CN110511207A - 芳基-2-硫代海因类化合物中间体、其制备方法及应用 - Google Patents

芳基-2-硫代海因类化合物中间体、其制备方法及应用 Download PDF

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CN110511207A CN201910520779.2A CN201910520779A CN110511207A CN 110511207 A CN110511207 A CN 110511207A CN 201910520779 A CN201910520779 A CN 201910520779A CN 110511207 A CN110511207 A CN 110511207A
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Abstract

本发明涉及一种式Ⅳ‑a所示的芳基‑2‑硫代海因类化合物，及其制备方法，以及式Ⅳ‑a化合物作为关键中间体制备式Ⅴ‑a化合物的方法。首先，以氨基酸为起始原料，经酰氯化，取代反应，经硫代源关环试剂关环后，即得式Ⅳ‑a化合物。所述的式Ⅳ‑a化合物进一步与式Ⅳ‑A化合物进行偶联反应可制备第二代雄激素受体信号抑制剂。该工艺路线反应温和、操作简单，同时还避免了传统工艺中氰化物或氰基类化合物的使用，因此适合工艺化生产。

Description

芳基-2-硫代海因类化合物中间体、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及医药化工领域，式Ⅳ-a所示的芳基-2-硫代海因类化合物为一种关键的医药中间体，可用于制备第二代雄激素受体信号抑制剂Apalutamine、 Enzalutamide。
背景技术
前列腺癌是男性生殖系统最为常见的恶性肿瘤，是发生在前列腺上皮得恶性肿瘤，其主要包括腺癌(腺泡腺癌)，导管腺癌，尿路上皮癌，鳞状细胞癌。腺鳞癌等，其中前列腺鳞占95％，通常所说得前列腺癌就是指前列腺腺癌，该癌症仅次于肺癌，虽年龄得增长而增大发病几率。传统治疗前列腺癌的方法手段是通过手术或者雄性激素拮抗剂，早期的雄性激素拮抗剂主要有比卡鲁胺 (Bicalutamine)，阿比特龙或者Enzalutamide等，但患者在服药一段时间后会产生严重的抗药性，Apalutamine的发现在某种程度上弥补了早期雄性激素拮抗剂的不足。
关于Apalutamine和Enzalutamide的现有合成工艺，可做如下归类整理：
一、合成Apalutamide的现有技术
①专利WO2008119015A2、US20110003839A1、US20100190991A1、US20130116258A1、WO2014190895A1等文献公开的合成路线如下所述：
该方法存在以下缺陷：在酸性环境下，大量氰化钠，氰化钾或者TMSCN等的使用，在生产过程中存在严重的安全隐患，生产过程中存在大量三废，难处理，对环境污染严重。另外该路线使用的初始原料环丁酮受工艺安全制约，商业化生产存在困难，造成下游产品价格居高不下。
②专利CN101454002A公开的如下的工艺路线：
该路线需要使用微波条件，不适合工业化放大生产，而且在制备中间体AR-5 的过程中，需要使用氰化钠等剧毒品，不利于工业化操作。
③专利WO2016100652A2、CN107501237A公开了如下反应路线：
两种方法的制备过程中，均需要使用大量的恶臭物硫光气，反应总收率低，路线长，成本高，不适合工艺化生成。
④专利WO2007126765A2亦报道了一种新工艺路线：
但是，此路线线性步骤过长，路线中使用了剧毒氰化钠，工艺操作比较繁琐，而且多步反应需要使用贵金属钯催化，放大生产路线成本较高。
⑤此外，专利WO2016100645 A1提供了一种简化的新合成方法：
虽然，该路线步骤短，但是氰化钠的使用在工业化生产中存在严重安全隐患，钯催化的羰基插入反应或格氏交换反应路线成本较高、反应要求苛刻，不适合工业生产。
二、合成Enzalutamide的现有技术
