KR20200078921A - N-아실유레아 유도체를 함유하는 평활근세포 증식, 부착 또는 이동 억제용 조성물 - Google Patents

N-아실유레아 유도체를 함유하는 평활근세포 증식, 부착 또는 이동 억제용 조성물 Download PDF

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김종호
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Abstract

본 발명은 N-아실유레아 유도체를 유효성분으로 함유하는 평활근세포의 증식, 부착 또는 이동 억제용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 혈관평활근의 증식, 세포부착 및 이동을 효율적으로 억제할 수 있다.

Description

N-아실유레아 유도체를 함유하는 평활근세포 증식, 부착 또는 이동 억제용 조성물{Composition for Preventing of Proliferation, Adhesion and Migration of Smooth Muscle Cell}
본 발명은 평활근세포의 증식, 부착 또는 이동 억제용 조성물에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 N-아실유레아 유도체를 유효성분으로 함유하는 평활근세포의 증식, 부착 또는 이동 억제용 조성물에 관한 것이다.
혈관평활근세포(vascular smooth muscle cell)은 성장인자, 단백질 분해 요소, 세포외기질 단백질 등의 영향으로 혈관 내막으로의 이동과 이상 증식하며, 이는 신생혈관 내막 이상 증식(neointimal hyperplasia)으로 동맥경화반의 형성의 원인 중 하나로 알려져 있다(Circ Res. 2016, 118(4), 692-702).
Talin은 국소부착(focal adhesion)에 관련된 분자로, 인테그린(integrin), 빈쿨린(vinculin), 팩실린(paxillin)과 국소부착 키나아제(focal adhesion kinase) 등 다양한 국소부착 관련 분자와 결합함이 보고되어 있다(J. Cell Sci. 2008, 121, 1345-1347). Talin은 인테그린에 결합 및 상호작용하여 인테그린의 세포외기질에 의한 활성화를 인지하여 세포 내 신호전달을 조절하며, 액틴(actin)과 결합하여 세포 골격을 유지하는 중요한 역할을 한다. 즉, 인테그린 활성화에 의해 세포와 세포외기질의 상호작용이 증가하며, 이는 세포 내외 신호전달을 조절하여 궁극적으로 세포의 부착, 증식, 세포사멸 및 암 전이(metastasis) 등에 영향이 보고되고 있다(Cancer Res. 2010, 70, 1885-1895). 본 발명자들은 Talin의 작용을 억제하여 혈소판 응집을 저해할 수 있다는 것을 확인하고, N-아실유레아 유도체의 혈소판 응집능을 확인한바 있으나(대한민국 등록특허 10-1691954), N-아실유레아 유도체가 평활근세포에 미치는 영향에 대하여는 확인된 바가 없었다.
이에, 본 발명자들은 평활근세포의 증식, 세포부착 및 이동을 억제할 수 있는 조성물을 개발하고자 예의 노력한 결과, N-아실유레아 유도체를 혈관평활근세포에 처리하는 경우, 세포의 증식과 부착 및 세포이동이 효율적으로 억제되는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 평활근세포의 증식, 세포부착 및 이동을 억제할 수 있는 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 N-아실유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 평활근세포의 증식, 부착 또는 이동 억제용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소; 할로겐; 히드록시; 비치환되거나 치환된 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환되거나 치환된 방향족 고리; 비치환되거나 치환된 헤테로 고리; 헤테로아톰으로 연결된 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 헤테로아톰으로 연결된 방향족 고리 또는 헤테로 고리이고;
R2 또는 R4는 수소; 비치환되거나 치환된 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환되거나 치환된 방향족 고리; 비치환되거나 치환된 헤테로 고리이고;
R3는 수소; 비치환되거나 치환된 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환되거나 치환된 방향족 고리; 비치환되거나 치환된 헤테로 고리이다.
본 발명에 따르면, 혈관평활근의 증식, 세포부착 및 이동을 효율적으로 억제할 수 있다.
