CN107805200B - 一种制备α-烷基-β-酮酯类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备式(Ⅰ)所示α‑烷基‑β‑酮酯类化合物的方法，包括以下步骤：以式(Ⅲ)所示的1,4二氢吡啶酯类化合物为还原剂，在路易斯酸催化剂的存在下，式(Ⅱ)所示化合物经还原反应得到式(Ⅰ)所示α‑烷基‑β‑酮酯类化合物。本发明的方法操作简单、条件温和、绿色环保，适用于多种底物，收率最高可达95％。利用本发明的方法，可以高效制备得到多种α‑烷基‑β‑酮酯类化合物，丰富了医药中间体的种类，具有优异的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及的是一种α-烷基-β酮酯类化合物的制备方法。
背景技术
α-烷基-β-酮酯类化合物是一类非常重要的医药中间体，很多天然产物和具有生物活性的杂环物质都可以有它衍生制备，其应用非常广泛。近几年，文献报道的α-烷基-β-酮酯类化合物制备方法大致有三类：通过Baylis-Hillman产物的Heck及类Heck反应合成；通过Roskamp反应制备；通过卤代烃的取代反应制备。但是，这些方法存在反应原料难得、催化剂昂贵、需要有机溶剂等缺点。
文献Catalyst-free chemoselective reduction of the carbon–carbondouble bond in conjugated alkenes with Hantzsch esters in water(RSC Adv.,2014,4,8671)报道了用二氢吡啶酯作为氢源、水作溶剂、无催化剂的条件下选择性还原共轭烯烃的碳碳双键制备α-烷基-β-酮酯类化合物的方法。但是，该反应还原收率很低，仅有35％。
因此，进一步发展效率更高的绿色合成α-烷基-β-酮酯类化合物的方法具有重要的实际应用意义。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种制备式(Ⅰ)所示α-烷基-β-酮酯类化合物的方法，包括以下步骤：
以式(Ⅲ)所示的1,4二氢吡啶酯类化合物为还原剂，在路易斯酸催化剂的存在下，式(Ⅱ)所示化合物经还原反应得到式(Ⅰ)所示α-烷基-β-酮酯类化合物；
其中：
R1、R2分别独立地选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基分别独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、硝基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的卤代烷基的取代基所取代；
R3～R7分别独立地选自C1～C6的烷基。
进一步地，所述芳基选自苯基或萘基，杂芳基选自噻吩基或呋喃基。
进一步地，所述R1选自苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-噻吩基、2-噻吩基、3-呋喃基、2-呋喃基或萘基；
所述R2选自苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、硝甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-噻吩基、2-噻吩基、3-呋喃基、2-呋喃基或萘基；
所述R3选自C1～C4的烷基。
进一步地，所述R6和R7同时选自甲基。
进一步地，所述R4、R5同时选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基。
进一步地，所述路易斯酸催化剂为乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、尿素或硫脲类路易斯酸催化剂。
进一步地，所述硫脲类路易斯酸催化剂为硫脲或下述硫脲类化合物：
进一步地，所述式(Ⅱ)化合物与还原剂的摩尔比为1：1～1：2.0，与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：0.5。
进一步地，所述式(Ⅱ)化合物与还原剂的摩尔比为1:1.2，与催化剂的摩尔比为1:0.2。
进一步地，所述还原反应的温度为80～100℃，优选90～100℃。
进一步地，所述还原反应的溶剂为水。
进一步地，所述水与式(Ⅱ)化合物的体积摩尔比为(5～50)L：1mol，优选15L：1mol。
本发明中，所述C1～C4的烷基是指C1、C2、C3、C4的烷基，即具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等等。
本发明中，所述C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。所述C 1～C6的烷氧基、C1～C6的卤代烷基具有相应的含义。
本发明的方法操作简单、条件温和、绿色环保，适用于多种底物，收率最高可达99％。利用本发明的方法，可以高效制备得到多种α-烷基-β-酮酯类化合物，丰富了医药中间体的种类，具有优异的工业应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例中试剂和原料
实施例中涉及的底物及催化剂均由本实验室按照已知的方法合成。
下述实施例中，收率的计算方法为：收率＝实际质量/理论质量×100％
实施例1 本发明方法对催化剂的筛选
反应方程式如下：
将2-苯甲酰基-3-苯基丙烯酸乙酯(28mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂(0.02mmol)、水1.5ml，搅拌混匀，在100℃条件下反应24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色液体，收率如表1所示。
表1 不同催化剂的筛选
结果显示，催化剂Cat 3、Cat 4、Cat 5、Cat 6、Cat 7效果较佳。
实施例2 本发明方法对反应温度、时间及溶剂用量的影响
反应方程式如下所示：
将2-苯甲酰基-3-苯基丙烯酸乙酯(28mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂Cat 5(9.7mg,0.02mmol)、水(0.5-5mL)，搅拌混匀，在不同温度(≤100℃)条件下反应8-24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取后减压除去溶剂，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色液体，收率如表2所示。
表2 反应温度、时间及溶剂用量的筛选
结果显示，反应温度90～100℃时，反应时间为24小时，溶剂与反应原料2-苯甲酰基-3-苯基丙烯酸乙酯的体积摩尔比为(5～50)L：1mol时，收率均大于85％。
实施例3
反应方程式如下：
将2-苯甲酰基-3-苯基丙烯酸乙酯(28mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂Cat 5(9.7mg,0.02mmol)、水1.5ml，搅拌混匀，在100℃条件下反应24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色油状粘稠液体，收率93％。
结构表征：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ＝7.15-7.28(m,5H),7.43-7.51(m,5H),4.64(t,J＝7.26Hz,1H),3.99-4.20(m,2H),3.30-3.37(m,2H),1.14(t,J＝7.08Hz,3H).
