CN109422737A - 咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如通式(I)所示的咪唑酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化合物、异构体、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书所述。本发明的化合物为雄性激素受体拮抗剂，可用于治疗和预防与雄激素受体相关的疾病，如前列腺癌等。

Description

咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种具有雄激素受体拮抗剂的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药、药物组合物、制备方法和治疗相关疾病的用途。
背景技术
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，目前已经成为人类男性健康的主要问题，而且其在世界范围内的死亡率一直居高不下，尽管和西方相比，我国的前列腺癌发病率较低，但是近年来一直处于快速发展水平，二十年来增加了近10倍，而且已经上升成为我国男性恶性肿瘤的第6位，这些比例都会随着中国老年化人口的增加而不断攀升。前列腺癌是由雄激素驱动，而且其肿瘤生长必需足够的肿瘤内雄激素来维持，进而持续对雄激素受体进行激活，自从1941年以来，雄激素去势治疗(ADT)一直是晚期前列腺癌的标准治疗。但是不幸的是，接受ADT治疗的大多数前列腺癌患者最终都会进展到转移性去势抵抗性前列腺癌(m-CRPC)。而且发展成CRPC状态后的2-4年内，前列腺癌患者的死亡率最高，在这期间激活的雄激素受体(AR)仍然起着非常关键的作用，机制上包括AR基因的过度表达或参与其它酶的上调机制。
目前利用抑制雄激素合成的治疗CRPC的方案主要分为两类，一是抗雄激素类药物，包括促黄体酮激素释放激素(LHRH)，如亮丙瑞林、CYP17抑制剂阿比特龙等；二是AR拮抗剂，如恩杂鲁胺和比卡鲁胺等，其中恩杂鲁胺(enzalutamide)，又名MDV3100，商品名Xtandi，由Medivation开发，2012年8月份被FDA批准上市用于m-CRPC的治疗，在服用药物一个月后，前列腺特异性抗原(PSA)水平降低高达89％，而且恩杂鲁胺对某些类型乳腺癌的治疗也可能有效，上市三年后于2015年销售额就达到了22.8亿美元，跃居前列腺癌药物销售市场首位，其它类似的在研药物还有如ARN-509(Apalutamide)、ONC1-13B、ODM-201(Darolutamide)和国内的Proxalutamide等。
目前公开的其它AR拮抗剂的专利包括WO2012119559A1、WO2012011840、WO2012015723、CN201280052853等。
鉴于市场上对于AR拮抗剂药物的大量需要，以及某些AR拮抗剂出现了耐受性，我们更加需要开发出疗效更佳和安全性更好的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一类咪唑酮类化合物，其制备方法和用途。
第一方面，本发明涉及一种如通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药；
式中，
R1和R2各自独立地选自C1-6烷基、或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中杂环烷基的杂原子选自N、O、B、P(O)x(其中x是整数0至1)或S(O)y(其中y是整数0至2)，其中一个或多个碳、N、B或P可任选地被一个或多个取代基所取代；
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基；
R5和R6选自氢、氰基、羟基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基；
W1和W2各自独立地选自S或O；
A选自与苯环相邻的两个碳原子一起形成饱和或部分饱和的4-10元杂环，其中杂原子选自N、O、B、P(O)x(其中x是整数0至1)或S(O)y(其中y是整数0至2)的杂原子；
R7为环A的取代基，选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烯烃基、-(CRaRb)tOR8、-(CRaRb)tSR8、-(CRaRb)tNR9R9a、-CONR9R9a、-SO2NR9R9a、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(＝O)qR10；
m和n为取代基的数目，各自独立地为0、1、2或3；
p为取代基R7的数目，各自独立地为0、1、2、3或4；
t为0、1、2、3或4；
q为1或2；
Ra和Rb选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R8选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R9和R9a选自氢、氨基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R10选自氢、卤素、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
在本发明的一个优选例中，通式(I)具有如下结构式：
其中A1、A2、X和Y各自选自为CRaRb、O、S、S(＝O)q、CONR8或NR8，z为0、1、2或3，代表任选单键或双键，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、W1、W2、m、n、p和q的定义如本发明所述的含义，且当代表为双键时，Ra或Rb可选自无取代。
在本发明的一个优选例中，W1为O，W2为S。
在本发明的一个优选例中，R1和R2是甲基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基或杂环烷基。
在本发明的一个优选例中，R4为氰基，R3为氢、卤素或C1-6卤代烷基。
在本发明的一个优选例中，通式(I)具有如下结构式：
其中代表任选单键或双键，R1、R2、R3、R5、R6、R7、A2、m、n的定义如本说明书中所述的含义，o为0、1、2或3，且当代表为双键时，Ra或Rb可选自无取代。
在本发明的一个优选例中，所述化合物具有如下结构：
第二方面，本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药的方法，该方法包括：
通式(I-A)与通式(I-B)化合物反应得到通式(I)化合物；
其中X为O或者S；Y为CN或者CO2Rc，Rc为C1-6烷基；其它基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W1、W2、m、n和q的定义如本说明书中所定义。
第三方面，本发明涉及一种药物组合物，所述的药物组合物包括有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备雄激素受体拮抗剂的用途。
本发明进一步涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备治疗或预防由于雄激素受体介导的疾病药物的用途。
本发明进一步，所述由于雄激素受体介导的疾病选自前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、肝细胞癌、痤疮、多毛症、皮脂过多、脱发、男性功能性障碍等。
本发明进一步涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备用于治疗或预防由雄激素受体介导的疾病药物的用途，所述疾病优先为前列腺癌或乳腺癌，更优选为雄激素敏感的前列腺癌或去势雄激素抵抗性的前列腺癌。
本发明进一步涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备用于前列腺癌中抗癌剂、缓和剂、辅药或其它激素疗法药物的用途。
本发明进一步涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备治疗癌症的药物的用途，其中所述的药物可以与另外一种或多种抗癌剂联合使用，所述的抗癌剂选自烷化剂(环磷酰胺、盐酸氮芥、二溴甘露醇、卡莫司汀、达卡巴嗪、美法仑等)、铂络合物(例如顺铂、卡铂等)、代谢拮抗剂(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、培美曲塞等)、生物碱(例如多西他赛、紫杉醇、卡巴多赛、伊力替康等)、抗体药物(曲妥单抗、帕曲妥单抗、贝伐单抗等)、激素抗癌剂(例如亮丙瑞林、度他雄胺、地塞米松等)、蛋白酶体抑制剂(硼砂佐米、艾莎佐米、来那度胺等)、CDK激酶抑制剂(palbociclib、ribociclib等)、VEGFR或EGFR抑制剂(阿法替尼、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼等)、m-TOR抑制剂(依维莫司、西罗莫司等)、PI3K激酶抑制剂(艾拉利司、GSK2636771等)、B-Raf抑制剂(索拉菲尼、维罗菲尼、瑞伐菲尼等)、PARP抑制剂(olaparib、niraparib等)、c-Met激酶抑制剂(克唑替尼)、ALK激酶抑制剂(色瑞替尼、阿来替尼等)、AKT抑制剂(哌立福新、AZD5363等)、雄激素受体拮抗剂(比卡鲁胺、阿比特龙等)ABL抑制剂、FLT3抑制剂、PD-1单抗(Opdivo、Keytruda等)、PD-L1单抗(Atezolizumab)等。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括1～20个碳原子的直链或支链基团。优选1～10个碳原子的烷基，更优选1～8个碳原子，非限制实施例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、幸基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，以及它们的各种异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。当“烷基”和其前缀在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳键。
术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，包括3～20个碳原子，优选3～12个碳原子，更优选3～10个碳原子，最优选包括3～6个碳原子，单环环烷基的非限制实施例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基等。多环环烷基的非限制实施例包括但不限于螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“卤代烷烃”表示烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代，其中烷基的定义如本发明所述的含义。
术语“烯基”表示至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如本发明所定义的烷基，优选C2～C10烯基，更优选C2～C6烯基，最优选C2～C4烯基，例如乙烯基、丙烯基、1-丙烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“炔基”表示至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如本发明所定义的烷基，优选C2～C10炔基，更优选C2～C6炔基，最优选C2～C4炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“杂环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，包括3～20个环原子，其中一个或多个环原子选自N、O、S(O)m、P(O)m(其中m是0～2的整数)的杂原子，但不包括-O-O、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选3～12个环原子，其中含有1～4个杂原子，单环杂环烷基的非限制性实例包括吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、吡喃基等。多环杂环烷烃基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。杂环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如本说明所述。非限制性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“烷巯基”指-S-(烷基)和-S-(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如本说明所述。非限制性实例包括但不限于甲巯基、乙巯基、丙巯基、丁巯基、环丙巯基、环丁巯基、环戊巯基、环己巯基等。烷巯基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“卤代烷氧基”表示其中烷氧基中的烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代，其中烷氧基的定义如本发明所述的含义。
