JP2002540185A - Ｈｓｖプライマーゼインヒビター - Google Patents

Ｈｓｖプライマーゼインヒビター

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Abstract

(57)【要約】 本発明はHSVプライマーゼ酵素に対し活性である式(1) 【化１】 の化合物を提供する。式中、R1はヒドロキシ又はアミノであり、R2は水素、ハロ、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシであり、R3は水素、ハロ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、アミノ又はアジドであり、R4はR2と同じ意味を有し、R5は水素又は(C1-4)アルキルであり、かつＲは(C1-7)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、{フェニル(C1-7)アルキル}、{フェニル(C1-7)アルコキシ}、{{(単環式複素環)-{(C1-7)アルコキシ}}、CH(W)C(O){O-(C1-4)アルキル}（式中、Ｗは水素又は(C1-7)アルキルである）、又は(A)（式中、Ｙは水素又は(C1-7)アルキルであり、かつＺは(C1-7)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、{(C3-6)シクロアルキル}-{(C1-7)アルキル}、フェニル(C1-7)アルキルもしくは{{(単環式複素環)-{(C1-7)アルキル}}であり、又はＹ及びＺはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニルもしくは1-(4-メチルピペラジニルを表す)であり、但し、(1)Ｒがここに定義されたCH(W)C(O)-{O-(C1-4)アルキル}である場合、R5は水素であり、また(2)R2、R3及びR4の少なくとも一つが水素以外である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明はヘルペスプライマーゼ酵素を抑制することによるヘルペス複製の抑制
方法及び哺乳類のヘルペス感染症の治療方法に関する。好ましい実施態様におい
て、本発明はヘルペスヘリカーゼ-プライマーゼ酵素のプライマーゼ活性を抑制
する化合物に関する。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、並びに
これらの化合物の使用方法及び製造方法に関する。
【０００２】 （背景技術） ヘルペスウイルスはヒト及び動物が患う広範囲の疾患の原因物質である。例え
ば、単純ヘルペスウイルス、型１及び２（HSV-1及びHSV-2）は夫々唇ヘルペス及
び性器病変の原因である。水痘帯状ヘルペスウイルス(VZV)は水痘及び帯状ヘル
ペスを引き起こし、またヒトサイトメガロウイルス(HCMV)は免疫低下した個体の
日和見感染症の主要な原因である。 ヘルペスウイルスはウイルスDNA複製を直接媒介する酵素をコードする複合二
本鎖DNAウイルスである。７種のDNA複製関連ポリペプチドがヒトヘルペスウイル
ス複製に必要とされる。これらの７種のポリペプチドのうちの６種が全ての研究
されたヒトヘルペスウイルスにわたって高度の相同性を示す。これらの６種のポ
リペプチドは、ウイルスにより発現された時に、ヘテロダイマーのDNA依存性DNA
ポリメラーゼ、モノマーの一本鎖DNA結合タンパク質、及びDNA依存性ATPase活性
、ヘリカーゼ活性及びプライマーゼ活性を示すヘテロトリマーのヘリカーゼ-プ
ライマーゼ複合体を含む。７番目のDNA複製関連ポリペプチドは配列又は機能の
保存を示さず、溶菌ウイルス複製の開始に関係している。
【０００３】 ７種のヘルペスウイルス特異性DNA複製タンパク質の夫々の機能によらずに、
ヘルペスウイルス染色体複製は開始又は増殖しないであろう。これはHSV-1にお
けるDNA複製について二つの方法で実証されていた。第一に、温度感受性HSV-1株
が発生され、これらの株内の相補グループが７種のHSV DNA複製遺伝子について
１対１の対応でマッピングされた。更に、単一DNA複製遺伝子を含む組換えDNAプ
ラスミドを利用した一時的複製アッセイは７種の遺伝子の夫々の存在がHSV-1のD
NA複製開始点を含むテスタープラスミドの有効な複製に必要とされることを判明
した。
【０００４】 更に最近では、その他のヘルペスウイルス（即ち、エプスタイン・バールウイ
ルス、サイトメガロウイルス及び水痘帯状ヘルペスウイルス）のDNA複製遺伝子
が配列決定された。これらの遺伝子配列はHSV-1 DNA複製遺伝子に殆ど相同性で
ある。更に、エプスタイン・バールウイルス又はサイトメガロウイルスの溶菌DN
A複製開始点を含む一時的複製アッセイがそれらの同一性を確認した。水痘帯状
ヘルペスウイルス（HSV-1に最も密接に関連したヒトヘルペスウイルス）では、D
NA複製遺伝子がHSV-1に高度に相同性（アミノ酸レベルで>50％）であり、２種の
ウイルス染色体で同じ相対位置に存在することがわかった。水痘帯状ヘルペスウ
イルスDNA複製遺伝子に関するフォローアップ分析が現在まで提示されていなか
ったが、おそらく水痘帯状ヘルペスウイルスとHSV-1のDNA複製プログラムの相違
が存在しないようである。 以上から、ヒトDNA複製タンパク質はHSV-1コードされた酵素を置換することが
できないことが明らかである。そうでなければ、温度感受性ウイルスポリペプチ
ドがヒト相対物により相補され、欠損ウイルスが高温でさえも増殖し、複製し続
けていたであろう。同様に、一時的複製アッセイでは、ヒトタンパク質が７種の
ヘルペスウイルスコードされたポリペプチドのいずれかを相補することができた
ならば、これらのヘルペスウイルスDNA複製特異性遺伝子の夫々の存在について
の絶対的依存性が観察されなかったであろう。それ故、これらのウイルスコード
されたタンパク質の活性の抑制がヘルペスウイルス複製を阻止する有効な方法に
相当する。
【０００５】 ヘルペスプライマーゼ酵素はヘルペスウイルスDNA複製プログラムに重要な役
割を果たす。ヘルペスプライマーゼをコードする遺伝子が複製に必須であるだけ
でなく、既知のヘルペスウイルスの範囲にわたって高度に保存されるという観察
は、ウイルス染色体複製を媒介する際のこの酵素の重要性を強調する。 ヘリカーゼ-プライマーゼ複合体では、３種のポリペプチドのうちの２種（例
えば、HSV-1のUL5遺伝子及びUL52遺伝子の発現産物）が二重らせんDNA巻き戻し
の触媒作用（ヘリカーゼ）及びRNAプライマー生合成（プライマーゼ）を促進す
る。UL8遺伝子によりコードされた第三のポリペプチドはプライマーゼ活性をモ
ジュレートすることが明らかである。集合されたヘリカーゼ-プライマーゼ酵素
複合体はヘルペスウイルスDNA複製の開始段階及び増殖段階の両方で機能する。
それはヘルペスDNAポリメラーゼによる全ての新しいDNA合成の開始に必要なRNA
プライマーの合成を担う。更に、DNA複製が進行するために、二重らせんウイル
ス染色体DNAは最初に一本鎖複製中間体に巻き戻される必要がある。何とならば
、ヘルペスウイルスDNAポリメラーゼは完全二重らせんDNAに対し不活性であるか
らである。また、ヘリカーゼ-プライマーゼはこの重要なDNA巻き戻しイベントを
担う。
【０００６】 既知の抗ヘルペス療法はヘルペスヘリカーゼ-プライマーゼのプライマーゼ活
性を抑制することに集中していなかった。現在まで最も広く使用される抗ヘルペ
ス薬はプリンヌクレオシド類似体及びピリミジンヌクレオシド類似体、例えば、
アサイクロバー及びガンシクロバーである。これらのヌクレオシド類似体は成長
しているDNAストランドへのそれらのとり込みによりウイルスDNAの複製を抑制す
る。HSV-1増殖のヌクレオシド類似体をベースとするインヒビターはごく制限さ
れた成功と判明し、一般に大半の患者の再発性感染症を治療するのに有益ではな
い。加えて、水痘帯状ヘルペスウイルス又はサイトメガロウイルスの如きその他
のヘルペスウイルスによるヒトの感染はヌクレオシドに基づく療法に応答を殆ど
又は全く示さない。 ヌクレオシドに基づく療法による広いスペクトルの抗ヘルペスウイルス活性の
欠如は驚くべきではない。何とならば、これらの化合物は間接的な生物学的メカ
ニズムにより作用するからである。ヌクレオシド類似体は最初にウイルスコード
されたチミジンキナーゼ酵素によりヌクレオシドモノホスフェートに活性化され
る必要がある。HSV及び水痘帯状ヘルペスウイルスのみがチミジンキナーゼ酵素
をコードすることが指摘されるべきである。これは、ヌクレオシドに基づく療法
をその他のヒトヘルペスウイルスの治療に採用し得ないことを一部説明し得る。
初期のリン酸化後に、ヌクレオシド類似体モノホスフェートはその作用の前にヒ
トコードされた酵素によりトリホスフェートに更にリン酸化される必要がある。
最終的に、トリリン酸化ヌクレオシド類似体がウイルスゲノム複製中にナセント
DNA鎖にとり込まれ、それによりヘルペスDNAポリメラーゼによるそのDNA鎖の伸
長を抑制する。
【０００７】 ヌクレオシドに基づく療法の最終とり込み工程は“競合的”と特徴付けられて
いた。何とならば、ヘルペスDNAポリメラーゼが活性化ヌクレオシド薬対通常の
デオキシヌクレオシドトリホスフェートに関する優先性を示さないからである。
しかしながら、DNAポリメラーゼの作用はヘルペスウイルスDNA複製について速度
制限的と考えられないので、ヘルペスウイルス感染症の治療におけるヌクレオシ
ド誘導化合物の実用性は必ず制限される。それ故、ヘルペスウイルス感染症を治
療するための有効な安全な治療薬に対する要望が絶えず存在している。 N-(カルボニルフェニル)ベンズアミド誘導体を開示している文献として、以下
