CN101553475B - 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的异羟肟酸 - Google Patents

作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的异羟肟酸 Download PDF

Info

Publication number
CN101553475B
CN101553475B CN2006800562445A CN200680056244A CN101553475B CN 101553475 B CN101553475 B CN 101553475B CN 2006800562445 A CN2006800562445 A CN 2006800562445A CN 200680056244 A CN200680056244 A CN 200680056244A CN 101553475 B CN101553475 B CN 101553475B
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
compound
alkyl
product
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800562445A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101553475A (zh
Inventor
D·F·C·莫法特
F·A·戴
S·R·佩特尔
A·J·贝尔菲尔德
A·D·G·唐纳德
A·H·戴维森
A·H·德吕蒙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chroma Therapeutics Ltd
Original Assignee
Chroma Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chroma Therapeutics Ltd filed Critical Chroma Therapeutics Ltd
Publication of CN101553475A publication Critical patent/CN101553475A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101553475B publication Critical patent/CN101553475B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

式(I)化合物及其盐、N-氧化物、水合物和溶剂合物是组蛋白脱乙酰酶抑制剂并可用于治疗包括癌症在内的细胞增殖疾病：
Figure D2006800562445A00011
其中，Q、V和W独立代表-N＝或-C＝，B是选自(B1)、(B2)、(B3)、(B4)、(B5)或(B6)的二价残基；
Figure D2006800562445A00012
Figure D2006800562445A00013
其中，用*标记的键通过-[连接基1]-连接到含有Q、V和W的环，而用**标记的键通过-[连接基2]-连接到A；A是任选取代的单环、二环或三环碳环或杂环系统；而-[连接基1]-和-[连接基2]-独立代表键或二价连接基团；且R是(a)式R1R2CHNH-Y-L1-X1-(CH2)z-所示基团，或(b)式R-L1-Y1-(CH2)z-所示基团。