도 1은 인간 관상동맥 혈관평활근세포에 N-아실유레아 유도체 KCH-1526를 처리하고 24시간 후의 세포증식 저해 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 인간 관상동맥 혈관평활근세포에 30μM의 N-아실유레아 유도체 KCH-1526를 처리하고, 24시간 후, 세포증식을 일반배양 대조군과 비교한 광학현미경사진이다. 스케일 바는 100 μm이다.
도 3은 인간 관상동맥 혈관평활근세포에 30μM의 N-아실유레아 유도체 KCH-1526를 처리하고, 24시간 후, 세포증식 정도를 나타내는 phosphohistone H3 인자의 발현(붉은색)을 면역형광염색법으로 확인한 결과를 나타낸 것이다. 스케일 바는 200 μm이다.
도 4는 N-아실유레아 유도체 KCH-1526 혈관평활근세포 부착억제를 확인하기 위하여, 핵을 염색한 50,000개의 혈관평활근세포를 30μM 농도의 KCH-1526로 처리하고, 1시간 배양 후, 부착된 세포를 형광현미경 및 광학현미경으로 확인한 결과를 나타낸 것이다. 스케일 바는 100 μm이다.
도 5는 N-아실유레아 유도체 KCH-1526에 의한 인간 관상동맥 혈관평활근세포의 세포 이동 저해를 확인하기 위하여, 200,000개의 혈관평활근세포를 파종 및 배양하고, 세포 배양 접시의 정중앙을 스크래치 내었으며 30μM 농도의 KCH-1526 처리 후 0, 4, 8, 12시간 배양한 후의 광학현미경으로 확인한 결과를 나타낸 것이다. 스케일 바는 100 μm이다.
도 6은 N-아실유레아 유도체 KCH-1526에 의한 인간 관상동맥 혈관평활근세포의 세포 이동 저해를 확인하기 위하여, 핵을 염색한 50,000개의 혈관평활근세포를 30μM 농도의 KCH-1526과 함께 Boyden chamber의 upper chamber에 파종하고, 다공성 멤브레인을 통해 이동한 세포를 형광사진 및 정량화 그래프로 확인한 결과를 나타낸 것이다. 스케일 바는 100 μm이다. 별표(*)는 통계학적으로 유의함을 나타낸다.
도 7은 N-아실유레아 유도체 KCH-1526에 의한 항동맥경화 효능을 확인하기 위하여, 아포지단백질 E 결핍 생쥐의 경동맥에 의인성 손상을 유도하였으며 28일 동안 매일 KCH-1526을 경구투여하였다. 28일 후 희생하여 확보한 경동맥을 H&E 염색한 광학현미경 사진이다. 스케일 바는 100 μm이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서는 평활근세포의 증식, 세포부착 및 이동을 효율적으로 억제하는 조성물을 찾고자 하였으며, N-아실 유레아 유도체를 혈관평활근세포에 처리하는 경우, 평활근세포의 증식, 세포부착 및 이동이 현저히 억제되는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 N-아실유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 평활근세포의 증식, 부착 또는 이동 억제용 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 수소; 할로겐; 히드록시; 비치환되거나 치환된 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환되거나 치환된 방향족 고리; 비치환되거나 치환된 헤테로 고리; 헤테로아톰으로 연결된 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 헤테로아톰으로 연결된 방향족 고리 또는 헤테로 고리이고;
R2 또는 R4는 수소; 비치환되거나 치환된 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환되거나 치환된 방향족 고리; 비치환되거나 치환된 헤테로 고리이고;
R3는 수소; 비치환되거나 치환된 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환되거나 치환된 방향족 고리; 비치환되거나 치환된 헤테로 고리이다.
본 발명에서 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. "분지형 알킬"의 예는 아이소프로필, 아이소부틸, 3급-부틸 등이 있다.
