CN103910679A - 一种恩杂鲁胺的制备方法 - Google Patents

一种恩杂鲁胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103910679A
CN103910679A CN201410162985.8A CN201410162985A CN103910679A CN 103910679 A CN103910679 A CN 103910679A CN 201410162985 A CN201410162985 A CN 201410162985A CN 103910679 A CN103910679 A CN 103910679A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amine
grace
formula
fluoro
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410162985.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103910679B (zh
Inventor
杜焕达
罗瑾
叶鑫杰
刘艳华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Xin Bosi Biological Medicine Co Ltd
Original Assignee
Hangzhou Xin Bosi Biological Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Xin Bosi Biological Medicine Co Ltd filed Critical Hangzhou Xin Bosi Biological Medicine Co Ltd
Priority to CN201410162985.8A priority Critical patent/CN103910679B/zh
Publication of CN103910679A publication Critical patent/CN103910679A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103910679B publication Critical patent/CN103910679B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin

Abstract

本发明涉及一种式（V）所示的恩杂鲁胺的制备方法，该方法包括以下步骤：（a）式（I）所示的4-氨-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和式（II）所示的2-溴异丁酸甲酯，在缚酸剂的作用下发生取代反应，得到式（III）所示的2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯。（b）2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯在甲苯与DMSO的混合溶剂中，与式（IV）所示的4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈发生关环反应得到恩杂鲁胺。本发明提供了一种与现有技术不同的，安全环保、操作简便、收率高，具有较大生产实用价值的恩杂鲁胺制备工艺。

Description

一种恩杂鲁胺的制备方法
 
技术领域
本发明涉及恩杂鲁胺的制备方法技术领域。
背景技术
恩杂鲁胺，化学名为4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，是一种新型口服雄激素受体抑制剂，由Medivation公司和安斯泰来公司合作开发。目前已在美国、欧洲、加拿大上市，商品名Xtandi。临床上用于治疗晚期转移性或复发的去势抵抗性前列腺癌患者，和为了减少睾酮已进行了药物或手术治疗的患者。
因恩杂鲁胺对未经激素治疗的前列腺癌男性患者的试验结果优于去势疗法，且对多西他赛治疗失败后的患者，能够显著延长转移性的去势抵抗性前列腺癌患者化疗后的生存期，具有疗效好、安全、副作用少的特点，已广泛应用于临床。目前文献上报道的制备恩杂鲁胺（化合物V）的方法主要有以下几种：
路线一：（1.WO2011029392A1（2010）；2.Bioorganic Medicinal Chemistry，8150，18(23)，2010）
                                                 
此路线的第二步反应收率只有7%-8%，且需要在110度微波条件下反应，不适于工业化大生产。
路线二：（3.CN101222922B（2006））
 
路线二中第二步反应收率为25%，同样需要在110度微波条件下反应，且路线中用到的原料丙酮氰醇为剧毒品，对环境污染比较大，不适合放大生产。
路线三：（4.Journal of medicinal Chemistry，2779-2796，53(7)，2010）
 
路线三中第二步反应的收率为26%，且反应需要用强碱和130度以上的高温，反应条件较苛刻且收率偏低。
路线四：（5.CN103108549A（2011）；6.WO2011106570A1（2011））
 
路线四是以4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺为原料经三步反应合成恩杂鲁胺，第二步反应收率为36%，第三步反应收率只有4%。因此路线四总体收率偏低，且第三步反应中用到了剧毒品硫光气，对环境和人体有较大危害。
路线五：（5.CN103108549A（2011）；6.WO2011106570A1（2011））
 
路线五也是以4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺为原料经三步反应合成恩杂鲁胺，第三步反应收率提高到78%，但第二步中用到剧毒碘甲烷做甲基化试剂，同样不适于工业化大生产。
可见目前报道的恩杂鲁胺的制备工艺普遍存在：危害环境、大规模制备产率低、反应条件苛刻等技术缺陷，不能满足目前工业化生产的要求。因此有必要开发一种操作简单、安全环保、收率高，且适合于工业化生产的恩杂鲁胺的方法。本发明提供了一种制备恩杂鲁胺的方法，我们以4-氨-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和2-溴异丁酸甲酯为原料，通过取代反应，得到2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯。然后再与4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈通过环合得最终目标产物恩杂鲁胺，此路线原料廉价易得，安全环保，反应操作简便，且本发明对路线五中的第三步反应体系进行了工艺改进，我们用甲苯和DMSO的混合溶剂取代了路线五中的乙酸异丙酯和DMSO的混合溶剂，不仅提高了关环反应的收率(反应收率高达90% ，现有技术收率为78% （CN103108549A（2011），WO2011106570A1（2011）)，同时降低了原料成本，简化了反应操作，更有利于进行工业化大生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种安全环保、操作方便、所得产品收率高、质量好、适合于工业化生产的恩杂鲁胺的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种式（V）所示的恩杂鲁胺的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（a）以式（I）所示的4-氨-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和式（II）所示的2-溴异丁酸甲酯为原料，在缚酸剂的作用下，发生取代反应，得到2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯（化合物III）；
 
