CN101239929B - 曲古抑菌素a衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
曲古抑菌素a衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101239929B CN101239929B CN2007100373736A CN200710037373A CN101239929B CN 101239929 B CN101239929 B CN 101239929B CN 2007100373736 A CN2007100373736 A CN 2007100373736A CN 200710037373 A CN200710037373 A CN 200710037373A CN 101239929 B CN101239929 B CN 101239929B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxyl
- phenyl
- diene
- dimethyl
- heptamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- DPEQYVNLJGTMST-POLCHCSCSA-N CCCN(CCC)c(cc1)ccc1C([C@H](C)/C=C(\C)/C=C/C(NO)=O)=O Chemical compound CCCN(CCC)c(cc1)ccc1C([C@H](C)/C=C(\C)/C=C/C(NO)=O)=O DPEQYVNLJGTMST-POLCHCSCSA-N 0.000 description 1
- RPNISCKAQLABLC-YCVBRQMHSA-N CC[C@H](/C=C(\C)/C=C/C(NO)=O)C(c(cc1)ccc1N(C)C)=O Chemical compound CC[C@H](/C=C(\C)/C=C/C(NO)=O)C(c(cc1)ccc1N(C)C)=O RPNISCKAQLABLC-YCVBRQMHSA-N 0.000 description 1
- GEDJSZXGQCDZLX-UEUZTHOGSA-N C[C@@H](Cc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)/C=C(\C)/C=O Chemical compound C[C@@H](Cc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)/C=C(\C)/C=O GEDJSZXGQCDZLX-UEUZTHOGSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了其结构通式如下的曲古抑菌素A衍生物及其制备方法;所述曲古抑菌素A衍生物具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性,可用作抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及曲古抑菌素A衍生物及其制备方法,还涉及因所述曲古抑菌素A衍生物具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性而作为抗肿瘤药物的用途。
背景技术
核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控密切相关,负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的酶即组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。HAT可乙酰化组蛋白末端碱性氨基酸即赖氨酸的氨基,舒展核小体结构,激活基因转录。与HAT的功能相反,HDAC抑制基因转录。HAT和HDAC的动态平衡控制着染色体的结构和基因的表达。HDAC作为调控基因的关键蛋白酶,其功能异常被证实与肿瘤的发生和发展有直接的关系。当HDAC过度表达并被转录因子募集时,就会抑制某些基因的正常表达,从而导致肿瘤和其他疾病。近年的研究结果显示,抑制HDAC的活性可抑制肿瘤细胞的生长并且诱导肿瘤细胞的分化,从而在一些肿瘤中产生抗癌效应,所以组蛋白去乙酰化酶被认为是最具潜力的癌症治疗药物的靶点之一。目前,虽然有部分HDAC抑制剂已进入临床研究,但现有的HDAC抑制剂存在着诸如体内代谢稳定性差和特异性差等问题,因此,迫切需要开发出具有更强抗癌作用以及更为稳定的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
曲古抑菌素A(Trichostatin A,TSA)是一种自吸湿链霉菌属分离得到的具有抗菌活性的天然产物。研究表明,曲古抑菌素A具有抑制细胞增殖,诱导细胞分化与凋亡(Yoshida,Cancer Res.,1987,47,3688-3691),阻滞细胞周期(Yoshida,Exp.Cell Res.,1988,177,122-131)等多种作用,对此作用的机理研究最终确认曲古抑菌素A为强效组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Yoshida,J.Biol.Chem.,1990,265,17174)。虽然曲古抑菌素A具有很高的体外组蛋白去乙酰化酶抑制活性(IC50为几纳摩尔),但其体内代谢不稳定性导致其失去了临床应用的可能,有关TSA类似物的合成及生物活性研究已有一些文献报道,由于TSA含有一个和羰基相邻的手性中心,其合成具有相当大的难度,目前报道的TSA衍生物大多是一些TSA的结构简化物,和母体化合物TSA相比,简化后的衍生物的活性有较大程度的下降。因此开发新的曲古抑菌素A衍生物作为针对HDAC为靶点的新型抗肿瘤药物有着极大的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供具有良好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性与癌细胞增殖抑制作用的新颖的曲古抑菌素A衍生物,为寻找新型抗肿瘤药物开辟新的途径。本发明的另一目的在于提供所述曲古抑菌素A衍生物的制备方法。本发明的还一目的是提供所述曲古抑菌素A衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
曲古抑菌素A结构如下:
本发明所述曲古抑菌素A衍生物的具体结构可由以下通式(I)表示:
其中,R1和R2相同或不同,为H、C1~C5直链或支链烷基、取代或未取代的C3~C6环烷基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的芳香烷基或R1和R2与邻接的N原子相连成取代或未取代的含氮饱和杂环基,即-NR1R2;
Ra与Rb相同或不同,为H、C1~C3直链或支链烷基,优选Ra与Rb其中一个为H,另一个为C1~C3直链或支链烷基;R3为H、C1~C3直链或支链烷基。