Description

作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的异羟肟酸
本发明涉及抑制组蛋白脱乙酰酶家族成员的化合物以及该化合物在治疗包括癌症在内的细胞增殖疾病、聚谷氨酰胺病如亨廷顿病、神经变性疾病如阿耳茨海默病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和器官移植排斥、糖尿病、血液学疾病、炎性疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化以及感染的炎性后遗症中的应用。
发明背景
在真核细胞中，DNA被组蛋白包裹以形成染色质。大约150个DNA碱基对在组蛋白八聚体(组蛋白2A、2B、3和4各两个)周围被包裹两次从而形成染色质的基本单位-核小体。染色质的有序结构需要被修饰以转录相关基因。转录调节是分化、增殖和凋亡的关键，因此被密切控制。对染色质结构改变的控制(以及因此对转录的控制)受组蛋白的共价修饰调节，最显著的是N-末端尾巴。对氨基酸侧链的共价修饰(例如甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化)是由酶介导的(有关组蛋白的修饰以及它们在转录调节中的作用的综述可在Berger SL2001 Oncogene 20，3007-3013中找到。对于组蛋白的乙酰化和转录的综述，参见Grunstein M 1997 Nature 389，349-352；Wolffe AP 1996 Science 272，371-372；以及Wade PA等1997 Trends Biochem Sci 22，128-132)。
组蛋白的乙酰化与具有转录活性的染色质区域有关，而具有低乙酰化水平的核小体通常是转录沉默的。组蛋白的乙酰化状态受两类活性相对的酶控制：组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。在转化的细胞中，据信HDAC的不适当的表达导致肿瘤抑制因子沉默(关于HDAC在肿瘤发生中的作用的综述，可参见Gray SG和Teh BT 2001 Curr Mol Med 1，401-429)。该文献中已经描述了HDAC酶抑制剂并显示它可诱导某些基因的转录再激活，从而导致抑制癌细胞增殖、诱导凋亡和抑制肿瘤在动物中生长(相关综述，可参见凯力(Kelly)WK等2002 Expert Opin Investig Drugs 11，1695-1713)。这种发现提示，HDAC抑制剂有治疗癌症等增殖性疾病的治疗潜能(克拉莫OH(KramerOH)等2001 Trends Endocrinol 12，294-300，Vigushin DM和Coombes RC 2002Anticancer Drugs 13，1-13)。
此外，其他人还提到异常的HDAC活性或组蛋白乙酰化与以下疾病和紊乱有关：聚谷氨酰胺病如亨廷顿病(Hughes RE 2002 Curr Biol 12，R141-R143；麦克康贝尔(McCampbell)A等2001 Proc Soc Natl Acad Sci 98，15179-15184；霍克力(Hockly)E等2003 Proc Soc Natl Acad Sci 100，2041-2046)，其它神经变性疾病如阿耳茨海默病(海彭B(Hempen B)和不利恩(Brion)JP 1996J Neuropathol Exp Neurol 55，964-972)，自身免疫性疾病和器官移植排斥(斯克服(Skov)S等2003 Blood 101，14-1438；弥撒拉(Mishra)N等2003 J ClinInvest 111，539-552)，糖尿病(摩丝力(Mosley)AL和欧康(Ozcan)S 2003J Biol Chem 278，19660-19666)和糖尿病并发症，感染(包括原生动物感染(达靳-拉特例(Darkin-Rattray)SJ等1996 Proc Soc Natl Acad Sci 93，13143-13147))和血液学疾病包括地中海贫血(未特(Witt)O等2003 Blood 101，2001-2007)。这些文献中的观察结果提示，抑制HDAC对于这些疾病以及其它相关疾病应具有治疗益处。
已经提出过许多类型的HDAC抑制剂化合物，这些化合物中的一些目前正在接受关于治疗癌症的临床评价。例如，以下专利公开揭示了这种化合物：
US 5,369,108和WO 01/18171                WO 03/076400
US 4,254,220                             WO 03/076401
WO 01/70675                              WO 03/076421
WO 01/38322                              WO 03/076430
WO 02/30879                              WO 03/076422
WO 02/26703                              WO 03/082288
WO 02/069947                             WO 03/087057
WO 02/26696                              WO 03/092686
WO 03/082288                             WO 03/066579
WO 02/22577                              WO 03/011851
WO 03/075929                             WO 04/013130
WO 03/076395                             WO 04/110989
WO 04/092115                              WO 05/007091
WO 04/0224991                             WO 05/030704
WO 05/014588                              WO 05/013958
WO 05/018578                              WO 05/028447
WO 05/019174                              WO 05/02690
WO 05/004861
本领域已知的HDAC抑制剂中有许多具有式(A)所示的结构模板：
Figure G2006800562445D00031
其中，环A是具有任选的取代基R的碳环或杂环环系统，[连接基(linker)]是各种类型的连接基。异羟肟酸(hydroxamate)基团作为金属结合基团(metalbinding group)，与HDAC酶活性位点上的金属离子相互作用，所述金属离子位于折叠的酶结构内的袋的基部。环或环系统A位于含有金属离子的袋内或入口处，而-[连接基]-基团深入到该袋中以使A与结合金属的异羟肟酸基相连。在本领域中，环或环系统A有时被非正式地称为抑制剂的“头部基团(headgroup)”，在本文中有时也这样。
国际专利申请号PCT/GB2006/001779描述并要求了新一类结构符合通式(A)的HDAC抑制剂。这种新类别由式(B)的化合物和它们的盐、N-氧化物、水合物和溶剂合物构成：
其中
Q、V和W独立代表-N＝或-C＝；
B是选自(B1)、(B2)、(B3)、(B4)或(B5)的二价基团。
Figure G2006800562445D00041
其中，用*标记的键通过-[连接基1]-连接到含有Q、V和W的环，而用**标记的键通过-[连接基2]-连接到A；A是任选取代的单环、二环或三环碳环或杂环系统；而-[连接基1]-和-[连接基2]-独立代表键或二价连接基团。
发明简述
本发明基于以下发现，即将α氨基酸酯基团引入上述HDAC抑制剂分子模板(B)和某些结构上类似的模板有助于药剂透过细胞膜，从而使细胞内羧酸酯酶活性水解酯以释放母体酸。酸在带有电荷时不容易被转运出细胞，从而会累积而提高活性HDAC抑制剂的细胞内浓度。这导致作用潜能提高且持续时间增加。因此，本发明提供了一类具有结构(B)或某些相关结构的α氨基酸偶联物化合物。所述α氨基酸酯部分细胞内羧酸酯酶(文中也称为“酯酶基序”)的底物。这种偶联物以及相应的去酯化母体酸具有治疗癌症等受益于胞内抑制HDAC的疾病的药物用途。
发明详述
根据本发明，提供了一种式(I)的化合物，或其盐、N-氧化物，水合物或溶剂合物：
Figure G2006800562445D00042
其中
m和n独立为0或1，前提是m和n中至少有一个是1；
Q、V和W独立代表-N＝或-C＝；
B是选自(B1)、(B2)、(B3)、(B4)、(B5)和(B6)的二价残基：
Figure G2006800562445D00051
其中用*标记的键连接于含有Q、V和W的环；
A是任选取代的单环、二环或三环碳环或杂环系统；
-[连接基]-表示键或者二价连接基团；
Z1是(a)式R1R2CHNH-Y-L1-X1-(CH2)z-的基团或(b)式R-L1-Y1-(CH2)z-的基团，其中：
R是式(X)或(Y)的基团
Figure G2006800562445D00052
R1是羧酸基(-COOH)，或可被一种或多种胞内酯酶水解成羧酸基的酯基；
R6是氢；或任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基、或者-(C＝O)R3、-(C＝O)OR3或-(C＝O)NR3，其中R3是氢或任选取代的(C1-C6)烷基。
R2是天然或非天然α氨基酸的侧链；
Y是键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-C(＝S)-NR3、-C(＝NH)NR3或-S(＝O)2NR3-，其中R3是氢或任选取代的C1-C6烷基；
Y1是键、-(C＝O)-、-S(O2)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)-、-S(O2)NR3-、-NR3S(O2)-或-NR3(C＝O)NR4-，其中R3和R4独立为氢或任选取代的(C1-C6)烷基；
L1是式-(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-的二价基团，其中
m、n和p独立为0或1，
Q是：(i)具有5-13个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，或(ii)，当p是0时是式-Q1-X2-的二价基团，其中X2是-O-、-S-或NRA-，其中RA是氢或任选取代的C1-C3烷基，Q1是具有5-13个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，
Alk1和Alk2独立代表任选取代的二价C3-C7环烷基，或任选取代的直链或支链的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基(alkenylene)或C2-C6亚炔基(alkynylene)，所述基团可任选含有或终止于醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NRA-)连接，其中RA是氢或任选取代的C1-C3烷基；
X1是键、-C(＝O)、或-S(＝O)2-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-NR4C(＝O)NR5-、-NR4S(＝O)2-或-S(＝O)2NR4-，其中R4和R5独立为氢或任选取代的C1-C6烷基；和
z是0或1。
尽管上面的定义可能包括高分子量的分子，但根据药物化学实践的一般原则，优选本发明涉及的化合物的分子量应不超过600。
在另一个广义方面，本发明提供了如上文定义的式(I)的化合物或其N-氧化物、盐、水合物或溶剂合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶(deacetylase)活性的组合物中的应用。
本发明涉及的化合物可用于在体外或体内抑制组蛋白脱乙酰酶活性。
在本发明的一个方面，本发明的化合物可用于制备用来治疗细胞增殖疾病如癌细胞增殖和自身免疫性疾病的组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗上述疾病类型的方法，所述方法包括给予患有这种疾病的对象有效量的如上文定义的式(I)的化合物。
术语
文中，术语“(Ca-Cb)烷基”，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子的直链和支链烷基。因此，例如当a是1而b是6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
文中，术语“二价(Ca-Cb)亚烷基”，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子和两个不饱和化学价的饱和烃链。
文中，术语“(Ca-Cb)烯基”，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子并具有至少一个合适的E或Z立体化学的双键的直链和支链烯基部分。该术语包括，例如，乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
文中，术语″二价(Ca-Cb)亚烯基″表示含有a-b个碳原子、至少一个双键和两个不饱和化学价的烃链。
文中，术语″Ca-Cb炔基″，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子且还含有一个三键的直链和支链烃基。该术语可包括，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
文中，术语″二价(Ca-Cb)亚炔基″，其中a和b是整数，表示含有a-b个碳原子和至少一个三键的二价烃链。
文中，术语″碳环″指含有最多达16个环原子且所有环原子均为碳原子的单环、二环或三环基团，并包括芳基和环烷基。
文中，术语″环烷基″指含有3-8个碳原子的单环的饱和碳环基团，该术语包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
文中，非限制性术语″芳基″指单环、二环或三环的碳环芳香基团，并包括含有两个通过共价键直接相连的单环碳环芳香环的基团。这种基团的例子有苯基、联苯基和萘基。
文中，非限制性术语″杂芳基″指含有一个或多个选自S、N或O的杂原子的单环、二环或三环芳香基团，并包括含有通过共价键直接相连的两个此类单环或者一个此类单环和一个单环芳基环的基团。这种基团的例子有噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
文中，非限制性术语″杂环基″或″杂环″包括上面定义的″杂芳基″，其非芳香含义包括含有一个或多个选自S、N或O的杂原子的单环、二环或三环非芳香基团，并包括由含有一个或多个这种杂原子的单环非芳香基团构成的基团，所述单环非芳香基团共价连接到另一个此类基团或连接到单环碳环基团。这种基团的例子有吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基(maleimido)和琥珀酰亚胺基。
除非当其出现时文中另有说明，术语″取代的″用于本文所述的任何部分时表示被最多4个相容的取代基取代，各取代基独立为，例如，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基，羟基(C1-C6)烷基，巯基，巯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基，苯基，卤素(包括氟、溴和氯)，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，腈(-CN)，氧代，-COOH，-COORA，-CORA，-SO2RA，-CONH2，-SO2NH2，-CONHRA，-SO2NHRA，-CONRARB，-SO2NRARB，-NH2，-NHRA，-NRARB，-OCONH2，-OCONHRA，-OCONRARB，-NHCORA，-NHCOORA，-NRBCOORA，-NHSO2ORA，-NRBSO2OH，-NRBSO2ORA，-NHCONH2，-NRACONH2，-NHCONHRB，-NRACONHRB，-NHCONRARB或-NRACONRARB，其中，RA和RB独立为(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，苯基或含有5或6个环原子的单环杂芳基，或者当RA和RB连接到相同氮原子时形成环状氨基(例如吗啉代，哌啶基，哌嗪基或四氢吡咯基)。“任选的取代基”可以是上述取代基之一。
文中，术语“氮取代基”表示选自下组的氮原子上的取代基：
氨基C1-6烷基如氨基乙基，C1-3烷基氨基C1-6烷基，C1-3二烷基氨基C1-6烷基，羟基C1-6烷基如羟基乙基，C1-3烷氧基C1-6烷基-如甲氧基乙基，巯基C1-3烷基，C1-3烷基巯基C1-6烷基，酰胺基C1-6烷基(carboxamido(C1-C6)alkyl)例如-CH2CONH2，氨基磺酰基C1-6烷基如-CH2SO2NH2，C1-3烷基氨基磺酰基C1-6烷基-如-CH2SO2NHMe，C1-3二烷基氨基磺酰基C1-6烷基例如-CH2SO2NMe2，C1-6烷酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基磺酰基(-SO2NH2)，C1-6烷基氨基磺酰基如-SO2NHMe，C1-6二烷基氨基磺酰基如-SO2NMe2，任选取代的苯基氨基磺酰基，酰胺基(-CONH2)，C1-6烷基氨基羰基，C1-6二烷基氨基羰基，吗啉基C1-6烷基，咪唑基C1-6烷基，三唑基C1-6烷基，或单环杂环烷基C1-6烷基，所述咪唑基、三唑基或杂环基环可任选被取代，例如哌啶基C1-6烷基，哌嗪基C1-6烷基或4-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷基。
文中，术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季盐(quaternary salt)。酸性的本发明的化合物可与碱、有机碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱例如碱金属的氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属的氢氧化物如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；所述有机碱例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄基胺等。那些碱性的化合物(I)可与无机酸和有机酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述无机酸例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。
由于存在不对称碳原子，含有一个或多个实际的或潜在的手性中心的本发明的化合物可作为许多在各手性中心上具有R或S立体化学的对映异构体或非对映异构体存在。本发明包括所有这些对映异构体或非对映异构体和它们的混合物。
在本发明的化合物中，在任何相容的组合中，需牢记化合物的优选分子量小于600。
异羟肟酸基团-C(＝O)NHOH
在本发明的化合物中，异羟肟酸基团作为金属结合基团，与HDAC酶活性位点上的金属离子相互作用，所述金属离子位于折叠的酶结构内的袋的基部。
含有Q、V和W的环
Q、V和W各自可以是-C＝，或者Q、V和W中的至少一个可以是-N＝，或者Q可以是-C＝而V和W各自可以是-N＝。目前优选的情况是Q是-C＝而V和W各自是-N＝，且HONHC(＝O)-基团可连接于所得嘧啶-2-基的5-位。
环A
环A基团可以是，例如，任选取代的芳香碳环，如任选取代的苯基和萘基，或是任选取代的杂芳碳环，如任选取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、茚满基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、吨基或苯并喹啉基。
环A基团还可以是，例如，任选取代的非芳香碳环或杂环，如任选取代的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，2-丁烯-1-基，2-庚烯-1-基，3-庚烯-1-基，2，4-环戊二烯-1-基，3，5-环己二烯-1-基，四氢呋喃基，吡咯啉例如2-或3-吡咯啉基，吡咯烷基，二氧戊环基例如1，3-二氧戊环基，咪唑啉基例如2-咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基例如2-吡唑啉基，吡唑烷基，吡喃基例如2-或4-吡喃基，哌啶基，1，4-二噁烷基，吗啉基，1，4-二噻烷基，硫代吗啉基，哌嗪基，1，3，5-三噻烷基，噁嗪基例如2H-1，3-、6H-1，3-、H-1，2-、2H-1，2-或4H-1，4-噁嗪基，1，2，5-噁噻嗪基(oxathiazinyl)，异噁嗪基，噁噻嗪基例如1，2，5或1，2，6-噁噻嗪基，或1，3，5-噁二嗪基。
具体的环A基团包括可被任选取代的以下环系统：
Figure G2006800562445D00101
Figure G2006800562445D00111
其中R10是氢或C1-C6烷基，用波浪线贯穿的键连接到-[连接基]-基团，式(I)中的基团R连接于任何可用的环原子。
A中的任选取代基可以是，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，氟、氯、溴或碘原子，或者甲基氨基，乙基氨基，羟基甲基，羟乙基，甲基硫醇，乙基硫醇，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，2-羟基乙氧基，3-羟基丙氧基，2-氨基乙氧基，3-氨基丙氧基，2-(甲基氨基)乙氧基，2-(二甲基氨基)乙氧基，3-(二甲基氨基)丙氧基，环戊基，环己基，环己基氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基(-NH2)，氨基甲基，氨基乙基，二甲基氨基，二乙基氨基，乙基(甲基)氨基，丙基(甲基)氨基，2-羟乙基氨基，3-羟基丙基氨基，2-氨基乙基氨基，3-氨基丙基氨基，2-(甲基氨基)乙基氨基，2-(乙基氨基)乙基氨基，2-(异丙基氨基)乙基氨基，3-(异丙基氨基)丙基氨基，2-(二甲基氨基)乙基氨基，2-(二乙基氨基)乙基氨基，2-(甲基氨基)乙基(甲基)氨基，3-(甲基氨基)丙基(甲基)氨基，硝基，氰基，羟基，甲酰基，羧基(-CO2H)，-CH2CO2H，-OCH2CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3，-CH2CO2CH2CH3，-CH2CO2CH2Ph，叔丁氧基羰基甲氧基，乙酰基，苯酰基，硫代，甲硫基，乙硫基，磺酰基，甲基磺酰基，甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基，酰胺基，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，甲基氨基羰基甲基，-NHC(S)NH2，磺酰基氨基(-NHSO2H)，甲基磺酰基氨基，二甲基磺酰基氨基，氨基磺酰基氨基，(-NHSO2NH2)，甲基氨基磺酰基氨基，二甲基氨基磺酰基氨基，甲基氨基羰基氨基，二甲基氨基羰基氨基，乙酰基氨基，苯基羰基氨基，氨基甲基羰基氨基，乙酰基氨基甲基，甲氧基羰基氨基，叔丁氧基羰基氨基，吡咯烷基，哌啶基(piperidynyl)，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，高哌嗪基，吗啉基，咪唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-三唑基，1，2，5-三唑基，C1-6直链或支链烷基，氨基C1-6烷基例如氨基乙基，C1-3烷基氨基C1-6烷基，C1-3二烷基氨基C1-6烷基，羟基C1-6烷基例如羟乙基，C1-3烷氧基C1-6烷基例如甲氧基乙基，硫醇C1-3烷基C1-6，C1-3烷基硫醇，C1-6烷基，C1-6烷酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基磺酰基(-SO2NH2)，C1-6烷基氨基磺酰基例如-SO2NHMe，C1-6二烷基氨基磺酰基例如-SO2NMe2，任选取代的苯基氨基磺酰基，酰胺基(-CONH2)，酰胺基C1-6烷基例如CH2CONH2，C1-6烷基氨基羰基，C1-6二烷基氨基羰基，氨基磺酰基C1-6烷基例如CH2SO2NH2，C1-3烷基氨基磺酰基C1-6烷基例如CH2SO2NHMe，C1-3二烷基氨基磺酰基C1-6烷基例如CH2SO2NMe2，C1-6吗啉基C1-6烷基，任选取代的咪唑基C1-6烷基，任选取代的三唑基C1-6烷基，任选取代的杂C3-6环烷基C1-6烷基例如哌啶基C1-6烷基，哌嗪基C1-6烷基，以及4-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷基。
目前优选的环A包括任选取代的苯基、环己基、萘基、喹啉-2-基或1，3-二氢-异吲哚-2-基。
可在这种优选的环A中出现的取代基包括卤素，尤其是氟和氯。尤其，上述式(I)中的基团-A-如果存在可以是1，4-亚苯基或1，4-环己烯。
-[连接基]-基团
-[连接基]-用来将二价B基团连接到可能存在的环A。因此，它们可独立选自以下例子：
(i)键；这通常是不存在环A时的情况；
(ii)-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-NRC-、-C(＝O)NRC-、-S(＝O)2NRC-、-NRCC(＝O)-、-NRCS(＝O)2-、-NRC(CH2)m-、-NRCC(＝O)(CH2)m-、-NRCS(＝O)2(CH2)m、-NRDC(＝O)NRC-、-NRCC(＝O)(CH2)mAr-或-NRCS(＝O)2(CH2)mAr-，其中RC和RD独立为氢、C1-C4烷基或氮取代基，m是0、1、2、3、4或5，而Ar是二价苯基或含有5-13个环成员的二价单环或二环杂芳基；和
(iii)任选取代的直链或支链的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，所述基团任选含有或终止于醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NRA-)连接，其中RA是氢、C1-C3烷基或氮取代基；
当-Ar-存在于-[连接基]-中时它可以是选自以下的二价基团：
Figure G2006800562445D00141
其中X是O、S或NH。例如，-Ar-当存在于-[连接基]-中时可以是二价亚苯基，如1，4-亚苯基。
连接基-[连接基]-的例子包括存在于本文具体实施例所述化合物中的那些连接基。
基团Z1
情况(a)：Z 1 是式-(CH 2 ) z -X 1 -L 1 -Y-NHCHR 1 R 2 的基团
情况(a)的Z 1 中的R 1 基
酯基R1必须是本发明化合物中被一种或多种细胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的基团。能够将本发明化合物的酯基水解成相应的酸的细胞内羧酸酯酶包括三种已知的人类的酶的同种型hCE-1、hCE-2和hCE-3。尽管这些酶被认为是主要的酶，但其它的酶如联苯基水解酶(BPH)也具有水解酯的作用。通常，如果羧酸酯酶将游离的氨基酸酯水解成母体酸，由于上述hCE-2和hCE-3针对的是N-羰基，则当共价结合到HDAC抑制剂时羧酸酯酶也会水解酯基序(estermotif)。因此，本文所述的破细胞测定法(broken cell assay)和/或分离的羧酸酯酶试验提供了一种直接、快速且简便的首次筛选具有所需水解曲线的酯的方法。当将用这种方法选出的酯基序通过选择性结合化学结合到抑制剂时可采用相同的羧酸酯酶测定法再次测定，以证实它仍旧是该背景下的羧酸酯酶底物。
