MXPA05004485A - Inhibidores de la histona desacetilasa para el tratamiento de enfermedades y trastornos neovasculares o edematosos oculares. - Google Patents

Abstract

Se describen las composiciones oftalmicas que contienen los inhibidores de HDAC y su uso para tratar enfermedades y trastornos neovasculares o edematosos oculares.

Description

INHIBIDORES DE LA HISTONA DESACETILASA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES Y TRASTORNOS NEOVASCULARES O EDEMATOSOS OCULARES La presente invención se dirige a los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) en composiciones oftálmicas y a sus métodos de uso. Los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de personas que sufren de una enfermedad o trastorno neovascular o edematoso ocular.

Antecedente de la invención Esta solicitud reclama prioridad ante la U. S. S. N. 60/425,574, presentada el 12 de noviembre de 2002.

Se conocen múltiples agentes que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) . Por ejemplo, los esteroides cuyo funcionamiento es inhibir la angiogénesis en presencia de heparina o fragmentos específicos de heparina están descritos en Crum, y col., A New Class of Steroids Inhibits Angiogénesis in the Presence of Heparin of a Heparin Fragment, Science, vol. 230: 1375-1378, 20 de diciembre de 1985. Los autores se refieren a estos esteroides como esteroides "angiostáticos". Incluidos dentro de esta clase de esteroides que se han encontrado angiostáticos están los metabolitos dihidro y tetrahidro de cortisol y cortexolona. En un estudio de seguimiento dirigido a probar una hipótesis en cuanto al mecanismo mediante el cual los esteroides inhiben la angiogénesis, se demostró que las composiciones de heparina/esteroide angiostático provocan la disolución del andamiaje de la membrana basal al cual se une el endotelio dependiente del anclaje dando origen a la involución capilar; véase, Ingber, y col., A Posible Mechanism for Inhibition of Angiogénesis by Angiostatic Steroids: Induction of Capillary Basement Membran Dissolution, Endocrinology Vol. 119: 1768-1775, 1986.

En la Patente US No. 4, 975,537 de Aristoff y col., se describe un grupo de esteroides tetrahidro útiles para inhibir la angiogénesis. Los compuestos están descritos para utilizarlos en el tratamiento de trauma de cabeza, trauma espinal, choque séptico o traumático, accidente cerebrovascular y choque hemorrágico. Además, la patente describe la utilidad de estos compuestos en implantación de embriones y en el tratamiento de cáncer, artritis y arterieesclerosis. Algunos de los esteroides descritos en Aristoff y col., están descritos en la Patente US No. 4,771,042 en combinación con heparina o un fragmento de heparina para inhibir la angiogénesis en un animal de sangre caliente.

Las composiciones de hidrocortisona, "tetrahidrocortisol-S", y U-72, 745G, cada una en combinación con una beta ciclodextrina, ha demostrado inhibir la neovascularizacion de la córnea: Li y col., Angiostatic Steroids Potentiated by Sulphated Cyclodextrin Inhibit Corneal Neovascularization, Investigative Ophtamology and Visual Science, Vol. 32(11): 2898-2905, octubre 1991. Los esteroides solos reducen la neovascularizacion algo, pero no son tan eficaces solos para efectuar la regresión de la neovascularizacion.

El tetrahidrocortisol (THC) ha sido descrito como un esteroide angiostático en Folkman y col., Angiostatic Steroids, Ann. Surg., Vol. (206) 3, 1987, en donde se sugiere que los esteroides angiostáticos pueden tener uso potencial para enfermedades dominadas por neovascularización anormal, incluida la retinopatia diabética, glaucoma neurovascular y fibroplasia retrolental .