①专利WO2011029392A1和文献BioorganicMedicinalChemistry，8150， 18(23)，2010均报道了以下工艺路线：
此路线的第二步反应收率只有7％-8％，且需要在110度微波条件下反应，不适于工业化大生产。
②文献Jung，M.E.；Ouk，S.；Yoo，D.；Sawyers，C.L.；Chen，C.；Tran，C.；Wongvipat，J.JournalofMedicinalChemistry2010，53，2779和专利 CN101222922B均公开了如下工艺路线：
该方法反应收率为25％，同样需要在110度微波条件下反应，且路线中用到的原料丙酮氰醇为剧毒品，对环境污染比较大。此外，反应的后处理还用到柱层析，不适合工业化生产。
③文献JournalofmedicinalChemistry，2779-2796，53(7)，2010报道了如下工艺：
其中，第二步反应的收率仅为26％，且反应需要用强碱和130℃以上的高温。总体而言，该路线的反应条件较为苛刻且收率偏低，存在安全隐患。
④专利CN103108549A、WO2011106570A1公开了两种路线：
路线一：该反应的第二步反应收率为36％，第三步反应收率只有4％。此外，第三步反应中还用到了剧毒品硫光气，对环境和人体有较大危害。
路线二：虽然，相较于路线一，该反应的第三步反应收率有较大提升(提高到78％)，但第二步中用到剧毒碘甲烷做甲基化试剂，同样不适于工业化大生产。
⑤专利WO2006124118A1、WO2013087004A1、WO2011103202A2、 WO2011029392A1、US20070254933A1，以及文献Journal of Medicinal Chemistry，53(7),2779-2796,2010；均报道了如下合成路线：
该路线使用到高碘酸，其危险系数较高；其次，反应中还用到丙酮氰醇，此为剧毒品；同时，制备化合物A还需要使用剧毒、恶臭的硫光气。因此，该路线环境不友好，且不适合工业化生产。
综上所述，目前报道的Apalutamide和Enzalutamide的现有工艺方法或多或少均难以克服如下技术缺陷：1、使用有毒或剧毒物，环境不友好；2、单步骤或多步骤反应收率低，不适合大规模生产；3、反应条件苛刻，不能满足目前工业化生产的要求。
发明内容
为解决上述现有技术缺陷，本发明的目的是提供一种新的式Ⅳ-a所示的芳基 --2-硫代海因类化合物及其制备方法，以及该化合物进一步制备Apalutamine、Enzalutamide的新合成方法。该方法路线短、操作可控、工艺条件温和，适用于工业化生产；而且，应用该方法还避免了剧毒化学品氰化钠、氰化钾、硫光气等的使用，减少三废处理压力，反应过程绿色环保。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了如式IV-a所示的芳基--2-硫代海因类化合物，
R选自C或N；R1为氢或甲基；R2选自氢、甲基或环烷基；
当R为C时，R1、R2均取甲基；当R为N时，R1、R2共成螺环；所述的螺环为环烷基，所述的环烷基选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
优选地，
所述的R为N，R1和R2共成环丁烷基，所述的化合物结构如式M3所示：
优选地，
所述的R为C，且R1为甲基，R2为甲基，所述的化合物结构如式M3-1所示：
本发明提供了所述的式Ⅳ-a化合物的合成方法，包括如下步骤：
1)卤代反应：式I化合物在氯代试剂和缚酸剂的作用下，反应生成酰氯化合物II；反应路线如下：
2)缩合反应：在非质子极性溶剂中将式Ⅱ化合物与式II-B化合物混合，生成式Ⅲ-a化合物；反应路线如下：
3)关环反应：在活化剂的作用下，式Ⅲ-a化合物与硫代源试剂在有机溶剂中反应生成式Ⅳ-a所示的硫脲关环化合物，即芳基-2-硫代海因类化合物；反应路线如下：
所述的步骤1)中，各取代基定义如下：
R选自C或N；R1为氢或甲基；R2选自氢、甲基或环烷基；
当R为C时，R1、R2均取甲基；当R为N时，R1、R2共成螺环；所述的螺环为环烷基，所述的环烷基选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
