CN1711087A - 用于治疗眼新生血管性或水肿性紊乱和疾病的组蛋白脱乙酰酶抑制剂 - Google Patents

用于治疗眼新生血管性或水肿性紊乱和疾病的组蛋白脱乙酰酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含有HDAC抑制剂的眼用组合物以及它们用于治疗眼新生血管性或水肿性疾病和紊乱的用途。

Description

用于治疗眼新生血管性或水肿性紊乱和疾病的 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
本发明涉及眼用组合物中的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂以及它们的使用方法。该化合物可特别用于治疗患有眼新生血管性或水肿性疾病或紊乱的患者。
发明背景
本申请要求于2002年11月12日递交的U.S.S.N.60/425,574的优先权。
已知有多种药物可抑制新血管的形成(血管生成)。例如，在Crum等人的“一类新的类固醇在肝素或肝素片段的存在下抑制血管生成”(A NewClass of Steroids Inhibits Angiogenesis in the Presence of Heparin or aHeparin Fragment，Science，Vol.230：1375-1378，1985年12月20日)一文中，公开了可在肝素或特定肝素片段的存在下抑制血管生成的类固醇。作者将所述类固醇称为“血管抑制(angiostatic)”类固醇。此类被发现具有血管抑制作用的类固醇中所包括的有可的松和去氧可的松的二氢和四氢代谢物。在测试有关所述机理的假说的后续研究中证明：肝素/血管抑制类固醇组合物导致基底膜支架溶解，在所述支架上连接有贴壁依赖性内皮，从而导致毛细管萎缩(involution)；其中所述机制是类固醇通过其来抑制血管生成的机制；参见Ingber等人的“通过血管收缩类固醇来抑制血管生成的可能机理：毛细管基底膜溶解的诱导”(A Possible Mechanism for Inhibition ofAngiogenesis by Angiostatic Steroids：Induction of Capillary BasementMembrane Dissolution，Endocrinology Vol.119：1768-1775，1986)。
在Aristoff等人的美国专利US4,975,537中公开了一组可用于抑制血管生成的四氢类固醇。该专利公开所述化合物可用于治疗头部创伤、脊柱创伤、败血症性休克或创伤性休克、中风和出血性休克。此外，该专利还讨论了这些化合物在胚胎植入以及在治疗癌症、关节炎和动脉硬化中的作用。在美国专利US4,771,042中公开了Aristoff等人的专利中所公开的某些类固醇与肝素或肝素片段组合来抑制温血动物的血管生成。
已经证明氢化可的松、“四氢可的松-S”和U-72，745G中的每种与β-环糊精组合的组合物可抑制角膜新生血管形成：Li等人，“通过硫酸化环糊精而增强效力的血管收缩类固醇抑制角膜新生血管形成”(AngiostaticSteroids Potentiated by Sulphated Cyclodextrin Inhibit Corneal Neo-vascularization)，Investigative Ophthalmology and Visual Science，Vol.32(11)：2898-2905，1991年10月。类固醇单独使用可使新生血管形成多少减轻一些，但是仅单独使用不能有效消退新生血管形成。
四氢可的松(THF)已经作为血管收缩类固醇在Folkman等人的“血管收缩类固醇”(Angiostatic Steroids，Ann.Surg.，Vol.206(3)，1987)一文中公开，其中该文献提出血管收缩类固醇可能可用于治疗由新生血管形成异常所控制的疾病，包括糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼以及晶状体后纤维组织形成。
以前已经证明，某些非甾体抗炎药物(NSAID)可抑制病理状态的血管生成和血管水肿。大多数NSAID影响血管渗透性、水肿形成和血管生成的能力似乎与其阻断环氧合酶(COX-1和-2)的能力有关。COX-1和-2的阻断伴随有炎性介质如PGE2的减少。而且，抑制PGE2似乎能导致多种细胞因子、包括血管内皮生长因子(VEGF)的表达和生成减少。已知VEGF在眼的临床前模型中可产生血管渗出和血管生成。同样，已经发现在从糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性患者的眼中得到的新生血管组织和细胞外液中VEGF水平增加。由此，NSAID可通过调节PEG2水平以及其对VEGF表达和活性的影响来抑制血管渗出和血管生成。该理论受到包括动物肿瘤模型在内的工作的支持，所述模型证明：全身施用COX-2抑制剂可减少PGE2和VEGF组织水平，并由此可预防肿瘤诱导的血管生成。在这些模型中，在COX-2持续阻断期间，通过加入外源性PGE2可使VEGF活性和血管生成恢复。然而，NSAID在眼新生血管形成(NV)的动物模型中的活性似乎是可变的，因为选择性COX抑制剂没有表现出对脉络膜新生血管形成的抑制。事实上，这些研究已经对COX-1和/或COX-2在CNV发展中的作用表示怀疑。