为被细胞内羧酸酯酶水解，特定的酯基R1的例子包括式-(C＝O)OR9的基团，
其中，R9是R7R8CH-，其中：
(i)R7是氢或任选取代的(C1-C3)烷基-(Z1)a-[(C1-C3)烷基]b-或(C2-C3)烯基-(Z1)a-[(C1-C3)烷基]b-，其中a和b独立为0或1，Z1是-O-、-S-或-NR10-，其中R10是氢或C1-C3烷基；且R8是氢或(C1-C3)烷基-；
(ii)R7是氢或任选取代的R10R11N-(C1-C3)烷基-，其中R10是氢或C1-C3烷基和R11是氢或C1-C3烷基；或R10和R11与它们所结合的氮一起形成任选取代的5-或6-个环原子的单环杂环或8-10个环原子的二环杂环系统，且R8是氢或(C1-C3)烷基-；或
(iii)R7和R8与它们所结合的碳一起形成任选取代的3-7个环原子的单环碳环或8-10个环原子的二环碳环系统。
在这些种类中，R9可以是，例如，甲基，乙基，正或异丙基，正、仲或叔丁基，环己基，烯丙基，苯基，苄基，2-、3-或4-吡啶基甲基，N-甲基哌啶-4-基，四氢呋喃-3-基，甲氧基乙基，茚满基，降冰片基，二甲基氨基乙基，吗啉代乙基。目前优选R90是环戊基。
已知巨噬细胞通过释放细胞因子，尤其是TNFα和IL-1而在炎性疾病中发挥关键作用(范荣(van Roon)等，Arthritis and Rheumatism，2003，1229-1238)。在类风湿性关节炎中，它们是维持关节炎症和关节破坏的主要贡献者。巨噬细胞也参与肿瘤的生长和发展(那第你(Naldini)和卡拉落(Carraro)，Curr DrugTargets Inflamm Allergy，0.2005，3-8)。因此，选择性靶向巨噬细胞增殖的试剂对于治疗癌症和自身免疫性疾病很有价值。预计靶向特定细胞类型能降低副作用。本发明已经发现了靶向巨噬细胞抑制剂的方法，该方法基于以下发现，即酯酶基序连接抑制剂的方式决定了它是否被水解，因此是否在不同细胞类型中累积。具体地说，已经发现巨噬细胞含有人羧酸酯酶hCE-1而其它细胞类型不含有。在通式(I)中，当酯酶基序R1CH(R2)NH-的氮不直接连接到羰基(-C(＝O)-)时，即当Y不是-C(＝O)、-C(＝O)O-或-C(＝O)NR3-基团时，该酯将仅被hCE-1水解，因此该抑制剂将在巨噬细胞内累积。
情况(a)的Z1中的氨基酸侧链R2
当需要使酯基R1被细胞内羧酸酯酶水解时，不要求侧链基团R2是相同的。
氨基酸侧链的例子包括：
C1-C6烷基，苯基，2-、3-或4-羟基苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2-、3-或4-吡啶基甲基，苄基，苯乙基，2-、3-或4-羟基苄基，2-、3-或4-苄氧基苄基，2-、3-或4-C1-C6烷氧基苄基，以及苄氧基(C1-C6烷基)-基团；
天然α氨基酸的特征性基团，其中的任何官能团可被保护；
基团-[Alk]nR6，其中，Alk是任选被一个或多个-O-或-S-原子或-N(R7)-基团[其中，R7是氢原子或(C1-C6)烷基]打断的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基或，n是0或1，R6是任选取代的环烷基或环烯基；
在苯环中被式-OCH2COR8的基团取代的苄基，其中R8是羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷基氨基、氨基酸或酰基卤的残基、酯或其酰胺衍生物，所述残基通过酰胺键连接，所述氨基酸选自甘氨酸、α或β丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸或天冬氨酸；
在杂环中未被取代或被以下基团单-或二-取代的杂环(C1-C6)烷基：卤素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)烷酰基、三氟甲基(C1-C6)烷基、羟基、甲酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基；和
基团-CRaRbRc，其中：
Ra、Rb和Rc各自独立为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基；或
Rc是氢，Ra和Rb独立为苯基或杂芳基，如吡啶基；或
Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，Ra和Rb与它们所结合的碳原子一起形成3-8元环烷基或5-6元杂环；或
Ra、Rb和Rc与它们所结合的碳原子一起形成三环(例如金刚烷基)；或
Ra和Rb各自独立为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、或是除氢之外的如下文对Rc定义的基团，或者Ra和Rb与它们所结合的碳原子一起形成环烷基或杂环，且Rc是氢、-OH、-SH、卤素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟烷基、-CH2OH、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)烯基、-SO(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)烯基或基团-Q-W，其中，Q代表键或-O-、-S-、-SO-或-SO2-，W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、(C4-C8)环烯基、(C4-C8)环烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，基团W可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代：羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6烷基)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苄基。
具体的R2基团的例子包括氢(甘氨酸“侧链”)、苄基、苯基、环己基甲基、环己基、吡啶-3-基甲基、叔丁氧基甲基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-苄硫基-1-甲基乙基、1-甲硫基-1-甲基乙基、1-巯基-1-甲基乙基和苯乙基。目前优选的R2基团包括苯基、苄基以及异丁基、环己基和叔丁氧基甲基。
对于要全身给予的本发明的化合物，优选被羧酸酯酶断裂的速率慢的酯，因为这种酯不易于被系统前代谢。因此它们完整到达其靶组织的能力增强了，且所述酯可在靶组织的细胞内被转化成酸产物。然而，对于局部给药而言，此时酯被直接施加于靶组织或通过例如吸入直接到达靶组织，通常需要这种酯被酯酶快速断裂，以使全身暴露和随后不希望的副作用最小。在本发明的化合物中，如果邻近α氨基酸酯α碳原子的碳原子被单取代，即R2是CH2Rz(Rz为单取代基)，则与上述碳原子如果被二取代或三取代(例如R2是苯基或环己基的情况)相比，这种酯趋于更快被断裂。
情况(a)的Z 1 中的基团-Y-L 1 -X 1 -[CH 2 ] z -
该基团(或键)来自于选择用来偶联氨基酸酯基序R1CH(R2)NH-与环A(当存在时)或环B(通过-[连接基]-基团)的特定化学方法。显然，用于该偶联的化学方法可以非常多，因此Y、L1、X1和z可以有许多组合。然而，如上所述，当抑制剂结合到HDAC酶的活性位点时，环B和/或A位于该酶含有金属离子的袋的顶部或之内，因此，将氨基酸酯基序与头部基团连接时，头部基团通常向离开袋的方向延伸，从而最小化或避免了对抑制剂的结合模式的干扰。因此，构成氨基酸酯基序与环B和/或A之间的连接化学的变量的精确组合将通常与作为一个整体的化合物的结合模式无关。另一方面，在一些情况下，连接化学选择与位于含有金属离子的袋顶部或邻近该袋的酶采取其它结合相互作用，从而增强了结合。
还应当注意，当氨基酸酯基序与环B和/或A之间的键不是细胞内肽酶活性(这种活性可导致从分子中切割下氨基酸)的底物时，上述氨基酸酯基序的益处(易于进入细胞、在细胞内被羧酸酯酶水解、以及在细胞内累积活性羧酸水解产物)最大。当然，也可将该化合物与破裂的细胞内容物一起孵育并分析任何此类切割来方便地测量对细胞内肽酶的稳定性。
当头脑中有了上述一般概念时，接下来就可以考虑构成基团-Y-L1-X1-[CH2]z-的各种变量：
z可以是0或1，因此环A或环B可任选连接有亚甲基；
当不需要巨噬细胞选择性时，特别优选的Y的例子包括-(C＝O)-、-(C＝O)NH-和-(C＝O)O-；当需要巨噬细胞选择性时，Y的任何其它选择，包括Y是键的情况，都是合适的。
在基团L1中，当Alk1和Alk2基团存在时，其例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、CH2CH＝CHCH2-、-C≡C-、-C≡CCH2-、CH2C≡C-和CH2C≡CCH2。Alk1和Alk2的其它例子包括-CH2W-、-CH2CH2W-、-CH2CH2WCH2-、-CH2CH2WCH(CH3)-、-CH2WCH2CH2-、-CH2WCH2CH2WCH2-和-WCH2CH2-，其中W是-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-。Alk1和Alk2进一步的例子包括二价环丙基、环戊基和环己基。
在L1中，当q是0时，所述基团是烃链(任选被取代，且可能含有醚、硫醚或氨基连接)。目前优选L1中没有任选的取代基。当p和r都是0时，L1是含有5-13个环原子的二价单环或双环碳环或杂环基团(任选被取代)。当n是1且p和r中至少有一个是1时，L1是二价基团，包括一条或多条烃链以及含有5-13个环原子的单环或双环碳环或杂环基团(任选被取代)。当存在时它可以是，例如，二价苯基、萘基、环丙基、环戊基或环己基，或是含有5-13个环成员的单环或二环杂环基团，如哌啶基、哌嗪基、吲哚基、吡啶基、噻吩基或吡咯基，但目前优选1，4-亚苯基。
具体地说，在本发明的一些实施方案中，L1、p和r可以是0而q为1。在其它实施方案中，q和r可以是0而p为1。在其它实施方案中，p、q和r可以都是0。再在其它实施方案中，p可以是0，q可以是1，而Q1为单环杂环基团，且r可以是0或1。Alk1和Alk2当存在时可以选自-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-，而Q1可以是1，4-亚苯基。
基团-Y-L1-X1-[CH2]z-的具体例子包括-C(＝O)-和-C(＝O)NH-、以及-(CH2)v-、-(CH2)vO-、-C(＝O)-(CH2)v-、-C(＝O)-(CH2)vO-、-C(＝O)-NH-(CH2)w-、-C(＝O)-NH-(CH2)wO-、
Figure G2006800562445D00191
其中，v是1、2、3或4，w是1、2或3，如-CH2-、-CH2O-、-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)-CH2O-、-C(＝O)-NH-CH2-和-C(＝O)-NH-CH2O-。
情况(b)：Z 1 是式-(CH 2 ) z -Y 1 -L 1 -R的基团
情况(b)的Z 1 中的R 1 基
R是式(X)或(Y)的基团
Figure G2006800562445D00192
在式(X)和(Y)中，R1是羧酸基或可被一种或多种胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基，如上文在情况(a)的Z1中的定义和讨论。
情况(b)的Z 1 中的环D
当R是式(Y)的基团时，R的例子包括：
其中R1如上文的定义和讨论。
情况(b)的Z 1 中的R 6 基
当R是式(X)的基团时R6基存在于本发明的化合物中。
如上所述，如果调节物仅作用于存在hCE-1的细胞类型，如巨噬细胞，则羧酸酯酶基序中的氨基将直接连接于羰基以外的基团。此时，R6可以是任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基。当不要求巨噬细胞特异性时，R6可以是氢或-(C＝O)RD，其中RD是任选取代的(C1-C6)烷基如甲基，乙基，正丙基或异丙基，或者正丁基、异丁基或仲丁基，(C3-C7)环烷基如环丙基，环戊基，环己基，苯基，吡啶基，噻吩基，苯基(C1-C6烷基)-，噻吩基(C1-C6烷基)-或吡啶基(C1-C6烷基)-，如苄基，4-甲氧基苯基甲基羰基，噻吩基甲基或吡啶基甲基。
R6可以是，例如，-(C＝O)ORD或-(C＝O)NHRD，其中RD是氢或任选取代的(C1-C6)烷基如甲基、乙基、或者正丙基或异丙基。
对于要全身给予的本发明的化合物，优选被酯酶断裂的速率慢的酯，因为这种酯不易于被系统前代谢。因此它们完整到达其靶组织的能力增强了，且所述酯可在靶组织的细胞内被转化成酸产物。然而，对于局部给药而言，此时酯被直接施加于靶组织或通过例如吸入直接到达靶组织，通常需要这种酯被酯酶快速断裂，以使全身暴露和随后不希望的副作用最小。如果基团R所结合的碳原子是未取代的，即R结合于亚甲基-(CH2)-，那么与上述碳原子如果被取代或者是环系统如苯环或环己基环的一部分相比，这种酯趋于更快被断裂。
情况(b)的Z 1 中的基团-L 1 -Y 1 -[CH 2 ] z -
与情况(a)的Z1一样，该基团(或键)来自于选择用来将氨基酸酯基序R代替Y连接到分子其余部分的特定化学方法。显然，用于该偶联的化学方法可以非常多，因此Y、L1和z可以有许多组合。然而，当抑制剂结合到酶的活性位点时，氨基酸酯基序通常向离开酶的方向延伸，从而最小化或避免了对抑制剂的结合模式的干扰。因此，构成氨基酸酯基序与分子其余部分之间的连接化学的变量的精确组合将通常与作为一个整体的化合物的结合模式无关。
当头脑中有了上述一般概念时，接下来就可以考虑构成基团-Y-L1-[CH2]z-的各种变量：
z可以是0或1，因此分子其余部分可任选连接有亚甲基；
Y1可以是，例如，-NR3-、-S-、-O-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-或-C(＝O)O-，其中R3是氢或任选取代的C1-C6烷基如-CH2CH2OH；
在基团L1中，当Alk1和Alk2基团存在时，其例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、CH2CH＝CHCH2-、-C≡C-、-C≡CCH2-、CH2C≡C-和CH2C≡CCH2。Alk1和Alk2的其它例子包括-CH2W-、-CH2CH2W-、-CH2CH2WCH2-、-CH2CH2WCH(CH3)-、-CH2WCH2CH2-、-CH2WCH2CH2WCH2-和-WCH2CH2-，其中W是-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-。Alk1和Alk2进一步的例子包括二价环丙基、环戊基和环己基。
Alk1和Alk2当存在时可以是支链烷基，如-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、或者任何取向的-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-。
在L1中，当n是0时，所述基团是烃链(任选被取代，且可能含有醚、硫醚或氨基连接)。目前优选L1中没有任选的取代基。当m和p都是0时，L1是含有5-13个环原子的二价单环或双环碳环或杂环基团(任选被取代)。当n是1且m和p中至少有一个是1时，L1是二价基团，包括一条或多条烃链以及含有5-13个环原子的单环或双环碳环或杂环基团(任选被取代)。当Q存在时它可以是，例如，二价苯基、萘基、环丙基、环戊基或环己基，或是含有5-13个环成员的单环或二环杂环基团，如哌啶基、哌嗪基、吲哚基、吡啶基、噻吩基或吡咯基，但目前优选1，4-亚苯基。
具体地说，在本发明的一些实施方案中，L1、m和p可以是0而n为1。在其它实施方案中，n和p可以是0而m为1。在其它实施方案中，m、n和p可以都是0。再在其它实施方案中，m可以是0，n可以是1，而Q为单环杂环基团，且p可以是0或1。Alk1和Alk2当存在时可以选自-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-，而Q可以是1，4-亚苯基。
基团-L1-Y1-[CH2]z-的具体例子包括-(CH2)3NH-、-CH2C(＝O)NH-、-CH2CH2C(＝O)NH-、-CH2C(O)O-、-CH2S-、-CH2CH2C(O)O-、-(CH2)4NH-、-CH2CH2S-、-CH2O、-CH2CH2O-、
Figure G2006800562445D00221
如上所述，本发明所涉及的化合物是HDAC抑制剂，因此可用于治疗人类或其他动物的细胞增殖疾病，如癌症。
应理解，用于任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，其中包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药次数、给药途径、排泄率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重性。最佳剂量水平和给药频率将由临床试验确定。
本发明涉及的化合物可被制成通过任何与其药代动力学特性一致的任何途径给予。可口服给予的组合物的形式可以是片剂，胶囊，粉末，颗粒，锭剂，液体或凝胶制品如口服、局部或无菌肠胃外溶液或悬浮液。供口服给药的片剂或胶囊可采用单位剂型，并可含有常规赋形剂，如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的润湿剂如月桂基硫酸钠。可按照常规制药实践中熟知的方法将片剂包衣。口服液体制剂的形式可以是，例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可呈现为在使用前用水或其它合适载体重建的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，需要的话还可含有常规的调味剂或着色剂。
为通过吸入局部施用，可将药物制成通过气雾剂递送，例如通过压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器，或者优选通过推进剂驱动的计量式气雾剂或者不采用推进剂给予微粉化粉末，例如吸入剂胶囊或其它“干粉”递送系统。这种吸入配方中可含有赋形剂，例如推进剂(例如，在计量式气雾剂中为Frigen)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂和填料(例如，在干粉吸入器中为乳糖)。为了吸入，大量装置都是适用的，这些装置能产生最佳粒度的气溶胶并采用适合患者的吸入技术给予。除了采用适配器(间隔物(spacer)、扩展器)和梨形容器(例如Nebulator
Figure G2006800562445D00231
、Volumatic
Figure G2006800562445D00232
)以及发射吹入喷雾的自动装置(Autohaler
Figure G2006800562445D00233
)，为给予经过计量的气溶胶，尤其是采用干粉吸入器时，许多技术方案是适用的(例如，Diskhaler、Rotadisk
Figure G2006800562445D00235
、Turbohaler或者例如欧洲专利申请EP 0505321中描述的吸入器)。
当局部施用于皮肤时，可将药物制成霜剂、洗剂或软膏剂。可用于药物的霜剂或软膏剂配方是本领域熟知的常规配方，例如标准药物教科书如《英国药典》(British Pharmacopoeia)中描述的配方。
为局部施用于眼睛，可用合适的水性或非水性无菌载体将药物制成溶液或悬浮液。也可含有添加剂，例如，缓冲剂，如偏亚硫酸氢钠或依地酸二钠；防腐剂，包括杀菌剂和杀真菌剂如醋酸苯汞或硝酸苯汞、苯扎氯铵或氯己定；以及增稠剂，如羟丙甲纤维素。
也可采用无菌介质肠胃外给予活性成分。根据所用载体和浓度，药物可悬浮于或溶于载体中。有利的是，佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可溶解于载体中。
合成
有多种合成策略可用来合成本发明所涉及的化合物，但它们都依赖于已知的化学方法并为合成有机化学家所知晓。因此可按照标准文献中描述的并为精通本领域的技术人员熟知方法合成式(I)的化合物。典型的文献来源有“高级有机化学(Advanced organic chemistry)”，第四版(威利出版社(Wiley))，J March，“综合有机转化(Comprehensive Organic Transformation)”，第二版(威利出版社)，R.C.拉洛克(R.C.Larock)，“杂环化学手册(Handbook of HeterocyclicChemistry)”，第二版(帕加蒙出版社(Pergamon))，A.R.Katritzky)，例如在“Synthesis”、“Acc.Chem.Res.”、“Chem.Rev”中找到的综述文章，或者通过标准在线文献检索找到的第一文献来源或来自诸如“Chemical Abstracts”或“Beilstein”等第二文献来源中找到的论文。用于制备以下实施例中所述化合物的合成途径也适合制备类似的化合物。
缩写
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
EtOAc＝乙酸乙酯
Boc＝叔丁氧基羰基
DCM＝二氯甲烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
Na2CO3＝碳酸钠
K2CO3＝碳酸钾
HCl＝盐酸
aq＝水溶液
DIPEA＝二异丙基乙胺
NaH＝氢化钠
NaOH＝氢氧化钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
Pd/C＝碳载钯
TBME＝叔丁基甲基醚
N2＝氮气
PyBop＝苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷-磷鎓六氟磷酸盐
Na2SO4＝硫酸钠
Et3N＝三乙胺
NH3＝氨
TMSCl＝三甲基氯硅烷
NH4Cl＝氯化铵
LiAlH4＝氢化铝锂
PyBrOP＝溴代-三-吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐
MgSO4＝硫酸镁
nBuLi＝正丁基锂
CO2＝二氧化碳
EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O＝二乙醚
LiOH＝氢氧化锂
HOBt＝1-羟基苯并三唑
TLC＝薄层层析
LCMS＝液相色谱/质谱
mL＝毫升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
HPLC＝高效液相色谱
NMR＝核磁共振
RT＝室温
h＝小时
以下实施例例举了本发明的具体化合物的制备及其HDAC抑制特性：
制备氨基酸酯(中间体A-D)
途径I.用于制备中间体A和中间体B
Figure G2006800562445D00261
途径II.用于制备中间体C
Figure G2006800562445D00262
途径III.用于制备中间体D
Figure G2006800562445D00263
方案1
制备的化合物：
Figure G2006800562445D00264
            中间体A                   中间体B
Figure G2006800562445D00265
            中间体C                   中间体D
图1：
合成图1列出的化合物
途径I(以中间体B为例)
阶段1-酯形成
0℃下在(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-环己基-丙酸(5g，19.4mmol)的DMF(50mL)溶液中加入环戊醇(8.8ml，97.15mmol)、EDCI(4.09g，21.37mmol)，最后加入DMAP(237mg，1.94mmol)。反应混合物被升温至室温并搅拌18小时。
在真空下除去DMF以得到澄清油状物。该油状物在水和EtOAc之间分离。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗制萃取物通过柱层析纯化(25％EtOAC庚烷溶液)以得到所需澄清油状产物(14.87g，55％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：7.09(1H，d)，5.08(1H，t)，3.76(1H，t)，1.50-1.85(10H，br m)，1.39(9H，s)，1.00-1.25(9H，br m)。
阶段2-Boc去保护以得到(2S)-氨基(环己基)乙酸环戊酯盐酸盐(中间体B)
Figure G2006800562445D00272
将阶段1产物(14.87g，45.69mmol)溶于DCM(100mL)并用4M HCl/二噁烷(22.8mL，91.38mmol)处理，将反应混合物室温搅拌24小时。粗制混合物被减压浓缩以得到橙色油状物。将该油状物与Et2O一起研磨以得到白色沉淀。所得沉淀进一步用Et2O洗涤以得到所需白色粉末状产物(7.78g，65％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.45(3H，br s)，5.22(1H，t)，3.28(1H，d)，1.95-1.50(10H，br m)，1.30-0.90(9H，br m)。
途径II
阶段1-酯形成以得到(1S)-2-(环戊氧基)-2-氧代-1-苯基乙基铵(phenylethanaminium)甲基苯磺酸酯(中间体C)
Figure G2006800562445D00281
在(S)-苯基甘氨酸(5g，33.1mmol)的环己烷(150mL)浆液中加入环戊醇(29.84mL，331mmol)和对甲苯磺酸(6.92g，36.4mmol)。该反应装有Dean-Stark接收器并加热至135℃以完全溶解。12小时后，反应物被冷却至室温导致有白色固体沉淀。将该固体过滤并用EtOAc洗涤，然后减压干燥以得到所需白色粉末状产物(11.01g，85％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ.8.82(2H，br s)，8.73(1H，br s)，7.47(7H，m)，7.11(2H，d)，5.25(1H，br s)，5.18(1H，m)，2.29(3H，s)，1.87-1.36(8H，m)。
途径III
阶段1-酯形成
Figure G2006800562445D00282
0℃下在(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基-丙酸(25g，84.65mmol)的DMF(250mL)溶液中加入环戊醇(15.36mL，169.3mmol)、EDCI(17.85g，93.11mmol)，最后加入DMAP(1.03g，8.46mmol)。反应混合物被升温至室温并搅拌18小时。
在真空下除去DMF以得到黄色油状物。该产物用水和EtOAc分配。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗制萃取物通过柱层析纯化(25％EtOAC庚烷溶液)以得到所需澄清油状产物。产物未经表征直接用于下面的阶段。
阶段2-Cbz去保护以得到O-叔丁基-L-丝氨酸环戊酯(中间体D)