步骤2)和3)的取代基的选择与步骤1)相同。
本发明提供了化合物M3的合成方法，包括如下步骤：
1)卤代反应：化合物SM1在氯代试剂和缚酸剂的作用下，反应生成酰氯化合物M1；反应路线如下：
2)缩合反应：在非质子极性溶剂中将化合物M1与化合物SM2混合，生成化合物M2；反应路线如下：
3)关环反应：在活化剂的作用下，化合物M2与硫代源试剂在有机溶剂中反应生成硫脲关环化合物M3；反应路线如下：
本发明提供了化合物M3-1的合成方法，包括如下步骤：
1)卤代反应：化合物SM1-1在氯代试剂和缚酸剂的作用下，反应生成酰氯化合物M1-1；反应路线如下：
2)缩合反应：在非质子极性溶剂中将化合物M1-1与化合物SM2-1混合，生成化合物M2-1；反应路线如下：
3)关环反应：在活化剂的作用下，化合物M2-1化合物与硫代源试剂在有机溶剂中反应生成硫脲关环化合物M3-1；反应路线如下：
优选地，
所选步骤1)中，氯代试剂为五氯化磷。
所选步骤1)中，缚酸剂选自2-噁唑烷酮、2-噁唑烷二酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
所选步骤1)中，反应在非质子性溶剂的作用下进行，所述的非质子溶剂选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙醚、DMF、DMAC中的一种或两种的组合。
所选步骤1)中，反应温度为-20℃到室温。
所选步骤2)中，该反应过程中还需要添加碱。所述的碱选自碳酸钾、磷酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、TEA或DIPEA。
所选步骤3)中，所述的活化剂选自DMAP、NaH、NaOH中的一种。
所选步骤3)中，该反应在碱存在下进行。所述的碱选自DMAP、TEA、DIPEA 中的一种。
所选步骤3)中，所述的硫代源试剂选自1，1-硫羰基-Dl-2(1H)吡啶、硫光气、二吡啶硫碳酸酯、N,N'-硫羰基二咪唑、二(1-苯并三唑基)甲硫酮、硫代氯甲酸芳香酯中的一种。
所选步骤3)中，所述的有机溶剂选自DMAC、DMF、DMSO、甲苯、乙腈、 THF、2-恶唑烷中的一种。
所选步骤3)中，反应温度为-30～100℃。
优选地，
本发明提供了式Ⅳ-a化合物的合成方法，包含如下步骤：
1)卤代反应：在氯代试剂和缚酸剂的作用下，原料氨基酸化合物I在非质子性溶剂的作用下，在0℃到室温条件下反应生成酰氯化合物II。所选所用的氯代试剂为五氯化磷；在添加缚酸剂的作用下能将氨基酸的羧酸部分转化成酰氯，所用的缚酸剂有2-噁唑烷酮，2-噁唑烷二酮或N,N-二甲基乙酰胺等。
2)缩合反应：化合物II为酰氯盐酸盐化合物，自身有很强的的反应活性，在与原料化合物II-B混合与非质子极性溶剂中发生取代反应生成化合物III-a，后处理经碱性物质调pH后，冰水淬灭析晶后，抽滤，水洗，干燥，重结晶等工序。在该合成反应过程中，通过添加不同的碱:如碳酸钾、磷酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠等弱碱，或者TEA,DIPEA等均能轻松引发取代反应。同时，在反应底物的自身存在的酸性体系环境下，也能轻松引发取代反应合成化合物 III-a。该步反应操作简单、收率高、纯度高。
3)关环反应：在活化剂的条件下，化合物III-a与硫代羰基源化合物在有机溶剂中，于-30℃到100℃的反应温度下，合成硫脲关环化合物IV-a。其中，所述的活化剂选自DMAP、NaH、NaOH等；所述的有机溶剂选自DMAC、DMF、 DMSO、甲苯、乙腈、THF、2-恶唑烷等。此外，该反应还需在碱条件下进行，化合物III-a与硫代源试剂发生反应，关成五元硫脲环。所述的碱是指DMAP、 TEA、DIPEA等试剂；所述的硫代源试剂选自为1,1-硫羰基-Dl-2(1H)吡啶、硫光气、二吡啶硫碳酸酯、N,N'-硫羰基二咪唑、二(1-苯并三唑基)甲硫酮、硫代氯甲酸芳香酯等试剂。
本发明提供了如式IV-a所示的芳基--2-硫代海因类化合物作为中间体通过一步偶联反应制备如式V-a所示的第二代雄激素受体信号抑制剂的方法；