（b）以甲苯和DMSO的混合溶剂为反应溶剂，式（III）所示的2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯与式（IV）所示的4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈发生关环反应得到恩杂鲁胺（化合物V）。
    所述反应步骤（a）中，取代反应温度为100-150℃，优选为120-130℃，反应时间为8-24小时。
    所述反应步骤（a）中，4-氨-2-氟-N-甲基苯甲酰胺与2-溴异丁酸甲酯的摩尔配比为1：1.0~10.0，优选为1：2.0~4.0。
    所述反应步骤（a）中，化合物I与缚酸剂的摩尔配比为1：1.0~10.0，优选为1：2.0~4.0。
    所述反应步骤（a）中，缚酸剂可选自有机碱和无机碱，其中有机碱可选自二异丙基乙胺、三乙胺，优选为二异丙基乙胺；无机碱可选自碳酸盐、乙酸钠和乙酸钾，优选为碳酸钠。
    所述反应步骤（b）中，甲苯和DMSO的混合溶剂中，甲苯和DMSO的体积比为1~10：1，优选为4：1 。
    所述反应步骤（b）中，2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯与4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的投料摩尔比为1：1.0~2.0，优选1：1.5。
    所述反应步骤（b）中，化合物III与甲苯和DMSO混合溶剂的质量体积比为1：1.0~10.0，优选1：4.0。
    所述反应步骤（b）中，关环反应温度为20-70℃，优选50-60℃。关环反应时间为2-8小时。
本发明的具体操作过程如下：以式（I）所示的4-氨-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和式（II）所示的2-溴异丁酸甲酯为原料，在缚酸剂的作用下，发生取代反应，得到2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯（化合物III）；2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯与 4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈在甲苯与DMSO的混合溶剂中发生关环反应得到恩杂鲁胺。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果： 1、克服了现有技术中反应条件苛刻，不适于工业化操作的缺点。2、提高了产物的收率。3、安全环保，对环境污染较小。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例来详细说明本发明的技术内容，需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：恩杂鲁胺的制备：
    将20g（0.119mol）4-氨-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（I）和86.2g（0.476mol）2-溴异丁酸甲酯（II）加入到250ml反应瓶中，然后往瓶中加入50.5g（0.476mol）碳酸钠，加热到130℃，搅拌反应16小时，HPLC监控反应进程，反应完后往反应液中加入150ml水，然后加150ml乙酸乙酯萃取，用相同量的乙酸乙酯共萃取三次，合并乙酸乙酯层，用100ml饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯，过滤，旋干乙酸乙酯，得黄色固体，往黄色固体中加入100ml甲醇打浆5小时，过滤，干燥得白色固体2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯（III）27.2g，HPLC纯度99.5%，收率85%（以化合物I计）。H-NMR：氢谱（1H-NMR）（DMSO-d6）（δppm）：7.648（1H，t），7.449（1H，t），6.793（1H，s），6.278（1H，m），6.096（1H，m），3.617（3H，s），2.727（3H，d），1.465（6H，s）；质谱（ESI-MS）：269[M+1]。
    往反应瓶中加入20g(0.0746mol) 2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯（III）和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈（IV）（25.5g，0.112mol），DMSO（16ml）以及甲苯（64ml），然后将混合物加热到75℃搅拌反应，TLC监控反应，6小时后反应进行完全。然后将反应混合物冷却到55-60℃，把3ml甲醇加入反应液中搅拌0.5小时，然后冷却至室温后，加120ml乙酸乙酯，用60ml水进行洗涤，再用120ml乙酸乙酯萃取水相，合并乙酸乙酯层，减压旋干溶剂得粘稠状物质，然后加入160ml异丙醇，搅拌至有大量白色固体析出，过滤干燥得白色固体（恩杂鲁胺）31.1g，HPLC纯度99.78%，收率：90%（以化合物III计）。氢谱（1H-NMR）（DMSO-d6）（δppm）：8.43（1H，d），8.41（1H，d），8.29（1H，s），8.09（1H，d），7.79（1H，t），7.41（1H，d），7.32（1H，m）， 2.80（3H，d），1.54（6H，s）；质谱（ESI-MS）：465[M+1]。
实施例2：恩杂鲁胺的制备：
将200g（1.19mol）4-氨-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和862g（4.76mol）2-溴异丁酸甲酯加入到5L反应瓶中，然后往瓶中加入614g（4.76mol）二异丙基乙胺，加热到130℃搅拌反应16小时，HPLC监控反应进程，反应完后把1500ml水加入反应液中，然后加1500ml乙酸乙酯萃取，用相同量的乙酸乙酯共萃取三次，合并乙酸乙酯层，用100ml饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯，过滤，旋干乙酸乙酯，得到黄色固体，往黄色固体中加入1000ml甲醇打浆5小时，过滤干燥得白色固体2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯（III），258g，HPLC纯度99.3%，收率81%（以化合物I计）。
    往反应瓶中加入100g（0.373mol）2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯（III），4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈（102g，0.448mol），100ml DMSO以及300ml甲苯，然后将混合物加热到75℃搅拌反应，TLC监控反应，7小时后反应进行完全。将反应混合物冷却到55-60℃，把15ml甲醇加入反应液中搅拌0.5小时，冷却至室温后加乙酸乙酯600ml，用300ml水进行洗涤，用600ml乙酸乙酯萃取水相，合并乙酸乙酯层，减压旋干溶剂得粘稠状物质，加入800ml异丙醇，搅拌至有大量白色固体析出，过滤干燥得白色固体（恩杂鲁胺）152.3g，HPLC纯度99.50%，收率：88%（以化合物III计）。

