CN102850288A - 一种利奈唑胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利奈唑胺的制备方法。该方法以3-氟-4-吗啉基溴苯为原料，在催化剂作用下经与手性噁唑烷酮类化合物反应得到利奈唑胺。与现有合成方法相比，本发明方法合成路线简单、操作简单、污染少、收率稳定。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及利奈唑胺([(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺]的制备方法。
背景技术
利奈唑胺是一种抗菌剂，其化学名为[(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺]是一种抗菌剂，实验式为C16H20FN3O4，CAS号为165800-03-3，结构如下(I)：
美国专利US5688792、欧洲专利EP717738、以色列专利110802号、加拿大专利2168560号、国际专利WO95/07271、WO200509353号和WO20066008754分别公开了利奈唑胺的制备方法。
相对来说，文献ORGANIC LETTERS 2003年第5卷7期963～965的制备方法较为简洁：
本路线相比已有专利报道的其他的合成路线较为简便，但是因为侧链噁唑烷酮为非手性化合物，而利奈唑胺本身是手性化合物，所以产物需拆分，理论上只能得到一半的产品。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是对现有的合成利奈唑胺的合成方法进行改进，提供一条反应步骤少、试剂简单易得、易于操作的、收率稳定的合成路线。
本发明用手性的噁唑烷酮甲胺或其类似物与4-吗啉基-3-氟溴苯通过Buchwald-Hartwig反应得到利奈唑胺或其前体化合物。实施方法如下：
方法一
2-氟-4-吗啉基溴苯与噁唑烷酮1通过Buchwald-Hartwig反应得到化合物2，化合物1中如G为乙酰基，则可直接得到利奈唑胺(G＝Ac)；如化合物1中G为H、苄基、叔丁氧羰基、甲氧羰基，则2经脱保护得到3，再乙酰化得到利奈唑胺。
本发明在制备化合物2的过程中，化合物1必须是手性的，S-噁唑烷酮化合物上1的G可以是氢，也可是苄基、乙酰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基等，该步反应的催化剂可以用典型的Buchwald-Hartwig催化剂既钯系催化剂，也可用改进型的催化剂，既文献ORGANIC LETTERS 2003年第5卷7期963～965改进型的碘化亚铜-碱催化体系。
当G是乙酰基时，上式的Buchwald-Hartwig反应得到的就是利奈唑胺；当G是氢时，上式的化合物2经乙酰化后得到利奈唑胺；当G是苄基、叔丁氧羰基、甲氧羰基时，先要脱去化合物2上的保护基，再进行乙酰化，脱去保护的方法，可以用化学上常用的方法但不局限于这些方法；对上式化合物2(G＝H)或者3进行乙酰化的方法也可以用化学上常用的方法但不局限于这些方法。
或者通过方法二
方法二
3-氟-4-吗啉基-溴苯与6通过Buchwald-Hartwig反应得到化合物4，再脱去邻苯二甲酰基得到化合物5，乙酰化后得到利奈唑胺。
同样，在制备化合物4的过程中，化合物6必须是手性的，上式的Buchwald-Hartwig催化剂既可用经典的钯系催化剂，如文献ORGANIC LETTERS 2001年第3卷16期2539～2541所描述的那样，也可用改进型的催化剂，既文献ORGANIC LETTERS 2003年第5卷7期963～965改进型的碘化亚铜-碱催化体系。
上式脱去邻苯二甲酰基和乙酰化的方法都是化学上的常用方法，但不局限于这些方法。
具体实施方式
实施例1
将纯化的CuI(0.22mmol，42mg)，无水K2CO3(7.35mmol，1.02g)，3-氟-4-吗啉基溴苯(4.41mmol，1.15g)和乙酰噁唑烷酮(4.41mmol，0.70g)投入带有冷凝管的50mL二口圆底烧瓶中。抽真空和用氮气洗瓶三次，并用氮气保护。(±)-1，2-环己二胺(0.22mmol，25mg)的1，4-二氧六环(10mL)溶液通过注射器加入，然后在110℃搅拌20小时。反应物冷到室温后通过硅藻土过滤，然后用二氯甲烷(2×50mL)洗涤。合并有机层，浓缩后剩余物通过硅胶柱分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(2∶1)，得到(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺1.31g(88％)。
实施例2
将纯化的CuI(0.22mmol，42mg)，无水K2CO3(7.35mmol，1.02g)，3-氟-4-吗啉基溴苯(4.41mmol，1.15g)和噁唑烷酮(4.41mmol，0.51g)投入带有冷凝管的50mL二口圆底烧瓶中。抽真空和用氮气洗瓶三次，并用氮气保护。(±)-1，2-环己二胺(0.22mmol，25mg)的1，4-二氧六环(10mL)溶液通过注射器加入，然后在110℃搅拌20小时。反应物冷到室温后通过硅藻土过滤，然后用二氯甲烷(2×50mL)洗涤。合并有机层，浓缩后剩余物通过硅胶柱分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(1∶4)，得到(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺0.81g(62％)。
实施例3
将纯化的CuI(0.22mmol，42mg)，无水K2CO3(7.35mmol，1.02g)，3-氟-4-吗啉基溴苯(4.41mmol，1.15g)和苄基噁唑烷酮(4.41mmol，0.91g)投入带有冷凝管的50mL二口圆底烧瓶中。抽真空和用氮气洗瓶三次，并用氮气保护。(±)-1，2-环己二胺(0.22mmol，25mg)的1，4-二氧六环(10mL)溶液通过注射器加入，然后在110℃搅拌20小时。反应物冷到室温后通过硅藻土过滤，然后用二氯甲烷(2×50mL)洗涤。合并有机层，浓缩后剩余物通过硅胶柱分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(3∶1)，得到(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺1.10g(65％)。
实施例4
将纯化的CuI(0.22mmol，42mg)，无水K2CO3(7.35mmol，1.02g)，3-氟-4-吗啉基溴苯(4.41mmol，1.15g)和Boc-噁唑烷酮(4.41mmol，0.95g)投入带有冷凝管的50mL二口圆底烧瓶中。抽真空和用氮气洗瓶三次，并用氮气保护。(±)-1，2-环己二胺(0.22mmol，25mg)的1，4-二氧六环(10mL)溶液通过注射器加入，然后在110℃搅拌20小时。反应物冷到室温后通过硅藻土过滤，然后用二氯甲烷(2×50mL)洗涤。合并有机层，浓缩后剩余物通过硅胶柱分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(3∶1)，得到(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺1.24g(71％)。
实施例5
把(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]苄胺基甲烷(1mmol，385mg)，甲酸的甲醇溶液(10mL，4.4％)和新鲜的钯碳(10％，50mg)加入到氢化瓶中，在5atm的氢气中，室温搅拌15小时，过滤移除催化剂，浓缩后经过硅胶(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(1∶4))分离得(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺271mg(92％)。
实施例6
把(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]叔丁氧碳酰胺甲烷(395mg，1mmol)加入到25mL的单口反应瓶中的3MHC1-EtOAc(5mL)溶液中，反应液在室温搅拌1小时，然后浓缩后经过硅胶(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(1∶4))分离得(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺239mg(81％)。
实施例7
把(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺(395mg，1mmol)和吡啶(0.1mL)分别加入到乙酐(1ml)中，室温搅拌0.5h。用乙酸乙酯稀释，有机相依次用水、Na2CO溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩后经过硅胶(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(3∶1))分离得利奈唑胺323mg(96％)。
实施例8
将纯化的CuI(0.22mmol，42mg)，无水K2CO3(7.35mmol，1.02g)，3-氟-4-吗啉基溴苯(4.41mmol，1.15g)和Boc-噁唑烷酮(4.41mmol，1.08g)投入带有冷凝管的50mL二口圆底烧瓶中。抽真空和用氮气洗瓶三次，并用氮气保护。(±)-1，2-环己二胺(0.22mmol，25mg)的1，4-二氧六环(10mL)溶液通过注射器加入，然后在110℃搅拌20小时。反应物冷到室温后通过硅藻土过滤，然后用二氯甲烷(2×50mL)洗涤。合并有机层，浓缩后剩余物通过硅胶柱分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(3∶1)，得到(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺1.72g(92％)。
实施例9
把(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]邻苯二甲酰亚氨基甲烷(425mg，1mmol)溶解在0.2M甲醇-肼中(2mL)，反应液室温搅拌过夜。过量的溶剂和肼通过减压移除，剩余物经过硅胶(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)(1∶4))分离得(S)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺260mg(88％)。
Claims (3)
1.一种以3-氟-4-吗啉基溴苯为原料制备利奈唑胺(I)的方法。
式(I)化合物的合成方法如下：
3-氟-4-吗啉基溴苯与手性化合物1反应得到化合物2。其中化合物1中的G为：氢、苄基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙酰基、邻苯二甲酰基。
如果G为乙酰基，则产物2本身就是利奈唑胺。
如果G为氢、苄基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、邻苯二甲酰基，2脱保护得到3，3乙酰化得到目标产物利奈唑胺linezolid。
2.一种如权利要求1所述的方法，化合物1为手性的S-噁唑烷酮化合物。
3.根据权利要求1和2的方法，化合物1中的保护基G为乙酰基，3-氟-4-吗啉基溴苯与1反应一步合成利奈唑胺。
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