JP2006241145A - テトラヒドロ−2h−チオピラン−4−カルボキサミド誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】フェニル基の4位が1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基または4−オキサゾリル黄で置換されたN−{2−[(4−置換フェニル)アミノ]−2−オキソエチル}テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド誘導体を対応するアニリン誘導体とカルボン酸化合物から製造する方法。
【選択図】なし
Description
現在、VZVやHSVの抗ヘルペスウイルス薬として、アシクロビル(ACV)、そのプロドラッグであるバラシクロビル(VCV)及びファンシクロビル(FCV)などの核酸系の薬剤が使用されている。これら核酸系の薬剤は、VZVやHSVがコードするウイルスチミジンキナーゼによりヌクレオシドモノホスフェートにモノリン酸化された後に、細胞の酵素によりトリホスフェート体に変換される。最終的に、トリリン酸化ヌクレオシド類縁体がヘルペスウイルスDNAポリメラーゼによるウイルスゲノムの複製中に取り込まれ、ウイルスDNA鎖の伸長反応を抑制する。この様に、既存の抗ヘルペスウイルス剤の作用メカニズムは、デオキシヌクレオシドトリホスフェートに対する“競合的阻害”効果に基づいているため、抗ウイルス効果を発揮させるには高濃度の薬剤が必要になる。実際、これらの核酸系抗ヘルペス剤の臨床投与量は1日数百mgから数gもの高用量が投与されているのが現状である。さらに核酸系の薬剤は宿主のDNAポリメラーゼにより、宿主のゲノムDNAに取り込まれ得るため、その変異原性が懸念される。
本出願人等は、先に良好な抗ヘルペスウイルス活性を有する、下式で示されるアミド基のN原子に基Aとして芳香環基であるアリール又はヘテロアリール基が直接置換している点に特徴を有するチアゾリルフェニルカルバモイルメチル基で置換されたアミド化合物又はその塩を見出し特許出願した(特許文献1及び特許文献2)。
また、本願の優先日後に公開となった本出願人等による出願(特許文献3)には、下式で示される化合物が開示されている。
Z:1,2,4−オキサジアゾール−3−イル又は4−オキサゾリル基、
A:少なくとも1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜2個の置換基を有していてもよいフェニル基、又は5−インダニル基。以下同様。)
(1) Zが、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基である化合物。
(2) Zが、4−オキサゾリル基である化合物。
(3) Aが、少なくとも1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜2個の置換基を有していてもよいフェニル基である化合物。
(4) Aが、5−インダニル基である化合物。
(5)N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-フルオロ-2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
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N-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
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N-(3-フルオロ-2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
からなる群から選択される化合物。
本発明において「ハロゲン原子」としては、F、Cl、Br及びI原子が挙げられる。
本発明化合物には、一般式(I)で示されるN−{2−[(4−置換フェニル)アミノ]−2−オキソエチル}テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド化合物の水和物や各種の溶媒和物及び結晶多形の物質も包含される。
なお、以下の製造方法において、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第3版(T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts著、JOHN WILLY & SONS, INC.発行)に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。保護基の導入及び脱保護は当該参考書記載の方法を適時適用できる。
アミド化反応は常法により行うことができ、例えば、日本化学会編「実験化学講座」第4版(丸善) 22巻p137〜173に記載の方法を適用できる。好ましくは、カルボン酸化合物(III)を反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物(酸クロリド等)又は酸無水物に変換した後、アニリン誘導体(II)に反応させることにより行うことができる。一例としては、カルボン酸化合物(III)に対し、1-メチルイミダソールとメタンスルホニルクロライドもしくはp-トルエンスルホニルクロライドを反応させ反応性誘導体にした後、アニリン誘導体(II)に反応させる方法が挙げられる。
カルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、塩基(炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基)を添加することが好ましい。
また、アミド化はカルボン酸を、(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(CDI)等)の存在下、反応させることにより行うこともできる。その際、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の添加剤を加えてもよい。反応温度は、原料化合物に応じて適宜選択できる。溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)等のアミド系溶媒、ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択され、単独で、又は2種以上混合して用いられる。
好ましい態様としては、例えば、カルボン酸化合物(III)とほぼ当量のアニリン誘導体(II)を、10〜100倍量のジクロロメタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、あるいはアセトニトリル等のニトリル系溶媒に溶解させ、約0℃〜室温にてWSC・HClを1当量以上加え、1時間〜12時間攪拌し、所望の化合物(I)を得る方法が挙げられる。
(式中、Halはハロゲンを、Rは低級アルキル、アラルキル等のエステル残基を形成しうる基を意味する。)
上記反応経路図中、アミド化は前記第一製法記載の方法と同様にして行うことができる。