のものが挙げられる。 A.A. Patchettら, カナダ特許第793,882号（1968年９月３日）、 R.A. Coburnら, 米国特許第4,358,443号（1982年11月９日）、 P.R. Andrewsら, Australian Journal of Chemistry, 1988, 41, 493、 W.A. Harrisonら, 欧州特許出願第497816号（1995年５月17日）、 H. Setoiら, PCT特許出願WO 96/41795（1996年12月27日公開）、 M. Tengら, PCT特許出願WO 97/19062（1997年５月29日）、 J.M. Bernardon, PCT特許出願WO 98/34909（1998年８月13日公開）、及び W.A. Harrisonら, 米国特許第5,693,827号（1997年12月２日）。
【０００８】 （発明の開示） 第一の局面において、本発明は式１
【０００９】
【化４】
【００１０】 の化合物を提供する。 式中、 R1はヒドロキシ又はアミノであり、 R2は水素、ハロ、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシであり、 R3は水素、ハロ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、アミノ又はアジドであ
り、 R4はR2と同じ意味を有し、 R5は水素又は(C1-4)アルキルであり、かつ Ｒは(C1-7)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、{フェニル(C1-7)アルキル}、{
フェニル(C1-7)アルコキシ}、{{(単環式複素環)-{(C1-7)アルコキシ}}、CH(W)C(
O){O-(C1-4)アルキル}（式中、Ｗは水素又は(C1-7)アルキルである）、又は
【００１１】
【化５】
【００１２】 （式中、Ｙは水素又は(C1-7)アルキルであり、かつＺは(C1-7)アルキル、(C3-6)
シクロアルキル、{(C3-6)シクロアルキル}-{(C1-7)アルキル}、フェニル(C1-7)
アルキルもしくは{{(単環式複素環)-{(C1-7)アルキル}}であり、又は Ｙ及びＺはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、1-ピロリジニル
、1-ピペリジニル、4-モルホリニルもしくは1-(4-メチルピペラジニルを表す) であり、 但し、(1)Ｒがここに定義されたCH(W)C(O){O-(C1-4)アルキル}である場合、R5 は水素であり、また(2)R2、R3及びR4の少なくとも一つが水素以外である。
【００１３】 化合物の好ましい群は R1がヒドロキシ又はアミノであり、 R2が水素又はハロであり、 R3が水素、ハロ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、アミノ又はアジドであ
り、 R4が水素又はハロであり、 R5が水素又は(C1-4)アルキルであり、かつ Ｒが(C1-7)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、フェニル{(C1-7)アルキル}、{
フェニル(C1-7)アルコキシ}、{(単環式複素環){(C1-7)アルコキシ}}、CH(W)C(O)
-{O-(C1-4)アルキル}（式中、Ｗは水素又は(C1-7)アルキルである）、又は
【００１４】
【化６】
【００１５】 （式中、Ｙは水素であり、かつＺは(C1-7)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、{(
C3-6)シクロアルキル}-{(C1-7)アルキル}、フェニル{(C1-7)アルキル}もしくは{
(単環式複素環)-{(C1-7)アルキル}であり、又は Ｙ及びＺはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって1-ピロリジニル、
1-ピペリジニル、4-モルホリニルもしくは1-(4-メチルピペラジニルを表す) である式１により表される。
【００１６】 化合物の更に好ましい群は R1がヒドロキシ又はアミノであり、 R2が水素又はクロロであり、 R3が水素、クロロ、メチル、メトキシ、アミノ又はアジドであり、 R4が水素、クロロ又はヨードであり、 R5が水素又はメチルであり、かつ Ｒがメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニルメチル、2-フェニルエチル、フェニルメトキシ、
2-フェニルエトキシ、2-、3-又は4-ピリジニルメトキシ、2-(2-、3-又は4-ピリ
ジニル)エトキシ、CH2C(O){O-{(C1-4)アルキル}}、CH{(C1-7)アルキル}C(O){O(C 1-4 )アルキル}、(C1-7)アルキルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシ
ルアミノ、（シクロヘキシルメチル）アミノ、(2-シクロヘキシルエチル)アミノ
、（フェニルメチル）アミノ、(2-フェニルエチル)アミノ、2-(3-又は(4-ピリジ
ルメチル)アミノ又は2-(2-、(3-もしくは(4-ピリジルエチル)アミノである式１
により表される。
【００１７】 化合物の最も好ましい群は R1がヒドロキシであり、 R2が水素であり、 R3がメチル、メトキシ、アミノ又はアジドであり、 R4が水素、クロロ又はヨードであり、 R5が水素であり、かつ Ｒがペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、フェニルメチル、2-フェニルエチ
ル、フェニルメトキシ、2-、3-もしくは4-ピリジニルメトキシ、CH2C(O)OCH2CH3 、CH(CH2CH2CH2CH3)C(O)OCH2CH3、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、シクロヘキシルアミノ、（シクロヘキシルメチル）アミノ、(2-シクロヘキ
シルエチル)アミノ、（フェニルメチル）アミノ、(2-フェニルエチル)アミノ、
又は(2-、(3-もしくは(4-ピリジルメチル)アミノ、或いは2-(2-、(3-、もしくは
(4-ピリジニルエチル)アミノである式１により表される。 本発明の更に別の目的は本発明の方法に有益な化合物及びこれらの化合物を含
む医薬組成物を提供することである。 本発明の別の目的は本発明の化合物の調製方法を提供することである。 本発明の更に別の目的は本発明の化合物を含む医薬組成物及びこれらの医薬組
成物を使用して哺乳類のヘルペス感染症を治療する方法を提供することである。
【００１８】 （発明を実施するための最良の形態） 本明細書に記載された発明はヘルペス複製の非ヌクレオシドをベースとするイ
ンヒビター、即ち、N-(3-カルボニルフェニル)ベンズアミド誘導体を提供するこ
とにより、既知の抗ヘルペス薬と関連する制限を解消する。理論に束縛されない
が、本発明の化合物はヘルペスウイルスDNA複製におけるおそらく速度制限プロ
セス：ヘルペスプライマーゼ酵素の作用に干渉する際に直接作用するものと考え
られる。更に、ヘルペスウイルスプライマーゼ酵素はヒトヘルペスウイルスにわ
たって保存されるので、本発明の化合物はHSV及び水痘帯状ヘルペスウイルスを
含むその他のヘルペスウイルス、そしてまたヌクレオシド非応答性ヘルペス感染
症及びヌクレオシド耐性ヘルペス感染症に対し有効である。 本明細書に使用されるように、以下の定義が特にことわらない限り適用される
。 本明細書に使用される“ヘルペス”という用語はHSV-1のヘルペスプライマー
ゼをコードするヘルペスウイルス、及びHSV-1のヘルペスプライマーゼと相同の
ヘルペスプライマーゼをコードするヘルペスウイルスを表す。ウイルスのヘルペ
スファミリーとして、HSV-1、HSV-2、水痘帯状ヘルペスウイルス及びエプスタイ
ン・バールウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】 本明細書に使用される“ハロ”という用語はブロモ、クロロ、フルオロ又はヨ
ードから選ばれたハロ基を意味する。 本明細書に単独又は別の基と組み合わせて使用される“(C1-4)アルキル”とい
う用語は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロ
ピル及び1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル並びに
1,1-ジメチルエチルが挙げられる。 本明細書に使用される“(C1-7)アルキル”という用語は１〜７個の炭素原子を
含む直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基を意味し、エチル、ブチル、1-メチル
プロピル、1-エチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルブチル、2-エチ
ル-2-メチルブチル、2-エチルブチル、1-プロピルブチル、2-プロピルブチル等
が挙げられる。 本明細書に単独又は別の基と組み合わせて使用される“(C3-6)シクロアルキル
”という用語は３〜６個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意味し、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。 本明細書に使用される“(C1-4)アルコキシ”という用語は１〜４個の炭素原子
を含む直鎖アルコキシ基及び３〜４個の炭素原子を含む分岐鎖アルコキシ基を意
味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-
ジメチルエトキシが挙げられる。後者の基はtert-ブトキシとして普通知られて
いる。