Claims (8)

1.一种式（V）所示的恩杂鲁胺的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（a）以式（I）所示的4-氨-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和式（II）所示的2-溴异丁酸甲酯为原料，在缚酸剂的作用下，发生取代反应，得到2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯（化合物III）；
                                                 
（b）以甲苯和DMSO的混合溶剂为反应溶剂，式（III）所示的2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯与式（IV）所示的4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈发生关环反应得到恩杂鲁胺（化合物V）。
2. 根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于：反应步骤（a）中，取代反应温度为100-150℃，优选为120-130℃，反应时间为8-24小时。
3.根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于：反应步骤（a）中，4-氨-2-氟-N-甲基苯甲酰胺与2-溴异丁酸甲酯的摩尔配比为1：1.0~10.0，优选为1：2.0~4.0。
4.根据权利要求1所述的一种制备恩杂鲁胺的方法，其特征在于：反应步骤（a）中，化合物I与缚酸剂的摩尔配比为1：1.0~10.0，优选为1：2.0~4.0。
5.根据权利要求4所述的一种恩杂鲁胺的制备方法，缚酸剂可选自有机碱和无机碱，其中有机碱可选自二异丙基乙胺、三乙胺，优选为 二异丙基乙胺；无机碱可选自碳酸盐、乙酸钠、乙酸钾，优选为碳酸钠。
6.根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于：反应步骤（b）中，所述的甲苯和DMSO的混合溶剂中，甲苯和DMSO的体积比为1~10：1，优选为4：1 。
7.根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于：反应步骤（b）中，2-（3-氟-4-（甲基氨基甲酰胺）苯基胺基）-2-甲基丙酸甲酯与4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的投料摩尔比为1：1.0~2.0，优选1：1.5；化合物III与甲苯和DMSO混合溶剂的质量体积比为1：1.0~10.0，优选1：4.0。
8.根据权利要求1所述的一种制备恩杂鲁胺的方法，其特征在于：反应步骤（b）中，关环反应温度为20-70℃，优选50-60℃；反应时间为2-8小时。
CN201410162985.8A 2014-04-23 2014-04-23 一种恩杂鲁胺的制备方法 Active CN103910679B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410162985.8A CN103910679B (zh) 2014-04-23 2014-04-23 一种恩杂鲁胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410162985.8A CN103910679B (zh) 2014-04-23 2014-04-23 一种恩杂鲁胺的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103910679A true CN103910679A (zh) 2014-07-09
CN103910679B CN103910679B (zh) 2016-05-25

Family

ID=51036730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410162985.8A Active CN103910679B (zh) 2014-04-23 2014-04-23 一种恩杂鲁胺的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103910679B (zh)