反应路线如下：
其中，
X选自Cl、Br或I；
R选自C或N；R1为氢或甲基；R2选自氢、甲基或环烷基；
当R为C时，R1、R2均取甲基；当R为N时，R1、R2共成螺环；所述的螺环为环烷基，所述的环烷基选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
具体步骤如下：
在存在催化剂以及活性配体的情况下，式Ⅳ-a化合物与式IV-A所示的芳香卤代酰胺化合物发生Buchwald-Hartwig C-N偶联反应生成式Ⅴ-a化合物。
优选地，
所述的R为N，且R1，R2共成环丁烷基，X为Br，所述的化合物Ⅳ-a为化合物M3，所述的化合物Ⅳ-A为化合物SM3，所述的化合物V-a为化合物 Apalutamine：
所述的化合物Apalutamine的合成路线如下：
具体步骤如下：在存在催化剂以及活性配体的情况下，式M3所示化合物与式SM3所示的芳香卤代酰胺化合物发生Buchwald-Hartwig C-N偶联反应生成化合物Apalutamine。
优选地，
所述的R为C，且R1为甲基，R2为甲基，X为Br，所述的化合物Ⅳ-a为化合物M3-1，所述的化合物Ⅳ-A为化合物SM3，所述的化合物V-a为化合物Enzalutamide；
所述的化合物Enzalutamide的合成路线如下：
具体步骤如下：在存在催化剂以及活性配体的情况下，式M3-1所示化合物与式SM3所示的芳香卤代酰胺化合物发生Buchwald-Hartwig C-N偶联反应生成化合物Enzalutamide。
优选地，
所述的催化剂选自二价钯催化剂或者亚铜盐催化剂。
所述的二价钯催化剂选自Pd2(dba)3、Pd2[(PPh)3]4、Pd2(PPh)2Cl2、Pd(OAc)2、烯丙基氯化钯二聚物、双氰基氯化钯中的任意一种。
所述的亚铜盐催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的任意一种。
所述的活性配体选自Xanphos、Sphos、Ruphos、DPPF、卡宾配体、2-乙酰基环己酮、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺、N,N-二甲基乙二胺中的任意一种。
所述的反应在碱条件下进行。
所述的碱选自碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、醋酸钠、钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的任意一种。
所述的反应过程需通入惰性气体。
所述的惰性气体选自氮气、氩气中的一种。
所述的反应温度为80～140℃。优选120℃。
本发明具有如下技术效果；本发明提供了新的芳基-2-硫代海因类化合物及其制备方法，以及采用该芳基-2-硫代海因化合物作为中间体，制备第二代雄激素受体信号抑制剂如Apalutamine、Enzalutamide的方法，制备路线简单、操作可控、适用于工业化生产，而且还避免剧毒品氰化钠使用、反应过程绿色环保。
附图说明
图1化合物M1的HNMR；
图2化合物M2的LCMS；
图3化合物M2的HNMR；
图4化合物M3的LCMS；
图5化合物M3的HNMR。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步地详细说明。
实施例1制备化合物M1——1-氨基环丁甲酰氯盐酸盐
反应路线如下：
具体步骤如下：
向反应容器中分别加入，2-噁唑烷酮(46.15g)，五氯化磷(146.90g)加入乙腈680ml，常温下搅拌2h后加入1-氨基环丁甲酸SM1(50.00g).加料完毕后，室温搅拌4h后，析出大量白色固体。抽滤反应液，滤饼用少量乙腈洗，减压干燥得1-氨基环丁甲酰氯盐酸盐(M1)65.16g，收率88.30％。
如图1所示，HNMR：(400MHz，DMSO-d6)8.841(s，3H),2.510-2.383(m， 4H),2.036-1.971(m，2H)
实施例2制备化合物M1——1-氨基环丁甲酰氯盐酸盐
反应路线如下：