【００２０】 本明細書に単独又は別の基と組み合わせて使用される“(C1-7)アルコキシ”と
いう用語は１〜７個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基及び３〜７個の炭素原子
を含む分岐鎖アルコキシ基を意味し、前節に記載されたアルコキシ基だけでなく
、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、1-プロピルブトキシ等が挙げられる。 本明細書に使用される“アミノ”という用語は式-NH2のアミノ基を意味する。
本明細書に使用される“(C1-7)アルキルアミノ”という用語は１〜７個の炭素原
子を含むアルキルアミノ基を意味し、メチルアミノ、プロピルアミノ、(1-メチ
ルエチル)アミノ及び(2-メチルブチル)アミノが挙げられる。
【００２１】 本明細書に使用される“単環式複素環”という用語は５員又は６員飽和又は不
飽和複素環からの水素の除去により誘導された１価の基を意味する。前記５員複
素環は４個までの窒素原子を含んでもよく（例えば、テトラゾリル）、又は前記
の５員又は６員複素環は窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜３個のヘテロ原子
を含んでもよい。必要により、複素環は１個又は２個の置換基、例えば、N-オキ
シド、(C1-4)アルキル、フェニル(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロ、ア
ミノ又は(C1-7)アルキルアミノを有してもよい。好適な複素環及び必要により置
換されていてもよい複素環の例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チア
ゾリジン、ピロール、1H-イミダゾール、1-メチル-1H-イミダゾール、ピラゾー
ル、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、2-メ
チルチアゾール、2-アミノチアゾール、2-(メチルアミノ)-チアゾール、ピペリ
ジン、1-メチルピペリジン、1-メチルピペラジン、1,4-ジオキサン、モルホリン
、ピリジン及びピリジンN-オキシドが挙げられる。 本明細書に使用される“医薬上許される担体”又は“獣医薬上許される担体”
という用語は成分に悪影響しない活性成分用の無毒性の一般に不活性のビヒクル
を意味する。 “有効量”という用語は抗ウイルス薬の抗ウイルス量、即ち、ウイルスに対し
in vivoで有効であるのに充分な薬剤の量を意味する。
【００２２】 化合物の調製方法 本発明の化合物は種々の通常の方法により調製し得る。幾つかのこのような方
法の記載が通常の書籍、例えば、“Annual Reports in Organic Synthesis 1996
”, P.M. Weintraubら編集, Academic Press, Inc., San Diego, CA, USA, 1996
（及びその先の年間論文）、“Vogel's Textbook of Practical Organic Chemis
try”, 第５編, B.S. Furnissら編集, Longman Group Limited, Essex, UK, 198
9、及び“Comprehensive Organic Synthesis”, B.M. Trost及びI. Fleming編集
, Pergamon Press, Oxford, UK, 1991, 1-8巻に見られる。 Ｒが(C1-7)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、フェニル又はフェニル(C1-7)ア
ルキルである式１の化合物の調製方法がスキーム１により表され、RAは(C1-7)ア
ルキル又はフェニル{(C1-7)アルキル}であり、R1Aは(C1-4)アルコキシ又はニト
ロであり、R2及びR4は夫々水素、ハロ、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシで
あり、R3Aは水素、ハロ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルキル、ニトロ又はアジド
であり、かつRBは(C1-7)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、フェニル又はフェニ
ル{(C1-7)アルキル}である。 スキーム１
【００２３】
【化７】
【００２４】 スキーム１を参照して、式２の置換安息香酸をその相当する酸クロリド2aに変
換し、後者をトリエチルアミンの如き酸脱除剤の存在下で式３のアミノベンゾエ
ートと反応させて式４のベンゾイルアミノベンゾエートを得る。後者の化合物を
塩基性加水分解剤（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）に暴露して式５の相当す
る安息香酸誘導体を得る。その後、安息香酸誘導体５をカップリング剤の存在下
でN,O-ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングして式６の相当するN-メトキ
シ-N-メチルベンズアミドを得る。順に、N-メトキシ-N-メチルベンズアミドをS.
Nahm及びS.M. Weinreb, Tetrahedron Letters, 1981, 22, 3815のアシル化方法
に従って式RB-Mg-(ハロ)の適当なグリニアール試薬又は式RB-Li（式中、RBは(C1 -7 )アルキル、(C3-6)シクロアルキル、フェニル又はフェニル{(C1-7)アルキル}
である）の有機リチウム試薬と反応させて式７の相当するベンゾイルアミノベン
ゾイル誘導体を得る。 続いてR1Aのアルコキシ（存在する場合）を不活性溶媒、例えば、二塩化メチ
レン、ベンゼンもしくは四塩化炭素中で塩化アルミニウムでエーテル開裂し、又
はR1A及び／又はR3Aのニトロ基（存在する場合）をウィルキンソン触媒、即ち、
H.R. Brinkman, Synthetic Communications, 1996, 26, 973により記載されたRh
Cl(PPh3)3の存在下でベンゼン又はトルエンの如き不活性芳香族溶媒中で適当な
還元剤、好ましくはトリエチルシランで還元して式７のベンゾイルアミノベンゾ
イル誘導体を式１の相当する所望の化合物（式中、Ｒが(C1-7)アルキル、(C3-6)
シクロアルキル、フェニル又はフェニル{(C1-7)アルキル}であり、かつR1及びR3 が本明細書に定義されたとおりである）に変換する。
【００２５】 式５の安息香酸誘導体とN,O-ジメチルヒドロキシルアミンのカップリングをカ
ップリング剤の存在下でその他の反応体の遊離アミノ基との一種の反応体の遊離
カルボキシルの古典的脱水カップリングにより行なって連結アミド結合を形成す
る。このようなカップリング剤の記載がペプチド化学に関する一般書籍、例えば
、M. Bodanszky,“Peptide Chemistry”, 第２改訂版, Springer-Verlag, Berli
n, Germany, 1993に見られる。好適なカップリング剤の例はN,N'-ジシクロヘキ
シル-カルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下の1-ヒド
ロキシベンゾトリアゾール又はN-エチル-N'-{(3-ジメチルアミノ)プロピル}カル
ボジイミドである。極めて実用的かつ有益なカップリング剤は市販の（ベンゾト
リアゾール-1-イルオキシ）トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェートそれ自体又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下のその物
質である。更に別の極めて実用的かつ有益なカップリング剤は市販の2-(1H-ベン
ゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボ
レートである。 そのカップリング反応を不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル中で行なう。塩基、例えば、
三級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はN-メチルモルホリンが添
加されてもよい。反応温度は通常０℃〜50℃の範囲であり、反応時間は通常15分
〜24時間の範囲である。
【００２６】 また、R5が水素である式６のN-メトキシ-N-メチルベンズアミドは通常の方法
により容易に（二級アミドの位置で）N-アルキル化されてR5が(C1-7)アルキルで
ある式６の相当するN-メトキシ-N-メチルアミドを生じ得る。 次いで後者のN-アルキル化アミド誘導体は式６→７→１により表される工程順
序により前記の式１の相当する化合物に変換し得る。 Ｒがヒドロキシであり、かつR1がヒドロキシである式１の化合物の調製方法は
既に記載された様式でR1Aが(C1-4)アルコキシである式５の適当な安息香酸の塩
化アルミニウムによるエーテルの開裂を伴ってＲがヒドロキシであり、かつR1が
ヒドロキシである式１の相当する化合物を得る。 Ｒが(C1-7)アルコキシ又はフェニル{(C1-7)アルコキシ}であり、かつR1及び／
又はR3がアミノである式１の化合物は既に記載されたニトロ基還元方法に従って
R1及び／又はR3がニトロである式４の相当するベンゾイルアミノベンゾエートを
還元してＲが(C1-7)アルコキシ又はフェニル{(C1-7)アルコキシ}であり、かつR1 及び／又はR3がアミノである式１の相当する化合物を得ることにより調製し得る
。 ＲがCH(W)C(O){O-(C1-4)アルキル}（式中、Ｗは水素又は(C1-4)アルキルであ
