CN106164052A - 用于制备恩杂鲁胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供从式XI的中间体开始制备式I的恩杂鲁胺的新方法，所述式XI的中间体与式VIII的异硫氰酸酯在合适的溶剂中在作为添加剂的碱、通式R‑OH的醇存在下环化，其中R是碳原子数为C1‑C20的烷基或者经取代的碳原子数为C1‑C20的烷基、碳原子数为C6‑C16的芳基或者经取代的碳原子数为C6‑C16的芳基。

Description

用于制备恩杂鲁胺的方法
技术领域
本发明涉及用于制备药物恩杂鲁胺(I)的新方法，
所述药物恩杂鲁胺用于治疗前列腺癌。恩杂鲁胺(以前称为MDV3100)是作为雄激素受体(AR)的信号传导抑制剂起作用的一种全新的药物，与其它目前可用的抗雄激素不同，它阻止AR易位至细胞核、AR与DNA的结合以及其它转录激活剂的摄入；它的特征还在于对AR具有更高的亲和力。在临床前研究中，其诱导肿瘤缩小的能力也得到了证实。
背景技术
恩杂鲁胺的合成(方案1)首次描述于2006年的基础专利申请(WO2006/124118)中。关键步骤是异硫氰酸酯VIII和腈IX的最终环化，然而，其提供非常低的产率。
方案1.
公司Medivation Prostate Therapeutics,Inc.的新方法(WO2011/106570)通过使用甲酯X用于环化改善了最终环化，所述甲酯X从起始酸XI制备(方案2)。
方案2.
该专利申请提到残留的碱(例如无机离子)对环化反应具有不利影响并导致诸多副反应。该反应通过在DMSO和乙酸异丙酯的混合物中加热在升高的温度下进行。然而，该申请未特别指出在环化期间发生了什么副反应。该改进的方法在最后一步提供良好的产率；然而，它需要式VIII的异硫氰酸酯过量100重量％，所述式VIII的异硫氰酸酯与环化反应期间释放的甲醇反应。在本申请的上述过程的重复准确再现中，所分离到的恩杂鲁胺总是具有1重量％的各种硫代氨基甲酸甲酯杂质(方案2)。因此，从经济和工业角度，这种方法不是很有效。上述方法涉及用碘甲烷将式XI的酸转化为式X的酯，所述碘甲烷是有毒性的(强烷基化剂)，其使工业生产复杂化。作者显然也考虑了直接用式XI的酸进行环化的可能性。然而，该反应仅实现2重量％的可忽略不计的产率。用于该反应的中间体是式XII的二酸。该反应的方案显示于下文(方案3)。然而，由于该反应在乙醇中进行，事实上乙醇显然会首先与式VIII的异硫氰酸酯反应并且仅随后产生的硫代氨基甲酸酯与式XII的二酸反应，从而以不足的产率提供式XIII的产物。
方案3.
发明内容
本发明提供从式XI的中间体开始制备式I的恩杂鲁胺的新方法，
所述式XI的中间体与式VIII的异硫氰酸酯
在合适的溶剂中在作为添加剂的碱、通式R-OH的醇存在下环化，其中R是碳原子数为C1-C20的烷基或者经取代的碳原子数为C1-C20的烷基、碳原子数为C6-C16的芳基或者经取代的碳原子数为C6-C16的芳基。
具体实施方式
本发明的本质是，所添加的R-OH醇防止副反应的令人惊讶的效果。另外，该方法比专利申请WO2011/106570中所述的方法少一个步骤。该少一个步骤的方法的产率为约75％。该方法的另一无可争辩的优点是以下事实：不需要使用有毒性的碘甲烷并且式VIII的异硫氰酸酯的消耗较低。
涉及环化阶段开发的初步研究表明，在所使用的很多条件下，产生式XIV和XV的两种最重要的杂质。式XV的杂质，即“氧代”恩杂鲁胺与恩杂鲁胺非常类似，并且它也具有几乎相同的物理-化学特性，这使得该杂质难以使用常见的工业方法，例如结晶从其与恩杂鲁胺的混合物移除。
取决于在不添加醇的条件下进行反应，在粗反应混合物中，式XV的杂质的量通常在1重量％至20重量％的范围内变化。考虑到对于活性药物成分而言已知杂质的限值，即0.15重量％，以这种方式制备的物质不能用于制备最终的药物形式。而且，环化反应总是需要在专利申请WO2011/106570中提到作为副反应来源之一的碱。
然而，在氯仿中进行的一项实验中，令人惊讶地发现该杂质仅占0.2重量％。仔细检查显示，该有希望的结果的原因是残留的乙醇，其常在氯仿中用作稳定剂。
在三氟甲苯(TFT)中进行的另一比较实验显示，尽管在单独TFT中的环化导致在反应混合物中形成1.3重量％的“氧代”恩杂鲁胺，但在添加1重量％的乙醇的条件下，TFT中的环化仅导致产生0.3重量％的“氧代”恩杂鲁胺。
进一步优化带来以下发现，即，将所产生的“氧代”恩杂鲁胺的量降低至0.2重量％的限值需要几当量的乙醇，然而这在处理期间引起其它新难题，因为乙醇与式VIII的异硫氰酸酯反应，从而产生式XVI的硫代氨基甲酸酯(方案4)。
方案4.
进一步研究令人惊讶地揭示，最合适的醇是芳族苯酚，其更加减少“氧代”恩杂鲁胺的形成(降低至0.1重量％的限值)。另外，苯酚不与式VIII的异硫氰酸酯反应以产生氨基甲酸酯，因此不需要使用高过量的式VIII的物质用于环化。对环化过程的进一步研究显示，使用乙基二异丙基胺(EDIPA)作为碱可实现最佳结果。这种组合(苯酚+EDIPA)显然具有协同效果，因为碱本身不会对“氧代”恩杂鲁胺产生的减少具有任何影响。
筛选结果概括于下表I中。
表I
根据本发明的环化在20℃至140℃的温度下进行，在一个优选实施方案中，使用在40℃至60℃范围内的温度。使用叔胺作为碱，在一个优选实施方案中，使用三乙胺或EDIPA。对于环化合适的溶剂主要包括甲苯、α,α,α-三氟甲苯(TFT)、四氢呋喃，在一个优选实施方案中，使用TFT。在反应中ROH醇的量为相对于式XI的起始物质的0.1至100摩尔当量。作为所添加的降低“氧代”恩杂鲁胺的含量所需要的醇，可使用通式ROH的醇，其中R是碳原子数为C1-C20的烷基或者碳原子数为经取代的C1-C20的烷基、碳原子数为C6-C16的芳基或者经取代的碳原子数为C6-C16的芳基。在一个优选实施方案中，使用EtOH、苯酚或者邻甲酚、间甲酚或对甲酚。如果使用其中R是碳原子数为C1-C20的烷基或者经取代的碳原子数为C1-C20的烷基的ROH类型的醇，则在一个优选实施方案中，使用相对于式XI的起始物质的1至5摩尔当量的醇。如果使用其中R是碳原子数为C6-C16的芳基或者经取代的碳原子数为C6-C16的芳基的ROH类型的芳族醇，则在一个优选实施方案中，该醇的使用量为相对于式XI的起始物质的0.1至20摩尔当量的醇。在另一实施方案中，也可直接使用芳族醇作为溶剂。在这样的情况下，在一个优选实施方案中，使用苯酚、邻甲酚、间甲酚或对甲酚作为溶剂。以这种方式获得的恩杂鲁胺可以从合适的溶剂重结晶，甲醇或异丙醇特别合适。
本发明在下文的实施例中以更详细的方式进行阐明。这些实施例示出了对根据本发明的方法的改进，其仅具有说明性特性而不在任何方面限制本发明的范围。
实施例
实施例1
式IV的2-氟-4-硝基-N-甲基苯甲酰胺.