如共同拥有的美国申请序列号09/929,381中所描述的，发现某些3-苯甲酰基苯乙酸及其衍生物可用于治疗与血管生成相关的疾病，其中所述化合物为NSAID。
组蛋白是形成八聚体颗粒的核内蛋白，染色体DNA在八聚体颗粒周围以重复方式缠绕。这种DNA储存模式有助于特别长的DNA分子适应核内环境，有助于稳定DNA以对抗损伤，并且可用于调节DNA对转录因子的可接近性。组蛋白具有长的带正电荷的赖氨酸尾端，其可与DNA中带负电荷的磷酸主链静电相吸，从而形成DNA-组蛋白复合物。在这种状态下，转录因子不能接近DNA，因此，基因表达被阻遏。赖氨酸中的氮乙酰化导致DNA-组蛋白复合物局部解旋并使转录因子的接近成为可能，由此促进基因表达。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)家族催化N-乙酰化赖氨酸回复到未乙酰化的状态，该状态导致组蛋白-DNA复合物重新形成，并由此阻遏基因转录。
有关细胞致癌性转化的一条理论在于前致癌信号与抗致癌信号之间失衡的重要性。更具体而言，编码肿瘤抑制蛋白如p53和p21的基因的功能丧失突变已经与癌的进程相关。可促进肿瘤抑制蛋白的表达和/或使分化不良的癌细胞进行分化的药物是多种癌症治疗途径的主题。
HDAC酶家族通过阻遏基因转录而阻遏前分化和肿瘤抑制蛋白的表达。因此，正将抑制该酶家族作为抗癌治疗策略进行研究。具体而言，一些HDAC抑制剂已经在多种癌的临床前模型中被证明是具有前景的。例如，已经报道HDAC抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)是癌细胞分化的有效诱导物(Munster等人，Cancer Research，Vol.61：8492-8497，2001)，在体外阻止癌细胞生长(Butler等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.99：11700-11705，2002)，在动物模型中使肿瘤缩小(Butler等人，Cancer Res.，Vol.60：5165-5170，2000)，在I期临床试验中几乎没有表现出剂量限制性毒性，包括对白细胞生成没有抑制，这对于抗癌剂而言是非常不同寻常的(Kelly等人，Proc.Amer.Soc.Clin.Oncol.，Vol.20：87a，2001)，目前该药物正处于II期临床试验。而且，近来已经证明：HDAC酶活性通过抑制肿瘤抑制蛋白的表达来促进血管生成(Kim等人，Nature Medicine，Vol.7：437-443，2001)；HDAC抑制剂，包括SAHA，可抑制VEGF-诱导的新生血管形成(Deroanne等人，Oncogene，Vol.21：427-436，2002)。
发明概述
本发明涉及HDAC抑制剂在治疗患有眼新生血管性或水肿性疾病或紊乱的患者中的用途。
发明详述
后段新生血管形成是危及视力的病理状况，其引起发达国家中后天性失明的两种最常见的病因：渗出性年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病增殖性视网膜病变(PDR)。目前，许可用于在渗出性AMD中出现的后段NV的疗法仅有激光凝固法或用Visudyne进行的光动力疗法；两种疗法均涉及受损血管的阻塞，从而导致视网膜有局部的激光引起的损伤。外科手术玻璃体切割术和膜剥除术是糖尿病增殖性视网膜病变患者目前仅有的选择。没有严格意义上的药理学疗法被批准用于对抗后段NV，尽管多种不同化合物正在进行临床评估，这些化合物例如包括用于AMD的醋酸阿奈可他(Alcon，Inc.)、EYE 001(Eyetech)和rhuFabV2(Genentech)和用于糖尿病性黄斑水肿的LY333531(Lilly)和氟轻松(Bausch & Lomb)。
除了在糖尿病患者中由高血糖诱导的、导致黄斑水肿的视网膜微脉管系统的改变之外，新生血管膜增殖同样伴随有血管渗出和视网膜水肿。当黄斑水肿时，视力下降。在糖尿病性视网膜病中，黄斑水肿是导致视力下降的主要原因。与血管生成疾病相似，激光凝固法用于稳定或消退水肿状况。虽然激光凝固法可减轻水肿进一步发展，但是令人遗憾的是，该方法是一种可改变受累眼睛视野的细胞破坏性操作。
对眼NV和水肿的有效药理学疗法在多种疾病中对患者基本上有效，由此可避免侵入性手术或者损伤性的激光操作。对NV和水肿进行有效治疗可改善患者的生活质量和社会生产力。同样，与给盲人提供帮助和卫生保健相关的社会费用也会显著降低。
可以相信：除了其它作用，HDAC抑制剂(化合物)可抑制VEGF引起的新生血管形成，因此可用于治疗患有眼NV或水肿性疾病或紊乱的人类患者，所述疾病或紊乱例如是糖尿病性视网膜病、慢性青光眼、视网膜脱离、镰状红细胞视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、发红性虹膜炎(rubeosisiritis)、眼色素层炎、赘生物、富克异色性虹膜睫状体炎、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成、由玻璃体切割和晶体切割联合术引起的新生血管形成、视网膜缺血、脉络膜血管供血不足、脉络膜血栓形成、颈动脉缺血、挫伤性眼损伤、早产儿视网膜病、视网膜静脉闭塞、增殖性玻璃体视网膜病变、角膜血管生成、视网膜微血管病变和视网膜(黄斑)水肿。鉴于HDAC抑制剂具有低的机理相关性毒性，因而是特别吸引人的(对于作为HDAC抑制剂起作用且正处于研究以用于肿瘤学的一类化合物的综述，可参见：Marks等人，Nature Reviews Cancer，Vol.1：194-202，2001；Marks等人，Curr.Opin.Oncol.，Vol.13：477-483，2001)。