る）である式１の化合物の調製方法はスキーム２により表され、WAは(C1-4)アル
キルであり、RCは(C1-4)アルコキシであり、かつR1A、R2、R3A及びR4は本明細書
に定義されたとおりである。 スキーム２
【００２７】
【化８】
【００２８】 スキーム２を参照して、式８のニトロ-β-ケトエステルを接触水素化（例えば
、Pd/BaSO4の存在下のH2）にかけて式９のアミノ-β-ケト酸を得、これを順に酸
脱除剤、例えば、トリエチルアミンの存在下で酸クロリド2aと反応させて式10の
β-ケトエステルを得る。 その後、後者のβ-ケトエステルに関して、このような開裂及び還元について
上記した様式でR1A(C1-4)アルコキシ基（存在する場合）をエーテル開裂し、又
はR1A及び／又はR3Aニトロ基（存在する場合）を還元してＲがCH2C(O)(O-(C1-4)
アルキル)であり、かつR1が夫々ヒドロキシ又はアミノである式１の所望の化合
物を得る。 同様に、８→11（Ｃアルキル化による）→12→13→式１の相当する化合物の化
合物順序により示される経路に従って、ＲがCH{(C1-7)アルキル}C(O){O-(C1-4)
アルキル}であり、かつR1がヒドロキシ又はアミノである式１の所望の化合物が
得られる。 ＲがCH{(C1-7)アルキル}C(O){O-(C1-4)アルキル}であり、かつR1がヒドロキシ
である式１の化合物を得るための先のスキームの変化がスキーム３に示される。 スキーム３
【００２９】
【化９】
【００３０】 スキーム３を参照して、主要工程は(a)水素化ナトリウムの存在下の1-ブロモ-
2-ブテンによるβ-ケトエステル14のアルキル化、(b)中間体15のニトロ基及び側
鎖二重結合の還元、及び(c)中間体16と保護されていない（遊離）ヒドロキシル
を有するサリチル酸誘導体17のカップリングである。この変化が以下の実験に詳
しく記載される。また、水酸化リチウムによる化合物18の処理、続いて酸加水分
解が式１の化合物（式中、Ｒがペンチルであり、R1がヒドロキシであり、R2及び
R4が夫々水素であり、かつR3がクロロである）を生じることがこの点で注目に値
する。以下の実験を参照のこと。 Ｒが
【００３１】
【化１０】
【００３２】 （式中、Ｙは水素又は(C1-7)アルキルであり、かつＺは(C1-7)アルキル、(C1-6)
シクロアルキル、{(C3-6)シクロアルキル}{(C1-7)アルキル}、フェニル(C1-7)ア
ルキル又は{（単環式複素環）アルキル}であり、又はＹ及びＺはそれらが結合さ
れている窒素原子と一緒になって1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリ
ニルもしくは1-(4-メチルピペラジニル)を表す） である式１の化合物の調製方法がスキーム４により表し得る。この場合、
【００３３】
【化１１】
【００３４】 、R1A、R2、R3A及びR4は本明細書に定義されたとおりである。 スキーム４
【００３５】
【化１２】
【００３６】 スキーム４によれば、式５の安息香酸誘導体をカップリング剤の存在下で式
【００３７】
【化１３】
【００３８】 （式中、Ｙ及びＺは本明細書に定義されたとおりである） の適当なアミンと反応させて式19の相当するベンゾイルアミノベンズアミドを得
る。続いて、R1Aに(C1-4)アルコキシ基を有する式19の化合物について、その化
合物を前記エーテル開裂条件（即ち、室温の不活性溶媒中の塩化アルミニウム）
に暴露してＲが本明細書に定義された
【００３９】
【化１４】
【００４０】 であり、かつR1がヒドロキシである式１の相当する化合物を得、又はR1A及び／
又はR3Aにニトロ基を有する式19の化合物について、その化合物を前記ニトロ還
元方法にかけ、即ち、トリエチルシラン及びRhCl(PPh3)3と反応させてＲが本明
細書に定義された
【００４１】
【化１５】
【００４２】 であり、かつR1がアミノであり、かつR3が本明細書に定義されたとおりである式
１の相当する化合物を得る。 先の方法の出発物質は知られており、又は既知の化合物から容易に調製し得る
。式２の置換安息香酸及び式３のアミノベンゾエート（又はそれらの相当する酸
）の幾つかはアルドリッチ・ケミカル社（ミルウォーキー、WI、USA）から入手
し得る。 上記化学反応は本発明の化合物の調製についてのそれらの最も広い適用に関し
て一般に開示される。時折、これらの反応は開示された範囲内に含まれる夫々の
化合物について記載されたように適用されないかもしれない。これが生じる化合
物は当業者により容易に認められるであろう。全てのこのような場合において、
反応は当業者に知られている改良、例えば、妨害する基の保護、別の試薬への変
化、反応条件の改良、又はR3Aがニトロである適当な中間体を使用し、ニトロ基
を還元してR3がアミノである式１の相当する化合物を最終的に得ることによるR3 がアミノである式１の化合物の調製のような本明細書の実施例に示された改良に
より成功裏に行ない得る。 所望により、塩基性窒素原子を有する式１の化合物は酸付加塩の形態で得られ
る。このような塩は式１の化合物の生物学的均等物と考えられる。治療適用につ
いて、医薬上許される塩を使用することが好ましい。このような塩の例は塩酸、
硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸又はクエン酸を用いて生成された塩である。
【００４３】抗ヘルペス活性 式１の化合物の抗ウイルス活性は単純ヘルペスウイルス型１及び２(HSV-1及び
HSV-2)だけでなく、アサイクロバー耐性単純ヘルペスウイルス及びガンシクロバ
ー耐性サイトメガロウイルスの複製に関する化合物の抑制効果を示す生化学的操
作、微生物学的操作及び生物学的操作により実証し得る。 式１の化合物に関する抗ヘルペス活性を実証するための生化学的操作が以下に
実施例に記載される。この特別なアッセイは試験化合物がウイルスDNA複製に必
須の酵素であるHSV-1プライマーゼを抑制する能力の評価に基づく。 in vitro技術及び細胞培養技術を伴うヘルペスウイルス複製に関する式１の化
合物の抑制効果を実証するための方法が実施例に記載される。 式１の化合物の治療効果は実験動物、例えば、皮膚のHSV-1感染症の局所治療
についての無毛マウスモデル（P.H. Leeら, International Journal of Pharmac
eutics, 1993, 93, 139）、(HSV-2)誘発ゲニタリスマウスモデル（R.W. Sidewel
lら, Chemotherapy, 1990, 36, 58）、及びマウスサイトメガロウイルスで感染
されたBALB/Cマウスモデル（D.L. Barnardら, Antiviral Res., 1993, 22, 77、
及びJ. Neytsら, Journal of Medical Virology, 1992, 37, 67）で実証し得る
。
【００４４】 式１の化合物、又はその治療上許される酸付加塩の一種が抗ウイルス薬として
使用される場合、それは一種以上の医薬上許される担体（その比率は化合物の溶
解性及び化学的性質、投与の選ばれた経路及び通常の生物学的慣例により決めら
れる）を含むビヒクル中で温血動物、例えば、ヒト、ブタ又はウマに経口投与、
局所投与又は全身投与される。経口投与について、化合物又はその治療上許され
る塩は夫々医薬上許される担体中に約25〜500mgの範囲の所定の量の活性成分を
含む単位投薬形態、例えば、カプセル又は錠剤中に製剤化し得る。局所投与につ
いて、化合物は0.1〜５％、好ましくは0.5〜５％の活性薬剤を含む医薬上許され
るビヒクル中で製剤化し得る。このような製剤は溶液、クリーム又はローション
の形態であってもよい。 非経口投与について、式１の化合物は医薬上許されるビヒクル又は担体を含む
組成物中で静脈内注射、皮下注射又は筋肉内注射により投与される。注射による
投与について、無菌の水性ビヒクル（これはまた緩衝剤又は防腐剤の如きその他
の溶質だけでなく、溶液を等張にするのに充分な量の医薬上許される塩又はグル
コースを含んでもよい）中の溶液中の化合物を使用することが好ましい。
【００４５】 上記製剤化に適したビヒクル又は担体が通常の医薬書籍、例えば、“Remingto
n's The Science and Practice of Pharmacy”, 第19編, Mack Publishing Comp
any, Easton, Penn., 1995、又は“Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs De
livery Systems”, 第６編, H.C. Anselら編集, Williams＆Wilkins, Baltimore
, Maryland, 1995に記載されている。 化合物の投薬量は投与の形態及び選ばれた特別な活性薬剤により変化するであ
ろう。更に、それは治療中の特別な宿主により変化するであろう。一般に、治療
はその状況下の最適の効果に達するまで小さい増分で開始される。一般に、式１
の化合物は一般に有害又は有毒な副作用を生じないで抗ウイルス有効な結果を与
える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。 経口投与について、化合物又は治療上許される塩は毎日体重1kg当り10〜200mg
の範囲、好ましくは1kg当り25〜150mgの範囲で投与される。 局所適用について、式１の化合物は感染領域を覆うのに充分な量で体の感染領
域、例えば、皮膚、眼、性器又は口腔の一部に好適な製剤中で局所投与される。
その治療は、病変が治癒するまで、例えば、４〜６時間毎に繰り返されるべきで
ある。
【００４６】 眼内投与について、式１の化合物は好適な製剤中で局所投与又は眼内投与（注
射又は移植体）される。例えば、好適な製剤中に化合物を含む移植体が小さい切