化合物(VI)のN−アルキル化は、ハロゲン化アルキル化合物(VII)を用いて、常法、例えば、前出の「実験化学講座」第4版(丸善) 20巻p279〜318記載の方法により行うことができる。反応温度は冷却下乃至加熱下、好ましくは0℃〜100℃で行うことができ、溶媒は反応に不活性な溶媒、例えば前記第一製法のアミド化に例示される溶媒等が挙げられ、好ましくはニトリル系溶媒、アミド系溶媒を用いることができる。反応は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下行うことが好ましい。アミド化は前記第一製法と同様に行う事ができる。なお、先にアミド化を実施した後、N−アルキル化を行ってもよい。
また、置換基の種類によっては、更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付して、所望の原料化合物を製造することができる。
本発明の製造方法によって製造された化合物(I)は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。
試験例1 抗VZV活性試験
実験は、Shigeta S. The Journal of Infectious Diseases, 147, 3, 576-584, (1983)記載の方法に従って実施した。具体的には、10,000個のヒト胎児繊維芽(HEF)細胞を増殖培地(10%(v/v)のウシ胎児血清(FBS、シグマ社)を補給したEagle MEM(ニッスイ社))を用いて96ウェル・ミクロタイター・プレートに播き、37℃、5%CO2下で4日間、monolayerとなるまで培養した。細胞を維持培地で洗浄後に、20〜30pfu/100μLとなるように維持培地(2%のFBSを補給したEagle MEM)で希釈したVZV(CaQu株)を100μL/ウェルずつ接種した。プレートを2000rpmで20分間室温で遠心後、37℃、5%CO2下で3時間保温し、VZVを感染させた。維持培地で3回洗浄後、維持培地で希釈された適当な濃度の試験薬剤100μLを各ウェルに添加した。細胞を37℃、5%CO2下で3〜4日間培養した後に、10%ホルマリン/PBSを100μL/ウェル加え、2〜3時間細胞を固定した。固定液と培養上清を捨てて、プレートを水洗した後、染色液(0.025% クリスタルバイオレット)を50μL/ウェルずつ添加し、2〜3分間染色後、水洗を行い37℃でプレートを乾燥させた。VZVに感染したHEF細胞が細胞死を起こし、monolayerのHEF細胞中に死細胞よりなるプラークが形成される。顕微鏡でプラーク数を計測し、試験薬剤のEC50値をこのプラークを50%抑制する濃度として算出した。
本発明の製造方法により得られた化合物(I)のEC50値(μM)を後記表1に示す。本発明の製造方法により得られた化合物(I)は良好なVZVに対する抗ウイルス作用を有していた。
10,000個のMRC-5細胞を増殖培地(10%のFBSを補給したEagle MEM(ニッスイ社))を用いて96ウェル・ミクロタイター・プレートに播き、37℃、5%CO2下で4-5日間、monolayerとなるまで培養した。細胞を維持培地(2%のFBSを補給したEagle MEM)で洗浄後に、各ウェルに適当な濃度の試験試薬が溶解された100μLの維持培地を添加した。試験薬剤の添加直後に、50 TCID50(50% tissue culture infectious dose)/100μLのHSV-1(KOS株)液を接種した。
細胞を37℃、5%CO2下で5日間培養した後に、MTT(3-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide, シグマ社)溶液(7.5mg/mlにPBSで希釈)を各ウェルに20μLを添加し、さらに24時間インキュベートした。その後、培地を除去し、溶出液(イソプロパノールに10%Triton×100(v/v)と0.4%塩酸を添加)100μLを各ウェルに添加し、産生されたホルマザンを可溶化した。マイクロプレートリーダーで540nmおよび690nmを測定し、HSV-1の複製によるMRC-5細胞の細胞死の抑制率(%)から、試験薬剤のEC50値を算出した。
本発明の製造方法により得られた化合物(I)のEC50値(μM)を後記表1に示す。本発明の製造方法により得られた化合物(I)は良好なHSV-1に対する抗ウイルス作用を有していた。
H.Machidaらの方法(Antiviral Res. 1992 17 133-143)に準じ、HSV-1皮膚感染マウスモデルを用いて本発明医薬組成物のin vivo作用を試験した。ジエチルエーテル麻酔下のHR-1無毛マウス(メス、7週令)の皮膚を注射針で縦横数回擦過し、当該部位に、ウイルス液(HSV-1 WT-51株 1.5 x 104 PFU/15μL)を滴下し浸透させることによりHSV-1を感染させた。
被験化合物はメチルセルロース懸濁液(但し、*は20%CremophorEL(ナカライテスク)/20%ポリエチレングリコール(PEG)400/60%H2O溶液)として、10 mg/kgの用量で1日2回5日間、感染3時間後から経口投与した。HSV-1感染による皮膚病変部の症状を以下の7段階にスコア化し17日間評価した。
Score 0: 病変なし
Score 1: 視覚できる1個ないし2個程度の小さな水疱形成
Score 2: 数個の水疱形成
Score 3: 部分的に融合した大きな水疱形成
Score 4: 帯状疱疹様の水疱形成
Score 5: 部分的な潰瘍形成
Score 6: 帯状疱疹様の潰瘍形成
Score 7: 後足の麻痺および死亡
各群の平均病変スコアからAUC値を算出し、プラセボ投与群に対する各化合物投与群の病変阻害率を求めた。結果を下表に示す。
以上の通り、in vivo動物モデルにおいて、本発明の製造方法により得られた化合物(I)は経口投与において良好な抗ヘルペスウイルス作用を有することが確認され、その作用は、特許文献1に開示される化合物と比して優れていた。
本発明の製造方法により得られた化合物(I)は、核酸系でないこと、並びに良好な抗ウイルス活性を呈することから、より安全性の高い抗ヘルペスウイルス剤となりうることが期待された。
参考例1: 4−(4−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾールのエタノールとテトラヒドロフラン混合懸濁液に5%パラジウムーカーボン粉末を加え、水素雰囲気下室温にて12時間攪拌した後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、[4−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミン(淡黄色固体)を得た。Electron Impact-MS (M)+:160。
参考例2: 4−メチルアニリンのDMF溶液に炭酸カリウムとエチル ブロモアセテートを加え加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これを塩化メチレンに溶解し、ピリジン、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニルクロライド 1、1−ジオキサイドを加え攪拌した。反応溶液を濃縮後、1M塩酸、クロロホルムを加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル {[(1、1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル](4−メチルフェニル)アミノ}アセテート(無色油状物)を得た。FAB-MS [(M+H)+]:354。