Ya se ha demostrado que algunos medicamentos antiinflamatorios no esteroides (NSAID) pueden inhibir la angiogénesis y el edema vascular en estados patológicos. La habilidad de la mayoría de los NSAID de influir en la permeabilidad vascular, conduciendo a edema, y la angiogénesis parece estar asociada con su habilidad para bloquear las enzimas ciclo-oxigenasa (COX-1 y -2) . El bloqueo de COX-1 y -2 se asocia con una disminución en los mediadores inflamatorios, como puede ser el PGE2. Además, parece ser que la inhibición de PGE2 da origen a una expresión y producción disminuidas de algunas citocinas que incluye el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . El VEGF se conoce porque produce filtración vascular y angiogénesis en el ojo de modelos preclínicos. Asimismo, se han encontrado concentraciones aumentadas de VEGF en tejidos neovasculares y líquido extracelular de los ojos de pacientes con retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad. Así pues, los NSAID pueden inhibir la filtración vascular y la angiogénesis modulando las concentraciones de PGE2 y sus efectos sobre la expresión y actividad del VEGF. Esta teoría es apoyada por trabajo que incluye modelos de tumor en animales que demuestra que la administración sistémica de inhibidores de COX-2 disminuye las concentraciones de PGE2 y VEGF en tejido y con ello evitan la angiogénesis inducida por tumor. En estos modelos, la actividad del VEGF y la angiogénesis se restablecen adicionando PGE2 exógena durante el bloqueo continuo de COX-2. No obstante, parece ser que los NSAID tienen actividad variable en modelos animales de neovascularización ocular (NV) , en cuanto a que los inhibidores de COX selectivos no parecen inhibir la neovascularización coroidal. De hecho, estos estudios han puesto en duda la función de la COX-1 y COX-2 en el desarrollo de CNV.

Como se describe en la solicitud US Serie No. 09/929,381, cedida con la presente, se encontró que algunos ácidos 3-benzoilfenilacéticos y sus derivados, que son los NSAID, son útiles para el tratamiento de alteraciones relacionadas con angiogénesis.

Las histonas son proteínas nucleares que forman partículas octaméricas alrededor de las cuales se enrolla el DNA cromosomal en un modo repetido. Este modo de almacenamiento del DNA ayuda a acomodar moléculas de DNA extremadamente largas en el núcleo, ayuda a estabilizar el DNA contra daños y sirve para regular la accesibilidad del DNA a los factores de la transcripción. Las histonas tienen largas colas de lisina con carga positiva que son atraídas electrostáticamente al esqueleto fosfato con carga positiva del DNA, contribuyendo así a formar el complejo DNA-histona. En este estado los factores de la transcripción no tienen acceso al DNA, y por tanto se reprime la expresión génica. La acetilación de los nitrógenos de lisina ocasiona el desenrollamiento local del complejo DNA-histona y permite el acceso de los factores de la transcripción, facilitando así la expresión génica. La familia de las enzimas de la histona desacetilasa (DHAC) cataliza la conversión de las lisinas N-acetiladas de nuevo al estado no acetilado, ocasionando la reformación del complejo histona-DNA y de ese modo reprime la transcripción génica.

Una teoría en cuanto a la transformación oncogénica de una célula postula la importancia del desequilibrio entre señales pro-oncogénicas y anti-oncogénicas . Más específicamente, las mutaciones con pérdida de función en genes que codifican para proteínas supresoras de tumor, como p53 y p21, han sido correlacionadas con progreso del cáncer. Los agentes que favorecen la expresión de las proteínas supresoras de tumor y/o que inducen a que las células cancerosas deficientemente diferenciadas sufran diferenciación son el objeto de muchos enfoques a la terapia de cáncer.

La familia de enzimas HDAC, cuando reprime la transcripción génica, reprime la expresión de proteínas prodiferenciación y supresoras de tumor. Así pues, la inhibición de esta familia de enzimas se está investigando como una estrategia terapéutica anti-cáncer. En particular, algunos inhibidores de HDAC han mostrado ser prometedores en modelos preclínicos de diferentes cánceres. Por ejemplo, el inhibidor de HDAC, el ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA) ha sido documentado como un inductor potente de la diferenciación de las células cancerosas (Munster y col., Cáncer Research, vol. 61: 8492-8497, 2001), se ha documentado que detiene el crecimiento de las células de cáncer in vitro (Butler y col., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, Vol. 99, 11700-11705, 2002), de reducir tumores en modelos animales (Butler y col., Cáncer Res., Vol. 60: 5165-5170, 2000) demostró casi ninguna toxicidad limitadora de la dosis en estudios clínicos en fase I incluida ninguna supresión de la producción de las células sanguíneas blancas, lo que es muy poco común para un agente anti-cáncer (Kelly y col., Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol., Vol., 20: 87a, 2001), y está actualmente en estudios clínicos fase II. Además, en fechas recientes se ha demostrado que la actividad de la enzima HDAC favorece la angiogénesis al inhibir la expresión de las proteínas supresoras de tumor (Kim y col., Nature Medicine, vol . 7: 437-443, 2001) y que los inhibidores de HDAC, incluido el SAHA, pueden inhibir la neovascularización inducida por VEGF (Deroanne y col., Oncogene, vol. 21: 427-436, 2002).