除により眼の後区域に手術により入れられる。 全身投与に関して、式１の化合物は毎日体重1kg当り10mg〜150mgの投薬量で投
与されるが、上記変化が生じるであろう。しかしながら、毎日体重1kg当り約10m
g〜100mgの範囲である投薬レベルが有効な結果を得るために使用されることが最
も望ましい。 先に開示された製剤はヘルペスウイルス感染症を治療するのに有効かつ比較的
安全な薬物であることが示されるが、有益な結果を得るためのその他の抗ウイル
ス薬剤又は物質とのこれらの製剤の可能な同時の投与がまた含まれる。このよう
なその他の抗ウイルス薬物又は薬剤として、抗ウイルスヌクレオシド、例えば、
アサイクロバー、ペンシクロバー、ファムシクロバー、バラシクロバー及びガン
シクロバー、並びに抗ウイルス表面活性剤又は抗ウイルスインターフェロン、例
えば、米国特許第4,507,281号（1985年３月26日）にS.S. Asculai及びF. Rappに
より開示されたものが挙げられる。 以下の実施例は本発明を更に説明し、教示する。温度は℃で示される。溶液％
又は比は特にことわらない限り容積対容積関係を表す。核磁気共鳴スペクトルを
ブルカー400 MHzスペクトロメーターで記録した。化学シフト（δ）はppmで報告
される。実施例に使用した略号又は記号として、ATP：アデノシン三リン酸；Bu
：ブチル；i-Pr2Net：ジイソプロピルエチルアミン；DMF：ジメチルホルムアミ
ド；DMSO：ジメチルスルホキシド；Et：エチル；EtOAc：酢酸エチル；Et2O：ジ
エチルエーテル；Et3N：トリエチルアミン；ESI/MS：電子噴霧イオン化質量分析
；mAb：モノクローナル抗体；Me：メチル；MeOH：メタノール；PFU：プラーク形
成単位；Ph：フェニル；Pr：プロピル；TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イ
ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；THF：テトラ
ヒドロフランが挙げられる。
【００４７】 （実施例） 実施例１ N-ブチル-N-メチル-3-{(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ}ベンズアミ
ド（１：R1=OH、R2、R4及びR5=H、R3=ClかつR=N(Me)Bu）
【００４８】
【化１６】
【００４９】 (a)エチル3-{(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ}ベンゾエート（４：R1A=
OMe、R2及びR4=H、R3A=Cl、R5=HかつRA=Et）
【００５０】
【化１７】
【００５１】 CH2Cl2（107ml）中の4-クロロ-2-メトキシ安息香酸（10.0g、53.6ミリモル）
、塩化オキサリル（8.84g、69.7ミリモル）及びDMF（50μL）の懸濁液を25℃で
２時間撹拌した。得られる透明溶液を減圧で濃縮した。CH2Cl2（107ml）中の残
留粗塩化アシル（107ml）に、エチル3-アミノベンゾエート（8.85g、53.6ミリモ
ル）及びEt3N（10.8g、107ミリモル）を25℃で５分間にわたって添加した。その
混合物を25℃で24時間撹拌した。得られる懸濁液をEtOAc（350ml）で希釈し、得
られる溶液を1N HCl 水溶液(2x150ml)、飽和NaHCO3水溶液（2x150ml）及び食塩
水(150ml)で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃
縮して式４の所望のベンゾイルアミノベンゾエート（17.4g、収率97％）をベー
ジュ色の固体として得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.40 (ブロード s, 1H), 7.94 (ブロード
d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz
, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =
8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7
.0 Hz, 3H). (b)3-{(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ}安息香酸（５：R1A=OMe、R2及
びR4=H、R3A=ClかつR5=H）
【００５２】
【化１８】
【００５３】 THF(75ml)及びMeOH(50ml)中のエチル3-{(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)ア
ミノ}ベンゾエート（12.2g、36.5ミリモル）、1N NaOH 水溶液(55ml、55ミリモ
ル)の溶液を25℃で６時間撹拌した。水(50ml)を添加し、THF/MeOH溶媒の殆どを
減圧で除去した。水(100ml)及びEt2O（50ml）を添加し、相を分離した。水層を1
N HCl水溶液の添加により酸性(pH<2)にし、EtOAc（300ml）を添加した。式５の
不溶性安息香酸誘導体を濾過により回収した。濾液の有機相を減圧で濃縮した。
残渣をTHF(40ml)に溶解し、水(300ml)に注いだ。得られる懸濁液を濾過して安息
香酸誘導体の追加の部分を得た（２画分について合計10.4g、収率93％）。1 H NMR (DMSO-d6) δ 11.60 (ブロード s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.37 (ブロー
ド s, 1H), 7.91 (ブロード d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz,
1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1
.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H). (c)N-ブチル-N-メチル-3-{(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ}ベンズアミ
ド（７：R1A=OMe、R2、R4及びR5=H、R3A=ClかつRB=N(Me)Bu）
【００５４】
【化１９】
【００５５】 25℃のDMF(2.0ml)中の3-{(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ}安息香酸(
0.30g、0.98ミリモル)、N-ブチル-N-メチルアミン(103mg、1.18ミリモル)及びi-
Pr2NEt（380mg、2.94ミリモル）の溶液に、TBTU（315mg、0.98ミリモル）を添加
した。その混合物を25℃で1.5時間撹拌した。混合物をEtOAc（80ml）で希釈した
。得られる溶液を1N HCl水溶液(2x30ml)、飽和NaHCO3水溶液(2x30ml)、水(30ml)
及び食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮して式７
の所望のベンゾイルアミノベンゾイル誘導体（354mg、収率96％）を黄色の油-フ
ォームとして得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ.(回転異性体の1:1 混合物) 10.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1H)
, 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 H
z, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.03-7
.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.44, 3.19 (2 ブロード s, 2H), 2.94, 2.88 ( 2
ブロード s, 3H), 1.62-1.45 (m, 2H), 1.40-1.27, 1.17-1.05 (2m, 2H), 0.99
-0.88, 0.81-0.71 (2m, 3H).
【００５６】 (d)N-ブチル-N-メチル-3-{(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ}ベンズア
ミド（この実施例の式１の標題化合物） AlCl3（307mg、2.30ミリモル）を25℃のCH2Cl2(3.7ml)中のN-ブチル-N-メチル
-3-{(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ}ベンズアミド(345mg、0.92ミリモ
ル)の溶液に添加した。その混合物を25℃に17時間保った。次いで混合物をEtOAc
（75ml）と1N HCl水溶液(50ml)の間に分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾
過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（10-40μシリカ
ゲル、EtOAc：ヘキサン、1:1）により精製して標題化合物（272mg、収率82％）
を白色のフォームとして得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ (回転異性体の1:1 混合物) 11.97 (s, 1H), 10.43 (s, 1H
), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.42
(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 3.50-3.40, 3.