参考例3〜15: 参考例2と同様に処理して、後記表3に記載される参考例3〜15の化合物を得た。
実施例2: {[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル](4−メチルフェニル)アミノ}酢酸(325mg)のクロロホルム(10mL)溶液に、WSC・HCl(211mg)、4−(1,3−オキサゾール−4−イル)アニリン(160mg)を順次加え、室温にて16時間攪拌した。1M塩酸水溶液に反応溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエーテルで洗い、N−(4−メチルフェニル)−N−(2−{[4−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(黄色結晶)を374mg得た。
実施例4: {[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル](2−メチルフェニル)アミノ}酢酸(325mg)のクロロホルム(10mL)溶液に、WSC・HCl(211mg)、4−(1,3−オキサゾール−4−イル)アニリン(160mg)を順次加え、室温にて16時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノールから再結晶し、N−(2−メチルフェニル)−N−(2−{[4−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(無色結晶)を314mg得た。
実施例5: 実施例1と同様に処理して、後記表に示す実施例5の化合物を得た。
実施例7: 実施例1と同様に処理して、後記表に示す実施例7の化合物を得た。
実施例8: {(3,4−ジメチルフェニル)[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸(339mg)のクロロホルム(10mL)溶液に、WSC・HCl(211mg)、4−(1,3−オキサゾール−4−イル)アニリン(160mg)を順次加え、室温にて14時間攪拌した。1M塩酸水溶液に反応溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=19/1)にて精製し、N−(3,4−ジメチルフェニル)−N−(2−{[4−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(無色結晶)を397mg得た。
実施例11: {2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸(351mg)のクロロホルム(10mL)溶液に、WSC・HCl(211mg)、4−(1,3−オキサゾール−4−イル)アニリン(160mg)を順次加え、室温にて16時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエーテル洗い、N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N−(2−{[4−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(黄色結晶)を484mg得た。
実施例12: 実施例1と同様に処理して、後記表に示す実施例12の化合物を得た。
実施例13: {(4−クロロ−3−メチルフェニル)[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸(225mg)のクロロホルム(6mL)溶液に、WSC・HCl(132mg)、4−(1,3−オキサゾール−4−イル)アニリン(100mg)を順次加え、室温にて4時間攪拌した。1M塩酸水溶液に反応溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノールから再結晶し、N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N−(2−{[4−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(淡黄色結晶)を185mg得た。
実施例15及び16: 実施例1と同様に処理して、後記表に示す実施例15及び16の化合物を得た。
実施例17: {[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル](3−フルオロ−2,4−ジメチルフェニル)アミノ}酢酸(246mg)のクロロホルム(6mL)溶液に、WSC・HCl(145mg)、4−(1,3−オキサゾール−4−イル)アニリン(110mg)を順次加え、室温にて4時間攪拌した。1M塩酸水溶液に反応溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノールから再結晶し、N−(3−フルオロ−2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−{[4−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(淡黄色結晶)を97mg得た。
実施例19: {(3,5−ジフルオロ−4−メチルフェニル)[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸(361mg)のクロロホルム(10mL)溶液に、WSC・HCl(211mg)、4−(1,3−オキサゾール−4−イル)アニリン(160mg)を順次加え、室温にて5時間攪拌した。1M塩酸水溶液に反応溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノールから再結晶し、N−(3,5−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−N−(2−{[4−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(淡黄色結晶)を286mg得た。
実施例20: {[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル](2−フルオロ−4−メチルフェニル)アミノ}酢酸(343mg)のクロロホルム(10mL)溶液に、WSC・HCl(230mg)、4−(1,3−オキサゾール−4−イル)アニリン(160mg)を順次加え、室温にて2時間攪拌した。1M塩酸水溶液に反応溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=19/1)にて精製した。得られた固体をエーテルで洗い、N−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−(2−{[4−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(黄色結晶)を196mg得た。
実施例24: {(2,3−ジメチルフェニル)[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸(291mg)をクロロホルム(10mL)に溶解させた後、WSC・HCl(245mg)、4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アニリン(140mg)を順次加え室温にて終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製後、エタノールから再結晶して、N−(2,3−ジメチルフェニル)−N−(2−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(白色結晶)を274mg得た。