具体步骤如下：
向反应容器中分别加入，DMAc(9.85g)，五氯化磷(23.51g)加入二氯甲烷 80ml，-20℃下搅拌均匀后加入1-氨基环丁甲酸SM1(8.00g).加料完毕后缓慢升温至室温，室温搅拌12h。抽滤反应液，滤饼减压干燥得1-氨基环丁甲酰氯盐酸盐(M1)6.14g，收率52.1％。
HNMR结果同实施例1产物吻合。
实施例3制备化合物M1——1-氨基环丁甲酰氯盐酸盐
反应路线如下：
具体步骤如下：
向反应容器中分别加入，2-噁唑烷二酮(5.26g)，五氯化磷(14.92g)加入二氯甲烷80ml，0℃下搅拌均匀后加入1-氨基环丁甲酸SM1(5.00g).加料完毕后缓慢升温至室温，室温搅拌12h。抽滤反应液，滤饼减压干燥得1-氨基环丁甲酰氯盐酸盐(M1)5.32g，收率72.0％。
HNMR结果同实施例1产物吻合。
实施例4利用化合物M1制备化合物M2
反应路线如下：
具体步骤如下：
向反应容器中分别加入实施例1制得的化合物M1(60.00g)，2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶SM2(52.80g)和乙腈500ml反应体系于室温下搅拌5h， HPLC监测原料转化完全后，加入磷酸钾(149.60g)调节反应液PH＝7～8后，反应体系倾倒入3000ml冰水体系中，加入过程中，有固体分散析出，保持搅拌1h 后，抽滤，水洗，滤饼烘干得化合物M2 71.1g收率88.70％HPLC纯度97.36％。
化合物M2的LCMS如图2所示；化合物M2的HNMR如图3所示。
LCMS:[M+1]＝285.2
HNMR:400MHz，DMSO-d6)9.31(s,1H),8.82(s,1H),5.32(s,1H),2.55～2.49 (m,2H),1.97～1.90(m,3H),1.78～1.75(m,1H)。
实施例5利用化合物M1制备化合物M2
反应路线如下：
具体步骤如下：
向反应容器中加入实施例2制得的化合物M1(3.00g)和碳酸钾(6.65g)以及乙腈15ml，室温下搅拌30min，分批入化合物SM2(3.27g)，加料完毕后室温搅拌5h，HPLC检测原料转化完全后，加水淬灭反应体系，抽滤，滤饼水洗后，乙醇重结晶得化合物M2(3.09g)，收率68％，HPLC:98.8％
LCMS:[M+1]＝285.2
HNMR同实施例4产物对照，吻合。
实施例6利用化合物M2制备化合物M3
反应路线如下：
具体步骤如下：
向100ml三口瓶中分别加入实施例4制得的化合物M2(20.00g)和DMAP(8.60g)和DMAC 60ml，加入1，1-硫代羰基-Dl-2(1H)-吡啶(32.00g)反应体系于120℃下反应4h。HPLC监控反应过程，反应完毕后，反应液降温至室温，缓慢滴加入600ml冰水中，有固体析出，加入稀HCl溶液20ml，搅拌后抽滤，滤饼水洗，乙酸乙酯/正己烷混合溶剂重结晶得化合物IV15.36g，收率67％， HPLC:95.66％
化合物M3的LCMS如图4所示；化合物M3的HNMR如图5所示。
LCMS:[M+1]＝327.1
HNMR:(400MHz，DMSO-d6)11.32(s,1H)，9.15(s,1H)，8.70(s,1H)， 2.64～2.60(m,2H)，2.59～2.47(m,2H),2.03～2.00(m,1H),1.98～1.96(m,1H)。
实施例7利用化合物M2制备化合物M3
反应路线如下：
具体步骤如下：
向100ml三口瓶中分别加入实施例5制得的化合物M2(5.00g)和 DMAP(2.15g)和DMAC 20ml。室温下滴加入硫光气(2.05ml)滴加完毕后反应体系于50℃下反应2h，HPLC监控反应过程原料转化完全后，反应液降温至室温，反应体系缓慢加入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相饱和食盐水洗，水洗，干燥后浓缩得浓缩物。浓缩物加无水乙醇重结晶得化合物M3。7g，收率64.4％，HPLC:92.7％
LCMS:[M+1]＝327.1
HNMR同实施例6产物对照，吻合。