용어 "C1-6 할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환 본원에서 정의된 바와 같은 C1-6 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3,-CH2CCl3, 퍼플루오로알킬 (예를 들어 -CF3)등을 포함한다.
용어 "C1-6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
용어 "C1-6 알콕시"는 화학식 -O-C1-6 알킬을 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 3급-부톡시 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 아릴기는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 한 구현예에서 아릴은 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 나프틸이다. 특히, 한 구현예에서 아릴은 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개, 특히 6 내지 10개의 고리 원자의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 라디칼을 의미하며, 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 있을 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 5원 또는 6원의 모노사이클릭 고리일 수 있다. 상기 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티에닐 (즉, 티오페닐), 퓨라닐, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴 (즉, 벤조퓨라닐), 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등을 포함하나 이들로 한정되지 않으며, 이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐을 포함하며, 이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있다. 한 구현예에서 헤테로아릴은 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐 또는 인돌릴이고, 이들은 본원에 기재된 바와 같이 각각 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 탄소 원자 이외에 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 9개의 고리 원자의 포화되거나 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리를 나타낸다. 두 고리는 2개의 공통의 고리 원자를 갖는 2개의 고리로 구성됨을 의미하는데, 즉, 두 고리를 분리하는 다리는 단일 결합이거나 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄이다. 상기 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-다이옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 다이아제파닐, 호모피페라지닐, 옥사제파닐, 다이하이드로인돌릴, 다이하이드로푸릴, 다이하이드로이미다졸리닐, 다이하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피리디닐, 다이하이드로피라닐 또는 벤조다이옥솔릴이다. 한 구현예에서 헤테로사이클릴은 피페라지닐, 모르폴리닐, 벤조다이옥솔릴 또는 다이하이드로인돌릴이고, 이들은 본원에 기재된 바와 같이 각각 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자로 연결된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴"은, 헤테로원자인 O, S 또는 Se로 연결된 아릴기, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다. 한 구현예에서 상기 헤테로원자는 O 또는 S이다.
상기 화학식 1에서 R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로원자로 연결된 C1-6 알킬, 또는 헤테로원자로 연결된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이 때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, -O-아릴, -O-헤테로아릴 및 -O-C1-6 알킬렌-아릴로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
한 구현예에서, R1은 테트라졸릴, 피페라지닐 또는 모르폴리닐, O로 연결된 페닐, 또는 O로 연결된 벤조다이옥솔릴이고, 이 때 상기 테트라졸릴, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 벤조다이옥솔릴은 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, 페녹시 및 -O-C1-6 알킬렌-페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 테트라졸릴, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 벤조다이옥솔릴은 F, Br, CF3, 메톡시, t-부톡시카보닐, 페녹시 및 -O-CH2-페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에서 R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-6 알킬렌-아릴, C1-6 알킬렌-헤테로아릴, 또는 C1-6 알킬렌-헤테로사이클릴이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, -O-아릴, -O-헤테로아릴 및 -O-C1-6 알킬렌-아릴로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
한 구현예에서, R2는 페닐, 피리디닐, C1-6 알킬렌-페닐, C1-6 알킬렌-인돌릴, 또는 C1-6 알킬렌-다이하이드로인돌릴이고, 이 때 상기 페닐, 피리디닐, 인돌릴 또는 다이하이드로인돌릴은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C1-6 알콕시-C1-6 알킬, -O-페닐, 및 -O-C1-6 알킬렌-페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
한 구현예에서, R2는 페닐, 피리디닐, C1-6 알킬렌-페닐, C1-6 알킬렌-인돌릴, 또는 C1-6 알킬렌-다이하이드로인돌릴이고, 이 때 상기 페닐, 피리디닐, 인돌릴 또는 다이하이드로인돌릴은 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알콕시, 페녹시 및 -O-C1-6 알킬렌-페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 페닐, 피리디닐, 인돌릴 또는 다이하이드로인돌릴은 F, Br, 메톡시, 페녹시 및 -O-CH2-페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
한 구현예에서, R3 및 R4는 각각 수소이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물인 신규 N-Acylurea 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다:
(1) N-((4-bromo-3-methoxyphenl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide;(2) N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetamide;
(3) N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide;
(4)N-((2-(3a,7a-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide;