本发明的C1~C5直链或支链烷基,可以列举例如:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基等。C3~C6环烷基,可以列举例如:环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。芳香基与芳香烷基可以列举例如:苯基,苄基等。C3~C6环烷基、芳香基与芳香烷基可带有1~2个取代基,取代基可以列举例如:烷基,烷氧基、羟基、卤素等。作为R1和R2与邻接的氮原子相连形成的杂环,可以列举例如:吡咯烷环、哌啶环、吗啡啉环、哌嗪环等。
优选的化合物是:
(R,2E,4E)-7-(4-氨基苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-1);
(R,2E,4E)-7-(4-(二乙氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-2);
(R,2E,4E)-7-(4-(二丙氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-3);
(R,2E,4E)-7-(4-(二丁氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-4);
(R,2E,4E)-7-(4-(N,N-二(4-甲氧基苄基)氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-5);
(R,2E,4E)-7-(4-(甲基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-6);
(R,2E,4E)-7-(4-(异丙基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-7);
(R,2E,4E)-7-(4-(异丁基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-8);
(R,2E,4E)-7-(4-(苄基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-9);
(R,2E,4E)-7-(4-(N-(4-甲氧基苄基)氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-10);
(R,2E,4E)-7-(4-(环戊基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-11);
(R,2E,4E)-7-(4-(环己基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-12);
(R,2E,4E)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-7-(4-(1-吡咯烷基)苯基)-2,4-二烯庚酰胺(TA-13);
(R,2E,4E)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-7-(4-(1-哌啶基)苯基)-2,4-二烯庚酰胺(TA-14);
(R,2E,4E)-6-(4-(二甲氨基)苯甲酰基)-N-羟基-4-甲基-2,4-二烯辛酰胺(TA-15);
(2E,4E)-7-(4-(二甲氨基)苯基)-N-羟基-4,6,6-三甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-16);
(R,2E,4E)-7-(4-(二甲氨基)苯基)-N-羟基-6-甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-17)。
本发明还提供上述通式(I)所表示化合物的制备方法,其中方法一为:
首先通过以下流程制备中间体XI:
对硝基苯甲醛与不同的醛在D型或L型脯氨酸的催化下进行羟醛缩合反应得到化合物VI;化合物VI经维悌希(wittig)反应生成化合物VII;化合物VII经DIBAL-H(二异丁基氢化铝)还原和二氧化锰氧化连续两步反应得到化合物IX;化合物IX与再经过一步wittig反应得到化合物X;化合物X在林德拉催化剂下催化氢化得到中间体XI(中间体XI制备可参考专利申请:申请号200510030149.5)
以上合成路线中,Ra、Rb和R3定义如前。M为氢原子或常用的羟基保护基,在制备过程中,可在各中间体阶段根据需要用适当的保护基取代该羟基,然后根据需要除去保护基,即可获得所需的化合物。作为羟基保护基,可以列举Greene和Wuts著的“Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)”中记载的羟基保护基,如,烷基硅烷类(例如叔丁基二甲基硅烷等)、烷酰基类(例如乙酰基等)。
可根据反应条件适当使用这些保护基。
化合物XI与醛或酮在三乙酰氧基硼氢化钠的作用下进行还原氨化反应,可得到化合物XII,在室温下,以四氢呋喃或1,2-二氯乙烷为溶剂进行反应。
其中,Ra、Rb、R3和M定义如前,当R1和R2相同,为C1~C5直链或支链烷基、取代或未取代的C3~C6环烷基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的芳香烷基时,相对于1摩尔化合物XI,使用2~10摩尔醛或酮(优选3~5摩尔)和2~10摩尔三乙酰氧基硼氢化钠(优选3~5摩尔)。
当R1和R2其中一个为氢,另一个为C1~C5直链或支链烷基、取代或未取代的C3~C6环烷基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的芳香烷基时,相对于1摩尔化合物XI,使用1~1.5摩尔醛或酮(优选1~1.2摩尔)和1~1.5摩尔三乙酰氧基硼氢化钠(优选1~1.2摩尔)。
化合物XII进一步氨解,得到羟肟酸化合物,该化合物被氧化得到通式(I)所表示化合物。
氨解反应以盐酸羟胺为原料,在室温下,以甲醇为溶剂进行反应。氧化反应所用氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基对苯二醌(DDQ),在室温下,以二氧六环为溶剂进行反应。
方法二:
首先通过以下流程制备中间体F
除由化合物A制备化合物B时采用对溴苯甲醛为原料外,各步骤反应采用与方法一中由化合物V制备化合物X相同的步骤进行。
中间体F与环状烷胺或取代环烷胺在钯催化剂催化下及碱的作用下通过偶联反应生成化合物G
该偶联反应所用的碱可列举甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯、DBU(1,8-二氮双环[5.4.0]十一烯-7)、DABCO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)等。反应所用溶剂只要为一般偶联反应所用的溶剂即可,并无特别限制,例如甲苯、四氢呋喃等。可在室温下或加热下进行,优选在70~110℃加热下进行反应。
其中,Ra、Rb、R3和M定义如前,R1和R2与邻接的N原子相连成取代或未取代的含氮饱和杂环基,即-NR1R2;
反应所用钯催化剂可使用常见的钯催化剂,例如Pd(OAc)2(醋酸钯)、Pd(PPh3)4(四三苯基膦合钯)、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)等。所用配体可列举以下化合物1和2等,
接着,化合物G先后经过与方法一相同的氨解、氧化反应得到通式(I)所表示化合物。