本发明的特别优选的HDAC抑制剂包括具有式I的那些：
其中：
Y＝R1NHC(O)或R2C(O)NR3；
R1＝取代或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、芳基烷氧基或烷基，其中芳基等环系可以是双环；
R2＝取代或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、芳基烷氧基或烷基，其中芳基等环系可以是双环；
R3＝H、烷基或C(O)R4；
R4＝取代或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、芳基烷氧基或烷基，其中芳基等环系可以是双环；
R＝(CH2)n或CH(A-R5)-(CH2)n-1；
n＝3-8；
A＝NH、O、S、CH2、NHCO或NHCO2；且
R5＝取代或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或烷基，其中芳基等环系可以是双环。
包括在式I的本发明的特别优选的化合物中的是下述化合物：
Figure A20038010300300102
原始参考文献：Richon等人                     原始参考文献：Remlszewski等人
Proc.Nall.Acad.Scl.USA.93，5705-5706(1996)    J.Med.Chem.45：4，753-757(2002)
Figure A20038010300300104
原始参考文献：Remlszewski等人                购自Chembridga Corp.
J.Med.Chem.45：4，753-757(2002)
Figure A20038010300300106
原始参考文献：Richon等人                     原始参考文献：Richon等人
WO 0118171 A2                                WO 0118171 A2
化合物1-3、5和6可按照原始参考文献中详细描述的方法来合成。化合物4可从Chembridge Corporation(16981 Via Tazon，Suite G，圣迭哥，加利福尼亚，USA，92127)自商业获得。
本发明的其它特别优选的化合物包括下述化合物：
曲古抑菌素A，可从Sigma(PO Box 14508，St.Louis，MO，63178-9916)自商业购得；
Figure A20038010300300111
MS-275：原始参考文献：Suzuki等人，J.Med.Chem.，42：15，3001-3003(1999)；
Oxamflatin：司从Calbiochem-Novabiochem International(10394Pacific Center Court，圣迭哥，CA 92121，USA)自商业购得。
包括在本发明范围之内的是目标化合物的单个对映异构体，以及它们的外消旋和非外消旋混合物。通常，单个对映异构体可通过多种方法制备，包括但不限于：由适宜的对映异构纯或富含对映异构体的原料进行的对映选择性合成；采用手性试剂、催化剂或溶剂等由外消旋/非外消旋或者非手性的原料进行的合成(参见例如：Asymmetric Synthesis，J.D.Morrison和J.W.Scott，Eds.Academic Press Publishers，(纽约)1985)，第1-5卷；Principles of Asymmetric Synthesis，R.E.Gawley和J.Aube，Eds.；Elsevier出版公司(阿姆斯特丹1996))；通过多种已知方法从外消旋和非外消旋的混合物中分离，例如通过将样品用手性HPLC进行纯化(A Practical Guide toChiral Separations by HPLC，G.Subramanian，Ed.，VCH出版公司(纽约1994)；Chiral Separations by HPLC，A.M.Krstulovic，Ed.，Ellis Horwood出版有限公司(1989))，或者通过用酶将羧酸酯样品进行对映选择性水解来制备(Ohno，M.；Otsuka，M.，Organic Reactions，37：1(1989))。本领域技术人员可以理解：外消旋和非外消旋的混合物可通过若干方法获得，所述方法包括但不限于非对映选择性合成、部分拆分或者甚至是具有不同对映异构体比率的样品的混合。在所附权利要求的范围之内可以与该详细描述有偏差，而不背离本发明的宗旨和舍弃本发明的优点。同样包括在本发明范围内的是基本不合有其各自的对映异构体的单个异构体。