(5) N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide;
(6) N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide;
(7) N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide;
(8) 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)acetamide;
(9) 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)acetamide;
(10) 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)acetamide;
(11) 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)acetamide;
(12) N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)acetamide;
(13) 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide;
(14) 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)acetamide;
(15) 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide;
(16) N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide;
(17) N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide;
(18) 2-(2-methoxyphenoxy)-N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)acetamide;
(19) N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide;
(20) N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)acetamide;
(21) N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide;
(22) N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide;
(23) N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide;
(24) 2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)acetamide;
(25) 2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl) acetamide;
(26) 2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl) acetamide;
(27) 2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)acetamide;
(28) N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy) acetamide;
(29) 2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide;
(30) N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)acetamide;
(31) 2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide;
(32) N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)-2-(3-bromophenoxy)acetamide;
(33) 2-(3-bromophenoxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide;
(34) 2-(2,3-dimethylphenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide; 및
(35) 2-(4-(benzyloxy)phenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide;
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 화합물을 지칭할 경우에는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 의도하는 것으로 이해될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적으로 이용되는 염의 제조방법에 의해서 제조될 수 있다
본 발명에 있어서, 상기 '약학적으로 허용 가능한 염'은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기산을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 말한다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 또는 나트륨 염이 바람직하다. 고형의 염은 하나 이상의 결정 구조로 혼재할 수 있고, 또한 수화물 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비독성 유기 염기로부터 유도된 염은 일차, 이차 또는 삼차 아민, 천연적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 아민 환, 또는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸몰포린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 포폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 염기성 이온 교환 수지를 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 상기 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 시트르산, 하이드로브롬산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 퓨마르산 또는 타르타르산이 특히 바람직하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함하고 있는 것으로 이해될 수 있다. 상기 수화물은 1 당량 이상, 일반적으로는 1 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 것으로 이해될 수 있다. 상기 용매로서 바람직한 것은 휘발성, 비독성 또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들을 들 수 있다.
본 발명의 일양태에서, N-아실유레아 유도체는 DMSO에 녹여서 사용되었다. DMSO의 농도는 세포의 생장 및 사멸이 미치지 않는 1% 농도 이하로 사용되는 것이 바람직하다. 혈관평활근 세포를 N-아실유레아 유도체 비처리군, DMSO의 농도군, N-아실유레아 유도체(KCH-1526) 처리군으로 나누어 해당하는 다양한 농도로 24시간 동안 37 ℃, 5% CO2 세포 배양기에서 배양하여 WST-1 방법을 통하여 세포증식을 비교하였다. 그 결과 IC50이 되는 농도인 N-아실유레아 유도체(KCH-1526) 30μM 농도를 선택하여 연구를 진행하였다 (도 1 참고).
본 발명의 다른 양태에서는 N-아실유레아 유도체(KCH-1526) 30 μM 농도로 처리하여 24시간째 결과를 획득하였으나, 반드시 24시간 후의 결과로 한정하지는 않는다. 더욱 많은 시간의 처리는 극대화된 결과를 확인할 수 있으며, 다시 약학적 조성물의 노출을 상쇄시켰을 때는 처리에 의한 반응이 없어지는 가역성을 확인하였다. 처리 후 24시간째 광학현미경을 관찰하였을 때 세포증식의 저하를 확인할 수 있었으며 (도 2 참고), 세포분열 마커인 Phosphohistone H3를 염색(붉은색)하여 형광현미경으로 확인한 결과 처리를 하지 않은 군에 비해 음성대조군에 약학적 조성물 처리군에서 phosphohistone H3 인자의 발현이 감소함을 알 수 있었다 (도 3 참고). 세포증식의 검증은 이 외에도 BrdU, WST-1 및 세포계수법 등으로 확인할 수 있으며 위의 방법으로 한정하지 않는다.