实施例8利用化合物M2制备化合物M3
反应路线如下：
具体步骤如下：
向100ml三口瓶中分别加入实施例4制得的化合物M2(3.00g)和 DMAP(1.29g)和DMAC 10ml。室温下分批加入硫代羰基二咪唑(3.76g)加料完毕后反应体系于90℃下反应2h，HPLC监控反应过程原料转化完全后，反应液降温至室温，反应体系缓慢加入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相饱和食盐水洗，水洗，干燥后浓缩得浓缩物。浓缩物加乙醇重结晶得化合物M3 2.07g，收率60.2％，HPLC:98.7％
LCMS:[M+1]＝327.1
HNMR同实施例6产物对照，吻合。
实施例9利用化合物M3制备Apalutamine
反应路线如下：
具体步骤如下：
向100ml三口瓶中加入实施例6所得中间体M3(3.26g，10.0mmol)，N- 甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺(2.55g，11.0mmol)和K2CO3(4.14g，30.0mmol加入 1,4-二氧六环(10.0ml)氮气保护，室温搅拌下加入Pd2(dba)3(20mg)和Xanphos (20mg)，氮气置换三次后，加热125℃反应8h，HPLC监测反应完全后，冰水淬灭反应体系，乙酸乙酯20ml*3萃取，干燥后，旋干溶剂，加异丙醇10ml，于0～5℃条件下打浆2h，抽滤得浅黄色固体2.53g收率53.6％,HPLC:97.6％
LCMS:[M+1]＝478.3
HPLC出峰时间同Apalutamine标准品出峰时间吻合。
实施例10利用化合物M3制备Apalutamine
向100ml三口瓶中加入实例8所得中间体M3(5.00g，15.34mmol)，N-甲基 -4-溴-2-氟-苯甲酰胺(3.92g，16.87mmol),碳酸钾(5.30，38.35mmol)和DMF (60ml)，室温搅拌均匀，氮气置换三次后加入活性碘化亚铜(0.30，1.53mmol) 以及配体(1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(0.22，1.53mmol)于120℃条件下反应12h，HPLC监测反应完全后，加水200ml，乙酸乙酯50ml*3萃取，有机相经过饱和食盐水洗后再水洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋干溶剂得油状物，该油状物加异丙醇20ml于0～5℃条件下打浆2h析晶，抽滤得滤饼，滤饼用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂(15V,乙酸乙酯：正庚烷＝1:2)重结晶得类白色固体3.51g，收率48.3％HPLC:99.2％
LCMS:[M+1]＝478.3
HPLC出峰时间同Apalutamine标准品出峰时间吻合。
实施例11制备化合物M1-1(2-甲基-2-氨基丙甲酰氯盐酸盐)
反应路线如下：
具体步骤如下：
向反应容器中加入五氯化磷(6.4g)加入乙腈30ml，常温下搅拌2h后加入 2-甲基丙氨酸SM1-1(3.2g).加料完毕后，室温搅拌4h后，析出大量白色固体。抽滤反应液，滤饼用少量乙腈洗，减压干燥得2-甲基-2-氨基丙甲酰氯盐酸盐 (M1-1)3.2g，收率65.2％。
实施例12利用化合物M1-1制备M2-1
反应路线如下：
具体步骤如下：
向反应容器中加入实施例10制备的化合物M1-1(6.00g)，3-三氟甲基-4-氰基-5苯胺SM2-1(6.00g)和乙腈20ml反应体系于室温下搅拌8h，HPLC监测原料转化完全后，加入磷酸钾(20.00g)调节反应液PH，反应体系倾倒入300ml 冰水体系中，有固体分散析出，保持搅拌1h后，抽滤，水洗，滤饼烘干得化合物M2-1 7.95g收率91.0％HPLC纯度97.88％。
LCMS:[M+1]＝272.1
实施例13利用化合物M2-1制备M3-1
反应路线如下：