26-3.15 (2m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95, 2.89 (2s, 3H), 1.62-1.44 (m, 2H),
1.40-1.04 (m, 2H), 1.00-0.89, 0.81-0.69 (2m, 3H); MS (ESI) m/z 361/363 (
MH)+. 実施例２ 4-クロロ-2-ヒドロキシ-N-{3-(1-オキソヘキシル)フェニル}ベンズアミド（１：
R1=OH、R2、R4及びR5=H、R3A=ClかつR=NH-(CH2)4Me）
【００５７】
【化２０】
【００５８】 (a)3-{(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ}-N-メトキシ-N-メチルベンズア
ミド（６：R1A=OMe、R2、R4及びR5=H、かつR3A=Cl）
【００５９】
【化２１】
【００６０】 TBTU（4.73g、14.7ミリモル）を25℃のDMF(29ml)中の3-{(4-クロロ-2-メトキ
シベンゾイル)アミノ}安息香酸(4.50g、14.7ミリモル)、N,O-ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩(1.72g、17.7ミリモル)及びi-Pr2NEt (7.60g、58.9ミリモル)
の溶液に添加した。その反応混合物を25℃で2.5時間撹拌した。混合物をEtOAc(2
00ml)で希釈した。得られる溶液を1N HCl水溶液(2x75ml)、水(2x75ml)、飽和NaH
CO3水溶液(2x75ml)及び食塩水(75ml)で連続して洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)
、濾過し、減圧で濃縮して式６の相当するN-メトキシ-N-メチルベンズアミド(4.
32g、収率84％)を白色の固体として得た。1 H NMR (DMSO-d6) ｆ１１δ 10.23 (s, 1H), 7.99 (ブロード s, 1H), 7.79 (ブ
ロード d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz
, 1H), 7.29 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (d
d, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
【００６１】 (b)4-クロロ-2-ヒドロキシ-N-{2-(1-オキソヘキシル)フェニル}ベンズアミド（
この実施例の式１の標題化合物） Et2O中のn-ペンチルマグネシウムブロミドの2.0Mの溶液（12.1ml、24.2ミリモ
ル）を25℃のTHF(48ml)中の3-{(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ}-N-メ
トキシ-N-メチルベンズアミド(1.69g、4.84ミリモル)の溶液に５分間にわたって
添加した。その混合物を25℃で１時間撹拌し、1N HCl水溶液(15ml)を添加した。
その混合物をEtOAc（200ml）と1N HCl水溶液(50ml)の間で分配した。有機層を水
(50ml)及び食塩水(50ml)で連続して洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、
減圧で濃縮した。残渣をCH2Cl2(19ml)に溶解し、AlCl3（1.61g、12.1ミリモル）
をその溶液に25℃で添加した。２時間後に、AlCl3の第二の部分(1.61g、12.1ミ
リモル)をその混合物に添加した。その反応混合物を更に2.5時間撹拌し、その後
に1N HCl水溶液(25ml)を添加した。その混合物をEtOAc（250ml）と1N HCl水溶液
(50ml)の間で分配した。有機層を食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減
圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（10-40μシリカゲル、ヘ
キサン：EtOAc、6:1）により精製して標題化合物(1.05g、収率63％)をベージュ
色の固体として得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.29 (ブロード s, 1H),
7.96 (ブロード d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (ブロ
ード d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 3.
00 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.63 (五重線, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36-1.28 (m, 4H)
, 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368/370 (MNa)+; 分析 C19H20NO3C
lとしての計算値: C, 64.26; H, 5.07; N, 4.41. 実測値: C, 64.12; H, 4.74;
N, 4.33.
【００６２】 実施例３ エチルα-ブチル-3-{(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ}-β-オキソベ
ンゼンプロパノエート（１：R1=OH、R2、R4及びR5=H、R3=ClかつR=CH(C(O)OEt)(
CH2)3Me）
【００６３】
【化２２】
【００６４】 (a)エチルα-(2-ブテニル)-3-ニトロ-β-オキソベンゼンプロパノエート
【００６５】
【化２３】
【００６６】 鉱油中のNaHの60％分散液(917mg、22.9ミリモル)を穏やかな還流を維持するよ
うな速度でTHF(50ml)中のエチル3-ニトロ-β-オキソベンゼンプロパノエート(5.
00g、21.1ミリモル)の溶液に20分間にわたって添加した。その混合物を25℃で30
分間撹拌し、THF(15ml)中のクロチルブロミド(2.95g、21.9ミリモル)の溶液を50
分間にわたって添加した。その反応混合物を25℃で45分間撹拌し、次いで16時間
にわたって加熱、還流した。ヘキサン(100ml)をその冷却混合物に添加した。得
られる懸濁液を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、得られ
る溶液を10％のクエン酸水溶液(2x)、飽和NaHCO3水溶液(2x)及び食塩水で洗浄し
、次いで乾燥させ(MgSO4)、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（40-63μシリカゲル、ヘキサン：EtOAc、9:1）により精製してエチルα-(2
-ブテニル)-3-ニトロ-β-オキソベンゼンプロパノエート(4.60g、収率75％)を得
た。1 H NMR (CDCl3) δ 8.83 (dd, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 7.9, 2.
2, 1.2 Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H)
, 5.61-5.52 (m, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17,
4.14 (2q, J = 7.0, 7.0 Hz, 2H), 2.77 (ブロード t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62
(dd, J = 6.4, 1.3 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). (b)エチル3-アミノ-α-ブチル-β-オキソベンゼンプロパノエート
【００６７】
【化２４】
【００６８】 1,4-ジオキサン(12ml)中のエチルα-(2-ブテニル)-3-ニトロ-β-オキソベンゼ
ンプロパノエート(411mg、1.41ミリモル)の溶液を水素雰囲気（１気圧）下でPd/
BaSO4（225mg＋5.5時間後に150mgを添加した）の存在下で25℃で8.5時間撹拌し
た。その懸濁液を濾過（50μフィルター）し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（40-63μシリカゲル、ヘキサン：EtOAc、3:1）に
より精製してエチル3-アミノ-α-ブチル-β-オキソベンゼンプロピオネート(242
mg、収率65％)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ 7.31 (ブロード d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 3H),
6.88 (ブロード d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15, 4.14
(2q, J = 6.7, 6.7 Hz, 2H), 3.81 (ブロード s, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.4
1-1.30 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
【００６９】 (c)エチルα-ブチル-3-{(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ}-β-オキソ
ベンゼンプロパノエート（この実施例の式１の標題化合物） CH2Cl2(5.0ml)中の4-クロロサリチル酸(109mg、0.63ミリモル)及び塩化オキサ
リル(175mg、1.38ミリモル)の溶液を25℃で１時間撹拌した。その混合物を減圧
で濃縮した。残渣をCH2Cl2(3.0ml)に溶解した。CH2Cl2(5.0ml)中のエチル3-アミ
ノ-α-ブチル-β-オキソベンゼンプロパノエート(133mg、0.51ミリモル)の溶液
、続いてEt3N(152mg、1.51ミリモル)を添加した。その反応混合物を25℃で20時
間撹拌した。混合物を減圧で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解した。得られる溶液を
飽和NaHCO3水溶液(2x)及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、
減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（40-63μシリカゲル、
ヘキサン：EtOAc、4:1）により精製してこの実施例の標題化合物(100mg、収率48
％)を白色の固体として得た。mp83-88℃。1 H NMR (CDCl3) δ; 12.00 (ブロード s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.
4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 7.