由本发明上述方法一和二制备的通式(I)所表示的化合物,在细胞毒实验中发现对肿瘤细胞株有强烈的抑制作用,这类新化合物具有抗肿瘤作用,可在制备预防和治疗肿瘤药物中应用。
附图说明
图1为试验实施例2中通过HDAC荧光检测/药物筛选试剂盒(HDAC Fluorimetric Assay/Drug Discovery Kit)检测的活性化合物对HDAC的抑制作用;
图2为试验实施例2中TA-15对乙酰化组蛋白H3、乙酰化组蛋白H4和p21蛋白的表达的影响;
图3为试验实施例2中TA-15对结肠癌细胞HCT-116和HT-29细胞周期相关蛋白的影响。
具体实施方式
在下列实施例中将更具体地说明本发明的一些有代表性的式(I)的曲古抑菌素A衍生物及其制备方法。
实施例1:(R,2E,4E)-7-(4-氨基苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-1)的制备
A:中间体(2E,4E 6R,7R)-7-(4-氨基苯基)-7-羟基-4,6-二甲基-2,4-二烯庚酸乙酯的制备(其制备可参考专利申请:申请号200510030149.5)
(1)将1.51g对硝基苯甲醛溶于35ml DMF中,加入230mg L-脯氨酸,然后加入1.44ml丙醛,室温搅拌7小时。加入100ml水,乙酸乙酯提取三次,合并有机层,硫酸镁干燥,过滤,将滤液浓缩,得到的粗产物,直接投入下一步。
(2)将上步得到的粗产物溶于30ml二氯甲烷,加入9.6g wittig试剂Ph3P=C(CH3)CO2Me,加热回流12小时,蒸干溶剂,硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/2(V/V)),得到2.67g如下结构的化合物,两步产率96%。
(3)将2.19g上步得到的化合物溶于无水30ml THF中,冷至-78℃,10分钟内滴加1M的DIBAL-H的溶液19ml,滴毕继续搅拌15分钟,加入饱和酒石酸钠钾溶液,升至室温,继续搅拌6小时,加入乙酸乙酯萃取,有机层用硫酸镁干燥浓缩得到粗产物;将此粗产物溶于二氯甲烷25ml,加入5.4g活性二氧化锰,室温搅拌30分钟,过滤,滤液浓缩得到黄色油状粗产物,将粗产物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/3(V/V)),得到1.27g具有如下结构的化合物,两步产率65%。
(4)60%NaH 200mg悬浮于5ml干燥的THF,滴加1.35ml膦酰基乙酸三乙酯,滴毕搅拌10分钟,将500mg步骤(3)的产物溶于15mlTHF溶液,然后将此溶液滴加入上述NaH与膦酰基乙酸三乙酯的反应液中,滴毕继续搅拌30分钟,加入水,用乙酸乙酯萃取,有机层用硫酸镁干燥浓缩,将粗产物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/5(V/V)),得到601mg具有如下结构的化合物,产率89%。
(5)将上步得到的化合物600mg溶于18ml甲醇,加入910mg林德拉催化剂及420μl喹啉,常温常压下用氢气催化氢化20小时,过滤除去催化剂,滤液浓缩后用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/2(V/V)),得到具有如下结构的化合物。
1H-NMR(CD3OD,300Hz,δppm):δ7.35(1H,dd,J=15.6,0.9Hz),7.11(2H,d,J=8.4Hz),6.67(2H,d,J=8.4Hz),5.84(1H,d,J=9.6Hz),5.81(1H,d,J=15.6Hz),4.36(1H,d,J=7.5Hz),4.21(2H,q,J=7.2Hz),2.84(1H,m),1.77(3H,d,J=1.2Hz),1.30(3H,t,J=7.2Hz),0.86(3H,d,J=6.9Hz);
B:将10mg(2E,4E 6R,7R)-7-(4-氨基苯基)-7-羟基-4,6-二甲基-2,4-二烯庚酸乙酯溶于0.2ml甲醇,加入0.5ml 1.5M的NH2OH/MeOH溶液,氩气保护下室温搅拌2小时,向反应液加入饱和NaHCO3溶液,加入乙酸乙酯萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,将滤液浓缩得到粗产物14mg;将此粗产物溶于1ml二氧六环,另将10mgDDQ溶解于0.5ml二氧六环中,将此溶液滴加入上述粗产物的二氧六环溶液中,TLC(薄层层析)跟踪至反应完全,将反应液过滤,滤液浓缩后硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇=10/1(V/V))纯化产品,得到1.8mg(两步产率20%)具有如下结构的化合物。
1H-NMR(CD3OD,300Hz,δppm):d=7.71(2H,d,J=8.7Hz),7.14(1H,d,J=15.3Hz),6.61(2H,d,J=8.7Hz),5.88(1H,d,J=9.0Hz),5.80(1H,d,J=15.3Hz),4.41(1H,m),1.89(3H,s),1.25(3H,d,J=6.9Hz)
实施例2:(R,2E,4E)-7-(4-(二乙氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-2)的制备
A:将150mg实施例1中A部分制得的中间体(2E,4E 6R,7R)-7-(4-氨基苯基)-7-羟基-4,6-二甲基-2,4-二烯庚酸乙酯溶于5ml四氢呋喃,加入685mg的40%乙醛水溶液(3eq.),室温搅拌10分钟后加入530mg三乙酰氧基硼氢化钠,继续室温搅拌10小时后,加入饱和NaHCO3溶液,加入乙酸乙酯萃取,合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,将滤液浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1/5(V/V)),得到148mg(2E,4E,6R,7R)-(4-(二乙氨基)苯基)-7-羟基-4,6-二甲基-2,4-二烯庚酸乙酯(收率:83%)。
B:将上步所得到的产物以与实施例1中B部分相同条件的氨解,氧化反应得到79mg(两步产率56%)具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.72(2H,d,J=9.0Hz),7.11(1H,d,J=14.7Hz),6.52(2H,d,J=9.0Hz),5.86(1H,d,J=9.3Hz),5.67(1H,d,J=14.7Hz),4.28(1H,m),3.31(4H,q,J=4.8Hz),1.79(3H,s),1.19(3H,d,J=6.9Hz),1.10(6H,t,J=4.8Hz)
实施例3:(R,2E,4E)-7-(4-(二丙氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-3)的制备
操作同实施例2,用丙醛代替乙醛,得到具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.68(2H,d,J=9.3Hz),7.07(1H,d,J=15.6Hz),6.49(2H,d,J=9.3Hz),5.82(1H,d,J=10.2Hz),5.66(1H,d,J=15.6Hz),4.26(1H,m),3.22(4H,t,J=7.2Hz),1.77(3H,s),1.50(4H,m),1.17(3H,d,J=6.6Hz),0.82(6H,t,J=7.2Hz)
