CN107690427A

CN107690427A - 一种制备恩杂鲁胺的新方法

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Publication number: CN107690427A
Application number: CN201680033803.4A
Authority: CN
Inventors: 廖苑秀; 郭俊徹; 施雯莉; 陈尚鸿
Original assignee: Scinopharm Taiwan Ltd
Current assignee: Scinopharm Taiwan Ltd
Priority date: 2015-06-10
Filing date: 2016-06-08
Publication date: 2018-02-13
Anticipated expiration: 2036-06-08
Also published as: EP3307717B1; IL255977A; TWI613194B; JP2018516949A; CA2987455A1; TW201711996A; JP6891131B2; IL255977B; CN107690427B; KR20180006986A; WO2016200338A1; US20160362381A1; ES2938053T3; EP3307717A1; EP3307717A4; US9643931B2

Abstract

本发明提供了一种有效制备下式I的恩杂鲁胺的方法。

Description

一种制备恩杂鲁胺的新方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年6月10日提交的美国临时专利申请No.62,173,814的基于美国专利法第35条第119(e)款的优先权，其公开内容通过引用并入本文。

关于在联邦政府赞助的研究和开发项下发明权利的声明

不适用

参考“序列表”，表格或计算机程序列表附录提交在一个紧凑的磁盘

不适用

背景技术

本发明涉及一种制备化学名为4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的新方法，其以如下结构表示：

恩杂鲁胺(以销售)用作治疗去势抵抗性前列腺癌的药剂，并于2012年8月31日获得美国食品与药品管理局(FDA)的批准。

美国专利No.7,709,517(‘517专利)描述了苯胺1与丙酮氰醇2反应以75％的收率得到化合物3(方案1)。硫脲5是在化合物3与可商购的异硫氰酸酯4反应后生成的。在不进行分离的情况下，硫脲5经历水解条件，在柱纯化(丙酮/DCM(5/95))后得到产率为25％的恩杂鲁胺。由于丙酮氰醇2已被确定为极其危险的化学品，所以该合成方法在工业应用中非常有限。

方案1：US7709517B2中公开的制备恩杂鲁胺

在PCT公布WO2011106570A1中报道了用于恩杂鲁胺制备的类似方法(方案2)。溴化物6与由CuCl辅助的氨基酸7反应，以76％产率生成化合物8。使用MeI和K₂CO₃将化合物8转化为其相应的酯9，产率为95％。在高温下加热含有酯9和异硫氰酸酯4的混合物，从IPA重结晶后得到产率82％的恩杂鲁胺。

方案2：制备WO2011106570A1中公开的恩杂鲁胺

PCT公开WO2011106570A1中也报道了另一种合成途径(方案3)。简而言之，将化合物8与苯胺10偶合，以36％的产率生成化合物11。化合物11在硫光气中加热后产生4％的恩杂鲁胺。

方案3：WO2011106570A1中公开的恩杂鲁胺的制备

在中国专利申请CN103910679A(方案4)中报道了恩杂鲁胺的简单制备法。在K₂CO₃存在下使苯胺12与酯13反应，得到化合物9，收率为81-85％(方案4)。在高温下加热含有酯9和异硫氰酸酯4的混合物，从IPA重结晶后以88-90％的收率得到恩杂鲁胺。

鉴于上述情况，仍然需要开发用于制备恩杂鲁胺的改进方法。

发明内容

一方面，本发明提供了制备式I化合物的方法：

该方法包括使式II化合物与式III化合物反应以形成式I化合物(恩杂鲁胺)，

其中R^a选自OH和NR¹R²；其中R¹和R²独立地选自H和C₁-C₈烷基。

第二方面，本发明提供了制备式I化合物的方法：

该方法包括使式IIa化合物与式III化合物反应以形成式I化合物(恩杂鲁胺)，

其中R¹和R²独立地选自H和C₁-C₈烷基。

第三方面，本发明提供了制备式I化合物的方法：

所述方法包括：

a)使式IIb的化合物与式III化合物反应以制备式I的化合物；和

b)分离和纯化步骤a)中得到的式I化合物，其中式I化合物的杂质A的HPLC面积百分比(A％)不超过0.5％。

附图的简要说明

不适用

具体实施方式

总括

本发明在此提供了制备恩杂鲁胺的新颖和温和的方案。本发明避免了使用有毒试剂、氰醇和甲基碘，反应温度保持在或低于室温。并且，本发明提供了更好的恩杂鲁胺转化产率，而且还减少了杂质A的形成。