Compendio de la invención La presente invención se dirige al uso de los inhibidores de HDAC para tratar personas que sufren de una enfermedad o alteraciones neovascular o edematosa ocular.

Descripción detallada de la invención La neovascularización del segmento posterior es la patología que pone en riesgo la visión, responsable de las dos causas más comunes de ceguera adquirida en los países industrializados: la degeneración macular exudativa, relacionada con la edad (AMD) y la retinopatía diabética proliferativa (PDR) . Actualmente los únicos tratamientos aprobados para la NV del segmento posterior que se presenta durante AMD exudativa son la terapia de fotocoagulación con láser ó terapia fotodinámica con Visudyne®; ambas terapias consisten en la oclusión de la vasculatura afectada lo cual da origen a un daño inducido por el láser, localizado, a la retina. Las intervenciones quirúrgicas con vitrectomía y remoción de la membrana son las únicas opciones actualmente disponibles para pacientes con retinopatia diabética proliferativa . Ningún tratamiento estrictamente farmacológico ha sido aprobado para el uso contra NV del segmento posterior, aunque algunos compuestos diferentes se están evaluando clínicamente, incluidos, por ejemplo, el acetato de anecortave (Alcon, Inc.), EYE 001 (Eyetech) y rhuFabV2 (Genentech) para AMD y LY333531 (Lilly) y Fluocinolone (Bausch & Lomb) para edema macular diabética.

Además de los cambios en la microvasculatura retinal inducida por hiperglucemia en pacientes diabéticos dando origen a edema macular, la proliferación de las membranas neovasculares también se asocia con filtración vascular y edema de la retina. Cuando el edema incluye la mácula, empeora la agudeza visual. En retinopatia diabética, el edema macular es la causa principal de pérdida de la visión. Al igual que en los trastornos angiogénicos, la fotocoagulación láser se utiliza para estabilizar o resolver el estado edematoso. Aunque la reducción desarrolla más el edema, la fotocoagulación láser es un procedimiento citodestructivo que, por desgracia, alterará el campo visual del ojo afectado.

Una terapéutica farmacológica eficaz para NV ocular y edema probablemente proporcionaría eficacia considerable para el paciente, en muchas enfermedades, evitando con ello procedimientos quirúrgicos invasivos o láser que pueden causar daño. El tratamiento eficaz de la NV y edema mejoraría la calidad de vida del paciente y la productividad en la sociedad. Asimismo, los costos sociales asociados con ofrecer asistencia y cuidados de la salud a los ciegos se reducirían drásticamente.

Se considera que los inhibidores de HDAC (compuestos) entre otras utilidades, inhibe la neovascularización inducida por VEGF y, por tanto, son útiles para tratar a un paciente humano que sufra de una enfermedad o trastorno NV o edematoso ocular, como puede ser retinopatía diabética, glaucoma crónico, desprendimiento de retina, retinopatía de células de media luna o drepanocitos, degeneración macular relacionada con la edad, rubeosis del iris, uveítis, neoplasmas, iridociclitis heterocrómica de Fuch, glaucoma neovascular, neovascularización de la córnea, neovascularización resultante de vitrectomía y lensectomía combinadas, isquemia retinal, insuficiencia vascular coroidal, trombosis coroidal, isquemia de la arteria carótida, lesión ocular contusiva, retinopatía de premadurez, oclusión de la vena retinal, vitreoretinopatia proliferativa, angiogénesis corneal, microvasculopatia retinal y edema retinal (macular) . Estos son particularmente importantes dada la baja toxicidad relacionada con el mecanismo (para revisión sobre la clase de compuestos que funcionan como inhibidores de HDAC y se están investigando para aplicaciones oncológicas, véase: Marks y col., Nature Reviews Cáncer, Vol. 1: 194-202, 2001; Marks y col., Curr. Opin. Oncol., Vol. 13: 477-483, 2001).

Los inhibidores de HDAC particularmente preferidos de la presente invención incluyen los de la fórmula I : en donde : Y = R½HC(0) ó R2C(0)NR3; R = un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxi, arilalcoxi ó alquilo, opcionalmente sustituidos, donde los sistemas cíclicos arilo, etc., pueden ser bicíclicos; R = un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxi, arilalcoxi ó alquilo, opcionalmente sustituidos, donde los sistemas cíclicos arilo, etc., pueden ser bicíclicos; R3 = H, alquilo o C(0)R4; R4 = un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxi, arilalcoxi ó alquilo, opcionalmente sustituidos, donde los sistemas cíclicos arilo, etc., pueden ser bicíclicos; R = (CH2)n Ó CH(A-R5) - (CH2)n-i; n = 3-8; A = NH, O, S, CH2, NHCO 6 NHC02; y R5 = un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo ó alquilo, opcionalmente sustituidos, donde los sistemas cíclicos arilo, etc., pueden ser bicíclicos.