实施例4:(R,2E,4E)-7-(4-(二丁氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-4)的制备
操作同实施例2,用丁醛代替乙醛,得到具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.81(2H,d,J=9.3Hz),7.20(1H,d,J=15.6Hz),6.58(2H,d,J=9.3Hz),5.97(1H,d,J=9.3Hz),5.79(1H,d,J=15.6Hz),4.38(1H,m),3.36(4H,t,J=7.8Hz),1.91(3H,s),1.61(4H,m),1.40(4H,q,J=7.2Hz),1.30(3H,d,J=6.9Hz),0.97(6H,t,J=7.2Hz)
实施例5:(R,2E,4E)-7-(4-(N,N-二(4-甲氧基苄基)氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-5)的制备
操作同实施例2,用10eq.4-甲氧基苯甲醛代替3eq.乙醛,使用10eq.三乙酰氧基硼氢化钠,得到具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.63(2H,d,J=9.0Hz),7.14(4H,d,J=6.6Hz),7.09(4H,d,J=6.6Hz),6.46(2H,d,J=15.6Hz),5.80(1H,d,J=9.0Hz),5.65(1H,d,J=15.6Hz),4.26(2H,s)4.23(1H,m),4.19(2H,s),3.68(3H,s),3.57(3H,s),1.72(3H,s),1.14(3H,d,J=6.0Hz)
实施例6:(R,2E,4E)-7-(4-(甲基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-6)的制备
操作同实施例2,用1.2eq.甲醛代替3eq.乙醛,使用1.2eq.三乙酰氧基硼氢化钠,得到具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.64(2H,d,J=9.6Hz),7.02(1H,d,J=15.3Hz),6.38(2H,d,J=9.6Hz),5.80(1H,d,J=9.0Hz),5.75(1H,d,J=15.3Hz),4.25(1H,m),2.67(3H,s),1.71(1H,s),1.11(3H,d,J=6.9Hz)
实施例7:(R,2E,4E)-7-(4-(异丙基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-7)的制备
操作同实施例2,用1.5eq.丙酮代替3eq.乙醛,使用1.5eq.三乙酰氧基硼氢化钠,得到具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.67(2H,d,J=9.0Hz),7.10(1H,d,J=15.3Hz),6.42(2H,d,J=9.0Hz),5.85(1H,d,J=9.0Hz),5.67(1H,d,J=15.3Hz),4.26(1H,m),3.63(1H,m),1.78(3H,s),1.18(3H,d,J=6.9Hz),1.12(6H,d,J=6.9Hz)
实施例8:(R,2E,4E)-7-(4-(异丁基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-8)的制备
操作同实施例2,用1.5eq.异丁醛代替3eq.乙醛,使用1.5eq.三乙酰氧基硼氢化钠,得到具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.77(2H,d,J=6.0Hz),7.16(1H,d,J=14.7Hz),6.58(2H,d,J=6.0Hz),5.83(1H,d,J=6.3Hz),5.67(1H,d,J=14.7Hz),4.51(1H,m),2.96(2H,d,J=6.0Hz),2.00(3H,s),1.96(1H,m),1.25(3H,d,J=6.3Hz),0.96(6H,d,J=6.0Hz)
实施例9:(R,2E,4E)-7-(4-(苄基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-9)的制备
操作同实施例2,用1.5eq.苯甲醛代替3eq.乙醛,使用1.5eq.三乙酰氧基硼氢化钠,得到具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.77(2H,d,J=6.9Hz),7.34(5H,m)7.19(1H,d,J=15.3Hz),6.60(2H,d,J=6.9Hz),5.95(1H,d,J=9.9Hz),5.78(1H,d,J=15.3Hz),4.40(2H,s),4.37(1H,m),1.89(3H,s),1.29(3H,d,J=6.9Hz)
实施例10:(R,2E,4E)-7-(4-(N-(4-甲氧基苄基)氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-10)的制备
操作同实施例2,用1.5eq.4-甲氧基苯甲醛代替3eq.乙醛,使用1.5eq.三乙酰氧基硼氢化钠,得到具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.64(2H,d,J=8.1Hz),7.13(2H,d,J=9.0Hz),7.03(1H,d,J=13.5Hz),6.75(2H,d,J=9.0Hz),6.46(2H,d,J=8.1Hz),5.82(1H,d,J=7.8Hz),5.65(1H,d,J=13.5Hz),4.25(1H,m),4.20(2H,s),1.74(3H,s),1.15(3H,d,J=6.9Hz)
实施例11:(R,2E,4E)-7-(4-(环戊基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-11)的制备
操作同实施例2,用1.5eq.环戊酮代替3eq.乙醛,使用1.5eq.三乙酰氧基硼氢化钠,得到具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,5ppm):d=7.62(2H,d,J=8.4Hz),7.05(1H,d,J=15.0Hz),6.41(2H,d,J=8.4Hz),5.80(1H,d,J=8.7Hz),5.65(1H,d,J=15.0Hz),4.25(1H,m),3.71(1H,m),1.88(2H,m),1.73(3H,s),1.58(4H,m),1.37(2H,m),1.13(3H,d,J=6.9Hz)
实施例12:(R,2E,4E)-7-(4-(环己基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-12)的制备
操作同实施例2,用1.5eq.环己酮代替3eq.乙醛,使用1.5eq.三乙酰氧基硼氢化钠,得到具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.66(2H,d,J=9.0Hz),7.10(1H,d,J=15.0Hz),6.43(2H,d,J=9.0Hz),5.85(1H,d,J=9.6Hz),5.67(1H,d,J=15.0Hz),4.26(1H,m),3.26(1H,m),1.93(2H,m),1.78(3H,s),1.74(2H,m),1.57(2H,m),1.19(3H,d,J=6.9Hz),1.15(4H,m)
实施例13:(2E,4E,6R,7R)-7-(4-溴苯基)-7-羟基-4,6二甲基-2,4-二烯庚酸乙酯的制备(中间体)
(1)将1.85g对溴苯甲醛和230mg L-脯氨酸溶于30mlDMF中,将1.44ml丙醛溶于5mlDMF,用注射泵14小时内加入上述对溴苯甲醛和脯氨酸的DMF溶液中。反应结束后加入水,用乙酸乙酯提取三次,合并有机层,硫酸镁干燥,浓缩,得到的粗产物,直接投入下一步。
(2)将上步得到的粗产物溶于40ml二氯甲烷,加入12.2g wittig试剂Ph3P=C(CH3)CO2Me,加热回流12小时,蒸干溶剂,硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/5(V/V)),得到2.7g如下结构的化合物,两步产率93%。
(3)将2.7g上步得到的化合物溶于无水THF中,冷至-78℃,10分钟内滴加1M的DIBAL-H的溶液25ml,滴毕继续搅拌15分钟,加入饱和酒石酸钠钾溶液,升至室温,继续搅拌6小时,加入乙酸乙酯萃取,有机层用硫酸镁干燥浓缩得到粗产物;将此粗产物溶于二氯甲烷20ml,加入4.2g活性二氧化锰,室温搅拌30分钟,过滤浓缩,将粗产物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/5(V/V)),得到1.6g具有如下结构的化合物纯品。两步产率62%。
(4)60%NaH 200mg悬浮于20ml干燥的THF,滴加1.4ml膦酰基乙酸三乙酯,滴毕搅拌10分钟,将550mg步骤(3)中产物溶于15mlTHF溶液,然后将此溶液滴加入上述NaH与膦酰基乙酸三乙酯的反应液中,滴毕继续搅拌30分钟,加入水,用乙酸乙酯萃取,有机层用硫酸镁干燥浓缩,粗产物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/5(V/V)),得到490mg具有如下结构的标题化合物,产率76%。
1H-NMR(CDCl3,300Hz,δppm):d=7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.33(1H,d,J=15.6Hz),d=7.20(2H,d,J=8.7Hz)5.85-5.80(2H,m),4.48(1H,d,J=7.2Hz),4.21(2H,q,J=7.2Hz),2.83(1H,m),1.73(3H,s),1.30(3H,t,J=7.2Hz),0.90(3H,d,J=6.6Hz)
(5)将350mg步骤4的化合物溶于4ml DMF,加入272mg的咪唑,450mg的TBSCl(叔丁基二甲基氯化硅),室温搅拌20小时,加入水,用乙酸乙酯萃取,将酯层干燥浓缩,将粗产物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/5(V/V)),得到520mg具有如下结构的化合物,产率90%。
实施例14:(R,2E,4E)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-7-(4-(1-吡咯烷基)苯基)-2,4-二烯庚酰胺(TA-13)的制备
A:将35mg实施例13制得的中间体(2E,4E,6R,7R)-7-(4-溴苯基)-7-羟基-4,6二甲基-2,4-二烯庚酸乙酯,6mg配体化合物2,2mg醋酸钯,11mg叔丁醇钠置于干燥的两口瓶中,抽真空排除空气后充氩气,加入16μl吡咯烷在2.5ml干燥四氢呋喃的溶液,反复进行三次抽气充氩气,加热至100℃回流1.5小时,冷却,向反应液中加入水,加入乙酸乙酯萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1/5(V/V)),得到22mg油状产物(2E,4E,6R,7R)-7-(4-(1-吡咯烷基)苯基)-7-羟基-4,6二甲基-2,4-二烯庚酸乙酯(收率:65%)
B:将上步所得产物以与实施例1相同条件的氨解,氧化反应得到26mg(两步产率46%)具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.74(2H,d,J=9.0Hz),7.12(1H,d,J=15.3Hz),6.42(2H,d,J=9.0Hz),5.88(1H,d,J=8.1Hz),5.68(1H,d,J=15.3Hz),4.28(1H,m),3.26(4H,m),1.93(4H,m),1.80(3H,s),1.20(3H,d,J=6.9Hz)
实施例15:(R,2E,4E)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-7-(4-(1-哌啶基)苯基)-2,4-二烯庚酰胺(TA-14)的制备
操作同实施例14,使用六氢哌啶代替吡咯烷,得到具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.76(2H,d,J=8.7Hz),7.16(1H,d,J=15.3Hz),6.78(2H,d,J=8.7Hz),5.92(1H,d,J=6.9Hz),5.72(1H,d,J=15.3Hz),4.31(1H,m),3.31(4H,m),1.78(3H,s),1.65(6H,m),1.22(3H,d,J=6.9Hz)
实施例16:(R,2E,4E)-6-(4-(二甲氨基)苯甲酰基)-N-羟基-4-甲基-2,4-二烯辛酰胺(TA-15)的制备
A:中间体(R,2E,4E)-6-((R)-(4-氨基苯基)(羟基)甲基)-4-甲基-2,4-二烯辛酸乙酯的制备
以正丁醛代替丙醛,其余各步操作同实施例1中的A部分,得到具有如下结构的化合物。
B:以本实施例A部分制得的中间体代替实施例2中的中间体(2E,4E 6R,7R)-7-(4-氨基苯基)-7-羟基-4,6-二甲基-2,4-二烯庚酸乙酯,以甲醛代替乙醛进行还原氨化,其余操作同实施例2,得到具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.86(2H,d,J=9.0Hz),7.23(1H,d,J=15.6Hz),6.68(2H,d,J=9.0Hz),5.93(1H,d,J=9.6Hz),5.78(1H,d,J=15.6Hz),4.28(1H,m),3.09(6H,s),1.90(3H,s),1.66(2H,m),0.90(3H,t,J=7.2Hz)
实施例17:(2E,4E)-7-(4-(二甲氨基)苯基)-N-羟基-4,6,6-三甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-16)的制备
A:中间体(R,2E,4E)-7-(4-氨基苯基)-7-羟基-4,6,6-三甲基-2,4-二烯庚酸乙酯的制备
(1)以异丁醛代替丙醛,其余操作同实施例1中A部分的步骤(1),得到的如下结构的粗产物直接投入下步反应。
(2)上步粗产物930mg溶于10ml二氯甲烷,加入1.2ml乙酸酐、51mg N,N-二甲氨基吡啶以及1.7ml三乙胺,室温搅拌2小时,加入水,二氯甲烷萃取三次,有机层无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩得到粗产物,粗产物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/6(V/V))得到羟基被乙酰基保护的具有如下结构的化合物994mg,产率90%。
(3)将上步得到的化合物900mg溶于4ml二氯甲烷,加入2.34gwittig试剂Ph3P=C(CH3)CO2Me,加热回流26小时,蒸干溶剂,硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/6(V/V)),得到288mg如下结构的化合物,产率25%。
(4)将416mg上步得到的化合物溶于无水5ml THF中,冷至-78℃,2分钟内滴加1M的DIBAL-H的溶液3.5ml,滴毕继续搅拌15分钟,加入饱和酒石酸钠钾溶液,升至室温,继续搅拌6小时,加入乙酸乙酯萃取,有机层用硫酸镁干燥浓缩得到乙酰基同时被脱去的具有如下结构的粗产物420mg;
(5)将上步粗产物420mg溶于8ml二氯甲烷,加入1.2g活性二氧化锰,室温搅拌30分钟,过滤,滤液浓缩得到如下结构的黄色油状粗产物,直接投入下步反应。
(6)以上步得到的化合物为底物,其余操作同实施例1的A部分的步骤(4)-(5),得具有如下结构的化合物
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.31(1H,d,J=15.9Hz),7.08(2H,d,J=8.1Hz),d=6.62(2H,d,J=8.1Hz)5.97(1H,s),5.79(2H,d,J=15.9Hz),4.50(1H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),1.83(3H,s),1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.16(3H,d,J=5.4Hz)
B:以本实施例A部分制得的中间体代替实施例2中的中间体(2E,4E 6R,7R)-7-(4-氨基苯基)-7-羟基-4,6-二甲基-2,4-二烯庚酸乙酯,以甲醛代替乙醛进行还原氨化,其余操作同实施例2,得到具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.77(2H,d,J=9.0Hz),7.23(1H,d,J=15.6Hz),6.48(2H,d,J=9.0Hz),6.28(1H,s),5.59(1H,d,J=15.6Hz),2.94(6H,s),1.37(3H,s),1.34(6H,s)
实施例18:(R,2E,4E)-7-(4-(二甲氨基)苯基)N-羟基-6-甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺(TA-17)的制备
A:中间体(2E,4E,6R,7R)-7-(4-氨基苯基)-7-羟基-6-甲基-2,4-二烯庚酸乙酯的制备。
以Ph3P=CHCO2Me代替Ph3P=C(CH3)CO2Me,其余各步操作同实施例1中的A部分,得到具有如下结构的化合物。
B:以本实施例A部分制得的中间体来代替实施例2中的中间体(2E,4E 6R,7R)-7-(4-氨基苯基)-7-羟基-4,6-二甲基-2,4-二烯庚酸乙酯,以甲醛代替乙醛进行还原氨化,得到具有如下结构的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD∶CDCl3=5∶1,300Hz,δppm):d=7.88(2H,d,J=8.7Hz),7.13(1H,d,J=15.3Hz),6.67(2H,d,J=8.7Hz),6.24(1H,d,J=5.1Hz),5.76(1H,d,J=15.3Hz),4.24(1H,m),3.08(6H,s),1.33(3H,d,J=6.6Hz)
试验实施例1:抗肿瘤活性测定:
分别用磺酰罗丹明B蛋白染色法(sulforhodamine B,SRB)和四氮唑盐(microculture tetrazolium,MTT)还原法对合成的化合物进行抗肿瘤活性的研究(Cancer Res.1988,48(3),589)。
磺酰罗丹明B蛋白染色法:SRB是一种蛋白结合染料,可与生物大分子中的碱性氨基酸结合,其在515nm的光密度(OD)读数与细胞数成良好的线性关系,故可用作细胞数的定量。人肺癌细胞A-549或小鼠白血病细胞P-388或人白血病细胞K-562用含10%小牛血清的RPMI-1640培养,测定时将对数生长期的细胞配成细胞悬液,接种于96孔培养板上。实验组每孔分别加入10μl不同浓度的化合物,对照组加等体积含最高浓度溶剂(二甲亚砜)的RPMI-1640培养液,在37℃,5%二氧化碳条件下培养72小时后,用三氯乙酸固定,每孔加入100μlSRB液,洗去未结合的SRB,用自动分光光度平板读数计测定OD值。以不加药物的肿瘤细胞组为对照,计算药物对该肿瘤细胞的生长抑制率。
抑制率=[(对照组-给药组)/对照组]×100%
四氮唑盐还原法:活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶,可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝色物质甲臜(formazan),而死细胞此酶消失,MTT不被还原,用酶标测定仪测定细胞培养物的OD值,可对活细胞计数。本法采用小鼠白血病P-388、人肺癌A-549和人白血病K562细胞系,实验方法同SRB法,培养时间为48小时,数据分析同SRB法。
结果评定:无效:10-5mol/L<85%;
弱效:10-5mol/L≥85%或10-6mol/L>50%;
强效:10-6mol/L≥85%或10-7mol/L>50%。
测定的部分化合物活性数据如下:
表1:(结构数据见实施例)
*:TA-8与TA-11采用K-562(人白血病细胞)测定。
表2:(结构数据见实施例)
如表1和表2所示,这一类化合物对肿瘤细胞株有强烈的细胞毒活性,是有前途的抗肿瘤药物。
试验实施例2:分子及细胞水平检测活性化合物对HDAC的抑制作用以及对相关周期蛋白的作用
1)分子水平
采用BIOMOL公司的HDAC荧光检测/药物筛选试剂盒的荧光检测系统测定化合物对HDAC酶活的抑制作用。分别将10μL检测缓冲液,稀释的TSA及待测抑制剂加入96孔板中。在需测定的孔中加入稀释的Hela核提取物,待所有试剂平衡至室温(25℃)后,每孔加入25μL稀释的底物,彻底混匀后开始进行HDAC反应。反应10分钟后加入50μL荧光显色剂(Fluor De LysTM Developer)终止反应。室温(25℃)孵育10~15分钟后用荧光分光光度计(Polar Star)读板进行测定,选择激发波长为355nm,吸收波长为460nm。
2)细胞水平