定义

除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指直链或支链烃基。烷基取代基以及其它烃取代基可以含有指示取代基中碳原子数的数字指示符(即C1-C8是指1至8个碳)，尽管可以省略这样的指示符。除非另外指明，否则本发明的烷基含有1至10个碳原子。例如，烷基可以含有1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、4-6或5-6个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。

如本文所用，术语“反应”和“接触”是指使至少两种不同的物质接触以使它们能够反应的过程。然而，应该理解的是，所得到的反应产物可以直接由加入的试剂之间的反应或者从可以在反应混合物中生成的一种或多种加入的试剂的中间体来制备。如本文所用，术语“处理”是指使物质与至少一种其他物质接触。

如本文所用，术语“溶剂”是指在环境温度和压力下为液体的物质。溶剂的例子包括水，以及有机溶剂例如丙酮、甲苯、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(MeCN)、四氢呋喃(THF)、苯、氯仿(CHCl₃)、乙醚(Et₂O)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAc)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇或异丙醇(IPAc)和石油醚。有机溶剂混合物包括两种，三种，四种或更多种所述有机溶剂的组合。

如本文所用，术语“碱基”是指能够接受质子(即，氢阳离子)以形成碱的共轭酸的分子。碱的实例包括但不限于许尼希碱(即N，N-二异丙基乙胺)、卢剔啶包括2,6-卢剔啶(即2,6-二甲基吡啶，有时也称为卢剔啶)、三乙胺和吡啶。

现在将参照以下实施例更具体地描述本发明。应该注意的是，下面仅仅为了说明和描述的目的给出本发明的优选实施例的以下描述；并不是要详尽无遗或限于所公开的确切形式。提供以下方案作为实施例来说明而不是限制本发明。

本发明的实施例

本发明提供了制备恩杂鲁胺的新方法(参见式I)。

一方面，本发明提供了制备式I化合物的方法：

该方法包括使式II化合物与式III化合物在足以提供式I化合物的条件下反应，

其中R^a选自-OH和-NR¹R²；其中R¹和R²独立地选自H和C₁-C₈烷基。

通常，使式II化合物与式III化合物反应可以在温和条件下使用化合物III相对于化合物II的过量(摩尔或当量)的化合物III来完成。可以通过常规方法监测反应，并且可以加入额外量的III以促进产生化合物I的完全反应。反应通常在有机溶剂中进行，通常为非质子性的干燥溶剂。合适的溶剂包括但不限于DMSO、甲苯、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙酸异丙酯(IPAc)、乙腈(MeCN)等，以及它们的混合物。

取决于温度、反应物的量和浓度，反应通常在环境温度(20℃至30℃)下进行，但是也可以使用更高温以及更低温。因此，因此，反应可以在例如10℃至90℃、20℃至80℃、25℃至70℃、10℃至50℃、40℃至80℃、50℃至70℃、40℃至60℃、或20℃至30℃的温度下进行。或者，反应可分阶段进行，在0℃至20℃，或10℃至30℃的初始温度下，随后在上述一些范围内升高温度。

产物化合物I的分离通常使用标准后处理条件进行，其中产物混合物在有机溶剂混合物和含水溶剂混合物之间分配，产物从含水部分分离并在除去有机溶剂或溶剂混合物后分离。

另一方面，本发明提供了制备式I化合物的方法：

该方法包括使式IIa化合物与式III化合物在足以形成式I化合物的条件下反应：

其中R¹和R²独立地选自H和C₁-C₈烷基。

在一些实施方案中，R¹是H并且R²是乙基。在一些实施方案中，反应在有机溶剂中进行。在一些实施例中，有机溶剂选自DMSO/甲苯、DMSO/IPAc、DMSO、DMAc和MeCN。在一些实施例中，有机溶剂是MeCN。在一些实施方案中，反应在高于50℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应温度是60-70℃。