术语“芳基”指任何稳定的6～18个碳原子的共轭烃环体系基团，优选6～10个碳原子，其可以为单环、双环、三环或更多环的芳香族基团，例如苯基、萘基和蒽等，所述芳基环可以稠合与杂芳基、杂环烷基或环烷基环上。芳基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“杂芳基”指至少1个环上的碳原子被选自N、O或S的杂原子置换所形成的芳香环体系，优选为5～7元单环结构或7～12元双环结构，更优选为5～6元杂芳基，例如吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、三唑基、四唑基、噁唑基、吲唑基等，所述的杂芳基环可以稠合与芳基、杂环烷基或环烷基环上。杂芳基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中包括3-20个环原子，其中一个或多个环原子选自N、O、B、P(O)x(其中x是整数0至1)或S(O)y(其中y是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选包括3-12个环原子，其中1-4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3-10个环原子，最优选杂环烷基环包含4-7个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡喃基、四氢呋喃基、二氧六环基、氧杂环丁烷基等，多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。杂环基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“羟基”指-OH。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氰基”是指-CN。
术语“羧酸”是指-C(O)OH。
术语“巯基”是指-SH。
术语“羧酸酯基”是指-C(O)O-烷基、芳基或环烷基，其中烷基、芳基和环烷基的定义如上说明所述。
“取代的”是指基团中的一个或多个氢或氘原子，优选为1～5个氢或氘原子彼此独立地被相应数目的取代基所取代。
“药学上可接受的盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它毒副作用的，它可以是酸性基团、碱性基团或两性基团，非限制实施例包括但不限于：酸性盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸、柠檬酸盐、马来-酸盐、(D，L-)苹果酸盐、富马酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、三氟甲磺酸盐、扁桃体酸盐、抗败血酸盐、水杨酸盐等。当本发明化合物含有酸性基团是，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、有机碱盐(例如烷基芳香基氨类、氨基酸等)。
“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的聚集体(或缔合物)。形成的溶剂化物的溶剂包括，但不限于：水、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。
“多晶型物”是指本发明的化合物在固态状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相，它可以存在单一晶型或多晶型混合物。
“稳定的同位素衍生物”是指本发明的化合物任意的氢原子被1～5氘原子取代所得到的同位素取代衍生物、或任意的碳原子被1～3个C14原子取代所得到的同位素取代衍生物、或任意的氧原子被1～3个O18原子取代所得到的同位素衍生物。
“前药”表示可在生理学条件下(例如体内)或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物，可以理解为药学上可接受的代谢前体。前药可以为非活性物质或者比活性母体化合物活性小，但是可以在体内迅速转化产生本发明的母体化合物，可以改善其在动物体内的溶解度以及某些代谢特性，前药包括例如氨基保护基、羧基保护基、磷脂类等。
“药物组合物”是指含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，以及其它组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收而发挥生物活性。
“异构体”是指立体异构体，包括：对映异构体和非对映异构体，顺反异构体是非对映异构体的一种。本分明的化合物中的异构体可以是其对映异构体、非对映异构体以及它们的任意混合物，包括游离或成盐的形成存在。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参考IUPAC-IUBC Commission on BiochemicalNomenclature(参见Biochem..1972，11，942-944)。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本说明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规方法和条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位记录。NMR的测定仪器是Bruker AVANCE-400光谱仪进行。测试的氘代溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(MeOD)、氘代二甲基亚砜(DMSO-D6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
低分辨率质谱(MS)是由Agilent 6120 quadruple LCMS质谱仪测定。
HPLC纯度的测定是由安捷伦高效液相色谱仪Agilent 1260/1220色谱仪(AgilentZorbax Bonus RP 3.5μm×4.6mm×150mm或Boston pHlex ODS 4.6mm×150mm×3μm)。
本发明化合物及其中间体的纯化可以使用常规的制备级HPLC、硅胶板、柱色谱或使用快速分离仪进行分离纯化。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海、烟台新诺化工的HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是2.5x5cm，0.2mm～0.25mm，薄层层析分离法(pre-TLC)纯化产品采用的的规格是1mm或者0.4mm～0.5mm，20x20cm。
柱色谱(硅胶柱层析)一般使用的规格是100～200目或200～300目或300～400目。
快速分离仪使用的仪器型号是Agela Technologies MP200，色谱柱规格一般为Flash column silica-CS(12g～330g)。
制备级HPLC(Pre-HPLC)使用的仪器是Gilson GX-281，柱子型号：Welch ultimateXB-C18 21.2mmX250mmX10μm。
手性测试柱的型号为CHIRALCEL OD-H、OJ-H或者CHIRALPAK AD-H、AS-H4.6mmX250mmX5μm，制备柱型号为CHIRALCEL OD-H、OJ-H或者CHIRALPAK AD-H、AS-H10mmX250mmX5μm，Daicel Chiralcel OD，2.1×150mm I.D.，3μm，仪器为waters UPCC。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或从供应商sigma-Aldrich、ACROS、Alaf、TCI、百灵威、安耐吉化学、韶远化学、麦克林、思言化学等公司购买所得。
无水溶剂例如无水四氢呋喃、无水二氯甲烷、无水N，N-二甲基乙酰胺等都购自上述化学公司。
实施例中无特殊说明，反应一般是在氮气或氩气氛围中进行，氮气或氩气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积大小的氮气或者氩气的气球并进行三次抽气置换。
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积大小的氢气气球并进行三次抽气置换。
加压氢化反应使用耐压的密封玻璃反应容器并连接氢气压力表头。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，温度为15～25℃。
实施例中的反应一般采用LCMS或者TLC进行监测，其中LCMS仪器见上所述，TLC所使用的展开剂体系一般为：二氯甲烷和甲醇、石油醚和乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸乙酯、石油醚和二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇等体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量(0.1％～10％)的碱(例如三乙胺或37％的氨水等)或酸(例如醋酸等)进行调节。
纯化化合物采用的prep-TLC、柱层析或者Agela制备体系，洗脱溶剂体系一般为：二氯甲烷和甲醇、石油醚和乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸乙酯、石油醚和二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇等体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量(0.1％～10％)的碱(例如三乙胺或37％的氨水等)或酸(例如醋酸等)进行调节。
下面缩写词的使用贯穿本发明：
DABCO：三乙烯二胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
MeOH：甲醇
EtOAc：乙酸乙酯
DMSO：二甲基亚砜
Pd(OAc)2：醋酸钯
p-TsOH.H2O：一水合对甲苯磺酸
HCl：盐酸
K2CO3：碳酸钾
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
Pd/C：钯碳
TMSCN：三甲基氰硅烷
DEA：二乙胺
MOMCl：氯甲基甲醚
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
TFA：三氟乙酸
DMAP：4-二甲氨基吡啶
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯
Na2S2O3：硫代硫酸钠
NaHCO3：碳酸氢钠
PPh3CH3Br：甲基三苯基溴化膦
NH4Cl：氯化铵
K2OsO4.2H2O：二水合锇酸钾
NMO：N-甲基-N-氧化吗啉
TEMPO：2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物
NaBr：溴化钠
NaOH：氢氧化钠
LiAlH4：氢化铝锂
NaH：氢化钠
CuI：碘化亚铜
K3PO4：磷酸钾
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸
Dess-martin氧化剂：(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮
n-BuLi：正丁基锂
CDCl3：氘代氯仿
H2：氢气
H2O：水
RT：保留时间
SFC：超临界流体色谱
实施例1：
4-(3-(2-(羟基甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烯-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基基)-2-(三氟甲基)苄腈
第一步：O-(4-硝基苯基)二甲基氨基甲酸酯
室温20℃下，向4-硝基苯酚(10.43g)的NMP(52mL)溶液中加入DABCO(10.5g)，随后加热至50℃，滴加二甲氨基硫代甲酰氯(10.15g)的NMP溶液，继续搅拌反应2h，LCMS监控显示反应完全，滴加水淬灭反应，反应液冷却至20℃，过滤，水洗，真空干燥24h，甲醇打浆纯化的产品O-(4-硝基苯基)二甲基氨基甲酸酯为白色固体，15.0g，收率88.7％。
MS(ESI)，m/z，227.1[M+1]+
第二步：5-硝基苯并[d][1，3]氧硫杂环戊烷-2-酮
混合物O-(4-硝基苯基)二甲基氨基甲酸酯(10.0g)、Pd(OAc)2(0.5g)、1，4-苯醌(5.3g)和p-TsOH.H2O(0.84g)的醋酸(80mL)和甲苯溶液(50mL)加热至120℃反应24h，继续补加5％Pd(OAc)2和1.1eq 1，4-苯醌，继续120℃反应24h，LCMS监控显示反应完全，直接浓缩，Agela-HPLC分离纯化得产物5-硝基苯并[d][1，3]氧硫杂环戊烷-2-酮为灰色固体，4.8g，收率55％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H).
