CN113582929B - 一种2,5-二取代咪唑类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2,5‑二取代咪唑类化合物的合成方法，包括如下步骤：将氰基取代酰胺类化合物、2,6‑二甲氧基苯甲酸、三氟乙酸钯、2,9‑二甲基‑1,10‑邻菲啰啉加入到1,4‑二氧六环中，氮气条件下加热进行反应，反应完全后，后处理得到所述的2,5‑二取代咪唑类化合物。该方法利用廉价易得芳香羧酸作为反应芳基化试剂，通过芳香羧酸与钯催化剂的配体交换以及脱羧反应历程形成相应的芳基钯物种，随后通过与氰基取代的酰胺类化合物之间的插入以及后续的串联环合反应一步合成2,5‑二取代咪唑类化合物，转化效率高，原子经济性好，可在无金属氧化剂存在的条件下顺利发生；同时合成方法操作简单，反应收率高，同时底物适应性广。

Description

一种2,5-二取代咪唑类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2,5-二取代咪唑类化合物的合成方法。
背景技术
咪唑化合物是一类极为重要的五元含氮杂环化合物，其结构广泛存在于天然产物、药物、生物活性分子中。其中，2,5-二取代咪唑类化合物是慢性丙型肝炎抗病毒药物BMS-790052的核心结构骨架；此外，2,5-二取代咪唑类骨架在光学材料中有着广泛的应用。现有的2,5-二取代咪唑类化合物的合成方法往往需要冗长的反应步骤获取高活性的反应底物，随后在苛刻的反应条件下实现该类化合物的合成；另一种2,5-二取代咪唑骨架的合成策略主要通过对咪唑化合物结构的修饰，即在获取咪唑的基础之上通过经典的偶联反应实现2,5-二取代咪唑产物的制备。以上合成方法均存在反应步骤经济性差、反应条件苛刻等问题，从而寻求发展新的简便高效的 2,5-二取代咪唑类化合物的合成方法显得尤为重要。
近年来，在Larock课题组利用芳基硼酸或简单芳烃对氰基的亲核加成制备相应的芳基酮产物工作的开创下，有关过渡金属钯催化各类芳基化试剂对氰基底物的亲核加成的串联环合反应制备重要的含氮杂环化合物相继被报道，提供了高效实现腈类化合物官能团转化的合成新途径。在本专利中，我们利用廉价易得的芳香羧酸作为芳基化试剂，通过羧酸与钯催化剂之间的配体交换、脱羧反应历程形成相应的芳基钯物种，随后该金属物种对氰基发生亲核加成以及后续的串联环合反应选择性地实现2,5-二取代咪唑化合物的高效构建，该合成方法显示出了优越的原子经济性、步骤经济性以及良好的官能团兼容性。我们以三氟乙酸钯作为催化剂，简单的芳香羧酸作为反应底物，以2,9-二甲基-1,10-邻菲啰啉作为反应的配体，以七氟丁酸为酸添加，以1,4-二氧六环作为有机反应溶剂，在氮气的反应氛围120℃下通过与取代的酰胺腈类化合物反应12小时能够顺利合成2,5- 二取代咪唑类化合物。该方法条件温和，底物适应范围广，并且无需额外的金属氧化剂，为合成不同官能团取代的2,5-二取代咪唑类化合物提供了一种简单有效的方法。
发明内容
本发明提供了一种新颖且高效的2,5-二取代咪唑类化合物的合成方法，该合成方法底物适用性广，化学选择性好，反应活性高。
一种新颖且高效的2,5-二取代咪唑类化合物的合成方法，包括如下步骤：将氰基取代酰胺类化合物、2,6-二甲氧基苯甲酸、三氟乙酸钯、2,9- 二甲基-1,10-邻菲啰啉配体加入到有机溶剂1,4-二氧六环中，氮气条件下加热到120℃进行反应，反应12h，反应完全后，后处理(萃取以及柱层色谱分离)得到所述的2,5-二取代咪唑类化合物；
所述的氰基取代酯类化合物的结构如式(II)所示：
Figure BDA0003124903140000021
所述的简单芳烃的结构如式(III)所示：
Figure BDA0003124903140000022
所述的2,5-二取代咪唑类化合物的结构如式(I)所示：
Figure BDA0003124903140000023
式(I)～(III)中，R1选自甲基、叔丁基、环丙基、环丁基、环己基；苯基、取代的苯基、呋喃基、噻吩基以及萘基等或直接利用莫利替尼作为反应底物。
本发明中，不需要利用预官能团化的芳基化试剂，可直接由广普的2,6- 二甲氧基苯甲酸与氰基取代的酰胺类化合物之间的串联环合反应在一锅法中顺利实现2,5-二取代咪唑类化合物的制备，目标产物中的氮氢原子(NH)中的氮原子来自氰基中的氮原子。
作为优选，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环(1,4-dioxane)。
作为优选，反应温度为120℃，反应时间为12小时。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明通过利用简单、廉价易得的2,6-二甲氧基苯甲酸与钯金属催化剂之间的配体交换以及脱羧反应历程形成相应的金属中间体，随后与酰胺腈底物发生插入反应以及后续一系列的串联环合反应在一锅中成功实现2,5-二取代咪唑类化合物的制备，转化效率高，原子经济性好；无需额外金属氧化剂的使用
(2)本发明的合成方法操作简单，反应活性高，同时底物适应范围广泛，且反应效率高，能够顺利地扩大到克级反应规模。
附图说明
图1为实施例1得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图2为实施例2得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图3为实施例3得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图4为实施例4得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图5为实施例5得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图6为实施例6得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图7为实施例7得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图8为实施例8得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图9为实施例9得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图10为实施例10得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图11为实施例11得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图12为实施例12得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图13为实施例13得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图14为实施例14得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图15为实施例15得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
图16为实施例16得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；
其中，氢谱在500MHz核磁仪器上进行测试。碳谱在125MHz核磁仪器上进行测试。测试条件均为室温下使用四甲基硅烷作内标，样品用氘代氯仿或氘代DMSO溶解。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述，以下具体实施例都是本发明的最优实施方式。
实施例1～16
按照表1的原料配比在25mL封管中加入氰基取代的酰胺化合物(II， 0.3mmol)、2,6-二甲氧基苯甲酸(III，0.9mmol)、三氟乙酸钯(0.015mmol)、 2,9-二甲基1,10-邻菲啰啉(0.03mmol)、七氟丁酸(1.2mmol)和有机溶剂1,4-二氧六环(2mL)，混合搅拌均匀，在氮气氛围下，在油浴(120℃) 下反应12h。按照表1的反应条件反应完成后，冷却，用饱和的碳酸钠溶液(1mol/L)进行洗涤，饱和食盐水洗，收集有机相用硫酸钠干燥，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的2,5-二取代咪唑类化合物(I)，反应过程如下式所示：
Figure BDA0003124903140000041
表1实施例1～16的原料配比
Figure BDA0003124903140000042
Figure BDA0003124903140000051
表2实施例1～14的反应条件和反应结果
Figure BDA0003124903140000052
Figure BDA0003124903140000061
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Me为甲基，tBu为叔丁基。
实施例1～16制备得到部分化合物的结构确认数据：
Figure BDA0003124903140000062
5-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-methyl-1H-imidazole(I-1)
White solid(54.3mg,83％).mp:182-183℃.Column chromatography on silicagel(Eluent:petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.62(s,1H),7.54-7.53(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.65-6.63(m, 2H),3.90(s,6H),2.50(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ156.9,142.7, 128.1,126.9,124.6,107.3,104.5,56.0,13.6.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+ Calcd for C12H15N2O2 219.1128；Found 219.1125.
Figure BDA0003124903140000071
2-(tert-butyl)-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1H-imidazole(I-2)
White solid(66.3mg,85％).mp:178-179℃.Column chromatography on silicagel(Eluent:petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz, CDCl3)δ10.41(brs,1H),7.62(s,1H),7.15-7.11(m,1H),6.65(d,J＝8.3Hz, 2H),3.91(s,6H),1.41(s,9H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ156.5,154.3, 130.2,127.0,123.3,108.4,104.8,56.1,32.6,29.6.HRMS(ESI)m/z:[M+ Na]+Calcd for C15H20N2O2Na 283.1417；Found 283.1413.
Figure BDA0003124903140000072
2-cyclopropyl-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1H-imidazole(I-3)
White solid(62.2mg,85％).mp:186-187℃.Column chromatography on silicagel(Eluent:petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz, CDCl3)δ10.23(brs,1H),7.56(s,1H),7.16-7.12(m,1H),6.65(d,J＝8.3Hz, 2H),3.91(s,6H),2.00-1.93(s,1H),1.01-0.94(m,4H).13C NMR(125MHz, CDCl3)δ156.6,148.3,130.2,127.0,123.6,108.4,56.1,9.23,7.71,7.53. HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C14H17N2O2 245.1285；Found 245.1292.
Figure BDA0003124903140000073
2-cyclobutyl-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1H-imidazole(I-4)
White solid(62.7mg,81％).mp:184-185℃.Column chromatography on silicagel(Eluent:petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz, CDCl3)δ10.31(brs,1H),7.62(s,1H),7.16-7.12(m,1H),6.65(d,J＝8.3Hz, 2H),3.91(s,6H),3.67-3.58(m,1H),2.41-2.35(m,4H),2.09-1.90(m,2H). 13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.6,150.0,130.4,127.1,123.7,108.4,104.8, 56.1,34.0,28.5,18.7.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd forC15H18N2O2Na 281.1260；Found 281.1266.
Figure BDA0003124903140000081
2-cyclohexyl-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1H-imidazole(I-5)
White solid(68.6mg,80％).mp:185-186℃.Column chromatography on silicagel(Eluent:petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz, CDCl3)δ10.36(s,1H),7.62(s,1H),7.16-7.12(m,1H),6.66(d,J＝8.3Hz, 2H),3.93(s,6H),2.81-2.75(m,1H),2.12-2.09(m,2H),1.86-1.82(m,2H), 1.74-1.71(m,1H),1.60-1.51(m,2H),1.45-1.39(m,2H),1.33-1.27(m,1H). 13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.6,151.1,130.2,127.0,123.4,108.5,104.9, 56.1,37.8,32.0,26.2,26.1.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd forC17H22N2O2Na 309.1573；Found 309.1573.
Figure BDA0003124903140000082
5-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-1H-imidazole(I-6)
White solid(73.9mg,88％).mp:180-181℃.Column chromatography on silicagel(Eluent:petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz, CDCl3)δ10.96(brs,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,2H),7.85(s,1H),7.46-7.43(m, 2H),7.36-7.33(m,1H),7.21-7.18(m,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),3.98(s, 6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.9,144.7,132.0,130.6,129.0,128.4, 127.7,125.9,125.0,108.0,104.9,56.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C17H17N2O2 281.1285；Found 281.1279.
Figure BDA0003124903140000083
5-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazole(I-7)
White solid(80.9mg,87％).mp:213-214℃.Column chromatography on silicagel(Eluent:petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz, CDCl3)δ10.87(brs,1H),7.80-7.78(m,3H),7.19-7.16(m,1H),6.96(d,J＝ 8.6Hz,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),3.96(s,6H),3.83(s,3H).13C NMR (125MHz,CDCl3)δ159.6,156.7,131.7,127.4,126.5,125.4,123.5,123.4, 114.4,108.1,104.8,56.2,55.4.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC18H19N2O3 311.1390；Found 311.1390.
Figure BDA0003124903140000091
5-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(4-fluorophenyl)-1H-imidazole(I-8)
White solid(69.7mg,78％).mp:186-187℃.Column chromatography on silicagel(Eluent:petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz, CDCl3)δ10.95(brs,1H),7.84-7.81(m,3H),7.21-7.17(m,1H),7.13-7.10(m, 2H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),3.97(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 162.9(C-F,1JC-F＝248.1Hz),156.8,143.9,132.0,131.9,127.7,127.0(C-F, 4JC-F＝3.1Hz),126.8(C-F,3JC-F＝8.2Hz),116.0(C-F,2JC-F＝21.9Hz),107.8, 104.8,56.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C17H16FN2O2 299.1190；Found 299.1186.
Figure BDA0003124903140000092
5-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(4-iodophenyl)-1H-imidazole(I-9)
White solid(78.7mg,63％).mp:182-183℃.Column chromatography on silicagel(Eluent:petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H), 7.21-7.18(m,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),3.96(s,6H).13C NMR(125MHz, CDCl3)δ156.9,143.7,138.0,132.1,130.0,127.9,126.6,126.3,107.7,104.8, 93.8,56.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C17H16IN2O2407.0251； Found 407.0252.
Figure BDA0003124903140000101
4-(5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)benzonitrile(I-10)
Colourless oil(40.2mg,44％).Column chromatography on silica gel(Eluent: petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.18(brs,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.28 (m,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),4.04(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0,142.5,134.4,133.1,132.9,128.4,125.1,119.0,111.2,107.4,104.9, 104.2,56.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C18H16N3O2 306.1237； Found 306.1228.
Figure BDA0003124903140000102
5-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-1H-imidazole(I-11)
Red solid(46.8mg,48％).mp:227-228℃.Column chromatography on silicagel(Eluent:petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.27(brs,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,2H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.96(s,1H), 7.30-7.28(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),4.05(s,6H).13C NMR(125MHz, CDCl3)δ157.1,153.2,147.1,145.9,142.2,136.2,133.4,128.5,125.1,124.6, 104.9,56.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC17H16N3O4 326.1135； Found 326.1132.
Figure BDA0003124903140000103
5-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazole(I-12) Colourless oil(48.0mg,46％).Column chromatography on silica gel(Eluent:petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.14(brs, 1H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.87(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.24-7.20 (m,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),3.99(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 157.0,143.1,133.8,132.7,129.9(C-F,3JC-F＝32.5Hz),128.1,126.0(C-F, 3JC-F＝3.9Hz),125.4,125.0,123.2,107.6,104.9,56.2.HRMS(ESI)m/z:[M +Na]+Calcd for C18H15F3N2O2Na 371.0978；Found 371.0994.
Figure BDA0003124903140000111
5-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(furan-2-yl)-1H-imidazole(I-13)
Colourless oil(47.0mg,58％).Column chromatography on silica gel(Eluent: petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.96(brs,1H),7.80(s,1H),7.46(s,1H),7.22-7.18(m,1H),6.94-6.93(m,1H),6.70(d, J＝8.4Hz,2H),6.52(dd,J＝1.7Hz,J＝3.2Hz,1H),3.99(s,6H).13C NMR (125MHz,CDCl3)δ156.9,146.5,142.1,142.0,137.8,131.9,127.7,112.2, 106.9,106.8,104.8,56.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C15H15N2O3 271.1077；Found 271.1076.
Figure BDA0003124903140000112
5-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(thiophen-2-yl)-1H-imidazole(I-14)
Colourless oil(53.2mg,62％).Column chromatography on silica gel(Eluent: petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.83(brs,1H),7.79(s,1H),7.39-7.38(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.23-7.18(m,1H), 7.10-7.07(m,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),3.98(s,6H).13C NMR(125MHz, CDCl3)δ156.9,140.4,134.2,131.9,131.8,127.8,127.7,125.6,123.3,107.8, 104.9,56.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C15H15N2O2S 287.0849； Found 287.0842.
Figure BDA0003124903140000113
5-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(naphthalen-2-yl)-1H-imidazole(I-15)
White solid(85.1mg,86％).mp:187-188℃.Column chromatography on silicagel(Eluent:petroleum ether/ethyl acetate,2/1).1H NMR(500MHz, CDCl3)δ11.14(brs,1H),8.30(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.90-7.89(m, 3H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.21-7.17(m,1H),6.68(d,J ＝8.3Hz,2H),3.98(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.8,144.7, 133.5,133.2,132.1,132.0,128.6,128.3,127.9,127.8,127.6,126.5,126.2, 123.5,123.1,104.7,56.1.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C21H19N2O2331.1441；Found 331.1429.
Figure BDA0003124903140000121
4-(4-(5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-N-(4-morpholino phenyl)pyrimidin-2-amine(I-16)
Colourless oil(65.7mg,41％).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34(brs, 1H),9.43(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,2H),8.14(d,J ＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.9Hz,2H),7.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.34-7.31(m, 1H),7.19(s,1H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),3.79(s, 6H),3.76-3.74(m,4H),3.06-3.04(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ 162.9,160.3,158.8,157.7,157.6,157.5,146.1,143.9,135.6,133.0,132.8, 132.7,129.2,127.1,125.0,120.3,115.6,107.0,104.3,66.1,55.8,49.3.HRMS (ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C31H31N6O3 535.2452；Found 535.2470。

Claims (5)

1.一种2,5-二取代咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将氰基取代酰胺类化合物、芳香羧酸、钯催化剂、酸添加剂、配体添加剂加入到有机溶剂中，氮气条件下，将温度控制在120℃下反应12~24 h，反应完全后，后处理得到所述的2,5-二取代咪唑类化合物；
所述的氰基取代酰胺类化合物的结构如式（II）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（II）；
所述的芳香羧酸的结构如式（III）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
（III）
所述的2,5-二取代咪唑类化合物的结构如式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
（I）
式（I）~（III）中，R1选自烷基、环烷基、苯基、取代的苯基、呋喃基、噻吩基、萘基，所述取代的苯基为4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-碘苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基或4-三氟甲基苯基；
或者R1为
Figure DEST_PATH_IMAGE008
，其中，~~~~表示取代位置；
所述的有机溶剂为1,4-二氧六环；
所述的钯催化剂为三氟乙酸钯；
所述的酸添加剂为七氟丁酸；
所述的配体为2,9-二甲基-1,10-邻菲啰啉配体。
2.根据权利要求1所述的2,5-二取代咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的R1选自甲基、叔丁基、环丙基、环丁基或环己基。
3.根据权利要求1所述的2,5-二取代咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应无需金属氧化剂的引入。
4.根据权利要求1所述的2,5-二取代咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，反应温度为110~120℃，氮气反应条件下，反应时间为12~24小时。
5.根据权利要求1所述的2,5-二取代咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的2,5-二取代咪唑类化合物为以下化合物中的一种：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
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