48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.0
Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02-1.94
(m, 2H), 1.36-1.28 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.0 H
z, 3H); MS (ESI) 418/420 (MH)+. 実施例４ 4-クロロ-2-ヒドロキシ-N-{3-(1-オキソヘキシル)フェニル}ベンズアミド
【００７０】
【化２５】
【００７１】 THF(3.0ml)及び水(1.5ml)中のエチルα-ブチル-3-〔(4-クロロ-2-ヒドロキシ
ベンゾイル)アミノ〕-β-オキソベンゼンプロパノエート(32.0mg、77.0μモル)
及びLiOH・H2O（11.0mg、0.26ミリモル）の溶液を48時間にわたって55℃に加熱
した。その混合物を水とEtOAcの間で分配した。水層を10％のクエン酸水溶液で
酸性にし、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し
、減圧で濃縮した。残渣を逆相HPLC（ワットマン・パーチシル（登録商標）ODS-
3 C18 10μ、22x500mm；0-80％MeCN＋0.06％TFA/水＋0.06％TFA）により精製し
て標題化合物（16.0mg、収率60％）を白色の固体として得た。mp 134-136℃；実
施例２の生成物と同じ。
【００７２】 実施例５ 下記の二つのアッセイ（i及びii）を使用して抗ヘルペス活性を評価した。 i)HSV-1ヘリカーゼ-プライマーゼDNAプライマーゼアッセイ UL-5発現バキュロウイルスがUL5(K103A)を発現するように変化された以外は、
プライマーゼアッセイに使用されるHSV-1ヘリカーゼ-プライマーゼ酵素を記載さ
れたようにして発現し、単離した（M.S. Dodsonら, J. Biol. Chem. 1989, 264,
20835; S. Drachevaら, J. Biol. Chem. 1995, 270, 14148）。得られる変化さ
れた酵素は検出できるヘリカーゼ、DNA依存性ATPase、又はATPase活性を含んで
いなかった。しかしながら、DNAプライマーゼ活性は野生型酵素に対し増大され
た。 アッセイ：DNAプライマーゼ活性をUL5(K103A)ヘリカーゼ-プライマーゼホロ酵素
による新たに合成されたプライマーへの〔3H〕GTPのとり込みにより測定した。
ψ×174 一本鎖DNA〔D.J. Teneyら, J. Biol. Chem. 1995, 270, 9129-9136〕の
好ましいプライミング部位から誘導された50-mer一本鎖DNAオリゴヌクレオチド5
'-CTTCTTCGGT TCCGACTAC CCCTCCCGAC TGCCTATGAT GTTTATCCTT T G-3'OH （配列
番号１）を鋳型として使用してアッセイを行なった。その反応混合物（60μl）
は20mMトリス-HCl pH 8.0、5mM塩化マグネシウム、1mM DTT、0.01％CHAPS、夫々
100μMのATP、GTP、CTP、10μM〔ビオチン〕UTP、１μCi〔3H〕GTP（比活性30.8
Ci/ミリモル）、50-mer鋳型１μg及び45μg/mlのUL5(K103A)変化されたヘリカー
ゼ-プライマーゼホロ酵素を含んでいた。これらのサンプルを循環水浴中で34℃
で45分間インキュベートし、反応を20μlの0.5M EDTA pH 8の添加により停止し
た。次いで、反応混合物50μlを固定アビジンビーズ（ピアス）40μlを含むミリ
ポア濾過プレート（MHVB N45、0.45μm）に移した。ミクロプレートシェーカー
で室温で30分間インキュベートした後、ウェルを300μlの洗浄緩衝液（50mMの4-
(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES) pH 7.5及び0.5M
NaCl）で５回洗浄し、フィルタープレートを吸引して乾燥させた。100μlのミク
ロシント（登録商標）20（キャンベラ-パッカード・カナダ、ミシサウガ、オン
タリオ、カナダ）を夫々のウェルに添加した後、トップカウント（登録商標）を
使用して夫々のウェルの放射能をカウントした。
【００７３】 IC50測定 全ての場合に、化合物を３倍連続希釈で試験し、結果をインヒビターを含まな
い対照反応と較べて抑制％として表した。SASソフトウェア（SASインスティチュ
ート、キャリイ、ノースカロライナ、USA）を使用して、IC50（即ち、酵素活性
の50％抑制を生じたインヒビター濃度）値を投薬量-応答曲線から測定した。ヒ
ル式に基づく非線形回帰分析（M. Dixon及びE.C. Webb Enzymes, Academic Pres
s: New York, NY, USA, 1979）を抑制％-濃度データに適用した。 ii)細胞培養中の単純ヘルペスウイルス(HSV-1)複製の抑制 アッセイ：BHK-21細胞クローン13(ATCC CCL10)を８％(v/v)ウシ胎児血清（FBS、
ギブコ・カナダ社）を補給したα-MEM培地（ギブコ・カナダ社、バーリントン、
オンタリオ、カナダ）とともに850cm2ローラーびん（2x107細胞/びん）中で２日
間インキュベートした。細胞をトリプシン処理し、次いで新しい培地100μl中の
3,000の細胞を96ウェル・ミクロタイタ・プレートの夫々のウェルに移した。細
胞を３日の期間にわたって37℃でインキュベートしてウェル当り50,000の細胞の
密度に達した。細胞を２％の熱不活化FBSを補給したα-MEM100μlで２回洗浄し
、同培地100μl中で1-2時間インキュベートした。 その後、細胞を２％の熱不活化FBSを補給したα-MEM50μl中のHSV-1株Ｆ又はK
OS（感染多重度＝0.05PFU/細胞）で感染させた。37℃におけるウイルス吸収の１
時間後に、培地を除去し、細胞を２％の熱不活化FBSを補給したα-MEM（2x100μ
l）で洗浄した。細胞を２％の熱不活化FBSを補給したα-MEM培地中の適当な濃度
の試験試薬100μlとともに、又はその試薬を用いないでインキュベートした。37
℃で24時間のインキュベーション後に、ウイルス複製の程度をELISAアッセイ、
例えば、HSV-1の後期糖タンパク質Ｃを検出する下記のアッセイにより測定した
。
【００７４】 細胞をミクロタイタ・プレート中で30分間にわたって室温で食塩加リン酸緩衝
液中の0.063％のグルタルアルデヒド100μlで固定した。次いでミクロタイタ・
プレートをカゼインブロッキング溶液で１回洗浄し、１時間にわたって室温で同
溶液200μlでブロックした。その後、HSV-1の糖タンパク質Ｃを認識するmAb C11
（E. Trybalaら, Journal of General Virology, 1994, 75, 743を参照のこと）
100μlを２時間にわたって室温で夫々のウェルに添加した。プレートを0.05％の
ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエートを含む食塩加リン酸緩衝液で
３回洗浄した。細胞を100μlのヒツジ抗マウスIgGホースラディッシュ・ペルオ
キシダーゼとともに１時間にわたって室温で暗所でインキュベートした。
【００７５】 プレートを上記食塩加リン酸緩衝液製剤200μlで３回洗浄し、次いで0.1Mクエ
ン酸ナトリウム溶液（pH 4.5）で１回洗浄した。その後、オルトフェニレンジア
ミン二塩酸塩（OPD、ギブコ・カナダ社）100μlを夫々のウェルに添加した。プ
レートを30分間にわたって暗所でミクロプレート・シェーカーで撹拌した。ミク
ロプレート・スペクトロフォトメーターを使用して、発色を450nmで監視した。 SASを使用してウイルス複製の抑制％を計算し、EC50値を生じた。 化合物に関するアッセイi及びiiからの結果を表３に記録する。アッセイiに関
する結果を見出しHSV-1、IC50（μM）の下に表す。アッセイiiに関する結果を見
出しHSV-1、EC50（μM）の下に表す。両方の場合、カテゴリー“Ａ”は約１μM
未満のIC50又はEC50を有する化合物を含む。カテゴリー“Ｂ”は約1-100μMの範
囲内にあるIC50又はEC50を有する化合物を含み、またカテゴリー“Ｃ”は約100
μMより大きいIC50又はEC50を有する化合物を含む。
【００７６】
【表１】
【００７７】
【表２】
【００７８】
【表３】
【００７９】
【表４】
【００８０】
【表５】
【００８１】
【表６】
【００８２】
【表７】
【００８３】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１０月１２日（２００１．１０．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】 (a)エチル3-{(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ}ベンゾエート（４：R1=O
Me、R2及びR4=H、R3=Cl、R5=HかつR=OEt）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】 CH2Cl2（107ml）中の4-クロロ-2-メトキシ安息香酸（10.0g、53.6ミリモル）
、塩化オキサリル（8.84g、69.7ミリモル）及びDMF（50μL）の懸濁液を25℃で
２時間撹拌した。得られる透明溶液を減圧で濃縮した。CH2Cl2（107ml）中の残
留粗塩化アシル（107ml）に、エチル3-アミノベンゾエート（8.85g、53.6ミリモ
ル）及びEt3N（10.8g、107ミリモル）を25℃で５分間にわたって添加した。その
混合物を25℃で24時間撹拌した。得られる懸濁液をEtOAc（350ml）で希釈し、得
られる溶液を1N HCl 水溶液(2x150ml)、飽和NaHCO3水溶液（2x150ml）及び食塩
水(150ml)で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃
縮して式４の所望のベンゾイルアミノベンゾエート（17.4g、収率97％）をベー
ジュ色の固体として得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.40 (ブロード s, 1H), 7.94 (ブロード d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz
, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =
8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7
.0 Hz, 3H). (b)3-{(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ}安息香酸（５：R1=OMe、R2及び
R4=H、R3=ClかつR5=H）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】 THF(75ml)及びMeOH(50ml)中のエチル3-{(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)ア
ミノ}ベンゾエート（12.2g、36.5ミリモル）、1N NaOH 水溶液(55ml、55ミリモ
ル)の溶液を25℃で６時間撹拌した。水(50ml)を添加し、THF/MeOH溶媒の殆どを
減圧で除去した。水(100ml)及びEt2O（50ml）を添加し、相を分離した。水層を1
N HCl水溶液の添加により酸性(pH<2)にし、EtOAc（300ml）を添加した。式５の
不溶性安息香酸誘導体を濾過により回収した。濾液の有機相を減圧で濃縮した。