第三步：2-巯基-4-硝基苯酚
氮气保护室温20℃下，向混合物5-硝基苯并[d][1，3]氧硫杂环戊烷-2-酮(2.0g)的甲醇溶液中(20mL)滴加2N NaOH溶液(20mL)，继续反应1h，LCMS监控显示反应完全，滴加2N HCl酸化至pH＝2～3，乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物2-巯基-4-硝基苯酚为浅棕色固体，1.7g，收率99％，直接用于下一步反应。
MS(ESI)，m/z，172.0[M+1]+.
第四步：2-((3-氯-2-羟基丙基)硫基)-4-硝基苯酚
氮气保护下，2-巯基-4-硝基苯酚(1.48g)和环氧氯丙烷(1.74g)的乙醇/水溶液中(30/0.3mL)加热至60℃反应2h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，浓缩得粗产物2-((3-氯-2-羟基丙基)硫基)-4-硝基苯酚，2.3g，直接用于下一步反应。
MS(ESI)，m/z，264.0[M+1]+.
第五步：(6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烷-2-基)甲醇
向2-((3-氯-2-羟基丙基)硫基)-4-硝基苯酚(2.3g)的乙醇溶液中(30mL)加入K2CO3(1.2g)并加热至90℃反应4h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，过滤，浓缩，二氯甲烷和水稀释，2NHCl酸化至pH＝6，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物(6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烷-2-基)甲醇，1.98g，直接用于下一步反应，收率100％。
MS(ESI)，m/z，228.0[M+1]+.
第六步：叔丁基二甲基((6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂-2-基)甲氧基)硅烷
室温25℃，向(6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烷-2-基)甲醇(1.98g，)的DMF溶液中(10mL)加入咪唑(3.0g)和TBSCl(1.6g)，搅拌反应4h，LCMS监控显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物Agela-HPLC分离纯化得产物叔丁基二甲基((6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂-2-基)甲氧基)硅烷为无色油状物，2.8g，收率94％。
MS(ESI)，m/z，342.1[M+1]+.
第七步：2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烷-6-胺
室温20℃，向叔丁基二甲基((6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂-2-基)甲氧基)硅烷(2.8g)的MeOH溶液中(10mL)加入Pd/C(10％，wet，280mg)，混合物在氢气环境下反应2h，LCMS监控显示反应完全，硅藻土过滤，浓缩得粗产品，2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烷-6-胺为无色油状物，2.4g，收率100％。
MS(ESI)，m/z，312.1[M+1]+
第八步：2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烷-6-基)氨基)-2-甲基丙腈
混合物2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烷-6-胺(0.8g)、TMSCN(1mL)和丙酮(5mL)加热至80℃反应12h，LCMS监控显示反应完全，浓缩得粗产品，2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烷-6-基)氨基)-2-甲基丙腈为无色油状物，0.97g，收率100％。
MS(ESI)，m/z，379.1[M+1]+
第九步：4-(3-(2-(羟基甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烯-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基基)-2-(三氟甲基)苄腈
氮气保护室温20℃，向2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烷-6-基)氨基)-2-甲基丙腈(970mg)的DMF溶液中(5mL)加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(870mg)，混合物搅拌反应12h，加入甲醇(5mL)和6N HCl(1mL)，加热至80℃反应1h，LCMS监控显示产物形成，浓缩，乙酸乙酯/水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，Agela-HPLC分离纯化得消旋体4-(3-(2-(羟基甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烯-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基基)-2-(三氟甲基)苄腈，0.9g，收率71％。
MS(ESI)，m/z，494.0[M+1]+
实施例2和3：
(R或S)-4-(3-(2-(羟基甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烯-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基基)-2-(三氟甲基)苄腈
将上述消旋体化合物用SFC，手性柱DAICEL ChiralPak AD，2.1×150mm I.D.，3μm，流动相CO2 and methanol(0.1％DEA)进行拆分分离，得到两个单一构型化合物，保留时间分别为RT 11.0min和RT 12.5min，ee值分别为98.26％和98.48％。
MS(ESI)，m/z，494.0[M+1]+
RT 11.0min：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.96(dd，J＝10.3，5.0Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.92(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.38(ddd，J＝9.2，6.3，2.0Hz，1H)，4.03-3.83(m，2H)，3.18(dd，J＝13.2，9.1Hz，1H)，3.02(dd，J＝13.2，2.0Hz，1H)，1.58(s，6H).
RT 12.5min：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.96(dd，J＝10.0，5.0Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.04-6.95(m，2H)，6.92(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.45-4.31(m，1H)，3.91(qd，J＝11.8，4.8Hz，2H)，3.18(dd，J＝13.2，9.0Hz，1H)，3.02(dd，J＝13.2，2.0Hz，1H)，1.58(s，6H).
实施例4-14：
按照实施例1～3的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例4～14的化合物如下表格：
实施例15：
4-(5-(2-(羟甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烷-6-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苄腈
第一步：1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧杂七环-6-基)氨基)环丁烷腈
混合物2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧硫杂环己烷-6-胺(1.5g)、TMSCN(5mL)和环丁酮(5mL)室温30℃搅拌反应1h，LCMS监控显示反应完全，直接浓缩得粗产品，1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧杂七环-6-基)氨基)环丁烷腈为无色油状物，1.88g，收率100％。
MS(ESI)，m/z，391.1[M+1]+
第二步：1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧杂七环-6-基)氨基)环丁烷腈
氮气保护室温25℃，向1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧杂七环-6-基)氨基)环丁烷腈(1.88g)的DMF溶液中(10mL)加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.65g)，混合物搅拌反应12h，加入甲醇(5mL)和6N HCl(5mL)，加热至80℃反应1h，LCMS监控显示产物形成，浓缩，乙酸乙酯/水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，Agela-HPLC分离纯化得消旋体1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧杂七环-6-基)氨基)环丁烷腈，850mg，收率35％。
MS(ESI)，m/z，506.0[M+1]+
实施例16和17：
(R或S)-1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]氧杂七环-6-基)氨基)环丁烷腈
将上述消旋体化合物用SFC，手性柱Daicel Chiralcel OD，2.1×150mm I.D.，3μm，流动相CO2 and methanol(0.1％DEA)进行拆分分离，得到两个单一构型化合物，保留时间分别为RT 14.9min和RT 16.5min，ee值分别为99.1％和99.4％。
MS(ESI)，m/z，494.0[M+1]+
RT 14.9min：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝5.5，3.1Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.47-4.34(m，1H)，3.92(dt，J＝16.2，5.8Hz，2H)，3.20(dd，J＝13.2，9.1Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.2，2.0Hz，1H)，2.70-2.49(m，4H)，2.23(dt，J＝11.1，9.1Hz，1H)，1.98(s，1H)，1.71(dt，J＝8.9，4.0Hz，1H).
RT 16.5min：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.88-7.78(m，1H)，7.04(dd，J＝5.5，3.1Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.46-4.34(m，1H)，3.92(qd，J＝11.8，4.8Hz，2H)，3.20(dd，J＝13.2，9.1Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.2，2.0Hz，1H)，2.70-2.48(m，4H)，2.23(dt，J＝11.1，9.1Hz，1H)，2.02(s，1H)，1.78-1.53(m，2H).
实施例18-30：
按照实施例15～17的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例18～30的化合物如下表格：
实施例31和32：
(R或S)-4-(3-(2-(羟甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
第一步：(6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-2-基)甲醇
向4-硝基儿茶酚(7.7g)的DMF(100mL)的溶液中加NaH(4g)，反应在25℃搅拌0.5h后，向其中加入环氧氯丙烷(7.5g)，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水200mL，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产物10g，粗产物柱层析分离纯化得产物5.5g，产率50％。
MS(ESI)，m/z，212.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.91-7.74(m，2H)，7.08-6.97(m，1H)，4.47-4.35(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，4.03-3.84(m，2H).
第二步：(叔丁基二甲基((6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)硅烷
向(6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-2-基)甲醇(5.5g)的DCM(40mL)溶液中加咪唑(2.1g)与TBSCl(4.5g)，加热至30℃后继续反应2h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(50mL)，用DCM萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物8.2g，粗产物柱层析粗产物柱层析得产物6.5g，产率80％。
MS(ESI)，m/z，326.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.75(m，1H)，6.96(tt，J＝2.6，2Hz，1H)，4.42-4.44(m，1H)，4.32-4.34(m，1H)，4.21-4.09(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.84-3.86(m，1H，1H)，0.97(s，9H)，0.12(s，6H).
第三步：2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-胺
向(叔丁基二甲基((6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)甲氧基)硅烷(1.62g)的THF溶液(50mL)中加入Pd/C(0.2g)，反应在氢气条件下(1atm)搅拌5h，TLC监测产物生成，反应完毕后，反应过滤浓缩，得粗产物1.45g，粗产物没有纯化直接进行下一步反应，产率95％。
MS(ESI)，m/z，306.2[M+1]+
第四步：2-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯
向2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-胺(1.45g)的DMSO溶液(10mL)中加入K2CO3(1.38g)与2-溴代异丁酸甲酯(1.08g)，反应加热到80℃并搅拌12-16h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.52g，粗产物柱层析分离纯化得产物0.79g，产率40％。
MS(ESI)，m/z，406.2[M+1]+
第五步：4-(3-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4，4-二甲基5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向2-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(0.79g)的DMSO溶液(10mL)中加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.55g)，反应加热到80℃并搅拌12-16h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.52g，粗产物柱层析分离纯化得产物0.60g，产率50％。
MS(ESI)，m/z，576.2[M+1]+
第六步：(R或S)-4-(3-(2-(羟甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向4-(3-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4，4-二甲基5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.79g)的THF溶液(5mL)中加入浓盐酸(1.0g)，反应加热到40℃并搅拌2-3h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.52，粗产物柱层析分离纯化得消旋体0.30g。将上述消旋体化合物用SFC，手性柱DAICEL ChiralPak AD，2.1×150mm I.D.，3μm，流动相CO2 and methanol(0.1％DEA)进行拆分分离，得到两个单一构型化合物，保留时间分别为RT 12.8min和RT 16.0min，ee值分别为95.86％和96.65％。
MS(ESI)，m/z，478.2[M+1]+
RT 12.8min：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.96-7.98(m，2H)，7.82-7.85(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，6.77-6.84(m，2H)，4.30-4.38(m，2H)，4.17-4.19(m，1H)，3.88-3.95(m，2H)，1.49(s，6H).
RT 16.0min：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.96-7.98(m，2H)，7.82-7.85(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，6.77-6.84(m，2H)，4.30-4.38(m，2H)，4.17-4.19(m，1H)，3.88-3.95(m，2H)，1.49(s，6H).
实施例33-43：
按照实施例31～32的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例33～43的化合物如下表格：
实施例44和45：
(R或S)-4-(3-(2-(羟甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
第一步：1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)氨基)环丁腈
向化合物2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-胺(0.9g)的环丁酮(5mL)溶液中加入TMSCN(1.5g)，25℃反应24小时，LCMS监控反应。将反应液浓缩后经Flash柱纯化得产物0.5g，收率44％。
MS(ESI)，m/z，375.2[M+H]+；
第二步：(R或S)-4-(5-(2-(羟甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向化合物1-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)氨基)环丁腈(0.5g)的DMF(5mL)溶液中加入4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈(0.46g)，25℃反应18小时，LCMS监控反应。往反应液中加入甲醇(10mL)和浓HCl(1mL)，升温至80℃反应2小时。将反应液降温后浓缩，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过制备TLC纯化，得产物0.31g，收率47％。将上述消旋体化合物用SFC，手性柱DAICEL ChiralPak AD，2.1×150mm I.D.，3μm，流动相CO2 and methanol(0.1％DEA)进行拆分分离，得到两个单一构型化合物，保留时间分别为RT 17.1min和RT20.8min，ee值分别为95.83％和96.67％。
MS(ESI)，m/z，490[M+H]+；
RT 17.1min：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.96(d，J＝7.0Hz，2H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86(d，J＝2.2Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.46-4.28(m，2H)，4.21-4.17(m，1H)，3.92(dt，J＝11.9，9.2Hz，2H)，2.62-2.55(m，4H)，2.32-2.13(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.78-1.63(m，1H).
RT 20.8min：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.01-7.93(m，2H)，7.85(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.43-4.30(m，2H)，4.25-4.15(m，1H)，4.01-3.84(m，2H)，2.71-2.52(m，4H)，2.30-2.13(m，1H)，2.02-1.96(m，1H)，1.76-1.63(m，1H).
实施例46-58：
按照实施例44～45的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例46～58的化合物如下表格：
实施例59：
(S)-4-(3-(2-(羟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
第一步：(R)-2-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)-4-硝基苯酚
往2-氨基-4硝基苯酚(10g)的乙醇(100mL)溶液中加入水(1mL)和(S)-环氧氯丙烷(15g)，60℃反应16小时，LCMS监控反应基本完全。将反应液浓缩得油状物(R)-2-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)-4-硝基苯酚，18g，收率100％，粗产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)，m/z，247.1[M+H]+；
第二步：(S)-(6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-2-基)甲醇
往化合物(R)-2-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)-4-硝基苯酚(18g)的乙醇(50mL)溶液中加入碳酸钾(5.4g)，90℃油浴下反应6h，LCMS监控反应完全。反应液降温过滤，浓缩后加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得产物(S)-(6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-2-基)甲醇，7.5g，收率55％。
MS(ESI)，m/z，211.1[M+H]+；
第三步：(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪
往化合物(S)-(6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-2-基)甲醇(5g)的DMF(30mL)溶液中加入咪唑(2.45g)和TBSCl(4.5g)，25℃反应2小时，LCMS监控反应完全。往反应液中加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取，有机层分别用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化得产物(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪，7.3g，收率95％。
MS(ESI)，m/z，325.1[M+H]+；
第四步：(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
0℃下，向化合物(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪(2.0g)的DMF(20mL)溶液中加入钠氢(0.37g)，搅拌30分钟。加入(Boc)2O(5.5g)、DMAP(150mg)，加毕，20℃下反应24小时，LCMS监控反应完全。将反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层分别用水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经Flash柱纯化，得产物2.1g，收率80％。
MS(ESI)，m/z，871.3[2M+Na]+；
第五步：(S)-6-氨基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
往化合物(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(2.0g)的乙醇(20mL)溶液中加入10％钯碳(0.6g)，氮气置换后于20℃下通氢气反应3小时，LCMS监控反应完全。反应液过滤，滤液浓缩后经Flash柱纯化，得产物1.1g，收率59％。
MS(ESI)，m/z，395.2[M+H]+，789.4[2M+Na]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.34(s，1H)，6.36dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，4.22(dd，J＝13.4，2.5Hz，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.85(dd，J＝10.6，4.4Hz，1H)，3.68(dd，J＝10.6，6.9Hz，1H)，3.40(s，2H)，3.33(dd，J＝13.4，8.3Hz，1H)，1.53(s，9H)，0.90(s，9H)，0.08(d，J＝5.3Hz，6H).
第六步：(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-((2-氨基丙-2-基)氨基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
往化合物(S)-6-氨基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(1.0g)的丙酮(15mL)溶液中加入TMSCN(1.25g)、冰醋酸(1mL)，30℃反应18小时，LCMS监控反应。将反应液浓缩后用乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经Flash柱纯化得产物0.7g，收率60％。
MS(ESI)，m/z，462.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，4.24(dd，J＝13.4，2.6Hz，1H)，3.86(dd，J＝10.7，4.4Hz，1H)，3.70(dd，J＝10.7，6.8Hz，1H)，3.35(dd，J＝13.4，8.3Hz，2H)，1.62(d，J＝4.9Hz，6H)，1.53(s，9H)，0.90(s，9H)，0.08(d，J＝5.6Hz，6H).
第七步：(S)-4-(3-(2-(羟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
往化合物(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-((2-氨基丙-2-基)氨基)-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(0.7g)的DMF(6mL)溶液中加入4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈(0.52g)，25℃反应18小时，LCMS监控反应。往反应液中加入甲醇(15mL)和浓HCl(3mL)，升温至80℃反应20小时。将反应液降温后浓缩，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过Flash柱纯化，得产物135mg，收率19％，HPLC纯度99.75％，ee值98.9％。
MS(ESI)，m/z，477.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.51(d，J＝2.3Hz，1H)，4.28(q，J＝7.8Hz，1H)，3.90-3.84(m，3H)，3.43-3.32(m，2H)，2.09(s，1H)，1.57(s，6H).
实施例60：
(R)-4-(3-(2-(羟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
采用不同的手性原料，依据实施例59的合成路线及方法得到。
MS(ESI)，m/z，477[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.51(d，J＝2.3Hz，1H)，4.29(q，J＝7.8Hz，1H)，4.00-3.79(m，3H)，3.43-3.33(m，2H)，2.04(s，1H)，1.57(s，6H).
实施例61：
(S)-4-(3-(2-(羟甲基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
第一步：(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-4-甲基-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪
0℃下，向化合物(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪(2.0g)的DMF(15mL)溶液中加入钠氢(0.37g)，0℃下搅拌30分钟。滴加碘甲烷(1.76g)，加毕，0℃下反应3小时。LCMS监控反应完全，将反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层分别用水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经Flash柱纯化，得产物1.8g，收率86％。
MS(ESI)，m/z，339.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，4.39-4.31(m，1H)，3.87(dd，J＝10.5，4.7Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.5，6.9Hz，1H)，3.32(dd，J＝11.8，2.8Hz，1H)，3.20(dd，J＝11.8，7.0Hz，1H)，2.96(s，3H)，0.90(s，9H)，0.09(d，J＝4.6Hz，6H).
第二步：(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-6-胺
向化合物(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-4-甲基-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪(1.8g)的甲醇(20mL)溶液中加入10％钯碳(0.5g)，氮气置换后于20℃下通氢气反应3小时，LCMS监控反应完全。反应液过滤，滤液浓缩后经Flash柱纯化，得产物1.2g，收率73％。
MS(ESI)，m/z，309.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.58(d，J＝8.3Hz，1H)，6.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.01(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.24-4.14(m，1H)，3.84(dd，J＝10.3，4.8Hz，1H)，3.68(dd，J＝10.3，7.3Hz，1H)，3.36(s，2H)，3.25(dd，J＝11.4，2.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，2.84(s，3H)，0.90(s，9H)，0.08(d，J＝3.6Hz，6H).
第三步：(S)-2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-6-基)氨基)-2-甲基丙腈
向化合物(S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-6-胺(1.2g)的丙酮(20mL)溶液中加入TMSCN(2g)、冰醋酸(1mL)，30℃反应24小时，LCMS监控反应。将反应液浓缩后用乙酸乙酯(200mL)溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经Flash柱纯化得产物0.61g，收率42％。
MS(ESI)，m/z，376.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，6.38(d，J＝2.5Hz，1H)，6.33(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，4.24-4.14(m，1H)，3.85(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，3.69(dd，J＝10.4，7.2Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.5，2.6Hz，2H)，3.11(dd，J＝11.5，7.2Hz，1H)，2.88(s，3H)，1.62(s，6H)，0.90(s，9H)，0.08(d，J＝3.8Hz，6H).
第四步：(S)-4-(3-(2-(羟甲基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向化合物(S)-2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-6-基)氨基)-2-甲基丙腈(0.6g)的DMF(6mL)溶液中加入4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈(0.5mg)，25℃反应16小时，LCMS监控反应。往反应液中加入甲醇(10mL)和浓HCl(1mL)，升温至80℃反应2小时。将反应液降温后浓缩，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后通过Flash柱纯化，得产物340mg，收率43％，HPLC纯度99.58％，ee值98.0％。
MS(ESI)，m/z，491.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝7.6Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.43-4.32(m，1H)，3.85(qd，J＝11.8，4.6Hz，2H)，3.31-3.23(m，2H)，2.89(s，3H)，2.07(s，1H)，1.59(s，6H).
实施例62：
(R)-4-(3-(2-(羟甲基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
采用不同的手性原料，依据实施例61的合成路线及方法得到。
MS(ESI)，m/z，491.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.42-4.32(m，1H)，3.91-3.84(m，2H)，3.32-3.23(m，2H)，2.90(s，3H)，2.00(s，1H)，1.59(s，6H).
实施例63-70：
按照实施例59～62的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例63～70的化合物如下表格：
实施例71和72：
4-(3-((S)-2-((R或S)-1，2-二羟基乙基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
第一步：(S)-6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-2-甲醛
氮气保护冰水浴5℃下，向(R)-(6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-2-基)甲醇(8.0g，0.038mol)的二氯甲烷溶液中(100mL)分批加入Dess-martin氧化剂(19.3g)，随后搅拌反应8h(5-15℃)，LCMS监控显示基本反应完全，冷却至5℃，饱和Na2S2O3和NaHCO3溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，Agela-HPLC分离纯化得产物(S)-6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-2-甲醛为白色固体，4.6g，收率53％。
MS(ESI)，m/z，210.0[M+1]+
第二步：(R)-6-硝基-2-乙烯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯
氮气保护冰水浴-70℃下，向PPh3CH3Br(3.5g)的THF溶液中(20mL)滴加n-BuLi(2.5M in hexane，3.9mL)，搅拌1h，滴加(S)-6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-2-甲醛(1.7g，8.12mmol)的THF溶液(5mL)，混合物搅拌反应12h(-70～20℃)，LCMS监控显示基本反应完全，冷却至5℃，饱和NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，Agela-HPLC分离纯化得产物(R)-6-硝基-2-乙烯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯为无色油状物，0.4g，收率23％，ee值89.5％。
MS(ESI)，m/z，208.0[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.68(m，2H)，7.08-6.95(m，1H)，6.02-5.77(m，1H)，5.57(d，J＝17.3Hz，1H)，5.47(d，J＝10.7Hz，1H)，4.79-4.70(m，1H)，4.36(dd，J＝11.6，2.5Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.6，7.7Hz，1H).
第三步：1-((S)-6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)乙烷-1，2-二醇
室温20℃，向(R)-6-硝基-2-乙烯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯(0.4g)的THF/水溶液中(10/1mL)加入K2OsO4.2H2O(70mg)和NMO(0.45g)，混合物搅拌反应12h，LCMS监控显示反应完全，冷却至5℃，饱和Na2S2O3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品1-((S)-6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)乙烷-1，2-二醇为无色油状物，0.47g，收率99％。
MS(ESI)，m/z，242.0[M+1]+
第四步：(2S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯
室温20℃，向1-((S)-6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)乙烷-1，2-二醇(0.4g)的丙酮溶液中(3mL)加入p-TsOH.H2O(31mg)，混合物搅拌反应12h，LCMS监控显示反应完全，浓缩，乙酸乙酯稀释，饱和NaHCO3中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品为无色油状物，0.44g，收率95％。
MS(ESI)，m/z，282.1[M+1]+
第五步：(2S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-胺
室温20℃，向(2S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯(0.44g)的乙酸乙酯溶液中(20mL)加入Pd/C(10％，wet，100mg)，混合物在氢气环境下反应2h，LCMS监控显示反应完全，硅藻土过滤，浓缩得粗产品(2S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-胺为无色油状物，0.39g，收率100％。
MS(ESI)，m/z，252.1[M+1]+
第六步：2-(((2S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)氨基)-2-甲基丙腈
混合物(2S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-胺(390mg)、TMSCN(2mL)、丙酮(5mL)和乙酸(1mL)加热至80℃反应12h，LCMS监控显示反应完全，浓缩，乙酸乙酯和水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaHCO3洗涤，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品2-(((2S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)氨基)-2-甲基丙腈为无色油状物，0.5g，收率100％。
MS(ESI)，m/z，319.1[M+1]+
第七步：4-(3-((S)-2-((R或S)-1，2-二羟基乙基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
氮气保护室温20℃，向2-(((2S)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)氨基)-2-甲基丙腈(500mg)的DMF溶液中(5mL)加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(540mg)，混合物搅拌反应12h，加入甲醇(5mL)和6N HCl(2mL)，加热至80℃反应1h，LCMS监控显示产物形成，浓缩，乙酸乙酯/水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，pre-HPLC分离纯化得R和S两种产物，60mg和190mg，收率31％，ee值分别为89％。
MS(ESI)，m/z，508.1[M+1]+
构型一：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.90(t，J＝5.5Hz，2H)，7.76(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.38-4.22(m，2H)，4.16(dd，J＝11.2，7.9Hz，1H)，3.90-3.72(m，3H)，2.52(d，J＝5.9Hz，1H)，1.98(t，J＝5.7Hz，1H)，1.51(s，6H).
构型二：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，6.77(d，J＝2.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，4.40(t，J＝7.3Hz，1H)，4.18(t，J＝6.8Hz，2H)，3.83(dt，J＝14.2，10.2Hz，3H)，2.60(d，J＝4.9Hz，1H)，1.94(d，J＝6.9Hz，1H)，1.50(s，6H).
实施例73和74：
4-(3-((R)-2-((R或S)-1，2-二羟基乙基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
采用不同的手性原料，依据实施例71和72的合成路线及方法得到。
MS(ESI)，m/z，508.1[M+H]+；
构型一：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(t，J＝5.7Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.42-4.31(m，2H)，4.23(dd，J＝11.2，7.9Hz，1H)，3.97-3.83(m，3H)，2.59(d，J＝6.0Hz，1H)，2.05(t，J＝5.8Hz，1H)，1.57(s，6H).
构型二：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(t，J＝5.4Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.52-4.44(m，1H)，4.29-4.20(m，2H)，3.97-3.83(m，3H)，2.68(d，J＝5.4Hz，1H)，2.02(t，J＝5.3Hz，1H)，1.57(s，6H).
实施例75-82：
按照实施例71～74的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例75～82的化合物如下表格：
实施例83：
6-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-N-甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-2-甲酰胺
第一步：6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-羧酸
向(6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-2-基)甲醇(2.0g)的EtOAc(40mL)溶液中加TEMPO(0.13g)，反应混合物中加入NaBr溶液(9g，10％)，加热至50℃后，反应开始滴加次氯酸钠溶液(20mL)，滴加完毕后继续反应2h，TLC监测产物生成，冷却至25℃，调节pH至10(K2CO3，20％)用EtOAc萃取，丢弃有机相，水相调节pH至1，用萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得产物2.0g，产率94％。
MS(ESI)，m/z，226.2[M+1]+
第二步：N-甲基-6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-甲酰胺
向6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-羧酸(2.0g)中加氯化亚砜(4mL)，反应混合物加热至60℃后，反应搅拌2-3h，浓缩，分别加入DCM(10mL)与三乙胺(2mL)后，加入甲胺的甲醇溶液(2mL)，继续反应2h，TLC监测产物生成，调节pH至10用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得产物2.0g，产率94％。
MS(ESI)，m/z，365.2[M+1]+
第三步：6-氨基-N-甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-甲酰胺
向N-甲基-6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-甲酰胺(2.0g)的乙醇溶液(40mL)中加入Pd/C(0.2g)，反应混合物在氢气(1atm)反应搅拌2-3h，过滤浓缩得产物1.5g，产率94％。
MS(ESI)，m/z，209.1[M+1]+
第四步：甲基2-甲基-2-((2-(甲基氨基甲酰基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)丙酸乙酯
向6-氨基-N-甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-甲酰胺(1.5g)的DMF溶液(10mL)中加入K2CO3(1.4g)与2-溴异丁酸甲酯(1.8g)，反应混合物加热到80℃后，搅拌2-3h，TLC监测产物生成，加水(20mL)用EtOAc萃取，用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.5g，粗产物柱层析分离纯化得产物1.0g，产率35％。
MS(ESI)，m/z，309.1[M+1]+
第五步：6-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-N-甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-2-甲酰胺
向甲基2-甲基-2-((2-(甲基氨基甲酰基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)氨基)丙酸乙酯(308mg)的DMSO溶液(5mL)中加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(308mg)，反应混合物加热到80℃后，搅拌18h，TLC监测产物生成，加水(20mL)用萃取，用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物300mg，粗产物pre-TLC分离纯化得产物100mg，产率20％。
MS(ESI)，m/z，505.1[M+1]+
实施例84和85：
(R或S)-6-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-N-甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-2-甲酰胺
将上述消旋体化合物用SFC，手性柱DAICEL ChiralPak OZ，2.1×150mm I.D.，3μm，流动相CO2 and methanol(0.1％DEA)进行拆分分离，得到两个单一构型化合物，保留时间分别为RT 5.4min和RT 7.0min，ee值＞99％。
MS(ESI)，m/z，505.1[M+1]+
RT 5.4min：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.95-7.98(m，2H)，7.82-7.84(m，1H)，7.08-7.10(m，1H)，6.82-6.88(m，2H)，6.59(s，1H)，4.73-4.76(m，1H)，4.46-4.67(m，1H)，4.19-4.23(m，1H)，3.94(s，3H)，1.60(s，6H).
RT 7.0min：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.95-7.98(m，2H)，7.82-7.84(m，1H)，7.10(d，1H)，6.82-6.88(m，2H)，6.60(s，1H)，4.73-4.76(m，1H)，4.62-4.66(m，1H)，4.17-4.22(m，1H)，2.94(s，3H)，1.60(s，6H).
实施例86-93：
按照实施例83～85的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例86～93的化合物如下表格：
实施例94：
4-(3-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
第一步：甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸酯
向4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(3.8g)的MeOH(40mL)溶液中加入盐酸(36.5％，1mL)与Pd/C(100mg)，反应20℃下60psi H2继续反应18h，LCMS监测产物生成，反应完毕后，过滤浓缩的得产物3.5g，产率92％。
MS(ESI)，m/z，192.2[M+1]+
第二步：苯并二氢吡喃-2-羧酸
向甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸酯(15g)的THF溶液(100mL)中加入NaOH-H2O(25％，100mL)，反应在20℃下搅拌6h，TLC监测产物生成，反应完毕后，调节pH＝1-2，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得产物14g，产率98％
MS(ESI)，m/z，179.2[M+1]+
第三步：6-硝基苯并二氢吡喃-2-羧酸
向苯并二氢吡喃-2-羧酸(14g)的悬浮溶液(50mL)中加入浓硝酸(68％，20mL)，反应在20℃并搅拌6h，TLC监测产物生成，反应完毕后，过滤浓缩的得产物5g，产率28％。
MS(ESI)，m/z，224.2[M+1]+
第四步：(6-硝基苯并二氢吡喃-2-基)甲醇
向6-硝基苯并二氢吡喃-2-羧酸(5.0g)的THF溶液(20mL)中加入LiAlH4(1.0g)，反应在20℃并搅拌6h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.52g，粗产物柱层析分离纯化得产物3.5g，产率76％。
MS(ESI)，m/z，210.2[M+1]+
第五步：叔丁基二甲基((-硝基苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)硅烷
向(6-硝基苯并二氢吡喃-2-基)甲醇(3.5g)的DCM溶液(20mL)中加入咪唑(1.4g)与TBSCl(3.0g)，反应在20℃并搅拌6h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产物5g，粗产物柱层析分离纯化得产物3.5g，产率66％。
MS(ESI)，m/z，324.52[M+1]+
第六步：2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并二氢吡喃-6-胺
向叔丁基二甲基((-硝基苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基)硅烷(3.5g)的THF溶液(100mL)中加入Pd/C(200mg)，反应在H2(1atm)，20℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，过滤浓缩的得产物3.0g，产率91％。
MS(ESI)，m/z，294.52[M+1]+
第七步：2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并二氢吡喃-6-胺
向2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并二氢吡喃-6-胺(0.25g)的DMSO溶液(2mL)中加入K2CO3(0.23g)与2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.31g)反应80℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.5g，粗产物柱层析分离纯化得产物0.10g，产率30％。
MS(ESI)，m/z，394.52[M+1]+
第八步：4-(3-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并二氢吡喃-6-胺(0.10g)的DMSO溶液(2mL)中加入硫氰酸酯(57mg)反应80℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.15g，粗产物柱层析分离纯化得产物60mg，产率40％。
MS(ESI)，m/z，590.7[M+1]+
第九步：4-(3-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向4-(3-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.06g)的MeOH溶液(2mL)中加入浓盐酸(0.25mL)反应40℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.10g，粗产物pre-HPLC纯化得12mg，产率25％。
MS(ESI)，m/z，475.5[M+1]+
实施例95和96：
(R或S)-4-(3-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将上述消旋体化合物用SFC，手性柱Daicel Chiralcel IC，2.1×150mm I.D.，3μm，流动相CO2 and methanol(0.1％DEA)进行拆分分离，得到两个单一构型化合物，保留时间分别为RT 11.6min和RT 14.1min，ee值＞97％。
MS(ESI)，m/z，475.5[M+1]+
RT 11.6min：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.26-7.28(m，2H)，7.00-7.02(m，1H)，6.95-6.98(m，3H)，4.20-4.22(m，1H)，3.77-3.92(m，2H)，2.81-2.92(m，2H)，1.95-1.99(m，2H)，3.94(s，3H)，1.60-1.69(m，6H).
RT 14.1min：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36-8.40(m，1H)，8.26(s，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.07-7.95(m，1H)，6.94-6.96(m，1H)，4.83-4.91(m，1H)，3.93-3.97(m，1H)，3.40-3.58(m，2H)，2.91-2.96(m，2H)，1.98-2.02(m，2H)，1.54-1.59(m，3H)，1.41-1.44(m，3H)
实施例97：
4-(5-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苄腈
第一步：1-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并二氢吡喃-6-基)氨基)环丁烷甲
向2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并二氢吡喃-6-胺(3.0g)的环丙酮溶液(10mL)中加入TMSCN(1.0g)，反应80℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，过滤浓缩的得粗产物4g，粗产物没有纯化直接投入下一步反应。
MS(ESI)，m/z，372.58[M+1]+
第二步：4-(5-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向1-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并二氢吡喃-6-基)氨基)环丁烷甲(4.0g)的DMSO溶液(20mL)中加入硫氰酸酯(2.28g)反应80℃并搅拌4h，加入甲醇(20mL)与浓盐酸(1mL)，80℃下并搅拌4h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物2.0g，粗产物柱层析pre-HPLC分离纯化的产物700mg。
MS(ESI)，m/z，488.49[M+1]+
实施例98和99：
(R或S)-4-(5-(2-(羟甲基)苯并二氢吡喃-6-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将上述消旋体化合物用SFC，手性柱Daicel Chiralcel IC，2.1×150mm I.D.，3μm，流动相CO2 and methanol(0.1％DEA)进行拆分分离，得到两个单一构型化合物，保留时间分别为RT 12.1min和RT 13.6min，ee值＞99％。
MS(ESI)，m/z，488.49[M+1]+
RT 12.1min：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.97(m，2H)，7.85-7.93(m，1H)，7.00-7.02(m，3H)，4.20-4.23(m，1H)，3.79-3.90(m，2H)，2.87-2.98(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.21-2.24(m，1H)，1.89-2.00(m，2H)，1.65-1.78(m，2H)
RT 13.6min：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.97(m，2H)，7.85-7.93(m，1H)，7.00-7.02(m，3H)，4.20-4.23(m，1H)，3.79-3.90(m，2H)，2.87-2.98(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.21-2.24(m，1H)，1.89-2.00(m，2H)，1.65-1.78(m，2H)
实施例100-107：
按照实施例94～99的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例100～107的化合物如下表格：
实施例108：
4-(4，4-二甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂-8-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
第一步：4-溴-2-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
氮气保护下，向化合物4-溴-2-氟苯甲酸(5.0g)的二氯甲烷(50mL)的溶液中加入DMF(1mL)，然后冷却到0℃并滴加草酰氯(4.3g)，滴加完成后，混合物缓慢升温至25℃并搅拌1h(TLC监控反应完全，甲醇淬灭)，浓缩，重新溶解于二氯甲烷(10mL)的溶液中，并将其滴加入含有N-甲基-2-羟基乙胺(2.5g)和三乙胺(6mL)的二氯甲烷(30mL)的冰水浴溶液中并搅拌反应1h，TLC监控基本反应完全，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品柱层析分离纯化得化合物4-溴-2-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺为无色油状物，4.3g，产率68％。
第二步：8-溴-4-甲基-3，4-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂-5(2H)-酮
氮气保护下，将化合物4-溴-2-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(4.3g)的DMF(40mL)溶液冷却至0℃，分批加入NaH(0.93g，60％in mineral oil)并搅拌1h，TLC监控原料消失，饱和氯化铵淬灭，加水稀释并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品柱层析分离纯化得化合物8-溴-4-甲基-3，4-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂-5(2H)-酮为白色固体，2.3g，产率59％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0，2.3Hz，2H)，7.17(d，J＝1.9Hz，1H)，4.41(t，J＝4.8Hz，2H)，3.54(t，J＝4.8Hz，2H)，3.20(s，3H).
第三步：2-甲基-2-((4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂-8-基)氨基)丙酸
氮气保护下，向化合物8-溴-4-甲基-3，4-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂-5(2H)-酮(1.0g)的DMSO/H2O(30/3mL)溶液中加入2-甲基丙氨酸(0.6g)、CuI(150mg)、K3PO4(2.0g)和2-乙酰基环己酮(110mg)，混合物加热至105℃反应16h，TLC显示部分原料未反应完全，冷却至25℃，加水稀释，乙酸乙酯洗涤去除原料，水相用2N盐酸酸化，大量乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得无色油状粗产品1.0g，产率85％。
第四步：甲基-2-甲基-2-((4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂-8-基)氨基)丙酸乙酯
向化合物2-甲基-2-((4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂-8-基)氨基)丙酸(1.0g)的无水甲醇(20mL)溶液中滴加二氯亚砜(0.3mL)，加热至80℃反应16h，TLC显示反应完全，浓缩，乙酸乙酯稀释，稀NaHCO3水溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品柱层析分离纯化得化合物甲基-2-甲基-2-((4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂-8-基)氨基)丙酸乙酯为白色固体，0.23g，产率22％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，6.27(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.05(d，J＝2.4Hz，1H)，4.34(t，J＝4.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.53(t，J＝4.8Hz，2H)，3.17(s，3H)，1.58(s，6H).
第五步：4-(4，4-二甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂-8-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
氮气保护下，将化合物甲基-2-甲基-2-((4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂-8-基)氨基)丙酸乙酯(200mg)和4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(312mg)溶于DMSO(0.2mL)和乙酸异丙酯(0.4mL)的混合溶液中，加热至85℃反应16h，TLC显示基本反应完全，冷却60℃，加入甲醇(2mL)，搅拌1h，冷却至25℃，析出固体，过滤，甲醇洗涤，真空干燥得产品4-(4，4-二甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂-8-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈为白色固体，230mg，产率69％，HPLC纯度99.7％。
MS(ESI)，m/z，479.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)8.41(d，J＝8.3Hz，1H)，8.31(d，J＝1.7Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝1.9Hz，1H)，4.44(t，J＝4.8Hz，2H)，3.63(t，J＝4.9Hz，2H)，3.13(s，3H)，1.54(s，6H).
实施例109-112：
按照实施例108的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例109～112的化合物如下表格：
实施例113：
4-(3-(2-(羟基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
第一步：2-(丁-3-烯-1-基氧基)-1-(甲氧基甲氧基)-4-硝基苯
向2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯酚(4.0g)的DMSO(40mL)溶液中加入K2CO3(2.8g)与4-溴正丁烯(3.0g)，反应80℃搅拌18h，LCMS监测产物生成，反应完毕后，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.52g，粗产物柱层析分离纯化得产物4.5g，产率90％。
产率92％。
MS(ESI)，m/z，254.2[M+1]+
第二步：2-(2-(2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯氧基)乙基)环氧乙烷
向2-(丁-3-烯-1-基氧基)-1-(甲氧基甲氧基)-4-硝基苯(4.5g)的DCM溶液(50mL)中加入m-CPBA(6.2g)，反应在80℃下搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，调节pH＝7-8，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物4.5，粗产物柱层析分离纯化得产物3.5g，产率72％。
产率92％，产率84％
MS(ESI)，m/z，269.2[M+1]+
第三步：4-硝基-2-(2-(环氧乙烷-2-基)乙氧基)苯酚
向2-(2-(2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯氧基)乙基)环氧乙烷(3.5g)的DCM溶液(50mL)中加入TFA(14g)，反应加热到20℃并搅拌2-18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，调节pH＝6-7，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物2.5g，粗产物柱层析分离纯化得产物1.5g，产率51％。
MS(ESI)，m/z，225.2[M+1]+
第四步：(7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-2-基)甲醇
向4-硝基-2-(2-(环氧乙烷-2-基)乙氧基)苯酚(1.5g)的DMSO溶液(10mL)中K2CO3(1.5g)，反应在20℃并搅拌6h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(50mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.5g，粗产物柱层析分离纯化得产物0.8g，产率53％。
MS(ESI)，m/z，225.2[M+1]+
第五步：叔丁基二甲基((7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-2-基)甲氧基)硅烷
向(7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-2-基)甲醇(0.8g)的DCM溶液(5mL)中加入咪唑(0.47g)与TBSCl(0.60g)，反应在20℃并搅拌6h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.5g，粗产物柱层析分离纯化得产物0.80g，产率66％。
MS(ESI)，m/z，339.5[M+1]+
第六步：2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-胺
20℃，向叔丁基二甲基((7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-2-基)甲氧基)硅烷(0.8g)的THF溶液(10mL)中加入Pd/C(20mg)，反应在H2(1atm)中搅拌反应18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，过滤浓缩的得产物0.60g，产率80％。
MS(ESI)，m/z，309.5[M+1]+
第七步：甲基-2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)氨基)-2-甲基丙腈
向2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-胺(0.60g)的DMSO溶液(2mL)中加入K2CO3(0.56g)与2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.72g)反应80℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物1.0g，粗产物柱层析分离纯化(硅胶200-300目，PE/EA＝1000∶1 to 5∶1)得产物0.30g，产率30％。
MS(ESI)，m/z，409.6[M+1]+
第八步：4-(3-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-4，4-二甲基5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向甲基-2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)氨基)-2-甲基丙腈(0.30g)的DMSO溶液(2mL)中加入硫氰酸酯(200mg)反应80℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.45g，粗产物柱层析分离纯化得产物100mg，产率22％。
MS(ESI)，m/z，605.7[M+1]+
第九步：4-(3-(2-(羟基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向4-(3-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-4，4-二甲基5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.10g)的MeOH溶液(2mL)中加入浓盐酸(0.25mL)反应40℃并搅拌18h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(20mL)，用EtOAc萃取，有机相用食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.10g，粗产物pre-HPLC纯化得10mg，产率25％。
MS(ESI)，m/z，475.5[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95-6.98(m，2H)，7.84(s，1H)，7.10-7.12(m，1H)，6.83-6.88(m，2H)，4.40-4.49(m，2H)，4.21-4.24(m，1H)，3.78-3.71(m，2H)，2.19-2.22(m，2H)，1.57(s，6H)
实施例114-122：
按照实施例113的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例114～122的化合物如下表格：
生物测试实施例：LNcap细胞体外生物学评价
下面的体外活性评价用来测定本发明化合物对于LNcap细胞的增殖抑制作用
本实验中所设计到的原料：RPMI1640(CORNING-CELLGRO，#10-041-CVR)；FetalBovine Serum(BIOSERA，#FB-1280)；CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega，#G7572)；96-well plate(Corning，#3788)；96-well plate(Corning，#3797)；96-well plate，black(Corning，#3904)；Backing Tape，white(PE，#6005199)；DMSO(Sigma，#34869-4L)；
实验步骤
Day 1、细胞铺板
1、细胞消化并计数；
2、根据计数结果调整细胞悬液密度至合适的铺板密度；
3、取稀释好的细胞悬液加入到96孔细胞板中，每孔96μl，5000个细胞/孔；
4、将细胞板放入37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。
Day 2、加化合物
1、根据96孔板加样图谱，将参照化合物和测试化合物溶解在100％的DMSO溶液中(200×最终浓度)；
2、取5μl化合物溶液至95μl完全培养基中(终浓度：10×)；
3、再取稀释后的化合物至第一天铺有细胞的细胞板中，每孔10μl(终浓度：1×)；
4、将细胞板放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养。
Day 5、换液，重新加化合物
1、移除细胞板中的培养基，重新加入96μl/孔新鲜培养基；
2、加入化合物，步骤同“Day 2、加化合物”。
Day 8、读板
1、检测之前先将Cell-Titer Glo试剂平衡30分钟至室温；
2、加入30μl/孔Cell-Titer Glo试剂至细胞板，并轻震细胞板10分钟使细胞裂解；
3、将细胞板在室温下孵育2分钟以稳定发光信号；
4、用Envision读取发光值，读值积分时间为0.5秒。
数据分析
用XLfit拟合曲线
计算公式：抑制率％＝(最大信号-化合物信号)/(最大信号-最小信号)X100.
最大信号值为DMSO对照；
最小信号值为仅培养基对照。
本发明化合物的对LNcap细胞的增殖抑制活性通过以上的实验方法进行测定，测得化合物抑制活性(IC50)见下表：+表示＞100μm，++表示50-100μm，+++表示10-50μm，++++表示1-10μm，+++++表示＜1μm。
结论：从表中结果表明本发明化合物对LNcap细胞的增殖具有较好的抑制活性。

Claims (15)

1.一种如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药：
式中，
R1和R2各自独立地选自C1-6烷基、或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或杂环烷基，其中杂环烷基中杂原子选自N、O、B、P(O)x(其中x是整数0至1)或S(O)y(其中y是整数0至2)，其中一个或多个碳、N、B或P可任选地被一个或多个取代基所取代；
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基；
R5和R6选自氢、氰基、羟基、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基；
W1和W2各自独立地选自S或O；
A选自与苯环相邻的两个碳原子一起形成的饱和或部分饱和的4-10元杂环，其中杂原子选自N、O、B、P(O)x(其中x是整数0至1)或S(O)y(其中y是整数0至2)；
R7为环A的取代基，选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烯烃基、-(CRaRb)tOR8、-(CRaRb)tSR8、-(CRaRb)tNR9R9a、-CONR9R9a、-SO2NR9R9a、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(＝O)qR10；
m和n为取代基的数目，各自独立地为0、1、2或3；
p为取代基R7的数目，各自独立地为0、1、2、3或4；
t为0、1、2、3或4；
q为1或2；
Ra和Rb选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R8选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R9和R9a选自氢、氨基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R10选自氢、卤素、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：
其中A1、A2、X和Y各自选自为CRaRb、O、S、S(＝O)q、CONR8或NR8，z 为0、1、2或3，代表任选单键或双键，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、W1、W2、m、n、p和q的定义如权利要求1中所定义，且当代表为双键时，Ra或Rb可选自无取代。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：W1为O，W2为S。
4.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：R1和R2是甲基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基或杂环烷基。
5.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：R4为氰基，R3为氢、卤素或C1-6卤代烷基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：
其中代表任选单键或双键，R1、R2、R3、R5、R6、R7、A2、m、n的定义如权利要求1和2中所定义，o为0、1、2或3，且当代表为双键时，Ra或Rb可选自无取代。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于，所述的化合物选自如下结构：
8.一种制备权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药的方法，该方法包括：
通式(I-C)与通式(I-D)化合物反应得到通式(I)化合物；
其中X为O或者S；Y为CN或者CO2Rc，Rc为C1-6烷基；其它基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W1、W2、m、n和q的定义如权利要求1中所定义。
9.一种药物组合物，所述的药物组合物包括有效量的根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
10.根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备雄激素受体拮抗剂中的用途。
11.根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备治疗或预防由于雄激素受体介导疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中由雄性激素受体介导的疾病为前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、肝细胞癌、痤疮、多毛症、皮脂过多、脱发或男性功能性障碍。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述的前列腺癌为雄激素敏感的前列腺癌或去势雄激素抵抗性的前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC))。
14.根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备用于前列腺癌中抗癌剂、缓和剂、辅药或其它激素疗法药物的用途。
15.根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备治疗癌症的药物的用途，其中所述的药物可以与另外一种或多种抗癌剂联合使用，所述的抗癌剂选自烷化剂、铂络合物、代谢拮抗剂、生物碱、抗体药物、激素抗癌剂、促性腺素释放素药物、抗雄激素药物、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA/RNA合成抑制剂、DNA甲基转移酶、脂质体、类固醇药物、CDK激酶抑制剂、VEGFR或EGFR抑制剂、m-TOR抑制剂、PI3K激酶抑制剂、B-Raf抑制剂、PARP抑制剂、c-Met激酶抑制剂、ALK激酶抑制剂、AKT抑制剂、ABL抑制剂、FLT3抑制剂、雄激素受体拮抗剂、PD-1单抗、PD-L1单抗。
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