向反应容器中加入化合物M2-1(8.00g)和DMAP(3.6g)和DMAC 16ml。室温下分批加入硫代羰基二咪唑(10.5g)加料完毕后反应体系于70℃下反应1h， HPLC监控反应过程原料转化完全后，反应液降温至室温，反应体系缓慢加入冰水中，过滤，水洗，滤饼乙醇重结晶得化合物M3-1 6.74g，收率73.0％，HPLC: 99.2％
LCMS:[M+1]＝314.4
实施例14利用化合物M3-1制备Enzalutamide
向100ml三口瓶中加入实例13所得中间体M3-1(9.39g，30.00mmol)， N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺(7.03g，30.3mmol),碳酸钾(10.36，75.0mmol) 和DMF(80ml)，室温搅拌均匀，氮气置换三次后加入碘化亚铜(0.57，3.0mmol) 以及配体2-乙酰基环己酮(0.42，3.0mmol)于120℃条件下反应8h，HPLC监测反应完全后，加水260ml，乙酸乙酯50ml*3萃取，有机相经过饱和食盐水洗后再水洗，无水硫酸钠干燥过滤后，旋干溶剂得油状物，该油状物加异丙醇 27ml于0～5℃条件下打浆2h析晶，抽滤得滤饼，滤饼用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂(10V,乙酸乙酯：正庚烷＝1:5)重结晶得类白色固体10.58g，收率76.1％， HPLC:98.8％
LCMS:[M+1]＝465.4
HPLC出峰时间同Enzalutamide标准品出峰时间吻合。

Claims (10)

1.应用如式IV-a所示的芳基-2-硫代海因化合物作为中间体通过一步偶联反应制备如式V-a所示的第二代雄激素受体信号抑制剂的方法；
反应路线如下：
具体步骤如下：
在存在催化剂以及活性配体的情况下，式Ⅳ-a化合物与式IV-A所示的芳香卤代酰胺化合物发生Buchwald-Hartwig C-N偶联反应生成式Ⅴ-a化合物。
各取代基定义如下：
X选自Cl、Br或I；
R选自C或N；R1为氢或甲基；R2选自氢、甲基或环烷基；
当R为C时，R1、R2均取甲基；当R为N时，R1、R2共成螺环；所述的螺环为环烷基，所述的环烷基选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂选自二价钯催化剂或者亚铜盐催化剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的二价钯催化剂选自Pd2(dba)3、Pd2[(PPh)3]4、Pd2(PPh)2Cl2、Pd(OAc)2、烯丙基氯化钯二聚物、双氰基氯化钯中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的亚铜盐催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的活性配体选自Xanphos、Sphos、Ruphos、DPPF、卡宾配体、2-乙酰基环己酮、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺、N,N-二甲基乙二胺中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应在碱条件下进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的碱选自碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、醋酸钠、钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应过程需通入惰性气体。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的惰性气体选自氮气、氩气中的一种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应温度为80～140℃。
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