在一些实施方案中，式IIa化合物由式IIb化合物与胺，例如HNR¹R²反应来制备。

在一些实施方案中，胺选自伯胺。在一些实施方案中，伯胺是乙胺。

在一个相关方面，本发明提供了制备式I化合物的方法：

所述方法包括：

a)使式IIb的化合物与式III化合物反应以制备式I的化合物；和

b)分离和纯化步骤a)中得到的式I化合物，其中式I化合物含有的杂质A的HPLC面积百分比(A％)不超过0.5％。

用于量化杂质A的量的HPLC评估法可以根据本领域技术人员已知的许多方法进行。在一个实施方案中，使用安捷伦Zorbax SB-C18柱(4.6mm×150mm，3.5μm)和流动相MeCN，0.1％H₃PO₄(水溶液)确定杂质A的量。

在一些实施方案中，反应在低于30℃，例如0℃至25℃，或5℃至20℃，或5℃至15℃的温度下进行。在一些实施例中，温度是大约10℃。在一些实施方案中，反应在碱存在下进行。多种碱可用于本发明的这一方面，包括例如NaOH、KOH、叔胺碱(例如三甲胺、二异丙基乙胺)等。在一些实施方案中，碱是NaOH。在一些实施方案中，上述合成步骤可以在有机溶剂如THF中或如上所述的任何其他合适的溶剂中进行。也可以使用溶剂的混合物。在一些实施方案中，THF/NaOH的比例是8/1(v/v)。在这些实施方式中的一些实施方式中，对于体积量的NaOH，选定的量是NaOH的水溶液，即在约23.9％的NaOH水溶液。

在一些实施方案中，式I化合物包含不超过HPLC面积百分比(A％)0.3％的杂质A。在一些实施方案中，式I化合物包含不超过HPLC面积百分比(A％)0.1％的杂质A。在一些实施例中，当根据上述HPLC方法测量时，杂质A的含量未检出。

如上所述，化合物IIa可以由化合物IIb制得，通过将胺(HNR¹R²)与酸IIb偶联来制备。多种酰胺形成反应和条件是合适的。方案5阐明了使用伯胺(乙胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺)和HOBt(羟基苯并三唑)的制备。

在方案5中，使酸8与乙胺(在THF或水溶液中)在EDCI和HOBt存在下反应，得到酰胺14，产率为61-65％(表1)。

方案5：由酰胺制备恩杂鲁胺14

表1：酰胺14形成的结果

条目	1	2
			酸8(g,当量)	10,1	10,1
EDCI(g,当量)	7.33,1.2	7.33,1.2
			HOBt(g,当量)	7.2,1.2	7.2,1.2
DMF(mL,体积)	50,5	50,5
			EtNH₂(mL,当量)	2M的THF溶液(49,2.5)	70％的水溶液(15.7,5)
酰胺14(g,％)	6.72,61	7.13,65

在不同的溶剂体系中，酰胺14和异硫氰酸酯4在50-60℃下形成恩杂鲁胺(表2)。当在DMSO/甲苯、DMSO/IPAc、DMSO或DMAc(条目1-4)中进行反应时，获得31-39％的恩杂鲁胺。

表2：恩杂鲁胺形成的结果

条目	1	2	3	4
					酰胺14(g,当量)	0.5/1	0.5/1	0.5/1	0.5/1
异硫氰酸酯4(g,当量)	0.89,2.2	0.89,2.2	0.89,2.2	0.89,2.2
					溶剂	DMSO/甲苯	DMSO/IPAc	DMSO	DMAc
体积(mL)	2.5(2/3,v/v)	2(1/1,v/v)	2	2
					温度(℃)	50-60	50-60	50-60	50-60
恩杂鲁胺(％)	38	31	39	32