将处于指数生长期的受试肿瘤细胞(5×105个/孔)接种于6孔板。待贴壁后,弃孔中培液,加入1ml/孔的新鲜培液,同时加入不同浓度的活性化合物处理不同时间。弃上清,孔中细胞用1×SDS凝胶加样缓冲液(50mM Tris.Cl (pH 6.8)、100mM DTT、2%SDS、0.1%溴酚蓝、10%甘油)裂解,收集于小离心管中,煮沸10min提取总蛋白。冷却后将等量样品上样于10%的聚丙烯酰胺凝胶,在Tris-甘氨酸电泳缓冲液(25mM Tris、250mM甘氨酸、0.1%SDS)中以80~100V电泳约2~2.5h。用半干法将蛋白从凝胶转移至硝酸纤维素滤膜。转移条件为:转移缓冲液(39mM甘氨酸、48mMTris碱、0.037%SDS、20%甲醇);转移电流(50mA);转移时间(2h)。转移结束,用丽春红(Ponceau S)染色确定转移情况和蛋白条带在硝酸纤维素滤膜上的位置,标记后用含5%脱脂奶粉的封闭液[5%脱脂奶粉,20mMTris-HCl(pH 7.2~7.4)、150mM NaCl、0.1%(v/v)Tween20]于摇床室温封闭2h。然后,加入特异性一抗于4℃杂交过夜。用洗液[20mMTris-HCl(pH 7.2-7.4)、150mM NaCl、0.1%(v/v)Tween20]室温洗3次,15min/次。加入辣根过氧化物酶标记的二抗,室温置于摇床上平缓摇动1h。再用洗液洗三次,15min/次。最后,用电化学发光法(ECL)发色后暴光、显影、定影、拍照。
1)分子水平检测
采用BIOMOL公司的HDAC荧光检测/药物筛选试剂盒检测活性化合物对HDAC的抑制作用,如图1所示。
活性化合物对相关周期蛋白的影响
采用蛋白质印迹方法,检测不同浓度的TA-15分别作用结肠癌细胞HCT-116 12小时及24小时后,乙酰化组蛋白H3(Acetyl-H3)、乙酰化组蛋白H4(Acetyl-H4)和p21蛋白的表达情况;以及250nM TA-15分别处理细胞8小时、12小时和24小时,p21蛋白的表达情况(图2),β-肌动蛋白为内参照。
已有实验结果表明TA-15在作用细胞3小时后即引起细胞G2/M期阻滞,所以我们检测了不同浓度的TA-15处理结肠癌细胞HT-29和HCT-116后对细胞周期相关蛋白的影响(图3),发现TA-15可下调细胞周期蛋白D和Cdc25c蛋白的表达水平,β-肌动蛋白为内参照。
Claims (4)
1.一种具有通式(Ⅰ)所示结构的曲古抑菌素A衍生物:
其中,R1为H、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、取代或未取代的C3~C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或R1和R2与邻接的N原子相连成取代或未取代的吡咯烷环或哌啶环;
R2为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、取代或未取代的C3~C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或R1和R2与邻接的N原子相连成取代或未取代的吡咯烷环或哌啶环;
Ra与Rb相同或不同,为H、C1~C3直链或支链烷基;R3为C1~C3直链或支链烷基;
其中,所述取代为选自羟基或卤素中的一个或两个取代基对C3~C6环烷基、苯基、苄基、吡咯烷环或哌啶环的取代。
2.如下结构式所示的曲古抑菌素A衍生物:
(R,2E,4E)-7-(4-(二乙氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺;
(R,2E,4E)-7-(4-(二丙氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺;
(R,2E,4E)-7-(4-(二丁氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺;
(R,2E,4E)-7-(4-(N,N-二(4-甲氧基苄基)氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺;
(R,2E,4E)-7-(4-(异丙基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺;
(R,2E,4E)-7-(4-(异丁基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺;
(R,2E,4E)-7-(4-(苄基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺;
(R,2E,4E)-7-(4-(N-(4-甲氧基苄基)氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺;
(R,2E,4E)-7-(4-(环戊基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺;
(R,2E,4E)-7-(4-(环己基氨基)苯基)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-2,4-二烯庚酰胺;
(R,2E,4E)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-7-(4-(1-吡咯烷基)苯基)-2,4-二烯庚酰胺;
或(R,2E,4E)-N-羟基-4,6-二甲基-7-氧代-7-(4-(1-哌啶基)苯基)-2,4-二烯庚酰胺。
3.一种根据权利要求1所述的曲古抑菌素A衍生物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的用途。
4.权利要求1所述的曲古抑菌素A衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2007100373736A CN101239929B (zh) | 2007-02-09 | 2007-02-09 | 曲古抑菌素a衍生物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2007100373736A CN101239929B (zh) | 2007-02-09 | 2007-02-09 | 曲古抑菌素a衍生物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101239929A CN101239929A (zh) | 2008-08-13 |
CN101239929B true CN101239929B (zh) | 2013-04-17 |
Family
ID=39931815
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007100373736A Expired - Fee Related CN101239929B (zh) | 2007-02-09 | 2007-02-09 | 曲古抑菌素a衍生物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101239929B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111228247B (zh) * | 2019-12-05 | 2023-01-31 | 青海大学 | 一种用于治疗包虫病的含苯亚甲基丙酮药物及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1711087A (zh) * | 2002-11-12 | 2005-12-21 | 爱尔康公司 | 用于治疗眼新生血管性或水肿性紊乱和疾病的组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
