetrahidrofurano
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Nomenclatura
Los compuestos se denominan según la nomenclatura bien conocida en la técnica, como se ejemplifica utilizando la numeración del anillo como sigue:
8
4-[[5-amino-1-[(3-metil-2-tienil)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]bencenosulfonamida.
Los nombres pueden ser generados utilizando un sistema de nomenclatura basado en este ejemplo, o pueden ser generados utilizando el soporte lógico de la denominación química comercial tal como ACD/Index name (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario).
Métodos Sintéticos Generales
Los compuestos representativos de la presente invención pueden ser sintetizados según los métodos sintéticos generales descritos más abajo y se ilustran más concretamente en los siguientes esquemas. Puesto que los esquemas son ilustraciones, no se debe considerar que la invención está limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de las diversas sustancias de partida utilizadas en los esquemas está dentro del alcance de las personas versadas en la técnica.
Esquema A
Para preparar un Compuesto A3 (como se describen Jenardanan, G.C., Francis, M., Deepa, S., y Rajaskekharan, N.R., en Synthetic Communications, 1997, 27, 19, 3457-3462), se disolvió el isocianato Compuesto A1 (preparado según R.L. McKee y R.W. Bost, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2506-2507) (donde R_{1} se define como antes) en un disolvente adecuado y se combinó con una suspensión del Compuesto A2 e hidróxido de potasio en disolvente. La mezcla se calentó y se agitó y el Compuesto A3 producto fue aislado mediante precipitación en agua fría.
Para preparar un Compuesto A5 (Reiter, J., Pongo, L. y Dvorstak, P., J. Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 127-142). El Compuesto A3 fue disuelto en un disolvente adecuado y se hizo reaccionar con hidrazina. Después el disolvente se evaporó y el residuo del Compuesto A3 se sometió a reflujo en un disolvente alcohólico para producir un Compuesto A4 sólido. El Compuesto A4 se disolvió en un disolvente adecuado y se hizo reaccionar con R_{3}CO_{2}H o R_{3}COCl (donde R_{3} se define como antes) y un reactivo de acoplamiento tal como DIC (diisopropil-carbodiimida) o EDCI (etildimetilaminopropilcarbodiimida) para rendir el Compuesto A5 diana.
9 
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Esquema B
Alternativamente, el Compuesto B3 fue preparado según el procedimiento publicado (como describen Webb, R.L., Eggleston, D.S. y Labaw, C.S., en J. Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 275-278). Tras el procedimiento del Esquema A, el Compuesto B3 se hizo reaccionar con hidrazina para producir el Compuesto A4 intermedio diana.
10 
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Esquema C
El Compuesto C1 (CAS # 1455-77-2) fue disuelto en un disolvente adecuado y se hizo reaccionar con R_{3}CO_{2}H o R_{3}COCl (donde R_{3} se define como antes) y un reactivo de acoplamiento tal como DIC o EDCI para rendir el Compuesto C2. El Compuesto C2 fue purificado, disuelto en un disolvente adecuado y se hizo reaccionar en una atmósfera inerte con R_{1}-halo (donde R_{1} y halo se definen como antes; además de halo, R_{1} puede ser acoplado con otro grupo eliminable adecuado) en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, y un catalizador, tal como un complejo de paladio. El Compuesto A5 producto fue aislado utilizando medios convencionales.
11 
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Esquema D
Alternativamente, el Compuesto D1 (CAS# 24807-56-5) fue disuelto en un disolvente adecuado y se hizo reaccionar con R_{1}NH_{2} en presencia de una base tal como carbonato de potasio, y un catalizador tal como complejo de paladio para rendir el Compuesto D2. El Compuesto D2 fue purificado, disuelto en un disolvente adecuado y sometido a hidrogenación catalítica para dar el Compuesto A4. El Compuesto A4 puede ser utilizado después para producir otros compuestos diana de la invención como se describe en el Esquema A.
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Esquema E
El Compuesto A3 fue disuelto en un disolvente y se hizo reaccionar con un grupo protector tal como un haluro de bencilo sustituido (por ejemplo, bromuro de 4-metoxibencilo) en presencia de una base (tal como carbonato de potasio) para rendir un Compuesto E1. El Compuesto E1 fue purificado, disuelto en un disolvente adecuado y después se hizo reaccionar con R_{2}-halo (donde R_{2} y halo se describen como antes; además, de halo, R_{2} puede ser acoplado a otro grupo eliminable adecuado) en presencia de una base (tal como carbonato de potasio) para dar un Compuesto E2. El Compuesto E2 se trató con un reactivo adecuado, tal como ácido trifluoroacético, que tras el calentamiento producía el Compuesto E3. El Compuesto E3 se disolvió en un disolvente adecuado y se hizo reaccionar con R_{3}CO_{2}H o R_{3}COCl (donde R_{3} se define como antes) y un reactivo de acoplamiento tal como DIC o EDCI para rendir un Compuesto E4 diana. El Compuesto E4 producto se purificó utilizando métodos convencionales.
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Alternativamente, para preparar un Compuesto A4, se disolvió el Compuesto A5 en un disolvente adecuado y se hizo reaccionar con R_{2}-halo (donde R_{2} y halo se definen como antes; además de halo, R_{2} se puede acoplar con otro grupo eliminable adecuado) en presencia de una base (tal como carbonato de potasio).
Ejemplos sintéticos específicos
Los compuestos específicos que son representativos de esta invención fueron preparados por medio de los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que representan las secuencias de reacción se ofrecen a modo de ilustración, para ayudar a la comprensión de la invención no se debe considerar que limiten en modo alguno la invención mostrada en las reivindicaciones que siguen después. Los intermedios representados también pueden ser utilizados en los siguientes ejemplos para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se ha realizado ningún intento de optimizar los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones. Un experto en la técnica sabría cómo incrementar tales rendimientos a través de variaciones rutinarias en los tiempos de reacción, las temperaturas, los disolventes y/o los reactivos.
Los espectros de RMN H^{1} y C^{13} fueron medidos en un espectrómetro Bruker AC-300 (300 MHz) utilizando tetrametilsilano y DMSO respectivamente como patrones internos. Los análisis elementales fueron obtenidos mediante Quantitative Technologies Inc. (Whitehouse, Nueva Jersey), y los resultados estuvieron en un 0,4% de los valores calculados a menos que se mencione de otro modo. Los puntos de fusión fueron determinados en tubos capilares abiertos con un aparato Mel-Temp II (Laboratory Devices Inc.) y no fueron corregidos. Los espectros de masas de electropulverización (MS-ES) fueron registrados en un espectrómetro Hewlett Packard 59987A.
Ejemplo 1
4-[[5-amino-1-(2,6-difluorobenzoil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]bencenosulfonamida (Comp. 1)
Una suspensión de nitrato de 1-amidino-3,5-dimetilpirazol Compuesto 1C (2,012 g, 10 mmoles) y polvo de hidróxido de potasio (0,561 g, 10 mmoles) en DMF (8 ml) a 0ºC se añadió a una solución de DMF (3 ml) de isocianato Compuesto 1B (preparado a partir de sulfanilamida Compuesto 1A y tiofosgeno según R.L. McKee y R.W. Bost, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2506-2507). La mezcla de reacción se calentó a 50-60ºC, se agitó durante 1 hora, y después se vertió en 250 ml de agua helada. El sólido de color amarillo resultante se filtró, se enjuagó con agua y se secó a vacío para dar un intermedio Compuesto 1D en forma de un polvo de color amarillo (2,5513 g); p.f. 69-80ºC (desc.); RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,90 (m, 4H), 6,05 (s, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); (CDCl_{3}) \delta 10,75 (s, ancho, 1H), 8,35 (s, ancho, 1H), 7,90 (c, 4H), 7,65 (s, ancho, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,00 (s, ancho, 2H); MS (ESI) m/z: 353 (M+H)^{+}.
Se añadió hidrazina (1,845 g, 57,58 mmoles) a una solución del intermedio Compuesto 1D (1,88 g, 5,33 mmoles) en THF (60 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 50-60ºC durante 2-3 horas, y después se evaporó a vacío. El residuo se sometió después a reflujo en metanol (60 ml) y se enfrió a la ta. El sólido resultante se recogió por filtración y se enjuagó con metanol para producir el intermedio Compuesto 1E en forma de un sólido de color gris (0,8722 g, 64%). P.f. 291-296ºC (desc.); RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 9,20 (s, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,00 (s, 2H), 5,90 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 255 (M+H)^{+}, 277 (M+Na^{+}).
Se añadió cloruro de 2,6-difluorobenzoilo Compuesto 1F (41,4 \mul, 0,33 mmoles) a una solución del intermedio Compuesto 1E (63,6 mg, 0,25 mmoles) disuelto en piridina anhidra (2,5 ml) en un baño de agua con hielo. La mezcla de reacción resultante se agitó a la ta durante 6 horas, y después se evaporó a vacío hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía del residuo con metanol/cloruro de metileno al 10% y la recristalización en THF/cloruro de metileno dieron el Compuesto 1 (50,2 mg, 51%) en forma de un polvo de color blanco. P.f. 149-155ºC (desc.). RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,65 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,18 (t, 2H); ((CD_{3})_{2}SO) \delta 9,86 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,35 (t, J=8,3 Hz, 2H), 7,11 (s, 2H); RMN C^{13} (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO) \delta 160,4, 159,7, 158,9, 157,9, 157,1, 157,0, 156,6, 144,0, 135,6, 133,9, 127,0, 116,3, 112,9, 112,3; MS (ESI) m/z: 395 (M+H^{+}), 417 (M+Na^{+}). Anal. Calc. Para C_{15}H_{12}F_{2}N_{6}O_{3}S: C, 45,69; H, 3,07; N, 21,31. Encontrado: C, 45,29; H, 3,04; N, 20,89.
14
\hskip9,5cm Compuesto 1
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos mediante acilación del intermedio Compuesto 1E utilizando la sustancia de partida indicada en lugar del Compuesto 1F y el reactivo o los reactivos:
TABLA
100
TABLA (continuación)
101
TABLA (continuación)
102
TABLA (continuación)
103
TABLA (continuación)
104
TABLA (continuación)
105
TABLA (continuación)
106
TABLA (continuación)
107
TABLA (continuación)
108
TABLA (continuación)
109
TABLA (continuación)
110
TABLA (continuación)
111
TABLA (continuación)
112
TABLA (continuación)
113
TABLA (continuación)
114
TABLA (continuación)
115 
\newpage
Ejemplo 2
4-[[5-amino-1-[(5-etil-2-tienil)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]bencenosulfonamida (Comp. 32)
Se añadieron monohidrato de hidrazina (0,97 ml, 1,019 moles) e hidróxido de potasio (1,12 g, 20 mmoles) a una solución de ácido 5-acetil-tiofeno-2-carboxílico (1,70 g, 10 mmoles) en dietilenglicol (20 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite a 110ºC durante 16 horas, se enfrió a la ta, se aciduló con HCl 2N y después se extrajo con cloruro de metileno (4 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se concentraron y se sometieron a separación mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 10%) para producir ácido 3-etiltiofeno-2-carboxílico Compuesto 3A en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,61 g, 74%). RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,59 (d, J 3,7, 1H), 2,888 (c, J 7,5, 1H), 1,32 (t, J 7,5, 3H); MS (ESI) m/z: 155 (M-H^{+}). Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1, se aciló el Compuesto 1E con el Compuesto 3A mediado por DIC/HOBt en DMF anhidra para producir el Compuesto 32 (rendimiento 59%). RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}CO) \delta 8,90 (s, ancho, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,88 (c, 4H), 7,45 (s, ancho, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,45 (s, ancho, 2H), 3,05 (c, 2H), 1,42 (t, 3H); MS (ESI) m/z (M+H^{+}), 415 (M+Na^{+}).
15
\hskip9cm Compuesto 32
Ejemplo 3
4-[[5-amino-1-[(3,5-dimetil-2-tienil)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]bencenosulfonamida (Comp. 33)
Se añadieron 2,2 equivalentes de solución de LDA 2,0 M en heptano/THF/etilbenceno (0,97 ml, 1,019 moles) a una solución de ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico (1,42 g, 10 mmoles) en THF anhidro (20 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 horas, y después se añadió yoduro de metilo (1,4 ml, 22 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas más, se aciduló con HCl 2N y se extrajo con cloruro de metileno (4 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron después, se concentraron y se separaron vía HPLC para dar ácido 3,5-dimetiltiofeno-2-carboxílico Compuesto 4A en forma de un polvo de color blanco. RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 6,72 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 155 (M-H^{+}). Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1, se aciló el Compuesto 4A mediado por DIC/HOBt en DMF anhidra para producir el Compuesto 33 (rendimiento 73%). RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 9,88 (s, ancho, 1H), 7,85 (s, ancho, 2H), 7,78 (c, 4H), 7,18 (s, ancho, 2H), 6,92 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (M+H^{+}), 415 (M+Na^{+}).
16
\hskip9cm Compuesto 33
Ejemplo 4
4-[[5-amino-1-[2,6-difluoro-3-(1-hidroxietil)benzoil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]bencenosulfonamida (Comp. 58)
Se hizo reaccionar 2',4'-difluoroacetofenona (5 g, 32 mmoles) con borohidruro de sodio (1,21 g) en THF (20 ml) y metanol (10 ml) durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó hasta sequedad y se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar 1-(2',4'-difluorofenil)-etanol en forma de un aceite incoloro (4,86 g, 96%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,15 (c, 1H), 2,0 (s, 1H), 1,5 (d, 3H). Se combinaron 1-(2',4'-difluorofenil)etanol (5,384 g, 34 mmoles), cloruro de t-butildimetilsililo (6,148 g, 40,8 mmoles) e imidazol (5,567 g, 81,8 mmoles) en DMF (60 ml) y se agitaron a la ta durante la noche. La mezcla resultante se evaporó hasta sequedad a vacío, y después el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar éter t-butiltrimetilsilílico de 1-(2',4'-difluorofenil)-etilo en forma de un sólido de color blanco (6,88 g, 74%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (c, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,05 (c, 1H), 1,32 (d, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 y 0,01 (cada uno s, cada uno 3H). Se añadió gota a gota una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano (3,75 ml, 6 mmoles) a una solución de éter t-butiltrimetilsilílico de 1-(2',4'-difluorofenil)etilo (1,362 g, 5 mmoles) en THF (60 ml) a -50ºC y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo seco; y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, se aciduló con ácido acético. La capa orgánica se separó, se secó, y se evaporó para dar ácido 2,6-difluoro-3-(1-t-butildimetilsililoxietil)benzoico Compuesto 5A en forma de un sólido de color blanco (1,57 g, 99%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (c, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,00 (ancho, 1H), 5,15 (c, 1H), 1,40 (d, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,12 y 0,05 (cada uno s, cada uno 3H).
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1, se aciló el Compuesto 1E con el Compuesto 5A mediado por DIC/HOBt en DMF anhidro para proporcionar 4-[[5-amino-1-(2,6-difluoro-3-(1-t-butiltrimetilsililoxietil)benzoil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]bencenosulfonamida Compuesto 5B (rendimiento 46%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,45 (s, 2H), 5,15 (c, 1H), 4,68 (s, 2H), 1,15 (d, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,02 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 553 (M+H^{+}), 575 (M+Na^{+}). Asimismo se aisló 4-[[5-amino-2-(2,6-difluoro-3-(1-t-butiltrimetilsililoxietil)benzoil)-2H-1,2,4-triazol-3-il]amino]bencenosulfonamida (regioisómero minoritario) de la mezcla de reacción (192 mg, 34%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,00 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,70 (c, 1H), 7,02 (t, 1H), 5,18 (c, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 1,42 (d, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, H), 0,02 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 553 (M+H^{+}), 575 (M+Na^{+}).
Se añadieron 0,7 ml de solución de TBAF en THF 1,0 M a una solución de 4-[[5-amino-2-(2,6-difluoro-3-(1-t-butiltrimetilsililoxietil)benzoil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]bencenosulfonamida Compuesto 5B (193 mg, 0,35 moles) en THF (10 ml). La solución de reacción se agitó a la ta durante 1 hora y se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se sometió después a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol/cloruro de metileno al 20% para dar el Compuesto 58 producto en forma de una espuma de color blanco (90 mg, 59%). RMN H^{1} (300 Mhz,
(CD_{3})_{2}SO) \delta 9,85 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,55 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 1,38 (d, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (M+H^{+}-H_{2}O), 439 (M+H^{+}), 461 (M+Na^{+}).
17
\hskip7,5cm Compuesto 58
\newpage
Ejemplo 5
Ácido 4-[[5-amino-1-(2,6-difluorobenzoil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]bencenosulfónico (Comp. 59)
Se hizo reaccionar la sal de sodio de isotiocianato de 4-sulfofenilo Compuesto 6B, (preparado utilizando el procedimiento del Ejemplo 1) con nitrato de 1-anhidro-3,5-dimetilpirazol Compuesto 1C para producir el Compuesto 6C que se hizo reaccionar con hidrazina para producir el Compuesto 6D. RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 11,1 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,3 (m, 4H), 5,85 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 256 (M+H^{+}). Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1, se aciló el Compuesto 6D con cloruro de 2,6-difluorobenzoilo Compuesto 1F en piridina anhidra para producir el Compuesto 59 (rendimiento 4%). RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 9,35 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,45-7,25 (m, 5H); MS (ESI) m/z: 396 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
18
\hskip9cm Compuesto 59
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 5, se prepararon los siguientes compuestos mediante acilación del intermedio Compuesto 6D utilizando la sustancia de partida indicada en lugar del Compuesto 1F y el reactivo o los reactivos:
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Ejemplo 6
4-[[5-amino-1-(2,6-difluorobenzoil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]-N-etilbencenosulfonamida (Comp. 76)
Se hizo reaccionar el Compuesto 1 (100 mg, 0,254 mmoles) con 1,2 equivalentes de trifluorometanosulfonato e etilo (Et-TFMS) (40 \mul, 0,305 mmoles), y 1,5 equivalentes de t-butóxido de potasio (K-tBO) (0,38 mmoles, 381 \mul de una solución en THF 1,0 M) en THF (5 ml) a 50ºC, agitando durante 16 horas. La purificación de la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna en metanol/cloruro de metileno al 10% dio el producto Compuesto 76 (27,1 mg, rendimiento 25%). RMN H^{1} (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 9,87 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,55-7,48 (m, 4H), 7,34 (t, 2H), 7,22 (t, 1H), 2,73-2,67 (m, 2H), 0,94 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 423 (M+H^{+}).
19
\hskip10cm Compuesto 76
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Ejemplo 7
4-[[5-amino-1-(2,6-difluorobenzoil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]-N-metilbencenosulfonamida (Comp. 80)
Se añadió gota a gota t-BuOK (23,1 ml, solución 1,0 M en t-BuOH, 23,1 mmoles) a una solución de 4-isotiocianato-N-metilbencenosulfonamida Compuesto 13B (preparado utilizando el procedimiento del Ejemplo 1) (4,8 g, 21,0 mmoles) y nitrato de 2,5-dimetilpirazol-1-carboximidina Compuesto 1C (4,2 g, 21,0 mmoles) en DMF (20 ml). La mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas, después se vertió en hielo. El producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y CH_{2}Cl_{2}, después se secó al aire para producir el Compuesto 13D en forma de un sólido de color blanco (1,3 g, rendimiento 87%). RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 11,36 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 7,63 (c, 4H), 7,09 (c, 1H), 6,05 (s, 2H), 2,39 (d, 3H); MS (ESI) m/z: 269 (M+H^{+}). Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1, se aciló el Compuesto 13D con cloruro de 2,6-difluorofenilo Compuesto 1F en piridina anhidra para producir el Compuesto 80 (rendimiento 80%). RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 2,43 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 409 (M+H^{+}).
20
\hskip9,5cm Compuesto 80
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 7, se prepararon los siguientes compuestos mediante acilación del Compuesto 13D intermedio utilizando la sustancia de partida indicada en lugar del Compuesto 1F y un reactivo o varios reactivos:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA
117
TABLA (continuación)
118 
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Ejemplo 8
1-[(3,5-dimetil-2-tienil)carbonil]-N^{3}-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina (Comp. 85)
Se hizo reaccionar 4-isotiocianato de N,N-dimetilbencenosulfonamida Compuesto 14B (preparado utilizando el procedimiento del Ejemplo 1) (1,8 g, 7,4 mmoles) con nitrato de 2,5-dimetilpirazol-1-carboximina Compuesto 1C (1,5 g, 7,4 mmoles) y t-BuOK (7,4 ml, solución 1,0 M en t-BuOH, 7,4 mmoles) para producir 4-[3-(3,5-dimetilpirazol-1-iliminometil)tioureido]-N,N-dimetilbencenosulfonamida Compuesto 14C en forma de un sólido de color amarillo (2,5 g, rendimiento 89%). RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 10,05 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,67 (m, 4H), 6,15 (s, 1H), 2,57 (s, 6H), 2,18 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 381 (M+H^{+}). El Compuesto 14C (2,5 g, 6,6 mmoles) se hizo reaccionar con hidrazina (4,2 g, 132,0 mmoles) para producir 1,7 g (90%) del Compuesto 14D en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 9,47 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 2,67 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 283 (M+H^{+}). El Compuesto 14D fue acilado con ácido 3,5-dimetiltiofeno-2-carboxílico Compuesto 1F mediado por DIC/HOBt en DMF para producir el Compuesto 85 (rendimiento 52%). RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) \delta 9,93 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 2,60 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 2,54 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (M+H^{+}).
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(Esquema pasa a página siguiente)
21
\hskip9,5cm Compuesto 85
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 8, se prepararon los siguientes compuestos mediante acilación del Compuesto 14D intermedio utilizando la sustancia de partida indicada en lugar del Compuesto 14E y un reactivo o varios reactivos:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA
119
TABLA (continuación)
120
Ejemplos Biológicos
La utilidad de los compuestos para tratar o aliviar trastornos mediados por una quinasa dependiente de ciclina y una tirosina quinasa fue determinada utilizado los siguientes procedimientos.
Ejemplo 1
Análisis de Rastreo de CDK1
Se preparó una mezcla de reacción de quinasa conteniendo Tris-HCl 50 mM pH=8, MgCl_{2} 10 mM, Na_{3}PO_{4} 0,1 mM, DTT 1 mM, ATP 10 \muM, sustrato peptídico de histona H1 biotinilada 0,025 \muM y 0,2 \muCuries por pocillo de P^{33}-\gamma-ATP [2000-3000 Ci/mmol]. Se dispensaron 70 \mul de mezcla de reacción de quinasa en el pocillo de una FlashPlate® recubierta con Streptavidina (Cat. #SMP103, NEN, Boston,MA). Después se añadió 1 \mul de solución de partida de compuesto de ensayo en DMSO al 100% a los pocillos dando como resultado una concentración final de DMSO al 1% en la reacción con un volumen de reacción final de 100 \mul. A continuación, se diluyó CDK1:Ciclina-proteína B en Tris-HCl 50 mM pH=8, BSA al 0,1% a una concentración de 1 ng por \mul y 30 \mul (30 ng enzima por pocillo de ensayo) a cada pocillo para iniciar la reacción. La reacción se incubó durante una hora a 30ºC. Al final de la hora de incubación, la reacción se terminó aspirando la mezcla de reacción de la placa y lavando los pocillos dos veces con PBS conteniendo EDTA 100 mM. El sustrato peptídico de histona H1 biotinilada se quedó inmovilizado sobre la FlashPlate® y se midió la incorporación de P^{33}-\gamma-ATP leyendo la placa en un contador de centelleo. La inhibición de la actividad enzimática de CDK1 fue medida observando la cantidad reducida de P^{33}-\gamma-ATP incorporada al péptido inmovilizado.
Análisis de Rastreo de VEGF-R
Se preparó una mezcla de reacción de quinasa conteniendo Tris-HCl 50 mM pH=8, MgCl_{2} 10 mM, Na_{3}PO_{4} 0,1 mM, DTT 1 mM, ATP 10 \muM, sustrato peptídico de histona H1 biotinilada 0,025 \muM y 0,8 \muCuries por pocillo de P^{33}-\gamma-ATP [2000-3000 Ci/mmol]. Se dispensaron 70 \mul de mezcla de reacción de quinasa en el pocillo de una FlashPlate® recubierta con Streptavidina (Cat. #SMP103, NEN, Boston,MA). Después se añadió 1 \mul de solución de partida de compuesto de ensayo en DMSO al 100% a los pocillos dando como resultado una concentración final de DMSO al 1% en la reacción con un volumen de reacción final de 100 \mul. A continuación, se diluyó tirosina quinasa de rata soluble conteniendo una etiqueta 6XHIS N-terminal en Tris-HCl 50 mM pH=8, BSA al 0,1% a una concentración de 5 ng por \mul y 30 \mul (150 ng enzima por pocillo de ensayo) a cada pocillo para iniciar la reacción. La reacción se incubó durante una hora a 30ºC. Al final de la hora de incubación, la reacción se terminó aspirando la mezcla de reacción de la placa y lavando los pocillos dos veces con PBS conteniendo EDTA 100 mM. El sustrato peptídico de histona H1 biotinilada se quedó inmovilizado sobre la FlashPlate® y se midió la incorporación de P^{33}-\gamma-ATP leyendo la placa en un contador de centelleo. La inhibición de la actividad enzimática de VEGF-R fue medida observando la cantidad reducida de P^{33}-\gamma-ATP incorporada al péptido inmovilizado.
Los datos de la CI_{50} para VEGF-R y CDK se muestran en la Tabla 1. Los valores de CI_{50} numerados como >10 o >100 indican que no se observaba una inhibición del 50% a la dosis más alta sometida a ensayo, ni se observaba una inhibición máxima. NE significa no sometido a ensayo.
TABLA 1 CI_{50} (\muM)
Comp. CDK1 VEGF-R HER2 CDK2
1 0,0064 0,1062 NE NE
2 0,0032 0,3659 NE NE
3 0,0080 0,3324 NE NE
4 0,02232 0,3866 NE NE
5 0,1436 0,5209 NE NE
7 0,057 >10 NE NE
8 0,136 >100 NE NE
9 0,039 1,597 NE NE
10 0,252 0,4907 NE NE
12 0,0454 0,08406 NE NE
14 0,0045 0,0267 NE NE
15 0,0048 0,0511 NE NE
16 0,0021 0,0137 NE NE
17 0,0025 0,027 NE NE
18 0,067 0,058 NE NE
20 0,0044 0,031 NE NE
21 0,0088 0,023 NE NE
25 0,01953 0,064 NE NE
26 18,4 \sim100 NE NE
27 \sim100 >100 NE NE
28 0,9816 13,25 NE NE
29 70,39 \sim100 NE NE
30 0,017 0,0406 NE NE
32 0,0031 0,0219 NE NE
33 0,0032 0,0234 NE NE
34 0,0016 0,0681 NE NE
35 0,0011 0,0463 NE NE
36 1,561 18,61 NE NE
37 10,5 54,98 NE NE
38 0,0299 0,8795 NE NE
39 0,0122 0,3336 NE NE
40 0,1949 11,06 NE NE
42 0,1342 0,4433 NE NE
43 0,0873 0,6279 NE NE
44 0,5223 2,677 NE NE
45 0,0137 0,3553 NE NE
46 0,0358 0,4527 NE NE
47 0,0586 2,523 NE NE
48 2,603 \sim100 NE NE
51 0,007 0,019 0,031 NE
54 0,55 14,0 6,1 NE
55 0,022 0,58 2,19 NE
56 0,49 20,0 4,17 NE
57 0,067 0,19 1,32 NE
58 0,014 0,42 0,65 NE
59 1,54 0,92 7,83 NE
60 1,37 0,89 7,46 NE
69 0,023 0,69 0,14 NE
70 0,035 0,91 1,23 NE
76 0,012 0,53 \sim1 0,0044
78 0,0066 0,42 0,78 0,0017
TABLA 1 (continuación)
Comp. CDK1 VEGF-R HER2 CDK2
79 >100 >100 >100 >100
80 0,0452 0,9346 1,1200 NE
81 0,0178 0,4822 1,6990 0,001
82 0,0090 0,0217 0,1183 NE
83 0,0084 0,0404 0,0130 NE
84 0,0038 0,0432 0,0516 NE
85 0,4126 0,1943 >1 NE
86 0,1087 0,0869 0,4128 NE
87 0,2171 0,0168 0,4357 NE
88 0,3134 0,9647 \sim1 NE
89 0,7096 0,5979 \sim10 NE
122 2,21 >10 NE NE
123 2,05 5,53 \sim100 0,031 
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Ejemplo 2
Análisis de Selectividad de la Quinasa
Se realizaron análisis para la inhibición por el compuesto de ensayo de otras quinasas utilizando los métodos que miden la cantidad de fosforilación de un sustrato peptídico biotinilado.
Se seleccionaron sustratos peptídicos biotinilados de la literatura como apropiados para evaluar la enzima. El procedimiento general utilizado para analizar la actividad de la quinasa es el siguiente: Se preparó una mezcla de reacción de quinasa en Tris-HCl 50 mM pH = 8, MgCl_{2} 10 mM, Na_{3}PO_{4} 0,1 mM, DTT 1 mM, ATP 10 \muM, sustrato peptídico biotinilado 0,25-1 \muM, 0,2-0,8 \muCuries por pocillo de P^{33}-\gamma-ATP [2000-3000 Ci/mmol]. Las condiciones de análisis varían ligeramente para cada proteína quinasa, por ejemplo, la quinasa receptora de insulina requiere MnCl_{2} 10 mM para la actividad y la proteína quinasa dependiente de Calmodulina requiere calmodulina y CaCl_{2} 10 mM. Estas condiciones de análisis son conocidas en la técnica. La mezcla de reacción se dispensó en los pocillos de una FlashPlate recubierta con Streptavidina y se añadió 1 \mul de solución de partida de fármaco en DMSO al 100% a un volumen de reacción de 100 \mul dando como resultado una concentración final de DMSO del 1% en la reacción. La enzima fue diluida en Tris-HCl 50 mM pH=8, y se añadió BSA al 0,1% a cada pocillo. La reacción se incubó durante una hora a 30ºC en presencia del compuesto. Al cabo de una hora la mezcla de reacción se aspiró de la placa y la placa se lavó con PBS conteniendo EDTA 100 mM. La placa fue leída en un contador de centelleo para determinar el P^{33}-\gamma-ATP incorporado al péptido inmovilizado. Los compuestos de ensayo fueron analizados por duplicado a 8 concentraciones [100 \muM, 10 \muM, 1 \muM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM]. Se determinó una señal máxima y mínima para el análisis en cada placa. Se calculó la CI_{50} partir de la curva dosis respuesta del porcentaje de inhibición de la señal máxima en el análisis según la fórmula [señal máxima - fondo/señal del compuesto de ensayo - fondo (100) = % inhibición] representando en una gráfica el porcentaje de inhibición frente a la concentración de log del compuesto de ensayo. También se incluyeron compuestos inhibidores conocidos apropiados para la quinasa que estaba siendo sometida a ensayo en cada placa.
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Definición y Fuente de las Enzimas Quinasa
VEGF-R (receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular) es una proteína de fusión que contiene una etiqueta de polihistidina en el extremo N seguida de los aminoácidos 786-1343 del dominio de la quinasa VEGF-R2 de rata (GenBank Accession #U93306). CDK1 (quinasa 1 dependiente de ciclina) fue aislada de células de insecto que expresaban tanto la subunidad catalítica de CDK1 humana como su subunidad reguladora positiva ciclina B (New England Biolabs, Beverly, MA, Cat# 6020). CDK2 en complejo con ciclina A es asequible comercialmente (Upstate Biotech, Lake Placid, NY). El complejo CDK4 estaba compuesto por una proteína CDK4 de ratón y una proteína Ciclina D 1 de ratón (La proteína CDK4 de ratón estaba fusionada genéticamente a una etiqueta de una etiqueta con el epítopo Flag N-terminal y la proteína Ciclina D1 de ratón estaba fusionada con la etiqueta con el epítopo AU-1 N-terminal. Los genes que codifican estas proteínas fueron transferidos a vectores baculovirales asequibles comercialmente. El complejo CDK4/D1 recombinante fue elaborado después mediante infección simultánea de células de insecto asequibles comercialmente con virus que portaban estos dos constructos). La Quinasa Receptora de Insulina consta de los restos 941-1313 del dominio citoplásmico de la subunidad beta del receptor de insulina humano (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, Cat.#SE-195). La Proteína Quinasa A es la subunidad catalítica de la proteína quinasa A dependiente de AMPc purificada de corazón bovino (Upstate Biotech, Lake Placid, NY, Cat#14-114). La PKC (proteína quinasa C) es la isoforma gamma o beta de la proteína humana producida en células de insecto (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, Cat#SE-143). La caseína Quinasa 1 es una porción truncada en el aminoácido 318 de la porción C-terminal de la isoforma delta de CK1 de rata producida en E. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, Cat#6030). En la Caseína Quinasa 2 se incluyen las subunidades alfa y beta de la proteína CK2 humana producida en E. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, cat#6010). La Calmodulina Quinasa (proteína quinasa 2 dependiente de calmodulina) es una versión truncada de la subunidad alfa de la proteína de rata producida en células de insecto (New England Biolabs, Beverly, MA, Cat#6060). La Glucógeno Sintasa Quinasa 3 es la isoforma beta de la enzima de conejo producida en E. coli New England Biolabs, Beverly, MA, Cat.#6040). La MAP Quinasa es la isoforma de ERK-2 de rata que contiene una etiqueta de polihistidina en el extremo N producida en E. coli y activada por la fosforilación con MEK1 antes de la purificación (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, Cat.#SE-137). La proteína ERK-1 (Discontinued de Calbiochem), EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) es purificada de membranas de células A431 humanas (Sigma, St. Louis, MO, Cat.#E3641). PDGF-R (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) es una proteína de fusión que contiene una etiqueta de polihistidina en el extremo N seguida de los nucleótidos 1874-3507 del dominio quinasa de la subunidad beta de PDGF-R humano (Número de Acceso #M21616). El constructo HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano) contiene una etiqueta de polihistidina en el extremo N seguido de 24 aminoácidos más y comienza en el aminoácido 676 seguido del resto del dominio citoplásmico
de HER-2.
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Sustratos Peptídicos
VEGF-R
(Biotin)KHKKLAEGSAYEEV-Amida
CDK1
(Biotin)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-Amida
CDK2
(Biotin)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-Amida
CDK4
(GST)AminoAcidos 769-921 de retinoblastoma
EGF-R
(Biotin)Poli(GT)4:1
Proteína Quinasa A
(Biotin)GRTGRRNSI-Amida
PKC
(Biotin)RFARKGSLRQKNV-NH2
Caseina Quinasa 1
(Biotin)KRRRALS(fosfo)VASLPGL-Amida
Caseina Quinasa 2
(Biotin)RREEETEEE-Amida
Calmodulina Quinasa
(Biotin)KKALRRQETVDAL-Amida
GSK-3
(Biotin)KRREILSRRP(fosfo)SYR-Amida
MAP Quinasa ERK-1
(Biotin)APRTPGGRR-Amida
MAP Quinasa ERK-2
(Biotin)APRTPGGRR-Amida
Insulina Quinasa
(Biotin)TRDIYETDYYRK-Amida
FGF-R2
(Biotin)Poli(GT)4:1
PDGF-R
(Biotin)KHKKLAEGSAYEEV-Amida
HER2
(Biotin)KHKKLAEGSA YEEV-Amida
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Los datos de la CI_{50} para la diversas quinasas se muestran en la Tabla 2a a la Tabla 29. Los valores de la CI_{50} enumerados como >10 o >100 indican que no se observaba inhibición del 50% a la dosis más alta sometida a ensayo, ni se observaba inhibición máxima. Los valores mostrados como \sim10 indican un valor aproximado basado en una inhibición observada del 50%. NE significa no sometido a ensayo.
TABLA 2a Selectividad de Quinasa
Análisis de Quinasa (CI_{50} \muM) Comp. 1 Comp. 2 Comp. 14 Comp. 15 Comp. 16
CDK1 0,006 0,003 0,0045 0,0048 0,021
PKA >100 >100 5,43 4,26 NE
Caseina Quinasa 1 11,16 >100 0,348 0,547 0,214
Caseina Quinasa 2 >100 >100 8,05 >100 >100
PKC NE >100 NE NE NE
ERK 1 NE NE >100 NE NE
ERK 2 19,35 9,48 2,14 5,95 0,39
Calmodulina Quinasa 2 >100 >100 60,44 10,53 >100
EGF-R >100 45,8 1,92 8,44 >100
VEGF-R 0,131 0,366 0,026 0,051 0,0137
Insulina R Quinasa >100 9,8 1,2 2,42 >100
GSK-3 0,041 0,031 0,003 0,0018 0,004
PDGF-R quinasa 11,76 10,7 0,189 0,079 0,1
FGF-R2 quinasa NE 0,269 0,027 NE NE 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2b Selectividad de Quinasa
Análisis de Quinasa (CI_{50} \muM) Comp. 17 Comp. 30 Comp. 32 Comp. 33
CDK1 0,0025 0,017 0,003 0,003
PKA NE NE >100 >100
Caseina Quinasa 1 0,643 1,54 0,181 0,104
Caseina Quinasa 2 265 7,6 0,527 >10
ERK 2 1,87 5,93 0,563 >10
Calmodulina Quinasa 2 2,8 88,3 >100 >10
EGF-R 4,13 9,6 >100 >100
VEGF-R 0,027 0,0406 0,022 0,023
Insulina R Quinasa 2,02 4,96 0,123 0,316
GSK-3 0,009 0,014 0,003 0,004
PDGF-R quinasa 0,081 0,392 0,074 0,039
HER2 Quinasa NE NE 0,009 0,005
TABLA 2c Selectividad de Quinasa
Análisis de Quinasa (CI_{50} \muM) Comp. 34 Comp. 38 Comp. 39 Comp. 51 Comp. 55
CDK1 0,002 0,029 0,012 0,007 0,020
PKA >100 >100 >100 0,911 >100
Caseina Quinasa 1 0,182 6,1 4,1 0,223 9,6
Caseina Quinasa 2 >100 >100 >100 1,78 >100
ERK 2 >10 24,2 13,2 0,928 12,9
Calmodulina Quinasa 2 >100 >100 >100 0,813 >100
EGF-R >100 >100 >100 1,1 16,12
VEGF-R 0,068 0,880 0,334 0,019 0,577
Insulina R Quinasa >10 >100 19,4 0,077 >100
GSK-3 0,015 0,122 0,127 0,020 0,040
PDGF-R quinasa 0,292 6,37 3,98 0,199 16,18
FGF-R2 Quinasa NE NE NE NE 0,478
HER2 Quinasa NE NE NE 0,031 2,19
TABLA 2d Selectividad de Quinasa
Análisis de Quinasa (CI_{50} \muM) Comp. 57 Comp. 58
CDK1 0,067 0,014
CDK2 NE NE
PKA >100 >100
Caseina Quinasa 1 14,0 11,24
Caseina Quinasa 2 >100 >100
ERK 2 >100 10,7
Calmodulina Quinasa 2 >100 >100
EGF-R >100 >10
VEGF-R 0,191 0,149
Insulina R Quinasa >100 >100
GSK-3 0,098 0,015
PDGF-R quinasa 4,19 8,53
FGF-R2 Quinasa NE NE
HER2 Quinasa 1,32 0,654
TABLA 2e Selectividad de Quinasa
Análisis de Quinasa (CI_{50} \muM) Comp. 57 Comp. 58
CDK1 0,023 0,035
CDK2 NE NE
CDK4 0,187 0,167
PKA 46,6 34,2
Caseina Quinasa 1 16,6 35,7
Caseina Quinasa 2 >100 >100
ERK 2 12,5 19,4
Calmodulina Quinasa 2 >100 >100
EGF-R >100 >100
VEGF-R 0,685 0,911
Insulina R Quinasa 45,1 >100
GSK-3 0,147 0,22
PDGF-R quinasa 0,1 16,2
FGF-R2 Quinasa 0,365 0,273
HER2 Quinasa 0,139 1,23 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2f Selectividad de Quinasa
Análisis de Quinasa (CI_{50} \muM) Comp. 81 Comp. 82 Comp. 83 Comp. 84
CDK1 0,018 0,009 0,008 0,004
CDK4 NE NE NE NE
PKA >100 >100 >100 2,2
Caseina Quinasa 1 6,96 0,354 0,275 0,188
Caseina Quinasa 2 >100 >100 >100 1,67
ERK 2 11,68 1,95 >100 1,22
Calmodulina Quinasa 2 >100 >100 >100 >100
EGF-R >100 >100 >100 >10
VEGF-R 0,482 0,022 0,040 0,043
Insulina R Quinasa 29,6 1,1 >10 0,172
TABLA 2f (continuación)
Análisis de Quinasa (CI_{50} \muM) Comp. 81 Comp. 82 Comp. 83 Comp. 84
GSK-3 0,049 0,025 0,007 0,019
PDGF-R quinasa 7,76 0,042 0,113 0,280
FGF-R2 Quinasa 0,268 0,089 0,022 0,300
HER2 Quinasa 1,7 0,118 0,013 0,052 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2g Selectividad de Quinasa
Análisis de Quinasa (CI_{50} \muM) Comp. 123
CDK1 2,05
PKA >100