残渣をTHF(40ml)に溶解し、水(300ml)に注いだ。得られる懸濁液を濾過して安息
香酸誘導体の追加の部分を得た（２画分について合計10.4g、収率93％）。1 H NMR (DMSO-d6) δ 11.60 (ブロード s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.37 (ブロー
ド s, 1H), 7.91 (ブロード d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz,
1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1
.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H). (c)N-ブチル-N-メチル-3-{(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ}ベンズアミ
ド（７：R1=OMe、R2、R4及びR5=H、R3=ClかつR=N(Me)Bu）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】 (d)N-ブチル-N-メチル-3-{(4-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ}ベンズア
ミド（この実施例の式１の標題化合物） AlCl3（307mg、2.30ミリモル）を25℃のCH2Cl2(3.7ml)中のN-ブチル-N-メチル
-3-{(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ}ベンズアミド(345mg、0.92ミリモ
ル)の溶液に添加した。その混合物を25℃に17時間保った。次いで混合物をEtOAc
（75ml）と1N HCl水溶液(50ml)の間に分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾
過し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（10-40μシリカ
ゲル、EtOAc：ヘキサン、1:1）により精製して標題化合物（272mg、収率82％）
を白色のフォームとして得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ (回転異性体の1:1 混合物) 11.97 (s, 1H), 10.43 (s, 1H
), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.42
(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 3.50-3.40, 3.
26-3.15 (2m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95, 2.89 (2s, 3H), 1.62-1.44 (m, 2H),
1.40-1.04 (m, 2H), 1.00-0.89, 0.81-0.69 (2m, 3H); MS (ESI) m/z 361/363 (
MH)+. 実施例２ 4-クロロ-2-ヒドロキシ-N-{3-(1-オキソヘキシル)フェニル}ベンズアミド（１：
R1=OH、R2、R4及びR5=H、R3=ClかつR=-(CH2)4Me）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】 (a)3-{(4-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ}-N-メトキシ-N-メチルベンズア
ミド（６：R1=OMe、R2、R4及びR5=H、かつR3=Cl）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/22 Ａ６１Ｐ 31/22 Ｃ０７Ｃ 237/42 Ｃ０７Ｃ 237/42 Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/40 213/40 295/18 295/18 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リウッジ ミシェル カナダ エイチ２ヴィー ３ケイ６ ケベ ック オートレモン アヴェニュー ワイ ズマン 716 (72)発明者 メントルップ アントン ドイツ連邦共和国 デー−5525 マインツ −カステル シュトライネルンシュトラッ セ 63 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA28 BA42 BB10 CA01 DA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 CB07 MA01 MA02 MA04 NA14 ZB33 4C206 AA01 AA02 AA03 GA31 MA01 MA02 MA04 NA14 ZB33 4H006 AA01 AA03 AB29 BJ20 BJ50 BM30 BM72 BN30 BR30 BV72 BV74

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式１ 【化１】 の化合物又はその塩。 （式中、 R1はヒドロキシ又はアミノであり、 R2は水素、ハロ、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシであり、 R3は水素、ハロ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、アミノ又はアジドであ
    り、 R4はR2と同じ意味を有し、 R5は水素又は(C1-4)アルキルであり、かつ Ｒは(C1-7)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、{フェニル(C1-7)アルキル}、{
    フェニル(C1-7)アルコキシ}、{{(単環式複素環)-{(C1-7)アルコキシ}}、CH(W)C(
    O){O-(C1-4)アルキル}（式中、Ｗは水素又は(C1-7)アルキルである）、又は 【化２】 （式中、Ｙは水素又は(C1-7)アルキルであり、かつＺは(C1-7)アルキル、(C3-6)
    シクロアルキル、{(C3-6)シクロアルキル}-{(C1-7)アルキル}、フェニル(C1-7)
    アルキルもしくは{{(単環式複素環)-{(C1-7)アルキル}}であり、又は Ｙ及びＺはそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、1-ピロリジニル
    、1-ピペリジニル、4-モルホリニルもしくは1-(4-メチルピペラジニルを表す) であり、 但し、(1)Ｒがここに定義されたCH(W)C(O){O-(C1-4)アルキル}である場合、R5 は水素であり、また(2)R2、R3及びR4の少なくとも一つが水素以外である）
  2. 【請求項２】 R1がヒドロキシである請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R2が水素又はハロである請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R2が水素又はクロロである請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R2が水素である請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R3が水素、クロロ、メチル、メトキシ、アミノ又はアジドで
    ある請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R3がメチル、メトキシ、アミノ又はアジドである請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 R4が水素又はハロである請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 R4が水素、クロロ又はヨードである請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 R5が水素又はメチルである請求の範囲第１項記載の化合物
    。
  11. 【請求項１１】 R5が水素である請求の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒがメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
    シル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、2-フェニルエチル、
    フェニルメトキシ、2-フェニルエトキシ、2-、3-又は4-ピリジニルメトキシ、2-
    (2-、3-又は4-ピリジニル)エトキシ、CH2C(O){O-{(C1-4)アルキル}}、CH{(C1-7)
    アルキル}C(O){O(C1-4)アルキル}、(C1-7)アルキルアミノ、シクロペンチルアミ
    ノ、シクロヘキシルアミノ、（シクロヘキシルメチル）アミノ、(2-シクロヘキ
    シルエチル)アミノ、（フェニルメチル）アミノ、(2-フェニルエチル)アミノ、2
    -(3-又は(4-ピリジルメチル)アミノ又は2-(2-、(3-もしくは(4-ピリジルエチル)
    アミノである請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒがペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、フェニルメチ
    ル、2-フェニルエチル、フェニルメトキシ、2-、3-もしくは4-ピリジニルメトキ
    シ、CH2C(O)OCH2CH3、CH(CH2CH2CH2CH3)C(O)OCH2CH3、エチルアミノ、プロピル
    アミノ、ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、（シクロヘキシルメチル）アミ
    ノ、(2-シクロヘキシルエチル)アミノ、（フェニルメチル）アミノ、(2-フェニ
    ルエチル)アミノ、又は(2-、(3-もしくは(4-ピリジルメチル)アミノ、或いは2-(
    2-、(3-、もしくは(4-ピリジニルエチル)アミノである請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 有効量の請求の範囲第１項記載の化合物、及び医薬上許さ
    れる担体又は助剤を含むことを特徴とする、ヘルペスウイルスを伴う疾患又は症
    状の治療又は予防のための医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 哺乳類のヘルペスウイルス感染症の治療用の医薬品の製造
    のための請求の範囲第１項記載の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 前記医薬品を付加的な抗ウイルス薬と連係して前記哺乳類
    に投与する請求の範囲第１５項記載の使用。
  17. 【請求項１７】 付加的な抗ウイルス薬がアサイクロバー、ペンシクロバー
    、ファムシクロバー、バラシクロバー及びガンシクロバーから選ばれる請求の範
    囲第１６項記載の使用。
  18. 【請求項１８】 ヘルペスウイルスで感染された細胞を請求の範囲第１項記
    載の化合物に暴露することを特徴とするヘルペスウイルス複製の抑制方法。
  19. 【請求項１９】 【化３】 から選ばれた化合物、又はその塩。
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