-
2007
- 2007-02-09 CN CN2007100373736A patent/CN101239929B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1711087A (zh) * | 2002-11-12 | 2005-12-21 | 爱尔康公司 | 用于治疗眼新生血管性或水肿性紊乱和疾病的组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Di-Fei Wang,et al..QSAR Studies of PC-3 cell line inhibition activity of TSA and SAHA-like hydroxamic acids.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2004,第14卷707-711. * |
G. ELAUT, et al.MAJOR PHASE I BIOTRANSFORMATION PATHWAYS OF TRICHOSTATIN A IN RAT HEPATOCYTES AND IN RAT AND HUMAN LIVER MICROSOMES.《Drug Metabolism and Disposition》.2002,第30卷(第12期),1320-1328. * |
KENJI MORI and KOSHI KOSEKI.SYNTHESIS OF TRICHOSTATIN A. A POTENT DIFFERENTIATION INDUCER OF FRIEND LEUKEMIC CELLS. AND ITS ANTIPODE.《Tetrahedron》.1988,第44卷(第19期),6013-6020. * |
Shilei Zhang, et al..Efficient, Enantioselective Organocatalytic Synthesis of Trichostatin A.《Adv. Synth. Catal.》.2006,第348卷1228-1234. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101239929A (zh) | 2008-08-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102372711B (zh) | 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂 | |
CN103703004B (zh) | 作为parp抑制剂的稠合的四环或五环的二氢二氮杂*并咔唑酮 | |
CN102887895B (zh) | 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂 | |
Wu et al. | Design, synthesis and biological activity of piperlongumine derivatives as selective anticancer agents | |
CN115175679A (zh) | 治疗雌激素受体相关疾病的方法 | |
CN106083849A (zh) | 作为parp抑制剂的稠合的四元或五元环吡啶并酞嗪酮类化合物 | |
CN107056772A (zh) | 基于cereblon配体诱导BET降解的双功能分子及其制备和应用 | |
CN100439374C (zh) | 埃坡霉素衍生物 | |
AU2016356884A1 (en) | Novel compounds as inhibitors of dna methyltransferases | |
CN108239083A (zh) | 芳香烃受体调节剂 | |
AU2016372280A1 (en) | 2,4,6,7-tetrasubstituted quinoline compounds as inhibitors of DNA methyltransferases | |
WO2022135365A1 (en) | Disubstituted cyclopentane kinase inhibitors | |
CN104926788A (zh) | 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 | |
CN107174584A (zh) | 含哌嗪结构化合物在制备lsd1抑制剂中的应用 | |
WO2023001229A1 (zh) | 嘧啶并环类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN104072493A (zh) | 一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物,其制备方法及其应用 | |
CN109422737A (zh) | 咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途 | |
CN112125885A (zh) | 苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用 | |
CN101239929B (zh) | 曲古抑菌素a衍生物及其制备方法和用途 | |
CN106565674A (zh) | 一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 | |
WO2015180424A1 (zh) | 水溶性α-萘黄酮醇衍生物及其制备方法、用途 | |
CN112979613B (zh) | 2-(1h-吡唑-3-基)吡啶衍生物及其制备方法和用途 | |
WO2016086008A1 (en) | Small molecule aldehyde dehydrogenase inhibitors and methods of use thereof | |
Van de Walle et al. | Synthesis of novel nitroxoline analogs with potent cathepsin B exopeptidase inhibitory activity | |
Belal et al. | Synthesis of novel indolizine, diazepinoindolizine and Pyrimidoindolizine derivatives as potent and selective anticancer agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130417 Termination date: 20140209 |