发现当在50-60℃下在MeCN中进行反应时，可以获得51％的更好收率(表3，条目1)。在较高温度下(60-70℃对50-60℃)使用更多的异硫氰酸酯4(5.4对2.2当量)，产率可以进一步提高到69％(条目2)

表3：恩杂鲁胺形成的结果

条目	1	2
			酰胺14(g,当量)	0.5,1	0.5,1
异硫氰酸酯4(g,当量)	0.89,2.2	2.19,5.4
			MeCN(mL)	2	2
温度(℃)	50-60	60-70
			恩杂鲁胺(％)	51	69

如方案6所示，建立了另一种合成路线来生产恩杂鲁胺。

方案6：由酸8制备恩杂鲁胺

第一个反应通过在20-30℃下用异硫氰酸酯4(3.6当量)在NaOH(aq)/THF的混合物中处理酸8来进行(表5)。在处理后，恩杂鲁胺以53.7％收率分离，接着从IPA中重结晶。与已经报道的相比(US7709517B2，WO2011106570A1和CN103910679A)，这些新建立的反应条件被认为是更友好的。

表5：环化反应的结果(酸途径)

酸8(g,当量)	0.3,1
		异硫氰酸酯4(g,当量)	0.97,3.6
2N NaOH(水溶液)(mL,当量)	0.89,1.5
		THF(mL)	1.5
温度(℃)	20-30
		恩杂鲁胺(％)	53.7

另一方面，使用NaOH(水溶液)/THF体系制备恩杂鲁胺提供了更好的恩杂鲁胺转化产率，并且还可以减少杂质A(MW422)的形成。

本发明的某些具体方面和实施方式将参考以下实施例进行更详细的解释，这些实施例仅仅是为了说明的目的而提供的，而不应以任何方式限制本发明的范围。

实施例

本文使用以下缩写：

提供实例以进一步说明，但不限制本发明。

实施例1

二酰胺14的制备

四颈圆底烧瓶装配有机械搅拌器和温度计。在20-30℃下，氮气中，向烧瓶中加入化合物8(10g，39.39mmol，1当量)，EDCI(7.33g，47.2mmol，1.2当量)，HOBt(7.20g，47.3mmol，1.2当量)和DMF(50mL，5体积)。将混合物在20-30℃下搅拌5分钟，然后将EtNH₂(2M，在THF中，49mL，98mmol，2.5当量)加入到反应烧瓶中。将反应混合物在20-30℃搅拌15小时。反应完成后，向反应混合物中加入EtOAc(100mL，10体积)和饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL，10体积)，继续搅拌5分钟。过滤得到的混合物，将滤液加入到H₂O(50mL)中。抽出有机部分，水层用EtOAc(3×50mL，5体积)洗涤。将合并的有机部分浓缩至干，得到约7g黄色油状粗品化合物14。向该黄色油中加入EtOAc(5mL，0.5体积)和正庚烷(30mL，3体积)以进行溶剂交换，该步骤进行两次。完成溶剂交换后，溶液变成黄色浆液。滤出固体，用正庚烷(10mL，1体积)洗涤，得到60.6％收率的纯化合物14，为灰白色固体。

实施例2

环化反应：酰胺法

四颈圆底烧瓶装配有机械搅拌器和温度计。在20-30℃下，氮气中，向烧瓶中加入化合物14(0.5g，2mmol，1当量)，化合物4(0.89g，3.9mmol，2.2当量)，分子筛(0.5g，1wt)和MeCN(2mL，4体积)。将反应混合物在20-30℃下搅拌以除去水。16小时后，将反应混合物加热至60-70℃保持24小时。加入另一定量的化合物4(1.29g，5.66mmol，3.2当量，两次)，继续搅拌24小时。反应完成后，向反应混合物中加入EtOAc(10mL，20体积)，H₂O(10mL，20体积)和饱和NaCl(水溶液)(5mL，10体积)，继续搅拌5分钟。过滤混合物，然后分相。分离的水层用EtOAc(50mL，5体积)萃取。将合并的有机部分浓缩至接近干燥，获得1.31g黄色油状的恩杂鲁胺粗品。向黄色油中加入IPA(5mL，10体积)并将混合物加热至40-50℃以获得均匀的溶液。将该混合物冷却至20-30℃并搅拌16小时。过滤黄色浆液，滤饼用IPA(5mL，10体积)洗涤，以47.3％产率得到恩杂鲁胺(0.39g)。