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104356068A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 杭州新博思生物医药有限公司 恩杂鲁胺新晶型及其制备方法
WO2015063720A1 (en) * 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of enzalutamide
CN104610111A (zh) * 2014-12-26 2015-05-13 杭州和泽医药科技有限公司 一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法
CN104710367A (zh) * 2015-03-27 2015-06-17 中国药科大学 一种恩扎鲁胺的合成方法
WO2015121768A1 (en) * 2014-02-13 2015-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of enzalutamide
CN105330560A (zh) * 2015-10-13 2016-02-17 福格森（武汉）生物科技股份有限公司 一种恩杂鲁胺中间体的制备方法
CN105367441A (zh) * 2014-08-18 2016-03-02 上海医药工业研究院 用于合成恩杂鲁胺的新化合物
CN105461633A (zh) * 2014-07-31 2016-04-06 江苏豪森药业集团有限公司 恩杂鲁胺的制备方法
CN106146403A (zh) * 2015-04-02 2016-11-23 正大天晴药业集团股份有限公司 一种恩杂鲁胺的纯化方法
WO2016200338A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Scinopharm Taiwan, Ltd. A novel process for preparing enzalutamide
EP3166931A4 (en) * 2014-07-11 2018-05-09 Shilpa Medicare Limited An improved process for the preparation of enzalutamide
CN109988077A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 上海法默生物科技有限公司 一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体
CN112047888A (zh) * 2019-06-05 2020-12-08 安礼特（上海）医药科技有限公司 一种合成恩杂鲁胺的方法
CN113717166A (zh) * 2021-03-12 2021-11-30 杭州科巢生物科技有限公司 一种普克鲁胺的合成方法
WO2022017515A1 (zh) * 2020-07-24 2022-01-27 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种双芳香基胺类化合物及其制备方法和应用
CN114591246A (zh) * 2022-03-25 2022-06-07 重庆华邦制药有限公司 一种恩扎卢胺的纯化方法
WO2022161469A1 (zh) * 2021-01-29 2022-08-04 苏州开拓药业股份有限公司 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途
CN115536591A (zh) * 2022-09-27 2022-12-30 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种连续流制备恩扎卢胺的方法
CN115703745A (zh) * 2021-08-10 2023-02-17 中国船舶重工集团公司第七一八研究所 一种恩杂鲁胺的制备方法
WO2024022475A1 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. A pyridinyl substituted thiohydantoin pharmaceutical intermediate and its preparation method and use
WO2024022483A1 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. A bifunctional pharmaceutical intermediate and its preparation method and use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006124118A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
CN102482230A (zh) * 2009-09-10 2012-05-30 童友之 雄激素受体拮抗剂及其用途
CN103108549A (zh) * 2010-02-24 2013-05-15 梅迪维新前列腺医疗股份有限公司 合成二芳基乙内酰硫脲和二芳基乙内酰脲化合物的方法
WO2014041487A2 (en) * 2012-09-11 2014-03-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Enzalutamide polymorphic forms and its preparation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006124118A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
CN102482230A (zh) * 2009-09-10 2012-05-30 童友之 雄激素受体拮抗剂及其用途
CN103108549A (zh) * 2010-02-24 2013-05-15 梅迪维新前列腺医疗股份有限公司 合成二芳基乙内酰硫脲和二芳基乙内酰脲化合物的方法
WO2014041487A2 (en) * 2012-09-11 2014-03-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Enzalutamide polymorphic forms and its preparation

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
宋丽君，等: "雄激素受体拮抗剂MDV3100的合成研究", 《精细化工中间体》 *
宋丽君，等: "雄激素受体拮抗剂MDV3100的合成研究", 《精细化工中间体》, vol. 42, no. 1, 29 February 2012 (2012-02-29), pages 34 - 36 *