Figure G2006800562445D00283
将阶段1产物溶于EtOAc(150mL)，用Pd(OH)2(10mol％)处理并在氢气下搅拌32小时。反应完成后经硅藻土过滤除去催化剂并将滤液真空浓缩以得到所需澄清油状产物(15.96g，82％(两个步骤))。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：5.17(1H，t)，3.45(1H，m)，3.34(2H，q)，1.90-1.50(9H，br m)，1.08(9H，s)。
制备O-(1-异丁氧基乙基)羟胺(中间体E)
方案2
中间体E是按照WO 01/60785描述的方法制备的。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：0.85(6H，d)，1.15(3H，d)，1.75(1H，m)，3.18(1H，dd)，3.42(1H，dd)，4.53(1H，q)，5.82(2H，s)。
制备2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体F)
Figure G2006800562445D00292
方案3
阶段1-氯还原
Figure G2006800562445D00293
将4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶羧酸乙酯(12.5g，53.88mmol)和锌粉(14.1g，215.52mmol)混合并加入苯(60mL)和3M NH4Cl(140mL)。将悬浮液剧烈搅拌并在80℃加热30小时。反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc(200mL)洗涤。将滤液真空浓缩至约50mL然后在H2O(400mL)和EtOAc(400mL)之间分配。含水层再用EtOAc(250mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩成深色油状物。该物质通过柱层析纯化(纯庚烷，然后是1∶1∶1庚烷/CH2Cl2/Et2O，最后是2∶2∶0.5庚烷/CH2Cl2/Et2O)。得到无色油状所需产物(13g，61％)。m/z＝199[M+H]+，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：1.30(3H，t)，2.60(3H，s)，4.35(2H，q)，9.0(2H，s)。
阶段2-硫化物氧化以得到2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体F)
Figure G2006800562445D00301
在0℃氮气下用30分钟在阶段1产物(13g，47.59mmol)的无水THF(250mL)溶液中边搅拌边缓慢加入mCPBA(47.59g，275.76mmol)的THF(150mL)溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。然后将反应混合物真空浓缩至约100mL并将产物/苯甲酸混合物预吸附到硅胶上。通过柱层析纯化(一开始是纯己烷，然后是1∶5∶3CH2Cl2/庚烷/Et2O，接着是1∶1∶1CH2Cl2/庚烷/Et2O)。得到白色固体状所需化合物(10g，66％)。m/z＝231[M+H]+，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：1.40(3H，t)，3.50(3H，s)，4.40(2H，q)，9.50(2H，s)。
制备3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基甲醇(中间体G)
Figure G2006800562445D00302
方案4
阶段1-Diels Alder反应
Figure G2006800562445D00303
将N-苄基马来酰亚胺(50g，267.1mmol)溶于Et2O(600mL)，用重氮乙酸乙酯(31mL，293.8mmol)处理并在氮气下室温搅拌36小时。过滤分离如此形成的白色沉淀，用冰冷的Et2O洗涤并干燥以得到白色固体状所需化合物(72g，89％)。m/z＝302[M+H]+，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：1.20(3H，t)，4.15(2H，q)，4.55(2H，s)，4.60(1H，d)，5.00(1H，d)，7.15-7.35(5H，m)，9.60(1H，s)。
阶段2-缩合
将阶段1产物(72g，239.2mmol)加热至160℃直到其熔化成黄色油状物。将油状物进一步加热至200℃，有气泡产生。将油状物在200℃加热30分钟直到鼓泡平息。现在将琥珀色油状物冷却至室温并用冰冷的Et2O研磨。过滤所得沉淀并用更多的冰冷的Et2O洗涤以得到奶油色固体状产物(37.2g，57％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：1.20(3H，t)，2.80(1H，t)，3.00(2H，d)，4.15(2H，q)，4.35(2H，s)，7.20-7.40(5H，m)。
阶段3-还原
Figure G2006800562445D00312
将阶段2产物(37.2g，136.3mmol)溶于无水THF(400mL)。在0℃将该溶液逐滴加入LiAlH4(20.7g，545.3mmol)的无水THF(200mL)悬浮液。在氮气下将所得棕色悬浮液在60℃加热36小时。然后将混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl水溶液(NH4Claq)小心猝灭。有灰色固体形成，加入更多THF并适当搅拌。在混合物中加入固体Na2SO4并在室温搅拌30分钟。然后将混合物通过硅藻土过滤以得到淡黄色溶液。将该溶液真空浓缩以得到橙色油状的所需产物(14.1g，51％)。m/z＝204[M+H]+，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：2.25(2H，d)，2.85(2H，d)，3.20(2H，t)，3.55(2H，s)，4.35(1H，t)，7.20-7.40(5H，m)。
阶段4-氮去保护以得到3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基甲醇(中间体G)
室温下将阶段3产物(7.5g，37.0mmol)溶于无水MeOH(250mL)。在溶液中加入Pd(OH)2(1.5g)并且，所述反应安装有氢气球(hydrogen balloon)。将反应物脱气两次并用氢气冲洗。将反应物搅拌6小时并用新鲜的氢气球冲洗同时再搅拌64小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤。在真空下除去溶剂并将残余物干燥以得到白色固体状产物(4.1g，98％)。m/z＝114[M+H]+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.94(1H，七重峰，J＝3.3Hz)，1.37(2H，m)，2.89(2H，d，J＝11.4Hz)，3.02(2H，d，J＝11.4Hz)，3.54(2H，d，J＝6.9Hz)。
实施例1
Figure G2006800562445D00321
方案5
制备的化合物：
Figure G2006800562445D00331
R＝环戊基   (1)    R＝环戊基    (3)
R＝H        (2)    R＝H         (4)
Figure G2006800562445D00332
R＝环戊基   (5)    R＝环戊基    (7)
R＝H        (6)    R＝H         (8)
R＝环戊基   (9)
图2：
以(1)和(2)为例合成图2列出的化合物
阶段1-偶联
Figure G2006800562445D00334
室温氮气下将哌啶-4-酮盐酸盐(1.16g，8.5mmol)和K2CO3(11.70g，85.0mmol)的DMF(50mL)悬浮液搅拌10分钟。然后加入中间体F(1.97g，8.5mmol)并再继续搅拌10分钟。反应物然后用水(150mL)稀释并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂以得到黄色固体状产物，其无需进一步纯化即用于下面的步骤。m/z＝250[M+H]+。
阶段2-酯水解
将阶段1产物在1M NaOH水溶液(NaOHaq)(30mL)和THF(30mL)中室温搅拌4天。反应物然后用1M HCl水溶液(HClaq)酸化至pH约3并用DCM(2×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空下除去溶剂以得到黄色固体状产物，(665mg，35％(两个步骤))。m/z＝222[M+H]+。
阶段3-还原性胺化
在室温氮气气氛下将阶段2产物(100mg，0.45mmol)在DCE(10mL)中与中间体A(106mg，0.45mmol)和NaBH(OAc)3(142mg，0.67mmol)一起搅拌3天。反应物然后用水(50mL)稀释并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂以得到黄色固体状产物，该物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤。m/z＝405[M+H]+。
阶段4-形成保护的异羟肟酸
Figure G2006800562445D00343
在室温氮气气氛下将阶段3产物(182mg，0.45mmol)在DMF(10mL)中与EDCI(103mg，0.54mmol)、HOBt(73mg，0.54mmol)、Et3N(314μL，2.25mmol)和中间体E(310μL，2.25mmol)一起搅拌16小时。反应物然后用水(50mL)稀释并用DCM(2×100mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。残余物通过柱层析纯化(0-15％MeOH的DCM溶液)以得到黄色油状产物(110mg，47％)。m/z＝520[M+H]+。
阶段5-异羟肟酸去保护以得到N-{1-[5-(羟基氨甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-L-亮氨酸环戊酯(1)
室温下将阶段4产物(110mg，0.21mmol)在DCM(20mL)中与TFA(0.5mL)一起搅拌1小时。然后真空除去溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以得到紫色固体状产物(12mg，11％)。LCMS纯度99％，m/z＝420[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.91(6H，m)，1.46-1.84(13H，m)，2.05(2H，m)，2.90(2H，m)，3.42(2H，m)，4.01(1H，m)，4.91(1H，m)，5.27(1H，m)，8.58(2H，m)。
阶段6-酯水解
室温氮气气氛下将阶段4产物(182mg，0.45mmol)在THF(10mL)中与KOTMS(115mg，0.9mmol)一起搅拌4天。之后在真空下除去溶剂而残余物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。m/z＝452[M+H]+。
阶段7-异羟肟酸去保护以得到N-{1-[5-(羟基氨甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-L-亮氨酸(2)
室温下将阶段6产物(0.45mmol)在DCM(10mL)中与TFA(1mL)一起搅拌30分钟。然后真空除去溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以得到粉色固体状产物(7mg，5％(两个步骤))。LCMS纯度95％，m/z＝352[M+H]+，不溶于NMR溶剂。
按照(1)和(2)描述的方法制备图2中列出的类似物。给出了各类似物的数据。
(3)
LCMS纯度97％，m/z＝440[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.30-1.61(9H，m)，1.78-1.90(4H，m)，2.23(2H，m)，2.90(2H，m)，5.00(1H，m)，5.33(1H，m)，7.53(5H，m)，8.69(2H，s)。
(4)
LCMS纯度98％，m/z＝378[M+H]+，不溶于NMR溶剂。
(5)
LCMS纯度97％，m/z＝446[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.80-1.82(24H，m)，2.04(2H，m)，2.94(2H，m)，4.86(1H，m)，5.23(1H，m)，8.58(2H，s)。
(6)
LCMS纯度95％，m/z＝372[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.20(2H，m)，1.50(2H，m)，2.15(2H，m)，2.80(3H，m)，4.88(1H，m)，7.37-7.46(5H，m)，8.56(2H，s)。
(7)
LCMS纯度98％，m/z＝450[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.25(9H，s)，1.58-1.77(8H，br m)，1.96(2H，m)，2.22(2H，m)，3.02(2H，m)，3.55(1H，m)，3.87(1H，dd，J＝10.8，2.7Hz)，3.99(1H，dd，J＝10.8，2.7Hz)，4.45(1H，m)，5.03(2H，m)，5.35(1H，m)，8.70(2H，s)。
(8)
LCMS纯度98％，m/z＝382[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.25(9H，s)，1.65(2H，m)，2.25(2H，m)，3.01(2H，t，J＝13.2Hz)，3.57(1H，m)，3.91(1H，dd，J＝10.5，2.7Hz)，4.00(1H，dd，J＝10.5，2.7Hz)，4.38(1H，m)，5.05(2H，m)，8.70(2H，s)。
(9)
LCMS纯度95％，m/z＝394[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.52-1.98(11H，m)，2.10(2H，m)，2.87(3H，m)，3.44(1H，m)，3.95(2H，m)，4.18(1H，m)，5.25(1H，m)，8.58(2H，m)。
实施例2
Figure G2006800562445D00371
方案6
制备的化合物：
      R＝环戊基    (10)               R＝环戊基    (12)
      R＝H         (11)               R＝H         (13)
Figure G2006800562445D00382
R＝环戊基    (14)
R＝H         (15)
图3：
以(14)和(15)为例合成图3列出的化合物
阶段1-偶联
Figure G2006800562445D00383
在室温氮气气氛下将中间体G(0.97g，8.62mmol)在DMF(20mL)中与MeCN(20mL)和K2CO3(5.96g，43.10mmol)一起搅拌10分钟。然后加入中间体F(2.00g，8.62mmol)并将反应物再搅拌20分钟。反应物然后用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空除去溶剂以得到淡黄色固体状产物，该物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤(1.8g，78％)。m/z＝264[M+H]+。
阶段2-醇氧化
Figure G2006800562445D00391
0℃下将阶段1产物(1.80g，6.84mmol)在DCM(50mL)搅拌并加入Dess-Martin氧化剂(Dess-Martin periodinane)(3.50g，8.22mmol)。使反应物升温至室温并搅拌4小时。然后用饱和NaHCO3水溶液(NaHCO3(aq))和饱和Na2S2O4水溶液(Na2S2O4(aq))的1∶1混合物猝灭并将所得混合物搅拌20分钟。混合物然后用DCM(2×100mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。残余物通过柱层析纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)以得到黄色油状产物(1.35g，72％)。m/z＝262[M+H]+。
阶段3-酯水解
将阶段2产物(1.35g，5.17mmol)在1M NaOHaq(20mL)和THF(20mL)中室温搅拌3小时。然后用1M HClaq将反应物酸化至pH约3，造成有白色固体沉淀出来。将该固体滤出、干燥并保留。滤液然后用DCM(2×100mL)萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空下除去溶剂以得到淡黄色固体，将该固体与之前获得的固体合并(990mg，82％)。m/z＝236[M+H]+。
阶段4-还原性胺化
Figure G2006800562445D00393
在室温氮气气氛下将阶段3产物(175mg，0.75mmol)在DCE(10mL)中与中间体B(196mg，0.75mmol)和NaBH(OAc)3(222mg，1.05mmol)一起搅拌16小时。反应物然后用水(50mL)稀释并用Et2O萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂以得到黄色油状所需产物，该物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤(171mg，52％)。m/z＝443[M+H]+。
阶段5-形成保护的异羟肟酸
Figure G2006800562445D00401
在室温氮气气氛下将阶段4产物(171mg，0.39mmol)在DMF(10mL)中与中间体E(539μL，3.9mmol)、EDCI(90mg，0.47mmol)、HOBt(63mg，0.47mmol)和Et3N(543μL，3.9mmol)一起搅拌16小时。反应物然后用水(50mL)稀释并用DCM(2×100mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。残余物通过柱层析纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)以得到无色油状产物(91mg，42％)。m/z＝558[M+H]+。
阶段6-异羟肟酸去保护以得到(2S)-环己基[({3-[5-(羟基氨甲酰基)嘧啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}甲基)氨基]乙酸环戊酯(14)
Figure G2006800562445D00402
室温下将阶段5产物(91mg，0.163mmol)在1∶1MeOH/DCM(4mL)中与TFA(2mL)一起搅拌1小时。然后真空除去溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到白色固体状所需产物(15mg，20％)。LCMS纯度98％，m/z＝558[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.92-1.38(6H，m)，1.73-1.95(16H，m)，3.09(2H，m)，3.62(2H，d，J＝11.4Hz)，3.91(1H，d，J＝3.6Hz)，4.00(2H，d，J＝11.4Hz)，5.51(1H，m)，8.67(2H，s)。
阶段7-酯水解
Figure G2006800562445D00411
室温氮气气氛下将阶段5产物(161mg，0.29mmol)在THF(10mL)中与KOTMS(74mg，0.58mmol)一起搅拌48小时。然后加入更多KOTMS(112mg，0.87mmol)并将反应物在50℃搅拌48小时。然后在真空下除去溶剂而残余物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。m/z＝490[M+H]+。
阶段8-异羟肟酸去保护以得到(2S)-环己基[({3-[5-(羟基氨甲酰基)嘧啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}甲基)氨基]乙酸(15)
Figure G2006800562445D00412
室温下将阶段7产物(0.29mmol)在DCM(10mL)中与TFA(1mL)一起搅拌30分钟。然后真空除去溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到白色固体状产物(13mg，12％)。LCMS纯度99％，m/z＝390[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.96(1H，m)，1.10-1.47(6H，m)，1.72-1.87(6H，m)，1.99(1H，m)，2.99(1H，m)，3.18(1H，m)，3.63(2H，dd，J＝11.7，3.3Hz)，3.85(1H，d，J＝3.3Hz)，3.99(2H，d，J＝11.7Hz)，8.67(2H，s)。
按照(14)和(15)描述的方法制备图3中列出的类似物。给出了各类似物的数据。
(10)
LCMS纯度95％，m/z＝452[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.41-1.64(6H，m)，1.72-1.93(5H，m)，2.88(2H，m)，3.60(2H，m)，3.97(2H，d，J＝10.5Hz)，5.26(1H，s)，5.32(1H，m)，7.51(5H，m)，8.67(2H，s)。
(11)
LCMS纯度97％，m/z＝384[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.94(1H，m)，1.83(2H，m)，3.01(2H，d，J＝7.5Hz)，3.62(2H，m)，3.96(2H，d，J＝11.7Hz)，5.07(1H，s)，7.53(5H，m)，8.67(2H，s)。
(12)
LCMS纯度95％，m/z＝462[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.99(1H，m)，1.24(9H，s)，3.11(2H，dd，J＝7.5，2.4Hz)，3.63(2H，dd，J＝12.0，3.1Hz)，3.91(2H，ddd，J＝24.6，10.8，3.3Hz)，4.01(2H，d，J＝11.7Hz)，4.26(1H，m)，5.35(1H，m)，8.68(2H，s)。
(13)
LCMS纯度98％，m/z＝394[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.01(1H，m)，1.25(9H，s)，1.88(2H，m)，3.11(2H，d，J＝7.5Hz)，3.64(2H，dd，J＝11.7，3.9Hz)，3.90(2H，m)，4.01(2H，d，J＝11.7Hz)，4.14(1H，m)，8.67(2H，s)。
实施例3
Figure G2006800562445D00431
方案7
制备的化合物：
Figure G2006800562445D00441
         R＝环戊基    (16)                 R＝环戊基    (18)
         R＝H         (17)                 R＝H         (19)
Figure G2006800562445D00442
         R＝环戊基    (20)                 R＝环戊基    (22)
         R＝H         (21)                 R＝H         (23)
Figure G2006800562445D00443
         R＝环戊基    (24)
                                           R＝环戊基    (26)
         R＝H    (25)
图4：
以(18)和(19)为例合成图4列出的化合物
阶段1-偶联
Figure G2006800562445D00444
在室温氮气气氛下将哌啶-4-基-甲醇(2.48g，21.55mmol)在1∶1DMF/MeCN(20mL)中与K2CO3(8.9g，64.65mmol)一起搅拌10分钟。然后加入中间体F(5g，21.55mmol)并将反应物搅拌20分钟。反应物然后用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空除去溶剂以得到橙色固体状产物，该物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤(5.70g，99％)。m/z＝266[M+H]+。
阶段2-酯水解
Figure G2006800562445D00451
将阶段1产物(5.70g，21.51mmol)在1M NaOHaq(20mL)和THF(20mL)中室温搅拌48小时。然后用2M HClaq将反应物小心酸化至pH约3，造成有固体沉淀出来。收集固体并真空干燥以得到白色固体状产物(4.47g，89％)。m/z＝238[M+H]+。
阶段3-形成保护的异羟肟酸
在室温氮气气氛下将阶段2产物(4.47g，18.86mmol)在DMF(50mL)中与中间体E(13.00mL，94.30mmol)、EDCI(4.33g，22.60mmol)、HOBt(3.05g，22.60mmol)和Et3N(13.10mL，94.30mmol)一起搅拌48小时。反应物然后用水(200mL)稀释并用DCM(2×200mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。残余物通过柱层析纯化(0-15％MeOH的DCM溶液)以得到黄色油状产物(5.12g，77％)。m/z＝353[M+H]+。
阶段4-醇氧化
在氮气气氛下搅拌(COCl)2(253μL，2.90mmol)的DCM(100mL)溶液并冷却至内部温度达到-78℃。然后缓慢加入DMSO(363μL，5.11mmol)同时维持温度低于-70℃。加入完成时小心加入阶段3产物(1.00g，2.84mmol)的DCM(50mL)溶液，再次维持内部温度低于-70℃。当加完时缓慢加入Et3N(9.99mL，12.21mmol)，再次维持内部温度低于-70℃。使反应物升至室温，然后真空除去溶剂。残余物然后通过柱层析纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)以得到无色油状产物(890mg，89％)。m/z＝351[M+H]+。
阶段5-还原性胺化
Figure G2006800562445D00461
在室温氮气气氛下将阶段4产物(100mg，0.28mmol)在DCE(10mL)中与中间体B(73mg，0.28mmol)和NaBH3CN(35mg，0.56mmol)一起搅拌16小时。反应物然后用水(50mL)稀释并用DCM(2×100mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。残余物通过柱层析纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)以得到无色油状产物(145mg，92％)。m/z＝560[M+H]+。