实施例3

环化反应：酸的方法

四颈圆底烧瓶装配有机械搅拌器和温度计。在20-30℃，在氮气下向烧瓶中加入化合物8(5g，19.66mmol，1当量)，THF(25mL，5体积)和2N NaOH(水溶液)(14.8mL，29.6mmol，1.5当量)。将混合物在20-30℃搅拌30分钟。化合物4(13.5g，58.98mmol，3.6当量)在20-30℃下以每隔5-6小时三等份的比例加入。反应完成后，加入EtOAc(25mL，5体积)和H₂O(10mL，2体积)。搅拌混合物5分钟，然后分相。分离的水相部分用EtOAc(25mL，5体积)萃取。将合并的有机部分浓缩至接近干燥，得到10.5g黄色油状的恩杂鲁胺粗品。向黄色油中加入IPA(50mL，10体积)，并将混合物加热至50-60℃以获得均匀的溶液。将混合物冷却至20-30℃并搅拌1小时。过滤黄色浆液，滤饼用IPA(5mL，10体积)洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩至约35mL的体积。将混合物在20-30℃搅拌16小时。加入更多的IPA(30mL)并将混合物加热至50-60℃，获得均匀的溶液。将该混合物冷却至20-30℃并搅拌16小时。过滤黄色浆液，滤饼用IPA(10mL×2)洗涤，以52.5％产率得到恩杂鲁胺(4.8g)。

水的体积影响化合物4的分解和杂质A的形成速率。使用不同比例的H₂O/THF进行两次新的试验(表6)。当使用THF/H₂O(9体积，6/3，v/v)的混合物时，恩杂鲁胺的转化产率为81.7％，杂质A的含量为9.4％(条目1)。当使用THF/H₂O(9体积，8/1，v/v)的混合物时，恩杂鲁胺的转化收率为87.3％，杂质A的含量为7.4％(条目2)。因此，选择THF/H₂O(9体积，8/1，v/v)的混合物作为溶剂体系。

表6：恩杂鲁胺形成研究的结果(研究THF/H₂O的比例)

条目	1	2
			THF/H₂O(9体积,v/v)	6/3	8/1
化合物4(当量)	6	3.6
			时间(小时)	116	99
转化率(％)	81.7	87.3
			杂质A(％)	9.42	7.4

下面的表7提供了通过使用不同量的NaOH进行的结果。当使用1.0当量的NaOH时，恩杂鲁胺的转化率为83.3％，而杂质A的含量增加到23.5％(条目1)。当使用2.0当量的NaOH时，恩杂鲁胺的转化率略降至76.3％，杂质A的含量大大降低至6.5％(条目2)。当使用3.0当量的NaOH时，恩杂鲁胺的转化收率为48.1％，杂质A的含量为9.0％(条目3)。因此，2.0当量的NaOH似乎是最佳的。

表7：恩杂鲁胺形成研究的结果(研究NaOH当量)^a

条目	1	2	3
				NaOH(当量)	1	2	3
时间(小时)	66	66	42.5
				转化率(％)	83.3	76.3	48.1
杂质A(％)	23.5	6.5	9.0

a.在THF/H₂O中(9体积，8/1(v/v))。

以下表8总结了使用不同溶剂的恩杂鲁胺的生产。

表8：用于恩杂鲁胺形成的不同溶剂

以下表9显示使用NaHCO₃作为制备恩杂鲁胺的碱。

表9：使用NaHCO₃作为形成恩杂鲁胺的碱

根据上述结果，使用NaOH/THF作为反应条件允许生产具有更高纯度和更少杂质的恩杂鲁胺。

尽管为了清楚理解的目的已经通过举例说明和实施例的方式详细描述了前述发明，但是本领域技术人员将会理解，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。此外，本文提供的每篇参考文献通过引用整体并入，如同每篇参考文献单独引入作为参考一样。当本申请与本文提供的参考文献存在冲突时，以本申请为准。