将2000ml乙酸异丙酯、10ml DMF添加至在5000-ml反应器中的250g(1.35mol)式III的2-氟-4-硝基苯甲酸中，将混合物加热至60℃，并将容器用氮气充分冲洗。然后，在50分钟内逐滴添加193g(1.62mol)亚硫酰氯，并将混合物在60℃下进一步搅拌过夜。次日，将混合物冷却至-10℃，通过折叠过滤器滤出混浊，并将所获得的2-氟-4-硝基苯甲酰氯的澄清溶液转移至瓶中，并保持在惰性氮气气氛下。
将500ml乙酸异丙酯、524g 40％甲胺水溶液装入反应容器中，并将混合物冷却至0℃。在4小时内向该混合物中逐滴添加2-氟-4-硝基苯甲酰氯的溶液，并将所得混合物再搅拌1小时。在布氏漏斗上滤出分离出的固体产物，用相当大的量的水洗涤，并风干。
获得241g(90重量％)黄色晶体形式的式IV的产物，熔点为161℃至164℃。HPLC纯度：99.83％。1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)：3.10(dd,3H),6.8(b,1H),8.03(dd,1H),8.14(dd,1H),8.33(m,1H)。
实施例2
式V的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐.
将40.0g(0.202mol)式IV的2-氟-4-硝基-N-甲基苯甲酰胺装入1500ml高压釜中，并再添加500ml甲醇和0.50g 10重量％的活性炭载钯。将混合物在600kPa的压力和50℃的温度下氢化1小时，然后通过过滤通过硅藻土层来移除催化剂，并蒸发溶剂直至干燥。将蒸发产物(35.6g)溶解在180ml热乙醇中，并添加21g浓(35％)盐酸(0.202mmol)。接种和冷却后，将分离出的固体产物抽吸，并用乙醇洗涤。获得29.3g(71重量％)白色晶体形式的式V的产物，熔点为222℃至228℃(分解)。HPLC纯度：99.89％。1H NMR(DMSO)：δ(ppm)：2.75(d,3H),6.80(m,2H),7.57(t,1H),7.96(b,1H),8.50(b,3H)。
实施例3
式XI的2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基]-2-甲基丙酸.
将50.0g(0.244mol)式V的4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐装入装备有锚式搅拌器的500ml容器中，添加50ml二甲基乙酰胺，并将混合物加热至70℃。然后，添加68.0g(0.672mol)三乙胺，并将混合物搅拌60分钟。此后，将温度升高至100℃，并在10分钟期间向该混合物中逐滴添加54.3g(0.325mol)2-溴-2-甲基丙酸在25ml二甲基乙酰胺中的预加热溶液。将混合物在100℃下再搅拌1 1/2小时，然后将其冷却至40℃，并添加125ml水和40g柠檬酸在100ml水中的溶液。将混合物用产物接种，冷却至20℃，并搅拌过夜。将分离的产物在布氏漏斗上抽吸，用相当大的量的水洗涤，并在真空干燥器中干燥过夜。获得33.2g(53重量％)粉红色晶体形式的式XI的产物，熔点为205℃至210℃。HPLC纯度：97.46％。1H NMR(DMSO)：δ(ppm)：1.45(s,6H),2.73(d,3H),6.16(dd,1H),6.35(dd,1H),6.70(b,1H),7.46(t,1H),7.65(t,1H),12.7(b,1H)。
实施例4
式I的恩杂鲁胺
将50mlα,α,α-三氟甲苯添加至10.0g(39.3mmol)式XI的2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基]-2-甲基丙酸中，并将混合物加热至60℃。然后，添加5.1g(39.3mmol)乙基二异丙基胺和11.1g(118mmol)苯酚，并将烧瓶用氮气冲洗。随后，在20分钟期间添加13.5g(59.0mmol)式VIII的4-异硫氰酸根合-2-(三氟甲基)苯甲腈在30mlα,α,α-三氟甲苯中的溶液，并将混合物在60℃下再搅拌1 1/4小时。然后，添加150ml乙酸乙酯和150ml水，分离有机相，用200ml 3％盐酸洗涤，并蒸发直至干燥。将蒸发产物从添加0.5ml浓HCl的50ml异丙醇重结晶；获得13.7g(75重量％)式I的结晶物质。熔点为197℃至199℃。HPLC纯度：99.76％，式XV的氧代杂质占0.08％。1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)：1.64(s,6H),3.10(t,3H),6.75(b,1H),7.17(dd,1H),7.27(dd,1H),7.85(dd,1H),7.97(d,1H),8.01(d,1H),8.30(t,1H)。
实施例5
式I的恩杂鲁胺
将22.2g(236mmol)苯酚、9.15g(40mmol)式VIII的4-异硫氰酸根合-2-(三氟甲基)苯甲腈、5.1g(39.3mmol)乙基二异丙基胺添加至10.0g(39.3mmol)式XI的2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基]-2-甲基丙酸中，并将混合物加热至60℃，保持4小时。然后，添加150ml乙酸乙酯和150ml水，分离有机相，用200ml 3重量％的碳酸钾水溶液、3％盐酸水溶液洗涤，并蒸发直至干燥。将蒸发产物从添加0.5ml浓HCl的50ml异丙醇重结晶；获得14.1g(77重量％)式I的结晶物质。
实施例6
式I的恩杂鲁胺
将40ml对甲酚、9.15g(40mmol)式VIII的4-异硫氰酸根合-2-(三氟甲基)苯甲腈、5.1g(39.3mmol)乙基二异丙基胺添加至10.0g(39.3mmol)式XI的2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基]-2-甲基丙酸中，并将混合物加热至60℃，保持4小时。然后，添加150ml乙酸乙酯和150ml水，分离有机相，用200ml 3％碳酸钾水溶液、3％盐酸水溶液洗涤，并蒸发直至干燥。将蒸发产物从添加0.5ml浓HCl的50ml异丙醇重结晶；获得12.0g(65重量％)式I的结晶物质。

Claims (12)

1.一种用于制备式I的恩杂鲁胺的方法，
其特征在于式XI的中间体
与式VIII的中间体
在合适的溶剂中在碱和式R-OH的醇存在下反应，其中R是碳原子数为C1-C20的烷基或者经取代的碳原子数为C1-C20的烷基、碳原子数为C6-C16的芳基或者经取代的碳原子数为C6-C16的芳基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于芳族醇被用作所述醇。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述芳族醇选自包括苯酚、邻甲酚、间甲酚或对甲酚的组，优选苯酚。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所使用的碱是叔胺，优选三乙胺或乙基二异丙基胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应是在20℃至140℃的温度下进行的；优选在40℃至60℃的温度下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述合适的溶剂是甲苯、α,α,α-三氟甲苯、四氢呋喃，优选α,α,α-三氟甲苯。
7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于所述合适的溶剂以及同时其中R如权利要求1中所定义的式ROH的醇是式ROH的醇。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述合适的溶剂以及同时所述式ROH的醇是芳族醇，优选苯酚、邻甲酚、间甲酚或对甲酚。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在所述反应中ROH醇的量为相对于式XI的起始物质的0.1至100摩尔当量。
10.根据权利要求1或9所述的方法，其特征在于其中R是烷基或经取代的烷基的ROH醇以相对于式XI的起始物质1至5摩尔当量的所述醇的量使用。
11.根据权利要求1或9所述的方法，其特征在于其中R是芳基或经取代的芳基的ROH醇以相对于式XI的起始物质0.1至20摩尔当量的所述醇的量使用。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于恩杂鲁胺被进一步从合适的溶剂中结晶，所述溶剂优选为甲醇或异丙醇。
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