본 발명의 또다른 양태에서는 인간 관상동맥 혈관평활근세포의 증식을 조절하고 세포부착을 비교 진행하였다. 6웰 배양플레이트에 50,000개의 세포와 함께 30 μM 농도의 N-아실유레아 유도체(KCH-1526)를 처리하였다. 1시간 동안 37℃, 5% CO2 세포 배양기에서 배양하고 세척한 후 부착된 세포를 비교한 결과. 핵으로 염색된 세포가 아무것도 처리하지 않은 군에 비하여 N-아실유레아 유도체(KCH-1526)의 처리 시 부착이 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에서는 인간 관상동맥 혈관평활근세포의 N-아실유레아 유도체(KCH-1526)에 의한 세포이동의 저해를 확인하고자 인간 관상동맥 혈관평활근세포를 파종 및 24시간 동안 37 ℃, 5% CO2 세포 배양기에서 배양한 후 배양 접시의 정중앙을 스크래치 내었으며 세척 후 30 μM 농도의 N-아실유레아 유도체(KCH-1526)를 처리하였다. 0, 4, 8, 12시간 배양하여 시간에 따른 세포이동을 확인한 결과, 도 5와 같이 시간이 지남에 따라 활발한 세포 이동을 하는 아무것도 처리하지 않은 군에 비하여 N-아실유레아 유도체(KCH-1526)를 처리한 군에서 세포이동이 감소하는 것을 확인하였다.
나아가, 약학적 조성물의 세포이동 저해효과를 확인하고자 Modified Boyden chamber assay를 진행하였다. DAPI로 핵을 염색한 인간 관상동맥 혈관평활근세포를 30 μM 농도의 N-아실유레아 유도체(KCH-1526)를 serum이 적은 배양액과 함께 upper chamber에 파종하였으며, 상대적으로 serum이 풍부한 배양액을 lower chamber에 주입하였다. 4시간 동안 37 ℃, 5% CO2 세포 배양기에서 배양하고 씻은 후 serum에 의하여 porous membrane으로 이동한 세포의 핵을 형광현미경으로 확인하였다 (도 6 참고). 그 결과 N-아실유레아 유도체(KCH-1526)에 의하여 인간 관상동맥 혈관평활근세포의 이동이 현저히 감소한 것을 확인하였다.
본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 실제 동맥경화 동물모델에서 N-아실유레아 유도체에 의한 항동맥경화 효능을 확인하기 위하여, 동맥경화 질환동물로 잘 알려진 아포지단백질 E 유전자 결핍 생쥐 (Apolipoprotein E knockout mouse)를 이용하였다. 극대화된 동맥경화도를 확인하기 위해 왼쪽부위 경동맥에 0.014 와이어로 의인성 손상을 주고 결찰함으로써 동맥경화 진행을 촉진한 모델을 이용하였다. 이후 0.5% carboxymethyl cellulose에 녹인 N-아실유레아 유도체(KCH-1526) 100 μL을 28일 동안 매일 경구투여한 후, 28일째 마우스를 의인성 경동맥 부위와 대조군으로 우측 경동맥을 회수하여 비교하였다. 동맥경화반 확인은 헤마톡실린-에오신(Hematoxylin-Eosin) 염색을 시행 후 관찰한 결과, 동맥경화반 진행 정도는 경동맥 손상 유도 대조군(Sham)에 비교하여 N-아실유레아 유도체 투여군에서 감소한 것을 확인하였다 (도 7 참고).
본 발명의 조성물은 약제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘 (calcium carbonate), 슈크로스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외 에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등 이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여법이라면 어느 것이나 사용 가능하고, 전신 투여 또는 국소 투여가 가능하나, 전신 투여가 더 바람직하며, 정맥 내 투여가 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 해당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 당 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.5 내지 10mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: N-아실유레아 유도체에 의한 인간 관상동맥 혈관평활근세포의 세포증식 저해효과 확인
N-아실유레아 유도체에 의한 인간 관상동맥 혈관평활근세포의 세포증식 저해를 확인하기 위하여, 0, 3.75, 7.5, 15, 30, 60, 120 및 240 μM의 다양한 농도로 N-아실유레아 유도체 N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드 (N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide, KCH-1526)를 인간 관상동맥 혈관평활근세포(CC-2583; LONZA, USA)에 24시간 처리하였다. 이때, 음성대조군(Normal) 및 KCH-1526의 용매제인 DMSO를 양성대조군으로 비교하였다. 이 과정에서 상대적인 세포증식을 비교하기 위하여, tetrazolium salt WST-1을 사용하였다. WST-1과 반응하여 색의 변한 정도를 450 nm 파장에 대한 흡광도를 plate reader로 측정하여 분석하였다. 인간 관상동맥 혈관평활근세포의 계대배양을 위한 배지조성은 SmGM-2; Smooth Muscle Cell Growth Medium-2(CC-3182; LONZA, USA)를 이용하였다.
상기 방법을 통해 KCH-1526에 의한 인간 관상동맥 혈관평활근세포의 세포증식 저해를 살펴보았다.
그 결과, N-아실유레아 유도체 KCH-1526은 음성대조군 및 양성대조군에 비하여 인간 관상동맥 혈관평활근세포의 세포증식을 저해하는 것으로 나타났다 (도 1). KCH-1526의 농도에 비례하여 흡광도가 감소하였으며, 세포증식이 약학적 조성물의 농도의존적으로 저해하는 것으로 나타났다. KCH-1526는 30μM 농도에서 50%의 저해 효과를 보였다.
아울러, 도 2에 나타난 바와 같이, 30μM 농도의 KCH-1526를 인간 관상동맥 혈관평활근세포에 24시간 처리한 경우, 양성대조군에 비해 세포증식이 감소하였다.
Phosphohistone H3 인자는 세포분열 마커로서 세포증식이 활발히 일어나는 것을 나타내는 지표이다. KCH-1526에 의한 세포증식의 변화를 살펴보기 위해 젤라틴으로 코팅된 커버슬립 위에 인간 관상동맥 혈관평활근세포를 배양한 후 30μM 농도의 KCH-1526를 처리하였다. 24시간 처리 후, 세척 및 고정하였으며 면역형광염색법을 이용하여 phosphohistone H3 및 DAPI를 염색하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 음성대조군에 비해 KCH-1526에 의하여 phosphohistone H3 인자의 발현이 감소함을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 N-아실유레아 유도체가 인간 관상동맥 혈관평활근세포의 세포증식을 저해함을 알 수 있다.
실시예 2: N-아실유레아 유도체에 의한 혈관평활근세포의 부착 저해효과 확인
세포 부착은 Talin과 인테그린, 국소부착 관련 인자들의 영향을 받는다. 본 실시예에서는 N-아실유레아 유도체에 의하여 세포부착에 미치는 효과를 확인하였다. 인간 관상동맥 혈관평활근세포의 핵을 DAPI로 염색하였다. 이는 배양 후 부착된 세포가 세포 잔해(debris)가 아닌 핵을 지닌 세포임을 검증하기 위하여 진행하였다. 6웰 배양플레이트에 50,000개의 세포를 30μM 농도의 KCH-1526과 파종하였다. 1시간 배양하고 세척한 후 부착된 세포를 비교하고자 핵을 확인한 형광사진(왼쪽 사진)과 병합한 광학사진(오른쪽 사진)으로 확인하였다.
그 결과, 도 4에서 나타낸 바와 같이, 배양접시에 부착된, 핵으로 염색된 세포가 음성대조군에 비하여 KCH-1526 첨가 시 감소하는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 N-아실유레아 유도체 KCH-1526가 혈관평활근세포 부착의 저해를 확인할 수 있었다.
실시예 3: N-아실유레아 유도체에 의한 혈관평활근세포의 세포이동 저해효과 확인
인간 관상동맥 혈관평활근세포의 혈관 내막으로의 이동은 동맥경화 및 혈관 재협착의 가장 큰 원인으로 알려져 있다. 이러한 세포이동에 있어 Talin과 인테그린 등 국소부착 인자들이 중요한 역할을 한다. 따라서 인간 관상동맥 혈관평활근세포에 있어서 KCH-1526의 세포이동의 저해를 확인하고자 하였다.
인간 관상동맥 혈관평활근세포를 파종 및 배양한 후 배양 접시의 정중앙을 스크래치 내었으며 세척 후 30μM 농도의 KCH-1526을 처리하였다. 0, 4, 8, 12시간 배양하여 시간에 따른 세포이동을 확인하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 시간이 지남에 따라 활발한 세포이동을 하는 음성대조군에 비하여 KCH-1526 처리 시 세포이동이 감소하는 것을 확인하였다.
KCH-1526에 의한 세포이동 저해효과를 확인하고자 Modified Boyden chamber assay를 진행하였다. 구체적으로 DAPI로 핵을 염색한 인간 관상동맥 혈관평활근세포를 30μM 농도의 KCH-1526와 함께 serum이 낮은 배양액(0.5% FBS + Smooth muscle cell basal media)을 사용하여 upper chamber에 파종하였으며, 상대적으로 serum이 풍부한 배양액(5% FBS + Smooth muscle cell growth media)을 lower chamber에 주입하였다. 4시간 배양하고 세척한 후 serum에 의하여 다공성 멤브레인으로 이동한 세포의 핵을 형광현미경으로 확인하였다.
그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, N-아실유레아 유도체 KCH-1526에 의하여 세포이동이 현저히 감소한 것을 확인하였다.
실시예 4: 동맥경화질환 생쥐를 이용한 N-아실유레아 유도체의 항동맥경화 효능 확인
KCH-1526의 항동맥경화 효능을 확인하기 위하여, 동맥경화 질환동물로 잘 알려진 아포지단백질 E 유전자 결핍 생쥐(Apolipoprotein E knockout mouse)를 이용하였다. 7-8주령의 수컷 아포지단백질 E 유전자 결핍 생쥐의 왼쪽 경동맥(left common carotid artery)을 결찰 및 0.014 와이어로 의인성 손상을 줌으로써 동맥경화 진행을 촉진하였다. 수술 후, KCH-1526의 항동맥경화 효능을 확인하고자 0.5% carboxymethyl cellulose에 녹인 KCH-1526 100μL를 28일 동안 매일 경구투여하였다. 28일 후, 생쥐를 희생시켜 왼쪽 경동맥을 확보하였다. 경동맥 내 동맥경화반 확인은 헤마톡실린-에오신(Hematoxylin-Eosin) 염색을 시행 후 관찰하였다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 동맥경화반 진행 정도는 경동맥 손상 유도 대조군(Sham)에 비교하여 KCH-1526 처리군에서 감소한 것을 확인하였다.