实施例4
反应方程式如下：
将2-对甲氧苯甲酰基-3-苯基丙烯酸乙酯(31mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂Cat5(9.7mg,0.02mmol)、水1.5ml，搅拌混匀，在100℃条件下反应24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色油状粘稠液体，收率82％。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99-7.97(m,2H),7.29-7.20(m,5H),6.95-6.93(m,2H),4.60(t,J＝7.2Hz,1H),4.15-4.08(m,2H),3.89(s,3H),3.35-3.29(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例5
反应方程式如下：
将2-对氟苯甲酰基-3-苯基丙烯酸乙酯(29.8mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂Cat5(9.7mg,0.02mmol)、水1.5ml，搅拌混匀，在100℃条件下反应24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色油状粘稠液体，收率95％。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03-7.99(m,2H),7.30-7.18(m,5H),7.13(t,J＝8.4Hz,2H),4.60(t,J＝7.2Hz,1H),4.17-4.09(m,2H),3.39-3.30(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例6
反应方程式如下：
将2-(2-萘甲酰基)-3-苯基丙烯酸乙酯(33mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂Cat5(9.7mg,0.02mmol)、水1.5ml，搅拌混匀，在100℃条件下反应24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色油状粘稠液体，收率88％。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(s,1H),8.04(dd,J＝1.6Hz,J＝1.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.91-7.88(m,2H),7.65-7.56(m,2H),7.30-7.29(m,4H),7.23-7.20(m,1H),4.81(t,J＝7.6Hz,1H),4.18-4.09(m,2H),3.42(dd,J＝2.0Hz,J＝1.2Hz,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例7
反应方程式如下：
将2-(2-噻吩甲酰基)-3-苯基丙烯酸乙酯(28.6mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂Cat5(9.7mg,0.02mmol)、水1.5ml，搅拌混匀，在100℃条件下反应24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色油状粘稠液体，收率78％。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(dd,J＝1.2Hz,J＝1.2Hz,1H),7.69(dd,J＝0.8Hz,J＝0.8Hz,1H),7.29-7.21(m,5H),7.14-7.11(m,1H),4.47(t,J＝7.6Hz,1H),4.18-4.12(m,2H),3.37-3.34(m,2H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例8
反应方程式如下：
将2-苯甲酰基-3-对甲氧苯基丙烯酸乙酯(31mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂Cat5(9.7mg,0.02mmol)、水1.5ml，搅拌混匀，在100℃条件下反应24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色油状粘稠液体，收率76％。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.47(t,J＝12.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.60(t,J＝7.2Hz,1H),4.13-4.10(m,2H),3.78(s,3H),3,29(dd,J＝2.4Hz,J＝6.0Hz,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例9
反应方程式如下：
将2-苯甲酰基-3-对氟苯基丙烯酸乙酯(29.8mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂Cat5(9.7mg,0.02mmol)、水1.5ml，搅拌混匀，在100℃条件下反应24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色油状粘稠液体，收率90％。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98-7.96(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.49-7.46(m,2H),7.24-7.20(m,2H),6.99-6.93(m,2H),4.60(t,J＝7.6Hz,1H),4.18-4.08(m,2H),3.32(d,J＝7.6Hz,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例10
反应方程式如下：
将2-苯甲酰基-3-间硝基苯基丙烯酸乙酯(32.5mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂Cat5(9.7mg,0.02mmol)、水1.5ml，搅拌混匀，在100℃条件下反应24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色油状粘稠液体，收率86％。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,2H),7.61(t,J＝7.2Hz,2H),7.51-7.44(m,3H),4.67(t,J＝7.6Hz,1H),4.15-4.12(m,2H),3.45(d,J＝7.2Hz,2H),1.14(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例11
反应方程式如下：
将2-苯甲酰基-3-(2-萘基)丙烯酸乙酯(33mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂Cat5(9.7mg,0.02mmol)、水1.5ml，搅拌混匀，在100℃条件下反应24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色油状粘稠液体，收率93％。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.92-7.87(m,3H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.50(m,3H),7.43-7.34(m,4H),4.84(t,J＝7.2Hz,1H),4.16-4.08(m,2H),3.86(d,J＝7.2Hz,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例12
反应方程式如下：
将2-苯甲酰基-3-(2-呋喃)丙烯酸乙酯(27mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂Cat5(9.7mg,0.02mmol)、水1.5ml，搅拌混匀，在100℃条件下反应24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色油状粘稠液体，收率88％。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02-8.00(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.50-7.47(m,2H),7.30-7.29(m,1H),6.26-6.25(m,1H),6.08-6.07(m,1H),4.77(t,J＝7.2Hz,1H),4.19-4.11(m,2H),3.44-3.32(m,2H),1.17(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例12
反应方程式如下：
将2-苯甲酰基-3-苯基丙烯酸甲酯(26.6mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂Cat5(9.7mg,0.02mmol)、水1.5ml，搅拌混匀，在100℃条件下反应24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色粘稠液体，收率91％。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.53-7.45(m,3H),7.28-7.21(m,5H),4.68(t,J＝7.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.41-3.30(m,2H).
实施例13
反应方程式如下：
将2-苯甲酰基-3-苯基丙烯酸叔丁酯(30.8mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂Cat5(9.7mg,0.02mmol)、水1.5ml，搅拌混匀，在100℃条件下反应24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色液体，收率88％。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99-7.97(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.29-7.19(m,5H),4.53(t,J＝7.6Hz,1H),3.32(d,J＝7.2Hz,2H),1.31(s,9H).
实施例14
反应方程式如下：
将2-苯甲酰基-3-苯基丙烯酸苄酯(34.2mg,0.1mmol)加入反应瓶中，然后加入二氢吡啶酯(30.36mg,0.12mmol)、催化剂Cat5(9.7mg,0.02mmol)、水1.5ml，搅拌混匀，在100℃条件下反应24小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析(PE:EA＝10：1)，得淡黄色液体，收率89％。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96-7.94(m,2H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,2H),7.30-7.27(m,6H),7.23-7.13(m,4H),5.09(s,2H),4.69(t,J＝7.2Hz,1H),3.36(d,J＝7.6Hz,2H).
本发明的方法操作简单、条件温和、绿色环保，适用于多种底物，收率最高可达95％。利用本发明的方法，可以高效制备得到多种α-烷基-β-酮酯类化合物，丰富了医药中间体的种类，具有优异的工业应用前景。
Claims (12)
1.一种制备式(Ⅰ)所示α-烷基-β-酮酯类化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
以式(Ⅲ)所示的1,4二氢吡啶酯类化合物为还原剂，在路易斯酸催化剂的存在下，式(Ⅱ)所示化合物经还原反应得到式(Ⅰ)所示α-烷基-β-酮酯类化合物；
其中：
R1、R2分别独立地选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基分别独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、硝基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的卤代烷基的取代基所取代；
R3～R7分别独立地选自C1～C6的烷基；
所述路易斯酸催化剂为乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、尿素或硫脲类路易斯酸催化剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述芳基选自苯基或萘基，杂芳基选自噻吩基或呋喃基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R1选自苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-噻吩基、2-噻吩基、3-呋喃基、2-呋喃基或萘基；
所述R2选自苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-噻吩基、2-噻吩基、3-呋喃基、2-呋喃基或萘基；
所述R3选自C1～C4的烷基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R6和R7同时选自甲基。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R4、R5同时选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基。
6.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于：所述硫脲类路易斯酸催化剂为硫脲或下述硫脲类化合物：
7.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅱ)化合物与还原剂的摩尔比为1：1～1：2.0，与催化剂的摩尔比为1：0.1～1：0.5。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅱ)化合物与还原剂的摩尔比为1:1.2，与催化剂的摩尔比为1:0.2。
9.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述还原反应的温度为80～100℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述还原反应的温度为90～100℃。
11.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述还原反应的溶剂为水；所述水与式(Ⅱ)化合物的体积摩尔比为(5～50)L：1mol。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：所述水与式(Ⅱ)化合物的体积摩尔比为15L：1mol。
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