术语“烷基”包括含1至15个碳原子的饱和直链或支链脂肪族烃基团。烷基可被其它基团如卤素、羟基或烷氧基取代。优选的直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
术语“环烷基”包括连接形成一个或多个环的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族烃基团，其中所述的环可以是稠环或独立的环。该环可被其它基团如卤素、氨基、羟基、烷氧基或低级烷基取代。优选的环烷基包括环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
术语“杂环烷基”指在环中含有至少一个杂原子如O、S或N的环烷基。杂环烷基环可以是含5至8个环原子的独立的环或含8至10个原子的稠环。杂环烷基环上具有开放价(open valency)的氢或杂原子可被其它基团如低级烷基、酰基、氨基、羟基或卤素取代。优选的杂环烷基包括哌啶、哌嗪、吡咯烷、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢噻吩基。
术语“低级烷基”指含1至6个碳原子的烷基(C1-C6)。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“芳基”指芳香碳环。该环可以是独立的环如苯基，或者是稠环如萘基。环上的氢可被其它基团如低级烷基、羟基、氨基或卤素取代。
术语“杂芳基”指在环中含有至少一个杂原子如O、S或N的芳香烃环。杂芳环可以是含5至6个环原子的独立的环或含8至10个原子的稠环。杂芳环上具有开放价的氢或杂原子可被其它基团如低级烷基、氨基、羟基或卤素取代。杂芳基的实例包括咪唑、吡啶、吲哚、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、四氢喹啉、二氢苯并呋喃和二氢苯并吲哚。
术语“芳氧基”指与氧键合的芳基。术语“芳基烷氧基”指与烷基键合的芳基，其中所述烷基与氧原子键合。
本发明还涉及含有所述化合物的组合物以及它们的使用方法。根据本发明的方法，将用于全身或局部给药的包含一种或多种所述化合物及可药用载体的组合物施用于需要其的哺乳动物。按照本领域已知的方法制备该组合物，用于所需的特定给药路径。
本发明化合物可全身或局部给药。全身给药包括经口、透皮、真皮下(subdermal)、腹膜内、皮下、经鼻、舌下或直肠给药。施用于眼的局部给药包括局部、玻璃体内、眼周、经巩膜(transcleral)、眼球后、筋膜(tenon)下或经眼内装置给药。优选的给药途径取决于所治疗的眼新生血管的类型。
根据本发明施用的组合物包含药物有效量的一种或多种所述化合物。如本文所用的“药物有效量”是足以减轻或预防NV和/或水肿的量。通常，对于用于全身给药以治疗眼NV或水肿的组合物，化合物的总量为约0.01至100mg/kg。
下述局部眼用制剂和全身给药制剂可用于本发明，根据熟练医生的医嘱，每日施用1至4次。
                                                   实施例1
 成分   含量(wt％)
 化合物，特别是化合物1   0.01-2％
 羟丙基甲基纤维素   0.5％
 磷酸氢二钠(无水)   0.2％
 氯化钠   0.5％
 EDTA二钠(依地酸二钠)   0.01％
 聚山梨酯80   0.05％
 苯扎氯铵   0.01％
 氢氧化钠/盐酸   用于将pH调节至7.3-7.4
 纯净水   适量至100％
                                                   实施例2
 成分   含量(wt％)
 化合物，特别是化合物2   0.01-2％
 甲基纤维素   4.0％
  磷酸氢二钠(无水)   0.2％
  氯化钠   0.5％
  EDTA二钠(依地酸二钠)   0.01％
  聚山梨酯80   0.05％
  苯扎氯铵   0.01％
  氢氧化钠/盐酸   用于将pH调节至7.3-7.4
  纯净水   适量至100％
                                                   实施例3
 成分   含量(wt％)
 化合物，特别是化合物3   0.01-2％
 瓜尔胶   0.4-6.0％
 磷酸氢二钠(无水)   0.2％
 氯化钠   0.5％
 EDTA二钠(依地酸二钠)   0.01％
 聚山梨酯80   0.05％
 苯扎氯铵   0.01％
 氢氧化钠/盐酸   用于将pH调节至7.3-7.4
 纯净水   适量至100％
                                                   实施例4
  成分   含量(wt％)
  化合物，特别是化合物4   0.01-2％
  白凡士林和矿物油和羊毛脂   软膏稠度
  磷酸氢二钠(无水)   0.2％
  氯化钠   0.5％
  EDTA二钠(依地酸二钠)   0.01％
  聚山梨酯80   0.05％
  苯扎氯铵   0.01％
  氢氧化钠/盐酸   用于将pH调节至7.3-7.4