阶段6-异羟肟酸去保护以得到(2S)-环己基[({1-[5-(羟基氨甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-}甲基)氨基]乙酸环戊酯(18)
Figure G2006800562445D00462
室温下将阶段5产物(145mg，0.26mmol)在DCM(10mL)中与TFA(0.5mL)一起搅拌10分钟。然后真空除去溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以得到淡紫色固体状产物(11mg，9％)。LCMS纯度＞95％，m/z 460[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.02-1.37(8H，m)，1.73-1.94(19H，m)，3.02(3H，m)，3.90(1H，m)，5.37(1H，m)，8.67(2H，s)。
阶段7-酯水解和异羟肟酸去保护以得到(2S)-环己基[({1-[5-(羟基氨甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-}甲基)氨基]乙酸(19)
Figure G2006800562445D00471
将阶段5产物(78mg，0.14mmol)在1M NaOH水溶液(10mL)和THF(10mL)中于40℃搅拌4天。之后将反应物冷却至室温并用1M HCl水溶液酸化至pH约3。将混合物搅拌10分钟，然后蒸发至干。残余物通过制备型HPLC纯化以得到白色固体状产物(1mg，2％)。LCMS纯度98％，m/z＝392[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.03-1.25(9H，m)，1.60-1.87(8H，m)，2.06(1H，m)，2.85(4H，m)，3.44(1H，m)，8.55(2H，s)。
按照(18)和(19)描述的方法制备图4中列出的类似物。给出了各类似物的数据。
(16)
LCMS纯度98％，m/z＝434[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.03(6H，m)，1.32(4H，m)，1.71-1.95(15H，m)，2.90(1H，m)，3.01(2H，m)，4.01(1H，m)，5.37(1H，m)，8.68(2H，m)。
(17)
LCMS纯度97％，m/z＝366[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.92(6H，m)，1.19(3H，m)，1.58(2H，m)，1.75(4H，m)，1.98(1H，m)，2.89(4H，m)，3.70(1H，m)，8.55(2H，s)。
(20)
LCMS纯度98％，m/z＝454[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.19-1.62(10H，m)，1.79-1.92(6H，m)，2.09(1H，m)，2.84(1H，m)，2.97(2H，m)，5.32(1H，m)，7.54(5H，m)，8.67(2H，m)
(21)
LCMS纯度98％，m/z＝386[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.08-1.28(4H，m)，1.77(2H，m)，1.98(1H，m)，2.68-2.87(4H，m)，4.90(1H，m)，7.39(5H，m)，8.54(2H，s)。
(22)
LCMS纯度98％，m/z＝464[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.13(9H，s)，1.56-1.71(12H，m)，1.82(3H，m)，2.04(1H，m)，2.91(3H，m)，3.81(2H，m)，4.14(1H，m)，5.39(1H，m)，8.55(2H，m)。
(23)
LCMS纯度98％，m/z＝396[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.26(9H，s)，1.31(4H，m)，1.94(2H，m)，2.14(1H，br s)，3.03(4H，m)，3.95(2H，m)，4.16(1H，m)，8.67(2H，s)。
(24)
LCMS纯度98％，m/z＝408[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.22-1.33(3H，m)，1.53-1.73(11H，m)，2.02(1H，m)，2.93(4H，m)，3.91(2H，m)，4.02(1H，m)，5.23(1H，m)，8.55(2H，s)。
(25)
LCMS纯度95％，m/z＝340[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.28(2H，m)，1.97(2H，m)，2.15(1H，m)，3.07(4H，m)，4.09(4H，m)，4.93(1H，m)，8.67(2H，m)。
(26)
LCMS纯度87％，m/z＝504[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.02-1.48(7H，br m)，1.67-1.82(5H，m)，2.01(1H，m)，2.97(2H，m)，3.13(4H，m)，5.19(2H，m)，7.49(3H，m)，7.83(4H，m)，8.59(2H，s)。
实施例4
Figure G2006800562445D00491
方案8
制备的化合物：
Figure G2006800562445D00501
           R＝环戊基    (27)                  R＝环戊基    (29)
           R＝H         (28)                  R＝H         (30)
           R＝环戊基    (31)                  R＝环戊基    (33)
           R＝H         (32)                  R＝H         (34)
图5：
以(27)和(28)为例合成图5列出的化合物
阶段1-Boc保护
Figure G2006800562445D00503
室温下将4-(氨基甲基)苯甲酸(10.00g，65.36mmol)与Boc2O(28.00g，130.72mmol)一起在H2O(100mL)和THF(100mL)中搅拌。加入饱和NaHCO3溶液直到pH约6，将反应物搅拌16小时。然后用1M HCl水溶液将反应物小心酸化至pH约3，造成有固体沉淀出来。将该固体过滤并干燥以得到白色固体状产物(16.1g，97％)。m/z＝274[M+Na]+。
阶段2-酸还原
Figure G2006800562445D00504
在0℃氮气气氛下将阶段1产物(16.1g，64.14mmol)在THF(300mL)和二噁烷(200mL)中搅拌。然后加入LiAlH4并使反应物升至室温，同时搅拌16小时。然后冷却至0℃并用饱和NH4Cl水溶液猝灭。加入Na2SO4并将混合物搅拌30分钟。然后通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩以得到淡黄色固体状产物(13.1g，94％)。m/z＝260[M+Na]+。
阶段3-醇氧化
室温下将阶段2产物(5.87g，24.73mmol)在DCM(200mL)中与MnO2(16.71g，192.20mmol)一起搅拌16小时。反应物然后通过硅藻土过滤并真空除去溶剂以得到黄色油状产物，该物质无需进一步纯化即可用于下面的步骤(4.63g，80％)。m/z＝258[M+Na]+。
阶段4-还原性胺化
Figure G2006800562445D00512
在室温氮气气氛下将阶段3产物(650mg，2.70mmol)在DCE(20mL)中与中间体A(634mg，2.70mmol)和NaBH(OAc)3(918mg，4.33mmol)一起搅拌3小时。之后用H2O(50mL)稀释反应物并用Et2O(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空除去溶剂以得到棕色油状产物，该物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤(1.1g，98％)。m/z＝419[M+H]+。
阶段5-Boc去保护
Figure G2006800562445D00513
在室温氮气气氛下将阶段4产物(1.1g，2.63mmol)在DCM(5mL)中与4M HCl的二噁烷(2mL)溶液一起搅拌3小时。在真空下除去溶剂并将残余物干燥以得到棕色固体状产物，其为HCl盐(670mg，100％)。m/z＝319[M+H]+。
阶段6-还原性胺化
Figure G2006800562445D00521
在室温氮气气氛下将阶段2产物(100mg，0.45mmol)在DCE(10mL)中与中间体A(159mg，0.45mmol)和NaBH(OAc)3(191mg，0.9mmol)一起搅拌3天。反应物然后用水(100mL)稀释并用DCM(2×100mL)萃取。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空下除去溶剂。残余物无需进一步纯化便可用于下一步骤。m/z＝524[M+H]+。
阶段7-形成保护的异羟肟酸
在室温氮气气氛下将阶段6产物(0.45mmol)在DMF(10mL)中与中间体E(621μL，4.50mmol)、EDCI(103mg，0.54mmol)、HOBt(73mg，0.54mmol)和Et3N(313μL，2.25mmol)一起搅拌40小时。反应物然后用水(50mL)稀释并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂以得到黄色油状产物，其无需进一步纯化即用于下面的步骤。m/z＝639[M+H]+。
阶段8-异羟肟酸去保护以得到N-{4-[({1-[5-(羟基氨甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-L-亮氨酸环戊酯(27)
Figure G2006800562445D00531
室温下将阶段7产物(0.45mmol)在DCM(10mL)中与TFA(1mL)一起搅拌30分钟。然后真空除去溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以得到粉色固体状产物(15mg，6％(三个步骤))。LCMS纯度96％，m/z＝639[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.00(6H，m)，1.61-1.95(12H，m)，2.28(2H，m)，3.04(3H，m)，4.01(1H，m)，4.29(4H，m)，5.04(2H，m)，5.34(1H，m)，7.60(4H，m)，8.70(2H，s)。
阶段9-酯水解
Figure G2006800562445D00532
室温氮气气氛下将阶段7产物(0.45mmol)在THF(10mL)中与KOTMS(115mg，0.9mmol)一起搅拌96小时。然后在真空下除去溶剂而残余物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。m/z＝571[M+H]+。
阶段10-异羟肟酸去保护以得到N-{4-[({1-[5-(羟基氨甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-L-亮氨酸(28)
Figure G2006800562445D00541
室温下将阶段9产物在DCM(10mL)中与TFA(1mL)一起搅拌30分钟。然后真空除去溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到白色固体状产物(5mg，3％)。m/z＝471[M+H]+，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：0.9(6H，d，J＝4.8Hz)，1.51(2H，m)，1.71(2H，m)，2.19(2H，m)，3.00(4H，m)，4.42(2H，br s)，3.75(1H，m)，4.22(4H，m)，4.80(2H，m)，7.52(4H，m)，8.71(2H，s)，8.98(2H，br s)，11.01(1H，s)。
按照(27)和(28)描述的方法制备图5中列出的类似物。给出了各类似物的数据。
(29)
LCMS纯度99％，m/z＝565[M+H]+，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：0.88(2H，m)，1.05-1.30(5H，m)，1.50-1.85(18H，m)，2.18(2H，m)，3.00(2H，m)，2.25(2H，m)，4.80(2H，m)，5.17(2H，m)，7.54(4H，m)，8.71(2H，s)，8.93(2H，m)，9.45(1H，br s)，11.10(1H，s)。
(30)
LCMS纯度95％，m/z＝497[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.80-1.34(6H，m)，1.49-1.68(5H，m)，1.85(1H，m)，2.17(2H，m)，2.93(4H，m)，3.58(1H，m)，4.20(4H，m)，4.93(2H，m)，7.51(4H，m)，8.59(2H，m)。
(31)
LCMS纯度98％，m/z＝569[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.22(9H，s)，1.51-1.84(11H，m)，2.18(2H，m)，2.93(3H，m)，3.44(1H，m)，3.79(2H，qd，J＝7.8，3.3Hz)，4.24(4H，m)，4.93(2H，m)，5.22(1H，m)，7.52(4H，，m)，8.59(2H，s)。
(32)
LCMS纯度96％，m/z＝501[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.25(9H，s)，1.62(2H，m)，2.29(2H，m)，3.07(4H，m)，3.85(2H，m)，4.35(4H，m)，5.07(2H，m)，7.63(4H，m)，8.71(2H，m)。
(33)
LCMS纯度98％，m/z＝559[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.31-1.93(12H，m)，2.29(2H，m)，3.04(3H，m)，3.56(1H，m)，4.22(4H，m)，5.17(2H，m)，5.30(1H，m)，7.47-7.43(9H，m)，8.69(2H，s)。
(34)
LCMS纯度95％，m/z＝491[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.63(2H，m)，2.29(2H，m)，3.06(2H，m)，3.29(2H，m)，3.56(1H，m)，4.20(4H，m)，5.07(1H，m)，7.54(9H，m)，8.70(2H，s)。
实施例5
Figure G2006800562445D00551
方案9
制备的化合物：
Figure G2006800562445D00561
图6：
阶段1-还原性胺化
Figure G2006800562445D00562
室温氮气气氛下将(2S)-{[4-(氨基甲基)苄基]氨基}(苯基)乙酸环戊酯(按照实施例4的描述制备-100mg，0.29mmol)和2-(6-甲酰基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-N-(1-异丁氧基乙氧基)嘧啶-5-羧酰胺(按照实施例2的描述制备-108mg，0.29mmol)以及NaBH3CN(36mg，0.58mmol)一起在DCE(10mL)中搅拌16小时。反应物然后用水(50mL)稀释并用DCM(2×100mL)萃取。然后将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。残余物通过柱层析纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)以得到黄色油状产物(56mg，29％)。m/z＝671[M+H]+。
阶段2-异羟肟酸去保护以得到(2S)-[(4-{[({3-[5-(羟基氨甲酰基)嘧啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸环戊酯(35)
Figure G2006800562445D00563
室温下将阶段1产物(56mg，0.08mmol)在DCM(10mL)中与TFA(1mL)一起搅拌15分钟。然后真空除去溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以得到粉色固体状产物(12mg，25％)。m/z＝571[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.98(1H，m)，1.31-1.64(6H，m)，1.76-1.93(4H，m)，3.09(2H，d，J＝7.5Hz)，3.61(2H，d，J＝10.5Hz)，3.98(2H，d，J＝10.5Hz)，4.15(2H，m)，4.27(3H，m)，5.31(1H，m)，7.57(9H，m)，8.66(2H，s)。
实施例6
Figure G2006800562445D00571
方案10
制备的化合物：
Figure G2006800562445D00581
            R＝环戊基    (36)                   R＝环戊基    (38)
            R＝H         (37)                   R＝H         (39)
Figure G2006800562445D00582
            R＝环戊基    (40)                   R＝环戊基    (42)
            R＝H         (41)                   R＝H         (43)
Figure G2006800562445D00583
            R＝环戊基    (44)
            R＝H         (45)
图7：
以(38)和(39)为例合成图7列出的化合物
阶段1-还原性胺化
Figure G2006800562445D00584
室温氮气气氛下将(2S)-{[4-(氨基甲基)苄基]氨基}(4-甲基环己基)乙酸环戊酯(按照实施例4的描述制备-100mg，0.29mmol)和2-(4-甲酰基哌啶-1-基)-N-(1-异丁氧基乙氧基)嘧啶-5-羧酰胺(按照实施例3的描述制备-110mg，0.29mmol)在DCE(10mL)中与NaBH3CN(36mg，0.58mmol)一起搅拌16小时。反应物然后用水(50mL)稀释并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂以得到黄色油状产物，其无需进一步纯化即用于下面的步骤。m/z＝701[M+Na]+。
阶段2-异羟肟酸去保护以得到(2S)-环己基[(4-{[({1-[5-(羟基氨甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)氨基]甲基}苄基)氨基]乙酸环戊酯(38)
Figure G2006800562445D00591
室温下将阶段1产物在DCM(10mL)中与TFA(1mL)一起搅拌30分钟。然后真空除去溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以得到紫色固体状产物(14mg，8％(两个步骤))。LCMS纯度＞95％，m/z＝579[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.01-1.42(10H，m)，1.74-2.12(18H，m)，3.01(2H，m)，3.82(1H，m)，4.28(4H，m)，5.31(1H，m)，7.61(4H，m)，8.66(2H，m)。
阶段3-酯水解
Figure G2006800562445D00592
50℃氮气气氛下将阶段1产物(100mg，0.28mmol)在THF(10mL)中与KOTMS(180mg，1.40mmol)一起搅拌。使反应物冷却至室温，然后在真空下除去溶剂而残余物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。m/z＝611[M+H]+。
阶段2-异羟肟酸去保护以得到(2S)-环己基[(4-{[({1-[5-(羟基氨甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)氨基]甲基}苄基)氨基]乙酸(39)
Figure G2006800562445D00593
室温下将阶段3产物在DCM(10mL)中与TFA(1mL)一起搅拌30分钟。然后真空除去溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以得到粉色固体状产物(19mg，13％(两个步骤))。LCMS纯度＞95％，m/z＝511[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.16-1.41(9H，m)，1.69-1.91(8H，m)，2.12(1H，m)，2.99(4H，m)，4.29(4H，m)，4.92(1H，m)，7.62(4H，m)，8.66(2H，s)。
按照(38)和(39)描述的方法制备图7中列出的类似物。给出了各类似物的数据。
(36)
LCMS纯度98％，m/z＝553[M+H]+，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：0.90(6H，m)，1.12(2H，m)，1.28(2H，d，J＝6.6Hz)，1.65(9H，m)，1.72(3H，m)，2.03(1H，m)，2.73(2H，m)，2.96(2H，t，J＝12Hz)，4.20(4H，m)，4.72(2H，d，J＝13.5Hz)，5.20(1H，m)，7.54(4H，m)，8.66(2H，s)，8.95(2H，br s)，9.60(1H，br s)，11.05(1H，s)。
(37)
LCMS纯度97％，m/z＝485[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.87(6H，m)，1.29(4H，m)，1.77(5H，m)，2.00(1H，m)，2.88(4H，m)，3.88(1H，m)，4.18(4H，m)，7.52(4H，s)，8.61(2H，s)。
(40)
LCMS纯度99％，m/z＝583[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.24(9H，s)，1.41(2H，d，J＝6.6Hz)，1.69-1.95(12H，br m)，2.15(1H，br s)，3.00(4H，m)，3.93(2H，m)，4.20(1H，m)，4.31(4H，m)，5.34(1H，m)，7.63(4H，m)，8.66(2H，s)。
(41)
LCMS纯度99％，m/z＝515[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.25(9H，s)，1.29(4H，m)，1.89(2H，m)，2.12(1H，br s)，3.01(4H，m)，3.94(2H，qd，J＝9.0，3.9Hz)，4.12(1H，t，J＝3.6Hz)，4.33(4H，app.d，J＝18.6Hz)，7.63(4H，s)，8.66(2H，s)。
(42)
LCMS纯度98％，m/z＝573[M+H]+，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：1.13-1.83(12H，br m)，2.04(1H，m)，2.85(2H，m)，2.96(2H，t，J＝12Hz)，3.99(2H，m)，4.15(2H，m)，4.70(2H，d，J＝13.2Hz)，5.16(2H，m)，7.51(9H，m)，8.66(2H，s)，8.97(2H，br s)，10.13(1H，br s)，11.05(1H，s)。
(43)
LCMS纯度99％，m/z＝505[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.89(1H，m)，1.08(2H，m)，1.77(3H，m)，2.01(1H，m)，2.90(4H，m)，4.08(4H，m)，4.94(1H，s)，7.45(9H，m)，8.55(2H，s)。
(44)
LCMS纯度99％，m/z＝528[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.30(3H，m)，1.67-1.78(11H，m)，2.12(1H，m)，3.02(4H，m)，4.06(3H，m)，4.33(4H，app.d，J＝18Hz)，5.34(1H，m)，7.66(4H，m)，8.66(2H，s)。
(45)
LCMS纯度96％，m/z＝459[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.25(4H，m)，1.89(2H，m)，2.15(1H，m)，2.99(4H，m)，4.00(1H，m)，4.09(2H，m)，4.34(4H，app.d，J＝21.9Hz)，7.64(4H，m)，8.66(2H，s)。
实施例7
方案11
制备的化合物：
Figure G2006800562445D00622
R＝环戊基    (46)
R＝H         (47)
图8：
阶段1-酸还原
Figure G2006800562445D00631
0℃氮气气氛下将4-(氨基甲基)环己烷羧酸(4.00g，25.44mmol)在THF(100mL)中搅拌。然后加入LiAlH4(2.90g，76.33mmol)，使反应物升至室温并搅拌3小时。然后冷却至0℃并用H2O猝灭。然后加入Na2SO4并将混合物搅拌10分钟。然后通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩以得到无色油状产物，将产物静置固化以得到白色固体状产物(3.72g，100％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：0.95(4H，m)，1.22-1.47(5H，m)，1.86(4H，m)，2.55(2H，d，J＝6.6Hz)，4.46(2H，d，J＝6.3Hz)。
阶段2-Boc保护
Figure G2006800562445D00632
室温下将阶段1产物(3.72g，26.01mmol)与NaOH(1.00g，26.01mmol)以及二碳酸二叔丁酯(6.24g，28.61mmol)在H2O(50mL)和二噁烷(50mL)中搅拌16小时。然后真空浓缩反应物。大约蒸发50％时溶液中有固体沉淀出来，将该固体收集并干燥以得到白色固体状产物(5.5g，87％)。m/z＝266[M+Na]+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.82(4H，m)，1.28(2H，m)，1.37(9H，s)，1.70(4H，m)，2.76(2H，t，J＝6.3Hz)，3.19(2H，d，J＝6.3Hz)，4.32(1H，br s)，6.75(1H，m)。
阶段3-醇氧化
Figure G2006800562445D00633
在氮气气氛下搅拌DCM(100mL)和(COCl)2(1.58mL，18.14mmol)溶液并冷却至-78℃。然后加入DMSO(2.27mL，32.02mmol)同时维持温度低于-65℃。然后制备阶段2产物(4.5g，17.79mmol)的DCM(50mL)溶液并缓慢加入反应混合物，再次维持温度低于-65℃。当加完时缓慢加入Et3N(9.99mL，71.69mmol)，再次维持温度低于-65℃。当加完时使反应物升至室温，然后真空除去溶剂。残余物通过柱层析纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)以得到淡黄色油状产物(5g，＞100％，含有一些Et3N)。m/z＝264[M+Na]+，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.02(2H，m)，1.30(2H，m)，1.45(9H，s)，1.90(2H，m)，2.03(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.3Hz)，4.57(1H，br s)，9.63(1H，s)。
阶段4-还原性胺化
Figure G2006800562445D00641
室温下将阶段3产物(1.00g，4.14mmol)与中间体B(1.08g，4.14mmol)和三乙氧基硼氢化钠(1.33g，6.21mmol)一起在DCE(20mL)中搅拌16小时。反应物然后用水(100mL)稀释并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空除去溶剂以得到灰色固体状产物，该物质无需进一步纯化便可用于下面的步骤(1.74g，94％)。m/z＝451[M+H]+。
阶段5-Boc去保护
Figure G2006800562445D00642
室温下将阶段4产物(1.74g，3.87mmol)在DCM(10mL)中与4M HCl的二噁烷(3mL)溶液一起搅拌16小时。然后真空除去溶剂并将残余物真空干燥以得到白色固体状产物(1.36g，98％)。m/z＝351[M+H]+，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：0.90-1.20(9H，m)，1.50-2.00(21H，m)，2.65(4H，m)，3.85(1H，m)，5.25(1H，m)，7.83(2H，m)。
阶段6-还原性胺化
室温氮气气氛下将阶段5产物(216mg，0.56mmol)和2-(4-甲酰基哌啶-1-基)-N-(1-异丁氧基乙氧基)嘧啶-5-羧酰胺(按照实施例3的描述制备-200mg，0.57mmol)以及NaBH3CN(70mg，1.12mmol)一起在DCE(10mL)中搅拌16小时。反应物然后用水(100mL)稀释并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂以得到黄色油状产物，其无需进一步纯化即用于下面的步骤。
阶段7-异羟肟酸去保护以得到(2S)-环己基{[(4-{[({1-[5-(羟基氨甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)氨基]甲基}环己基)甲基]氨基}乙酸环戊酯(46)
Figure G2006800562445D00651
室温下将阶段6产物(0.28mmol)在DCM(10mL)中与TFA(0.5mL)一起搅拌30分钟。然后真空除去溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以得到粉色固体状产物(15mg，9％(两个步骤))。LCMS纯度＞95％，m/z＝585[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.96-1.39(13H，m)，1.72-2.16(23H，m)，2.81-3.04(7H，m)，3.84(2H，d，J＝3.9Hz)，5.36(1H，m)，8.66(2H，s)。
阶段8-酯水解
50℃氮气气氛下将阶段6产物(0.28mmol)与KOTMS(180mg，1.4mmol)和THF(10mL)一起搅拌16小时。使反应物冷却至室温并在真空下除去溶剂，残余物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。m/z＝617[M+H]+。
阶段9-异羟肟酸去保护以得到(2S)-环己基{[(4-{[({1-[5-(羟基氨甲酰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)氨基]甲基}环己基)甲基]氨基}乙酸(47)
Figure G2006800562445D00653
室温下将阶段8产物(0.28mmol)在DCM(10mL)中与TFA(1mL)一起搅拌30分钟。然后真空除去溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以得到白色固体状产物(5mg，3％(两个步骤))。m/z＝517[M+H]+，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.13-1.44(11H，m)，1.75-1.94(15H，m)，2.82-3.09(8H，m)，3.39(1H，m)，3.65(1H，m)，4.94(1H，m)，8.67(2H，m)。
实施例8
Figure G2006800562445D00661
方案12
制备的化合物：
R＝环戊基    (48)
R＝H         (49)
图9：
阶段1-偶联
Figure G2006800562445D00672
95℃下将4-氟苯甲酸乙酯(6.75g，40.1mmol)和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.73g，19.1mmol)与K2CO3(8.5g，61.5mmol)一起在MeCN(10mL)中搅拌1周。将混合物加入EtOAc(50mL)并用水(3×50mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。产物通过快速层析纯化(2％MeOH的DCM溶液)以得到黄色油状物(5.58g，48％)。m/z＝292[M+H]+。
阶段2-酯水解
60℃下将阶段1产物(5.58g，19.15mmol)溶于EtOH(25mL)并与50％NaOH水溶液(25mL)一起搅拌3小时。将混合物冷却至室温并加入2M HCl水溶液(50mL)。然后将混合物在30℃搅拌3天。产物用DCM(4×50mL)萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩并从EtOH重结晶以得到白色固体(1.459g，26％)。m/z＝294[M+H]+。
阶段3-缩醛去保护
Figure G2006800562445D00681
室温下将阶段2产物(509mg，1.735mmol)在1M HCl水溶液(15ml)中搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，加入少量水，过滤并在干燥器内干燥。得到白色固体状化合物(279mg，73％)。m/z＝220[M+H]+。
阶段4-还原性胺化
Figure G2006800562445D00682
室温下将阶段3产物(279mg，1.27mmol)和中间体A(303mg，1.28mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中与三乙氧基硼氢化钠(405mg，1.91mmol)一起搅拌过夜。。将混合物加入DCM(100mL)并用水(2×100mL)洗涤。合并的含水层用DCM(100mL)重萃取，然后将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩以得到棕色油状产物(495mg，97％)。m/z＝403[M+H]+。
阶段5-保护的异羟肟酸偶联
Figure G2006800562445D00683
室温下将阶段4产物(495mg，1.20mmol)溶于DMF并与中间体E(0.84mL，6.12mmol)、三乙胺(0.84mL，6.03mmol)、HOBt(228mg，1.49mmol)和EDCI(295mg，1.54mmol)一起搅拌2天。将混合物加入DCM(100mL)并用水(2×100mL)洗涤。合并的含水层用DCM(100mL)重萃取，然后将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩以得到黄色油状产物(638mg，当量)。m/z＝518[M+H]+。
阶段6-异羟肟酸去保护以得到N-{1-[4-(羟基氨甲酰基)苯基]哌啶-4-基}-L-亮氨酸环戊酯(48)
Figure G2006800562445D00691
室温下将阶段5产物(309mg，597μmol)在DCM(5mL)中与TFA(0.5mL)一起搅拌1小时。反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到白色固体产物(75mg，30％)。LCMS纯度95％，m/z＝418[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.67(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，5.38(1H，m)，4.13(1H，m)，4.04(2H，d，J＝12.4Hz)，2.92(2H，m)，1.97(2H，m)，1.88-1.68(13H，m)，1.04(6H，dd，J＝6.2，7.8Hz)。
阶段7-酯水解和异羟肟酸去保护以得到N-{1-[4-(羟基氨甲酰基)苯基]哌啶-4-基}-L-亮氨酸(49)
室温下将阶段5产物(50mg，120μmol)在THF(5mL)和1M NaOH水溶液(5mL，5mmol)中搅拌3天。混合物用2M HCl水溶液酸化至pH约3并搅拌30分钟，然后真空浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到白色固体(5mg，12％)。LCMS纯度90％，m/z＝350[M+H]+。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：10.90(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，3.84(2H，d，J＝12.9Hz)，3.24(1H，t，J＝6.9Hz)，2.97-2.76(3H，m)，1.96-1.74(3H，m)，1.54-1.32(4H，m)，0.89(6H，t，J＝6.4Hz)。
实施例9
Figure G2006800562445D00701
方案13
制备的化合物：
Figure G2006800562445D00711
R＝环戊基    (50)
R＝H         (51)
图10：
阶段1-偶联
Figure G2006800562445D00712
100℃下将4-氟苯甲酸乙酯(2.740g，16.29mmol)和4-哌啶甲醇(1.876g，16.29mmol)在DMSO(100mL)中与K2CO3(6.765g，48.95mmol)一起搅拌过夜。将混合物冷却至室温并加入水(100mL)。产物用DCM(2×100mL)，萃取，干燥(Na2SO4)并真空脱水以得到黄色油状物。该产物无需进一步纯化或表征便可用于下一阶段。
阶段2-酯水解
Figure G2006800562445D00713
室温下将阶段1产物(16.29mmol)在2M NaOH水溶液(40mL，80mmol)和THF(40mL)中搅拌2天。由于反应进程很慢加入50％NaOH水溶液(10mL)并将混合物在55℃再搅拌2天。然后将混合物冷却至室温，将所得沉淀物过滤并保留。然后用2M HCl水溶液将滤液小心酸化至pH约3并室温搅拌1小时。然后滤出第二批的沉淀物。将两批沉淀物都干燥以得到白色固体(总共3.052g，80％)。m/z＝236[M+H]+。
阶段3-形成保护的异羟肟酸
Figure G2006800562445D00721
室温下将阶段2产物(3.031g，12.17mmol)在DMF(100mL)中与中间体E(8.0mL，58.27mmol)、三乙胺(8mL，57.39mmol)、HOBt(2.759g，18.02mmol)和EDCI(3.390g，17.72mmol)一起搅拌过夜。将混合物加入DCM(100mL)并用水(2×100mL)洗涤。合并的含水层用DCM(100mL)重萃取，然后将合并的有机物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。产物通过柱层析纯化(1-10％MeOH的DCM溶液)以得到黄色油状物(3.076g，75％)。m/z＝351[M+H]+。
阶段4-Swern氧化
Figure G2006800562445D00722
-72℃下将DCM(200mL)与草酰氯(0.80mL，9.17mmol)一起搅拌。在其中逐滴加入DMSO(1.1mL，15.50mmol)，维持温度为-72℃。将阶段3产物(3.08g，8.78mmol)溶于DCM(100mL)并逐滴加入混合物，维持温度为-72℃。然后将反应物在此温度下再搅拌5分钟，之后升温至室温。然后将混合物真空浓缩并通过快速层析纯化(1-10％MeOH的DCM溶液)以得到乳白色固体(3.05g，当量)。m/z＝349[M+H]+。
阶段5-还原性胺化
Figure G2006800562445D00723
将阶段4产物(206mg，0.591mmol)与中间体B(155mg，0.592mmol)一起在1，2-二氯乙烷(20mL)中搅拌。在其中加入三乙胺(0.85ml，6.10mmol)和氰基硼氢化钠(525mg，8.35mmol)并将混合物室温搅拌2天。反应物用水(50mL)猝灭并用DCM(2×50mL)萃取。将有机相干燥(MgSO4)，并真空浓缩以得到黄色油状物(313mg，95％)。m/z＝558[M+H]+。
阶段6-异羟肟酸去保护以得到(2S)-环己基[({1-[4-(羟基氨甲酰基)苯基]哌啶-4-基}甲基)氨基]乙酸环戊酯(50)
Figure G2006800562445D00731
室温下将阶段5产物(180mg，323μmol)在DCM(10mL)中与TFA(0.5mL)一起搅拌1小时。产物直接通过制备型HPLC纯化以得到白色固体产物(7.4mg，5％)。LCMS纯度95％，m/z＝458[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，5.40(1H，t，J＝5.4Hz)，3.93(3H，m)，3.07-2.85(4H，m)，2.05-1.70(20H，m)，1.47-1.06(8H，m)。
阶段7-酯水解
Figure G2006800562445D00732
50℃下将阶段5产物阶段5产物(184mg，330μmol)在THF(10mL)中与三甲基硅醇钾(428mg，3.34mmol)一起搅拌4天。将混合物真空浓缩并将残余物用作下一阶段的粗物质。
阶段8-异羟肟酸去保护以得到(2S)-环己基[({1-[4-(羟基氨甲酰基)苯基]哌啶-4-基}甲基)氨基]乙酸(51)
室温下将阶段7产物在DCM(10mL)中与TFA(0.5mL)一起搅拌1小时。将混合物真空浓缩，产物通过制备型HPLC纯化以得到白色固体产物(6.8mg，5％)。LCMS纯度93％，m/z＝390[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.65(2H，s)，6.99(2H，s)，3.90(2H，d，J＝12.5Hz)，3.84(1H，s)，2.89(4H，m)，2.01-1.65(10H，m)，1.45-1.05(8H，m)。
实施例10
Figure G2006800562445D00751
方案14
制备的化合物
Figure G2006800562445D00752
R＝环戊基    (52)
R＝H         (53)
图11：
阶段1-还原性胺化
Figure G2006800562445D00761
将4-(4-甲酰基哌啶-1-基)-N-(1-异丁氧基乙氧基)苯甲酰胺(按照实施例9的描述制备-210mg，0.603mmol)与(2S)-{[4-(氨基甲基)苄基]氨基}(环己基)乙酸环戊酯(按照实施例4的描述制备-230mg，0.604mmol)一起在1，2-二氯乙烷(20mL)中搅拌。在其中加入三乙胺(0.85mL，6.10mmol)和氰基硼氢化钠(540mg，8.59mmol)并将混合物室温搅拌2天。将混合物加入水(50mL)并用DCM(2×50mL)萃取。将有机相干燥(MgSO4)，并真空浓缩以得到棕色油状物(408mg，92％)。m/z＝677[M+H]+。
阶段2-异羟肟酸去保护以得到(2S)-环己基[(4-{[({1-[4-(羟基氨甲酰基)苯基]哌啶-4-基}甲基)氨基]甲基}苄基)氨基]乙酸环戊酯(52)
Figure G2006800562445D00762
室温下将阶段1产物(226mg，334μmol)在DCM(10mL)中与TFA(0.5mL)一起搅拌1小时。产物通过制备型HPLC纯化以得到乳白色固体产物(33.5mg，17％)。LCMS纯度95％，m/z＝577[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.64(6H，m)，7.02(2H，d，J＝8.2Hz)，5.31(1H，t，J＝5.3Hz)，4.30(4H，br s)，3.86(3H，m)，3.01(1H，s)，2.92(2H，t，J＝11.1Hz)，2.05-1.68(20H，m)，1.48-0.95(8H，m)。
阶段3-酯水解
Figure G2006800562445D00763
50℃下将阶段1产物阶段5产物(218mg，322μmol)在THF(10mL)中与三甲基硅醇钾(418mg，3.26mmol)一起搅拌4天。将混合物真空浓缩并将残余物用作下一阶段的粗物质。
阶段4-异羟肟酸去保护以得到{(2S)-2-环己基-2-[(4-{[({1-[4-(羟基氨甲酰基)苯基]哌啶-4-基}甲基)氨基]甲基}苄基)氨基]乙酰基}氧({(2S)-2-cyclohexyl-2-[(4-{[({1-[4-(hydroxycarbamoyl)phenyl]piperidin-4-yl}methyl)amino]methyl}benzyl)amino]acetyl}oxy)(53)
室温下将阶段3产物在DCM(10mL)中与TFA(0.5mL)一起搅拌1小时。将混合物真空浓缩，产物通过制备型HPLC纯化以得到白色固体产物(28.0mg，17％)。LCMS纯度95％，m/z＝509[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.66(6H，m)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，4.30(4H，s)，3.89(2H，d，J＝12.2Hz)，3.76(1H，d，J＝3.2Hz)，3.01(2H，d，J＝6.4Hz)，2.90(2H，t，J＝12.1Hz)，2.03-1.68(10H，m)，1.46-1.05(8H，m)。
实施例11
Figure G2006800562445D00781
方案15
制备的化合物：
Figure G2006800562445D00782
R＝环戊基    (54)
R＝H         (55)
图12：
阶段1-还原性胺化
将4-(4-甲酰基哌啶-1-基)-N-(1-异丁氧基乙氧基)苯甲酰胺(按照实施例9的描述制备-212mg，0.608mmol)与(2S)-({[4-(氨基甲基)环己基]甲基}氨基)(环己基)乙酸环戊酯(按照实施例7的描述制备-236mg，0.609mmol)一起在1，2-二氯乙烷(20mL)中搅拌。在其中加入三乙胺(0.85mL，6.10mmol)和氰基硼氢化钠(555mg，8.83mmol)并将混合物室温搅拌2天。然后将混合物加入水(50mL)并用DCM(2×50mL)萃取。将有机相干燥(MgSO4)，并真空浓缩以得到棕色油状物(318mg，77％)。m/z＝683[M+H]+。
阶段2-异羟肟酸去保护以得到(2S)-环己基{[(4-{[({1-[4-(羟基氨甲酰基)苯基]哌啶-4-基}甲基)氨基]甲基}环己基)甲基]氨基}乙酸环戊酯(54)
Figure G2006800562445D00792
室温下将阶段1产物(257mg，376μmol)在DCM(10mL)中与TFA(0.5mL)一起搅拌1小时。产物通过制备型HPLC纯化以得到乳白色固体产物(18.7mg，9％)。LCMS纯度98％，m/z＝583[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，5.36(1H，m)，3.04-2.81(8H，m)，2.06-1.64(25H，m)，1.53-0.97(12H，m)。
阶段3-酯水解
Figure G2006800562445D00793
50℃下将阶段1产物阶段5产物(196mg，287μmol)在THF(10mL)中与三甲基硅醇钾(399mg，3.11mmol)一起搅拌4天。将混合物真空浓缩并将残余物用作下一阶段的粗物质。
阶段2-异羟肟酸去保护以得到(2S)-环己基{[(4-{[({1-[4-(羟基氨甲酰基)苯基]哌啶-4-基}甲基)氨基]甲基}环己基)甲基]氨基}乙酸(55)
Figure G2006800562445D00801
室温下将阶段3产物在DCM(10mL)中与TFA(0.5mL)一起搅拌1小时。将混合物真空浓缩，产物通过制备型HPLC纯化以得到乳白色固体产物(36.7mg，25％)。LCMS纯度98％，m/z＝515[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.68(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，3.89(2H，d，J＝12.6Hz)，3.79(1H，d，J＝3.6Hz)，3.03-2.82(8H，m)，2.07-1.65(16H，m)，1.54-1.04(12H，m)。
破碎细胞羧酸酯酶试验
可对任何给定的本发明的化合物(其中R1是酯基)通过以下试验进行检测以确定它是否能够满足被胞内酯酶水解的要求。
制备细胞提取物
U937或Hut116肿瘤细胞(约109)，用4倍体积的Dulbeccos PBS(约1升)洗涤并在4℃以525g离心10分钟使其沉淀。重复两次，然后将最终的细胞沉淀物重悬于35ml冷的匀浆缓冲液(Trizma 10mM、NaCl 130mM、CaCl2 0.5mMPH 7.0，25℃)。通过氮气气蚀制备匀浆(700psi，50分钟，4℃)。将匀浆保持在冰上并用抑制剂混合物补足以得到以下最终浓度：
亮肽素1μM
抑肽酶0.1μM
E648μM
胃酶抑素1.5μM
苯丁抑制素162μM
胰凝乳蛋白酶抑制剂33μM
将细胞匀浆在525g离心10分钟以使其澄清，所得上清液被用作酯酶活性来源并可储存于-80℃直至使用。
测量酯的切除
用如上制备的这种细胞提取物测量酯变为相应的羧酸的水解作用。为达到这种效果，将细胞提取物(约30ug/0.5ml总测试体积)在Tris-HCl 25mM、125mMNaCl、缓冲液(25℃时PH为7.5)中于37℃孵育。在0时刻加入最终浓度为2.5μM的相应的酯(底物)并将样品在37℃孵育适当时间(通常为0或80分钟)。加入3倍体积的乙腈终止反应。对于0时刻样品，在加入酯化合物之前加入乙腈。12,000g离心5分钟后，在室温下通过LCMS(SciexAPI 3000，HP1100二元泵，CTC PAL)分析样品中的酯及其相应的羧酸。采用的色谱条件基于AceCN(75×2.1mm)柱和流动相，流动相为5-95％乙腈水溶液/0.1％甲酸。
测量生物学活性
组蛋白脱乙酰基酶活性
用购自拜尔莫(Biomol)的HDAC荧光活性试验测量化合物抑制组蛋白脱乙酰基酶活性的能力。简言之，在存在或不存在抑制剂时将Fluor de LysTM底物(一种ε-氨基被乙酰化的赖氨酸)与具有组蛋白脱乙酰基酶活性的原料(HeLa细胞核提取物)一起孵育。底物的脱乙酰化使底物对Fluor de LysTM显影剂敏感从而产生荧光。因此，将底物与具有HDAC活性的原料一起孵育导致信号增强，而当存在HDAC抑制剂时信号减弱。
数据表达为占不存在抑制剂时测得的对照的百分比，所有样品要减去背景信号，如下所示：
％活性＝[(Si-B)/(So-B)]×100
其中，Si是存在底物、酶和抑制剂时的信号，So是存在底物、酶和抑制剂溶解于其中的载体时的信号，而B是不存在酶时测得的背景信号。
确定IC50值时采用Graphpad Prism软件，将8个数据点的结果拟合到具有可变斜率的S形剂量反应曲线方程(％活性与化合物浓度的对数)，然后通过非线性回归分析确定IC50值。
利用来自于HeLa细胞粗制核提取物的组蛋白脱乙酰基酶活性进行筛选。购自4C(Seneffe，比利时)的制品是从收获自指数生长期的HeLa细胞制备的。按照J.D.第各慢(J.D.Dignam)，Nucl.Acid.Res.，1983，11，1475-1489描述的方法制备核提取物，在液氮中急冻并储存于-80℃。最终的缓冲液组成为20mMHepes、100mM KCl、0.2mM EDTA、0.5mM DTT、0.2mM PMSF和20％(v/v)甘油。
IC50结果被归入3个范围之一，如下：
范围A：IC50＜100nM，
范围B：IC50从101nM到1000nM；
和范围C：IC50＞1001nM。
U937和HUT细胞抑制试验
收获生长在对数期的癌细胞系(U937和HUT)并以1000-2000个细胞/孔(最终体积为100μl)接种到96孔组织培养板上。细胞生长24小时后用化合物处理细胞。然后再将平板孵育72-96小时，之后按照供应商(罗氏应用科学(RocheApplied Science))的说明进行WST-1细胞存活试验。
数据表达为不存在抑制剂时测得的对照的抑制百分数，如下所示：
％抑制＝100-[(Si/So)×100]
其中，Si是存在抑制剂时的信号，So是存在DMSO时的信号。
采用6复孔(replicate)由8个浓度(最高终浓度10μM，3倍稀释)生成剂量反应曲线。
确定IC50值时采用Graphpad Prism软件，将结果拟合到具有可变斜率的S形剂量反应曲线方程(％活性与化合物浓度的对数)，然后通过非线性回归分析确定IC50值。
IC50结果被归入3个范围之一，如下：
范围A：IC50＜330nM，
范围B：IC50从331nM到3300nM；
范围C：IC50＞3301nM；
和n/d：未检测。
HeLa细胞抑制试验
收获生长在对数期的Hela细胞并以1000个细胞/孔(最终体积为200μl)接种到96孔组织培养板上。细胞生长24小时后用化合物(最终浓度为20μM)处理细胞。然后再将平板孵育72小时，之后按照石刻汉(Skehan)等，J.Natl.Canc.Inst.，1990，82，1107-1112进行磺基罗丹明B(SRB)细胞存活试验。
数据表达为不存在抑制剂时测得的对照的抑制百分数，如下所示：
％抑制＝100-[(Si/So)×100]
其中，Si是存在抑制剂时的信号，So是存在DMSO时的信号。
确定IC50值时采用Graphpad Prism软件，将8个数据点的结果拟合到具有可变斜率的S形剂量反应曲线方程(％活性与化合物浓度的对数)，然后通过非线性回归分析确定IC50值。
IC50结果被归入3个范围之一，如下：
范围A：IC50＜330nM，
范围B：IC50从331nM到3300nM；
范围C：IC50＞3301nM；
和n/d：未检测。
结果表格：
Figure G2006800562445D00831

Claims (17)

1.式(I)所示的化合物或其盐：
Figure FSB00000904798100011
其中
n是0或1；
Q、V和W独立代表-N＝或-CH＝；
B是选自(B2)和(B6)的二价残基：
Figure FSB00000904798100012
其中用*标记的键连接于含有Q、V和W的环；
A是环己基或苯基；
-[连接基]-表示键或者直链或支链的C1-C6亚烷基，所述基团含有或终止于氨基(-NRA-)连接，其中RA是氢；
Z1是式R1R2CHNH-或R1R2CHNH-CH2-所示基团，其中：
R1是羧酸基(-COOH)，或是式-(C＝O)OR9所示酯基，其中R9是R7R8CH-，其中R7和R8与它们所结合的碳一起形成3-7个环原子的单环碳环；
R2是天然或非天然α氨基酸的侧链，其中非天然α氨基酸的侧链选自苯基、环己基甲基、环己基、吡啶-3-基甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基、1-苄硫基-1-甲基乙基、1-甲硫基-1-甲基乙基、1-巯基-1-甲基乙基和苯基乙基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述-[连接基]-表示键或-NH-CH2。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q是-CH＝，V和W各自为-N＝。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R9是环己基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R9是环戊基。
6.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是环己基甲基、吡啶-3-基甲基、仲丁基、叔丁基、1-苄硫基-1-甲基乙基、1-甲硫基-1-甲基乙基、1-巯基-1-甲基乙基或苯基乙基。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是苯基、苄基、异丁基、环己基或叔丁氧基甲基。
8.如权利要求1所述的化合物，其具有下列结构式，
Figure FSB00000904798100021
或其盐，其中R为环戊基。
9.如权利要求1所述的化合物，其具有下列结构式，
Figure FSB00000904798100022
或其盐，其中R为环戊基。
10.如权利要求1所述的化合物，其具有下列结构式，
或其盐，其中R为环戊基。
11.如权利要求1所述的化合物，其具有下列结构式，
或其盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其具有下列结构式，
Figure FSB00000904798100041
或其盐，其中R为环戊基。
13.如权利要求1所述的化合物，其具有下列结构式，
Figure FSB00000904798100042
或其盐，其中R为环戊基。
14.一种包含上述权利要求中任一项所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物在治疗细胞增殖疾病、聚谷氨酰胺病、神经变性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、器官移植排斥、糖尿病、血液学疾病或感染所用药物制备中的用途，其特征在于，所述药物含有有效量的所述化合物。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗癌细胞增殖、亨廷顿病或阿耳茨海默病。
17.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗类风湿性关节炎。
CN2006800562445A 2006-10-30 2006-10-30 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的异羟肟酸 Expired - Fee Related CN101553475B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/GB2006/004034 WO2008053131A1 (en) 2006-10-30 2006-10-30 Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101553475A CN101553475A (zh) 2009-10-07
CN101553475B true CN101553475B (zh) 2013-04-24