Incluidos entre los compuestos específicamente preferidos de la presente invención de la fórmula I están los siguientes compuestos: Referencia: Ric on el al., Referencia : Remlazewskl et al., Proc. Nati. Acad, Sel USA. S3, 5705-570B (1996) J. Med. Chera 45:4,763-757 (2002) Referencia : Rlchon er.a/, Referencia : Rlchon eí.a/. WO 0118171 A2 WO 0118171 A2 Los compuestos 1-3, 5 y 6 pueden sintetizarse por los métodos que se mencionan en las referencias. El compuesto 4 está a la disposición en el comercio de Chembridge Corporation, 16981 Via Tazón, Suite G, San Diego, California, EUA 92127.

Otros compuestos específicamente preferidos de la presente invención incluyen los siguientes compuestos: Trichostatin A, disponible en el comercio de Sigma, Box 14508, St. Louis, MO, 63178-9916 Oxamflatin: disponible en comercio de Calbiochem Novabiochem International, 94 Pacifif Center Court San Diego, CA 92121, EUA.

Dentro del alcance de la presente invención se incluyen los enantiómeros individuales de los compuestos del titulo, asi como sus mezclas racémicas y no racémicas. En general, los enantiómeros individuales se pueden obtener por diversos métodos, que incluyen pero no se limitan a: la síntesis enantioselectiva a partir del material inicial enantioméricamente puro o enriquecido, adecuado; la síntesis a partir de materiales iniciales racémico, no racémico o aquiral utilizando un reactivo quiral, catalizador, disolvente, etc. (véase por ejemplo: Assymmetric Synthesis, J. D. Morrison y J. . Scout, Eds. Academic Press Publishers, (New York) 1985), vols. 1-5; Principies of Assymetric Synthesis, R. E. Gawley y J. Aube, Eds., Elsevier Publishers (Amsterdam 1996) ) ; y el aislamiento a partir de mezclas racémicas y no racémicas por diversos métodos conocidos, por ejemplo mediante la purificación de una muestra por HPLC quiral (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC, A. . Krstulovic, Ed. , Ellis Horwood Ltd. Publishers (1989)), ó por hidrólisis enantioselectiva de una muestra de éster de ácido carboxílico utilizando una enzima (Ohno, M. ; Otsuka, M., Organic Reactions, 37: 1 (1989)) . Los expertos en la técnica se darán cuenta que las mezclas racémicas y no racémicas pueden obtenerse por diversos medios, que incluye sin limitación, la síntesis no enantioselectiva, resolución parcial o incluso mezclas mixtas que tengan diferentes relaciones enantioméricas . Es' posible hacer desviaciones a estos detalles dentro del alcance de las reivindicaciones acompañantes sin apartarse de los principios de la invención y sin sacrificar sus ventajas. Asimismo incluidos dentro del alcance de la presente invención están los isómeros individuales considerablemente libres de sus enantiómeros respectivos.

El término "alquilo" incluye grupos hidrocarburos alifáticos de cadena lineal o ramificada que están saturados y tienen de 1 a 15 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos con otros grupos como halógeno, hidroxilo o alcoxi. Los grupos alquilo lineales o ramificados preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo.

El término "cicloalquilo" incluye grupos hidrocarburos alifáticos saturados o insaturados de cadena lineal o ramificada que se unen para formar uno o más anillos, los cuales pueden estar fusionados o aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos como halógeno, amino, hidroxilo, alcoxi o alquilo inferior. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "heterocicloalquilo" se refiere a grupos cicloalquilo que contienen al menos un heteroátomo como 0, S ó N en el anillo. Los anillos heterocicloalquenilo pueden estar aislados, con 5 a 8 átomos del anillo, o fusionados, con 8 a 10 átomos. Los hidrógenos o heteroátomos del (los) anillo (s) heterocicloalquilo con valencia abierta pueden estar sustituidos con otros grupos, como puede ser alquilo inferior, acilo, amino, hidroxi ó halógeno. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen piperidina, piperazina, pirrolidina, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrotienilo.