Caseina Quinasa 1 >100
Caseina Quinasa 2 >100
PKC NE
ERK 2 >100
Calmodulina Quinasa 2 >100
EGF-R >100
VEGF-R 5,52
Insulina R Quinasa >100
GSK-3 3,01
PDGF-R quinasa >100
HER2 Quinasa >100 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Análisis para Medir la Inhibición de la Proliferación Celular
Se determinó la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de crecimiento celular midiendo la incorporación de timidina marcada con C^{14} a ADN recién sintetizado dentro de las células. Este método fue utilizado en líneas celulares derivadas de carcinomas originados de diversos tejidos tales como adenocarcinoma cervical HeLa (American Type Culture Collection (ATCC), Virginia, Cat. #CCL-2), melanoma maligno A375 (ATCC CRL-1619), adenocarcinoma ovárico SK-OV-3 (ATCC HTB-77) carcinoma de colon HCT-116 (CCL-247), adenocarcinoma de próstata PC-3 (ATCC CRL-1435), y MDA-MB-231 (Xenogen Corp.). De este modo se puede determinar el efecto de un compuesto sobre el crecimiento celular de células con muchos fenotipos diferentes. Las células fueron tratadas con tripsina y contadas y se añadieron 3000-8000 células a cada pocillo de un cultivo de tejidos CytoStar de 96 pocillos. Las células se incubaron durante 24 horas en medio completo a 37ºC en una atmósfera que contenía CO_{2} al 5%. A continuación, se añadió 1 \mul de compuesto de ensayo en DMSO al 100% a los pocillos de la placa. Se añadió solamente DMSO a los pocillos de control. Las células fueron incubadas durante 24 horas más en medio completo a 37ºC en una atmósfera que contenía CO_{2} al 5%. Se diluyó metil timidina-C^{14} 56 mCi/mmol (NEN #NEC568 o Amersham #CFA532) en medio completo y se añadieron 0,2 \muCi/pocillo a cada pocillo de la placa CytoStar en un volumen de 20 \mul. La placa se incubó durante 24 horas a 37ºC más CO_{2} al 5% en fármaco más timidina-C^{14}. Los contenidos de la placa fueron descartados en un recipiente de desechos radiactivos C^{14} invirtiendo la placa y la placa fue lavada dos veces con 200 \mul de PBS. Se añadieron 200 \mul de PBS a cada pocillo. La parte superior de la placa fue sellada con un sellador de placas transparente y se aplicó un sellador de para placas (Packard #6005199) al fondo de la placa. El grado de incorporación de metil timidina-C^{14} fue cuantificado en un Packard Top Count.
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TABLA 3 Inhibición de la Proliferación Celular (CI_{50} nM)
Línea Celular
Comp. HeLa HCT-116 SK-OV-3 MDA-MB-231 PC-3 A375
1 284 254 750 587 119 447
14 550 1940 727 756 157 26460
15 91 127 242 550 107 247
16 263 213 2110 NE 368 942
17 215 309 3900 NE 294 4970
30 215 1930 5750 NE 951 8240
32 71 26 NE 131 30 NE
33 72 27 NE 171 37 NE
34 707 996 NE 898 626 NE
35 663 172 NE 1140 231 NE
38 4560 2270 NE 6760 2750 NE
39 270 1410 NE 2910 625 NE
51 220 NE NE NE 57 333
57 339 95 NE NE NE 113
58 186 1.270 NE NE 362 981
69 218 1.720 NE NE 8 441
70 196 1.580 NE NE 11 1.100
80 880 NE 16.300 NE 272 NE
81 189 778 348 NE 25 1.770
82 245 NE 921 NE 15 NE
83 122 192 NE NE 12 556
84 142 NE 461 NE 23 NE
Ejemplo 4
Modelos In Vivo - Inhibición del Crecimiento Tumoral
El efecto in vivo de un compuesto sobre el crecimiento de células tumorales humanas puede ser evaluado implantando células tumorales humanas en el flanco posterior de ratones atímicos y administrando el compuesto de ensayo a los ratones. Se implantan subcutáneamente células tumorales humanas originadas a partir de una variedad de tipos de tumores diferentes, tales como células de melanoma humano A3475, en el flanco posterior de ratones atímicos macho (Charles River) y se deja que se establezca un tumor medible durante 6-10 días como se determina mediante medida con calibre. Después se administra el compuesto de ensayo inyectando el compuesto formulado en un vehículo intraperitonealmente en ratones una vez al día durante 30 días. El compuesto de ensayo también puede ser administrado por otras rutas por ejemplo oralmente, subcutáneamente o mediante infusión intravenosa. El tamaño del tumor en este estudio se mide cada cuatro días y se determina el grado de inhibición comparando los animales tratados con fármaco con animales a los que solamente se ha inyectado vehículo.
La acción sinérgica o la intensificación de un agente quimioterapéutico convencional por un compuesto de ensayo también puede ser determinada con este modelo comparando animales tratados con la terapia normalizada sola con animales tratados con el compuesto de ensayo más la misma terapia normalizada. Se observará un efecto aditivo sobre el retraso del crecimiento tumoral si se está produciendo una acción sinérgica debida al compuesto de ensayo.

Claims (22)

1. Un compuesto de la siguiente fórmula:
22
donde
R^{4} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}; alcoxi C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H; amino; -SO_{2} sustituido con amino, donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}; cicloalquilo; y arilo;
X es -C(O)-; y
R_{3} se selecciona del grupo formado por cicloalquilo, tienilo, imidazolinilo, tiazolilo, y arilo; donde cicloalquilo, tienilo, imidazolinilo, tiazolilo, y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por ciano, halo, hidroxi y nitro; y, donde cicloalquilo, arilo, tienilo, imidazolinilo, o tiazolilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}; alquenilo C_{2}-C_{8}; -CH(OH)-alquilo C_{1}-C_{8}; alcoxi C_{1}-C_{8}; -CO_{2}H; amino;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde X, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por:
TABLA
X R_{3} R_{4} C(O) (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2,6-F_{2}-3-CH_{3})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2,4,6-F_{3})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2-F)Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2,4-F_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2,6-Cl_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2,4,6-Cl_{3})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2-NO_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) [2,6-(OCH_{3})_{2}]Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (3-CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2};
TABLA (continuación)
X R_{3} R_{4} C(O) (3-F)2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (3-Cl)2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (3-OCH_{2}CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (5-CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (5-Br)2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 2-furilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 5-isoxazolilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 2-piridinilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 3-piridinilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 4-piridinilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 3-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (5-CH_{2}CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) [3,5-(CH_{3})_{2}]2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) [2,4-(CH_{3})_{2}]5-tiazolilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (3-Br)2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 4-(CH_{3})-1,2,3-tiadiazol-5-ilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 1,2,3-tiadiazol-4-ilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) ciclopentilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) ciclohexilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 2-tienil-CH_{2} 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 2-tienil-(CH_{2}) 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2,6-F_{2})-Ph-CH_{2} 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2,6-F_{2})Ph(CH)_{2} 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) cicloheptilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 4-CH_{3}-ciclohexilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 4-CH_{3}-ciclohexilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 4-(CH_{2})_{3}CH_{3}-ciclohexilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) 5-[C(CH_{3})_{3}]2-tienilo 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2,6-F_{2}-3-NO_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2,6-F_{2}-3-NH_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2};
TABLA (continuación)
X R_{3} R_{4} C(O) [2,6-(CH_{3})_{2}]Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2-CH_{3})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) [2,6-F_{2}-3-CH(OH)CH_{3}]Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2,6-F_{2}-3-CH_{3})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2-Cl-3-CH_{3}-6-F)Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2-Cl-6-F)Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-NH(CH_{2}CH_{3}); C(O) (2,6-F_{2}-5-Cl)Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; C(O) (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-NH(CH_{3}); C(O) (2,6-F_{2}-3-CH_{3})Ph 4-SO_{2}-NH(CH_{3}); C(O) (3-CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-NH(CH_{3}); C(O) [3,5-(CH_{3})_{2}]tienilo 4-SO_{2}-NH(CH_{3}); C(O) (5-CH_{2}CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-NH(CH_{3}); C(O) [3,5-(CH_{3})_{2}]2-tienilo 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}; C(O) (5-CH_{2}CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}; C(O) (3-CH_{3})2-tienilo 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}; C(O) (2,6-F_{2}-3-CH_{3})Ph 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}; y C(O) (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde X, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por:
X R_{3} R_{4} C(O) (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}; y C(O) (2,6-F_{2}-3-CH_{3})Ph 4-SO_{2}-NH_{2}
4. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo formado por:
4-[[5-amino-1-(2-cloro-6-fluoro-3-metilbenzoil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]-bencenosulfonamida;
4-[[5-amino-1-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]-bencenosulfonamida;
4-[[5-amino-1-(2,6-difluoro-3-metilbenzoil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]-N-metil-bencenosulfonamida;
4-[[5-amino-1-[(3-metil-2-tienil)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]-N-metil-bencenosulfonamida; y
4-[[5-amino-1-[(3-metil-2-tienil)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-bencenosulfonamida;
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde X, R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por:
X R_{3} R_{4} C(O) (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-NH(CH_{2}CH_{3}); C(O) (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-NH(CH_{3}); C(O) (2,6-F_{2}-3-CH_{3})Ph 4-SO_{2}-NH(CH_{3}); C(O) (3-CH_{3})-2-tienilo 4-SO_{2}-NH(CH_{3}); C(O) [3,5-(CH_{3})_{2}]-2-tienilo 4-SO_{2}-NH(CH_{3}); C(O) (5-CH_{2}CH_{3})-2-tienilo 4-SO_{2}-NH(CH_{3}); C(O) [3,5-(CH_{3})_{2}]-2-tienilo 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}; C(O) (5-CH_{2}CH_{3})-2-tienilo 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}; C(O) (3-CH_{3})-2-tienilo 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}; C(O) (2,6-F_{2}-3-CH_{3})Ph 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}; C(O) (2,6-F_{2})Ph 4-SO_{2}-N(CH_{3})_{2}.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un portador farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica elaborada mezclando un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para tratar o aliviar un trastorno mediado por quinasa.
10. El uso de la reivindicación 9, donde el trastorno está mediado por la inhibición selectiva de una quinasa seleccionada del grupo formado por una quinasa dependiente de ciclina y una tirosina quinasa.
11. El uso de la reivindicación 10, donde la quinasa se selecciona del grupo formado por quinasa 1 dependiente de ciclina, quinasa 2 dependiente de ciclina, quinasa 4 dependiente de ciclina, receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular, receptor del factor de crecimiento endotelial y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.
12. El uso de la reivindicación 9, donde el trastorno está mediado por la inhibición dual de al menos dos quinasas seleccionadas del grupo formado por una quinasa dependiente de ciclina y una tirosina quinasa.
13. El uso de la reivindicación 12, donde al menos dos quinasas se seleccionan del grupo formado por quinasa 1 dependiente de ciclina, quinasa 2 dependiente de ciclina, quinasa 4 dependiente de ciclina, receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular, receptor del factor de crecimiento endotelial y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.
14. El uso de la reivindicación 9, donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de 0,001 mg/kg/día a 300 mg/kg/día.
15. El uso de la reivindicación 9, donde el trastorno mediado por quinasa se selecciona del grupo formado por crecimiento canceroso y tumoral, vascularización tumoral, angiopatía, angiogénesis, alopecia inducida por quimioterapia y restenosis.
16. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para su uso como accesorio para la quimioterapia y la terapia con radiación.
17. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la reivindicación 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o el alivio de un trastorno mediado por quinasa.
18. El uso de la reivindicación 17, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica es de 0,001 mg/kg/día a 300 mg/kg/día.
19. El uso de la reivindicación 9, donde el medicamento se utiliza combinado con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otro agente.
20. El uso de la reivindicación 19, donde al menos otro agente es un agente quimioterapéutico para tratar el cáncer.
21. El uso de la reivindicación 20, donde la dosis del agente quimioterapéutico se reduce con relación a la dosis que se administraría en ausencia de la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
22. El uso de la reivindicación 20, donde el medicamento se utiliza antes, durante o después del agente quimioterapéutico.
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