実施例25: {(2,4−ジメチルフェニル)[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸(340mg)をクロロホルム(10mL)に溶解させた後、WSC・HCl(230mg)、4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アニリン(160mg)を順次加え室温にて終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製後、エタノールから再結晶して、N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(白色結晶)を315mg得た。
実施例27: {(2,6−ジメチルフェニル)[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸(2000mg)をクロロホルム(100mL)に溶解させた後、WSC・HCl(1400mg)、[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミン(950mg)を順次加え室温にて1時間攪拌した。反応溶液に10%炭酸カリウム水溶液を加え有機層を分液した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール/水(9/1)から再結晶して、N−(2,6−ジメチルフェニル)−N−(2−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(白色結晶)を2500mg得た。
実施例28〜30: 実施例1と同様に処理して、後記表に示す実施例28〜30の化合物を得た。
実施例31: エチル−{[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル](4−フルオロ−2,6−ジメチルフェニル)アミノ}アセテート(1.61g)のエタノール/THF(20/5mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸を加え液性を酸性とし、クロロホルムで有機層を分液した。更に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去し、カルボン酸粗生成物を1.39g得た。このカルボン酸粗生成物(357mg)と4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アニリン(161mg)の混合物に、DMF(10mL)、WSC・HCl(210mg)、HOBt・H2O(168mg)を順次加え60℃にて6時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄後、エタノール−水−アセトニトリルから再結晶して、N−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェニル)−N−(2−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(無色結晶)を220mg得た。
実施例33: {2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸(350mg)をクロロホルム(6mL)に溶解させた後、WSC・HCl(210mg)、4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アニリン(160mg)を順次加え室温にて終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製して、N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N−(2−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(白色結晶)を540mg得た。
実施例34: 実施例1と同様に処理して、後記表に示す実施例34の化合物を得た。
実施例35: {(3−フルオロ−4−メチルフェニル)[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸(237mg)をクロロホルム(10mL)に溶解させた後、WSC・HCl(200mg)、4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アニリン(111mg)を順次加え室温にて終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノールから再結晶して、N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−(2−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(白色結晶)を139mg得た。
実施例37: {(4−クロロ−3−メチルフェニル)[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸(200mg)をクロロホルム(10mL)に溶解させた後、WSC・HCl(160mg)、4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アニリン(88mg)を順次加え室温にて終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノールから再結晶して、N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N−(2−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(白色結晶)を143mg得た。
実施例39: {(3−フルオロ−2,4−ジメチルフェニル)[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)カルボニル]アミノ}酢酸(150mg)をクロロホルム(10mL)に溶解させた後、WSC・HCl(160mg)、4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アニリン(68mg)を順次加え室温にて終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製後、ジエチルエーテルにて洗浄して、N−(3−フルオロ−2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−{[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド(白色結晶)を46mg得た。
実施例40: 実施例1と同様に処理して、後記表に示す実施例40の化合物を得た。
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