El término "alquilo inferior" representa grupos alquilo que contienen 1 a 6 carbonos (de C1-C6) .

El término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo ó yodo .

El término "arilo" se refiere a los anillos a base de carbono que son aromáticos. Los anillos pueden estar aislados como fenilo, o fusionados como naftilo. Los hidrógenos de los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos, como alquilo inferior, hidroxi, amino o halógeno.

El término "heteroarilo" se refiere a anillos hidrocarburo aromáticos que contienen al . menos un heteroátomo como 0, S ó N en el anillo. Los anillos heteroarilo pueden estar aislados, con 5 a 6 átomos del anillo, o fusionados, con 8 a 10 átomos. Los hidrógenos o heteroátomos del (los) anillo (s) heteroarilo con valencia abierta pueden estar sustituidos con otros grupos como alquilo inferior, amino, hidroxi o halógeno. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen imidazol, piridina, indol, quinolina, furan, tiofeno, pirrol, tetrahidroquinolina, dihidrobenzofurano y dihidrobenzindol.

El término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo unido a un oxigeno. El término "arilalquiloxi" se refiere a un grupo arilo unido a un grupo alquilo, el cual está unido a un átomo de oxigeno.

La presente invención también se dirige a las composiciones que contienen los compuestos y los métodos para su uso. De acuerdo con los métodos de la presente invención, una composición que contiene uno o más compuestos y un portador aceptado para uso farmacéutico, para administración sistémica y local, se administra a un mamífero en necesidad de éste. Las composiciones se formulan de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica para la vía de administración particular y deseada.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma sistémica o local. La administración sistémica incluye: la administración oral, transdérmica, subdérmica, intraperitoneal, subcutánea, transnasal, sublingual o rectal. La administración local para administración ocular incluye: la administración tópica, intravítrea, periocular, transcleral, retrobulbar, sub-tenon ó a través de un dispositivo intraocular. La administración preferida depende del tipo de neovascularización ocular que se trate.

Las composiciones que se administran de acuerdo con la presente invención contienen una cantidad farmacéutica eficaz de uno o más compuestos. Cuando se utiliza en la presente, "una cantidad farmacéutica eficaz" es aquella que es suficiente para reducir o prevenir NV y/o edema. En general, para composiciones destinadas para ser administradas en forma sistémica para el tratamiento de NV o edema ocular, la cantidad total del compuesto será aproximadamente 0.01 - 100 mg/kg.

Las siguientes formulaciones oftálmicas tópicas y sistémicas son útiles de acuerdo con la presente invención administradas de 1 a 4 veces por día de acuerdo con el juicio del médico experto.

EJEMPLO 1 Ingredientes Cantidad (% en peso) Compuesto, especialmente Compuesto 1 0.01-2% Hidroxipropil metilcelulosa 0.5% Fosfato dibásico de sodio (anhidro) 0.2% Cloruro de sodio 0.5% EDTA disódica (edeteato de disodio) 0.01% Polisorbato 80 0.05% Cloruro de benzalconio 0.01% Hidróxido de sodio/ácido clorhídrico Para ajustar el pH a 7.3-7.4 Agua purificada es. para 100% EJEMPLO 2 Ingredientes Cantidad (% en peso) Compuesto, especialmente Compuesto 2 0.01-2% Metilcelulosa 4.0% Fosfato dibásico de sodio (anhidro) 0.2% Cloruro de sodio 0.5% EDTA disódico (edeteato de disodio) 0.01% Polisorbato 80 0.05% Cloruro de benzalconio 0.01% Hidróxido de sodio/ácido clorhídrico Para ajustar el pH a 7.3-7.4 Agua purificada c.s. para 100% EJEMPLO 3 Ingredientes Cantidad (% en peso) Compuesto, especialmente Conpuesto 3 0.01-2% Goma de guar 0.4-6.0% Fosfato di ásico de sodio (anhidro) 0.2% Cloruro de sodio 0.5% EDTA disódica (edeteato de disodio) 0.01% Polisorbato 80 0.05% Cloruro de benzalconio 0.01% Hidróxido de sodio/ácido clorhídrico Para ajustar el pH a 7.3-7.4 Agua purificada c.s. para 100% EJEMPLO 4 Ingredientes Cantidad (% en peso) Compuesto, especialmente Compuesto 4 0.01-2% Petrolato blanco y aceite mineral y Consistencia del ungüento lanolina Fosfato dibásico de sodio (anhidro) 0.2% Cloruro de sodio 0.5% EDTA disódico (edeteato de disodio) 0.01% Polisorbato 80 0.05% Cloruro de benzalconio 0.01% Hidróxido de sodio/ácido clorhídrico Para ajustar el pH a 7.3-7.4 EJEMPLO 5 Las composiciones preferidas de la presente invención están destinadas para administración a un paciente humano que sufra de una enfermedad o trastorno V o edematoso ocular como puede ser, retinopatía diabética, glaucoma crónico, desprendimiento de retina, retinopatía de células de media luna, degeneración macular relacionada con la edad, rubeosis del iris, uveítis, neoplasmas, iridociclitis heterocrómica de Fuen, glaucoma vascular, neovascularización corneal, neovascularizacion resultante de vitrectomía y lensectomia combinadas, isquemia retinal, insuficiencia vascular coroidal, trombosis coroidal, isquemia de la arteria carótida, lesión ocular contusiva, retinopatia de premadurez, oclusión de la vena retinal, vitreoretinopatia proliferativa, angiogénesis corneal, microvasculopatia retinal y edema retinal (macular) .

