JP2004026819A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬、殊にヘルペスウイルス科のウイルス感染に伴う各種疾患、具体的には、水痘帯状疱疹ウイルス感染に伴う水痘（水疱瘡）、潜伏した水痘帯状疱疹ウイルスの回帰感染に伴う帯状疱疹、ＨＳＶ−１感染に伴う口唇ヘルペスやヘルペス脳炎、ＨＳＶ−２感染に伴う性器ヘルペス等の、各種ヘルペスウイルス感染症の予防もしくは治療医薬組成物の提供。
【解決手段】Ｎ−（｛［４−（置換チアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）アミド誘導体において、アミド基のＮ原子に芳香環基であるアリール又はヘテロアリール基が直接置換している点に特徴を有する化合物又はその塩と製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、殊に外用剤もしくは経口剤によって、上記課題が達成された。
【選択図】 無し
【解決手段】Ｎ−（｛［４−（置換チアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）アミド誘導体において、アミド基のＮ原子に芳香環基であるアリール又はヘテロアリール基が直接置換している点に特徴を有する化合物又はその塩と製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、殊に外用剤もしくは経口剤によって、上記課題が達成された。
【選択図】 無し
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、殊にヘルペスウイルスが関与する疾患の予防並びに治療に有用な新規アミド誘導体又はその塩を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヘルペスウイルス科のウイルスはヒト及び動物に対し様々な感染症を引き起こす。例えば、水痘帯状疱疹ウイルス（ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ；ＶＺＶ）は、水痘、帯状疱疹を引き起こし、単純ヘルペスウイルス−１型及び−２型（ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ１及び−２；ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）はそれぞれ口唇ヘルペス、性器ヘルペス等の感染症を引き起こすことが知られている。また近年、サイトメガロウイルス（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ；ＣＭＶ）、ＥＢウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ； ＥＢＶ）、ヒトヘルペスウイルス６、７、８（ｈｕｍａｎ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ６、７、８）などのへルペスウイルスが原因となる感染症も明らかにされてきている。
現在、 ＶＺＶやＨＳＶの抗ヘルペスウイルス薬として、アシクロビル（ＡＣＶ）、そのプロドラッグであるバラシクロビル（ＶＣＶ）及びファンシクロビル（ＦＣＶ）などの核酸系の薬剤が使用されている。これら核酸系の薬剤は、ＶＺＶやＨＳＶがコードするウイルスチミジンキナーゼによりヌクレオシドモノホスフェートにモノリン酸化された後に、細胞の酵素によりトリホスフェート体に変換される。最終的に、トリリン酸化ヌクレオシド類縁体がヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼによるウイルスゲノムの複製中に取り込まれ、ウイルスＤＮＡ鎖の伸長反応を抑制する。この様に、既存の抗ヘルペスウイルス剤の作用メカニズムは、デオキシヌクレオシドトリホスフェートに対する“競合的阻害”効果に基づいているため、抗ウイルス効果を発揮させるには高濃度の薬剤が必要になる。実際、これらの核酸系抗ヘルペス剤の臨床投与量は１日数百ｍｇから数ｇもの高用量が投与されているのが現状である。さらに核酸系の薬剤は宿主のＤＮＡポリメラーゼにより、宿主のゲノムＤＮＡに取り込まれ得るため、その変異原性が懸念される。
一方、最近になって、非核酸系の薬剤で抗ヘルペスウイルス活性を示す薬剤がいくつか報告されてきた。例えば、ＨＳＶヘリカーゼ−プライマーゼ酵素複合体を抑制することにより抗ＨＳＶ−１活性及び抗ＣＭＶ活性を有する、下式（Ｇ）で示されるＮ原子がチアゾリルフェニルカルバモイルメチル基等で置換されたアミド若しくはスルホンアミド誘導体が開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、これらの化合物の抗ＶＺＶ活性については具体的に開示がない。
【化３】
（式中、Ｒは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ等、Ｒ２は水素又は低級アルキル、Ｑは不在又はメチレン、Ｒ３は水素、低級アルキル等、Ｒ４は未置換若しくは置換フェニル（低級）アルキル、１−インダニル、２−インダニル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、（Ｈｅｔ）−（低級アルキル）等、Ｒ５は、フェニルスルホニル、１−又は２−ナフチルスルホニル、（Ｈｅｔ）−スルホニル、（未置換若しくは置換フェニル）−Ｙ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）、（Ｈｅｔ）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）等、ＹはＯ又はＳ、ｎは０，１，２。詳細は特許文献１参照。）
更に、抗ＨＳＶ−１活性及び抗ＣＭＶ活性を有する下式（Ｈ）で示されるＮ原子がチアゾリルフェニルカルバモイルメチル基で置換されたアミド若しくはスルホンアミド誘導体が開示されている（例えば、特許文献２参照）が、これらの化合物の抗ＶＺＶ活性については具体的に開示が無い。
【化４】
（式中、Ｒ１はＮＨ２、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−（４−ピリジル）、ＣＨ２−シクロヘキシル等、Ｒ５は、ＣＯ−（置換フェニル）、ＣＯ−（未置換若しくは置換ヘテロ環）等。詳細は当該公報参照。）
また最近、各種のヘルペスウイルスプロテアーゼの阻害剤（例えば、非特許文献１）や、ＨＳＶのプライマーゼ阻害剤であるＮ−（カルボニルフェニル）ベンズアミド誘導体の報告がある（例えば、特許文献３）。しかしながら、これらの非特許文献１及び特許文献３にも良好な抗ＶＺＶ活性を有する化合物の開示は無い。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第９７／２４３４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／２９３９９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／５８２７０号パンフレット
【非特許文献１】Ｗａｘｍａｎ Ｌｌｏｙｄ ｅｔ ａｌ， ２０００年， ”Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”， １１巻，ｐ．１−２２
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
十分な抗ＶＺＶ活性を有し、かつ非核酸系で投与量が少なく安全性の高い、抗ヘルペスウイルス剤の創製が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、抗水痘帯状疱疹ウイルス（抗ＶＺＶ）作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）に示すように、Ｎ原子がチアゾリルフェニルカルバモイルメチル基で置換されたアミド基のＮ原子に、基Ａとして芳香環基であるアリール又はヘテロアリール基がアルキレン鎖を介さずに直接置換している点に特徴を有する、新規なアミド誘導体（スルホンアミド誘導体を含む）が良好な抗ＶＺＶ活性を有することを見出し、これを有効成分とする医薬組成物が良好な抗ヘルペスウイルス剤となりうることを知見して本発明を完成したものである。本発明医薬組成物は従来の抗ヘルペスウイルス剤に比して低用量で良好な抗ウイルス活性を有し、また核酸系薬剤とは異なり変異原性の懸念も低く安全性が高い。
【０００６】
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規なアミド誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【化５】
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１、Ｒ２：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲｃ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｂ、−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−低級アルキレン−ＮＲａＲｂ、−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−低級アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａ−ＯＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ハロゲン、−ＣＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ又は−ハロゲノ低級アルキル、
Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃ：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−アリール、−５乃至６員単環ヘテロアリール、又は−低級アルキレン−アリール、
Ａ：−置換基を有していてもよいアリール、−置換基を有していてもよいヘテロアリール、−置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合アリール、又は−置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール、但し、飽和炭素環縮合アリール及び飽和複素環縮合アリールは、芳香環のＣ原子を介して隣接するＮ原子に結合する、
Ｘ：ＣＯ又はＳＯ２、
Ｒ３：−置換基を有していてもよいアルキル、−置換基を有していてもよいアルケニル、−置換基を有していてもよいアルキニル、−置換基を有していてもよいシクロアルキル、−置換基を有していてもよいシクロアルケニル、−置換基を有していてもよいアリール、−置換基を有していてもよいヘテロ環、−ＮＲａＲｂ、又は、隣接する基−Ｎ（Ａ）−Ｘ−と一体となって下式で示される基を形成してもよい、
【化６】
Ｙ：Ｏ、Ｓ、結合又はＣＨ２、
Ｒ３ａ：−Ｈ、−置換基を有していてもよいシクロアルキル、−置換基を有していてもよいシクロアルケニル、−置換基を有していてもよいアリール又は−置換基を有していてもよいヘテロ環、及び
Ａ’、Ｂ：同一又は異なって、置換基を有していてもよいベンゼン環。以下同様。）
殊に、本発明は、経口剤もしくは外用剤である医薬組成物に関する。中でも、抗ヘルペスウイルス剤、殊に抗ＶＺＶ剤である医薬組成物に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）の化合物をさらに説明する。
本明細書中，「低級」なる語は，炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」としては，好ましくは炭素数１乃至４個のアルキル基であり、特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基である。「低級アルケニル」としては、好ましくは炭素数２乃至５個のアルケニル基であり、特に好ましくはビニル，アリル，１−プロペニル，イソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル及び３−ブテニル基である。「低級アルキニル」としては，好ましくは炭素数２乃至５個のアルキニル基であり、特に好ましくは、エチニル，１−プロピニル，２−プロピニル，１−ブチニル，２−ブチニル，３−ブチニル及び１−メチル−２−プロピニル基である。また、「低級アルキレン」としては、好ましくは炭素数１乃至３個のアルキレン基であり、特に好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン及びジメチルメチレン基である。
【０００８】
「アルキル」としては、好ましくは炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、更に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル及びｎ−デシル基が挙げられる。「アルケニル」及び「アルキニル」としては、好ましくは炭素数２〜１０個の直鎖状又は分枝状の基である。
「アリール」としては、芳香族炭化水素環基を意味し、炭素数６乃至１４個のアリール基が好ましく、より好ましくはフェニル及びナフチル基である。「シクロアルキル」としては，架橋を有していてもよい炭素数３〜１０個のシクロアルキル基であり、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル基である。「シクロアルケニル」としては，好ましくは炭素数３〜１０個のシクロアルケニル基であり、特に好ましくはシクロペンテニル及びシクロヘキセニル基である。「飽和炭素環縮合アリール」としては、ベンゼン環又はナフタレン環とＣ５−６飽和炭素環が縮合した縮合環基であり、好ましくはインダニル、テトラヒドロナフチルである。
【０００９】
「ヘテロ環」としては、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する飽和若しくは不飽和の５乃至８員ヘテロ環であって、単環又はヘテロ環若しくは炭素環と縮合し２乃至３環式縮合環を形成していてもよい。好ましくは、後記の「ヘテロアリール」、「５乃至８員単環飽和複素環」及び「飽和複素環縮合アリール」である。
「５乃至６員単環ヘテロアリール」としては、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリールであり、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが好ましい。「ヘテロアリール」としては、前記５乃至６員単環ヘテロアリール、並びにベンゼン環と若しくはヘテロアリール環同士が縮合した２乃至３環式ヘテロアリールである。ここに、単環ヘテロアリールとしては、前記のものが好ましく、２乃至３環式ヘテロアリールとしては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、イミダゾピリジル、インドリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル及びジベンゾチエニル基が好ましい。
【００１０】
「５乃至８員単環飽和複素環」は、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有し、架橋を有していてもよい５乃至８員単環飽和複素環であり、好ましくは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、チエパニル、チオカニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピペリジニル及びモルホリニル基である。更に好ましくは５乃至７員環の基である。また、「含窒素飽和複素環」は、前記「５乃至８員単環飽和複素環」のうち、少なくとも１つの環窒素原子を有する基であり、好ましくは、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル及び１−ピロリジニルが挙げられる。
「飽和複素環縮合アリール」としては、前記５乃至８員単環飽和複素環とベンゼン環又はナフタレン環が縮合した縮合環基であり、好ましくは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、クロマニル、イソクロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基である。
Ａ環が「飽和炭素環縮合アリール」又は「飽和複素環縮合アリール」のとき、Ａ環は芳香環のＣ原子を介して隣接するアミド基のＮ原子に結合する。
「ハロゲン」としては、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩ原子が挙げられる。「ハロゲノ低級アルキル」としては、前記ハロゲンが１以上置換した前記低級アルキルであり、好ましくは−ＣＦ３である。
【００１１】
置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル及び置換基を有していてもよいアルキニルにおける置換基としては，好ましくは下記Ｃ群から選択される１〜４個の置換基である。
Ｃ群：−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−アリール、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−ＮＲａＲｂ、−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲｃ−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−低級アルキレン−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲａ、−Ｏ−低級アルキル−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ハロゲン、−ＣＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｏ−（ハロゲノ低級アルキル）、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲａ−ＣＯＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ及び＝Ｏ（オキソ）（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは前記の通り）。
【００１２】
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合アリール、置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール、置換基を有していてもよいヘテロ環及び置換基を有していてもよいベンゼン環における置換基としては，好ましくは下記Ｄ群から選択される１〜５個の置換基である。
Ｄ群：−（−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａ、−ＮＲａＲｂ及び−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル）、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−ハロゲノ低級アルキル、５乃至６員単環ヘテロアリール及び前記Ｃ群に記載の置換基。
【００１３】
更に好ましくは、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の基である。
Ｄ１群：−低級アルキル、−フェニル、−ハロゲノ低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＨ２、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｏ−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−（−低級アルキル及び−低級アルキレン−ＣＯＯＲａから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）２、＝Ｏ（オキソ）、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル及び−ＳＯ２−低級アルキル基。
Ｓ原子を含む飽和複素環を包含する化合物において、当該飽和複素環のＳ原子がオキシド（ＳＯ）又はジオキシド（ＳＯ２）を形成していてもよい。
Ｒ３が隣接する基−Ｎ（Ａ）−Ｘ−と一体となって形成する基としては、好ましくは、以下の基が挙げられる。
【００１４】
【化７】
（式中、Ｒ３ａは−Ｈ、又はＤ１群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、飽和炭素環縮合アリール、飽和複素環縮合アリール、ヘテロアリール若しくは５乃至８員単環飽和複素環であり、Ｒｄ及びＲｅは同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ又は−Ｏ−低級アルキルを示す。）
【００１５】
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）中、好ましい化合物を以下に示す。
（１）Ｒ１、Ｒ２が、同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−ＮＲａＲｂ、−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲｃ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−ＮＲｂＲｃ又は−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）であり、
Ａが、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいアリール、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいヘテロアリール、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合アリール又はＤ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリールであり、
Ｒ３が、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいアリール、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいヘテロアリール又はＤ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５乃至８員単環飽和複素環である化合物。
【００１６】
（２）Ａが、フェニル及びナフチルから選択されるアリール；ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、イミダゾピリジル及びインドリジニル基から選択されるヘテロアリール；４−インダニル、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルから選択される飽和炭素環縮合アリール；又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、クロマニル、イソクロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基から選択される飽和複素環縮合アリールであって、前記アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環縮合アリール若しくは飽和複素環縮合アリールは、それぞれＤ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよく、
Ｒ３が、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいアリール、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいヘテロアリール又はＤ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい５乃至８員単環飽和複素環である化合物。
【００１７】
（３）Ａが、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいアリール、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいヘテロアリール又はＤ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合フェニルであり、
Ｒ３が、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいアリール、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合フェニル、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいヘテロアリール又はＤ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい５乃至８員単環飽和複素環である化合物。