                                                   实施例5
          10mM IV溶液w/v％
 化合物，特别是化合物5   0.384％
  L-酒石酸   2.31％
  氢氧化钠   pH 3.8
  盐酸   pH 3.8
  纯净水  适量至100％
                                                   实施例6
                     5mg胶囊
  成分   mg/胶囊(总重量，mg)
 化合物，特别是化合物6   5
  无水乳糖   55.7
  羧甲基淀粉钠   8
  微晶纤维素   30
  胶态二氧化硅   0.5
  硬脂酸镁   0.8
本发明的优选的组合物用于施用于患有眼NV或水肿性疾病或紊乱的人类患者，所述疾病或紊乱例如是糖尿病性视网膜病、慢性青光眼、视网膜脱离、镰状红细胞视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、发红性虹膜炎、眼色素层炎、赘生物、富克异色性虹膜睫状体炎、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成、由玻璃体切割和晶体切割联合术引起的新生血管形成、视网膜缺血、脉络膜血管供血不足、脉络膜血栓形成、颈动脉缺血、挫伤性眼损伤、早产儿视网膜病、视网膜静脉闭塞、增殖性玻璃体视网膜病变、角膜血管生成、视网膜微血管病变和视网膜(黄斑)水肿。
已经参考某些优选的实施方案描述了本发明；然而应当理解，在不背离其特定和基本性质的情形下，可以以其它具体形式或变体实施本发明。因此，上述实施方案被认为是从各个方面对本发明进行解释而非限制本发明，本发明的范围由所附的权利要求而非前述说明书来确定。

Claims (6)

1.治疗患有眼新生血管性或水肿性疾病或紊乱的患者的方法，该方法包括施用药物有效量的HDAC抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中HDAC抑制剂是式I化合物：
Figure A2003801030030002C1
其中：
Y＝R1NHC(O)或R2C(O)NR3；
R1＝取代或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、芳基烷氧基或烷基，其中芳基等环系可以是双环；
R2＝取代或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、芳基烷氧基或烷基，其中芳基等环系可以是双环；
R3＝H、烷基或C(O)R4；
R4＝取代或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、芳基烷氧基或烷基，其中芳基等环系可以是双环；
R＝(CH2)n或CH(A-R5)-(CH2)n-1；
n＝3-8；
A＝NH、O、S、CH2、NHCO或NHCO2；且
R5＝取代或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或烷基，其中芳基等环系可以是双环。
3.权利要求2的方法，其中式I化合物选自：
4.权利要求1的方法，其中眼新生血管性或水肿性疾病或紊乱选自糖尿病性视网膜病、慢性青光眼、视网膜脱离、镰状红细胞视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、发红性虹膜炎、眼色素层炎、赘生物、富克异色性虹膜睫状体炎、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成、由玻璃体切割和晶体切割联合术引起的新生血管形成、视网膜缺血、脉络膜血管供血不足、脉络膜血栓形成、颈动脉缺血、挫伤性眼损伤、早产儿视网膜病、视网膜静脉闭塞、增殖性玻璃体视网膜病变、角膜血管生成、视网膜微血管病变和视网膜(黄斑)水肿。
5.权利要求2的方法，其中眼新生血管性或水肿性疾病或紊乱选自糖尿病性视网膜病、慢性青光眼、视网膜脱离、镰状红细胞视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、发红性虹膜炎、眼色素层炎、赘生物、富克异色性虹膜睫状体炎、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成、由玻璃体切割和晶体切割联合术引起的新生血管形成、视网膜缺血、脉络膜血管供血不足、脉络膜血栓形成、颈动脉缺血、挫伤性眼损伤、早产儿视网膜病、视网膜静脉闭塞、增殖性玻璃体视网膜病变、角膜血管生成、视网膜微血管病变和视网膜(黄斑)水肿。
6.权利要求4的方法，其中HDAC抑制剂选自：
和
Figure A2003801030030004C2
CNA2003801030038A 2002-11-12 2003-10-30 用于治疗眼新生血管性或水肿性紊乱和疾病的组蛋白脱乙酰酶抑制剂 Pending CN1711087A (zh)

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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication