CN105646382B - 一种1,3,5‑三取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法 - Google Patents

一种1,3,5‑三取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,3,5‑三取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将单质碘、叔丁基过氧化氢(70％水溶液)、腙以及脂肪胺加入到有机溶剂中，加热至80～100℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的1,3,5‑三取代的1,2,4‑三氮唑化合物。该制备方法步骤简单，原料廉价易得，且反应无需在无水无氧条件下进行，另外也无需用到重金属作为催化剂，还可以通过设计合成出不同取代位置多样化取代的1,2,4‑三氮唑化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的应用性。

Description

一种1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法。
背景技术
1,2,4-三氮唑化合物作为一种重要的含氮五元杂环，广泛存在于各种具有生物活性分子结构中(Chem.Rev.2010,110,1809-1827)，许多药物以及材料分子都含有1,2,4-三氮唑结构的骨架，例如氮-1-位芳基取代的1,2,4-三氮唑衍生物ICL670(地拉罗司)作为一种活性的铁络合剂，可以有效的用于体内铁过载的治疗中；另外，含有吡啶环的1,2,4-三氮唑衍生物可以作为细胞色素P450同工酶的潜在抑制剂，已被成功的用于预防和治疗乳腺癌的化学治疗药物之中：
1,2,4-三氮唑分子还可以用于单核和低聚核的金属配位中，具有优良的物理性能，在有机发光二极管中有着潜在的应用。
现如今文献报道中制备1,2,4-三氮唑的方法主要有两种：一种是由N-酰基氨基腙的脱水缩合反应制得，而N-酰基氨基腙又可以从很多不同的合成前体制备，如酰胺，氨基腙，恶唑以及N-酰基肼等(W.S.Bechara,I.S.Khazhieva,E.Rodriguez,A.B.Charette,Org.Lett.2015,17,1184-1187.)。另一种主流方法是以α-氯代的醛腙为合成中间体，使其与有机腈在三氯化铝条件下反应或者与烷基胺在碱性和氧化条件下反应得到目标1,2,4-三氮唑(B.I.Buzykin,Z.A.Bredikhina,Synthesis 1993,59-61；K.Paulvannan,R.Hale,D.Sedehi,T.Chen,Tetrahedron 2001,57,9677-9682.)。其他还有一些通过多组分反应，微波反应以及固相合成等方法来合成1,2,4-三氮唑化合物。
但是以上介绍的大部分方法具有一些局限性，比如需要多部合成步骤来对底物进行预官能化，区域选择性差，底物广泛性窄等。
发明内容
本发明提供了一种1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，原料廉价易得，而且无需除水除氧条件，同时避免了使用有毒的重金属催化剂，便于操作和应用；此方法还可以轻易的扩大至克级，为工业上大规模生产应用提供了可能。
一种1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将单质碘、叔丁基过氧化氢(70％水溶液)、腙以及脂肪胺加入到有机溶剂中，加热至80～100℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物；
所述的腙的结构如式(II)所示：
所述的脂肪胺的结构如式(III)所示：
所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(III)中，R1为取代或者未取代的C1～C6烷基，烯基或者芳基；
R2为C1～C5烷基、芳基；
R3为C1～C12烷基、烯基、烷氧羰基或杂芳基。
所述的单质碘和过氧化叔丁醇的摩尔比为0.2：2.0～3.0；
R1，R2，R3上芳基的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下：
反应中可能经历了单电子转移的自由基过程，醛腙发生异构化，苄位sp3氢经历攫氢和单电子转移过程得到正离子，然后脂肪胺亲核进攻得到氨基腙中间体，随后在分子内再发生以上类似过程和芳构化形成最终的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1为C1～C6烷基、可取代的苯基、噻吩基或呋喃基，此时，所述的脂肪醛或芳香醛容易得到，并且反应的产率较高。
作为优选，R2为异丙基，叔丁基或芳基，此时，所述的腙容易得到，并且反应的产率较高。
作为优选，R3为乙基、丙基、丁基、异丙基、苯基、苄基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。
上述的苯基上可以有各种取代基，例如甲基、甲氧基、F、Cl或Br等。
所述的脂肪胺的价格较便宜，在自然界中广泛存在，相对于所述的对腙的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，脂肪胺：腙：单质碘：过氧化叔丁醇＝2～4:1:0.1～0.5:2～4；作为进一步的优选，以摩尔量计，腙：脂肪胺：单质碘：过氧化叔丁醇＝1:3:0.2:3。
作为优选，所述的反应的时间为2～8小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为乙腈，DMF或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为乙腈，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的腙使用的有机溶剂的量约为3～5mL。
作为进一步的优选，所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
如式(I-1)-(I-5)所示的化合物都为已知的化合物。
上述制备方法中，所述的脂肪胺以及单质碘一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的腙可由相应的醛与肼简便快捷的制备得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法无需无水无氧条件，易于操作，后处理简便；反应原料廉价易得，反应底物可设计性强，底物官能团兼容性好，可根据实际需要设计合成出1,3,5位不同取代的1,2,4-三氮唑类化合物，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
实施例1～15
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入单质碘、过氧化叔丁醇(TBHP，70％的水溶液)、腙(II)、脂肪胺(III)和有机溶剂1mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
表1实施例1～11的原料加入量
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，OMe为甲氧基，n-Bu为正丁基。
部分化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的1,2,4-三氮唑化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.19(d,2H,J＝8.0Hz),7.56(d,2H,J＝8.0Hz),7.33-7.42(m,8H),7.00(d,2H,J＝8.78Hz),3.86(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ161.7,160.6,154.5,138.2,129.9,129.3,128.9,128.7,128.5,128.0,128.0,125.3,123.4,113.9,55.2.HRMS(EI-TOF)calcd for C21H18N3O(M+H+):328.1450found:328.1455。
由实施例2制备得到的1,2,4-三氮唑化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.48(d,2H,J＝7.2Hz),7.32-7.40(m,8H),2.74(s,2H),1.09(s,9H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ158.9,154.6,138.3,129.7,129.3,128.9,128.5,128.5,128.1,125.3,41.9,31.4,29.6.HRMS(EI-TOF)calcd for C19H22N3(M+H+):292.1814,found:292.1833.
由实施例3制备得到的1,2,4-三氮唑化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.18(d,2H,J＝6.8Hz),7.51(d,2H,J＝7.6Hz),7.28-7.41(m,6H),7.23(d,2H,J＝8.0Hz),7.16(d,2H,J＝8.4Hz).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ161.7,154.6,138.9,135.8,130.7,129.9,129.9,129.3,128.9,128.5,128.5,128.0,126.5,125.2,21.1.HRMS(EI-TOF)calcd for C21H18N3(M+H+):312.1501,found:312.1503.
由实施例4制备得到的1,2,4-三氮唑化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.24(dd,2H,J＝8.0Hz,1.6Hz),7.43-7.47(m,10H),7.16(d,2H,J＝8.0Hz),2.37(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ161.8,154.8,140.3,138.4,130.7,129.4,129.3,129.0,128.9,128.8,128.5,126.6,125.5,125.0,21.4.HRMS(EI-TOF)calcd for C21H18N3(M+H+):312.1501,found:312.1518.
由实施例5制备得到的1,2,4-三氮唑化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.11(d,2H,J＝8.0Hz),7.31-7.46(m,8H),2.75(t,2H,J＝8.0Hz),1.66-1.72(m,2H),1.26-1.32(m,2H),0.81(t,3H,J＝7.4Hz).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ161.3,157.0,137.5,130.9,129.3,129.1,128.8,128.4,126.3,125.1,30.0,26.2,22.2,13.5.HRMS(EI-TOF)calcd for C18H20N3(M+H+):278.1657,found:278.1660。

Claims (7)

1.一种1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将单质碘、叔丁基过氧化氢、腙以及脂肪胺加入到有机溶剂中，加热至80～100℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物；
所述的腙的结构如式(II)所示：
所述的脂肪胺的结构如式(III)所示：
所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(III)中，R1为C1～C6烷基、苯基、噻吩基或呋喃基；
R2为C1～C5烷基、芳基；
R3为C1～C12烷基、芳基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。
2.根据权利要求1所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，R2为芳基、异丙基或叔丁基。
3.根据权利要求1所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，R3为乙基、丙基、丁基、异丙基、苯基、苄基。
4.根据权利要求1所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，腙：脂肪胺：碘：过氧化叔丁醇＝1:2～4:0.1～0.5:2～4。
5.根据权利要求1所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，反应的时间为2～8小时。
6.根据权利要求1所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈。
7.根据权利要求1所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的1,3,5-三取代的1,2,4-三氮唑化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
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