（４）ＸがＣＯである化合物。
（５）Ｒ１が−ＮＨ２、かつＲ２が−Ｈである化合物。
（６）Ａが、−低級アルキル、−ＣＦ３、−ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル及び−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい、フェニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリル及び５−インダニルから選択される基；又は１〜２個の＝Ｏ（オキソ）で置換されていてもよい、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル及びインドリニル基から選択される基であり、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＯＨからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルから選択される基；又はオキシド又はジオキシドを形成していてもよい、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラニルから選択される基である化合物。
（７）Ａが、−低級アルキル、−ハロゲン及び−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい、フェニル、インドリル、ベンゾチエニル及びベンゾチアゾリルから選択される基であり、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＯＨからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル及びフェニルから選択される基；又はジオキシドを形成していてもよいテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基である化合物。
【００１８】
（７）以下に列記する化合物又はその塩。
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル−４−フロオロベンズアミド
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−４−フロオロベンズアミド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル−４−フロオロシクロヘキサ−３−エンカルボキサミド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル−４，４−ジフロオロシクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−インダン−５−イルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキサアミド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）テドラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド。
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）テドラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド、
トランス−Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾフラン−５−イル−４−シアノシクロヘキサンカルボキサミド、及び
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド。
【００１９】
化合物（Ｉ）の塩としては製薬学的に許容される塩である。酸付加塩としては，具体的には塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，アスパラギン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、あるいはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００２０】
化合物（Ｉ）には、置換基の種類によっては，各種の異性体、例えばシス−トランス等の幾何異性体やケト−エノール等の互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。更に化合物（Ｉ）は、不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。化合物（Ｉ）はこれらの異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、化合物（Ｉ）は、置換基の種類によっては、Ｎ−オキシドを形成する場合もあり、これらのＮ−オキシド体も包含される。更に化合物（Ｉ）の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含される。なお、化合物（Ｉ）には、生体内において代謝されて化合物（Ｉ）またはその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。このプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ． Ｍｅｄ． ５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８に記載されている基が挙げられる。
【００２１】
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）の代表的な製造方法を以下に説明する。なお、以下の製造方法において、官能基の種類によっては，当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基，すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち，必要に応じて保護基を除去し，所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ，それらの保護基としては例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第３版（Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著、ＪＯＨＮ ＷＩＬＬＹ ＆ ＳＯＮＳ， ＩＮＣ．発行）に記載の保護基を挙げることができ，これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。保護基の導入及び脱保護は当該参考書記載の方法を適時適用できる。
【００２２】
【化８】
第一製法
｛ＥＭＢＥＤ ＩＳＩＳＳｅｒｖｅｒ， ｝
化合物（Ｉ）はカルボン酸化合物（ＩＩＩ）とチアゾリルアニリン誘導体（ＩＩ）をアミド化反応に付すことによって容易に製造できる。
アミド化反応は常法により行うことができ、例えば、日本化学会編「実験化学講座」第４版（丸善） ２２巻ｐ１３７〜１７３に記載の方法を適用できる。好ましくは、カルボン酸化合物（ＩＩＩ）を反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物（酸クロリド等）又は酸無水物に変換した後、チアゾリルアニリン誘導体（ＩＩ）に反応させることにより行うことができる。カルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、塩基（水酸化ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基）を添加することが好ましい。更に、アミド化はカルボン酸を、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）等）の存在下に反応させることにより行うこともできる。その際、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の添加剤を加えてもよい。反応温度は、原料化合物に応じて適宜選択できる。溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択され、単独で、又は２種以上混合して用いられる。
【００２３】
第二製法
【化９】
（式中、ｈａｌはハロゲンを示す。以下同様。）
本製法は、一般式（ＩＶ）で示されるα−ハロゲン化ケトンを化合物（Ｖ）との環化反応に付すことにより化合物（Ｉ）を得る方法である。本環化反応は、常法により行うことができ、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ９， ２４， １９５９、及び、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ”Ｔｈｉａｚｏｌｅ ａｎｄ ｉｔｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ １， ２” （Ｊ．Ｖ．Ｍｅｔｚｇｅｒ著：Ｊｏｈｎ Ｅｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）に記載の方法を適用できる。
好ましくは、原料化合物であるα−ハロゲン化ケトン（ＩＶ）を溶媒中あるいは溶媒を用いずに化合物（Ｖ）と冷却下乃至加熱下反応させることにより行うことができる。溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のカルボニル系溶媒、前出のエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒及びアミド系溶媒等を用いることができる。これらの溶媒は単独で、又は２種以上混合して用いられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択されるべきである。反応の際、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ＴＥＡ等）を添加することにより反応が円滑に進行することがある。
【００２４】
第三製法
【化１０】
本製法は、一般式（ＶＩ）で示されるアミン化合物とカルボン酸若しくはスルホン酸化合物（ＶＩＩ）とをアミド化若しくはスルホンアミド化反応に付すことにより化合物（Ｉ）を得る方法である。
アミド化は第一製法と同様にして行うことができる。
【００２５】
スルホンアミド化反応は常法によりアミン化合物（ＶＩ）に化合物（ＶＩＩ）のスルホン酸反応性誘導体を作用させることにより行うことができる。スルホン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（酸クロリド、酸ブロミド等）、酸無水物（２分子のスルホン酸より調整されるスルホン酸無水物）、酸アジド等が挙げられる。このようなスルホン酸の反応性誘導体は、通常行われる一般的方法に従って、対応するスルホン酸から容易に得ることができる。反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合には、塩基（水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、又は、ピリジン、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基）の存在下行う事が好ましい。酸無水物、酸アジド等の反応性誘導体と反応させる場合には、塩基の非存在下反応を行うことができる。場合によっては、水素化ナトリウム等の無機塩基、又は、ＴＥＡ、ピリジン、２，６−ルチジン等の有機塩基の存在下反応を行っても良い。反応温度はスルホン酸反応性誘導体の種類等に従い適宜選択される。溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えば前記第一製法のアミド化に例示される溶媒を用いることができる。
また、置換基の種類によっては、更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付して所望の化合物（Ｉ）を製造することができる。例えば、前述のアミド化及びスルホンアミド化や日本化学会編「実験化学講座」（丸善）に記載のＮ−アルキル化等の公知の反応を適宜適用できる。また、反応順序は、目的化合物、採用する反応の種類に応じて、適宜変更されてもよい。
【００２６】
前記の各原料化合物は、公知の反応、例えば日本化学会編「実験化学講座」（丸善）に記載の反応等を用いて、容易に製造することができる。以下にその代表的な製法を示す。
【化１１】
（式中、Ｒは低級アルキル、アラルキル等のエステル残基を形成しうる基を、Ｐはフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のアミノ基の保護基をそれぞれ意味する。）
上記反応経路図中、アミド化は前記第一製法記載の方法と同様にして、環化は第二製法記載の方法と同様にして、また、スルホンアミド化は第三製法に記載の方法と同様にして行うことができる。
化合物（Ｘ）のＮ−アルキル化は、ハロゲン化アルキル化合物（ＸＩ）を用いて、常法、例えば、前出の「実験化学講座」第４版（丸善） ２０巻ｐ２７９〜３１８記載の方法により行うことができる。反応温度は冷却下乃至加熱下行うことができ、溶媒は反応に不活性な溶媒、例えば前記第一製法のアミド化に例示される溶媒等が挙げられる。反応は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下行うことが好ましい。
【００２７】
カルボン酸化合物（ＩＩＩ）を得るための脱保護は、エステルの種類に応じて適宜常法を適用して行うことができる。好ましくは、エチルエステル等のアルキルエステルの場合は、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基で処理することにより、ベンジルエステル等のアラルキルエステルの場合は水素雰囲気下パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）で還元することにより行うことができる。反応は、前記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第３版記載の方法に準じて行うことができる。α−ハロゲン化ケトン化合物（ＩＶ）は、アシル化合物（ＸＶ）を常法によりハロゲン化することにより合成することができる。ハロゲン化試薬としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ素酸カリウム、三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム、三臭化テトラブチルアンモニウム、塩化スルフリル、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミド、５，５−ジブロモバルビツール酸等を挙げることができ、溶媒としては反応に不活性な溶媒、例えば酢酸、臭化水素酸／酢酸等の酸性溶媒、前出のアルコール系溶媒、エーテル系溶媒を挙げることができる。反応温度は、冷却下乃至加熱下行うことができる。
【００２８】
アミン化合物（ＶＩ）を得るための脱保護は、保護基の種類に応じて適宜常法を用いて実施される。例えば、前記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第３版、５０３〜５７２頁記載の方法を適用できる。
また、置換基の種類によっては、更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付して、所望の原料化合物を製造することができる。
このようにして製造された化合物（Ｉ）は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法により［例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等］立体的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００２９】
一般式（Ｉ）で示された化合物の１種又は２種以上を有効成分として含有する本発明の医薬組成物は，当分野において通常用いられている薬剤用担体，賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，又は，静注，筋注等の注射剤，軟膏剤，硬膏剤，クリーム剤，ゼリー剤，パップ剤，噴霧剤，ローション剤，点眼剤，眼軟膏等の外用剤，坐剤，吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００３０】
本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，一つ又はそれ以上の活性物質が，少なくとも一つの不活性な賦形剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は，常法に従って，不活性な添加剤，例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤，溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳剤，液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を包含し，一般的に用いられる不活性な溶剤，例えば精製水，エタノール等を用いることができる。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤，懸濁化剤のような補助剤，甘味剤，矯味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の液剤，懸濁剤，乳剤を包含する。水性の溶剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は，さらに等張化剤、防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤，溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
【００３１】
外用剤としては，軟膏剤，硬膏剤，クリーム剤，ゼリー剤，パップ剤，噴霧剤，ローション剤，点眼剤，眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００３２】
通常、経口投与の場合，化合物（Ｉ）の１日の投与量は，体重当たり約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇが、静脈投与される場合，１日の投与量は，体重当たり約０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇがそれぞれ適当であり，これを１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状，年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。また、外用剤として用いる場合は、化合物（Ｉ）を０．０００１〜２０％、好ましくは０．０１〜１０％を含む外用剤が好ましい。これを１日１〜数回、症状に応じて局所に投与する。
本発明の医薬組成物は、他の薬剤と適宜併用してもよく、併用可能な薬剤としては、例えば、ＡＣＶ、ＶＣＶ、ＦＣＶ、ペンシクロビル（ＰＣＶ）、ビダラビン（ａｒａ−Ａ）、ＢＶＤＵ（ブロモビニルデオキシウリジン）、フォスカーネット（ＰＦＡ）、ガンシクロビル（ＧＣＶ）等の他の抗ヘルペスウイルス剤；アミトリプチリン（３環系抗うつ薬）、ガバペンチン（抗痙攣薬）、リドカイン及びメキシレチン（抗不整脈薬）、カプサイシン等の帯状疱疹後神経痛の鎮痛剤；インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ等の消炎鎮痛剤が挙げられる。
【００３３】
【実施例】
以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。
実施例１ 抗 ＶＺＶ 活性試験
実験は、Ｓｈｉｇｅｔａ Ｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， １４７， ３， ５７６−５８４， （１９８３）記載の方法に従って実施した。具体的には、１０，０００個のＨＥＦ細胞を増殖培地を用いて９６ウェル・ミクロタイター・プレートに播き、３７℃、５％ＣＯ２下で４日間、ｍｏｎｏｌａｙｅｒとなるまで培養した。細胞を維持培地で洗浄後に、２０〜３０ｐｆｕ／１００μＬとなるように維持培地で希釈したＶＺＶ（ＣａＱｕ株）を１００μＬ／ウェルずつ接種した。プレートを２０００ｒｐｍで２０分間室温で遠心後、３７℃、５％ＣＯ２下で３時間保温し、ＶＺＶを感染させた。維持培地１００μＬ／ウェルで３回洗浄後、維持培地で希釈された適当な濃度の試験薬剤１００μＬを各ウェルに添加した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２下で３〜４日間培養した後に、１０％ホルマリン／ＰＢＳを１００μＬ／ウェル加え、２〜３時間細胞を固定した。固定液と培養上清を捨てて、プレートを水洗した後、染色液（０．０２５％ クリスタルバイオレット）を５０μＬ／ウェルずつ添加し、２〜３分間染色後、水洗を行い３７℃でプレートを乾燥させた。ＶＺＶに感染したＨＥＦ細胞が細胞死を起こし、ｍｏｎｏｌａｙｅｒのＨＥＦ細胞中に死細胞よりなるプラークが形成される。顕微鏡でプラーク数を計測し、試験薬剤のＥＣ５０値をこのプラークを５０％抑制する濃度として算出した。
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）のＥＣ５０値（μＭ）を下表に示す。化合物（Ｉ）はアシクロビルや公知のチアゾリルフェニルカルバモイルメチル置換アミド誘導体（比較化合物ａ及びｂ）に比して、良好なＶＺＶに対する抗ウイルス作用を有していた。
【００３４】
【表１】
【００３５】
実施例２ ＨＳＶ−１ 複製抑制試験
１０，０００個のＭＲＣ−５細胞 （ＡＴＣＣ）を 増殖培地 （１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（ＦＢＳ、シグマ社）を補給したＥａｇｌｅ ＭＥＭ（ニッスイ社））を用いて９６ウェル・ミクロタイター・プレートに播き、３７℃、５％ＣＯ２下で４−５日間、ｍｏｎｏｌａｙｅｒとなるまで培養した。細胞を維持培地（２％（ｖ／ｖ）のＦＢＳを補給したＥａｇｌｅ ＭＥＭ）で洗浄後に、各ウェルに適当な濃度の試験試薬が溶解された１００μＬの維持培地を添加した。試験薬剤の添加直後に、５０ ＴＣＩＤ５０（５０％ ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｏｓｅ）／１００μＬのＨＳＶ−１ （ＫＯＳ株）液を接種した。
細胞を３７℃、５％ＣＯ２下で５日間培養した後に、 ＭＴＴ（３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ， シグマ社）溶液（７．５ｍｇ／ｍｌにＰＢＳで希釈）を各ウェルに２０μＬを添加し、さらに２４時間インキュベートした。その後、培地を除去し、溶出液（イソプロパノールに１０％Ｔｒｉｔｏｎ×１００（ｖ／ｖ）と０．４％塩酸を添加）１００μＬを各ウェルに添加し、産生されたホルマザンを可溶化した。マイクロプレートリーダーで５４０ｎｍおよび６９０ｎｍを測定し、ＨＳＶ−１の複製によるＭＲＣ−５細胞の細胞死の抑制率（％）から、試験薬剤のＥＣ５０値を算出した。結果を下表に示す。
【表２】
【００３６】
実施例３ ＨＳＶ−１ 皮膚感染マウスモデル（ ｉｎ ｖｉｖｏ 試験）
（経口剤）
Ｈ．Ｍａｃｈｉｄａらの方法（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ． １９９２ １７ １３３−１４３）に準じたＨＳＶ−１皮膚感染マウスモデルを用いて本発明医薬組成物のｉｎ ｖｉｖｏ作用を試験した。ＨＲ−１無毛マウスの皮膚を注射針で縦横数回擦過した部位に、ウイルス液（ＨＳＶ−１ ＷＴ−５１株 １．５ ｘ １０４ ＰＦＵ）を滴下し浸透させることによりＨＳＶ−１を感染させた。本願医薬組成物（製造例４９の化合物又は製造例８７の化合物のメチルセルロース懸濁液）を、２５ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回５日間、経口投与した。ＨＳＶ−１感染による皮膚病変部の症状を７段階にスコア化し２１日間評価すると共に、マウスの生存日数も検討した。その結果、プラセボ群では、感染４日後から皮膚病変部の症状の悪化によるスコアの上昇が観察され、７日後には平均病変スコアが６を越え、その生存日数は１０日以下であった。一方、本願組成物投与群は病変の出現をほぼ完全に抑え、評価期間中病変スコアは１以下であった。また、生存日数の延長が認められ、評価期間中の死亡例はみられなかった。
また、製造例１１９、１２２、１２７、１３１、１５０、１６１及び１６３の化合物の２０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（ナカライテスク）／２０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００／６０％Ｈ２Ｏ溶液である本発明医薬組成物を、１０ｍｇ／ｋｇもしくは１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で同様に経口投与した。その結果、平均病変スコアは評価期間中、２未満であり、これらの組成物が病変部の症状悪化を良好に抑制することが確認された。
【００３７】
（外用剤）
本願医薬組成物（製造例４９の化合物又は製造例１１９の化合物のＰＥＧ ４００溶液 ５０ｍｇ／ｍｌ）２５０μｌを、感染１時間後より１日１回５日間皮膚へ塗布した以外は上記と同様に行った。ＨＳＶ−１感染による皮膚病変部の症状を７段階にスコア化し評価した。
その結果、プラセボ群では、感染４日後から皮膚病変部の症状の悪化によるスコアの上昇が観察され、７日後には平均病変スコアが５を越えた。一方、本願組成物投与群は病変の出現を抑制し、評価期間中病変スコアは３以下であった。
以上の通り、ｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルにおいて経口並びに局所投与された本発明医薬組成物は、従来の抗ヘルペスウイルス剤に比して少ない投与量においても良好な抗ヘルペスウイルス活性を有することが確認された。
【００３８】
実施例４（皮膚透過性試験）
ＨＲ−１無毛マウス（ヘアレスマウス）を屠殺後、腹部の皮膚を摘出し、皮下脂肪を取り除いた後、ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ型拡散セル（有効表面積：５ｃｍ２）に装着した。レセプター側には、４０％ ＰＥＧ ４００ ／ ＰＢＳ溶液を満たし、ドナー側に製造例４９、８５又は１１９の化合物を１０ｍｇ／ｍｌ含む４０％ ＰＥＧ ４００ ／ ＰＢＳ溶液３ｍｌを投与した。２４時間後にレセプター側の溶液を回収し、レセプター側に移行した薬物量をＨＰＬＣにより測定した。
製造例４９、８５及び１１９の化合物の皮膚透過性は、それぞれ０．８３、０．７０及び０．４３μｇ／ｃｍ２であり、十分な皮膚透過性を有することが確認された。
【００３９】
化合物（Ｉ）をＰＥＧ ４００に溶解もしくは一部懸濁させた後に、ＰＥＧ ４０００、メチルパラベン、プロピルパラベンを加え、８０℃に加温する。これらを十分に攪拌した後、室温まで冷却し、本発明軟膏剤を製造した。
【００４０】
以下に化合物（Ｉ）の製造例、並びに化合物（Ｉ）の原料化合物の製造例を参考例として示す。
参考例１： アニリンのＤＭＦ溶液に炭酸カリウムとエチル ブロモアセテートを加え加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをクロロホルムに溶解し、ＴＥＡ、４−フルオロベンゾイルクロライド及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（以下ＳＣＧと略記する）にて精製し、エチル ［（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ］アセテート（無色油状物）を得た。
参考例２： エチル （４−アミノフェノキシ）アセテートのＤＭＦ溶液に炭酸カリウム、ベンジル ブロモアセテートを加え加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物のジクロロメタン溶液にＴＥＡを加え、氷冷下４−フルオロベンゾイルクロライドを滴下し、反応溶液を攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル｛４−［ベンジルオキシカルボニルメチル−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝アセテート（無色油状物）を得た。
参考例３： ６−アミノキノリンとジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネートとＤＭＡＰの混合物を加熱攪拌した。反応混合物に１，４−ジオキサンと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、６−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノキノリンを得た。これをエタノールに溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素を加え水素雰囲気下攪拌した。反応溶液を濾過後、溶媒を減圧留去し、テトラヒドロキノリン化合物を得た。これを１，４−ジオキサンに溶解し、９Ｈ−フルオレニル−９−イルメチル クロロホルメートと１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、トリフルオロ酢酸を加え攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、９Ｈ−フルオレニル−９−イルメチル ６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを得た。これをアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウムとベンゾイル ブロモアセテートを加え加熱攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製した。これをピリジンに溶解し、ジクロロメタンと４−フルオロベンゾイルクロライドを加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル ｛［１−（９Ｈ−フルオレニル−９−イルメチルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］（４−フルオロベンゾイル）アミノ｝アセテート（淡黄色泡状物）を得た。
【００４１】
参考例４： ６−アミノ−１−インダノンのＤＭＦ溶液に炭酸カリウム、エチル ブロモアセテートを加え加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後濾過し、有機層を洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去し、エステル化合物を得た。これをクロロホルムに溶解し、ＴＥＡと４−フルオロベンゾイルクロライドを加え攪拌した。次いで反応溶液にＴＥＡと４−フルオロベンゾイルクロライドを加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え濾過した後、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製した。これをエタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを加え攪拌した。次いで反応溶液に水素化ホウ素ナトリウムとメタノールを加え攪拌した。反応溶液に水とクロロホルムを加え有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル ［（４−フルオロベンゾイル）（３−ヒドロキシインダン−５−イル）アミノ］アセテート（黄色油状物）を得た。
参考例５： ２−クロロピリジンとエチル アミノアセテート ヒドロクロライドの混合物を加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後分離し、有機層を洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製した。これをジクロロメタンに溶解し、ピリジン、４−フルオロベンゾイルクロライド、ＤＭＡＰを加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル ［（４−フルオロベンゾイル）（２−ピリジル）アミノ］アセテート（無色油状物）を得た。
【００４２】
参考例６： エチル ［（４−ピペリジンカルボニル）（４−メトキシフェニル）アミノ］アセテートのクロロホルム溶液に酢酸とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと３６％ホルムアルデヒド水溶液を加え攪拌した。次いで反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと３６％ホルムアルデヒド水溶液を加え攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、クロロホルムを加え有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル ｛［（１−メチル−４−ピペリジン）カルボニル］（４−メトキシフェニル）アミノ｝アセテート（無色油状物）を得た。
参考例７： （１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジン）カルボン酸の１，４−ジオキサン溶液に塩化チオニルを加え攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、エチル ［（４−メトキシフェニル）アミノ］アセテートとＴＥＡを加え攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製した。これをエタノールに溶解し、５％Ｐｄ−Ｃを加え、水素雰囲気下室温にて攪拌した。反応溶液を濾過後、溶媒を減圧留去し、エチル ［（４−ピペリジンカルボニル）（４−メトキシフェニル）アミノ］アセテートを得た。これをＴＨＦに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネートとＴＥＡを加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌し、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とエタノールを加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加えた後、クロロホルム−エタノール（１０／１）にて抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、｛［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジン）カルボニル］（４−メトキシフェニル）アミノ｝酢酸（無色アモルファス）を得た。
参考例８： エチル［（４−メトキシフェニル）−（テトラヒドロチオピラン−４−カルボニル）アミノ］アセテートのクロロホルム溶液に、３−クロロ過安息香酸（＞６５％；ＭＣＰＢＡ）を加え攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル［（４−メトキシフェニル）−（１−オキソ−テトラヒドロチオピラン−４−カルボニル）アミノ］アセテートを（淡茶色泡状物）得た。
【００４３】
参考例９： エチル ４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートと４−クロロベンジルブロマイドのＤＭＦ溶液にＮａＨを加え攪拌した。反応溶液に１０％アンモニウムクロライドと酢酸エチルを加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル ４−ｃｉｓ−（４−クロロベンジルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレートを、次いでエチル ４−ｔｒａｎｓ−４−（クロロベンジルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレートを得た。後者のエタノール溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加えて液性を酸性にした後、クロロホルムを加えて有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、４−ｔｒａｎｓ−（４−クロロベンジルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸を得た。このジクロロメタン溶液にＤＭＦ１滴とオキサリルクロライドを加え攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ベンジル ［（４−メトキシフェニル）アミノ］アセテートとＴＥＡを加え攪拌し、次いでオキシ塩化リンを加え攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、有機層を分液した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製した。これの酢酸エチル溶液に５％Ｐｄ−Ｃを加え、水素雰囲気下攪拌した。反応溶液を濾過後、溶媒を減圧留去し、［（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）（４−メトキシフェニル）アミノ］酢酸（無色固形物）を得た。
参考例１０： エチル［（４−メトキシフェニル）−（テトラヒドロチオピラン−４−カルボニル）アミノ］アセテートのクロロホルム溶液に、ＭＣＰＢＡを加え攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル［（４−メトキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−カルボニル）アミノ］アセテートを（白色泡状物）得た。
参考例１１： ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４−｛２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−（４−メトキシフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル）チアゾール−２−イル］カルバメートのクロロホルム溶液にピペリジンを加え攪拌した。析出してきた沈殿物を濾過後洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニルアミノアセチルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル｝カルバメート（白色固体）を得た。
【００４４】
参考例１２： エチル ［（４−フルオロベンゾイル）−（４−フルオロフェニル）アミノ］アセテートのエタノール溶液に３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣に１Ｍ塩酸、クロロホルムを加え有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物のジクロロメタン溶液に４−アミノアセトフェノン、ＷＳＣ・ＨＣｌを順次加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、Ｎ−［（４−アセチル−フェニルカルバモイル）メチル］−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（白色泡状物）を得た。
参考例１３： メチル Ｎ−［（４−アセチルフェニルカルバモイル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）テレフタラメートのエタノール溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣に１Ｍ塩酸、クロロホルムを加え有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物のトルエン懸濁液に塩化チオニルと少量のＤＭＦを加え加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣をジクロロメタンに溶解させ、その溶液に氷冷下、２８％アンモニア水を加え、同温にて攪拌した。有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、Ｎ−［（４−アセチルフェニルカルバモイル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）テレフタラミド（淡黄色固体）を得た。
参考例１４〜９９： 参考例１と同様にして後記表３〜９に示す参考例１４〜３８、４０、４２〜９７、及び１０１〜１４２の化合物を、参考例２と同様にして後記表３に示す参考例３９及び４１の化合物を、参考例４と同様にして後記表７に示す参考例９８の化合物を、また、参考例１２と同様にして、後記表１０に示す参考例９９〜１００の化合物を得た。
【００４５】
製造例１： エチル ［（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ］アセテート（５９９ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍＬ）を加えた後、室温にて５時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え液性を酸性とした後、水、クロロホルムを加え有機層を分液した。更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた後、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（８３１ｍｇ）、ピリジン（０．２３ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．３ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．４２ｇ）を順次加え室温にて２２時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９７／３）にて精製し、黄色泡状物を４５１ｍｇ得た。これをクロロホルム−メタノール（４ｍＬ−１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．３８ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド 一塩酸塩（淡黄色結晶）を２７０ｍｇ得た。
製造例２： Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−メタンスルファニルフェニル）ベンズアミド（４４５ｍｇ）のエタノール−クロロホルム（２０ｍＬ−１０ｍＬ）溶液にＭＣＰＢＡ （０．３５ｇ）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、クロロホルム（１０ｍＬ）を加えた後、室温にて５時間攪拌した。反応溶液にクロロホルムを加えた後、有機層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製し、黄色油状物を２１７ｍｇ得た。これをクロロホルム−メタノール（３ｍＬ−３ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．３５ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルにて洗浄する事によりＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−メタンスルフィニルフェニル）ベンズアミド一塩酸塩（淡黄色泡状物）を８０ｍｇ得た。
【００４６】
製造例３： エチル ４−［エトキシカルボニルメチル（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンゾエート（７００ｍｇ）のエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液にカリウム トリメチルシラノレート（０．２９ｇ、 ９０％）を加えた後、室温にて２４時間攪拌した。沈殿物を濾取し、水に溶解した後、１Ｍ塩酸を加えて液性を酸性とし、クロロホルムを加え有機層を分液した。更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（３５８ｍｇ）、ピリジン（０．０９ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．１６ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．２３ｇ）を順次加え室温にて３日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９８／２）にて精製し無色泡状物を１３０ｍｇ得た。 この化合物（６２ｍｇ）のクロロホルム−エタノール（２ｍＬ−２ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．１ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルにて洗浄する事によりエチル ４−［（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンゾエート 一塩酸塩（無定型固体）を４２ｍｇ得た。
製造例４： エチル ｛４−［ベンジルオキシカルボニルメチル−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝アセテート（６．４ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％ Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下一晩室温で攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を濃縮した。得られたカルボン酸粗生成物をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させた後、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（５．５ｇ）、ピリジン（１．８ｍＬ）、ＨＯＢｔ（２．６ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３．７ｇ）を順次加え室温にて３時間攪拌した。反応溶液に１０％炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を５％食塩水で２回洗浄、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９７／３−９５／５）にて精製し、淡黄色泡状物を２．０ｇ得た。この化合物（９００ｍｇ）のクロロホルム−エタノール（２０ｍＬ−５ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．６ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、エチル ｛４−［Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝アセテート 一塩酸塩（白色結晶）を５４０ｍｇ得た。
【００４７】
製造例５： エチル ｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−（４−フルオロベンゾイル）アミノ｝アセテート（２．４ｇ）のエタノール−ＴＨＦ（５０ｍＬ−１０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９．９ｍＬ）を加え、６０℃にて１時間加熱攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣に１Ｍ塩酸、クロロホルムを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた後、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（１．５ｇ）、ピリジン（０．４ｍＬ）、ＨＯＢｔ（５８０ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（８２０ｍｇ）を順次加え室温にて３時間攪拌した。反応溶液に１０％炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を５％食塩水で２回洗浄、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え室温にて３時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣に１０％炭酸カリウム水溶液、クロロホルムを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝９６／４／０．４−９２／８／０．８）にて精製し、淡黄色泡状物を２１０ｍｇ得た。これをクロロホルム−エタノール（２０ｍＬ−５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．４ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンズアミド 三塩酸塩（白色結晶）を１７０ｍｇ得た。
製造例６： エチル ｛４−［Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝アセテート（１．３ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた粗生成物をエタノールにて再結晶する事によりナトリウム ｛４−［Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝アセテート（白色結晶）を６８０ｍｇ得た。
【００４８】
製造例７： エチル ｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］（４−フルオロベンゾイル）アミノ｝アセテート（２．５７ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加え室温にて５時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸（１２ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸誘導体をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（２．２４ｇ）、ピリジン（０．４７ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．７８ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．１ｇ）を順次加え室温にて１８時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９８／２）にて精製する事によりＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ベンズアミドを得た。これをクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸を加えて室温にて２０分攪拌した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成体を酢酸エチル／ヘキサン／エタノール（１２／４／１）で洗浄し、淡褐色固形物を９６６ｍｇ得た。この固形物（３９８ｍｇ）のクロロホルム−エタノール（１／１）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をイソプロピルアルコールで洗浄し、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド 二塩酸塩（淡褐色無定型固体）を２８３ｍｇ得た。
製造例８： エチル ｛［１−（９Ｈ−フルオレニル−９−イルメチルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］（４−フルオロベンゾイル）アミノ｝アセテート（２．２１ｇ）の酢酸エチル（７０ｍＬ）溶液に５％Ｐｄ−Ｃ（０．２２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸誘導体をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（１．３４ｇ）、ピリジン（０．２７ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．４７ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．６７ｇ）を順次加え室温にて５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９８．５／１．５）にて精製する事によりＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−［１−（９Ｈ−フルオレニルー９−イルメチルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］ベンズアミドを得た。これをピロリジン（１２ｍＬ）に溶解し、室温にて２．５時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去し、残渣をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９８／２）にて精製し、クロロホルム−酢酸エチル−ヘキサン−エタノール（２４／１２／１２／１）で洗浄し無色固体を得た。 この固体（２７７ｍｇ）のクロロホルム−エタノール（４ｍＬ−４ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をイソプロピルアルコールから再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ベンズアミド 二塩酸塩（淡黄色結晶）を２２９ｍｇ得た。
【００４９】
製造例９： イソニコチン酸（０．１２ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＣＤＩ（０．１６ｇ）を加え、室温にて１０分攪拌した。反応溶液にＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミド 二塩酸塩（３９０ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃にて加え、攪拌しながら１時間で緩やかに室温に昇温し、室温にて１．５時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）−０．１６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）混液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製する事により無色泡状物を２９３ｍｇ得た。これをクロロホルム−メタノール（１０ｍＬ−１０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をイソプロピルアルコールから再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］ベンズアミド 二塩酸塩（淡黄色結晶）を２５３ｍｇ得た。
製造例１０： Ｎ−［（４−アセチルフェニルカルバモイル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）テレフタラミド（１．１ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム （１．１ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。析出してきた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をエタノール−ＴＨＦ（２０ｍＬ−１０ｍＬ）に溶解させ、チオウレア（２００ｍｇ）を加えた後、３時間加熱還流した。反応溶液を濃縮後、残渣に５％炭酸カリウム水溶液、クロロホルムを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝９０／１０／１−８５／１５／１．５）にて精製し、淡黄色無定形固体を３８０ｍｇ得た。これを４Ｍ塩化水素−酢酸エチルにて造塩反応に付し、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）テレフタラミド 一塩酸塩（淡黄色無定形固体）を２２０ｍｇ得た。
【００５０】
製造例１１： メチル Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）テレフタラメート（８００ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応溶液を濃縮して得られた残渣にエタノール（２０ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を加え結晶を析出させた。この結晶を濾過後、ジイソプロピルエーテルにて洗浄する事によりナトリウム Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）テレフタラメート（白色結晶）を５３０ｍｇ得た。
製造例１２： Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−メトキシメトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（１．１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に６Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液に１０％炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を５％食塩水で２回洗浄、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９７／３−９５／５）にて精製し、白色結晶を６３０ｍｇ得た。この結晶のクロロホルム−エタノール（２０ｍＬ−５ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド 一塩酸塩（白色結晶）を４７０ｍｇ得た。
【００５１】
製造例１３：｛［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジン）カルボニル］（４−メトキシフェニル）アミノ｝酢酸（１．２０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（１．０３ｇ）、ピリジン（０．２０ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．３９ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．５８ｇ）を順次加え室温にて３日間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９８．５／１．５）にて精製した。得られたアミド誘導体のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、室温にて１０分攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄時の析出物をクロロホルム−メタノール（９／１）に溶解させたのち水洗した。有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール−酢酸エチルから再結晶し、無色結晶を１６０ｍｇ得た。この結晶をクロロホルム−エタノール（２０ｍＬ−２０ｍＬ）に溶解し４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．３ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた泡状物をエタノールにて共沸した後、乾燥する事によりＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド 二塩酸塩（淡黄色泡状物）を１５０ｍｇ得た。
製造例１４： Ｎ−［（４−アセチルフェニルカルバモイル）メチル］−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（２．０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（２．４ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。析出してきた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、チオアセタミド（４８０ｍｇ）を加えた後、１時間加熱還流した。反応溶液を濃縮後、残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、クロロホルムを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）にて精製し、４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）ベンズアミド（白色結晶）を１．１ｇ得た。
【００５２】
製造例１５： Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド（４８０ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液にピリジン（０．３２ｍＬ）、無水酢酸（０．２８ｍＬ）を加えた後、室温にて１４時間攪拌した。更に、反応液にピリジン（０．３２ｍＬ）、無水酢酸（０．２８ｍＬ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ塩酸、水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をクロロホルム−メタノール（１／１）、次いでエタノールにて洗浄する事によりＮ−（｛［４−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド（無色固体）を１９０ｍｇ得た。製造例１６： Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド（７５０ｍｇ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（０．３５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ（０．２７ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．３８ｇ）を順次加え室温にて５５時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル、水を加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０−４０／６０）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（｛［４−（４−｛２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝メチル）カルバメート（黄色泡状物）を６７０ｍｇ得た。この化合物（６４０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸−クロロホルム（８ｍＬ−８ｍＬ）に溶解し、室温にて１０分攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム−メタノール（１０／１）に溶解し、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄した。更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９８／２）にて精製し、淡黄色泡状物を３３０ｍｇ得た。これをクロロホルム−メタノール（８ｍＬ−８ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．４５ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をメタノールから再結晶して、Ｎ−［（｛４−［２−（２−アミノアセチルアミノ）チアゾール−４−イル］フェニル｝カルバモイル）メチル］−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド 一塩酸塩（無色結晶）を１９６ｍｇ得た。
【００５３】
製造例１７： Ｎ−｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド 一塩酸塩（２００ｍｇ）を酢酸（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下臭素（２０μＬ）を加えた後、室温で５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）−飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．１５ｍＬ）を加えて析出した固体を濾取、乾燥後メタノール−エーテルから再結晶して、Ｎ−｛［４−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）フェニルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド一塩酸塩（無色粉末）を１８４ｍｇ得た。
製造例１８： Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシアミド（４３０ｍｇ）のメタノール−クロロホルム（４０ｍＬ−２０ｍＬ）溶液に０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール／２７％アンモニア水＝９４．８／５／０．２）にて精製した。これををクロロホルム−メタノール（１０ｍＬ−１０ｍＬ）に溶解し４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をイソプロピルアルコール−酢酸エチル（３／１）から再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシアミド一塩酸塩（淡黄色結晶）を２５９ｍｇ得た。
【００５４】
製造例１９〜１６３： 製造例１と同様にして、後記表１１〜２７に示す、製造例１９〜４６、４９〜６２、６４〜１０３及び１０５〜１６３の化合物を得た。また、製造例４と同様にして製造例４７〜４８の化合物を、製造例７と同様にして製造例６３の化合物を、製造例１６と同様にして製造例１０４の化合物をそれぞれ得た。
製造例１６４：＜コンビナトリアルケミストリーによる合成 ： 一般合成法＞ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニルアミノアセチルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル｝カルバメート（１３．８ｍｇ、 ３０μｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、各種酸クロリドあるいはスルホニルクロリドを４０から９０μｍｏｌ加え，室温から７０ｏＣにて１時間から１２時間攪拌した。ＰＳ−トリスアミン（アルゴノート社製スカヴェンジャー・レジン、担持量３．０−５．０ｍｍｏｌ／ｇ）を３０〜５０ｍｇ加えて室温で２−５時間攪拌し、過剰量の酸クロリドあるいはスルホニルクロリドと塩化物イオンを捕獲した。ＰＳ−トリスアミンを濾過によって除き、濾過した溶液からピリジンを減圧下留去した。ピリジン塩をほとんど含まないＮ−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミド又はスルホンアミド誘導体を１０〜５０ｍｇ得た。
これに４Ｍ塩化水素−酢酸エチルまたは５０％トリフルオロ酢酸−塩化メチレンを０．５〜２ｍＬ加え、氷冷下から室温で１から４時間攪拌した。溶媒を留去してＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミド 又はスルホンアミド誘導体を塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩として１０〜５０ｍｇ得た。
純度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて確認し、純度の低い生成物はＨＰＬＣ（メタノール／５ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液）に付した。カラムからの溶出時に同時に質量分析を行い望む分子量を有する化合物を含む溶出液のみを集め、溶媒を留去して純度を向上させた目的化合物を得た。
【００５５】
＜化合物の合成例：ａ−１＞
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニルアミノアセチルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル｝カルバメート（１３．８ｍｇ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液にｏ−トルオイルクロライド（１０μＬ）を加え，６０ｏＣにて１．５時間攪拌した。ＰＳ−トリスアミン（担持量４．６１ｍｍｏｌ／ｇ）を３３ｍｇ加えて室温で３時間攪拌し、過剰量のｏ−トルオイルクロライドと塩化物イオンを捕獲した。ＰＳ−トリスアミンを濾過によって除き、濾過した溶液からピリジンを減圧下留去した。ピリジン塩をほとんど含まないＮ−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチルベンズアミド１６．４ｍｇを得た。これに４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。溶媒を留去してＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチルベンズアミド 塩酸塩１７．５ｍｇを得た。
同様にして、後記表２８に示すａ−２〜ａ−２８の化合物、及び表２９及び３０に示すｂ−１〜ｂ−７０の化合物を塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩として得た。
参考例化合物の物理化学的性状を表３〜１０に、製造例化合物の構造並びに物理化学的性状を表１１〜３０に示す。
また，表３１〜３３本発明医薬の有効成分として好適な他の化合物（Ｉ）を具体的に示した。これらの化合物は前記製造例若しくは製造法に記載の方法と同様にして、又はそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。
【００５６】
表中の略号は、 Ｒｅｆ：参考例； Ｅｘ：製造例； Ｃｏ：化合物番号； Ｓｔｒ：構造式； Ｓａｌ：塩； Ｄａｔ：物理化学的性状｛Ｆ：ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ＋ ）； Ｆ＋：ＦＡＢ−ＭＳ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］； Ｆ−：ＦＡＢ−ＭＳ ［（Ｍ−Ｈ）−］； Ａ＋：ＡＰＣＩ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）−ＭＳ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ ］ ； Ｅ＋：ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）−ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）＋］ ； Ｎ１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ内部標準）の特徴的ピークδｐｐｍ； Ｎ２：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）の特徴的ピークδｐｐｍ｝； Ｐｈ：フェニル； Ｐｒ：ｎ−プロピル；ｉＰｒ：イソプロピル； Ａｃ：アセチル； ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル； ｉＢｕ：イソブチル； Ｂｕ：ｎ−ブチル； ｃＢｕ：シクロブチル； Ｐｙ２：２−ピリジル； Ｐｙ３：３−ピリジル； Ｐｙ４： ４−ピリジル； Ｔｈ２：２−チエニル Ｔｈ３：３−チエニル；； Ｆｕ：２−フリル； Ｐｙｒ：２−ピラジニル； Ｎａｐｈ１：１−ナフチル； ｃＨｅｘ：シクロヘキシル；及び Ｐｉｐｅ：４−ピペリジニルをそれぞれ示す。なお、置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば、３，４−Ｃｌ２−５−Ｆ−Ｐｈ は、３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル基を示す。
【００５７】
【表３】
【００５８】
【表４】
【００５９】
【表５】
【００６０】
【表６】
【００６１】
【表７】
【００６２】
【表８】
【００６３】
【表９】
【００６４】
【表１０】
【００６５】
【表１１】
【００６６】
【表１２】
【００６７】
【表１３】
【００６８】
【表１４】
【００６９】
【表１５】
【００７０】
【表１６】
【００７１】
【表１７】
【００７２】
【表１８】
【００７３】
【表１９】
【００７４】
【表２０】
【００７５】
【表２１】
【００７６】
【表２２】
【００７７】
【表２３】
【００７８】
【表２４】
【００７９】
【表２５】
【００８０】
【表２６】
【００８１】
【表２７】
【００８２】
【表２８】
【００８３】
【表２９】
【００８４】
【表３０】
【００８５】
【表３１】
【００８６】
【表３２】
【００８７】
【表３３】
【００８８】
【発明の効果】
化合物（Ｉ）を有効成分として含む本発明の医薬組成物は良好な抗ＶＺＶ作用を有しており、医薬殊に抗ヘルペスウイルス剤等のウイルス剤として、ＶＺＶ感染に伴う水痘（水疱瘡）、潜伏したＶＺＶの回帰感染に伴う帯状疱疹の予防若しくは治療に有用である。
また、本発明医薬組成物は、他のヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２等）の複製抑制活性をも有することから、ＨＳＶ−１感染に伴う口唇ヘルペスやヘルペス脳炎、ＨＳＶ−２感染に伴う性器ヘルペス等の各種ヘルペスウイルス感染症の予防若しくは治療にも適用でき、汎用性のある抗ヘルペスウイルス剤として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、殊にヘルペスウイルスが関与する疾患の予防並びに治療に有用な新規アミド誘導体又はその塩を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヘルペスウイルス科のウイルスはヒト及び動物に対し様々な感染症を引き起こす。例えば、水痘帯状疱疹ウイルス（ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ；ＶＺＶ）は、水痘、帯状疱疹を引き起こし、単純ヘルペスウイルス−１型及び−２型（ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ１及び−２；ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）はそれぞれ口唇ヘルペス、性器ヘルペス等の感染症を引き起こすことが知られている。また近年、サイトメガロウイルス（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ；ＣＭＶ）、ＥＢウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ； ＥＢＶ）、ヒトヘルペスウイルス６、７、８（ｈｕｍａｎ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ６、７、８）などのへルペスウイルスが原因となる感染症も明らかにされてきている。
現在、 ＶＺＶやＨＳＶの抗ヘルペスウイルス薬として、アシクロビル（ＡＣＶ）、そのプロドラッグであるバラシクロビル（ＶＣＶ）及びファンシクロビル（ＦＣＶ）などの核酸系の薬剤が使用されている。これら核酸系の薬剤は、ＶＺＶやＨＳＶがコードするウイルスチミジンキナーゼによりヌクレオシドモノホスフェートにモノリン酸化された後に、細胞の酵素によりトリホスフェート体に変換される。最終的に、トリリン酸化ヌクレオシド類縁体がヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼによるウイルスゲノムの複製中に取り込まれ、ウイルスＤＮＡ鎖の伸長反応を抑制する。この様に、既存の抗ヘルペスウイルス剤の作用メカニズムは、デオキシヌクレオシドトリホスフェートに対する“競合的阻害”効果に基づいているため、抗ウイルス効果を発揮させるには高濃度の薬剤が必要になる。実際、これらの核酸系抗ヘルペス剤の臨床投与量は１日数百ｍｇから数ｇもの高用量が投与されているのが現状である。さらに核酸系の薬剤は宿主のＤＮＡポリメラーゼにより、宿主のゲノムＤＮＡに取り込まれ得るため、その変異原性が懸念される。
一方、最近になって、非核酸系の薬剤で抗ヘルペスウイルス活性を示す薬剤がいくつか報告されてきた。例えば、ＨＳＶヘリカーゼ−プライマーゼ酵素複合体を抑制することにより抗ＨＳＶ−１活性及び抗ＣＭＶ活性を有する、下式（Ｇ）で示されるＮ原子がチアゾリルフェニルカルバモイルメチル基等で置換されたアミド若しくはスルホンアミド誘導体が開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、これらの化合物の抗ＶＺＶ活性については具体的に開示がない。
【化３】
更に、抗ＨＳＶ−１活性及び抗ＣＭＶ活性を有する下式（Ｈ）で示されるＮ原子がチアゾリルフェニルカルバモイルメチル基で置換されたアミド若しくはスルホンアミド誘導体が開示されている（例えば、特許文献２参照）が、これらの化合物の抗ＶＺＶ活性については具体的に開示が無い。
【化４】
また最近、各種のヘルペスウイルスプロテアーゼの阻害剤（例えば、非特許文献１）や、ＨＳＶのプライマーゼ阻害剤であるＮ−（カルボニルフェニル）ベンズアミド誘導体の報告がある（例えば、特許文献３）。しかしながら、これらの非特許文献１及び特許文献３にも良好な抗ＶＺＶ活性を有する化合物の開示は無い。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第９７／２４３４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／２９３９９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／５８２７０号パンフレット
【非特許文献１】Ｗａｘｍａｎ Ｌｌｏｙｄ ｅｔ ａｌ， ２０００年， ”Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”， １１巻，ｐ．１−２２
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
十分な抗ＶＺＶ活性を有し、かつ非核酸系で投与量が少なく安全性の高い、抗ヘルペスウイルス剤の創製が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、抗水痘帯状疱疹ウイルス（抗ＶＺＶ）作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）に示すように、Ｎ原子がチアゾリルフェニルカルバモイルメチル基で置換されたアミド基のＮ原子に、基Ａとして芳香環基であるアリール又はヘテロアリール基がアルキレン鎖を介さずに直接置換している点に特徴を有する、新規なアミド誘導体（スルホンアミド誘導体を含む）が良好な抗ＶＺＶ活性を有することを見出し、これを有効成分とする医薬組成物が良好な抗ヘルペスウイルス剤となりうることを知見して本発明を完成したものである。本発明医薬組成物は従来の抗ヘルペスウイルス剤に比して低用量で良好な抗ウイルス活性を有し、また核酸系薬剤とは異なり変異原性の懸念も低く安全性が高い。
【０００６】
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規なアミド誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【化５】
Ｒ１、Ｒ２：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲｃ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｂ、−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−低級アルキレン−ＮＲａＲｂ、−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−低級アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａ−ＯＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ハロゲン、−ＣＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ又は−ハロゲノ低級アルキル、
Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃ：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−アリール、−５乃至６員単環ヘテロアリール、又は−低級アルキレン−アリール、
Ａ：−置換基を有していてもよいアリール、−置換基を有していてもよいヘテロアリール、−置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合アリール、又は−置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール、但し、飽和炭素環縮合アリール及び飽和複素環縮合アリールは、芳香環のＣ原子を介して隣接するＮ原子に結合する、
Ｘ：ＣＯ又はＳＯ２、
Ｒ３：−置換基を有していてもよいアルキル、−置換基を有していてもよいアルケニル、−置換基を有していてもよいアルキニル、−置換基を有していてもよいシクロアルキル、−置換基を有していてもよいシクロアルケニル、−置換基を有していてもよいアリール、−置換基を有していてもよいヘテロ環、−ＮＲａＲｂ、又は、隣接する基−Ｎ（Ａ）−Ｘ−と一体となって下式で示される基を形成してもよい、
【化６】
Ｒ３ａ：−Ｈ、−置換基を有していてもよいシクロアルキル、−置換基を有していてもよいシクロアルケニル、−置換基を有していてもよいアリール又は−置換基を有していてもよいヘテロ環、及び
Ａ’、Ｂ：同一又は異なって、置換基を有していてもよいベンゼン環。以下同様。）
殊に、本発明は、経口剤もしくは外用剤である医薬組成物に関する。中でも、抗ヘルペスウイルス剤、殊に抗ＶＺＶ剤である医薬組成物に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）の化合物をさらに説明する。
本明細書中，「低級」なる語は，炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」としては，好ましくは炭素数１乃至４個のアルキル基であり、特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基である。「低級アルケニル」としては、好ましくは炭素数２乃至５個のアルケニル基であり、特に好ましくはビニル，アリル，１−プロペニル，イソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル及び３−ブテニル基である。「低級アルキニル」としては，好ましくは炭素数２乃至５個のアルキニル基であり、特に好ましくは、エチニル，１−プロピニル，２−プロピニル，１−ブチニル，２−ブチニル，３−ブチニル及び１−メチル−２−プロピニル基である。また、「低級アルキレン」としては、好ましくは炭素数１乃至３個のアルキレン基であり、特に好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン及びジメチルメチレン基である。
【０００８】
「アルキル」としては、好ましくは炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、更に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル及びｎ−デシル基が挙げられる。「アルケニル」及び「アルキニル」としては、好ましくは炭素数２〜１０個の直鎖状又は分枝状の基である。
「アリール」としては、芳香族炭化水素環基を意味し、炭素数６乃至１４個のアリール基が好ましく、より好ましくはフェニル及びナフチル基である。「シクロアルキル」としては，架橋を有していてもよい炭素数３〜１０個のシクロアルキル基であり、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル基である。「シクロアルケニル」としては，好ましくは炭素数３〜１０個のシクロアルケニル基であり、特に好ましくはシクロペンテニル及びシクロヘキセニル基である。「飽和炭素環縮合アリール」としては、ベンゼン環又はナフタレン環とＣ５−６飽和炭素環が縮合した縮合環基であり、好ましくはインダニル、テトラヒドロナフチルである。
【０００９】
「ヘテロ環」としては、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する飽和若しくは不飽和の５乃至８員ヘテロ環であって、単環又はヘテロ環若しくは炭素環と縮合し２乃至３環式縮合環を形成していてもよい。好ましくは、後記の「ヘテロアリール」、「５乃至８員単環飽和複素環」及び「飽和複素環縮合アリール」である。
「５乃至６員単環ヘテロアリール」としては、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリールであり、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが好ましい。「ヘテロアリール」としては、前記５乃至６員単環ヘテロアリール、並びにベンゼン環と若しくはヘテロアリール環同士が縮合した２乃至３環式ヘテロアリールである。ここに、単環ヘテロアリールとしては、前記のものが好ましく、２乃至３環式ヘテロアリールとしては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、イミダゾピリジル、インドリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル及びジベンゾチエニル基が好ましい。
【００１０】
「５乃至８員単環飽和複素環」は、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有し、架橋を有していてもよい５乃至８員単環飽和複素環であり、好ましくは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、チエパニル、チオカニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピペリジニル及びモルホリニル基である。更に好ましくは５乃至７員環の基である。また、「含窒素飽和複素環」は、前記「５乃至８員単環飽和複素環」のうち、少なくとも１つの環窒素原子を有する基であり、好ましくは、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル及び１−ピロリジニルが挙げられる。
「飽和複素環縮合アリール」としては、前記５乃至８員単環飽和複素環とベンゼン環又はナフタレン環が縮合した縮合環基であり、好ましくは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、クロマニル、イソクロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基である。
Ａ環が「飽和炭素環縮合アリール」又は「飽和複素環縮合アリール」のとき、Ａ環は芳香環のＣ原子を介して隣接するアミド基のＮ原子に結合する。
「ハロゲン」としては、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩ原子が挙げられる。「ハロゲノ低級アルキル」としては、前記ハロゲンが１以上置換した前記低級アルキルであり、好ましくは−ＣＦ３である。
【００１１】
置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル及び置換基を有していてもよいアルキニルにおける置換基としては，好ましくは下記Ｃ群から選択される１〜４個の置換基である。
Ｃ群：−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−アリール、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−ＮＲａＲｂ、−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲｃ−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−低級アルキレン−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲａ、−Ｏ−低級アルキル−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ハロゲン、−ＣＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｏ−（ハロゲノ低級アルキル）、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲａ−ＣＯＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ及び＝Ｏ（オキソ）（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは前記の通り）。
【００１２】
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合アリール、置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール、置換基を有していてもよいヘテロ環及び置換基を有していてもよいベンゼン環における置換基としては，好ましくは下記Ｄ群から選択される１〜５個の置換基である。
Ｄ群：−（−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａ、−ＮＲａＲｂ及び−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル）、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−ハロゲノ低級アルキル、５乃至６員単環ヘテロアリール及び前記Ｃ群に記載の置換基。
【００１３】
更に好ましくは、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の基である。
Ｄ１群：−低級アルキル、−フェニル、−ハロゲノ低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＨ２、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｏ−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−（−低級アルキル及び−低級アルキレン−ＣＯＯＲａから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）２、＝Ｏ（オキソ）、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル及び−ＳＯ２−低級アルキル基。
Ｓ原子を含む飽和複素環を包含する化合物において、当該飽和複素環のＳ原子がオキシド（ＳＯ）又はジオキシド（ＳＯ２）を形成していてもよい。
Ｒ３が隣接する基−Ｎ（Ａ）−Ｘ−と一体となって形成する基としては、好ましくは、以下の基が挙げられる。
【００１４】
【化７】
【００１５】
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）中、好ましい化合物を以下に示す。
（１）Ｒ１、Ｒ２が、同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−ＮＲａＲｂ、−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲｃ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−ＮＲｂＲｃ又は−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）であり、
Ａが、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいアリール、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいヘテロアリール、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合アリール又はＤ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリールであり、
Ｒ３が、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいアリール、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール、Ｄ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいヘテロアリール又はＤ群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５乃至８員単環飽和複素環である化合物。
【００１６】
（２）Ａが、フェニル及びナフチルから選択されるアリール；ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、イミダゾピリジル及びインドリジニル基から選択されるヘテロアリール；４−インダニル、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルから選択される飽和炭素環縮合アリール；又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、クロマニル、イソクロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基から選択される飽和複素環縮合アリールであって、前記アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環縮合アリール若しくは飽和複素環縮合アリールは、それぞれＤ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよく、
Ｒ３が、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいアリール、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいヘテロアリール又はＤ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい５乃至８員単環飽和複素環である化合物。
【００１７】
（３）Ａが、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいアリール、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいヘテロアリール又はＤ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合フェニルであり、
Ｒ３が、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいアリール、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合フェニル、Ｄ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいヘテロアリール又はＤ１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい５乃至８員単環飽和複素環である化合物。
（４）ＸがＣＯである化合物。
（５）Ｒ１が−ＮＨ２、かつＲ２が−Ｈである化合物。
（６）Ａが、−低級アルキル、−ＣＦ３、−ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル及び−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい、フェニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリル及び５−インダニルから選択される基；又は１〜２個の＝Ｏ（オキソ）で置換されていてもよい、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル及びインドリニル基から選択される基であり、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＯＨからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルから選択される基；又はオキシド又はジオキシドを形成していてもよい、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラニルから選択される基である化合物。
（７）Ａが、−低級アルキル、−ハロゲン及び−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい、フェニル、インドリル、ベンゾチエニル及びベンゾチアゾリルから選択される基であり、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＯＨからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル及びフェニルから選択される基；又はジオキシドを形成していてもよいテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基である化合物。
【００１８】
（７）以下に列記する化合物又はその塩。
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル−４−フロオロベンズアミド
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−４−フロオロベンズアミド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル−４−フロオロシクロヘキサ−３−エンカルボキサミド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル−４，４−ジフロオロシクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−インダン−５−イルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキサアミド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）テドラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド。