Claims

1.一种制备式I化合物的方法：

所述方法包括使式IIa化合物：

其中R¹和R²独立地选自H和C₁-C₈烷基与式III化合物反应；

以形成所述式I化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中R¹是H，R²是乙基。

3.根据权利要求1的方法，其中使式IIa化合物与式III化合物反应在有机溶剂或有机溶剂混合物中进行。

4.根据权利要求3的方法，其中有机溶剂或有机溶剂混合物选自DMSO/甲苯、DMSO/IPAc、DMSO、DMAc和MeCN。

5.根据权利要求4的方法，其中有机溶剂是MeCN。

6.根据权利要求1的方法，使式IIa化合物与式III化合物反应在高于50℃的温度下在有机溶剂或有机溶剂混合物中进行。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂或有机溶剂混合物处于约60-70℃的温度下。

8.根据权利要求1所述的方法，进一步包括通过使式IIb化合物与式HNR¹R²的胺反应形成所述式IIa化合物，

9.根据权利要求8的方法，其中胺是伯胺。

10.根据权利要求9的方法，其中伯胺是乙胺。

11.一种制备式I化合物的方法，所述方法包括：

a)使式IIb化合物与式III化合物反应以制备所述式I化合物，和

b)分离和纯化步骤a)中得到的式I化合物，其中式I化合物包含按HPLC面积百分比(A％)不超过0.5％的杂质A，

12.根据权利要求11的方法，其中所述反应在低于30℃的温度下进行。

13.根据权利要求12的方法，其中所述反应在约10℃的温度下进行。

14.根据权利要求11的方法，其中所述反应是用碱进行的。

15.根据权利要求14的方法，其中碱是NaOH。

16.根据权利要求11的方法，其中所述反应在有机溶剂中进行。

17.根据权利要求16的方法，其中有机溶剂是THF。

18.根据权利要求11的方法，其中碱是NaOH，有机溶剂是THF。

19.根据权利要求18的方法，其中THF/NaOH的比例是8/1(v/v)。

20.根据权利要求11所述的方法，其中所述式I化合物包含按HPLC面积百分比(A％)不超过0.3％的杂质A。

21.根据权利要求11的方法，其中所述式I化合物包含按HPLC面积百分比(A％)不超过0.1％的杂质A。

22.根据权利要求11的方法，其中杂质A的含量未检出。

23.一种制备式I化合物的方法，

所述方法包括使式II化合物与式III化合物反应以产生所述式I化合物，

其中Ra选自-OH和NR¹R²；其中R¹和R²独立地选自H和C₁-C₈烷基，

24.根据权利要求11所述的方法，其中所述反应在约10℃的温度下用THF和NaOH水溶液进行，其中THF/NaOH水溶液的比例为8/1(v/v)，并且NaOH水溶液是浓度约为23.9％的NaOH在水中的溶液，并且其中式I化合物包含按HPLC面积百分比(A％)不超过0.1％的杂质A。

25.根据权利要求1的方法，其中R¹是H并且R²是乙基；式IIa化合物和式III化合物在高于50℃的MeCN中进行反应，并且还包括通过使式IIb化合物与乙胺反应来形成所述式IIa的化合物，

26.根据权利要求1、11或23中任一项的方法，其中所述式I化合物由化合物II、IIa或IIb以至少80％的产率生成。

27.根据权利要求1或23任一项的方法，其中步骤a)中获得的式I化合物包含按HPLC面积百分比(A％)不超过0.5％的杂质A，或者按HPLC面积百分比(A％)不超过0.3％的杂质A，或者按HPLC面积百分比(A％)不超过0.1％的杂质A。