상기의 결과들을 통해, 본 발명의 N-아실유레아 유도체가 인간 관상동맥 혈관평활근세포의 증식, 부착 및 이동의 저해에 우수하며 항동맥경화 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 N-아실유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 평활근세포의 증식, 부착 또는 이동 억제용 조성물;

    [화학식 1]
    Figure pat00003

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소; 할로겐; 히드록시; 비치환되거나 치환된 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환되거나 치환된 방향족 고리; 비치환되거나 치환된 헤테로 고리; 헤테로아톰으로 연결된 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 헤테로아톰으로 연결된 방향족 고리 또는 헤테로 고리이고;
    R2 또는 R4는 수소; 비치환되거나 치환된 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환되거나 치환된 방향족 고리; 비치환되거나 치환된 헤테로 고리이고;
    R3는 수소; 비치환되거나 치환된 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환되거나 치환된 방향족 고리; 비치환되거나 치환된 헤테로 고리이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 N-아실유레아 유도체는 하기 1)~35) 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 조성물:
    1) N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드(N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol -2-yl)acetamide)
    2) N-((4-페녹시페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드( N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl) acetamide)
    3) N-((4-메톡시벤질)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드( N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide)
    4) N-((2-(3a,7a-디하이드로-1H-인돌-3-일)에틸)카바모일)-2-(5-페닐-2H- 테트라졸-2-일)아세트아미드(N-((2-(3a,7a-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide)
    5) N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드(N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide)
    6) N-((4-(벤질옥시)페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드(N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide)
    7) N-((2-플루오로페닐)카바모일)-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-yl)아세트아미드(N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamide)
    8) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)카바모일) 아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)acetamide)
    9) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일) 아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)acetamide)
    10) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((4-페녹시페닐)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)acetamide)
    11) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((4-메톡시벤질)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)acetamide)
    12) N-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)카바모일)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시) 아세트아미드(N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)acetamide)
    13) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide)
    14) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((4-(벤질옥시)페닐)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)acetamide)
    15) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-N-((2-플루오로페닐)카바모일)아세트아미드(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide)
    16) N-((3-플루오로피리딘-2-일)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드 (N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide)
    17) N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드 (N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide)
    18) 2-(2-메톡시페녹시)-N-((4-페녹시페닐)카보모일)아세트아미드(2-(2-methoxyphenoxy)-N-((4-phenoxyphenyl)carbamoyl)acetamide)
    19) N-((4-메톡시벤질)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드(N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide)
    20) N-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)카바모일)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시) 아세트아미드(N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yloxy)acetamide)
    21) N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드(N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide)
    22) N-((4-(벤질옥시)페닐)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드(N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide)
    23) N-((2-플루오로페닐)카바모일)-2-(2-메톡시페녹시)아세트아미드(N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)-2-(2-methoxyphenoxy)acetamide)
    24) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((3-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)acetamide)
    25) 2-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((4-브로모-3-메톡시페닐) 카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl) acetamide)
    26) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl) acetamide)
    27) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((4-메톡시벤질)카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)acetamide)
    28) N-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)카바모일)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)아세트아미드(N-((2-(1H-indol-3-yl)ethyl)carbamoyl)-2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)acetamide)
    29) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)아세트아미드2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide
    30) N-((4-(벤질옥시)페닐)카바모일)-2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)아세트아미드(N-((4-(benzyloxy)phenyl)carbamoyl)-2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)acetamide)
    31) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-N-((2-플루오로페닐)카바모일)아세트아미드(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide (5af))
    32) N-((4-브로모-3-메톡시페닐)카바모일)-2-(3-브로모페녹시)아세트아미드(N-((4-bromo-3-methoxyphenyl)carbamoyl)-2-(3-bromophenoxy)acetamide)
    33) 2-(3-브로모페녹시)-N-((2,4-디메톡시페닐)카바모일)아세트아미드(2-(3-bromophenoxy)-N-((2,4-dimethoxyphenyl)carbamoyl)acetamide)
    34) 2-(2,3-디메틸페녹시)-N-((2-플루오로페닐)카바모일)아세트아미드(2-(2,3-dimethylphenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide); 및
    35) 2-(4-(벤질옥시)페녹시)-N-((2-플루오로페닐)카바모일)아세트아미드(2-(4-(benzyloxy)phenoxy)-N-((2-fluorophenyl)carbamoyl)acetamide).
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