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド、
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）テドラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド、
トランス−Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾフラン−５−イル−４−シアノシクロヘキサンカルボキサミド、及び
Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド １，１−ジオキシド。
【００１９】
化合物（Ｉ）の塩としては製薬学的に許容される塩である。酸付加塩としては，具体的には塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，アスパラギン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、あるいはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００２０】
化合物（Ｉ）には、置換基の種類によっては，各種の異性体、例えばシス−トランス等の幾何異性体やケト−エノール等の互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。更に化合物（Ｉ）は、不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。化合物（Ｉ）はこれらの異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、化合物（Ｉ）は、置換基の種類によっては、Ｎ−オキシドを形成する場合もあり、これらのＮ−オキシド体も包含される。更に化合物（Ｉ）の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含される。なお、化合物（Ｉ）には、生体内において代謝されて化合物（Ｉ）またはその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。このプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ． Ｍｅｄ． ５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８に記載されている基が挙げられる。
【００２１】
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）の代表的な製造方法を以下に説明する。なお、以下の製造方法において、官能基の種類によっては，当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基，すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち，必要に応じて保護基を除去し，所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ，それらの保護基としては例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第３版（Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著、ＪＯＨＮ ＷＩＬＬＹ ＆ ＳＯＮＳ， ＩＮＣ．発行）に記載の保護基を挙げることができ，これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。保護基の導入及び脱保護は当該参考書記載の方法を適時適用できる。
【００２２】
【化８】
｛ＥＭＢＥＤ ＩＳＩＳＳｅｒｖｅｒ， ｝
化合物（Ｉ）はカルボン酸化合物（ＩＩＩ）とチアゾリルアニリン誘導体（ＩＩ）をアミド化反応に付すことによって容易に製造できる。
アミド化反応は常法により行うことができ、例えば、日本化学会編「実験化学講座」第４版（丸善） ２２巻ｐ１３７〜１７３に記載の方法を適用できる。好ましくは、カルボン酸化合物（ＩＩＩ）を反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物（酸クロリド等）又は酸無水物に変換した後、チアゾリルアニリン誘導体（ＩＩ）に反応させることにより行うことができる。カルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、塩基（水酸化ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基）を添加することが好ましい。更に、アミド化はカルボン酸を、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）等）の存在下に反応させることにより行うこともできる。その際、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の添加剤を加えてもよい。反応温度は、原料化合物に応じて適宜選択できる。溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択され、単独で、又は２種以上混合して用いられる。
【００２３】
第二製法
【化９】
本製法は、一般式（ＩＶ）で示されるα−ハロゲン化ケトンを化合物（Ｖ）との環化反応に付すことにより化合物（Ｉ）を得る方法である。本環化反応は、常法により行うことができ、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ９， ２４， １９５９、及び、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ”Ｔｈｉａｚｏｌｅ ａｎｄ ｉｔｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ １， ２” （Ｊ．Ｖ．Ｍｅｔｚｇｅｒ著：Ｊｏｈｎ Ｅｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）に記載の方法を適用できる。
好ましくは、原料化合物であるα−ハロゲン化ケトン（ＩＶ）を溶媒中あるいは溶媒を用いずに化合物（Ｖ）と冷却下乃至加熱下反応させることにより行うことができる。溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のカルボニル系溶媒、前出のエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒及びアミド系溶媒等を用いることができる。これらの溶媒は単独で、又は２種以上混合して用いられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択されるべきである。反応の際、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ＴＥＡ等）を添加することにより反応が円滑に進行することがある。
【００２４】
第三製法
【化１０】
アミド化は第一製法と同様にして行うことができる。
【００２５】
スルホンアミド化反応は常法によりアミン化合物（ＶＩ）に化合物（ＶＩＩ）のスルホン酸反応性誘導体を作用させることにより行うことができる。スルホン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（酸クロリド、酸ブロミド等）、酸無水物（２分子のスルホン酸より調整されるスルホン酸無水物）、酸アジド等が挙げられる。このようなスルホン酸の反応性誘導体は、通常行われる一般的方法に従って、対応するスルホン酸から容易に得ることができる。反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合には、塩基（水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、又は、ピリジン、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基）の存在下行う事が好ましい。酸無水物、酸アジド等の反応性誘導体と反応させる場合には、塩基の非存在下反応を行うことができる。場合によっては、水素化ナトリウム等の無機塩基、又は、ＴＥＡ、ピリジン、２，６−ルチジン等の有機塩基の存在下反応を行っても良い。反応温度はスルホン酸反応性誘導体の種類等に従い適宜選択される。溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えば前記第一製法のアミド化に例示される溶媒を用いることができる。
また、置換基の種類によっては、更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付して所望の化合物（Ｉ）を製造することができる。例えば、前述のアミド化及びスルホンアミド化や日本化学会編「実験化学講座」（丸善）に記載のＮ−アルキル化等の公知の反応を適宜適用できる。また、反応順序は、目的化合物、採用する反応の種類に応じて、適宜変更されてもよい。
【００２６】
前記の各原料化合物は、公知の反応、例えば日本化学会編「実験化学講座」（丸善）に記載の反応等を用いて、容易に製造することができる。以下にその代表的な製法を示す。
【化１１】
上記反応経路図中、アミド化は前記第一製法記載の方法と同様にして、環化は第二製法記載の方法と同様にして、また、スルホンアミド化は第三製法に記載の方法と同様にして行うことができる。
化合物（Ｘ）のＮ−アルキル化は、ハロゲン化アルキル化合物（ＸＩ）を用いて、常法、例えば、前出の「実験化学講座」第４版（丸善） ２０巻ｐ２７９〜３１８記載の方法により行うことができる。反応温度は冷却下乃至加熱下行うことができ、溶媒は反応に不活性な溶媒、例えば前記第一製法のアミド化に例示される溶媒等が挙げられる。反応は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下行うことが好ましい。
【００２７】
カルボン酸化合物（ＩＩＩ）を得るための脱保護は、エステルの種類に応じて適宜常法を適用して行うことができる。好ましくは、エチルエステル等のアルキルエステルの場合は、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基で処理することにより、ベンジルエステル等のアラルキルエステルの場合は水素雰囲気下パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）で還元することにより行うことができる。反応は、前記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第３版記載の方法に準じて行うことができる。α−ハロゲン化ケトン化合物（ＩＶ）は、アシル化合物（ＸＶ）を常法によりハロゲン化することにより合成することができる。ハロゲン化試薬としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ素酸カリウム、三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム、三臭化テトラブチルアンモニウム、塩化スルフリル、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミド、５，５−ジブロモバルビツール酸等を挙げることができ、溶媒としては反応に不活性な溶媒、例えば酢酸、臭化水素酸／酢酸等の酸性溶媒、前出のアルコール系溶媒、エーテル系溶媒を挙げることができる。反応温度は、冷却下乃至加熱下行うことができる。
【００２８】
アミン化合物（ＶＩ）を得るための脱保護は、保護基の種類に応じて適宜常法を用いて実施される。例えば、前記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第３版、５０３〜５７２頁記載の方法を適用できる。
また、置換基の種類によっては、更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付して、所望の原料化合物を製造することができる。
このようにして製造された化合物（Ｉ）は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法により［例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等］立体的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００２９】
一般式（Ｉ）で示された化合物の１種又は２種以上を有効成分として含有する本発明の医薬組成物は，当分野において通常用いられている薬剤用担体，賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，又は，静注，筋注等の注射剤，軟膏剤，硬膏剤，クリーム剤，ゼリー剤，パップ剤，噴霧剤，ローション剤，点眼剤，眼軟膏等の外用剤，坐剤，吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００３０】
本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，一つ又はそれ以上の活性物質が，少なくとも一つの不活性な賦形剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は，常法に従って，不活性な添加剤，例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤，溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳剤，液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を包含し，一般的に用いられる不活性な溶剤，例えば精製水，エタノール等を用いることができる。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤，懸濁化剤のような補助剤，甘味剤，矯味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の液剤，懸濁剤，乳剤を包含する。水性の溶剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は，さらに等張化剤、防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤，溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
【００３１】
外用剤としては，軟膏剤，硬膏剤，クリーム剤，ゼリー剤，パップ剤，噴霧剤，ローション剤，点眼剤，眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００３２】
通常、経口投与の場合，化合物（Ｉ）の１日の投与量は，体重当たり約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇが、静脈投与される場合，１日の投与量は，体重当たり約０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇがそれぞれ適当であり，これを１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状，年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。また、外用剤として用いる場合は、化合物（Ｉ）を０．０００１〜２０％、好ましくは０．０１〜１０％を含む外用剤が好ましい。これを１日１〜数回、症状に応じて局所に投与する。
本発明の医薬組成物は、他の薬剤と適宜併用してもよく、併用可能な薬剤としては、例えば、ＡＣＶ、ＶＣＶ、ＦＣＶ、ペンシクロビル（ＰＣＶ）、ビダラビン（ａｒａ−Ａ）、ＢＶＤＵ（ブロモビニルデオキシウリジン）、フォスカーネット（ＰＦＡ）、ガンシクロビル（ＧＣＶ）等の他の抗ヘルペスウイルス剤；アミトリプチリン（３環系抗うつ薬）、ガバペンチン（抗痙攣薬）、リドカイン及びメキシレチン（抗不整脈薬）、カプサイシン等の帯状疱疹後神経痛の鎮痛剤；インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ等の消炎鎮痛剤が挙げられる。
【００３３】
【実施例】
以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。
実施例１ 抗 ＶＺＶ 活性試験
実験は、Ｓｈｉｇｅｔａ Ｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， １４７， ３， ５７６−５８４， （１９８３）記載の方法に従って実施した。具体的には、１０，０００個のＨＥＦ細胞を増殖培地を用いて９６ウェル・ミクロタイター・プレートに播き、３７℃、５％ＣＯ２下で４日間、ｍｏｎｏｌａｙｅｒとなるまで培養した。細胞を維持培地で洗浄後に、２０〜３０ｐｆｕ／１００μＬとなるように維持培地で希釈したＶＺＶ（ＣａＱｕ株）を１００μＬ／ウェルずつ接種した。プレートを２０００ｒｐｍで２０分間室温で遠心後、３７℃、５％ＣＯ２下で３時間保温し、ＶＺＶを感染させた。維持培地１００μＬ／ウェルで３回洗浄後、維持培地で希釈された適当な濃度の試験薬剤１００μＬを各ウェルに添加した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２下で３〜４日間培養した後に、１０％ホルマリン／ＰＢＳを１００μＬ／ウェル加え、２〜３時間細胞を固定した。固定液と培養上清を捨てて、プレートを水洗した後、染色液（０．０２５％ クリスタルバイオレット）を５０μＬ／ウェルずつ添加し、２〜３分間染色後、水洗を行い３７℃でプレートを乾燥させた。ＶＺＶに感染したＨＥＦ細胞が細胞死を起こし、ｍｏｎｏｌａｙｅｒのＨＥＦ細胞中に死細胞よりなるプラークが形成される。顕微鏡でプラーク数を計測し、試験薬剤のＥＣ５０値をこのプラークを５０％抑制する濃度として算出した。
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）のＥＣ５０値（μＭ）を下表に示す。化合物（Ｉ）はアシクロビルや公知のチアゾリルフェニルカルバモイルメチル置換アミド誘導体（比較化合物ａ及びｂ）に比して、良好なＶＺＶに対する抗ウイルス作用を有していた。
【００３４】
【表１】
実施例２ ＨＳＶ−１ 複製抑制試験
１０，０００個のＭＲＣ−５細胞 （ＡＴＣＣ）を 増殖培地 （１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（ＦＢＳ、シグマ社）を補給したＥａｇｌｅ ＭＥＭ（ニッスイ社））を用いて９６ウェル・ミクロタイター・プレートに播き、３７℃、５％ＣＯ２下で４−５日間、ｍｏｎｏｌａｙｅｒとなるまで培養した。細胞を維持培地（２％（ｖ／ｖ）のＦＢＳを補給したＥａｇｌｅ ＭＥＭ）で洗浄後に、各ウェルに適当な濃度の試験試薬が溶解された１００μＬの維持培地を添加した。試験薬剤の添加直後に、５０ ＴＣＩＤ５０（５０％ ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｏｓｅ）／１００μＬのＨＳＶ−１ （ＫＯＳ株）液を接種した。
細胞を３７℃、５％ＣＯ２下で５日間培養した後に、 ＭＴＴ（３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ， シグマ社）溶液（７．５ｍｇ／ｍｌにＰＢＳで希釈）を各ウェルに２０μＬを添加し、さらに２４時間インキュベートした。その後、培地を除去し、溶出液（イソプロパノールに１０％Ｔｒｉｔｏｎ×１００（ｖ／ｖ）と０．４％塩酸を添加）１００μＬを各ウェルに添加し、産生されたホルマザンを可溶化した。マイクロプレートリーダーで５４０ｎｍおよび６９０ｎｍを測定し、ＨＳＶ−１の複製によるＭＲＣ−５細胞の細胞死の抑制率（％）から、試験薬剤のＥＣ５０値を算出した。結果を下表に示す。
【表２】
実施例３ ＨＳＶ−１ 皮膚感染マウスモデル（ ｉｎ ｖｉｖｏ 試験）
（経口剤）
Ｈ．Ｍａｃｈｉｄａらの方法（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ． １９９２ １７ １３３−１４３）に準じたＨＳＶ−１皮膚感染マウスモデルを用いて本発明医薬組成物のｉｎ ｖｉｖｏ作用を試験した。ＨＲ−１無毛マウスの皮膚を注射針で縦横数回擦過した部位に、ウイルス液（ＨＳＶ−１ ＷＴ−５１株 １．５ ｘ １０４ ＰＦＵ）を滴下し浸透させることによりＨＳＶ−１を感染させた。本願医薬組成物（製造例４９の化合物又は製造例８７の化合物のメチルセルロース懸濁液）を、２５ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回５日間、経口投与した。ＨＳＶ−１感染による皮膚病変部の症状を７段階にスコア化し２１日間評価すると共に、マウスの生存日数も検討した。その結果、プラセボ群では、感染４日後から皮膚病変部の症状の悪化によるスコアの上昇が観察され、７日後には平均病変スコアが６を越え、その生存日数は１０日以下であった。一方、本願組成物投与群は病変の出現をほぼ完全に抑え、評価期間中病変スコアは１以下であった。また、生存日数の延長が認められ、評価期間中の死亡例はみられなかった。
また、製造例１１９、１２２、１２７、１３１、１５０、１６１及び１６３の化合物の２０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（ナカライテスク）／２０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００／６０％Ｈ２Ｏ溶液である本発明医薬組成物を、１０ｍｇ／ｋｇもしくは１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で同様に経口投与した。その結果、平均病変スコアは評価期間中、２未満であり、これらの組成物が病変部の症状悪化を良好に抑制することが確認された。
【００３７】
（外用剤）
本願医薬組成物（製造例４９の化合物又は製造例１１９の化合物のＰＥＧ ４００溶液 ５０ｍｇ／ｍｌ）２５０μｌを、感染１時間後より１日１回５日間皮膚へ塗布した以外は上記と同様に行った。ＨＳＶ−１感染による皮膚病変部の症状を７段階にスコア化し評価した。
その結果、プラセボ群では、感染４日後から皮膚病変部の症状の悪化によるスコアの上昇が観察され、７日後には平均病変スコアが５を越えた。一方、本願組成物投与群は病変の出現を抑制し、評価期間中病変スコアは３以下であった。
以上の通り、ｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルにおいて経口並びに局所投与された本発明医薬組成物は、従来の抗ヘルペスウイルス剤に比して少ない投与量においても良好な抗ヘルペスウイルス活性を有することが確認された。
【００３８】
実施例４（皮膚透過性試験）
ＨＲ−１無毛マウス（ヘアレスマウス）を屠殺後、腹部の皮膚を摘出し、皮下脂肪を取り除いた後、ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ型拡散セル（有効表面積：５ｃｍ２）に装着した。レセプター側には、４０％ ＰＥＧ ４００ ／ ＰＢＳ溶液を満たし、ドナー側に製造例４９、８５又は１１９の化合物を１０ｍｇ／ｍｌ含む４０％ ＰＥＧ ４００ ／ ＰＢＳ溶液３ｍｌを投与した。２４時間後にレセプター側の溶液を回収し、レセプター側に移行した薬物量をＨＰＬＣにより測定した。
製造例４９、８５及び１１９の化合物の皮膚透過性は、それぞれ０．８３、０．７０及び０．４３μｇ／ｃｍ２であり、十分な皮膚透過性を有することが確認された。
【００３９】
【００４０】
以下に化合物（Ｉ）の製造例、並びに化合物（Ｉ）の原料化合物の製造例を参考例として示す。
参考例１： アニリンのＤＭＦ溶液に炭酸カリウムとエチル ブロモアセテートを加え加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをクロロホルムに溶解し、ＴＥＡ、４−フルオロベンゾイルクロライド及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（以下ＳＣＧと略記する）にて精製し、エチル ［（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ］アセテート（無色油状物）を得た。
参考例２： エチル （４−アミノフェノキシ）アセテートのＤＭＦ溶液に炭酸カリウム、ベンジル ブロモアセテートを加え加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物のジクロロメタン溶液にＴＥＡを加え、氷冷下４−フルオロベンゾイルクロライドを滴下し、反応溶液を攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル｛４−［ベンジルオキシカルボニルメチル−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝アセテート（無色油状物）を得た。
参考例３： ６−アミノキノリンとジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネートとＤＭＡＰの混合物を加熱攪拌した。反応混合物に１，４−ジオキサンと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、６−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノキノリンを得た。これをエタノールに溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素を加え水素雰囲気下攪拌した。反応溶液を濾過後、溶媒を減圧留去し、テトラヒドロキノリン化合物を得た。これを１，４−ジオキサンに溶解し、９Ｈ−フルオレニル−９−イルメチル クロロホルメートと１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、トリフルオロ酢酸を加え攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、９Ｈ−フルオレニル−９−イルメチル ６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを得た。これをアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウムとベンゾイル ブロモアセテートを加え加熱攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製した。これをピリジンに溶解し、ジクロロメタンと４−フルオロベンゾイルクロライドを加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル ｛［１−（９Ｈ−フルオレニル−９−イルメチルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］（４−フルオロベンゾイル）アミノ｝アセテート（淡黄色泡状物）を得た。
【００４１】
参考例４： ６−アミノ−１−インダノンのＤＭＦ溶液に炭酸カリウム、エチル ブロモアセテートを加え加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後濾過し、有機層を洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去し、エステル化合物を得た。これをクロロホルムに溶解し、ＴＥＡと４−フルオロベンゾイルクロライドを加え攪拌した。次いで反応溶液にＴＥＡと４−フルオロベンゾイルクロライドを加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え濾過した後、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製した。これをエタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを加え攪拌した。次いで反応溶液に水素化ホウ素ナトリウムとメタノールを加え攪拌した。反応溶液に水とクロロホルムを加え有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル ［（４−フルオロベンゾイル）（３−ヒドロキシインダン−５−イル）アミノ］アセテート（黄色油状物）を得た。
参考例５： ２−クロロピリジンとエチル アミノアセテート ヒドロクロライドの混合物を加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後分離し、有機層を洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製した。これをジクロロメタンに溶解し、ピリジン、４−フルオロベンゾイルクロライド、ＤＭＡＰを加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル ［（４−フルオロベンゾイル）（２−ピリジル）アミノ］アセテート（無色油状物）を得た。
【００４２】
参考例６： エチル ［（４−ピペリジンカルボニル）（４−メトキシフェニル）アミノ］アセテートのクロロホルム溶液に酢酸とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと３６％ホルムアルデヒド水溶液を加え攪拌した。次いで反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと３６％ホルムアルデヒド水溶液を加え攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、クロロホルムを加え有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル ｛［（１−メチル−４−ピペリジン）カルボニル］（４−メトキシフェニル）アミノ｝アセテート（無色油状物）を得た。
参考例７： （１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジン）カルボン酸の１，４−ジオキサン溶液に塩化チオニルを加え攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、エチル ［（４−メトキシフェニル）アミノ］アセテートとＴＥＡを加え攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製した。これをエタノールに溶解し、５％Ｐｄ−Ｃを加え、水素雰囲気下室温にて攪拌した。反応溶液を濾過後、溶媒を減圧留去し、エチル ［（４−ピペリジンカルボニル）（４−メトキシフェニル）アミノ］アセテートを得た。これをＴＨＦに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネートとＴＥＡを加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌し、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とエタノールを加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加えた後、クロロホルム−エタノール（１０／１）にて抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、｛［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジン）カルボニル］（４−メトキシフェニル）アミノ｝酢酸（無色アモルファス）を得た。
参考例８： エチル［（４−メトキシフェニル）−（テトラヒドロチオピラン−４−カルボニル）アミノ］アセテートのクロロホルム溶液に、３−クロロ過安息香酸（＞６５％；ＭＣＰＢＡ）を加え攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル［（４−メトキシフェニル）−（１−オキソ−テトラヒドロチオピラン−４−カルボニル）アミノ］アセテートを（淡茶色泡状物）得た。
【００４３】
参考例９： エチル ４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートと４−クロロベンジルブロマイドのＤＭＦ溶液にＮａＨを加え攪拌した。反応溶液に１０％アンモニウムクロライドと酢酸エチルを加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル ４−ｃｉｓ−（４−クロロベンジルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレートを、次いでエチル ４−ｔｒａｎｓ−４−（クロロベンジルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレートを得た。後者のエタノール溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加えて液性を酸性にした後、クロロホルムを加えて有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、４−ｔｒａｎｓ−（４−クロロベンジルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸を得た。このジクロロメタン溶液にＤＭＦ１滴とオキサリルクロライドを加え攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ベンジル ［（４−メトキシフェニル）アミノ］アセテートとＴＥＡを加え攪拌し、次いでオキシ塩化リンを加え攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、有機層を分液した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製した。これの酢酸エチル溶液に５％Ｐｄ−Ｃを加え、水素雰囲気下攪拌した。反応溶液を濾過後、溶媒を減圧留去し、［（４−ｔｒａｎｓ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）（４−メトキシフェニル）アミノ］酢酸（無色固形物）を得た。
参考例１０： エチル［（４−メトキシフェニル）−（テトラヒドロチオピラン−４−カルボニル）アミノ］アセテートのクロロホルム溶液に、ＭＣＰＢＡを加え攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、エチル［（４−メトキシフェニル）−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−カルボニル）アミノ］アセテートを（白色泡状物）得た。
参考例１１： ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４−｛２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−（４−メトキシフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル）チアゾール−２−イル］カルバメートのクロロホルム溶液にピペリジンを加え攪拌した。析出してきた沈殿物を濾過後洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニルアミノアセチルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル｝カルバメート（白色固体）を得た。
【００４４】
参考例１２： エチル ［（４−フルオロベンゾイル）−（４−フルオロフェニル）アミノ］アセテートのエタノール溶液に３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣に１Ｍ塩酸、クロロホルムを加え有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物のジクロロメタン溶液に４−アミノアセトフェノン、ＷＳＣ・ＨＣｌを順次加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、Ｎ−［（４−アセチル−フェニルカルバモイル）メチル］−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（白色泡状物）を得た。
参考例１３： メチル Ｎ−［（４−アセチルフェニルカルバモイル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）テレフタラメートのエタノール溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣に１Ｍ塩酸、クロロホルムを加え有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物のトルエン懸濁液に塩化チオニルと少量のＤＭＦを加え加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣をジクロロメタンに溶解させ、その溶液に氷冷下、２８％アンモニア水を加え、同温にて攪拌した。有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧにて精製し、Ｎ−［（４−アセチルフェニルカルバモイル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）テレフタラミド（淡黄色固体）を得た。
参考例１４〜９９： 参考例１と同様にして後記表３〜９に示す参考例１４〜３８、４０、４２〜９７、及び１０１〜１４２の化合物を、参考例２と同様にして後記表３に示す参考例３９及び４１の化合物を、参考例４と同様にして後記表７に示す参考例９８の化合物を、また、参考例１２と同様にして、後記表１０に示す参考例９９〜１００の化合物を得た。
【００４５】
製造例１： エチル ［（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ］アセテート（５９９ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍＬ）を加えた後、室温にて５時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え液性を酸性とした後、水、クロロホルムを加え有機層を分液した。更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた後、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（８３１ｍｇ）、ピリジン（０．２３ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．３ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．４２ｇ）を順次加え室温にて２２時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９７／３）にて精製し、黄色泡状物を４５１ｍｇ得た。これをクロロホルム−メタノール（４ｍＬ−１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．３８ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド 一塩酸塩（淡黄色結晶）を２７０ｍｇ得た。
製造例２： Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−メタンスルファニルフェニル）ベンズアミド（４４５ｍｇ）のエタノール−クロロホルム（２０ｍＬ−１０ｍＬ）溶液にＭＣＰＢＡ （０．３５ｇ）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、クロロホルム（１０ｍＬ）を加えた後、室温にて５時間攪拌した。反応溶液にクロロホルムを加えた後、有機層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製し、黄色油状物を２１７ｍｇ得た。これをクロロホルム−メタノール（３ｍＬ−３ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．３５ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルにて洗浄する事によりＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−メタンスルフィニルフェニル）ベンズアミド一塩酸塩（淡黄色泡状物）を８０ｍｇ得た。
【００４６】
製造例３： エチル ４−［エトキシカルボニルメチル（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンゾエート（７００ｍｇ）のエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液にカリウム トリメチルシラノレート（０．２９ｇ、 ９０％）を加えた後、室温にて２４時間攪拌した。沈殿物を濾取し、水に溶解した後、１Ｍ塩酸を加えて液性を酸性とし、クロロホルムを加え有機層を分液した。更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（３５８ｍｇ）、ピリジン（０．０９ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．１６ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．２３ｇ）を順次加え室温にて３日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９８／２）にて精製し無色泡状物を１３０ｍｇ得た。 この化合物（６２ｍｇ）のクロロホルム−エタノール（２ｍＬ−２ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．１ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルにて洗浄する事によりエチル ４−［（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンゾエート 一塩酸塩（無定型固体）を４２ｍｇ得た。
製造例４： エチル ｛４−［ベンジルオキシカルボニルメチル−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝アセテート（６．４ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％ Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下一晩室温で攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を濃縮した。得られたカルボン酸粗生成物をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させた後、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（５．５ｇ）、ピリジン（１．８ｍＬ）、ＨＯＢｔ（２．６ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３．７ｇ）を順次加え室温にて３時間攪拌した。反応溶液に１０％炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を５％食塩水で２回洗浄、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９７／３−９５／５）にて精製し、淡黄色泡状物を２．０ｇ得た。この化合物（９００ｍｇ）のクロロホルム−エタノール（２０ｍＬ−５ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．６ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、エチル ｛４−［Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝アセテート 一塩酸塩（白色結晶）を５４０ｍｇ得た。
【００４７】
製造例５： エチル ｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−（４−フルオロベンゾイル）アミノ｝アセテート（２．４ｇ）のエタノール−ＴＨＦ（５０ｍＬ−１０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９．９ｍＬ）を加え、６０℃にて１時間加熱攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣に１Ｍ塩酸、クロロホルムを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた後、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（１．５ｇ）、ピリジン（０．４ｍＬ）、ＨＯＢｔ（５８０ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（８２０ｍｇ）を順次加え室温にて３時間攪拌した。反応溶液に１０％炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を５％食塩水で２回洗浄、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え室温にて３時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣に１０％炭酸カリウム水溶液、クロロホルムを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝９６／４／０．４−９２／８／０．８）にて精製し、淡黄色泡状物を２１０ｍｇ得た。これをクロロホルム−エタノール（２０ｍＬ−５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．４ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンズアミド 三塩酸塩（白色結晶）を１７０ｍｇ得た。
製造例６： エチル ｛４−［Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝アセテート（１．３ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた粗生成物をエタノールにて再結晶する事によりナトリウム ｛４−［Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝アセテート（白色結晶）を６８０ｍｇ得た。
【００４８】
製造例７： エチル ｛［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］（４−フルオロベンゾイル）アミノ｝アセテート（２．５７ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加え室温にて５時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸（１２ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸誘導体をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（２．２４ｇ）、ピリジン（０．４７ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．７８ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．１ｇ）を順次加え室温にて１８時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９８／２）にて精製する事によりＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ベンズアミドを得た。これをクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸を加えて室温にて２０分攪拌した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成体を酢酸エチル／ヘキサン／エタノール（１２／４／１）で洗浄し、淡褐色固形物を９６６ｍｇ得た。この固形物（３９８ｍｇ）のクロロホルム−エタノール（１／１）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をイソプロピルアルコールで洗浄し、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド 二塩酸塩（淡褐色無定型固体）を２８３ｍｇ得た。
製造例８： エチル ｛［１−（９Ｈ−フルオレニル−９−イルメチルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］（４−フルオロベンゾイル）アミノ｝アセテート（２．２１ｇ）の酢酸エチル（７０ｍＬ）溶液に５％Ｐｄ−Ｃ（０．２２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸誘導体をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（１．３４ｇ）、ピリジン（０．２７ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．４７ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．６７ｇ）を順次加え室温にて５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９８．５／１．５）にて精製する事によりＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−［１−（９Ｈ−フルオレニルー９−イルメチルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］ベンズアミドを得た。これをピロリジン（１２ｍＬ）に溶解し、室温にて２．５時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去し、残渣をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９８／２）にて精製し、クロロホルム−酢酸エチル−ヘキサン−エタノール（２４／１２／１２／１）で洗浄し無色固体を得た。 この固体（２７７ｍｇ）のクロロホルム−エタノール（４ｍＬ−４ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をイソプロピルアルコールから再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ベンズアミド 二塩酸塩（淡黄色結晶）を２２９ｍｇ得た。
【００４９】
製造例９： イソニコチン酸（０．１２ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＣＤＩ（０．１６ｇ）を加え、室温にて１０分攪拌した。反応溶液にＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミド 二塩酸塩（３９０ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃にて加え、攪拌しながら１時間で緩やかに室温に昇温し、室温にて１．５時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）−０．１６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）混液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製する事により無色泡状物を２９３ｍｇ得た。これをクロロホルム−メタノール（１０ｍＬ−１０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をイソプロピルアルコールから再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］ベンズアミド 二塩酸塩（淡黄色結晶）を２５３ｍｇ得た。
製造例１０： Ｎ−［（４−アセチルフェニルカルバモイル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）テレフタラミド（１．１ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム （１．１ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。析出してきた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をエタノール−ＴＨＦ（２０ｍＬ−１０ｍＬ）に溶解させ、チオウレア（２００ｍｇ）を加えた後、３時間加熱還流した。反応溶液を濃縮後、残渣に５％炭酸カリウム水溶液、クロロホルムを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝９０／１０／１−８５／１５／１．５）にて精製し、淡黄色無定形固体を３８０ｍｇ得た。これを４Ｍ塩化水素−酢酸エチルにて造塩反応に付し、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）テレフタラミド 一塩酸塩（淡黄色無定形固体）を２２０ｍｇ得た。
【００５０】
製造例１１： メチル Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）テレフタラメート（８００ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応溶液を濃縮して得られた残渣にエタノール（２０ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を加え結晶を析出させた。この結晶を濾過後、ジイソプロピルエーテルにて洗浄する事によりナトリウム Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）テレフタラメート（白色結晶）を５３０ｍｇ得た。
製造例１２： Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−メトキシメトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（１．１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に６Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液に１０％炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を５％食塩水で２回洗浄、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９７／３−９５／５）にて精製し、白色結晶を６３０ｍｇ得た。この結晶のクロロホルム−エタノール（２０ｍＬ−５ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド 一塩酸塩（白色結晶）を４７０ｍｇ得た。
【００５１】
製造例１３：｛［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジン）カルボニル］（４−メトキシフェニル）アミノ｝酢酸（１．２０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（１．０３ｇ）、ピリジン（０．２０ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．３９ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．５８ｇ）を順次加え室温にて３日間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９８．５／１．５）にて精製した。得られたアミド誘導体のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、室温にて１０分攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄時の析出物をクロロホルム−メタノール（９／１）に溶解させたのち水洗した。有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール−酢酸エチルから再結晶し、無色結晶を１６０ｍｇ得た。この結晶をクロロホルム−エタノール（２０ｍＬ−２０ｍＬ）に溶解し４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．３ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた泡状物をエタノールにて共沸した後、乾燥する事によりＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド 二塩酸塩（淡黄色泡状物）を１５０ｍｇ得た。
製造例１４： Ｎ−［（４−アセチルフェニルカルバモイル）メチル］−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（２．０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（２．４ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。析出してきた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、チオアセタミド（４８０ｍｇ）を加えた後、１時間加熱還流した。反応溶液を濃縮後、残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、クロロホルムを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）にて精製し、４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）ベンズアミド（白色結晶）を１．１ｇ得た。
【００５２】
製造例１５： Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド（４８０ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液にピリジン（０．３２ｍＬ）、無水酢酸（０．２８ｍＬ）を加えた後、室温にて１４時間攪拌した。更に、反応液にピリジン（０．３２ｍＬ）、無水酢酸（０．２８ｍＬ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ塩酸、水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をクロロホルム−メタノール（１／１）、次いでエタノールにて洗浄する事によりＮ−（｛［４−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド（無色固体）を１９０ｍｇ得た。製造例１６： Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド（７５０ｍｇ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（０．３５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ（０．２７ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．３８ｇ）を順次加え室温にて５５時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル、水を加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０−４０／６０）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（｛［４−（４−｛２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝メチル）カルバメート（黄色泡状物）を６７０ｍｇ得た。この化合物（６４０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸−クロロホルム（８ｍＬ−８ｍＬ）に溶解し、室温にて１０分攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム−メタノール（１０／１）に溶解し、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄した。更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール＝９８／２）にて精製し、淡黄色泡状物を３３０ｍｇ得た。これをクロロホルム−メタノール（８ｍＬ−８ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．４５ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をメタノールから再結晶して、Ｎ−［（｛４−［２−（２−アミノアセチルアミノ）チアゾール−４−イル］フェニル｝カルバモイル）メチル］−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド 一塩酸塩（無色結晶）を１９６ｍｇ得た。
【００５３】
製造例１７： Ｎ−｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド 一塩酸塩（２００ｍｇ）を酢酸（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下臭素（２０μＬ）を加えた後、室温で５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）−飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．１５ｍＬ）を加えて析出した固体を濾取、乾燥後メタノール−エーテルから再結晶して、Ｎ−｛［４−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）フェニルカルバモイル］メチル｝−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド一塩酸塩（無色粉末）を１８４ｍｇ得た。
製造例１８： Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシアミド（４３０ｍｇ）のメタノール−クロロホルム（４０ｍＬ−２０ｍＬ）溶液に０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をＳＣＧ（クロロホルム／メタノール／２７％アンモニア水＝９４．８／５／０．２）にて精製した。これををクロロホルム−メタノール（１０ｍＬ−１０ｍＬ）に溶解し４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をイソプロピルアルコール−酢酸エチル（３／１）から再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシアミド一塩酸塩（淡黄色結晶）を２５９ｍｇ得た。
【００５４】
製造例１９〜１６３： 製造例１と同様にして、後記表１１〜２７に示す、製造例１９〜４６、４９〜６２、６４〜１０３及び１０５〜１６３の化合物を得た。また、製造例４と同様にして製造例４７〜４８の化合物を、製造例７と同様にして製造例６３の化合物を、製造例１６と同様にして製造例１０４の化合物をそれぞれ得た。
製造例１６４：＜コンビナトリアルケミストリーによる合成 ： 一般合成法＞ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニルアミノアセチルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル｝カルバメート（１３．８ｍｇ、 ３０μｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、各種酸クロリドあるいはスルホニルクロリドを４０から９０μｍｏｌ加え，室温から７０ｏＣにて１時間から１２時間攪拌した。ＰＳ−トリスアミン（アルゴノート社製スカヴェンジャー・レジン、担持量３．０−５．０ｍｍｏｌ／ｇ）を３０〜５０ｍｇ加えて室温で２−５時間攪拌し、過剰量の酸クロリドあるいはスルホニルクロリドと塩化物イオンを捕獲した。ＰＳ−トリスアミンを濾過によって除き、濾過した溶液からピリジンを減圧下留去した。ピリジン塩をほとんど含まないＮ−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミド又はスルホンアミド誘導体を１０〜５０ｍｇ得た。
これに４Ｍ塩化水素−酢酸エチルまたは５０％トリフルオロ酢酸−塩化メチレンを０．５〜２ｍＬ加え、氷冷下から室温で１から４時間攪拌した。溶媒を留去してＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミド 又はスルホンアミド誘導体を塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩として１０〜５０ｍｇ得た。
純度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて確認し、純度の低い生成物はＨＰＬＣ（メタノール／５ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液）に付した。カラムからの溶出時に同時に質量分析を行い望む分子量を有する化合物を含む溶出液のみを集め、溶媒を留去して純度を向上させた目的化合物を得た。
【００５５】
＜化合物の合成例：ａ−１＞
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛４−［２−（４−メトキシフェニルアミノアセチルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル｝カルバメート（１３．８ｍｇ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液にｏ−トルオイルクロライド（１０μＬ）を加え，６０ｏＣにて１．５時間攪拌した。ＰＳ−トリスアミン（担持量４．６１ｍｍｏｌ／ｇ）を３３ｍｇ加えて室温で３時間攪拌し、過剰量のｏ−トルオイルクロライドと塩化物イオンを捕獲した。ＰＳ−トリスアミンを濾過によって除き、濾過した溶液からピリジンを減圧下留去した。ピリジン塩をほとんど含まないＮ−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチルベンズアミド１６．４ｍｇを得た。これに４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。溶媒を留去してＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチルベンズアミド 塩酸塩１７．５ｍｇを得た。
同様にして、後記表２８に示すａ−２〜ａ−２８の化合物、及び表２９及び３０に示すｂ−１〜ｂ−７０の化合物を塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩として得た。
参考例化合物の物理化学的性状を表３〜１０に、製造例化合物の構造並びに物理化学的性状を表１１〜３０に示す。
また，表３１〜３３本発明医薬の有効成分として好適な他の化合物（Ｉ）を具体的に示した。これらの化合物は前記製造例若しくは製造法に記載の方法と同様にして、又はそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。
【００５６】
表中の略号は、 Ｒｅｆ：参考例； Ｅｘ：製造例； Ｃｏ：化合物番号； Ｓｔｒ：構造式； Ｓａｌ：塩； Ｄａｔ：物理化学的性状｛Ｆ：ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ＋ ）； Ｆ＋：ＦＡＢ−ＭＳ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］； Ｆ−：ＦＡＢ−ＭＳ ［（Ｍ−Ｈ）−］； Ａ＋：ＡＰＣＩ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）−ＭＳ ［（Ｍ＋Ｈ）＋ ］ ； Ｅ＋：ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）−ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）＋］ ； Ｎ１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ内部標準）の特徴的ピークδｐｐｍ； Ｎ２：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内部標準）の特徴的ピークδｐｐｍ｝； Ｐｈ：フェニル； Ｐｒ：ｎ−プロピル；ｉＰｒ：イソプロピル； Ａｃ：アセチル； ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル； ｉＢｕ：イソブチル； Ｂｕ：ｎ−ブチル； ｃＢｕ：シクロブチル； Ｐｙ２：２−ピリジル； Ｐｙ３：３−ピリジル； Ｐｙ４： ４−ピリジル； Ｔｈ２：２−チエニル Ｔｈ３：３−チエニル；； Ｆｕ：２−フリル； Ｐｙｒ：２−ピラジニル； Ｎａｐｈ１：１−ナフチル； ｃＨｅｘ：シクロヘキシル；及び Ｐｉｐｅ：４−ピペリジニルをそれぞれ示す。なお、置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば、３，４−Ｃｌ２−５−Ｆ−Ｐｈ は、３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル基を示す。
【００５７】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【発明の効果】
化合物（Ｉ）を有効成分として含む本発明の医薬組成物は良好な抗ＶＺＶ作用を有しており、医薬殊に抗ヘルペスウイルス剤等のウイルス剤として、ＶＺＶ感染に伴う水痘（水疱瘡）、潜伏したＶＺＶの回帰感染に伴う帯状疱疹の予防若しくは治療に有用である。
また、本発明医薬組成物は、他のヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２等）の複製抑制活性をも有することから、ＨＳＶ−１感染に伴う口唇ヘルペスやヘルペス脳炎、ＨＳＶ−２感染に伴う性器ヘルペス等の各種ヘルペスウイルス感染症の予防若しくは治療にも適用でき、汎用性のある抗ヘルペスウイルス剤として有用である。
Claims (5)
- 下記一般式（Ｉ）で示されるアミド誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
Ｒ１、Ｒ２：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲｃ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｂ、−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−低級アルキレン−ＮＲａＲｂ、−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−低級アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａ−ＯＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ハロゲン、−ＣＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ又は−ハロゲノ低級アルキル、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃ：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−アリール、−５乃至６員単環ヘテロアリール、又は−低級アルキレン−アリール、
Ａ：−置換基を有していてもよいアリール、−置換基を有していてもよいヘテロアリール、−置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合アリール、又は−置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール、但し、飽和炭素環縮合アリール及び飽和複素環縮合アリールは、芳香環のＣ原子を介して隣接するＮ原子に結合する、
Ｘ：ＣＯ又はＳＯ２、
Ｒ３：−置換基を有していてもよいアルキル、−置換基を有していてもよいアルケニル、−置換基を有していてもよいアルキニル、−置換基を有していてもよいシクロアルキル、−置換基を有していてもよいシクロアルケニル、−置換基を有していてもよいアリール、−置換基を有していてもよいヘテロ環、−ＮＲａＲｂ、又は、隣接する基−Ｎ（−Ａ）−Ｘ−と一体となって下式で示される基を形成してもよい、
Ｒ３ａ：−Ｈ、−置換基を有していてもよいシクロアルキル、−置換基を有していてもよいシクロアルケニル、−置換基を有していてもよいアリール又は−置換基を有していてもよいヘテロ環、及び
Ａ’、Ｂ：同一又は異なって、置換基を有していてもよいベンゼン環。） - 外用剤である請求項１記載の医薬組成物。
- 経口剤である請求項１記載の医薬組成物。
- 抗ヘルペスウイルス剤である請求項１〜３記載の医薬組成物。
- 抗水痘帯状疱疹ウイルス剤である請求の範囲４記載の医薬組成物。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006241145A (ja) * | 2005-02-02 | 2006-09-14 | Astellas Pharma Inc | テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体の製造方法 |
| JP2006241144A (ja) * | 2005-02-03 | 2006-09-14 | Astellas Pharma Inc | テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体を含有する医薬組成物 |
| JP2014505716A (ja) * | 2011-02-18 | 2014-03-06 | ヴィロノヴァ・アクチェボラーグ | Ｂ２００を含んでなる、局所投与用の医薬製剤 |
-
2003
- 2003-05-08 JP JP2003129664A patent/JP2004026819A/ja active Pending
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| US9789107B2 (en) | 2011-02-18 | 2017-10-17 | Vironova Herpes Ab | Pharmaceutical formulation comprising 2,3-dimethyl-6-(N,N-dimethylaminoethyl)-6H-indolo-(2,3-B)quinoxaline |
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