Family

ID=38169393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800562445A Expired - Fee Related CN101553475B (zh) 2006-10-30 2006-10-30 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的异羟肟酸

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8962825B2 (zh)
EP (1) EP2077999B1 (zh)
JP (1) JP5043120B2 (zh)
KR (1) KR20090087013A (zh)
CN (1) CN101553475B (zh)
BR (1) BRPI0622100A2 (zh)
CA (1) CA2668070A1 (zh)
EA (1) EA017198B1 (zh)
ES (1) ES2509342T3 (zh)
IL (1) IL198263A0 (zh)
MX (1) MX2009004279A (zh)
WO (1) WO2008053131A1 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0619753D0 (en) * 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
WO2008053131A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Chroma Therapeutics Ltd. Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
GB0803747D0 (en) 2008-02-29 2008-04-09 Martin Enzyme and receptor modulation
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
WO2011113013A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating viral or virally-induced conditions
WO2012042539A2 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Panacea Biotec Ltd Novel bicyclic compounds
GB201211310D0 (en) 2012-06-26 2012-08-08 Chroma Therapeutics Ltd CSF-1R kinase inhibitors
PT2909175T (pt) 2012-10-17 2017-09-13 Macrophage Pharma Ltd N-[2-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoíl)-2-oxopiridin-1(2h)-il]-3,5-difluorofenil}etil]-l-alaninato de terc-butilo ou um seu sal, hidrato ou solvato
US9278963B2 (en) 2013-10-10 2016-03-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
MX2016014911A (es) 2014-05-14 2017-04-06 Univ Colorado Regents Acidos hidroxamicos heterociclicos como inhibidores de proteina desacetilasa e inhibidores dobles de proteina desacetilasa-proteina cinasa, y metodos de uso de los mismos.
US9833466B2 (en) 2014-07-07 2017-12-05 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
MA42032A (fr) 2015-02-02 2018-03-14 Forma Therapeutics Inc Acides 3-aryl-4-amido-bicyclo [4,5,0]hydroxamiques en tant qu'inhibiteurs de hdac
WO2017216297A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosage regimen
WO2017218950A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
GB201713975D0 (en) 2017-08-31 2017-10-18 Macrophage Pharma Ltd Medical use
CN109810108B (zh) * 2019-03-20 2021-08-06 华东理工大学 2,8-二氮杂-螺-[4,5]-癸烷类嘧啶-异羟肟酸化合物及其用途
JP2022536256A (ja) 2019-05-31 2022-08-15 ヴィラクタ サブシディアリー，インク． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いてウイルス関連癌を治療する方法
EP4355729A1 (en) 2021-06-16 2024-04-24 Celgene Corporation Azetidinyl compounds comprising a carboxylic acid group for the treatment of neurodegenerative diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066579A2 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Axys Pharmaceuticals Novel bicyclic hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
WO2003076395A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2005037272A1 (en) * 2003-10-22 2005-04-28 Arpida A/S Benzimidazole derivatives and use thereof as peptide deformylase inhibitors

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1099355B (it) * 1978-10-12 1985-09-18 Sclavo Inst Sieroterapeut Composizione adatta alla determinazione in cinetica del glucosio
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US5369108A (en) * 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
CN1378450A (zh) 1999-09-08 2002-11-06 斯隆-凯特林癌症研究院 新型细胞分化剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂及其使用方法
EP1233958B1 (en) 1999-11-23 2011-06-29 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1280764B1 (en) 2000-03-24 2010-11-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
CA2423868C (en) 2000-09-29 2011-06-07 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
AU9013101A (en) 2000-09-29 2002-04-22 Prolifix Ltd Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors
GB0023983D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
JP2004520421A (ja) 2001-01-12 2004-07-08 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ−４を特異的に抑制する方法
US6784173B2 (en) 2001-06-15 2004-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic dicarboxylic acid derivatives
BR0308250A (pt) * 2002-03-04 2005-01-11 Aton Pharma Inc Métodos de indução de diferenciação terminal
US7501417B2 (en) 2002-03-13 2009-03-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
DE60320957D1 (en) 2002-03-13 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylderivate als histone-deacetylase-inhibitoren
PL214279B1 (pl) 2002-03-13 2013-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna sulfonyloaminowa, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
CA2479906C (en) 2002-04-03 2011-02-08 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20060122234A1 (en) 2002-08-02 2006-06-08 Argenta Discovery Limited Substituted thienyl-hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors
BR0315796A (pt) 2002-11-07 2005-09-13 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero
MXPA05004485A (es) * 2002-11-12 2005-11-23 Alcon Inc Inhibidores de la histona desacetilasa para el tratamiento de enfermedades y trastornos neovasculares o edematosos oculares.
CA2512582C (en) 2003-01-08 2014-07-08 University Of Washington Antibacterial agents
MXPA05010782A (es) 2003-04-07 2005-12-12 Axys Pharm Inc Nuevos hidroxamatos como agentees terapeuticos.
CA2521915A1 (en) 2003-04-15 2004-10-28 Pfizer Inc. Alpha substituted carboxylic acid as ppar modulators
WO2004110989A1 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Bayer Pharmaceuticals Corporation N-hydroxy-7-(arylamino)heptanamide derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
WO2005007091A2 (en) 2003-07-07 2005-01-27 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US7723376B2 (en) 2003-07-15 2010-05-25 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology 2-oxo-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
NZ601772A (en) 2003-07-29 2012-10-26 Signature R & D Holdings Llc Amino Acid Prodrugs
WO2005014588A1 (en) 2003-08-01 2005-02-17 Argenta Discovery Limited Substituted thienyl-hydroxamic acids having histone deacetylase activity
WO2005013958A1 (en) 2003-08-07 2005-02-17 Novartis Ag Histone deacetylase inhibitors as immunosuppressants
WO2005019174A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Acetylene derivatives as inhibitors of histone deacetylase
PL1663194T3 (pl) 2003-08-26 2011-01-31 Merck Hdac Res Llc Zastosowanie SAHA do leczenia międzybłoniaka
BRPI0414581C1 (pt) 2003-09-22 2021-05-25 Mei Pharma Inc composto, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do referido composto
WO2005030704A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB0509223D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509227D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
CA2607020C (en) 2005-05-05 2015-01-13 Chroma Therapeutics Ltd. Alpha amino acid ester-drug conjugates hydrolysable by carboxylesterases
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0608837D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of MAP kinase
GB0608821D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd DHFR enzyme inhibitors
CA2650970C (en) * 2006-05-04 2014-09-16 Chroma Therapeutics Ltd. P38 map kinase inhibitors
GB0608823D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of P13 kinase
GB0619753D0 (en) * 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
JP2010507639A (ja) * 2006-10-25 2010-03-11 クロマ セラピューティクス リミテッド 癌の治療に有用なポロ様キナーゼ阻害剤としてのプテリジン誘導体
GB0621203D0 (en) * 2006-10-25 2006-12-06 Chroma Therapeutics Ltd PLK inhibitors
WO2008053131A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Chroma Therapeutics Ltd. Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
GB0622084D0 (en) * 2006-11-06 2006-12-13 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of HSP90

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066579A2 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Axys Pharmaceuticals Novel bicyclic hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
WO2003076395A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2005037272A1 (en) * 2003-10-22 2005-04-28 Arpida A/S Benzimidazole derivatives and use thereof as peptide deformylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2077999A1 (en) 2009-07-15
IL198263A0 (en) 2009-12-24
BRPI0622100A2 (pt) 2011-12-27
WO2008053131A1 (en) 2008-05-08
EA017198B1 (ru) 2012-10-30
EP2077999B1 (en) 2014-07-30
US20100317678A1 (en) 2010-12-16
EA200900617A1 (ru) 2010-04-30
ES2509342T3 (es) 2014-10-17
CN101553475A (zh) 2009-10-07
JP2010508255A (ja) 2010-03-18
MX2009004279A (es) 2009-05-22
JP5043120B2 (ja) 2012-10-10
CA2668070A1 (en) 2008-05-08
US8962825B2 (en) 2015-02-24
KR20090087013A (ko) 2009-08-14
AU2006350475A1 (en) 2008-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101553475B (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的异羟肟酸
CN101528677B (zh) Hdac抑制剂
CN101133060B (zh) 酶抑制剂
EP1881977B1 (en) Histone deacetylase inhibitors
EP1028942B1 (en) Dipeptide nitriles
Ugwu et al. Synthesis, characterization, molecular docking and in vitro antimalarial properties of new carboxamides bearing sulphonamide
EP2013175B1 (en) p38 MAP KINASE INHIBITORS
CN101166726A (zh) 作为激酶酶活性抑制剂的喹啉和喹喔啉衍生物
EP2078007B1 (en) Ikk-beta serine-threonine protein kinase inhibitors
JP2008524157A (ja) ２−アリールプロピオン酸誘導体及びそれを含有する医薬組成物
KR102145649B1 (ko) 구아니디노벤조산 에스테르 화합물
CN102036980A (zh) 作为IKK-β丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂的取代噻吩羧酰胺
KR20110021799A (ko) Ｉｋｋ-베타 세린-트레오닌 단백질 키나아제의 억제제
CN106749045A (zh) 一种新型d‑氨基酸氧化酶抑制剂及其制法和应用
JPH0645581B2 (ja) シクロアルキルで置換されたグルタルアミド利尿剤
CN105801464B (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
CN105732597B (zh) 一种制备吡咯酰胺类化合物的中间体化合物及其制备方法与应用
CN101541779A (zh) IKK-β丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶抑制剂
JP2002540185A (ja) Ｈｓｖプライマーゼインヒビター
WO2016107542A1 (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
NZ577006A (en) Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
TW315367B (zh)
CN101437799A (zh) p38MAP激酶抑制剂
WO2000064859A1 (fr) Derives d'amide

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130424

Termination date: 20131030