La invención se ha descrito haciendo referencia a algunas modalidades preferidas; no obstante, debe entenderse que puede incorporarse en otras formas o variaciones especificas de ésta sin apartarse de sus características primordiales y especiales. Las modalidades antes descritas por tanto se consideran ilustrativas en todos sentidos y no como restrictivas, el alcance de la invención se indica por las reivindicaciones anexas y no por la descripción antes mencionada .

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar personas que sufran de una enfermedad o trastorno neovascular o edematoso ocular, que consiste en administrar una cantidad farmacéutica eficaz de un inhibidor de HDAC.

2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de HDAC es un compuesto de la fórmula en donde : Y = R½HC(0) ó R2C(0)NR3; R1 = un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxi, arilalcoxi ó alquilo, opcionalmente sustituidos, donde los sistemas cíclicos arilo, etc., pueden ser bicíclicos; R2 = un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxi, arilalcoxi ó alquilo, opcionalmente sustituidos, donde los sistemas cíclicos arilo, etc., pueden ser bicíclicos; R3 = H, alquilo o C(0)R4; R = un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxi, arilalcoxi ó alquilo, opcionalmente sustituidos, donde los sistemas cíclicos arilo, etc., pueden ser bicíclicos; R = (CH2)n Ó CH(A-R5)- (CH2)n-l/ n = 3-8; A = NH, 0, S, CH2, NHCO ó NHC02; y R5 = un arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo ó alquilo, opcionalmente sustituidos, donde los sistemas cíclicos arilo, etc., pueden ser bicíclicos.

3. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el (los) compuesto (s) de la fórmula I se selecciona (n) a partir del grupo que consiste en:

4. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad o trastorno neovascular o edematoso ocular se selecciona del grupo que consiste en: retinopatia diabética, glaucoma crónico, desprendimiento de retina, retinopatia de células de media luna, degeneración macular relacionada con la edad, rubeosis del iris, uveitis, neoplasmas, iridociclitis heterocrómica de Fuen, glaucoma vascular, neovascularización corneal, neovascularización resultante de vitrectomia y lensectomia combinadas, isquemia retinal, insuficiencia vascular coroidal, trombosis coroidal, isquemia de la arteria carótida, lesión ocular contusiva, retinopatia de premadurez, oclusión de la vena retinal, vitreoretinopatia proliferativa, angiogénesis corneal, microvasculopatia retinal y edema retinal (macular) .

5. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque la enfermedad o trastorno neovascular o edematoso ocular se selecciona del grupo que consiste en retinopatía diabética, glaucoma crónico, desprendimiento de retina, retinopatía de células de media luna, degeneración macular relacionada con la edad, rubeosis del iris, uveítis, neoplasmas, iridociclitis heterocrómica de Fuen, glaucoma vascular, neovascularización corneal, neovascularización resultante de vitrectomía y lensectomía combinadas, isquemia retinal, insuficiencia vascular coroidal, trombosis coroidal, isquemia de la arteria carótida, lesión ocular contusiva, retinopatía de premadurez, oclusión de la vena retinal, vitreoretinopatía proliferativa, angiogénesis corneal, microvasculopatía retinal y edema retinal (macular) .

6. El método de la reivindicación 4 caracterizado porque el inhibidor de HDAC se selecciona del grupo que consiste en: o y