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015063720A1 (en) * 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of enzalutamide
WO2015121768A1 (en) * 2014-02-13 2015-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of enzalutamide
EP3166931A4 (en) * 2014-07-11 2018-05-09 Shilpa Medicare Limited An improved process for the preparation of enzalutamide
CN105461633A (zh) * 2014-07-31 2016-04-06 江苏豪森药业集团有限公司 恩杂鲁胺的制备方法
CN105367441A (zh) * 2014-08-18 2016-03-02 上海医药工业研究院 用于合成恩杂鲁胺的新化合物
CN105367441B (zh) * 2014-08-18 2018-11-06 上海医药工业研究院 用于合成恩杂鲁胺的新化合物
CN104356068A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 杭州新博思生物医药有限公司 恩杂鲁胺新晶型及其制备方法
CN104610111A (zh) * 2014-12-26 2015-05-13 杭州和泽医药科技有限公司 一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法
CN104710367A (zh) * 2015-03-27 2015-06-17 中国药科大学 一种恩扎鲁胺的合成方法
CN106146403A (zh) * 2015-04-02 2016-11-23 正大天晴药业集团股份有限公司 一种恩杂鲁胺的纯化方法
CN106146403B (zh) * 2015-04-02 2018-11-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种恩杂鲁胺的纯化方法
CN107690427B (zh) * 2015-06-10 2020-08-11 台湾神隆股份有限公司 一种制备恩杂鲁胺的新方法
WO2016200338A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Scinopharm Taiwan, Ltd. A novel process for preparing enzalutamide
US9643931B2 (en) 2015-06-10 2017-05-09 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing enzalutamide
CN107690427A (zh) * 2015-06-10 2018-02-13 台湾神隆股份有限公司 一种制备恩杂鲁胺的新方法
CN105330560A (zh) * 2015-10-13 2016-02-17 福格森（武汉）生物科技股份有限公司 一种恩杂鲁胺中间体的制备方法
CN109988077A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 上海法默生物科技有限公司 一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体
CN112047888A (zh) * 2019-06-05 2020-12-08 安礼特（上海）医药科技有限公司 一种合成恩杂鲁胺的方法
WO2022017515A1 (zh) * 2020-07-24 2022-01-27 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种双芳香基胺类化合物及其制备方法和应用
WO2022161469A1 (zh) * 2021-01-29 2022-08-04 苏州开拓药业股份有限公司 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途
CN113717166A (zh) * 2021-03-12 2021-11-30 杭州科巢生物科技有限公司 一种普克鲁胺的合成方法
CN113717166B (zh) * 2021-03-12 2024-04-05 杭州科巢生物科技有限公司 一种普克鲁胺的合成方法
CN115703745A (zh) * 2021-08-10 2023-02-17 中国船舶重工集团公司第七一八研究所 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN114591246A (zh) * 2022-03-25 2022-06-07 重庆华邦制药有限公司 一种恩扎卢胺的纯化方法
WO2024022475A1 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. A pyridinyl substituted thiohydantoin pharmaceutical intermediate and its preparation method and use
WO2024022483A1 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. A bifunctional pharmaceutical intermediate and its preparation method and use
CN115536591A (zh) * 2022-09-27 2022-12-30 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种连续流制备恩扎卢胺的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103910679B (zh) 2016-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103910679A (zh) 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN110511206A (zh) 芳基-2-硫代海因类化合物中间体、其制备方法及应用
CN107445909A (zh) 一种丙硫菌唑中间体的制备方法
CN110511207A (zh) 芳基-2-硫代海因类化合物中间体、其制备方法及应用
CN104926768B (zh) 苏荠苧黄酮、异汉黄芩素和去甲汉黄芩素的合成方法
CN107235967B (zh) 抗肿瘤药物替加氟的合成工艺
CN104592056B (zh) 一种n-羟基正辛酰胺的制备工艺
CN102786491B (zh) 2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的制备方法
CN105693554A (zh) 丙氨酸衍生物的制备方法
CN104402909A (zh) 一种头孢西丁酸的合成方法
CN105330560A (zh) 一种恩杂鲁胺中间体的制备方法
CN102875463A (zh) 一种高质量、低成本的双吡啶硫酮的合成方法
CN103588765B (zh) 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
CN103450222A (zh) 一种合成头孢卡品酯中间体的方法
CN107235853B (zh) 一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法
CN108329276A (zh) 杂环衍生物及其制备和用途
CN108047299A (zh) 坎利酮重要中间体的制备方法
CN114524800A (zh) 尼拉帕尼中间体的合成方法
CN104496913B (zh) 一种制备5-取代-2,4-二甲硫基嘧啶的方法
CN108299433B (zh) 一类带有螺环结构的取代菲类化合物及其制备方法和应用
CN104130297A (zh) 一种使用高效脱水剂合成卡培他滨关键中间体的方法
CN107501166A (zh) 吲哚并降冰片烷类及其衍生物的合成方法
CN105367477A (zh) 一种合成1-甲基色氨酸的方法
CN104557763A (zh) 一种2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的合成方法
CN106866774B (zh) 用于抗肿瘤的化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant